KR20230084258A - 신규 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2 억제제로서의 벤즈이미다졸론 유도체의 제조 - Google Patents

신규 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2 억제제로서의 벤즈이미다졸론 유도체의 제조 Download PDF

Info

Publication number
KR20230084258A
KR20230084258A KR1020237015525A KR20237015525A KR20230084258A KR 20230084258 A KR20230084258 A KR 20230084258A KR 1020237015525 A KR1020237015525 A KR 1020237015525A KR 20237015525 A KR20237015525 A KR 20237015525A KR 20230084258 A KR20230084258 A KR 20230084258A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxo
methyl
carboxamide
phenyl
dihydro
Prior art date
Application number
KR1020237015525A
Other languages
English (en)
Inventor
연-희 임
에릭 알. 에슐리
지안밍 바오
첸 챙
제임스 피. 로안
엠마 헬렌 사우쓰게이트
Original Assignee
머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 filed Critical 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨
Publication of KR20230084258A publication Critical patent/KR20230084258A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

DGAT2 억제제인 하기 화학식 I의 화합물:
Figure pct00121

및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물을 제공한다. 또한, 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법, 및
간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환 예컨대 만성 신장 질환 및 심부전 및 관련 질환 및 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 화합물을 사용하여 상기 질환 및 상태를 치료하는 방법이 제공된다.

Description

신규 디아실글리세리드 O-아실트랜스퍼라제 2 억제제로서의 벤즈이미다졸론 유도체의 제조
본 발명은 디아실글리세리드 O-아실트랜스퍼라제 2 ("DGAT2")를 억제하고, 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환 예컨대 만성 신장 질환 및 심부전, 및 관련 질환 및 상태를 예방하거나, 치료하거나 또는 그에 대한 역전제로서 작용하는데 유용할 수 있는 신규 제약 화합물, 뿐만 아니라 이러한 화합물 및 이러한 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
트리아실글리세롤 ("TG")은 살아있는 유기체에서 여러 기능을 수행한다. TG의 하나의 이러한 기능은 에너지의 저장이다. TG는 또한 막 지질의 합성에서 역할을 한다. 세포에서의 TG 합성은 과량의 지방산 ("FA")의 잠재적 독성 효과로부터 세포를 보호할 수 있다. 장세포 및 간세포에서, TG는 조직 사이에서 FA를 수송하는 지단백질의 어셈블리 및 분비를 위해 합성된다. TG는 피부의 표면 수분 장벽에서 역할을 하고, 지방 조직에서의 TG는 유기체에서 절연을 제공한다.
글리세롤 포스페이트 및 모노아실글리세롤 경로는 TG의 생합성을 위한 주요 경로이다. 그러나, TG의 합성에서의 최종 단계는 TG를 형성하기 위한 지방 아실-CoA 및 디아실글리세롤 ("DAG")의 반응을 포함한다. 반응은 아실-CoA:디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 ("DGAT") 효소에 의해 촉매된다. 2종의 DGAT 효소, DGAT1 및 DGAT2가 확인되었다. DGAT1 및 DGAT2가 동일한 반응을 촉매하지만, 이들은 DNA 및 단백질 서열의 수준에서 유의하게 상이하다. DGAT2는 내인성 지방산을 이용하여 시험관내 검정에서 TG를 합성할 수 있는 반면, DGAT1은 외인성 지방산에 보다 의존적인 것으로 보인다 (Yen et al., J. Lipid Research, 2008, 49, 2283). DGAT2의 불활성화는 시토졸 지질 방울 성장을 손상시키는 반면, DGAT1의 불활성화는 반대 효과를 발휘하였다. (Li et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2015, 35, 1080).
DGAT2는 소포체의 내재성 막 단백질이고, 지방 조직 및 간에서 강하게 발현된다. DGAT2는 생체내 TG 항상성을 제어하는 우세한 DGAT 효소인 것으로 보인다. DGAT2 결핍 마우스는 출생 후 단지 수시간 동안 생존한다. 다른 한편으로는, DGAT1 결핍 마우스는 생존가능하다 (Yen et al., J. Lipid Research, 2008, 49, 2283).
