CN116783187A - 作为新型二酰基甘油酯o-酰基转移酶2抑制剂的四氢吲唑衍生物的制备 - Google Patents

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Abstract

发明了式I化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药，其是DGAT2抑制剂。还提供了制备式I化合物的方法，包含式I化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知能力下降、痴呆、心肾疾病例如慢性肾脏疾病和心力衰竭以及相关疾病和病况的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式I化合物。

Description

作为新型二酰基甘油酯O-酰基转移酶2抑制剂的四氢吲唑衍 生物的制备
技术领域
本发明涉及新型抑制药物化合物，以及制备此类化合物的方法和包含此类化合物和药物载体的药物组合物，所述新型药物化合物抑制二酰基甘油酯O-酰基转移酶2(“DGAT2”)，并且可以用于预防、治疗肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知能力下降、痴呆、心肾疾病例如慢性肾脏疾病和心力衰竭，以及相关疾病和病况，或者作为这些疾病的逆转剂。
背景技术
三酰基甘油(“TG”)在生物体中具有多种功能。TG的一个此类功能是储存能量。TG也在膜脂质的合成中发挥作用。细胞中的TG合成可以保护其免受过量脂肪酸(“FA”)的潜在毒性影响。在肠细胞和肝细胞中，合成TG用于组装和分泌在组织之间运输FA的脂蛋白。TG在皮肤表面的水屏障中发挥作用，脂肪组织中的TG为生物体提供隔绝。
磷酸甘油和单酰基甘油途径是TG生物合成的主要途径。然而，TG合成的最后一步涉及脂肪酰基-CoA和二酰基甘油(“DAG”)反应形成TG。该反应由酰基-CoA：二酰基甘油酰基转移酶(“DGAT”)催化。已鉴定出两种DGAT酶，DGAT1和DGAT2。尽管DGAT1和DGAT2催化相同的反应，但其在DNA和蛋白序列水平上有显著差异。在体外测试中，DGAT2能够利用内源性脂肪酸合成TG，而DGAT1似乎更依赖于外源性脂肪酸(Yen等，J.Lipid Research,2008,49,2283)。DGAT2的失活减弱了胞质脂滴生长，而DGAT1的失活则产生相反作用。(Li等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2015,35,1080)。
DGAT2是内质网的整合膜蛋白，在脂肪组织和肝脏中强烈表达。DGAT2似乎是控制体内TG稳态的主要DGAT酶。DGAT2缺陷小鼠出生后仅存活数小时。另一方面，DGAT1缺陷小鼠可存活(Yen等，J.Lipid Research,2008,49,2283)。
尽管存在这种围产期致死表型，但DGAT2的代谢作用主要是通过在啮齿类动物中利用反义寡核苷酸(ASO)来理解的。在这种情况下，在具有DGAT2基因特异性ASO的ob/ob小鼠中，DGAT2敲低导致极低密度脂蛋白(“VLDL”)的剂量依赖性降低以及血浆TG、总胆固醇和ApoB的降低(Liu等，Biochim.Biophys Acta 2008,1781,97)。在同一项研究中，DGAT2反义寡核苷酸治疗ob/ob小鼠显示体重增加、脂肪重量和肝脏TG含量降低。同上。在另一项研究中，ob/ob小鼠的反义治疗改善了肝脂肪变性和高脂血症(Yu等，Hepatology,2005,42,362)。另一项研究显示，在大鼠中饮食诱导的肝脂肪变性和胰岛素抵抗通过敲低DGAT2而得到改善。这些作用似乎是DGAT2抑制所特有的，因为ASO对DGAT1没有产生类似的有益作用。尽管这些观察结果背后的分子机制尚不确定，但综合数据表明，DGAT2的抑制与脂肪生成基因(SREBP1c、ACC1、SCD1和mtGPAT)的表达减少和氧化/产热基因(CPT1、UCP2)的表达增加有关(Choi等，J.Bio.Chem.,2007,282,22678)。
鉴于上述情况，DGAT2抑制剂可用于治疗与代谢综合征相关的疾病，例如肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知能力下降、痴呆、心肾疾病例如慢性肾脏疾病和心力衰竭以及相关疾病和病况。
DGAT2抑制剂化合物描述在WO2021064590、WO2016036633、WO2016036636、WO2016036638、WO2018093696、WO2018093698、WO2013150416、US20150259323、WO2015077299、WO2017011276、WO2018033832、US201801628、WO2003053363中。
发明内容
本公开内容涉及具有结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X和Y独立地选自O或C(R5)2；其中X和Y不都是O；和
R1是
(1)未取代的或被1、2或3个R6取代的苯基，
(2)5元或6元杂芳基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中杂芳基是未取代的或被1、2或3个R6取代，或
(3)8元至10元稠合的杂芳基，其含有1、2、3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中杂芳基是未取代的或被1、2或3个R6取代；
R2是
(1)未取代的或被1、2或3个R7取代的苯基，
(2)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中杂芳基是未取代的或被1、2或3个R7取代，
(3)未取代的或任选地被卤素、OH、CF3、-CN或(C3-6)环烷基单取代、二取代或三取代的C1-6烷基，
(4)未取代的或任选地被C1-6烷基、卤素、OH、CF3或-CN单取代、二取代或三取代的(C3-6)环烷基，
(5)-(C3-6)烷基-C(O)NH2，
(6)4元至6元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中杂环基是未取代的或被1、2或3个R7取代，
(7)未取代的或被1、2或3个R7取代的-CH2-杂芳基，
(8)未取代的或被1、2或3个R7取代的-CH2-芳基，
(9)未取代的或被1、2或3个R7取代的-CH2-杂环基，
(10)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)(C1-6)烷基，
(11)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)(C3-6)环烷基，
(12)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)(C1-6)杂环基，
(13)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)芳基，
(14)未取代的或被1、2或3个R7取代的-SO2(C1-6)烷基，
(15)未取代的或被1、2或3个R7取代的-SO2(C3-6)环烷基，
(16)未取代的或被1、2或3个R7取代的-SO2-芳基；
R3是
(1)4元至7元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(2)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，
(3)-(C1-6)烷基-杂芳基，其中杂芳基是5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，
(4)-(C1-6)烷基-芳基，
(5)-(C1-6)烷基-杂环基，其中杂环基是3元至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(6)-(C1-6)烷基，
(7)-(C3-6)环烷基，
(8)-(C3-6)环烷基-杂环基，其中杂环基是3元至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(9)-(C1-6)羟烷基，
(10)-(C1-6)烷基-S(O)2-NR8aR8b，
(11)-(C1-6)烷基-S(O)2-(C1-3)烷基，
(12)-(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基是8元至10元稠合环，和其中杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子，
(13)-(C1-6)烷基-SONH-(C1-3)烷基，
(14)-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基，
(15)稠合芳基，
(16)-C(1-6)烷基-N(R11)2，
(17)-C(1-6)烷基-O-C1-3烷基，或
(18)-C(1-6)烷基-O-C3-6环烷基，
其中每个芳基、稠合芳基、杂芳基、环烷基或杂环基是未取代的或被1、2或3个R9取代，和其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个R10取代；
R4是
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，
或者R3和R4与其所附接的氮原子一起组合形成单环或双环杂环基环，其含有1个N和任选地含有1个独立地选自N、O和S的其他杂原子，其中杂环基环是未取代的或被1、2或3个R11取代；
当存在时，每个R5选自
(1)氢，
(2)卤素，或
(3)氰基；
当存在时，每个R6独立地选自
(1)氰基，
(2)卤素，
(3)(C1-6)烷基或OC1-6烷基，其中烷基部分任选地被氰基取代，
(4)(C3-6)环烷基，其任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、OH或OC1-6烷基取代，
(5)-C(O)N(R11)2，
(6)(C3-6)环烷基氧基，其中环烷基任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、OH或OC1-6烷基取代，
(7)羟基，
(8)-NR11R11，
(9)(C1-6)卤代烷基-，
(10)(C1-6)卤代烷氧基-，
(11)-SO2(C1-6)烷基，
(12)-SONH(C1-6)烷基，
(13)C1-6烷基-NR11R11，或
(14)5元杂芳基，其包含2个氮原子；
当存在时，每个R7独立地选自
(1)(C1-6)烷基，
(2)卤基，
(3)(C1-6)烷氧基-，
(4)(C1-6)卤代烷基-，
(5)(C3-6)环烷基，
(6)C(O)H或-C(O)-OH，
(7)C(O)(C1-6)烷基或-C(O)O-(C1-6)烷基，
(8)羟基，
(9)CN，
(10)氘，
(11)OC1-3卤代烷基，或
(12)氧代；
当存在时，R8a和R8b独立地选自
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，
(3)-(C1-3)烷基-苯基，
(4)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，或
(5)苯基；
当存在时，每个R9独立地选自
(1)(C1-3)烷基，
(2)(C1-3)卤代烷基-，
(3)氧代，
(4)(C3-6)环烷基，
(5)-C(O)O-(C1-4)烷基，
(6)-NR11R11，
(7)羟基，
(8)未取代的或被卤素取代的苯基，
(9)羟基(C1-3)烷基-，
(10)氰基，
(11)卤基，
(12)C(O)C1-6烷基或C(O)C3-6环烷基，
(13)C(O)NHC1-3烷基，或
(14)6元杂环基，其含有1个氧和1个氮；当存在时，R10是
(1)(C1-3)烷基，
(2)(C1-3)羟烷基-，
(3)(C1-3)烷氧基-，
(4)羟基，
(5)卤素，
(6)(C1-3)卤代烷基-，
(7)N(R11)2，
(8)(C1-3)烷基-S-，或
(9)苯基；
当存在时，每个R11独立地是
(1)氢，或
(2)(C1-6)烷基；
当存在时，R12、R12a和R12b独立地是
(1)氢，
(2)(C1-6)烷基，
(3)(C3-6)环烷基，或
(4)(C1-6)卤代烷基。
本公开内容的实施方式1是式I化合物或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R1是
a)苯基，其被一至三个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、羟基、CN、C1-3烷基、C1-3烷基-CN、OC1-3烷基-CN、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-OC3-6环烷基、含有2个氮原子的5元杂芳基、(C3-6)环烷基氧基、S(O)2C1-6烷基、S(O)2NHC1-3烷基、或C1-3烷基NH2，并且其中烷基部分任选地进一步被氰基取代，和其中环烷基部分任选地进一步被1个或2个以下基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、OH或OC1-6烷基；
b)6元杂芳基，其含有一个或两个被一个至两个选自以下的取代基取代的氮原子：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-O-C3-6环烷基、C(O)NC1-6烷基或CN，和其中环烷基部分任选地进一步被1或2个氟原子或C1-3烷基取代；
c)5元杂芳基，其含有一个至三个任选地被一个至两个独立地选自以下的取代基取代的杂原子：卤素、(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-3)卤代烷基-、OH或OC1-3烷基；或
d)8元至10元稠合杂芳基，其含有至少一个氮原子和任选地含有一个任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代的氧：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、OC1-3烷基或OC1-3卤代烷基。
本公开内容的实施方式2是式I化合物或实施方式1的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R1是
a)苯基，其被一个或两个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷基-CN、OC1-3烷基-CN、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-O-环丙基、含有2个氮原子的5元杂芳基、S(O)2C1-3烷基、S(O)2NHC1-3烷基、或C1-3烷基NH2，和其中烷基部分任选地进一步被氰基取代，和其中环烷基部分任选地进一步被F、CH3、CF3、CN或OH取代；
b)6元杂芳基，其含有一个或两个被一个或两个选自以下的取代基取代的氮原子：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-O-环丙基或C(O)NHC1-6烷基，和其中环烷基部分任选地进一步被1或2个氟原子或CH3取代；
c)5元杂芳基，其含有一个至三个任选地被一个至两个独立地选自以下的取代基取代的杂原子：卤素或(C1-3)烷基；或
d)9元或10元稠合杂芳基，其含有至少一个氮和任选地含有一个任选地被1或2个甲基取代基取代的氧原子。
本公开内容的实施方式3是式I化合物或实施方式1-2的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R1是
本公开内容的实施方式4是式I化合物或实施方式1-3的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R1是被选自以下的取代基取代的苯基：羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷基-CN、OC1-3烷基-CN、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-O-环丙基、含有2个氮原子的5元杂芳基、S(O)2C1-3烷基、S(O)2NHC1-3烷基、或C1-3烷基NH2，和其中环烷基部分任选地进一步被F、CH3、CF3、CN或OH取代。
本公开内容的实施方式5是式I化合物或实施方式1-3的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R1是6元杂芳基，其含有一个或两个被一个或两个选自以下的取代基取代的氮原子：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-O-环丙基、C(O)NHC1-6烷基，和其中环烷基部分任选地进一步被1或2个氟原子或CH3取代。
本公开内容的实施方式6是式I化合物或实施方式1-3的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R1是5元杂芳基，其含有一个至三个任选地被一个至两个独立地选自以下的取代基取代的杂原子：卤素或(C1-3)烷基。
本公开内容的实施方式7是式I化合物或实施方式1-3的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R1是9元或10元稠合杂芳基，其含有一个或两个独立地选自任选地被1或2个甲基取代基取代的氮或氧的杂原子。
本公开内容的实施方式8是式I化合物或实施方式1-7的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R1是
本公开内容的实施方式9是式I化合物或实施方式1-8的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是
(1)未取代的或被1、2或3个R7取代的苯基，
(2)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中杂芳基是未取代的或被1、2或3个R7取代的，
(3)未取代的或被卤素、OH、CF3、-CN、氘或(C3-6)环烷基单取代、二取代或三取代的C1-6烷基，
(4)未取代的或任选地被C1-6烷基、卤素、OH、CF3或-CN单取代、二取代或三取代的(C3-6)环烷基，
(5)-(C3-6)烷基C(O)NH2，
(6)4元至6元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中杂环基是未取代的或被1、2或3个R7取代，
(7)未取代的或被1、2或3个R7取代的-CH2-杂芳基，
(8)未取代的或被1、2或3个R7取代的-CH2-芳基，
(9)未取代的或被1、2或3个R7取代的-CH2-杂环基，
(10)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)(C1-6)烷基，
(11)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)(C3-6)环烷基，
(12)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)(C1-6)杂环基，
(13)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)芳基，
(14)未取代的或被1、2或3个R7取代的-SO2(C1-6)烷基，
(15)未取代的或被1、2或3个R7取代的-SO2(C3-6)环烷基，
(16)未取代的或被1、2或3个R7取代的-SO2-芳基，
本公开内容的实施方式10是式I化合物或实施方式1-9或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是
(1)未取代的或被1、2或3个R7取代的苯基，
(2)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N和S的杂原子，其中杂芳基是未取代的或被1或2个卤素、C1-3烷基或环丙基取代，
(3)未取代的或被卤素、OH、CF3、-CN、氘或(C3-6)环烷基单取代、二取代或三取代的C1-6烷基，
(4)未取代的或任选地被卤素、C1-6烷基、OC1-3卤代烷基、OH、CF3或-CN单取代、二取代或三取代的(C3-6)环烷基，
(5)-(C3-6)烷基C(O)NH2，
(6)4至6元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中杂环基是未取代的或被1或2个选自CH3或氧代的取代基取代，
(7)未取代的或被1或2个甲基取代基取代的-CH2-杂芳基，
(8)-CH2-芳基，
(9)-CH2-杂环基，
(10)-C(＝O)(C1-6)烷基，
(11)-C(＝O)(C3-6)环烷基，
(12)-C(＝O)(C1-6)杂环基，
(13)-C(＝O)芳基，
(14)-SO2(C1-6)烷基，或
(15)-SO2(C3-6)环烷基。
本公开内容的实施方式11是式I化合物或实施方式1-10或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是
(1)未取代的或被卤素或OCHF2取代的苯基，
(2)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N和S的杂原子，其中杂芳基是未取代的或被1或2个卤素、C1-3烷基或环丙基取代，
(3)未取代的或被卤素、OH、CF3、-CN、氘或(C3-6)环烷基单取代、二取代或三取代的C1-6烷基，
(4)未取代的或任选地被卤素、C1-6烷基、OC1-3卤代烷基、OH、CF3或-CN单取代、二取代或三取代的(C3-6)环烷基，
(5)-(C3-6)烷基C(O)NH2，
(6)4元至6元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中杂环基是未取代的或被1或2个选自CH3或氧代的取代基取代，
(7)未取代的或被1或2个甲基取代基取代的-CH2-杂芳基，
(8)-CH2-芳基，
(9)-CH2-杂环基，
(10)-C(＝O)(C1-6)烷基，
(11)-C(＝O)(C3-6)环烷基，
(12)-C(＝O)(C1-6)杂环基，
(13)-C(＝O)芳基，
(14)-SO2(C1-6)烷基，或
(15)-SO2(C3-6)环烷基。
本公开内容的实施方式12是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是未取代的或被卤素或OCHF2取代的苯基。
本公开内容的实施方式13是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N和S的杂原子，其中杂芳基是未取代的或被1或2个卤素、C1-3烷基或环丙基取代。
本公开内容的实施方式14是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是未取代的或任选地被卤素、OH、CF3、-CN、氘或(C3-6)环烷基单取代、二取代或三取代的C1-6烷基。
本公开内容的实施方式15是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是未取代的或任选地被卤素、C1-6烷基、OC1-3卤代烷基、OH、CF3或-CN单取代、二取代或三取代的(C3-6)环烷基。
本公开内容的实施方式16是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是-(C3-6)烷基C(O)NH2。
本公开内容的实施方式17是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是4元至6元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中杂环基是未取代的或被1或2个选自CH3或氧代的取代基取代。
本公开内容的实施方式18是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是未取代的或被1或2个甲基取代基取代的-CH2-杂芳基。
本公开内容的实施方式19是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是-CH2-芳基。
本公开内容的实施方式20是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是-CH2-杂环基。
本公开内容的实施方式21是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是-C(＝O)(C1-6)烷基。
本公开内容的实施方式22是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是-C(＝O)(C3-6)环烷基。
本公开内容的实施方式23是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是-C(＝O)(C1-6)杂环基。
本公开内容的实施方式24是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是-C(＝O)芳基。
本公开内容的实施方式25是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是-SO2(C1-6)烷基。
本公开内容的实施方式26是式I化合物或实施方式1-11或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是-SO2(C3-6)环烷基。
本公开内容的实施方式27是式I化合物或实施方式1-26或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是
本公开内容的实施方式28是式I化合物或实施方式1-12或27或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是
本公开内容的实施方式29是式I化合物或实施方式1-11、13或27或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是
本公开内容的实施方式30是式I化合物或实施方式1-11、14或27或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是
本公开内容的实施方式31是式I化合物或实施方式1-11、14或27或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是
本公开内容的实施方式32是式I化合物或实施方式1-11、14或27或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是
本公开内容的实施方式33是式I化合物或实施方式1-11、14或27或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是
本公开内容的实施方式34是式I化合物或实施方式1-11、14或27或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R2是
本公开内容的实施方式35是式I化合物或实施方式1-34的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是
(1)4元至7元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(2)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，
(3)-(C1-6)烷基-杂芳基，其中杂芳基是5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，
(4)-(C1-6)烷基-芳基，
(5)-(C1-6)烷基-杂环基，其中杂环基是3元至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(6)-(C1-6)烷基，
(7)-(C3-6)环烷基，
(8)-(C3-6)环烷基-杂环基，其中杂环基是3元至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(9)-(C1-6)羟烷基，
(10)-(C1-6)烷基-S(O)2-NR8aR8b，
(11)-(C1-6)烷基-S(O)2-(C1-3)烷基，
(12)-(C1-3)烷基-杂芳基，其中杂芳基是8元至10元稠合环，和其中杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子，
(13)-(C1-6)烷基-SONH-(C1-3)烷基，
(14)-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基，
(15)稠合芳基，
(16)-C(1-6)烷基-N(R11)2，
(17)-C(1-6)烷基-O-C1-3烷基，或
(18)-C(1-6)烷基-O-C3-6环烷基，
其中每个芳基、稠合芳基、杂芳基、环烷基，或杂环基是未取代的或被1、2或3个R9取代，和其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个R10取代。
本公开内容的实施方式36是式I化合物或实施方式1-35的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是
(1)4元至7元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(2)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，
(3)-(C1-6)烷基-杂芳基，其中杂芳基是5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，
(4)-(C1-6)烷基-芳基，
(5)-(C1-6)烷基-杂环基，其中杂环基是3元至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(6)-(C1-6)烷基，
(7)-(C3-6)环烷基，
(8)-(C3-6)环烷基-杂环基，其中杂环基是3至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(9)-(C1-6)烷基-S(O)2-NR8aR8b，
(10)-C(1-6)烷基-O-C1-3烷基，或
(11)-C(1-6)烷基-O-C3-6环烷基，
其中每个芳基、稠合芳基、杂芳基、环烷基或杂环基是未取代的或被1、2或3个R9取代，和其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个R10取代。
本公开内容的实施方式37是式I化合物或实施方式1-36的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是4元至7元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中杂环基是未取代的或被1、2或3个R9取代。
本公开内容的实施方式38是式I化合物或实施方式1-36的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中杂芳基是未取代的或被1、2或3个R9取代。
本公开内容的实施方式39是式I化合物或实施方式1-36的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是-(C1-6)烷基-杂芳基，其中杂芳基是5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个芳基、稠合芳基、杂芳基、环烷基或杂环基是未取代的或被1、2或3个R9取代，和其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个R10取代。
本公开内容的实施方式40是式I化合物或实施方式1-36的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是-(C1-6)烷基-芳基，其中每个芳基、稠合芳基或环烷基是未取代的或被1、2或3个R9取代，和其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个R10取代。
本公开内容的实施方式41是式I化合物或实施方式1-36的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是-(C1-6)烷基-杂环基，其中杂环基是3元至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个环烷基或杂环基是未取代的或被1、2或3个R9取代，和其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个R10取代。
本公开内容的实施方式42是式I化合物或实施方式1-36的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是-(C1-6)烷基、其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个R10取代。
本公开内容的实施方式43是式I化合物或实施方式1-36的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是-(C3-6)环烷基，其中每个环烷基是未取代的或被1、2或3个R9取代。
本公开内容的实施方式44是式I化合物或实施方式1-36的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是-(C3-6)环烷基-杂环基，其中杂环基是3元至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中每个环烷基或杂环基是未取代的或被1、2或3个R9取代，和其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个R10取代。
本公开内容的实施方式45是式I化合物或实施方式1-36的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是-(C1-6)烷基-S(O)2-NR8aR8b，其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个R10取代。
本公开内容的实施方式46是式I化合物或实施方式1-36的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是-C(1-6)烷基-O-C1-3烷基或-C(1-6)烷基-O-C3-6环烷基，和其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个R10取代，和其中环烷基是未取代的或被1、2或3个R9取代。
本公开内容的实施方式47是式I化合物或实施方式1-36的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是
本公开内容的实施方式48是式I化合物或实施方式1-38或47的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是
本公开内容的实施方式49是式I化合物或实施方式1-38或47的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是
本公开内容的实施方式50是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-38或47的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是
本公开内容的实施方式51是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-38或47的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R3是
本公开内容的实施方式52是式I、I-a或I-b化合物或实施方式51或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R4是H。
本公开内容的实施方式53是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-52或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R5是H、卤素或CN。
本公开内容的实施方式54是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-53或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R5是H、F、Cl或CN。
本公开内容的实施方式55是式I化合物或实施方式1-54或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R6是卤素、羟基、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、OC1-3烷基、OC1-3卤代烷基、OC3-6环烷基、S(O)2C1-3烷基、S(O)2NHC1-3烷基、C(O)NHC1-3烷基、C1-6烷基-NR11R11或具有2个N原子的5元杂芳基，和其中环烷基任选地被卤素取代。
本公开内容的实施方式56是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-55或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R6是C1-3烷基、O-C3-6环烷基、OC1-3烷基、S(O)2C1-3烷基、S(O)2NHC1-3烷基、C(O)NHC1-3烷基、C1-6烷基-NR11R11或具有2个N原子的5元杂芳基，和其中环烷基另外任选地被1-3个F取代。
本公开内容的实施方式57是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-56或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R6是F、Cl、CHF2、CH3、OCHF2、OCF3、OCH2CH3、OCH(CH3)2、OCF2CHF2、OCH2CHF2、C(CH3)F2、CH2CN、C(O)NHC(CH3)3、OCH3CN、CH2CH3、CN、C(CH3)2NH2、S(O2)CH3、S(O2)NHCH2CH3、OCD2CD3、吡唑烷、环丙基、环丁基或O-环丙基，和其中环丙基或环丁基另外任选地被一个至三个卤素原子、CN、CF3或OH取代。
本公开内容的实施方式58是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-57或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R6是CH3、OCH2CH3、C(O)NHC(CH3)3、C(CH3)2NH2、S(O2)CH3、S(O2)NHCH2CH3、OCD2CD3、吡唑烷或O-环丙基，和其中环丙基另外任选地被一个至三个卤素原子、CN、CF3或OH取代。
本公开内容的实施方式59是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-58或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R7是卤素、氧代、C1-6烷基、OC1-6卤代烷基、CN、氘或C3-6环烷基。
本公开内容的实施方式60是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-59或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R7是F、Cl、氧代、OCHF2、CH3、CN、氘或环丙基。
本公开内容的实施方式61是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-60或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R8a和R8b独立地选自氢或(C1-3)烷基。
本公开内容的实施方式62是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-61或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R8a是H。
本公开内容的实施方式63是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-62或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R8b是H。
本公开内容的实施方式64是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-61或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R8a是CH3。
本公开内容的实施方式65是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-61或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R8b是CH3。
本公开内容的实施方式66是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-65或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R9是＝O、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷基-CN、C(O)C1-6烷基、C(O)C3-6环烷基、C(O)C1-3烷基OH、C(O)NHC1-3烷基、C1-6烷基OH或含有一个氧和一个氮原子的6元杂环。
本公开内容的实施方式67是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-66或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R9是＝O、CH3、CH2CH3、F、CF3、CH3CN、C(O)环丙基、C(O)EtO、CH(CH3)2或C(O)NHCH(CH3)2或含有一个氧和一个氮原子的6元杂环。
本公开内容的实施方式68是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-67或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R10是＝O、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷基OH。
本公开内容的实施方式69是式I、I-a或I-b化合物或实施方式1-68或其一类或前述任一项的药学上可接受的盐，其中R10是OH、CH3或OCH3。
本公开内容的实施方式70是式的化合物或实施方式1-69的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中X和Y是C(R5)。
本公开内容的实施方式71是式的化合物或实施方式1-69的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中X是O，和Y是C(R5)。
本公开内容的实施方式72是式的化合物或实施方式1-69的任一项或前述任一项的药学上可接受的盐，其中X是C(R5)，和Y是O。
在实施方式73中，本发明提供了如下文所述的如在实施方式1-128中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方式74中，式I的化合物或其药学上可接受的盐是：
3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(S)-3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
1-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((R)-3-甲基四氢呋喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-((R)-3,3-二氟-1-(羟基甲基)环戊基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-((S)-3,3-二氟-1-(羟基甲基)环戊基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
1-(5-氯嘧啶-2-基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
((R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(3,3-二氟环丁基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-((S)-3-氰基四氢呋喃-3-基)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-((R)-3-氰基四氢呋喃-3-基)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,2R)-2-吗啉代环戊基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-((R)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-环丙氧基苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-乙氧基苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-环丙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-异丙氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氯-2-乙氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-(丙-2-基-d7)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-(丙-2-基-d7)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((S)-1,1-二氟丙-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((S)-1,1-二氟丙-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-(乙氧基-d5)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(4-氰基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-(丙-2-基-d7)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(4-氰基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-乙氧基-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-环丁基-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-((R)-1-环丙基乙基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-((S)-1-环丙基乙基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
3-((R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺基)-3-甲基吡咯-1-甲酸乙酯，
(6R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(1-(异丙基氨甲酰基)-3-甲基吡咯-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(6R)-N-(1-(环丙基羰基)-3-甲基吡咯-3-基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-环丙基-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-3-(5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-3-(5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(4-氰基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(4-氰基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-(环丙基磺酰基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
(S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-((R)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
N-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
(S)-3-(3-环丙基苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(1-氟环丙基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(2-氨基丙-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(6-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(异噁唑-4-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(6R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(1-异丙基-2-氧代吡咯-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基吗啉代)丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-乙基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(2-(N-甲基氨磺酰基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((R)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-乙酰基-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-(环丙基羰基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-苯甲酰基-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-苄基-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(6R)-1-(1-氰基乙基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(6R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1-(1-(噻唑-2-基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(1-氰基环丙基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-3-(2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(氰基甲基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(叔丁基氨甲酰基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(氰基甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-乙基-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氰基-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-3-(3-(1-羟基环丁基)苯基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-甲酰胺，
(S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-甲酰胺，或
(R)-3-(5-环丙基-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-甲酰胺。
在本发明的实施方式75中，式I化合物或其药学上可接受的盐是：
/>
/>
/>
/>
/>
在本发明的实施方式76中，式I化合物或其药学上可接受的盐是：
本发明包括其中定义的化合物的药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明是一种组合物，其包含有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐，以及有效量的至少一种其他药物活性成分(例如，诸如，化学治疗剂)。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐，和有效量的至少一种其他药物活性成分(比如，例如，化学治疗剂)，以及药学上可接受的载体。
在一个实施方式中，本发明提供了一种用于治疗肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知能力下降、痴呆、心肾疾病例如慢性肾脏疾病或心力衰竭的组合物，其包含药学上可接受的载体和式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明提供了一种用于治疗肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知能力下降、痴呆、心肾疾病例如慢性肾脏疾病或心力衰竭的组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明提供了一种用于治疗肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知能力下降、痴呆、心肾疾病例如慢性肾脏疾病或心力衰竭的组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在一个实施方式中，本发明提供了一种在有此类疾病治疗需要的受试者中治疗肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知能力下降、痴呆、心肾疾病例如慢性肾脏疾病或心力衰竭的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，本发明提供了一种在有需要的患者中治疗肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知能力下降、痴呆、心肾疾病例如慢性肾脏疾病或心力衰竭的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明的方法包括施用药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方式中，本发明包括一种治疗NASH和/或纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明包括一种治疗NASH和/或纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方式中，本发明包括一种治疗NASH和/或纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用组合物，所述组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方式中，本发明包括一种治疗NASH和/或纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用组合物，所述组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一个实施方式中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗NASH和/或纤维化的药物中的用途。
在另一个实施方式中，本发明包括式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗NASH和/或纤维化的药物中的用途。
“烷基”意指具有指定碳原子数的支链和直链的饱和脂族烃基。如果没有指定数量，则1-6个碳原子用作直链烷基，和3-7个碳原子用作支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、辛基、壬基等。例如，术语“C1-6烷基”包括如下定义的所有“C1-4烷基”，加上具有5或6个碳原子的直链或支链烷基，包括所有可能的异构体。“C1-6烷基”意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，包括所有可能的异构体，并且包括C1-6烷基内的每种烷基，包括每一个己基和戊基异构体，以及正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基(丁基、i-丁基、s-丁基、t-丁基，统称为“C4烷基”，Bu＝丁基)、正丙基和异丙基(丙基、异丙基，统称为“C3烷基”；Pr＝丙基)、乙基(Et)和甲基(Me)。在整个说明书中使用了烷基的常用缩写，例如，甲基可以由包括“Me”或CH3的常规缩写或作为端基的延伸键的符号，例如，表示，乙基可以由“Et”或CH2CH3表示，丙基可以由“Pr”或CH2CH2CH3表示，丁基可以由“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示等等。例如，结构/>具有等同含义。C1-6烷基包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基和甲基。如果没有指定数量，则1-6个碳原子旨在用于直链或支链烷基。/>
“环胺”是指包含一个氮原子的环状环。
“烷氧基”是指与氧连接的烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“芳基”是指包含6至14个环碳原子的芳香单环或多环环部分。在一个实施方式中，芳基含有约6至10个环碳原子。单环芳环包括但不限于苯基。多环环包括但不限于萘环和双环，其中苯基稠合至C5-7环烷基或C5-7环烯基环。芳基可以任选地被一个或多个如本文定义的取代基取代。键合可以通过任何环的任何碳原子进行。
“稠合的芳基”是指与杂环基或环烷基稠合的芳环。
“卤素”、“卤代”或“卤基”包括氟、氯、溴和碘。
“环烷基”是指包含约3至10个环碳原子的非芳族单环或多环环系。如果没有指定原子数，则旨在3-10个碳原子。环烷基也可以稠合，形成1-3个碳环。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“C1-6环烷基”是指具有1至6个环碳原子的环烷基。术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个环碳原子的环烷基。因此，例如，“C3-6环烷基”包括每一个环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基是未取代的或被一个或多个环系取代基取代，其可以是相同的或不同的，并且如本文所定义的。当环烷基是在烷基上的取代基时，环烷基取代基可以键合至烷基上任何可用的碳。以下说明烷基上的C3-6环烷基取代基，其中取代基粗体的环丙基：