이러한 주산기 치사 표현형에도 불구하고, DGAT2의 대사 역할은 설치류에서 안티센스 올리고뉴클레오티드 (ASO)를 이용하는 노력으로부터 대부분 이해되었다. 이 세팅에서, DGAT2 유전자-특이적 ASO를 갖는 ob/ob 마우스에서의 DGAT2 녹다운은 초저밀도 지단백질 ("VLDL")의 용량 의존성 감소 및 혈장 TG, 총 콜레스테롤 및 ApoB의 감소를 유발하였다 (Liu, et al., Biochim. Biophys Acta 2008, 1781, 97). 동일한 연구에서, ob/ob 마우스의 DGAT2 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리는 체중 증가, 지방 중량 및 간 TG 함량의 감소를 나타내었다. Id. 또 다른 연구에서, ob/ob 마우스의 안티센스 처리는 간 지방증 및 고지혈증을 개선시켰다 (Yu, et al., Hepatology, 2005, 42, 362). 또 다른 연구는 식이-유발 간 지방증 및 인슐린 저항성이 래트에서 DGAT2를 녹다운시킴으로써 개선되었음을 보여주었다. 이들 효과는 DGAT1에 대해서는 ASO가 유사한 유익한 효과를 유도하지 않았기 때문에 DGAT2의 억제에 특유한 것으로 보인다. 이들 관찰을 뒷받침하는 분자 메카니즘은 여전히 불확실하지만, 집합적 데이터는 DGAT2의 억제가 지질생성 유전자 (SREBP1c, ACC1, SCD1, 및 mtGPAT)의 감소된 발현 및 산화/열생성 유전자 (CPT1, UCP2)의 증가된 발현과 연관된다는 것을 시사한다 (Choi et al., J. Bio. Chem., 2007, 282, 22678).
상기에 비추어, DGAT2의 억제제는 대사 증후군의 스펙트럼과 관련된 질환, 예컨대 간 지방증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환, 예컨대 만성 신장 질환 및 심부전 및 관련 질환 및 상태를 치료하는데 유용하다.
DGAT2 억제제 화합물은 WO2021064590, WO2016036633, WO2016036636, WO2016036638, WO2018093696, WO2018093698, WO2013150416, US20150259323, WO2015077299, WO2017011276, WO2018033832, US201801628, WO2003053363에 기재되어 있다.
본 발명은 DGAT2 억제제인 하기 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물:
Figure pct00001
뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 전구약물에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법, 및 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환, 예컨대 만성 신장 질환 및 심부전 및 관련 질환 및 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 화합물을 사용하여 상기 질환 및 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
화학식 I
본 개시내용은 하기 구조 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
여기서:
X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C(R5)로부터 선택되고;
R1은 하기이고:
(1) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환된 페닐, 또는
(2) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6으로 치환됨, 또는
(3) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개의 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 융합된 헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨;
R2는 하기이고:
(1) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7로 치환된 페닐,
(2) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7로 치환됨,
(3) 비치환되거나 또는 할로겐, OH, CF3 또는 -CN으로 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-6알킬,
(4) 비치환되거나 또는 C1-3알킬, 할로겐, OH, CF3 또는 CN으로 임의로 일치환 또는 이치환된 (C3-6)시클로알킬,
(5) -(C3-6)알킬C(O)NH2,
(6) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 여기서 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7에 의해 치환됨,
(7) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7에 의해 치환된 -CH2-아릴,
(8) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7로 치환된 -SO2(C1-6)알킬, 또는
(9) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7로 치환된 -SO2-아릴;
R3은 하기이고:
(1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴,
(2) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
(3) -(C1-6)알킬-헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴임,
(4) -(C1-6)알킬-아릴,
(5) -(C1-6)알킬-헤테로시클릴, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리임,
(6) -(C1-6)알킬,
(7) -(C3-6)시클로알킬,
(8) -(C1-6)히드록시알킬,
(9) -(C1-6)알킬-S(O)2-NR8aR8b, 또는
(10) -(C1-6)알킬-S(O)2-(C1-3)알킬,
여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R10으로 치환되고;
R4는 하기이거나:
(1) 수소, 또는
(2) (C1-3)알킬,
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릴 고리는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R11에 의해 치환되고,
존재하는 경우에, 각각의 R5는 하기로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) (C1-6)알킬,
(3) (C3-6)시클로알킬,
(4) (C1-6)할로알킬,
(5) 시아노, 또는
(6) 할로겐,
존재하는 경우에, 각각의 R6은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(1) 시아노,
(2) 할로겐,
(3) -OC1-6알킬,
(4) 할로겐, C1-3알킬, C1-6할로알킬 또는 OH로 임의로 치환된 (C3-6)시클로알킬,
(5) -C(=O)NH2,
(6) -O(C3-6)시클로알킬, 여기서 시클로알킬은 할로겐, C1-3알킬 또는 OH로 임의로 치환됨,
(7) 히드록시,
(8) N(R11)2,
(9) (C1-6)할로알킬-,
(10) -O(C1-6)할로알킬,
(11) -SO2(C1-6)알킬,
(12) -SO2NH(C1-6)알킬,
(13) -SC1-6알킬,
(14) N(R11)C(O)R11,
(15) -SC1-6할로알킬, 또는
(16) (C1-6)알킬;
존재하는 경우에, 각각의 R7은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(1) (C1-3)알킬,
(2) 할로겐,
(3) (C1-6)알콕시-,
(4) (C1-6)할로알킬-, 또는
(5) 히드록시;
존재하는 경우에, R8a 및 R8b는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(1) 수소,
(2) (C1-3)알킬, 또는
(3) (C3-7)시클로알킬;
존재하는 경우에, 각각의 R9는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(1) (C1-3)알킬,
(2) (C1-3)할로알킬-,
(3) 옥소,
(4) (C3-6)시클로알킬,
(5) N(R11)2,
(6) 히드록시,
(7) (C1-3)알콕실-,
(8) 시아노, 또는
(9) 할로겐
존재하는 경우에, R10은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(1) (C1-3)알콕시-,
(2) 히드록시,
(3) 할로겐,
(4) (C1-3)할로알킬-, 또는
(5) N(R11)2;
R11은 존재하는 경우에 독립적으로 하기이다:
(1) 수소, 또는
(2) (C1-3)알킬.