“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子已经被卤素取代。在一个实施方式中，卤代烷基具有1至6个碳原子。卤代烷基的非限制性实例包括CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CF2CF3、CF2CHF2、CH2Cl和CCl3。术语“C1-6卤代烷基”或“卤基C1-6烷基”是指具有1至6个碳的卤代烷基。
“卤代烷氧基”、“卤代烷基-O”和衍生物例如“卤基(C1-6)烷氧基”可以互换使用，并且是指通过氧原子连接的卤基取代的烷基。卤代烷氧基包括单取代以及多卤素取代烷氧基。例如，包括三氟甲氧基、氯甲氧基和溴甲氧基，以及OCH2CF3、OCH2CHF2、OCF2CF3和OCF2CHF2。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指环中的一个或多个原子(即一个或多个杂原子)是除碳以外的元素的单环结构。杂原子通常是O、S或N原子。含有多于一个杂原子的杂环可以含有不同杂原子。双环部分包括稠合、螺环和桥连双环，并且在任一环中可以包含一个或多个杂原子。附接至分子其余部分的环可以含有或可以不含杂原子。双环杂环的任一环可以是饱和、部分不饱和或不饱和的。杂环可以通过环碳原子、环氧原子或环氮原子连接至分子的其余部分。杂环基的实例包括：哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、氮杂环丁烷、环氧乙烷或氮丙啶等。
“双环杂环基”、“双环杂环”或“双环杂环的”是指与另一环系稠合的杂环。稠合可以是桥接或非桥接。
除非另有说明，否则如本文所用，术语“杂芳基”表示在各环中有至多10个原子的稳定单环、双环或三环，其中至少一个环是芳族的，并且含有1至4个选自由O、N和S组成的组的杂原子。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢吲哚基、二氢喹啉基、亚甲基二氧基苯、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基和四氢喹啉。
“稠合杂芳基”是与芳基或杂芳基稠合的杂芳基。
“氧代”意指通过双键与原子连接的氧。氧代基的实例是酮、亚砜、砜和硫酸酯中的双键键合的氧。
“羟烷基”或“-羟基(C1-3)烷基”意指一个或多个氢原子被羟基(-OH)基团取代的烷基。
“氰基烷基”意指一个或多个氢原子被氰基(-CN)基团取代的烷基。
“羟基卤代烷基”意指一个或多个氢原子被羟基(-OH)基团取代，和一个或多个氢原子被卤素取代的烷基。
“羟基环烷基”意指一个或多个氢原子被羟基(-OH)基团取代的环烷基。
术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产物，以及直接或间接由指定量的指定成分组合所产生的任何产物。
术语“至少一个”意指一个或多于一个。提及本发明化合物的数量的“至少一个”的含义与提及化学治疗剂的数量的含义无关。
术语“化学治疗剂”意指用于治疗癌症(即，抗肿瘤剂)的药物(药物或药物活性成分)。
术语“有效量”意指“治疗有效量”。术语“治疗有效量”意指在组织、系统、动物或人类中引起研究人员、兽医、医师或其他临床医师所寻求的生物或药物反应的活性化合物或药剂的量。
术语“治疗癌症”或“癌症治疗”是指向罹患癌性病况的哺乳动物施用，并且是指通过杀死癌细胞减轻癌性病况的效应，并且还指抑制癌症生长和/或转移的效应。
除非本文另有说明，如本文所用，术语“碳环”(及其变体，例如“碳环的”或“碳环基”)，除非另有说明，否则是指C3至C6单环，例如，C3-6单环碳环。碳环可以在任何碳原子处连接至分子的其余部分，从而产生稳定化合物。饱和碳环包括例如“环烷基”环，例如，环丙基、环丁基等。不饱和含环包括例如
“稳定”化合物是可制备和分离的化合物，并且其结构和特性保持或可基本上保持不变持续足以允许将化合物用于本文所描述的目的的时间期间(例如，向受试者治疗或预防性施用)。
本公开内容的化合物限于式I及其实施方式所涵盖的稳定化合物。例如，如式I中所定义的某些部分可以是未取代的或取代的，并且后者旨在涵盖对于该部分化学上可能的取代模式(即，取代基的数量和种类)，并且得到稳定化合物。
术语“取代的”意指指定原子上的一个或多个氢被选自所示基团取代，条件是在现有情况下不超出指定原子的正常化合价，并且取代产生稳定化合物。在所公开或所要求保护多个取代基部分的情况下，取代的化合物可独立地被一个或多个所公开或所要求保护的取代基部分单取代或多个取代。独立地取代意指(两个或多个)取代基可以相同或不同。取代基和/或变体的组合仅在此类组合产生稳定化合物的情况下是允许的。如果取代基本身被多于一个基团取代，则应理解，这些多个基团可在同一碳上或不同碳上，只要产生稳定结构即可。任选地取代意指含有指定任选取代基的化合物以及不含有任选取代基的化合物。
如本文所用，波浪线指示与化合物的其余部分的附接点。
在环原子由例如“X”的变量表示的情况下，例如，变量是通过指示位于可变环位置处的原子而不描绘与该原子相关的环键来定义。例如，当以上环中的X是氮时，定义将显示“N”，并且将不描述与其相关的键，例如，将不显示“＝N-”。同样，当X是经溴取代的碳原子时，定义将显示“C-Br”，并且将不描述与其相关的键，例如，将不显示/>
本发明还包括作为前药和溶剂化物的式I化合物的衍生物。导致体内转化成在本发明范围内的化合物的本发明的化合物的任何药学上可接受的前药修饰页在本发明范围内。在向患者施用后，前药通过正常代谢或化学过程，例如通过血液中的水解在体内转化成式I化合物。此类前药包括显示增强的生物利用度、组织特异性和/或细胞递送以改善式I化合物的药物吸收的此类前药。此类前药的效应可由物理化学性质，例如亲脂性、分子量、电荷和其他决定药物渗透性质的物理化学性质修饰产生。
例如，酯可任选地通过使可用羧酸基酯化或通过在化合物中的可用羟基上形成酯来制备。类似地，可制成不稳定酰胺。可制备本发明化合物的药学上可接受的酯或酰胺以作为可尤其在体内水解变回酸(或-COO-，取决于转化的流体或组织的pH)或羟基形式的前药，因而其涵盖在本发明的范围内。包括本领域已知的用于改变溶解性或水解特性以用作缓释制剂或前药制剂的那些酯和酰基。药学上可接受的前药修饰的实例包括但不限于-C1-6烷基酯和经苯基酯取代的-C1-6烷基。
(Fluka)硅藻土(diatomite)是硅藻土(diatomaceous earth)，并且可以称为“硅藻土(celite)”。
当任何变量(例如，R1等)在任何成分中或在式I或本文的其他通式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其他出现时的定义。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，才允许此类组合。在选择本发明的化合物时，本领域的普通技术人员将认识到，各种取代基，即R1等，是根据众所周知的化学结构连接性和稳定性的原理来选择的。除非明确相反的说明，否则允许在环(例如，芳基、杂芳基环或饱和杂环)中的任何原子上被指定的取代基取代，条件是此类环取代在化学上是允许的，并产生稳定的化合物。
应该注意的是，如果化学名称和结构之间存在差异，则认为该结构占主导地位。
结构式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单个非对映异构体的形式存在。存在于式I化合物中的不对称中心都可以彼此独立地全部具有S构型或R构型。当与手性碳的键在本发明的结构式中描绘为直线时，应理解，手性碳的(R)和(S)构型，以及因此对映异构体及其混合物都包含在式中。类似地，当在没有手性碳的手性名称的情况下列举化合物的名称时，应理解，手性碳的(R)和(S)构型，以及因此的单个对映异构体及其混合物，都包含在该名称中。特定立体异构体或其混合物的产生可以在获得此类立体异构体或者混合物的实施例中鉴定，但这决不限制所有立体异构体及其混合物包含在本发明的范围内。
本发明的化合物包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或多种立体异构体的混合物，例如所有比例的对映异构体和/或非对映异构物的混合物。因此，对映异构体是本发明的主题，其为对映体纯形式，既作为左旋对映体又作为右旋对映体，以外消旋体的形式，也以所有比例的两种对映异构体的混合物的形式。在顺式/反式异构体的情况下，本发明包括顺式和反式以及这些形式的所有比例的混合物。本发明意旨涵盖结构式I化合物的所有此类立体异构形式。
结构式I的化合物可以通过，例如，从合适的溶剂，例如MeOH或EtOAc或其混合物中进行分级结晶，或通过使用光学活性固定相的手性色谱分离成其各自的非对映异构体。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式I化合物合成过程中的中间步骤进行，或者可以在最终外消旋产物上进行。绝对立体化学可以通过晶体产物或晶体中间体的X射线晶体学来确定，如果需要，使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂。可替代地，式I化合物的任何一种或多种立体异构体可以通过使用光学纯的起始原料或已知绝对构型的试剂进行立体特异性合成来获得。本发明包括所有这些异构体，以及这些外消旋体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体及其混合物的盐、溶剂化物(包括水合物)和溶剂化盐。
如果需要，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离单独的对映异构体。分离可以通过本领域众所周知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物偶联以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法分离单个非对映异构体，例如分级结晶或色谱法。偶联反应通常是使用对映体纯的酸或碱形成的盐。然后可以通过裂解所添加的手性残基将非对映体衍生物转化为纯对映体。化合物的外消旋混合物也可以通过利用手性固定相的色谱法直接分离，这些方法在本领域是众所周知的。
对于本文所述的含有烯属双键的式I化合物，除非另有说明，否则其意旨包括E和Z几何异构体两者。
本文所述的一些化合物可以互变异构体的形式存在，其具有伴随一个或多个双键位移的不同的氢连接点。例如，酮及其烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明的式I化合物涵盖各个互变异构体及其混合物。
在结构式I的化合物中，原子可以显示出其天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以被人工富集在具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中主要存在的原子质量或质量数的特定同位素中。如本文所述和所要求保护的本发明旨在包括结构式I的化合物及其实施方式的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H，本文也表示为D)。氕是自然界中主要的氢同位素。氘的富集可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品表征标准品的化合物。结构式I中的同位素富集化合物可以在没有过度实验的情况下，通过本领域技术人员众所周知的常规技术或通过类似于本文方案和实施例中所述的方法，使用适当的同位素富集试剂和/或中间体制备。
应当理解，当结构式I的化合物用作游离化合物或其药学上可接受的盐的前体或在其他合成操作中时，其可以制备为药学上可接受的盐或非药学上可接受的盐。本发明的化合物，包括实施例的化合物，也可以包括式I化合物的所有盐，由于低生理相容性，其不直接适合用于药物，但可以用作，例如，作为化学反应或制备生理上可接受的盐的中间体。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式施用。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐，包括无机或有机碱以及无机或有机酸。
术语“药学上可接受的盐”中涵盖的碱性化合物的盐是指本发明化合物的无毒盐，其通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应制备。本发明碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下：乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfonate)、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯碱盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、戊酸盐等。此外，在本发明化合物携带酸性部分的情况下，其合适的药学上可接受的盐包括但不限于衍生自无机碱的盐，所述无机碱包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。在一个实施方式中，酸性化合物的盐如下，铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。
使用碱性试剂例如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐和氨、有机碱或可替代的碱性氨基酸，式I的化合物形成稳定的碱金属、碱土金属或任选取代的铵盐。
衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、环胺、二环己基胺和碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。此外，还包括可以用低级烷基卤化物例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物等试剂季铵化的碱性含氮基团；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基；和二戊基硫酸盐、长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物例如苄基和苯乙基溴化物等。
由能够形成盐的式I化合物制备药理学上可接受的盐，包括其立体异构形式，是通过已知的方法进行的，例如，将本发明的化合物与等量的化合物和含有所需酸、碱等的溶液混合，然后通过过滤盐或蒸馏除去溶剂来收集所需盐。本发明的化合物及其盐可以与溶剂例如水、乙醇或甘油形成溶剂化物。根据侧链取代基的类型，本发明的化合物可以同时形成酸加成盐和与碱的盐。
如果式I化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则本发明除了提及的盐形式外，还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法从式I化合物中获得，例如通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中的组合，或者通过与其他盐的阴离子交换或阳离子交换。
本发明包括结构式I的化合物及其盐，特别是药学上可接受的盐，此类化合物的溶剂化物及其溶剂化盐形式，除非另有说明，否则此类形式是可能的。
此外，本发明的化合物可以以无定形形式和/或一种或多种结晶形式存在，因此，包括实施例在内的式I化合物的所有无定形和结晶形式及其混合物，旨在包括在本发明的范围内。此外，本发明的一些化合物可以与水(即，水合物)或常见的有机溶剂例如但不限于EtOAc形成溶剂化物。本发明化合物的此类溶剂化物和水合物，特别是药学上可接受的溶剂化物和水合物，以及未溶剂化的和无水的形式同样涵盖在本发明的范围内。
因此，实施例中所述和本文所要求保护的一般结构式、实施方式和特定化合物中的化合物包括其盐、所有可能的立体异构体和互变异构体、物理形式(例如，无定形和结晶形式)、溶剂化物和水合物形式以及这些形式的任何组合，以及其前药形式的盐，除非另有说明，否则这些形式是可能的。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或式I化合物的药学上可接受的盐和/或任选的式I化合物立体异构形式或式I化合物立体异构形式的药学上可以接受的盐的药物，以及药学上可接受的媒介物、载体、添加剂和/或其他活性物质和助剂。
本发明的药物可以通过口服、吸入、直肠或透皮施用，或通过皮下、关节内、腹膜内或静脉注射施用。口服施用是优选的。使用式I化合物和与体内血液接触的其他表面覆膜支架是可能的。
本发明还涉及一种用于制备药物的方法，其包括使用药学上可接受的载体和任选的其他合适的活性物质、添加剂或助剂将至少一种式I化合物引入合适的施用形式。
本发明还涉及如下所述的式I化合物的制备方法，通过该方法可获得本发明的化合物。
术语“治疗有效(或有效)量”和类似描述，例如“治疗有效量”，旨在意指将减轻动物或人类正在治疗的病症、病况或疾病(即，与DGAT2活性相关的病症、病况或疾病)的症状的药物量。术语“预防有效(或有效)量”和类似描述，例如“预防有效量”，旨在意指将预防或减少动物或人类正在治疗的病症、病况或疾病(即，与DGAT2活性相关的病症、病况或疾病)的症状或发生的药物量。利用本发明化合物的给药方案是根据多种因素选择的，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医疗病况；待治疗病况的严重程度；选择施用的化合物的效力；施用途径；以及患者的肾功能和肝功能。为了确定预防、对抗或阻止病况进展所需的治疗有效或预防有效剂量，对这些因素的考虑完全在普通临床医师的范围内。应理解，特定的每日剂量可以同时是治疗有效量，例如，用于治疗肝脂肪变性、糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症，以及预防有效量，例如，用于治疗NASH。
可以通过使用式I化合物抑制DGAT2来治疗或预防的病症、病况和疾病是，例如，诸如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、高脂血症、I型糖尿病、II型糖尿病、认知能力下降、痴呆、冠心病、缺血性中风、再狭窄、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌梗死、血脂异常、餐后脂血症、肥胖症、骨质疏松、高血压、充血性心力衰竭、左心室肥大、外周动脉疾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、肾小球硬化、慢性肾功能衰竭、糖尿病神经病变、代谢综合征、X综合征、冠心病、心绞痛、血栓形成、动脉粥样硬化、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、高甘油血症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织疾病、高载脂蛋白B脂蛋白血症、非酒精性肝脂肪变性、心肾疾病，例如慢性肾脏疾病和心力衰竭的疾病，以及相关疾病和病况。
式I化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物本身、以彼此的混合物或以药物制剂的形式向动物施用，优选向哺乳动物施用，特别是向人类施用。术语“患者”包括使用本活性剂用于预防或治疗医疗病况的动物，优选哺乳动物，以及尤其是人类。给患者施用药物包括自我施用和由另一个人给患者施用。患者可能需要或期望对现有疾病或医疗病况进行治疗，或者可能需要或期望进行预防性治疗，以预防或降低所述疾病或医疗病况发生的风险。如本文所用，“需要”治疗现有病况或预防性治疗的患者既涵盖医疗专业人员对需求的确定，以及患者对此类治疗的期望。
此外，本发明的主题是药物制剂(或药物组合物)，其包含作为活性组分的治疗有效剂量的至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐和常规药学上可接受的载体，即，一种或多种药学上可接受载体物质和/或添加剂。
因此，本发明的主题是，例如，用作药物、药物制剂的所述化合物及其药学上可接受的盐，其包含治疗有效剂量的所述化合物和/或其药学上可接收的盐作为活性组分，以及常规药学上可接受的载体，以及所述化合物和/或其药学上可接受的盐在治疗或预防以上所提及的综合征中的用途，以及其用于制备用于这些目的的药物中的用途。
根据本发明的药物可以口服地施用，例如以丸剂、片剂、涂漆的片剂(lacqueredtablets)、糖包衣片剂、颗粒、硬和软明胶胶囊剂、水性、醇性或油性溶液、糖浆剂、乳剂或混悬剂的形式，或者经直肠地施用，例如以栓剂的形式。施用还可以如下进行：肠胃外地，例如皮下地、肌内地或静脉内地，以用于注射或输注的溶液的形式。其他合适的施用形式是：例如，透皮或局部施用，例如以软膏剂、酊剂、喷雾剂或透皮治疗系统的形式，或以鼻喷雾剂或气雾剂混合物形式的吸入性施用，或例如，以微囊、植入物或棒的形式。例如，优选的施用形式取决于要治疗的疾病及其严重程度。
为了生产丸剂、片剂、糖包衣片剂和硬明胶胶囊剂，可以使用例如乳糖、淀粉，例如玉米淀粉，或淀粉衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊剂和栓剂的载体是，例如，脂肪类、蜡类、半固体和液体多元醇、天然的或硬化的油等。适用于制备溶液，例如注射用溶液，或乳剂或糖浆剂的载体是，例如，水、氯化钠生理溶液、醇类例如乙醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。也可以将式I化合物及其药学上可接受的盐冻干，并使用得到的冻干粉剂，例如，用于制备用于注射或输注的制剂。适用于微囊、植入物或棒的载体是，例如，羟乙酸和乳酸的共聚物。
合适的固体或盖伦制剂形式是，例如，颗粒剂、粉末剂、包衣片剂、片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、果汁剂、混悬液、乳剂、滴剂或可注射溶液以及具有延长活性物质释放的制剂，在其制剂中使用了常规赋形剂例如媒介物、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、助流剂或润滑剂、调味剂、甜味剂和增溶剂。可以提及的经常使用的助剂是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其他糖类、滑石、乳糖、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动植物油例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂，例如无菌水和单或多元醇例如甘油。
除了活性化合物和载体外，药物制剂还可以含有常规添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于实现储库效应的试剂，用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。
要施用的式I活性化合物和/或其药学上可接受的盐的剂量取决于具体情况，并且按照惯例，要适应具体情况以达到最佳效果。因此，这取决于待治疗的病症、病况或疾病的性质和严重程度，也取决于待接受治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体反应性，取决于所用化合物的疗效和作用持续时间，取决于治疗是急性的还是慢性的还是预防性的，或者除了式I化合物之外是否施用其他活性化合物。
组合剂
根据所治疗的病况，本发明的化合物可以单独施用或与本文公开的一种或多种其他治疗剂或其他合适的药物组合施用。因此，在一些实施方式中，本发明的一种或多种化合物将与如上所述的其他药剂共同施用。当用于联合疗法时，本文所述的化合物与第二药剂同时或单独施用。该联合施用可以包括以相同剂型同时施用两种药剂，以单独的剂型同时施用，以及单独施用。即，式(I)化合物和任何上述药剂可以以相同剂型一起配制并同时施用。可替代地，式(I)化合物和任何上述药剂可以同时施用，其中两种药剂以单独的制剂存在。在另一个替代方式中，式(I)化合物可以紧接着任何上述药剂施用，或者反之亦然。在单独施用方案的一些实施方式中，式(I)化合物和任何上述药剂间隔几分钟、或间隔几个小时、或间隔几天施用。
由于本发明的一个方面考虑用可单独施用的药物活性化合物的组合治疗疾病/病况，本发明进一步涉及以试剂盒形式组合单独的药物组合物。该试剂盒包含两种单独的药物组合物：式(I)的化合物和第二种药物化合物。试剂盒包含用于容纳单独组合物的容器，例如分开的瓶子或分开的箔包。容器的其他实例包括注射器、盒子和袋子。在一些实施方式中，试剂盒包含单独组分的使用说明。当单独的组分优选以不同剂型(例如，口服、胃肠外；IV、透皮和皮下)施用时，以不同的剂量间隔施用，或者当处方健康保健专业人员需要对组合的单独组分进行滴定时，试剂盒形式是特别有利的。
一种或多种其他药理活性剂可以与式I化合物联合施用。一种(或多种活性剂)其他活性剂旨在在体内具有活性的一种(或多种活性剂)药学活性剂，包括在施用后转化为药学活性形式的前药，其不同于式I化合物，并且还包括所述其他活性剂的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐。通常，任何合适的一种或多种其他活性剂，包括但不限于抗高血压剂、抗肥胖剂、抗炎剂、抗纤维化剂和抗动脉粥样硬化剂，例如脂质修饰化合物，抗糖尿病剂和/或抗肥胖剂可与式I化合物以单一剂量制剂(固定剂量药物组合)的任何组合使用，或可以一种或多种单独剂量制剂向患者施用，其允许同时或顺序施用活性剂(共同施用单独的活性剂)。
可以使用的其他活性剂的实例包括但不限于血管紧张素转换酶抑制剂(例如，阿拉普利、贝那普利、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利或群多普利)、血管紧张素II受体拮抗剂(例如，氯沙坦，即，缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、替美沙坦以及与氢氯噻嗪联合使用的任何这些药物，例如/>)；中性内肽酶抑制剂(例如，塞奥芬和磷阿米酮)、醛固酮拮抗剂、醛固酮合成酶抑制剂、肾素抑制剂(例如，二肽和三肽的脲衍生物、氨基酸及衍生物、通过非肽键连接的氨基酸链、二肽和三肽衍生物、肽基氨基二醇和肽基β-氨基酰基氨基二醇氨基甲酸盐；以及，还包括小分子肾素抑制剂，包括磺胺二醇和N-吗啉基衍生物、N-杂环醇和吡咯并咪唑酮(pyrolimidazolones)；还包括胃蛋白酶抑制剂衍生物和含有statone的肽的氟衍生物和氯衍生物、依那克林(enalkiren)、RO 42-5892、A 65317、CP 80794、ES 1005、ES 8891、SQ34017、阿利克伦(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛酰胺半延胡索酸盐)SPP600、SPP630和SPP635)、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5抑制剂(例如，西地那非、他达那非和伐地那非)、血管扩张剂、钙通道阻滞剂(例如，氨氯地平、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、加洛帕米、尼鲁地平、尼莫地平、尼卡地平)、钾通道激活剂(例如，尼可地尔、吡那地尔、克罗卡林、米诺地尔、阿普利卡林、氯普唑仑)、利尿剂(例如，氢氯噻嗪)、交感神经药、β-肾上腺素能阻滞剂(例如，普萘洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔或酒石酸美托洛尔)、α-肾上腺素能阻滞剂(例如，多沙唑嗪、哌唑嗪或α-甲基多巴)、中枢α-肾上腺素能激动剂、外周血管舒张剂(例如，肼苯哒嗪)；降脂剂，例如，HMG-CoA还原酶抑制剂，例如辛伐他汀和洛伐他汀，其以内酯前药形式和施用后作为抑制剂的/>和/>上市，和二羟基开环酸HMG-CoA还原酶抑制剂的药学上可接受的盐，例如阿托伐他汀(尤其是销售的钙盐)、瑞舒伐他汀(特别是/>销售的钙盐)、普伐他汀(特别是/>销售的钠盐)、氟伐他汀(特别是/>销售的钠盐)、西立伐他汀和匹伐他汀；胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布/>和依折麦布，与任何其他降脂剂，例如上述HMG-CoA还原酶抑制剂，特别是与辛伐他汀/>或阿托伐他汀钙联合使用；速释或控释形式的烟酸，和/或HMG-CoA还原酶抑制剂一起使用；烟酸受体激动剂，例如阿西莫司和阿昔弗兰，以及烟酸受体部分激动剂；抗胆固醇剂例如PCSK9抑制剂(阿莫罗布单抗、依洛尤单抗)，NexletolTM(贝派地酸，ACL抑制剂)和(二十碳五烯乙酯)；代谢改变剂，包括胰岛素和胰岛素模拟物(例如，德谷胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素)、二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂(例如，西他列汀、阿格列汀、奥马利汀、利格列汀、维格列汀)；胰岛素增敏剂，包括(i)β-klotho/FGFR1活化单克隆抗体(例如，MK-3655)、泛FGFR1-4/KLB调节剂、FGF19类似物(例如，Aldafermin)，(ii)PPARγ激动剂，例如格列酮类(例如，吡格列酮、AMG 131、CHS 131、MBX2044、米托格列酮、洛贝格列酮、IDR-105、罗格列酮和巴拉格列酮)，和其他PPAR配体，包括(1)PPARα/γ双激动剂(例如，ZYH2、ZYH1、GFT505、西格列扎、莫格列扎、阿格列扎、索格列扎和那格列扎)；(2)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(例如，吉非罗齐、氯非贝特、环丙贝特、非诺贝特、苯扎贝特)，(3)选择性PPARγ调节剂(SPPARγM’s)(例如，诸如在WO 02/060388、WO 02/08188、WO 2004/019869、WO 2004/020409、WO 2004/020408和WO 2004/066963中公开的那些)；(4)PPARγ部分激动剂，(5)PPARα/δ双激动剂(例如，Elafibranor)；(iii)双胍类，例如二甲双胍及其药学上可接受的盐，特别是，盐酸二甲双胍，及其缓释制剂，例如GlumetzaTM、FortametTM和GlucophageXRTM；和(iv)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如，ISIS-113715和TTP814)；胰岛素或胰岛素类似物(例如，地特胰岛素、赖谷胰岛素、德谷胰岛素、甘精胰岛素、赖脯胰岛素及其每个的可吸入制剂)；瘦素和瘦素衍生物和激动剂；胰淀素和胰淀素类似物(例如，普兰林肽)；磺酰脲和非磺酰脲类胰岛素促泌剂(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、米格列奈、美格列脲、那格列奈和瑞格列奈)；α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇)；胰高血糖素受体拮抗剂(例如，MK-3577、MK-0893、LY-2409021和KT6-971)；肠促胰岛素模拟物，例如GLP-1、GLP-1类似物、衍生物和模拟物；和GLP-1受体激动剂(例如，杜拉鲁肽、西格鲁肽、阿比鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、他司鲁肽、CJC-1131和BIM-51077，包括其鼻内、透皮和每周一次的制剂)、胆汁酸螯合剂(例如，考来替兰(colestilan)、考来替胺(colestimide)、盐酸考来维仑、考来替泊、考来烯胺和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂(例如，阿伐麦布)；抗肥胖化合物；用于炎症条件的药剂，例如阿司匹林、非甾体抗炎药或NSAID、糖皮质激素和选择性环氧合成酶-2或COX-2抑制剂；葡萄糖激酶激动剂(GKA)(例如，AZD6370)；11β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂(例如，诸如在美国专利号6,730,690和LY-2523199中公开的那些)；CETP抑制剂(例如，安塞曲匹、托克曲匹和evacetrapib)；果糖1,6-二磷酸酶抑制剂(例如，诸如在美国专利号6,054,587；6,110,903；6,284,748；6,399,782；和6,489,476中公开的那些)；乙酰辅酶A羧化酶-1或2(ACC1或ACC2)抑制剂；AMP活化蛋白激酶(AMPK)激动剂；G蛋白偶联受体的其他激动剂：(i)GPR-109，(ii)GPR-119(例如，MBX2982和PSN821)，和(iii)GPR-40(例如，TAK875)；SSTR3拮抗剂(例如，诸如在WO 2009/001836中公开的那些)；神经调节素U受体激动剂(例如，诸如在WO 2009/042053中公开的那些，包括但不限于神经调节素S(NMS))；SCD调节剂(例如，Aramchol)；GPR-105拮抗剂(例如，诸如在WO 2009/000087中公开的那些)；SGLT抑制剂(例如，ASP1941、SGLT-3、SGLT-2，例如恩格列净、达格列净、卡格列净和埃格列净、BI-10773、瑞格列净、TS-071、托格列净、伊格列净和LX-4211)；酰基辅酶A羧化酶抑制剂(ACC，MK-4074)；二酰甘油酰基转移酶1和2抑制剂(DGAT-1和DGAT-2)；脂肪酸合成酶抑制剂；酰基辅酶A：单酰基甘油酰基转移酶1和2抑制剂(MGAT-1和MGAT-2)；TGR5受体激动剂(也称为GPBAR1、BG37、GPCR19、GPR131和M-BAR)；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；胆汁酸调节剂；PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；IL-1b抗体(例如，XOMA052和卡那单抗)；抗纤维化和/或抗炎剂(CCR2/CCR5双受体拮抗剂(例如，cenicriviroc)；半乳糖凝集素3抑制剂(例如，belapectin、GB-1107、GB-1211)、siRNA激动剂HSP 47(例如，BMS-986263)；吡非尼酮衍生的NSAID(例如，羟尼酮)、A3AR激动剂(例如，纳莫德森，FM101)；TGFTX4(例如，硝唑尼特)；5-脂氧合酶抑制剂(例如，tipelukast)、双功能尿酸盐抑制剂(例如，ACQT1127)、脂联素受体激动剂(例如，ALY688)、TNF受体拮抗剂(例如，atrosimab)、自毒素抑制剂(例如，BLD-0409、TJC 0265、TJC 0316)、CCL24阻断单克隆抗体(例如，CM101)、IL-11抑制剂(例如，ENx 108A)、LPA1受体拮抗剂(例如，EPGN 696)、双JAK1/2抑制剂(例如，EX 76545)、GPR拮抗剂(例如，GPR91拮抗剂)、整合素avβ1、avβ3和avβ6抑制剂(例如，IDL 2965)、NLRP3拮抗剂(例如，IFM-514)、炎症小体抑制剂(例如，JT194、JT349)、细胞膜通透性抑制剂(例如，拉瑞唑来)、CCR5拮抗剂(例如，Ieronlimab)、TNF抑制剂(例如，LIVNate)、整合素avβ6抑制剂(例如，MORFβ6)、NLRP炎症小体拮抗剂、siRNA(例如，OLX701)、双TFGβ/Hedgehog抑制剂(例如，Oxy 200)、GPR40激动剂/GPR84拮抗剂(例如，PBI-4547)、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂(例如，PHP-303)、整合素抑制剂(例如，PLN-1474)、TGFβ1调节剂(例如，PRM-151)、CCK受体拮抗剂(例如，丙谷胺)、LOXL2抑制剂(例如，PXS-5338K、PXS-5382A)、IL-11抑制剂、MPYS蛋白抑制剂(例如，cGAS/STING拮抗剂)、激酶抑制RNase、膜蛋白mAb、肿瘤坏死因子抑制剂、NRF2激活剂(例如，SCO 116)、SSAO抑制剂(例如，TERN 201)、TRAIL2激动剂(例如，TLY012)、IL-6受体拮抗剂(例如，TZLS 501)、AOC3抑制剂(例如，UD-014)、SSAO/VAP-1抑制剂，TREM2)；抗氧化剂(例如，维生素E)；抗炎剂(例如诺氟沙星、环丙沙星、头孢曲松)；凝血调节剂(例如，抗凝血剂、抗血小板剂、己酮可可碱、维生素K、DDAVP)；；双GIP和GLP-1受体激动剂(例如，替西帕肽)；双GLP-1/GRA(例如，cotadutide、ALT-801、DD 01、G49、PB-718)；双GLP-1(例如，CT 868)；GLP-1/GRA/GIP三重激动剂(例如，HM15211)；GRP120刺激剂/炎症小体调节剂PPARγ双重激动剂(例如，KDT501)；GLP-1/FGF21(例如，YH25724)；GLP-1激动剂(例如，索马鲁肽(司美格鲁肽sc)，XW 003)；选择性甲状腺激素受体-β激动剂(例如，瑞司美替罗)；凋亡调节剂(JNK-1抑制剂(例如，CC-90001)、过氧化物酶抑制剂(例如，AZM198)、ASK-1抑制剂(例如，CS-17919、SRT 015))；促红细胞生成素刺激剂(促红细胞生成素受体激动剂(例如，西比奈肽))；葡萄糖途径调节剂(SGLT-2抑制剂(例如，Forxiga，Forxiga(达格列净))；双SGLT-1/2抑制剂(例如，利格列嗪)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂(例如，氟甾酮)、LAPS胰高血糖素组合(例如，HM14320)、SGLT-1抑制剂(例如，SGL5213))；免疫调节剂(TLR4抑制剂(例如，GBK-233)、免疫调节多克隆抗体(例如，IMM-124E)、TLR4拮抗剂(例如，JKB-122)、CD3单克隆抗体(例如，福雷芦单抗)、TLR4拮抗剂(例如，JKB 133)、TLR4抑制剂(例如，莫司莫德)、通过CD206靶向的巨噬细胞抑制剂(例如，MT2002)、TLR2/4拮抗剂(例如，VB-201、VB-703)、免疫调节多克隆抗体(例如，IMM-124E))；基于肠促胰岛素疗法(GLP-1激动剂(例如，索马鲁肽(司美格鲁肽sc)，XW 003)、GLP-1/胰高血糖素双受体激动剂(例如，HM12525A)、餐时胰岛素(例如，ORMD 0801))；脂质调节剂(AMPK激活剂/谷胱甘肽转移酶(例如，奥替普拉)、THR-β激动剂(例如，resmetirom、VK2809、MGL-3745、ALG-009、ASC41、CNPT-101101、TERN 501)、IBAT抑制剂(例如，依洛西巴特、CJ14199)、ω-6-脂肪酸(例如，epeleuton)、FASN抑制剂(例如，TVB2640、FT 4101、FT 8225)、ANGPTL3抑制剂(例如，vupanorsen)、PNPLA3抑制剂(例如，AZD2693)、RAS结构域激酶抑制剂(例如，BioE1115)、NTCP抑制剂(例如，bulevirtide)、P2Y13受体激动剂(例如，CER-209)、ω-3脂肪酸、HSD17β13抑制剂；代谢调节剂(FXR激动剂(例如，Ocaliva(奥贝胆酸)，IOT022)FGF19的重组变体(例如，aldafermin)、双特异性FGFR1/KLB抗体(例如，BFKB8488A)、mTOT调节剂(例如，MSDC-0602K)、FGF21聚乙二醇化类似物(例如，pegbelfermin、BMS-986171)，非胆汁FXR激动剂(例如，cilofexor、EDP-305、EYP 001、tropifexor、MET409、AGN-242256、AGN-242266、EDP 297、HPG 1860、MET642、RDX023、TERN 101)、ACC抑制剂(例如，firsocostat、PF-05221304)、酮己糖激酶抑制剂(例如，PF-06835919)、AMPK激活剂(例如，PXL770、MSTM 101、O304)、胆汁酸调节剂(例如，Albiero)、FGF21类似物(例如，BIO89-100)、MOTSc类似物(例如，CB4211)、亲环素抑制剂(例如，CRV 431)、FGF19(例如，DEL 30)、线粒体解偶联剂(例如，GEN 3026)、FXR/GPCR双激动剂(例如，INT-767)、半胱胺衍生物(例如，KB-GE-001)、双胰淀素和降钙素受体激动剂(例如，KBP-089)、瞬时FXR激动剂(例如，M 1217)、抗β-klotho(KLB)-FGFR1c受体复合物mAb(例如，MK3655)、GDF15类似物(例如，NGM395)、亲环素抑制剂(例如，NV556)、LXR调节剂(例如，PX 329、PX 655、PX 788)、LXR反向激动剂(例如，PX016)、氘代奥贝胆酸(例如，ZG 5216))；PPAR调节剂(双重PPARα/γ激动剂(例如，elafibranor)、PPAR泛激动剂(例如，拉尼兰诺)、PPARα激动剂(例如，Parmodia)、PPARγ激动剂(例如，CHS 131)、MPC抑制剂(例如，PXL065)、PPARδ/γ激动剂(例如，T3D 959))；RAASmIM调节剂(盐皮质激素受体拮抗剂(例如，阿帕瑞酮、依普利酮，螺内酯)、血管紧张素受体阻滞剂(例如，氯沙坦钾))；神经递质调节剂(大麻素受体调节剂、CB1受体拮抗剂(例如，CRB-4001、IM-102、尼迈西单抗)、TPH1抑制剂(例如，CU 02)、GPR120激动剂(例如，KBR2001)、大麻素和植物抗炎化合物的组合(例如，SCN 002))；PDE调节剂(PDE4抑制剂(例如，ART 648))；CYP2E1抑制剂(例如，SNP-610)；细胞疗法(例如，HepaStem)和甲磺酸溴隐亭及其速释制剂；或与其他有益于预防或治疗上述疾病的药物一起使用，包括硝普钠和二氮氧化物，在化学上可能的情况下，上述活性剂的游离酸、游离碱和药学上可接受的盐形式。
本发明包括本文所定义的化合物的药学上可接受的盐，包括本文定义的所有结构式、实施方式和类别的药学上可接受的盐。对结构式(I)的化合物的引用包括其他通用结构式的化合物，例如落入式(I)范围内的式和实施方式。
式(I)化合物的剂量
如果患者在治疗周期完成后有应答或稳定，则可以根据熟练临床医师的判断重复治疗周期。在完成治疗周期后，患者可以以与治疗方案中给药相同的剂量继续服用本发明的化合物。该维持剂量可以持续到患者进展或不再耐受该剂量(在这种情况下，剂量可以降低，并且患者可以继续服用降低的剂量)。
本领域技术人员将认识到，本发明方法中使用的实际剂量和施用方案可以根据熟练临床医师的判断而变化。实际使用的剂量可以根据患者的需要和正在治疗的病况的严重程度而变化。针对特定情况确定合适的剂量在本领域技术范围内。在熟练的临床医师考虑诸如患者的年龄、状况和体格、以及正在治疗的病况的严重程度和患者对治疗的应答等因素之后，可以做出改变施用剂量和方案的决定。
利用本发明化合物的剂量方案是根据多种因素选择的，包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医疗病况；待治疗疾病的严重程度；选择施用的化合物的效力；施用途径；以及患者的肾和肝功能。为了确定预防、对抗或阻止病情进展所需的治疗有效或预防有效剂量，对这些因素的考虑完全在普通临床医师的范围内。应当理解，特定的每日剂量可以同时是治疗有效量，例如用于治疗肿瘤病况，和预防有效量，例如用于预防肿瘤病况。
尽管个体需求不同，但本发明化合物有效量的最佳范围的确定在本领域技术范围内。在治疗或预防性治疗本文鉴定的病况和病症中用于向人施用，例如，本发明化合物的通常剂量可以是约0.05mg/kg/天至约50mg/kg/天，例如至少0.05mg/kg、至少0.08mg/kg、至少0.1mg/kg、至少0.2mg/kg、至少0.3mg/kg、至少0.4mg/kg或至少0.5mg/kg，和优选地50mg/kg或更少、40mg/kg或更少、30mg/kg或更少、20mg/kg或更少或者10mg/kg或更少，例如，其可以是约2.5mg/天(0.5mg/kg x 5kg)至约5000mg/天(50mg/kg x 100kg)。例如，化合物的剂量可以是约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.05mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.05mg/kg/天至约5mg/kg/天、约0.05mg/kg/天至约3mg/kg/天、约0.07mg/kg/天至约3mg/kg/天、约0.09mg/kg/天至约3mg/kg/天、约0.05mg/kg/天至约0.1mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约1mg/kg/天、约1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约1mg/kg/天至约5mg/kg/天、约1mg/kg/天至约3mg/kg/天、约3mg/天至约500mg/天、约5mg/天至约250mg/天、约10mg/天至约100mg/天、约3mg/天至约10mg/天或约100mg/天至约250mg/天。此类剂量可以单剂量施用或可以分成多个剂量。
药物组合物
式I的化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物本身、以彼此的混合物或以药物组合物的形式向动物施用，优选向哺乳动物施用，特别是向人施用。术语“受试者”或“患者”包括使用本活性剂预防或治疗医疗病况的动物，优选哺乳动物，特别是人。
给受试者施用式I化合物包括自我施用和由另一个人给患者施用。受试者可能需要或期望对现有疾病或医疗病况进行治疗，或者可能需要或期望进行预防性治疗，以预防或降低所述疾病或医疗病况发生的风险。如本文所用，“需要”治疗现有病况或预防性治疗的受试者既涵盖医学专业人员对需要的确定，也包括患者对此类治疗的期望。
本领域技术人员已知用于安全和有效地施用这些药剂中的大多数的方法。此外，标准文献中对其施用进行了描述。
如果患者在治疗周期结束后有应答或稳定，则可以根据熟练临床医师的判断重复治疗周期。在完成治疗周期后，患者可以以与治疗方案中给药相同的剂量继续服用本发明的化合物。该维持剂量可以持续到患者进展或不再耐受该剂量(在这种情况下，剂量可以降低，并且患者可以继续服用降低的剂量)。
本领域技术人员将认识到，本发明方法中使用的实际剂量和施用方案可以根据熟练临床医师的判断而变化。实际使用的剂量可以根据患者的需要和正在治疗的病况的严重程度而变化。针对特定情况确定合适的剂量在本领域技术范围内。在熟练的临床医师考虑诸如患者的年龄、状况和体格、以及正在治疗的病况的严重程度和患者对治疗的应答等因素之后，可以做出改变施用剂量和方案的决定。
式I化合物和任何其他药剂的施用量和频率将根据主治临床医师(医师)的判断进行调节，考虑到诸如患者的年龄、状况和体格以及正在治疗的病况的严重程度等因素。
本发明的化合物也可用于制备可用于治疗NASH和纤维化的药物。
本发明化合物还可与治疗剂、化疗剂和抗癌剂组合用于治疗肝细胞癌。目前公开的化合物与治疗剂、化疗剂和抗癌剂的组合在本发明的范围内。此类药剂的实例可以参见Cancer Principles and Practice of Oncology，V.T.Devita和S.Hellman(编著)，第9版(2011年05月16日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本领域普通技术人员将能够根据药物和所涉及的癌症的特定特征来辨别哪些药剂组合是有用的。此类药剂包括以下：雌激素受体调节剂、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抑制剂、程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒性/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其他血管生成抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、细胞增殖和生存信号抑制剂、双膦酸盐、芳香酶抑制剂、siRNA疗法、γ-分泌酶抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药剂和干扰细胞周期检查点的药剂。
化疗剂可以根据本领域熟众所周知的治疗方案来施用。对于本领域技术人员来说将显而易见的是，根据正在治疗的癌症和化疗剂对该疾病的已知效果，化疗剂的施用可以变化。此外，根据熟练临床医师的知识，治疗方案(例如，施用剂量和时间)可以根据观察到的施用的治疗剂对患者的效果以及观察到的癌症对施用治疗药物的应答而变化。化疗剂的具体选择将取决于主治医师的诊断，及其对患者病况的判断以及适当的治疗方案。
初始施用可以根据本领域已知的既定方案进行，然后，基于观察到的效果，剂量、施用模式和施用时间可以由熟练的临床医师修改。
在对正在治疗的病况和患者的病况进行评估后，在治疗方案期间化疗剂的施用顺序和重复施用次数的确定完全在熟练医师的知识范围内。
因此，根据经验和知识，随着治疗的进行，执业医师可以根据个体患者的需要修改用于施用化疗剂的每个方案。所有此类修改均在本发明的范围内。
可以根据本领域众所周知的治疗方案施用药剂。对于本领域技术人员而言将显而易见的是，根据正在治疗的癌症和抗癌剂对该疾病的已知效果，可以改变抗癌剂的施用。
初始施用可以根据本领域已知的既定方案进行，然后，基于观察到的效果，剂量、施用模式和施用时间可以由熟练的临床医师修改。
药剂的具体选择将取决于主治医师的诊断，及其对患者病况的判断以及适当的治疗方案。
在对正在治疗的癌症和患者的病况进行评估后，在治疗方案期间药剂的施用顺序和重复施用次数的确定完全在熟练医师的知识范围内。
因此，根据经验和知识，随着治疗的进行，执业医师可以根据个体患者的需要修改用于施用抗癌剂的每个方案。所有此类修改均在本发明的范围内。
主治临床医师在判断所施用剂量的治疗是否有效时，将考虑患者的总体健康状况以及更明确的症状，例如缓解癌症相关症状(例如，疼痛)、抑制肿瘤生长、肿瘤实际缩小或抑制转移。肿瘤的大小可以通过标准方法测量，例如放射学研究，例如，CAT或MRI扫描，并且可以使用连续的测量来判断肿瘤的生长是否延缓甚至逆转。疼痛等疾病相关症状的缓解和整体状况的改善也可以用来帮助判断治疗的有效性。
本文提供的化合物、组合物和方法用于治疗癌症。可以通过本文公开的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于：肝脏：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤。
PD-1抑制剂包括派姆单抗(帕博利珠单抗)、纳武单抗和MPDL3280A。PDL-抑制剂包括阿特朱单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。
本发明还涉及治疗人类患者肝细胞癌的方法，包括向患者施用本发明化合物(即，式I化合物)和PD-1拮抗剂。本发明化合物和PD-1拮抗剂可以同时或顺序施用。
在具体实施方式中，PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体或其抗原结合片段。在替代实施方式中，PD-1拮抗剂是抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，PD-1拮抗剂是派姆单抗(KEYTRUDATM,Merck&Co.,Inc.,Kenilworth,NJ,USA)、纳武单抗(OPDIVOTM,Bristol-Myers Squibb Company,Princeton,NJ,USA)、西米普利单抗(LIBTAYOTM,RegeneronPharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NY,USA)、阿特朱单抗(TECENTRIQTM,Genentech,SanFrancisco,CA,USA)、德瓦鲁单抗(IMFINZITM,AstraZeneca Pharmaceuticals LP,Wilmington,DE)或阿维鲁单抗(BAVENCIOTM,Merck KGaA,Darmstadt,Germany)。
在一些实施方式中，PD-1拮抗剂是派姆单抗。在具体子实施方式中，该方法包括约每三周向患者施用200mg派姆单抗。在其他子实施方式中，该方法包括约每六周向患者施用400mg派姆单抗。
在进一步的子实施方式中，该方法包括约每三周向患者施用2mg/kg派姆单抗。在具体子实施方式中，患者是儿科患者。
在一些实施方式中，PD-1拮抗剂是纳武单抗。在具体子实施方式中，该方法包括约每两周向患者施用240mg纳武单抗。在其他子实施方式中，该方法包括约每四周向患者施用480mg纳武单抗。
在一些实施方式中，PD-1拮抗剂是西米普利单抗。在具体实施方式中，该方法包括约每三周向患者施用350mg西米普利单抗。
在一些实施方式中，PD-1拮抗剂是阿特朱单抗。在具体子实施方式中，该方法包括约每三周向患者施用1200mg阿特朱单抗。
在一些实施方式中，PD-1拮抗剂是德瓦鲁单抗。在具体子实施方式中，该方法包括约每两周向患者施用10mg/kg德瓦鲁单抗。
在一些实施方式中，PD-1拮抗剂是阿维鲁单抗。在具体子实施方式中，该方法包括约每两周向患者施用800mg阿维鲁单抗。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与以下治疗剂组合用于治疗癌症：派姆单抗阿巴瑞克(Plenaxis/>)；阿地白介素/>阿地白介素/>阿仑单抗/>阿利维A酸/>别嘌呤醇/>六甲蜜胺/>氨磷汀/>阿那曲唑三氧化二砷/>天冬酰胺酶/>阿扎胞苷贝伐单抗/>贝沙罗汀胶囊/>贝沙罗汀凝胶博来霉素/>硼替佐米/>静脉注射白消安/>口服白消安/>卡普睾酮/>卡培他滨/>卡铂/>卡莫司汀/>卡莫司汀/>卡莫司汀与聚苯丙生20植入剂(Gliadel/>)；塞来昔布西妥昔单抗/>苯丁酸氮芥/>顺铂克拉屈滨/>氯法拉滨/>环磷酰胺/>环磷酰胺(Cytoxan/>)；环磷酰胺(Cytoxan)；阿糖胞苷/>阿糖胞苷脂质体/>达卡巴嗪放线菌素，放线菌素D/>阿法达贝泊汀道诺霉素脂质体/>道诺霉素，柔红霉素道诺霉素，柔红霉素/>地尼白介素-毒素连接物右雷佐生/>多西他赛/>阿霉素 阿霉素/>阿霉素(AdriamycinPFS/>)；阿霉素脂质体/>丙酸屈他雄酮/>丙酸屈他雄酮(Masterone/>)；埃利奥特B溶液(Elliott's B/>)；表柔比星/>阿法依泊汀/>厄洛替尼/>雌莫司汀/>磷酸依托泊苷/>依托泊苷，VP-16/>依西美坦/>非格司亭/>氟尿苷(动脉内)/>氟达拉滨/>氟尿嘧啶，5-FU/>氟维司群/>吉非替尼/>吉西他滨/>吉妥珠单抗奥佐米星/>醋酸戈舍瑞林(Zoladex/>)；醋酸戈舍瑞林醋酸组氨瑞林(Histrelin/>)；羟基脲/>替伊莫单抗/>伊达比星/>异环磷酰胺/>甲磺酸伊马替尼干扰素α-2a(Roferon/>)；干扰素α-2b(Intron/>)；伊立替康来那度胺/>来曲唑/>亚叶酸 醋酸亮丙瑞林/>左旋咪唑洛莫司汀，CCNU/>二氯甲基二乙胺，氮芥醋酸甲地孕酮/>美法仑，L-PAM/>巯基嘌呤，6-MP/>美司钠/>美司钠(Mesnex/>)；甲氨蝶呤甲氧沙林/>丝裂霉素C/>米托坦；米托蒽醌/>苯丙酸诺龙/>奈拉滨/>诺非单抗/>奥普瑞白介素/>奥沙利铂/>紫杉醇/>紫杉醇/>紫杉醇蛋白结合颗粒帕利夫明/>帕米膦酸盐/>培加酶(Adagen(Pegademase Bovine)/>)；培门冬酶/>培非格司亭培美曲塞二钠/>喷司他丁/>哌泊溴烷普卡霉素，光神霉素/>卟吩姆钠/>丙卡巴肼/>奎纳克林/>拉布立酶/>利妥昔单抗地磷莫司；沙格司亭/>沙格司亭/>索拉非尼/>链脲菌素/>马来酸舒尼替尼/>滑石他莫昔芬/>替莫唑胺/>替尼泊苷，VM-26/>睾内酯/>硫鸟嘌呤，6-TG/>塞替派拓扑替康/>托瑞米芬/>托西莫单抗托西莫单抗/I-131托西莫单抗/>曲妥珠单抗维甲酸，ATRA/>尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard)；戊柔比星/>长春碱/>长春新碱长春瑞滨/>伏立诺他/>和唑来膦酸盐或其药学上可接受的盐。
制备本发明化合物的方法
提供以下实施例，以便可以更充分地理解本发明。除非另有说明，否则起始原料可以商购。其不应被解释为以任何方式限制本发明。
制备本发明化合物的几种方法在以下方案和实施例中进行了描述。起始原料和中间体是购买的，由已知程序制成，或以其他方式说明。通式I化合物的一些常用路线也由以下方案描述。在一些情况下，可以改变进行反应方案的步骤的顺序，以促进反应或避免不需要的反应产物。对于立体异构体，对映异构体A是指在分离点洗脱较快/较早的对映异构体，对映异构体B是指洗脱较慢/较晚的对映异构体，并且该命名法通过给定对映异构体系列的合成序列的其余部分来维持，而不管后续中间体和最终化合物可能具有相同或相反的洗脱顺序。
缩略词列表：
ACN＝乙腈
aq.＝水性
℃＝摄氏度
Cu(OAc)2＝乙酸铜
DCM＝二氯甲烷
DEA＝二乙胺
DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
DPPA＝二苯基磷酰叠氮化物
dppf＝1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
Et3N＝三乙胺
FA＝甲酸
Fe(acac)3＝乙酰丙酮铁
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化-六氟磷酸盐，六氟磷酸盐氮杂苯并三唑四甲基脲
h＝小时
Hex＝己烷
iPrOH＝异丙醇
KOAc＝乙酸钾
Me＝甲基
MeCN＝乙腈
MeOH＝甲醇
MsCl＝甲磺酰氯
min＝分钟
NIS＝N-碘代丁二酰亚胺
Pd(OAc)2＝乙酸钯
Pd2(dba)3＝三(二亚苯基丙酮)二钯(0)
rt或RT＝室温
SFC＝超临界流体色谱
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TsCl＝4-甲基苯磺酰氯
TLC＝薄层色谱
UV＝紫外
wt.％＝重量百分比
％w/v＝前一种试剂的重量相对于后一种试剂的体积的百分比
Xantphos＝4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基黄嘌呤
Zn(OAc)2＝乙酸锌
LCMS条件：柱：ACQUITY UPLC-QDa BEH C18,1.7mm,2.1x50mm。溶剂系统：A：水0.1％ FA，B：ACN 0.1％ FA
梯度条件：在1.7min内，10-90％ B，总运行时间2.4分钟
通用合成方案
虽然本发明已结合上述具体实施例进行了描述，但其许多替换、修改和变化对于本领域普通技术人员来说将是显而易见的。在一些情况下，可改变进行反应方案的步骤的顺序以促进反应或避免不需要的反应产物。所有此类替换、修改和变化都旨在落入本发明的精神和范围内。
[通用方案]
式I化合物由1-1通过与R1-硼酸或酯的C-C偶联制备得到1-2。通过烷基取代基的SN2或芳香取代基的铜介导的C-N偶联(Chan-Lam或Buchwald N-芳基化)，用R2-X制备N-取代的化合物(1-3)。1-3的皂化提供了相应的羧酸(1-4)，随后与合适的胺进行酰胺偶联以提供由通用方案所述的式I化合物。可以改变一些实施例的步骤顺序以促进合成。
中间体
中间体1
2-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
步骤A：2-溴-4-(二氟甲氧基)-1-氟苯
在0℃下，向3-溴-4-氟苯酚(10g,52.4mmol)、KOH(8.81g,157mmol)、MeCN(52.4ml)和水(52.4ml)的搅拌溶液中加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(28.0g,105mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后使用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中5％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝241[M+1]。
步骤B：2-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
向搅拌的2-溴-4-(二氟甲氧基)-1-氟苯(2g,8.30mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.53g,9.96mmol)、PdCl2(dppf)(1.36g,1.66mmol)和二噁烷(16.6ml)的溶液中加入KOAc(2.44g,24.9mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。冷却至室温后，加入水并用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中5％EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝289[M+1]。
通过使用与中间体1中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
中间体6
5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