본 개시내용의 실시양태 1은 R1이 하기인 화학식 I의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
a) 할로겐, 히드록시, CN, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, OC3-6시클로알킬, -SC1-3알킬, -SC1-3할로알킬, S(O)2C1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 여기서 시클로알킬은 할로겐 또는 OH로 임의로 치환됨;
b) 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, O-C3-6시클로알킬 또는 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴, 여기서 시클로알킬이 시클로프로필인 경우 시클로프로필은 할로겐 또는 OH로 임의로 치환됨;
c) 1 내지 4개의 질소 원자 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 함유하고 할로겐, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)할로알킬-, OH 또는 OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴; 또는
d) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개의 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 융합된 헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)할로알킬-, OH 또는 OC1-3알킬로 치환됨.
본 개시내용의 실시양태 2는 R1이 알킬이 아닌 화학식 I 또는 실시양태 1의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 3a는 R1이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-2 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
a) 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬, O-C3-6시클로알킬, CN, NHC(O)C1-3알킬, NC1-3알킬, C(O)NH2, SC1-3알킬, S(O)2NHC1-3알킬, S(O)2C1-3알킬, OC1-3알킬 또는 OC1-3할로알킬로 임의로 치환된 페닐, 여기서 시클로알킬은 추가로 할로겐으로 임의로 치환됨;
b) 할로겐, C1-3알킬, C3-6시클로알킬, OC1-3알킬 또는 OC1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜;
c) 1 내지 4개의 질소 원자 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 함유하고 할로겐, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)할로알킬-, OH 또는 OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 또는
d) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개의 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 융합된 헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)할로알킬-, OH 또는 OC1-3알킬로 치환됨.
본 개시내용의 실시양태 3b는 R1이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-2 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
e) 할로겐, C1-3알킬, C3-6시클로알킬, O-C3-6시클로알킬, OC1-3알킬 또는 OC1-3할로알킬로 임의로 치환된 페닐, 여기서 시클로알킬은 추가로 할로겐으로 임의로 치환됨;
f) 할로겐, C1-3알킬, C3-6시클로알킬, OC1-3알킬 또는 OC1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜;
g) 1 내지 4개의 질소 원자 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 함유하고 할로겐, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)할로알킬-, OH 또는 OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 또는
h) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개의 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 융합된 헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)할로알킬-, OH 또는 OC1-3알킬로 치환됨.
본 개시내용의 실시양태 4a는 R1이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-3 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
a) F, CF3, CN, N(CH3)2, C(O)NH2, SCH3, S(O)2NHCH3, S(O)2CH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2, OCH2CHF2, OCF3, OCF2CHF2, NHC(O)CH3, 시클로프로필, O-시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 여기서 시클로프로필은 추가로 1-3개의 F로 임의로 치환됨;
b) OC(F)2(CH3), OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2, OCH2CHF2, OCF3, OCF2CHF2, OCF2CHF2, 또는 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜;
c) 1 내지 4개의 질소 원자 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 함유하고 할로겐, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)할로알킬-, OH 또는 OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴; 또는
d) N, O 또는 S 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 CH3으로 임의로 치환된 8-10원 융합된 헤테로아릴.
본 개시내용의 실시양태 4b는 R1이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-3 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
a) F, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2, OCH2CHF2, OCF3, OCF2CHF2, 시클로프로필, O-시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 여기서 시클로프로필은 추가로 1 내지 3개의 F로 임의로 치환됨;
b) OC(F)2(CH3), OCH2CH3, OCHF2, OCH2CHF2, OCF3, OCF2CHF2, 또는 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜;
c) 1 내지 4개의 질소 원자 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 함유하고 할로겐, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)할로알킬-, OH 또는 OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴; 또는
d) N, O 또는 S 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 8-10원 융합된 헤테로아릴.