步骤A：5-氟-4-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
向搅拌的NaH(480mg,12mmol)和DMSO(20mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙烷-1-醇(1.0g,10mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入2,5-二氟-4-碘吡啶(4.1g,17mmol)。将混合物搅拌2h，并加入水。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中10％EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝322[M+1]。
步骤B：5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶
向搅拌的5-氟-4-碘-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(1.06g,3.3mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.67g,6.6mmol)、PdCl2(dppf)(242mg,0.33mmol)和二噁烷(11ml)溶液中加入KOAc(0.97g,9.9mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。冷却至室温后，加入水并用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中30％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝322[M+1]。
通过使用与中间体6中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
中间体9
5-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
步骤A：3-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醛
向搅拌的3-溴-5-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶(1.27g,5.3mmol)和二噁烷(11mL)溶液中加入SeO2(5.9g,53mmol)。将混合物在140℃下搅拌16h。冷却至室温后，将混合物过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中20％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝252[M+1]。
步骤B：3-溴-5-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)吡啶
在0℃下，向搅拌的3-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶甲醛(1.14g,4.5mmol)和DCM(9mL)溶液中添加(二乙氨基)三氟化硫(2.4mL,18.1mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。加入NaHCO3的饱和水溶液，并用DCM萃取水层三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中10％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝274[M+1]。
步骤C：5-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
向搅拌的3-溴-5-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)吡啶(0.98g,3.6mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.82g,7.2mmol)、PdCl2(dppf)(263mg,0.36mmol)和二噁烷(12ml)溶液中加入KOAc(1.06g,10.8mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。冷却至室温后，加入水并用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中20％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝322[M+1]。
中间体10
5-氟-2-异丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
步骤A：4-溴-5-氟-2-异丙氧基吡啶
向搅拌的4-溴-5-氟吡啶-2-醇(512mg,2.7mmol)、2-碘丙烷(400μL,4mmol)和DCE(5.3mL)溶液中加入Ag2CO3(1.5g,5.3mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后用硅藻土过滤。将粗混合物真空中浓缩，并且粗产物无需进一步纯化即可使用。LC/MS＝234[M+1]。步骤B：5-氟-2-异丙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
向搅拌的4-溴-5-氟-2-异丙氧基吡啶(600g,2.6mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.3g,5.1mmol)、PdCl2(dppf)(188mg,0.26mmol)和二噁烷(8.5ml)溶液中加入KOAc(755mg,7.7mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。冷却至室温后，加入水并用EtOAc萃取水层三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中20％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝282[M+1]。
中间体11
2-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
步骤A：1-(2,2-二氟乙氧基)-3-碘苯
向3-碘苯酚(1.0g,4.6mmol)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(1.95g,9.1mmol)和DMF(9mL)的搅拌溶液中加入Cs2CO3(5.9g,18.2mmol)。将反应混合物加热至60℃，持续18h。将反应混合物冷却至室温并加入水。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中10％EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝285[M+1]。
步骤B：2-(3-(2,2-二氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
向搅拌的1-(2,2-二氟乙氧基)-3-碘苯(500mg,1.76mmol)、双(频哪醇合)二硼(671mg,2.64mmol)、Pd(dppf)Cl2(258mg,0.35mmol)和二噁烷(5.8mL)溶液中加入KOAc(691mg,7.04mmol)。将反应混合物加热至100℃，持续21h。将反应混合物冷却至室温并加入水。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中10％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝285[M+1]。
通过使用与中间体11中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
中间体15
5-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-
基)吡啶
步骤A：5-溴-6-甲基吡啶-3-醇
在0℃下向5-溴-6-甲基吡啶-3-胺(2g,10.69mmol)、HBF4(10ml,10.69mmol)和水(10mL)的混合物中加入亚硝酸钠(0.812g,11.76mmol)。将得到的淡黄色非均相反应混合物在0℃下搅拌30min。加入水(5mL)后，将混合物加热至100℃并搅拌12h。LCMS显示形成了所需靶点。将混合物倒入H2O中，然后用EtOAc(x 3)萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。残留物在硅胶(0-100％ EtOAc/己烷)上通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.3g)。LC/MS＝188和190[M+1]。步骤B：3-溴-5-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶
在25℃下，向8mL管中加入5-溴-6-甲基吡啶-3-醇(600mg,3.19mmol)、Cs2CO3(3119mg,9.57mmol)和DMF(4mL)。然后将混合物与氯二氟甲烷(2759mg,31.9mmol)一起鼓泡，并将反应物在60℃下搅拌15h。LCMS显示形成了所需靶点。将混合物倒入H2O中，然后用EtOAc(x 3)萃取混合物，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，然后过滤并减压浓缩。残留物在硅胶(0-100％ EtOAc/己烷)上通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS＝238和240[M+1]。
步骤C：5-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
在25℃下，向8mL管中加入3-溴-5-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶(330mg,1.386mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(528mg,2.080mmol)、乙酸钾(408mg,4.16mmol)、PdCl2(dppf)(101mg,0.139mmol)和1,4-二噁烷(3mL)。将混合物用N2流鼓泡2min。将管密封并加热至80℃，持续2h。LCMS显示形成了所需靶点。将混合物倒入H2O中，然后用EtOAc(x 3)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。残留物通过质量触发的反相HPLC(ACN/水，含0.1％TFA改性剂)纯化，得到标题化合物。LC/MS＝204[M+1]((5-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)亚硼酸)。
中间体16
1,1-二氟丙-2-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯
步骤A：1,1-二氟丙-2-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯
在-78℃下，向搅拌的1,1-二氟丙烷-2-醇(1.8mL,20.8mmol)和DCM(10.4mL)溶液中加入Et3N(2.9mL,20.8mmol)和非氟丁基磺酰氟(4.9mL,27.1mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后加入饱和NaHCO3水溶液。将水层用DCM萃取三次。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。粗产物无需纯化即可使用。LC/MS＝379[M+1]。
实施例
以下实验程序详细说明了本公开内容的具体实施例的制备。这些实例仅用于说明目的，并不旨在以任何方式限制本公开内容的范围。
实施例1
3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
步骤A：3-碘-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向圆底烧瓶中加入4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(3.0g,16.7mmol)、NIS(5.6g,25.0mmol)和DMF(33mL)。将反应混合物在80℃下搅拌30min。然后将反应混合物冷却至室温并加入饱和NaHCO3(aq)。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用饱和NaHCO3(aq)、水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中30％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝307[M+1]。
步骤B：3-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向搅拌的3-碘-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(1.50g,4.90mmol)、(2-氯苯基)亚硼酸(0.92g,5.88mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.36g,0.49mmol)、Na2CO3(1.04g,9.80mmol)和二噁烷(12mL)溶液中加入水(12mL)。反应混合物在室温下用N2鼓泡5min，然后加热至100℃，持续45min。冷却至室温后，加入水。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中40％EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝291[M+1]。
步骤C：3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向搅拌的3-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(600mg,2.06mmol)、Cu(OAc)2(562mg,3.10mmol)和(4-氟苯基)亚硼酸(577mg,4.13mmol)在DCM(3.4mL)的溶液中加入吡啶(334μL,4.13mmol)。将反应混合物在空气中搅拌24h。向反应混合物中加入水并用DCM萃取3次。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中10％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝385[M+1]。
步骤D：3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸
向搅拌的3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(467mg,1.21mmol)在THF(2.6mL)和MeOH(0.9mL)的溶液中加入NaOH(971mg,24.3mmol)和水(2.6mL)的溶液。将反应混合物加热至60℃，持续2h。冷却至室温后，将反应混合物用浓HCl酸化至pH 1。然后将反应混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物无需纯化即可使用。LC/MS＝371[M+1]。
步骤E：3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
向搅拌的3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸(225mg,0.61mmol)在DMF(3.0mL)的溶液中加入DIPEA(0.31mL,1.82mmol)、HATU(254mg,0.67mmol)和(S)-3-氨基-3-甲基四氢噻吩1,1-二氧化物(100mg,0.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物过滤并用质量触发的反相HPLC(ACN/水，含0.1％ FA改性剂)纯化，得到标题化合物(Ex-1)。LC/MS＝502[M+1]。DGAT2 IC50(nm)＝37.9。通过手性制备SFC(IC柱，20％ MeOH/CO2)对两种立体异构体的混合物进行纯化，得到Ex-1a(快速洗脱)和Ex-1b(缓慢洗脱)。Ex-1b：1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.56–7.49(m,2H),7.46(td,J＝5.7,4.8,2.9Hz,2H),7.35–7.28(m,2H),7.15(t,J＝8.5Hz,2H),5.90(d,J＝7.3Hz,1H),3.60(dd,J＝50.2,13.8Hz,1H),3.31(dtd,J＝12.5,8.3,4.1Hz,1H),3.20(ddt,J＝12.3,7.7,3.6Hz,1H),3.08(dd,J＝16.0,10.6Hz,1H),3.03(dd,J＝13.8,8.2Hz,1H),2.88–2.74(m,2H),2.65–2.57(m,2H),2.52–2.41(m,1H),2.20–2.11(m,1H),2.08(dd,J＝24.8,10.2Hz,1H),1.87(ddd,J＝21.8,12.4,8.6Hz,1H),1.60(d,J＝2.8Hz,5H)。LC/MS＝502[M+1]。
通过使用与实施例1中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
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实施例21
(R)-3-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
步骤A：(R)-3-(2-二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸酯
向搅拌的(R)-3-碘-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(600mg,1.96mmol)、2-(二氟甲氧基)-5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(567mg,1.96mmol)、Pd(dppf)Cl2(287mg,0.39mmol)、Na2CO3(623mg,5.88mmol)和二噁烷(3.2mL)溶液中加入水(3.2mL)。将反应混合物在室温下用N2鼓泡5分钟，然后加热至100℃，持续15分钟。冷却至室温后，加入水。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中40％EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝342[M+1]。
步骤B：(R)-3-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向搅拌的(R)-3-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(419mg,1.23mmol)、2-碘丙烷(417mg,2.46mmol)和DMF(4.1mL)溶液加入碳酸铯(1600mg,4.91mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌15分钟。在冷却至室温后加入水。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中20％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝384[M+1]。
步骤C：(R)-3-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸
向搅拌的(R)-3-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(306mg,0.80mmol)、LiOH(76mg,3.2mmol)、THF(0.9mL)和MeOH(0.9mL)溶液中加入H2O(0.9mL)。在室温下搅拌10min后，将反应混合物用浓HCl酸化至pH 1。然后将反应混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物无需纯化即可使用。LC/MS＝370[M+1]。
步骤D：(R)-3-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
向搅拌的(R)-3-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸(140mg,0.38mmol)在DMF(3.8mL)的溶液中加入DIPEA(0.3mL,1.9mmol)、HATU(173mg,0.46mmol)和4-氨基-4-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物盐酸盐(76mg,0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌25min。将反应混合物过滤并通过质量触发的反相HPLC(ACN/水，含0.1％ FA改性剂)纯化，得到标题化合物。LC/MS＝515[M+1]。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.53–7.21(t,J＝73.2Hz,1H),7.22(s,1H),5.36(s,1H),4.41(p,J＝6.6Hz,1H),3.14–3.04(m,2H),3.03–2.93(m,3H),2.93–2.80(m,2H),2.76–2.51(m,5H),2.26(t,J＝12.3Hz,2H),2.07(d,J＝12.9Hz,1H),1.83(td,J＝11.6,5.8Hz,1H),1.54–1.50(m,6H),1.50(s,3H)。DGAT2 IC50(nM)＝43.8。
通过使用与实施例21中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
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实施例81
(R)-3-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
步骤A：(R)-3-碘-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯向(R)-3-碘-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(3.0g,9.8mmol)、2-碘丙烷(3.3g,6.5mmol)、Cs2CO3(12.8g,39.2mmol)的混合物中加入DMF(20ml)。将混合物在100℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温并加入水。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中20％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝349[M+1]。
步骤B：(R)-3-碘-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸
向(R)-3-碘-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(3.4g,9.8mmol)和LiOH(0.94g,39.3mmol)的混合物中，加入THF(10.5mL)、MeOH(10.5mL)和水(10.5mL)。将混合物在室温下搅拌25分钟，然后用1N HCl(aq.)酸化至pH 1。然后用EtOAc萃取混合物，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发挥发物，得到标题化合物。粗产物无需纯化即可使用。LC/MS＝335[M+1]。
步骤C：(R)-3-碘-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
向(R)-3-碘-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸(3.1g,9.3mmol)在DMF(13mL)的混合物中加入HATU(4.2g,11.2mmol)，DIPEA(6.5mL,37.2mmol)，然后加入3-氨基-3-甲基噻吩1,1-二氧化物盐酸盐(1.76g,10.2mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟。然后，加入水并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中70％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝452[M+1]。
步骤D：(R)-3-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
向搅拌的(R)-3-碘-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺(100mg,0.22mmol)、(5-乙氧基-2-氟苯基)亚硼酸(61mg,0.33mmol)、Pd(dppf)Cl2(36mg,0.04mmol)、Na2CO3(70.5mg,0.67mmol)和二噁烷(1.1mL)溶液中加入水(1.1mL)。将反应混合物在室温下用N2鼓泡5min，然后加热至100℃，持续15min。冷却至室温后，过滤混合物并通过质量触发的反相HPLC(ACN/水，含0.1％ FA改性剂)纯化，得到标题化合物(Ex-81)。LC/MS＝478[M+1]。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.09(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H),7.03–6.98(m,1H),6.82(dt,J＝8.9,3.6Hz,1H),6.49(s,1H),4.54–4.48(m,1H),4.48–4.42(m,1H),4.37(td,J＝12.8,12.3,6.1Hz,2H),3.97(ddd,J＝26.4,13.9,2.4Hz,2H),2.82–2.60(m,2H),2.57(d,J＝5.7Hz,2H),1.98(q,J＝13.1,9.9Hz,2H),1.57(s,2H),1.51(dd,J＝33.0,6.6Hz,6H),1.35–1.29(m,6H)。DGAT2 IC50(nM)＝24.5。
通过使用与实施例81中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
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实施例104
(R)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-3-(5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
步骤A：(R)-3-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向(R)-3-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(200mg,0.550mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入2-碘丙烷(187mg,1.1mmol)和Cs2CO3(538mg,1.651mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。LCMS显示形成了所需产物。将混合物倒入H2O中，然后将混合物用EtOAc萃取(x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。残留物在硅胶(0-100％ EtOAc/己烷)上通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS＝406[M+1]。
步骤B：(R)-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
将(R)-3-(5-(苄氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(170mg,0.419mmol)和Pd/C(44.6mg,0.042mmol)在MeOH(10mL)的混合物中在20℃下搅拌30min。LCMS显示形成了所需化合物。将混合物倒入乙酸乙酯中，过滤，然后将滤饼溶解在乙酸乙酯中，用Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝316[M+1]。
步骤C：(R)-3-(5-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向10mL管中加入在DMSO(2mL)中的Cs2CO3(62mg,0.19mmol)、(R)-3-(5-羟基吡啶-3-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(40mg,0.127mmol)和1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(0.033mL,0.254mmol)。然后将混合物在50℃下搅拌2hr。LCMS显示形成所需产物。将混合物倒入H2O中，并用乙酸乙酯萃取混合物(x3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝494/496[M+1]。
步骤D：(R)-1-异丙基-3-(5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
将(R)-3-(5-(2-溴-1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(60mg,0.121mmol)和锌(24mg,0.364mmol)在HOAc(5mL)的混合物中在60℃下搅拌3hr。LCMS显示形成了所需化合物。将混合物溶解在H2O中。将NaHCO3加入混合物中直至pH＝7。然后用乙酸乙酯萃取混合物(x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝416[M+1]。
步骤E：(R)-1-异丙基-3-(5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸
将LiOH·H2O(15mg,0.36mmol)和(R)-1-异丙基-3-(5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(50mg,0.12mmol)在MeOH(1mL)/水(1mL)/THF(1mL)中的混合物在40℃下搅拌1hr。LCMS显示形成了所需靶点。将混合物在减压下浓缩并溶解在H2O中。将HCl(1N水溶液)加入混合物中直至pH＝5。然后用乙酸乙酯萃取混合物(x3)。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。LC/MS＝402[M+1]。
步骤F：(R)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-3-(5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
将2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(91mg,0.239mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.1mL,0.598mmol)、3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(24.25mg,0.179mmol)和(R)-1-异丙基-3-(5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸(48mg,0.120mmol)在DMF(1mL)中的混合物在25℃下搅拌30min。LCMS显示形成所需产物。残留物通过质量触发的反相HPLC(ACN/水，含0.1％ TFA改性剂)纯化，得到EX-61。LC/MS＝519[M+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70-8.89(m,2H),8.45(br s,1H),8.05(s,1H),6.41-6.57(m,1H),4.48-4.55(m,1H),4.38-4.47(m,2H),4.11-4.18(m,2H),2.76-2.94(m,4H),2.67-2.74(m,1H),2.10-2.18(m,1H),1.77-1.87(m,1H),1.73(s,3H),1.48(d,J＝6.60Hz,6H)。人DGAT2 IC50＝1000nM。
通过使用与实施例104中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
实施例107
(6R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
步骤A：(6R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-(3-氧代丁-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向搅拌的(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(360mg,0.96mmol)、3-溴丁-2-酮(218mg,1.45mmol)和DMF(2.8mL)的溶液中加入Cs2CO3(0.94g,2.89mmol)。将混合物在80℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温并加入水。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中0-70％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝444[M+1]。
步骤B：(6R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-(3-氧代丁-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸
向(6R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-(3-氧代丁-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(329mg,0.74mmol)和LiOH(71mg,2.97mmol)的混合物中加入THF(1.6mL)、MeOH(0.5mL)和水(1.6mL)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后用浓HCl酸化至pH 1。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发挥发物，得到标题化合物。粗产物无需纯化即可使用。LC/MS＝430[M+1]。
步骤C：(6R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸
在0℃下，向(6R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-(3-氧代丁-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸(319mg,0.74mmol)和THF(4.9mL)的混合物中加入甲基溴化镁(1.5mL,4.5mmol,在Et2O中3.0M)。将混合物在0℃下搅拌10分钟。加入水，并将混合物用浓HCl酸化至pH 1。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。粗产物无需纯化即可使用。LC/MS＝446[M+1]。
步骤D：(6R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
向(6R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-(3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸(100mg,0.23mmol)在DCM(0.6mL)中的混合物加入HATU(102mg,0.27mmol)，DIPEA(137μL,0.79mmol)，然后加入(4-氨基-4-甲基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物盐酸盐(54mg,0.27mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中0-80％ EtOAc)纯化混合物，得到标题化合物。LC/MS＝591[M+1]。通过手性制备SFC(OD-H柱，25％EtOH/CO2)纯化两种立体异构体的混合物，得到Ex-107a(快速洗脱)和Ex-107b(缓慢洗脱)。Ex-107a(快速洗脱)：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(d,J＝4.9Hz,1H),4.85(q,2H),4.25(q,J＝6.9Hz,1H),3.24–3.12(m,2H),3.03–2.94(m,3H),2.88–2.62(m,6H),2.17–2.03(m,3H),1.84–1.74(m,1H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H),1.44(s,3H),1.24(s,3H),1.14(s,3H)。
通过使用与实施例107中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
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实施例114
(6R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-(2-羟基环戊基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
步骤A：(6R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1-(2-氧代环戊基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
向搅拌的(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺(110mg,0.25mmol)、2-溴环戊烷-1-酮(81mg,0.50mmol)和DMF(0.7mL)的溶液加入K2CO3(103mg,0.74mmol)。将混合物在60℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并且直接通过快速硅胶柱色谱法(0-70％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。LC/MS＝526[M+1]。
步骤B：(6R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-(2-羟基环戊基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
在0℃下，向(6R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1-(2-氧代环戊基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺(66mg,0.13mmol)在MeOH(1.2mL)中的混合物中加入硼氢化钠(14mg,0.38mmol)。将混合物在0℃下搅拌1.5小时。加入饱和NH4Cl水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过手性制备SFC纯化四种立体异构体的混合物(步骤1：Lux-Cellulose-4柱，25％ MeOH/CO2，步骤2：AD-H，35％ EtOH/CO2)，得到Ex-114a(第1次洗脱)、Ex-114b(第2次洗脱)、Ex-114c(第3次洗脱)、Ex-114d(第4次洗脱)。Ex-114a：1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.31(dd,J＝5.8,2.9Hz,1H),7.23–7.14(m,2H),6.80(t,J＝74.0Hz,1H),4.48–4.41(m,3H),4.41–4.34(m,1H),4.20–4.12(m,2H),3.02(dd,J＝15.8,5.4Hz,1H),2.83(dd,J＝15.8,10.4Hz,1H),2.72(tdd,J＝11.4,5.4,2.5Hz,1H),2.61–2.53(m,2H),2.23–2.16(m,2H),2.16–2.04(m,2H),1.97–1.82(m,2H),1.79–1.72(m,4H),1.72–1.62(m,1H)。
通过使用与实施例114中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
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实施例115
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
步骤A：(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
在0℃下，将NaH(21.7mg,0.54mmol)加入搅拌的(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺(60.0mg,0.14mmol)和DMF(0.5mL)的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌5min。加入甲磺酰氯(62.0mg,0.54mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入水并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱法(0-70％ EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。LC/MS＝522[M+1]。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.39(dd,J＝5.7,2.9Hz,1H),7.22–7.12(m,2H),6.51(t,J＝73.4Hz,1H),5.93(s,1H),4.50–4.37(m,2H),4.16–4.08(m,2H),3.38(s,3H),3.29(dd,J＝18.3,5.8Hz,1H),3.16(dd,J＝17.8,9.4Hz,1H),2.67–2.55(m,3H),2.13–2.03(m,1H),1.89–1.84(m,1H),1.82(s,3H)。DGAT2 IC50(nm)＝107.5。
通过使用与实施例115中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
实施例117
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
步骤A：3-氧代-5-(2-甲苯磺酰肼)环己-1-羧酸甲酯
向搅拌的3,5-二氧代环己烷-1-羧酸甲酯(3.3g,19.2mmol)、4-甲苯磺酰肼(3.6g,19.2mmol)和MeOH(38mL)溶液加入5滴硫酸。将反应混合物在室温下搅拌16h。过滤反应混合物并收集沉淀。粗产物无需纯化即可使用。LC/MS＝339[M+1]。
步骤B：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向搅拌的3-氧代-5-(2-甲苯磺酰肼)环己烷-1-羧酸甲酯(1.5g,4.3mmol)、3-(二氟甲氧基)苯甲醛(0.8g,4.8mmol)、哌啶(0.47mL,4.78mmol)和DMSO(11mL)溶液中加入乙酸(0.03mL,0.43mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌10min。将反应混合物冷却至室温并加入水。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中50％ EtOAc)纯化，得到标题化合物。LC/MS＝337[M+1]。
步骤C：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
向搅拌的3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(600mg,1.78mmol)、四氢-2H-吡喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(915mg,3.57mmol)和DMF(8.9mL)溶液中加入Cs2CO3(2.32g,7.14mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌1h。冷却至室温后，加入水。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中50％ EtOAc)纯化，得到标题化合物。LC/MS＝421[M+1]。
步骤D：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5,6,7-四氢螺[吲唑-4,2'-[1,3]二硫戊环]-6-羧酸甲酯
向搅拌的3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(350mg,0.83mmol)、乙烷-1,2-二硫醇(0.21mL,2.49mmol)和DCM(4.2mL)溶液中加入三氟化硼乙酸复合物(0.35mL,2.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，并加入饱和NaHCO3水溶液。将水层用DCM萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中40％EtOAc)纯化，得到标题化合物。LC/MS＝497[M+1]。
步骤E：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯
在-78℃下，向搅拌的3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5,6,7-四氢螺[吲唑-4,2'-[1,3]二硫戊环]-6-羧酸甲酯(180mg,0.36mmol)、NIS(245mg,1.08mmol)和DCM(3.6mL)溶液中缓慢加入吡啶-HF(108mg,1.08mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1h，然后复温至0℃并加入饱和NaHCO3水溶液。将水层用DCM萃取三次。将合并的有机层用1M NaOH水溶液和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中50％ EtOAc)纯化，得到标题化合物。LC/MS＝443[M+1]。
步骤F：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸
向搅拌的3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(67mg,0.15mmol)、LiOH(14.5mg,0.60mmol)、THF(0.3mL)和MeOH(0.1mL)溶液加入水(0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌5min，然后用浓HCl酸化至pH1。然后将反应混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物无需纯化即可使用。LC/MS＝429[M+1]。
步骤G：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺
向搅拌的3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-羧酸(55.6mg,0.13mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液加入DIPEA(0.11mL,0.65mmol)、HATU(59.2mg,0.16mmol)和3-氨基-3-甲基四氢噻吩1,1-二氧化物(23.2mg,0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5min。将混合物过滤并通过质量触发的反相HPLC(ACN/水，含0.1％ FA改性剂)纯化，得到标题化合物(Ex-117)。LC/MS＝560[M+1]。DGAT2IC50(nm)＝498.9。通过手性制备SFC(IC柱，40％ EtOH(0.1％ DEA)/CO2)纯化两种立体异构体的混合物，得到Ex-117a(快速洗脱)和Ex-117b(缓慢洗脱)。Ex-117b：1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.85(d,J＝9.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.99(d,J＝12.0Hz,1H),6.58(t,J＝73.9Hz,1H),4.38–4.23(m,1H),4.10(d,J＝10.2Hz,2H),3.84(dd,J＝58.6,13.8Hz,1H),3.50(p,J＝12.7,12.0Hz,2H),3.34(dq,J＝59.8,11.5,11.1Hz,1H),3.21(td,J＝15.5,10.3Hz,2H),3.15–3.02(m,2H),3.02–2.97(m,1H),2.71(dq,J＝34.5,15.5,15.0Hz,3H),2.47–2.24(m,2H),2.14(p,J＝12.2Hz,1H),1.87(t,J＝14.0Hz,2H),1.58(d,J＝4.9Hz,3H)。LC/MS＝560[M+1]。
通过使用与实施例117中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
实施例118
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺
步骤A：2-(((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)丙烯酸甲酯
向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-醇(3.0g,14.0mmol)和K2CO3(5.8g,42.0mmol)在DMF(17.5ml)的混合物中加入2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(2.5ml,21.0mmol)。将反应物在室温下搅拌1h。加入水以淬灭反应物，随后加入EtOAc。分离各层，并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中10％ EtOAc)纯化残留物，得到标题化合物。LC/MS＝313[M+1]。
步骤B：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸酯
在室温下，将Pd(OAc)2(0.29g,1.3mmol)、KOAc(1.89g,19.2mmol)和乙酰缬氨酸(0.41g,2.6mmol)加入圆底烧瓶中。加入二噁烷(14mL)，随后加入2-(((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)丙烯酸甲酯(2.0g,6.4mmol)在DMA(28ml)中的溶液。将回流冷凝器放置在与空气接触的烧瓶上。将反应物加热至100℃，并将反应物搅拌24h。将反应物冷却至室温，并真空浓缩。加入盐水和EtOAc，分离各层，并将水层用EtOAc萃取三次。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中0-50％ EtOAc)纯化残留物，得到标题化合物。LC/MS＝311[M+1]。
步骤C：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯
向搅拌的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯(100mg,0.32mmol)和MeOH(1.6mL)溶液中加入10％ Pd/C(34.3mg,0.32mmolPd)。将混合物用N2鼓泡10min，然后将H2气球放置在反应混合物上，用H2鼓泡反应混合物，并将反应混合物加热至30℃并搅拌2天。然后，将混合物用过滤，用甲醇洗涤，并在真空下浓缩滤液。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中0-50％ EtOAc)纯化粗残留物，得到标题化合物。LC/MS＝313[M+1]。
步骤D：1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯
在0℃下，向搅拌的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯(58mg,0.19mmol)在DCM(743μl)中的溶液加入TFA(143μl,1.86mmol)。使混合物复温至室温，并搅拌2h。随后，在室温下加入TFA(143μl,1.86mmol)，并且继续反应。另外3h后，在室温下加入TFA(71.5μl,0.93mmol)，并且继续反应。另外2h后，真空浓缩反应物。通过快速硅胶柱色谱法(在DCM中0-10％ MeOH)纯化粗残留物，得到标题化合物。LC/MS＝183[M+1]。
步骤E：3-碘-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯
向搅拌的1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯(28mg,0.15mmol)在DMF(615μl)中的溶液加入NIS(51.9mg,0.23mmol)，并将反应物加热至80℃，持续1h。然后将反应物冷却至室温，并使用饱和NaHCO3水溶液淬灭。加入EtOAc，分离隔层，并将水层用EtOAc萃取三次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在DCM中0-10％ MeOH)纯化粗残留物，得到标题化合物。LC/MS＝309[M+1]。
步骤F：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸
3-碘-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯(24mg,0.08mmol)、(3-(二氟甲氧基)苯基)亚硼酸(17.6mg,0.09mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.7mg,7.8μmol)和Na2CO3(16.5mg,0.16mmol)的混合物放置在N2下，并加入二噁烷(195μl)和水(195μl)。将混合物加热至100℃，持续1h。将反应物冷却至室温，加入水，并用1N HCl将pH调节至2。水层用EtOAc萃取三次，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物无需纯化即可使用。LC/MS＝311[M+1]。
步骤G：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺
向搅拌的3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(24mg,0.08mmol)、HATU(32.4mg,0.09mmol)和3-氨基-3-甲基四氢噻吩1,1-二氧化物(12.7mg,0.09mmol)在DMF(387μl)的溶液中加入DIPEA(40.5μl,0.23mmol)。将反应物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩。将粗残留物先通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中0-100％EtOAc)纯化，然后再用快速硅胶柱色谱法(在DCM中0-10％ MeOH)纯化，得到标题化合物。LC/MS＝442[M+1]。
步骤H：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺
向搅拌的3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(6mg,0.01mmol)、2-溴-5-氟吡啶(3.6mg,0.02mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基环己-1,2-二胺(9.7mg,0.07mmol)、CuI(1.3mg,6.8μmol)和二噁烷(400μl)溶液中加入K3PO4(8.7mg,0.04mmol)。将混合物加热至100℃，持续1.5h。然后将混合物冷却至室温，用丙酮稀释，并通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中0-100％EtOAc)直接纯化，得到标题化合物Ex-118。LC/MS＝537[M+1]。DGAT2 IC50(nm)＝0.44。
通过使用与实施例118中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
实施例120
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺
步骤A：2-((4-羟基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙烯酸甲酯
在120℃下，将2-(((1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氧基)甲基)丙烯酸甲酯(9.6g,30.7mmol)和DMA(288mL)溶液搅拌16h。冷却至室温后，加入水并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物无需纯化即可使用。LC/MS＝313[M+1]。
步骤B：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯
向搅拌的2-((4-羟基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙烯酸甲酯(5g,16mmol)和甲苯(100mL)的溶液中加入Cs2CO3(5.21g,16mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物过滤并浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中15％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝313[M+1]。
步骤C：1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯
向搅拌的1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯(2.2g,7.04mmol)和DCM(14mL)溶液中加入TFA(10.9mL,141mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。粗产物无需纯化即可使用。LC/MS＝183[M+1]。