본 개시내용의 실시양태 5a는 R1이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00003
.
본 개시내용의 실시양태 5b는 R1이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00004
.
본 개시내용의 실시양태 6a는 R1이 비치환되거나 또는 F, CF3, CN, N(CH3)2, C(O)NH2, SCH3, S(O)2NHCH3, S(O)2CH3, OCHF2, OCF3, OCH(CH3)(CH3), OCF2CHF2, OCH2CHF2, OCH2CH3, NHC(O)CH3, 시클로프로필, 또는 O-시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 시클로프로필은 추가로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 6b는 R1이 비치환되거나 또는 F, OCHF2, OCF3, OCH(CH3)(CH3), OCF2CHF2, OCH2CHF2, OCH2CH3, 시클로프로필, 또는 O-시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 시클로프로필은 추가로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 7a는 R1이 1개의 N을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OCHF2, OCH2CH3, OCF2CHF2, OCH(CH3)2, OCH2CHF2, OCF2CH3, F, 또는 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I 또는 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 7b는 R1이 1개의 N을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OCHF2, OCH2CH3, F, 또는 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I 또는 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 8은 R1이
Figure pct00005
인 화학식 I 또는 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 9는 R1이
Figure pct00006
인 화학식 I 또는 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 10은 R1이
Figure pct00007
인 화학식 I 또는 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 11은 R1이
Figure pct00008
인 화학식 I 또는 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 12는 R1이
Figure pct00009
인 화학식 I 또는 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 13은 R1이
Figure pct00010
인 화학식 I 또는 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 14는 R1이
Figure pct00011
인 화학식 I 또는 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 15a는 R2가 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-14 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
(1) 0 내지 1개의 산소 원자 및/또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하고 할로겐, C1-3할로알킬, C1-3알킬 또는 OH로 임의로 일치환 또는 이치환된 4 내지 6원 헤테로아릴,
(2) 비치환되거나 또는 할로겐, OH, CF3 또는 (C3-6)시클로알킬, 페닐, C(O)NH2로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬,
(3) C1-6알킬, 할로겐, OH 또는 CF3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C3-6시클로알킬,
(4) 0 내지 1개의 산소 원자 및/또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하고 할로겐, C1-3할로알킬, C1-3알킬 또는 OH로 임의로 일치환 또는 이치환된 4 내지 6원 헤테로사이클,
(5) C1-6알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 또는
(6) S(O)2C1-6알킬 또는 S(O)2-페닐.
본 개시내용의 실시양태 15b는 R2가 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-14 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
(1) 0 내지 1개의 산소 원자 및/또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하고 할로겐, C1-3할로알킬, C1-3알킬 또는 OH로 임의로 일치환 또는 이치환된 4 내지 6원 헤테로아릴,
(2) 비치환되거나 또는 할로겐, OH, CF3 또는 (C3-6)시클로알킬로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬,
(3) C1-6알킬, 할로겐, OH 또는 CF3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C3-6시클로알킬,
(4) 0 내지 1개의 산소 원자 및/또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하고 할로겐, C1-3할로알킬, C1-3알킬 또는 OH로 임의로 일치환 또는 이치환된 4 내지 6원 헤테로사이클,
(5) C1-6알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 또는
(6) S(O)2C1-6알킬.
본 개시내용의 실시양태 16a는 R2가 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-15 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
(1) 2개의 N 원자를 함유하고 C1-3알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴,
(2) 할로겐으로 치환된 페닐,
(3) C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 C1-6알킬, 할로겐, C(O)NH2, OH, CF3 또는 CN으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨,
(4) 1개의 산소 원자를 함유하고 OH로 임의로 치환된 5원 포화 헤테로사이클,
(5) 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 질소 원자를 함유하고 할로겐, C1-3할로알킬 또는 C1-3알킬로 임의로 일치환 또는 이치환된 6원 포화 헤테로사이클, 또는
(6) S(O)2C1-6알킬 또는 S(O)2-페닐.
본 개시내용의 실시양태 16b는 R2가 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-15 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
(1) 2개의 N 원자를 함유하고 C1-3알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴,
(2) 할로겐으로 치환된 페닐,
(3) C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 C1-6알킬, 할로겐, OH, CF3 또는 CN으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨,
(4) 1개의 산소 원자를 함유하고 OH로 임의로 치환된 5원 포화 헤테로사이클,
(5) 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 질소 원자를 함유하고 할로겐, C1-3할로알킬 또는 C1-3알킬로 임의로 일치환 또는 이치환된 6원 포화 헤테로사이클, 또는
(6) S(O)2C1-6알킬.