步骤D：3-碘-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯
向搅拌的1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧基甲酯(0.97g,5.3mmol)和DMF(13mL)的溶液加入NIS(1.44g,6.4mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1.5h。冷却至室温后，加入饱和NaHCO3水溶液，并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(100％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝309[M+1]。步骤E：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯
向搅拌的3-碘-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯(500mg,1.62mmol)、(3-(二氟甲氧基)苯基)亚硼酸(336mg,1.78mmol)、Pd(dppf)Cl2(238mg,0.33mmol)、Na2CO3(344mg,3.25mmol)和二噁烷(8.1mL)的溶液加入水(8.1mL)。反应混合物在室温下用N2鼓泡5分钟，然后加热至100℃，持续5min。冷却至室温后，加入水并用EtOAc萃取混合物三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(50％EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝325[M+1]。
步骤F：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸
向3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸甲酯(197mg,0.6mmol)、LiOH(58mg,2.4mmol)的混合物中加入THF(1.0mL)、MeOH(1.0mL)和水(1.0mL)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后用浓HCl酸化至pH 1。然后将混合物用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发挥发物，得到标题化合物。粗产物无需纯化即可使用。LC/MS＝311[M+1]。
步骤G：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺
向3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-羧酸(193mg,0.62mmol)在DMF(2.1mL)中的混合物加入HATU(284g,0.75mmol)，DIPEA(543μL,3.1mmol)，然后加入3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物盐酸盐(128mg,0.75mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。然后加入水并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(100％ EtOAc)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝428[M+1]。
步骤H：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺
向3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺(157mg,0.37mmol)、2-碘丙烷(125mg,0.74mmol)、Cs2CO3(479mg,1.47mmol)的混合物加入DMF(1.2ml)。将反应物在100℃下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤并通过质量触发的反相HPLC(ACN/水，含0.1％ FA改性剂)纯化，得到标题化合物(Ex-120)。LC/MS＝470[M+1]。DGAT2 IC50(nm)＝18.8。通过手性制备SFC(AD-H柱，35％ MeOH/CO2)纯化两种立体异构体的混合物，得到Ex-120a(快速洗脱)和Ex-120b(缓慢洗脱)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.16-7.23(m,2H),6.72-7.09(m,1H),4.55(td,J1＝13.2Hz,J2＝6.6Hz,1H),4.46(d,J＝14.8Hz,2H),4.36(br d,J＝11.1Hz,1H),4.13-4.20(m,2H),3.98-4.05(m,1H),3.95-3.05(m,3H),1.76(s,3H),1.43(dd,J1＝15.8Hz,J2＝6.6Hz,6H)。
通过使用与实施例120中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
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实施例126
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-甲酰胺
步骤A：1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-甲醛
在25℃下，向1H-吡唑-5-甲醛(8.9g,93mmol)在乙腈(180mL)的溶液中加入K2CO3(38.4g,278mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(21.76g,139mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h，然后倒入饱和NH4Cl中，并用DCM萃取(x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物在硅胶(0-100％ EtOAc/己烷)上通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS＝217[M+1]。步骤B：(E)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯
在-78℃下，向2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(9.62g,32.4mmol)的溶液中加入1,1,3,3-四甲基胍(4.85g,42.1mmol)。将混合物搅拌15min，然后加入1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-甲醛(7g,32.4mmol)。将反应物在-78℃下下搅拌1h，并在25℃下搅拌1.5h。将混合物倒入饱和NH4Cl中，然后用DCM萃取(x 3)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。残留物在硅胶(0-100％ EtOAc/己烷)上通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS＝388[M+1]。
步骤C：3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代丙酸甲酯
在0℃下，向(E)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)丙烯酸甲酯(11.9g,30.7mmol)在CH2Cl2(100mL)的溶液中加入TFA(60mL,779mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h。LCMS显示反应完全。冷却混合物，并在减压下蒸发溶剂。加入饱和NaHCO3溶液直至pH达到8，将水相用DCM萃取(x 3)，过滤并在减压下蒸发溶剂，得到粗品标题化合物，其直接用于下一步。LC/MS＝389[M+1]。
步骤D：2-羟基-3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
在0℃下在N2气氛下，向3-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)-2-氧代丙酸甲酯(9.8g,34.0mmol)在THF(100mL)中的溶液加入NaBH4(1.929g,51.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌15min，然后倒入饱和NH4Cl中并用DCM萃取(x 3)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。残留物在硅胶(0-100％ EtOAc/己烷)上通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS＝291[M+1]。
步骤E：2-羟基-3-(4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
在25℃下在N2气氛下，向2-羟基-3-(4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯(1g,3.44mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入NIS(1.162g,5.17mmol)。将混合物在25℃下搅拌6h，然后倒入饱和NH4Cl中，并用DCM萃取(x 3)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。残留物在硅胶(0-100％ EtOAc/己烷)上通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS＝417[M+1]。
步骤F：2-羟基-3-(1-(4-甲氧基苄基)-4-乙烯基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯
在N2气氛下，向2-羟基-3-(4-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯(1.4g,3.36mmol)在二噁烷(6mL)/水(2mL)的溶液中加入乙烯基三氟硼酸钾(0.901g,6.73mmol)、K2CO3(1.395g,10.09mmol)和PdCl2(dppf)(0.492g,0.673mmol)。将混合物在90℃下搅拌4h。将混合物倒入饱和NH4Cl，然后用DCM萃取(x 3)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。残留物在硅胶(0-100％ EtOAc/己烷)上通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS＝317[M+1]。
步骤G：4-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯或4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯
在N2气氛下，向2-羟基-3-(1-(4-甲氧基苄基)-4-乙烯基-1H-吡唑-3-基)丙酸甲酯(750mg,2.371mmol)在二噁烷(5mL)/水(1mL)的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.552mL,4.74mmol)、高碘酸钠(1014mg,4.74mmol)和四氧化锇(0.372mL,1.185mmol)。将混合物在50℃下搅拌1h。将混合物倒入饱和NH4Cl，然后用DCM萃取(x 3)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。残留物在硅胶(0-100％ EtOAc/己烷)上通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS＝319[M+1]。
步骤H：2-(4-甲氧基苄基)-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯
在N2气氛下，向4-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯(400mg,1.257mmol)在TFA(2mL,26.0mmol)中的溶液加入三乙基硅烷(1.606mL,10.05mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。将混合物在减压下蒸发，得到粗产物。粗产物在硅胶(0-100％ EtOAc/己烷)上通过柱色谱法纯化，得到标题化合物。LC/MS＝303[M+1]。
步骤I：2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯
在120℃下将2-(4-甲氧基苄基)-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯(200mg,0.662mmol)在TFA(0.051mL,0.662mmol)中的溶液搅拌1h。将混合物过滤并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，通过质量触发的反相HPLC(ACN/水，含0.1％ TFA改性剂)对其进行纯化，得到标题化合物。LC/MS＝183[M+1]。
步骤J：3-碘-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯
在N2气氛下，向2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯(95mg,0.521mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入NIS(176mg,0.782mmol)。将混合物在60℃下搅拌1h，然后在减压下蒸发，得到粗产物。通过质量触发的反相HPLC(ACN/水，含0.1％ TFA改性剂)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝309[M+1]。
步骤K：3-碘-1-异丙基-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯和3-碘-2-异丙基-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯
向3-碘-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯(65mg,0.211mmol)在乙腈(4mL)中的溶液加入Cs2CO3(206mg,0.633mmol)和2-碘丙烷(179mg,1.055mmol)。将混合物在50℃下搅拌3h，然后过滤。在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，并通过质量触发的反相HPLC(ACN/水，含0.1％ TFA改性剂)纯化粗产物，得到标题化合物。LC/MS＝351[M+1]。
步骤L：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯和3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-异丙基-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯
在N2气氛下，向3-碘-1-异丙基-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯(30mg,0.086mmol)和3-碘-2-异丙基-2,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯(30.0mg,0.086mmol)在二噁烷(3mL)/水(0.5mL)中的溶液加入Na2CO3(27.2mg,0.257mmol)、2-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(50.9mg,0.188mmol)和PdCl2(dppf)(12.54mg,0.017mmol)。将混合物在80℃下搅拌3h，然后过滤，并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，通过质量触发的反相HPLC(ACN/水，含0.1％ TFA改性剂)对其进行纯化，得到标题化合物。LC/MS＝367[M+1]。
步骤M：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸
在室温下，向3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸甲酯(23mg,0.063mmol)在MeOH(1mL)/水(0.2mL)中的溶液加入LiOH·H2O(3.01mg,0.126mmol)。将溶液在25℃下搅拌3h。LCMS显示反应完全。在减压下浓缩混合物。将残留物溶解在H2O中。将HCl(在水中1N)加入混合物中，直至pH＝4。然后，用DCM萃取混合物(x 3)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并在减压下浓缩，获得标题化合物。LC/MS＝353[M+1]。
步骤N：3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-甲酰胺
在25℃下，向3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-羧酸(18mg,0.051mmol)在DCM(3mL)的混合物中加入DIEA(0.027mL,0.153mmol)、HATU(38.9mg,0.102mmol)和3-氨基-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(8.29mg,0.061mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后过滤，并在减压下蒸发溶剂，得到粗产物，通过质量触发的反相HPLC(ACN/水，含0.1％TFA改性剂)对其进行纯化，得到标题化合物。LC/MS＝470[M+1]。通过手性SFC(Phenomenex-Cellulose-2柱，40％/60％乙醇/CO2)纯化两种立体异构体的混合物，得到异构体EX-134a(快速洗脱)。LC/MS＝470[M+1]。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.24-7.36(m,3H),6.99(dd,J1＝7.3Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.56-6.88(m,1H),4.85-4.96(m,2H),4.41-4.48(m,3H),4.06-4.16(m,3H),3.03-3.07(m,1H),2.72(dd,J1＝15.8Hz,J2＝10.8Hz,1H),1.65-1.70(m,3H),1.42(dd,J1＝10.1Hz,J2＝6.7Hz,6H)。DGAT2IC50(nM)>10000nM。异构体EX-134b(缓慢洗脱)。LC/MS＝470[M+1]。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.24-7.35(m,3H),6.95-7.02(m,1H),6.53-6.86(m,1H),4.85-4.98(m,2H),4.40-4.49(m,3H),4.06-4.16(m,3H),3.04-3.08(m,1H),2.72(dd,J1＝15.8Hz,J2＝10.8Hz,1H),1.68(s,3H),1.43(dd,J1＝10.4Hz,J2＝6.7Hz,6H)。DGAT2 IC50(nM)＝7607nM。通过2D NMR确证最终化合物的结构。
通过使用与实施例126中所述的那些类似的程序和适当的试剂，合成了以下化合物。用LC/MS对这些化合物进行了表征。
测定
昆虫细胞表达和膜制备
将Sf-9昆虫细胞在震荡培养箱中于27℃下保存在含有10％热灭活胎牛血清、1％Pluronic F-68和0.14μg/ml硫酸卡那霉素的Grace昆虫细胞培养基中。用表达人DGAT2的未标记杆状病毒(hDGAT2)以感染复数(MOI)3感染48小时后，收获细胞。将细胞团块混悬在含有10mM Tris-HCl pH 7.5、1mM EDTA、250mM蔗糖和完全蛋白酶抑制剂混合物(Sigma-Aldrich)的缓冲液中，并在冰上超声处理。通过以2000x g离心15分钟来去除细胞碎片。通过超速离心(100000x g)分离膜级分，重悬于同一缓冲液中，并冷冻(-80℃)以备以后使用。蛋白质浓度用PierceTMBCA蛋白质测定试剂盒(Thermo Fisher Scientific)测定。通过用家兔抗DGAT2抗体(Abcam,ab102831)和驴抗家兔IgG H&L Alexa647(Abcam,ab150075)进行免疫印迹分析蛋白质水平的表达，然后用Typhoon FLA9000(GEHealthcare)进行检测。
LC/MS/MS分析方法
使用Thermal Fisher的LX4-TSQ Vantage系统进行LC/MS/MS分析。该系统由Agilent二元高效液相色谱(HPLC)泵和TSQ Vantage三重四极杆MS/MS仪器组成。对于每个样品，将来自板内液-液萃取顶部有机层的2μL样品注入Thermo Betabasic C4柱(2.1mm x20mm，5μm粒径)。然后使用以下条件洗脱样品；流动相：异丙醇：乙腈/10mM甲酸铵＝50/35/15(v/v/v)，流速：0.8mL/min，温度：25℃。使用加热电喷雾电离(HESI)接口以正模式采集数据。TSQ Vantage MS/MS仪器的操作参数为喷雾电压3000V、毛细管温度280℃、蒸发器温度400℃、鞘气45任意单位、辅助气体10任意单位、S-透镜165和碰撞气体1.0mTorr。收集13C18三油酸甘油酯(Q1：922.8>Q3:621.3)和内标13C21三油酸甘油酯(Q1：923.8>Q3:117.3)的标准参考物质(SRM)色谱图，持续33秒。将峰面积用Xcalibur Quan软件积分。将在反应中产生的13C18三油酸甘油酯和掺入内标13C21三油酸甘油酯之间的比率用于产生抑制百分比和IC50值。化合物抑制百分比通过以下公式计算：抑制％＝1-[(化合物反应-低对照)/(高对照-低对照]x 100％。通过四参数S型曲线拟合公式对有效化合物进行滴定并计算IC50。
DGAT2酶促活性测定
DGAT2活性通过使用上述膜制备物测量酶促产物13C18三油酸甘油酯(13C-1,2,3-三(顺式-9-十八碳烯酰基)甘油)的量来测定。该测定在室温下在最终体积为25μL的ABgene384孔测定板中进行。测定混合物含有以下：测定缓冲液(100mM Tris●Cl，pH 7.0，20mMMgCl2，5％乙醇)、25μM二油酸甘油酯、5μM 13C油酰基-CoA和8ng/μL DGAT2膜。

Claims (34)

1.一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X和Y独立地选自O或C(R5)2；其中X和Y不都是O；和
R1是
(1)未取代的或被1、2或3个R6取代的苯基，
(2)5元或6元杂芳基，其含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个R6取代，或
(3)8元至10元稠合的杂芳基，其含有1、2、3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个R6取代；
R2是
(1)未取代的或被1、2或3个R7取代的芳基，
(2)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个R7取代，
(3)未取代的或任选地被卤素、OH、CF3、-CN或(C3-6)环烷基单取代、二取代或三取代的C1-6烷基，
(4)未取代的或任选地被C1-6烷基、卤素、OH、CF3或-CN单取代、二取代或三取代的(C3-6)环烷基，
(5)-(C3-6)烷基C(O)NH2，
(6)4元至6元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环基是未取代的或被1、2或3个R7取代，
(7)未取代的或被1、2或3个R7取代的-CH2-芳基，
(8)未取代的或被1、2或3个R7取代的-CH2-杂环基，
(9)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)(C1-6)烷基，
(10)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)(C3-6)环烷基，
(11)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)(C1-6)杂环基，
(12)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)芳基，
(13)未取代的或被1、2或3个R7取代的-SO2(C1-6)烷基，或
(14)未取代的或被1、2或3个R7取代的-SO2-芳基；
R3是
(1)4元至7元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(2)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，
(3)-(C1-6)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，
(4)-(C1-6)烷基-芳基，
(5)-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述杂环基是3元至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(6)-(C1-6)烷基，
(7)-(C3-6)环烷基，
(8)-(C3-6)环烷基-杂环基，其中所述杂环基是3元至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(9)-(C1-6)羟烷基，
(10)-(C1-6)烷基-S(O)2-NR8aR8b，
(11)-(C1-6)烷基-S(O)2-(C1-3)烷基，
(12)-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是8元至10元稠合环，和其中所述杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子，
(13)-(C1-6)烷基-SONH-(C1-3)烷基，
(14)-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基，
(15)稠合芳基，
(16)-C(1-6)烷基-N(R11)2，
(17)-C(1-6)烷基-O-C1-3烷基，或
(18)-C(1-6)烷基-O-C3-6环烷基，
其中每个芳基、稠合芳基、杂芳基、环烷基或杂环基是未取代的或被1、2或3个R9取代，和其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个R10取代；
R4是
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，
或者R3和R4与其所附接的氮原子一起组合形成单环或双环杂环基环，其含有1个N和任选地含有1个独立地选自N、O和S的其他杂原子，其中所述杂环基环是未取代的或被1、2或3个R11取代；
当存在时，每个R5选自
(1)氢，
(2)卤素，或
(3)氰基；
当存在时，每个R6独立地选自
(1)氰基，
(2)卤素，
(3)(C1-6)烷基或OC1-6烷基，其中所述烷基部分任选地被氰基取代，
(4)(C3-6)环烷基，其任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、OH或OC1-6烷基取代，
(5)-C(O)N(R11)2，
(6)(C3-6)环烷基氧基，其中所述环烷基任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、OH或OC1-6烷基取代，
(7)羟基，
(8)-NR11R11，
(9)(C1-6)卤代烷基-，
(10)(C1-6)卤代烷氧基-，
(11)-SO2(C1-6)烷基，
(12)-SONH(C1-6)烷基，
(13)C1-6烷基-NR11R11，或
(14)5元杂芳基，其包含2个氮原子；
当存在时，每个R7独立地选自
(1)(C1-6)烷基，
(2)卤基，
(3)(C1-6)烷氧基-，
(4)(C1-6)卤代烷基-，
(5)(C3-6)环烷基，
(6)C(O)H或-C(O)-OH，
(7)C(O)(C1-6)烷基或-C(O)O-(C1-6)烷基，
(8)羟基，
(9)CN，
(10)氘，
(11)OC1-3卤代烷基，或
(12)氧代；
当存在时，R8a和R8b独立地选自
(1)氢，
(2)(C1-3)烷基，
(3)-(C1-3)烷基-苯基，
(4)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，或
(5)苯基；
当存在时，每个R9独立地选自
(1)(C1-3)烷基，
(2)(C1-3)卤代烷基-，
(3)氧代，
(4)(C3-6)环烷基，
(5)-C(O)O-(C1-4)烷基，
(6)-NR11R11，
(7)羟基，
(8)苯基，未取代的或被卤素取代，
(9)羟基(C1-3)烷基-，
(10)氰基，
(11)卤基，
(12)C(O)C1-6烷基或C(O)C3-6环烷基，
(13)C(O)NHC1-3烷基，或
(14)6元杂环基，其含有1个氧和1个氮；当存在时，R10是
(1)(C1-3)烷基，
(2)(C1-3)羟烷基-，
(3)(C1-3)烷氧基-，
(4)羟基，
(5)卤素，
(6)(C1-3)卤代烷基-，
(7)N(R11)2，
(8)(C1-3)烷基-S-，或
(9)苯基；
当存在时，R11独立地是
(1)氢，或
(2)(C1-6)烷基；
当存在时，R12、R12a和R12b独立地是(1)氢，
(2)(C1-6)烷基，
(3)(C3-6)环烷基，或
(4)(C1-6)卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
(a)苯基，其被一至三个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤素、羟基、CN、C1-3烷基、C1-3烷基-CN、OC1-3烷基-CN、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-OC3-6环烷基、含有2个氮原子的5元杂芳基、S(O)2C1-6烷基、S(O)2NHC1-3烷基、或C1-3烷基NH2，以及任选地进一步被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、CN或OH；
(b)含有一个或两个氮原子的6元杂芳基，其被一至两个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-O-C3-6环烷基、C(O)NC1-6烷基或CN，以及任选地进一步被1或2个氟原子或C1-3烷基取代；
(c)含有一至四个氮原子或独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基，其任选地被一至两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-3)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-3)卤代烷基-、OH或OC1-3烷基；或
(d)含有至少一个氮和任选地含有一个氧的8元至10元稠合杂芳基，其任选地被1或2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、OC1-3烷基、或OC1-3卤代烷基。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
(a)苯基，其被选自以下的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-3烷基、C1-3烷基-CN、OC1-3烷基-CN、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-O-环丙基、含有2个氮原子的5元杂芳基、S(O)2C1-3烷基、S(O)2NHC1-3烷基、或C1-3烷基NH2，以及任选地进一步被1或2个独立地选自以下的取代基取代：F、CH3、CF3、CN或OH；
(b)含有一个或两个氮原子的6元杂芳基，其被一个或两个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-O-环丙基或C(O)NHC1-6烷基，以及任选地进一步被1或2个氟原子或CH3取代；
(c)含有一至四个氮原子或独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳基，其任选地被一个至两个独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-3)烷基；或
(d)含有一或两个独立地选自氮或氧的杂原子的9元或10元稠合杂芳基，其任选地被1或2个甲基取代基取代。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
(a)未取代的或被1、2或3个R7取代的苯基，
(b)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述杂芳基是未取代的或被1、2或3个R7取代的，
(c)未取代的或被卤素、OH、CF3、-CN、氘或(C3-6)环烷基单取代、二取代或三取代的C1-6烷基，
(d)未取代的或被C1-6烷基、卤素、OH、CF3或-CN单取代、二取代或三取代的C3-6环烷基，
(e)-(C3-6)烷基C(O)NH2，
(f)4至6元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环基是未取代的或被1、2或3个R7取代，
(g)未取代的或被1、2或3个R7取代的-CH2-杂芳基，
(h)未取代的或被1、2或3个R7取代的-CH2-芳基，
(i)未取代的或被1、2或3个R7取代的-CH2-杂环基，
(j)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)(C1-6)烷基，
(k)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)(C3-6)环烷基，
(l)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)(C1-6)杂环基，
(m)未取代的或被1、2或3个R7取代的-C(＝O)芳基，
(n)未取代的或被1、2或3个R7取代的-SO2(C1-6)烷基，
(o)未取代的或被1、2或3个R7取代的-SO2(C3-6)环烷基，或
(p)未取代的或被1、2或3个R7取代的-SO2-芳基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
(a)未取代的或被1、2或3个R7取代的苯基，
(b)5或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N和S的杂原子，其中所述杂芳基是未取代的或被1或2个卤素、C1-3烷基或环丙基取代，
(c)未取代的或被卤素、OH、CF3、-CN、氘或(C3-6)环烷基单取代、二取代或三取代的C1-6烷基，
(d)未取代的或被卤素、C1-6烷基、OC1-3卤代烷基、OH、CF3或-CN单取代、二取代或三取代的(C3-6)环烷基，
(e)-(C3-6)烷基C(O)NH2，
(f)4至6元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环基是未取代的或被1或2个选自CH3或氧代的取代基取代，
(g)未取代的或被1或2个甲基取代基取代的-CH2-杂芳基，
(h)-CH2-芳基，
(i)CH2-杂环基，
(j)-C(＝O)(C1-6)烷基，
(k)-C(＝O)(C3-6)环烷基，
(l)-C(＝O)(C1-6)杂环基，
(m)-C(＝O)芳基，
(n)-SO2(C1-6)烷基，
(o)-SO2(C3-6)环烷基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
(a)未取代的或被卤素或OCHF2取代的苯基，
(b)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N和S的杂原子，其中所述杂芳基是未取代的或被1或2个卤素、C1-3烷基或环丙基取代，
(c)未取代的或被卤素、OH、CF3、-CN、氘或(C3-6)环烷基单取代、二取代或三取代的C1-6烷基，
(d)未取代的或任选地被卤素、C1-6烷基、OC1-3卤代烷基、OH、CF3或-CN单取代、二取代或三取代的(C3-6)环烷基，
(e)-(C3-6)烷基C(O)NH2，
(f)4元至6元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环基是未取代的或被1或2个选自CH3或氧代的取代基取代，
(g)未取代的或被1或2个甲基取代基取代的-CH2-杂芳基，
(h)-CH2-芳基，
(i)-CH2-杂环基，
(j)-C(＝O)(C1-6)烷基，
(k)-C(＝O)(C3-6)环烷基，
(l)-C(＝O)(C1-6)杂环基，
(m)-C(＝O)芳基，
(n)-SO2(C1-6)烷基，或
(o)-SO2(C3-6)环烷基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是
(a)4元至7元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(b)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，
(c)-(C1-6)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，
(d)-(C1-6)烷基-芳基，
(e)-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述杂环基是3元至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(f)-(C1-6)烷基，
(g)-(C3-6)环烷基，
(h)-(C3-6)环烷基-杂环基，其中所述杂环基是3元至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(i)-(C1-6)羟烷基，
(j)-(C1-6)烷基-S(O)2-NR8aR8b，
(k)-(C1-6)烷基-S(O)2-(C1-3)烷基，
(l)-(C1-3)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是8元至10元稠合的环，和其中所述杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子，
(m)-(C1-6)烷基-SONH-(C1-3)烷基，
(n)-(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基，
(o)稠合芳基，
(p)-C(1-6)烷基-N(R11)2，
(q)-C(1-6)烷基-O-C1-3烷基，或
(r)-C(1-6)烷基-O-C3-6环烷基，
其中每个芳基、稠合芳基、杂芳基、环烷基或杂环基是未取代的或被1、2或3个R9取代，和其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个R10取代。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是
(a)4元至7元杂环基，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(b)5元或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，
(c)-(C1-6)烷基-杂芳基，其中所述杂芳基是5或6元杂芳基，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，
(d)-(C1-6)烷基-芳基，
(e)-(C1-6)烷基-杂环基，其中所述杂环基是3至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，
(f)-(C1-6)烷基，
(g)-(C3-6)环烷基，
(h)-(C3-6)环烷基-杂环基，其中所述杂环基是3至6元环，其含有1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，或
(i)-(C1-6)烷基-S(O)2-NR8aR8b，
(j)-C(1-6)烷基-O-C1-3烷基，或
(k)-C(1-6)烷基-O-C3-6环烷基，
其中每个芳基、稠合芳基、杂芳基、环烷基或杂环基是未取代的或被1、2或3个R9取代，和其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个R10取代。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是H。
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H、卤素或CN。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是H、F、Cl或CN。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是卤素、羟基、CN、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、OC1-3烷基、OC1-3卤代烷基、OC3-6环烷基、S(O)2C1-3烷基、S(O)2NHC1-3烷基、C(O)NHC1-3烷基、C1-6烷基NR11R11或具有2个N原子的5元杂芳基，和其中所述环烷基任选地被卤素取代。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是C1-3烷基、O-C3-6环烷基、OC1-3烷基、S(O)2C1-3烷基、S(O)2NHC1-3烷基、C(O)NHC1-3烷基、C1-6烷基NR11R11或具有2个N原子的5元杂芳基，和其中所述环烷基另外任选地被1-3个F取代。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是CH3、OCH2CH3、C(O)NHC(CH3)3、C(CH3)2NH2、S(O2)CH3、S(O2)NHCH2CH3、OCD2CD3、吡唑烷或O-环丙基，和其中所述环丙基另外任选地被一个至三个卤原子、CN、CF3或OH取代。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是卤素、氧代、C1-6烷基、OC1-6卤代烷基、CN、氘或C3-6环烷基。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是F、Cl、氧代、OCHF2、CH3、CN、氘或环丙基。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8a和R8b独立地选自氢或(C1-3)烷基。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是＝O、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷基-CN、C(O)C3-6环烷基、C(O)C1-3烷基OH、C(O)NHC1-3烷基或C1-6烷基OH或含有一个氧和一个氮原子的6元杂环。
23.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是＝O、CH3、CH2CH3、F、CF3、CH3CN、C(O)环丙基、C(O)EtO、CH(CH3)2或C(O)NHCH(CH3)2或含有一个氧和一个氮原子的6元杂环。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10是＝O、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6烷基OH。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R10是OH、CH3或OCH3。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X和Y是C(R5)。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是O，和Y是C(R5)。
28.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是C(R5)，和Y是O。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是
3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(S)-3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-氯苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
1-(5-环丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((R)-3-甲基四氢呋喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-3-甲基四氢呋喃-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-((R)-3,3-二氟-1-(羟基甲基)环戊基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-((S)-3,3-二氟-1-(羟基甲基)环戊基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
1-(5-氯嘧啶-2-基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
((R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-(3,5-二氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(3,3-二氟环丁基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-((S)-3-氰基四氢呋喃-3-基)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-((R)-3-氰基四氢呋喃-3-基)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((1R,2R)-2-吗啉代环戊基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-((R)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-环丙氧基苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-乙氧基苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-3-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-环丙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-异丙氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氯-2-乙氧基吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-(丙-2-基-d7)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-(丙-2-基-d7)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((S)-1,1-二氟丙-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((R)-1,1-二氟丙-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((S)-1,1-二氟丙-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-(乙氧基-d5)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(4-氰基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-(丙-2-基-d7)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(4-氰基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-1-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-乙氧基-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-环丁基-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-((R)-1-环丙基乙基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-((S)-1-环丙基乙基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
3-((R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺基)-3-甲基吡咯-1-甲酸乙酯，
(6R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(1-(异丙基氨甲酰基)-3-甲基吡咯-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(6R)-N-(1-(环丙基羰基)-3-甲基吡咯-3-基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-氟-5-异丙氧基苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-环丙基-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-氯-5-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-环丙氧基-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-乙氧基-2,3-二氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-3-(5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-3-(5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(5-(1,1,2,2-四氟乙氧基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-乙氧基-5-氟吡啶-4-基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(4-氰基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-((R)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(4-氰基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-3-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-1-((S)-3-羟基-3-甲基丁-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((1R,2R)-2-羟基环戊基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1-(甲基磺酰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-(环丙基磺酰基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4-二氟-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
(S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-((R)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
N-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
(S)-3-(3-环丙基苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,5,6,7-四氢吡喃并[3,2-c]吡唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(1-氟环丙基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(2-氨基丙-2-基)苯基)-1-(4-氟苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(6-(二氟甲氧基)吡嗪-2-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-(5-氟吡啶-2-基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(吡啶-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(异噁唑-4-基甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(6R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(1-异丙基-2-氧代吡咯-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-((S)-1-((R)-2-甲基吗啉代)丙-2-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-乙基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(2-(N-甲基氨磺酰基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((R)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-乙酰基-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-(环丙基羰基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-苯甲酰基-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-苄基-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-N-((S)-3-甲基-1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，(6R)-1-(1-氰基乙基)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(6R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1-(1-(噻唑-2-基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-3-(3-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(1-氰基环丙基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(2-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-4-基)-1-异丙基-N-(4-甲基-1,1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-3-(2-甲基苯并[d]噁唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(氰基甲基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(叔丁基氨甲酰基)吡啶-3-基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(氰基甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-乙基-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-氰基-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(1,1-二氟乙基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-N-(3,3-二氟-1-甲基环丁基)-3-(3-(1-羟基环丁基)苯基)-1-异丙基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-甲酰胺，
(S)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-甲酰胺，
(R)-3-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-甲酰胺，或
(R)-3-(5-环丙基-2-氟苯基)-1-异丙基-N-(3-甲基-1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-6-甲酰胺。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是
31.一种用于治疗选自肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知能力下降、痴呆、心肾疾病和心力衰竭的病况的组合物，其包含根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
32.一种组合物，其包含药学上可接受的载体，以及根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
33.一种用于治疗选自肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知能力下降、痴呆、心肾疾病和心力衰竭的病况的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
34.权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、认知能力下降、痴呆、心肾疾病和心力衰竭的病况的药物中的用途。
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