본 개시내용의 실시양태 17은 R2가 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-16 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
(1) 할로겐으로 치환된 페닐,
(2) C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 C1-6알킬, 할로겐, OH, CF3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨, 또는
(3) 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 질소 원자를 함유하고 할로겐, C1-3할로알킬 또는 C1-3알킬로 임의로 일치환 또는 이치환된 6원 포화 헤테로사이클.
본 개시내용의 실시양태 18a는 R2가 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-16 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알킬OH, C1-6할로알킬, 페닐, C3-6헤테로사이클, C3-6알킬C(O)NH2, S(O)2-페닐, C1-6알킬-페닐, 여기서 알킬은 1-3개의 할로겐 또는 CF3으로 임의로 치환되고, 페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨.
본 개시내용의 실시양태 18b는 R2가 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-16 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알킬OH, C1-6할로알킬, 페닐, C3-6헤테로사이클, 여기서 알킬은 1-3개의 할로겐 또는 CF3으로 임의로 치환되고, 페닐은 할로겐으로 임의로 치환됨.
본 개시내용의 실시양태 19는 R2가 할로겐으로 치환된 페닐인 화학식 I 또는 실시양태 1-16 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 20은 R2가 C1-6알킬인 화학식 I 또는 실시양태 1-16 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 21은 R2가 1-3개의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 C1-6알킬인 화학식 I 또는 실시양태 1-16 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 22는 R2가 C1-6할로알킬인 화학식 I 또는 실시양태 1-16 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 23은 R2가 C1-6알킬-OH인 화학식 I 또는 실시양태 1-16 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 24는 R2가 C3-6시클로알킬인 화학식 I 또는 실시양태 1-16 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 25는 R2가 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-16 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00012
.
본 개시내용의 실시양태 26은 R2가
Figure pct00013
인 화학식 I 또는 실시양태 1-16 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 27은 R2가
Figure pct00014
인 화학식 I 또는 실시양태 1-16 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 28은 R2가
Figure pct00015
인 화학식 I 또는 실시양태 1-16 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 29는 R3이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-25 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
(1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴,
(2) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
(3) -(C1-6)알킬-헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴임,
(4) -(C1-6)알킬-아릴,
(5) -(C1-6)알킬-헤테로시클릴, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리임,
(6) -(C1-6)알킬,
(7) -(C3-6)시클로알킬, 또는
(8) (C1-6)히드록시알킬,
여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R10으로 치환됨.
본 개시내용의 실시양태 30은 R3이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-26 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
(1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴,
(2) -(C3-6)시클로알킬,
(3) (C1-6)히드록시알킬, 또는
여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R10으로 치환됨.
본 개시내용의 실시양태 31은 R3이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-27 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
(1) 할로겐, OH, C1-6알킬 또는 C0-6알킬(OH)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4 내지 6원 시클로알킬,
(2) 1개의 황 원자 또는 1개의 산소 원자를 함유하고 할로겐, C1-3알킬, C1-3알킬(OH) 또는 옥소로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴, 또는
(3) C1-6알킬, 여기서 알킬은 할로겐 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨.
본 개시내용의 실시양태 32는 R3이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
(1) F 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4 내지 6원 시클로알킬,
(2) 1개의 황 원자를 함유하고 옥소, CHF2 또는 CH3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴,
(3) 1개의 산소 원자를 함유하고 CH3 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴,
(4) C1-6알킬-헤테로시클릴, 여기서 헤테로시클릴은 1개의 산소 원자를 함유하고 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 5원-헤테로시클릴임,
(5) C1-6알킬-헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 2개의 질소 원자를 함유하고 CH2CH3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨,
(6) 2개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하고 CH3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 5원 헤테로아릴, 또는
(7) C1-6알킬, 여기서 알킬은 할로겐 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨.
본 개시내용의 실시양태 33은 R3이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-28 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
(1) F 또는 OH로 임의로 치환된 4 내지 6원 시클로알킬,
(2) 1개의 황 원자를 함유하고 옥소 또는 CH3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴,
(3) 1개의 산소 원자를 함유하고 CH3 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 또는
(4) C1-6알킬, 여기서 알킬은 할로겐 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨.
본 개시내용의 실시양태 34a는 R3이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
(1) F 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4 내지 6원 시클로알킬,
(2) 1개의 황 원자를 함유하고 옥소, CHF2 또는 CH3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴,
(3) 1개의 산소 원자를 함유하고 CH3 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴,
(4) 1개의 산소 원자를 함유하고 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬-헤테로시클릴,
(5) C0-6알킬-헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 황 원자를 함유하고 CH3, CH2CH3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨, 또는
(6) C1-6알킬, 여기서 알킬은 할로겐 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨.
본 개시내용의 실시양태 34b는 R3이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
(1) F 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4 내지 6원 시클로알킬,
(2) 1개의 황 원자를 함유하고 옥소 또는 CH3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴,
(3) 1개의 산소 원자를 함유하고 CH3 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 또는
(4) C1-6알킬, 여기서 알킬은 할로겐 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨.
본 개시내용의 실시양태 35a는 R3이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00016
.
본 개시내용의 실시양태 35b는 R3이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00017
.
본 개시내용의 실시양태 36은 R3이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00018
.
본 개시내용의 실시양태 37은 R3이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00019
.
본 개시내용의 실시양태 38은 R3이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00020
.
본 개시내용의 실시양태 39는 R3이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 1-29 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00021
.
본 개시내용의 실시양태 40은 R4가 H인 화학식 I 또는 실시양태 1-37 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 41은 R5가 H, 할로겐 또는 CN인 화학식 I 또는 실시양태 1-38 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 42는 R5가 H, F, Cl 또는 CN인 화학식 I 또는 실시양태 1-38 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 43은 R6이 하기인 화학식 I 또는 실시양태 16-42 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다:
(1) 시아노,
(2) 할로겐,
(3) -OC1-6알킬,
(4) 할로겐, C1-3알킬, C1-6할로알킬 또는 OH로 임의로 치환된 (C3-6)시클로알킬,
(5) -C(=O)NH2,
(6) -O(C3-6)시클로알킬, 여기서 시클로알킬은 할로겐, C1-3알킬 또는 OH로 임의로 치환됨,
(7) 히드록시,
(8) N(R11)2,
(9) (C1-6)할로알킬-,
(10) -O(C1-6)할로알킬-,
(11) -SO2(C1-6)알킬,
(12) -SO2NH(C1-6)알킬,
(13) -SC1-6알킬,
(14) -SC1-6할로알킬, 또는
(15) (C1-6알킬).
본 개시내용의 실시양태 44a는 R6이 할로겐, 히드록시, CN, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, OC3-6시클로알킬, S(O)2C1-3알킬, NHC(O)C1-3알킬, NC1-6알킬, C(O)NH2, SC1-6알킬, S(O)2NHC1-6알킬이고, 여기서 시클로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 실시양태 15-42 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 44b는 R6이 할로겐, 히드록시, CN, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, OC3-6시클로알킬, S(O)2C1-3알킬이고, 여기서 시클로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 실시양태 15-42 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 45는 R6이 C1-3알킬, C3-6시클로알킬, O-C3-6시클로알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, 또는 S(O)2C1-3알킬이고, 여기서 시클로알킬은 추가로 1-3개의 F로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 실시양태 15-42 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 46a는 R6이 F, CF3, OCHF2, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCF2CHF2, OCH2CHF2, 시클로프로필, 또는 O-시클로프로필, CN, N(CH3)2, C(O)NH2, SCH3, S(O)2NHCH3, NHC(O)CH3, OH, OCF2CHF2, S(O)2CH3이고, 여기서 시클로프로필은 추가로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 실시양태 15-42 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 46b는 R6이 F, OCHF2, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCF2CHF2, OCH2CHF2, 시클로프로필, 또는 O-시클로프로필이고, 여기서 시클로프로필은 추가로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 것인 화학식 I 또는 실시양태 15-42 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 47은 R7이 할로겐, C1-6할로알킬 또는 OH인 화학식 I 또는 실시양태 1-15 및 29-46 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 48은 R7이 F, CF3, 또는 OH인 화학식 I 또는 실시양태 1-15 및 29-46 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 49는 R8a가 H인 화학식 I 또는 실시양태 1-45 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 50은 R8b가 H인 화학식 I 또는 실시양태 1-46 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 51은 R9가 =O, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 할로겐 또는 C1-6알킬OH인 화학식 I 또는 실시양태 1-30, 40-50 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 52는 R9가 O2, =O, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 C1-6알킬OH인 화학식 I 또는 실시양태 1-30, 40-50 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 53a는 R9가 O2, =O, OH, CH3, CH2CH3, F, CF3, CHF2 또는 CH2OH인 화학식 I 또는 실시양태 1-30, 40-50 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 53b는 R9가 =O, OH, CH3, CH2CH3, F, CF3 또는 CH2OH인 화학식 I 또는 실시양태 1-30, 40-50 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 54는 R10이 =O, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 C1-6알킬OH인 화학식 I 또는 실시양태 1-30, 40-53 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 55는 R10이 =O, OH, CH3, CH2CH3, F, CF3 또는 CH2OH인 화학식 I 또는 실시양태 1-30, 40-53 또는 그의 부류의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 56은 X가 N이고, Y가 C(R5)이고, Z가 C(R5)인 화학식 I 또는 실시양태 1-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 57은 X가 C(R5)이고, Y가 N이고, Z가 C(R5)인 화학식 I 또는 실시양태 1-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 58은 X가 C(R5)이고, Y가 C(R5)이고, Z가 N인 화학식 I 또는 실시양태 1-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 59는 X, Y 및 Z가 C(R5)인 화학식 I 또는 실시양태 1-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 60은 X가 N이고, Y가 N이고, Z가 C(R5)인 화학식 I 또는 실시양태 1-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 61은 X가 N이고, Y가 C(R5)이고, Z가 N인 화학식 I 또는 실시양태 1-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
본 개시내용의 실시양태 62는 X가 C(R5)이고, Y가 N이고, Z가 N인 화학식 I 또는 실시양태 1-51 중 어느 하나의 화합물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 63에서, 본 발명은 하기 제시된 바와 같은 실시예 1-129 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 64에서, 본 발명은 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00022
.
실시양태 65에서, 본 발명은 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00023
.
실시양태 66에서, 본 발명은
Figure pct00024
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 67에서, 본 발명은
Figure pct00025
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 68에서, 본 발명은
Figure pct00026
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 69에서, 본 발명은
Figure pct00027
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 70에서, 본 발명은
Figure pct00028
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 71에서, 본 발명은
Figure pct00029
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 72에서, 본 발명은
Figure pct00030
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 73에서, 본 발명은
Figure pct00031
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 74에서, 본 발명은
Figure pct00032
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 75에서, 본 발명은
Figure pct00033
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 76에서, 본 발명은
Figure pct00034
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 77에서, 본 발명은
Figure pct00035
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
실시양태 78에서, 본 발명은
Figure pct00036
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 실시양태 79에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기이다:
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
.
본 발명의 실시양태 80에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기이다:
(R)-1,3-비스(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-이소프로폭시페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-에톡시페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[4-(디플루오로메톡시)-2-피리딜]-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-시클로프로필페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(시클로프로폭시)페닐]-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(2,2-디플루오로시클로프로필)페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(2-히드록시-1,2-디메틸-프로필)-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로피란-4-일]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
N-[(1S,2R)-3,3-디플루오로-2-히드록시-시클로헥실]-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3-이소프로필-N-[(3S)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-프로필]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-3-시클로부틸-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-3-시클로펜틸-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-에틸-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-에틸-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
3-시클로프로필-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
3-(sec-부틸)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-3-(sec-부틸)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-3-(sec-부틸)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(5-시클로프로필피리딘-3-일)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1-이소프로필-N-[(3S)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1-이소프로필-N-[(3R)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
1-이소프로필-N-[(3S)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
1-이소프로필-N-[(3R)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-(3-에톡시페닐)-1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-(3-에톡시페닐)-1-이소프로필-N-[(3S)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-(3-에톡시페닐)-1-이소프로필-N-[(3R)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-(3-에톡시페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-(3-이소프로폭시페닐)-1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-(3-이소프로폭시페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-[5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-페닐]-1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-[5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-페닐]-1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드,
3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-플루오로-3-이소프로필-N-[(3S)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-플루오로-3-이소프로필-N-[(3R)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-l)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-6-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
4-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
4-시아노-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-6-플루오로-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-6-플루오로-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
N-(4-(디플루오로메틸)-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(4-아세트아미도-3-히드록시페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-플루오로페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(5-플루오로-2-이소프로폭시피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디메틸아미노)페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-카르바모일페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-(3-(메틸티오)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-(3-(N-메틸술파모일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-(3-(메틸술포닐)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(4-플루오로벤질)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-((3-히드록시테트라히드로푸란-3-일)메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(R)-3-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
(S)-3-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드, 또는
1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-3-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드.
본 발명은 본원에 정의된 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 치료 유효량의 적어도 1종의 다른 제약 활성 성분 (예컨대 예를 들어, 화학요법제)을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 치료 유효량의 적어도 1종의 다른 제약 활성 성분 (예컨대 예를 들어, 화학요법제), 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 허용되는 담체 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환, 예컨대 만성 신장 질환 또는 심부전을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환, 예컨대 만성 신장 질환 또는 심부전을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환, 예컨대 만성 신장 질환 또는 심부전을 치료하기 위한 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환 예컨대 만성 신장 질환 또는 심부전의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환 예컨대 만성 신장 질환 또는 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환 예컨대 만성 신장 질환 또는 심부전의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환 예컨대 만성 신장 질환 또는 심부전을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 투여를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 NASH 및/또는 섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, NASH 및/또는 섬유증을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 NASH 및/또는 섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함하는, NASH 및/또는 섬유증을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 NASH 및/또는 섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, NASH 및/또는 섬유증을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 NASH 및/또는 섬유증의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, NASH 및/또는 섬유증을 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 NASH 및/또는 섬유증을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 NASH 및/또는 섬유증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 포함한다.
"알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 숫자가 명시되지 않은 경우, 1-6개의 탄소 원자가 선형인 것으로 의도되고, 3-7개의 탄소 원자가 분지형 알킬 기인 것으로 의도된다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, sec- 및 tert-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1-6알킬"은 하기와 같이 정의된 모든 "C1-4알킬" + 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지쇄 알킬 기 (모든 가능한 이성질체 포함)를 포함한다. "C1-6알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 모든 가능한 이성질체를 포함하는 선형 또는 분지형 쇄 알킬 기를 의미하고, 각각의 헥실 및 펜틸 이성질체 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸 (부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 집합적으로 "C4알킬"; Bu = 부틸), n- 및 i-프로필 (프로필, i-프로필, 집합적으로 "C3알킬"; Pr = 프로필), 에틸 (Et) 및 메틸 (Me)을 포함하는 C1-6알킬 내의 각각의 알킬 기를 포함한다. 알킬 기에 대해 통상적으로 사용되는 약어가 명세서 전반에 걸쳐 사용되고, 예를 들어 메틸은 "Me" 또는 CH3 또는 말단 기로서 연장된 결합인 기호, 예를 들어
Figure pct00043
를 포함한 통상적인 약어에 의해 나타내어질 수 있고, 에틸은 "Et" 또는 CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 프로필은 "Pr" 또는 CH2CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있고, 부틸은 "Bu" 또는 CH2CH2CH2CH3에 의해 나타내어질 수 있는 등이다. 예를 들어, 구조
Figure pct00044
은 동등한 의미를 갖는다. C1-6 알킬은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. 숫자가 명시되지 않은 경우, 1-6개의 탄소 원자가 선형 또는 분지형 알킬 기에 대해 의도된다.
"알콕시"는 산소에 연결된 알킬 기를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 포함한다.
"아릴"은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리 모이어티를 지칭한다. 한 실시양태에서, 아릴 기는 약 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 모노시클릭 아릴 고리는 페닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 멀티시클릭 고리는 나프틸 및 비시클릭 고리를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 페닐은 C5-7시클로알킬 또는 C5-7시클로알케닐 고리에 융합된다. 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 결합은 임의의 고리의 임의의 탄소 원자를 통해 이루어질 수 있다.
"융합된 아릴"은 헤테로시클릴 또는 시클로알킬과 융합된 아릴 고리를 지칭한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 포함한다.
"시클로알킬"은 약 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 원자의 개수가 명시되지 않은 경우에, 3-10개의 탄소 원자가 의도된다. 시클로알킬은 또한 융합되어 1-3개의 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있다. 모노시클릭 시클로알킬의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 시클로알킬 기는 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이할 수 있는 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 고리계 치환기로 치환된다. 용어 "C3-6시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들어 "C3-6 시클로알킬"은 각각의 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 시클로알킬이 알킬 기 상의 치환기인 경우에, 시클로알킬 치환기는 알킬 기 내의 임의의 결합가능한 탄소에 결합될 수 있다. 하기는 알킬 기 상의 -C3-6시클로알킬 치환기의 예시이고, 여기서 치환기는 굵은선의 시클로프로필이다:
Figure pct00045
"할로알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 할로알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 할로알킬 기의 비제한적 예는 CH2F, CHF2, CF3, CH2CF3, CH2CHF2, CF2CF3, CF2CHF2, CH2Cl 및 CCl3를 포함한다. 용어 "C1-6할로알킬" 또는 "할로C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 갖는 할로알킬 기를 지칭한다.
"할로알콕시", "할로알킬-O" 및 유도체, 예컨대 "할로(C1-6)알콕시"는 상호교환가능하게 사용되고, 산소 원자를 통해 연결된 할로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 할로알콕시는 일치환 뿐만 아니라 다중 할로 치환된 알콕시 기를 포함한다. 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시 및 브로모메톡시 뿐만 아니라 OCH2CF3, OCH2CHF2, OCF2CF3 및 OCF2CHF2가 포함된다.
"헤테로시클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 헤테로원자(들)인 고리 내의 1개 이상의 원자가 탄소 이외의 원소인 모노시클릭 고리 구조를 지칭한다. 헤테로원자는 전형적으로 O, S 또는 N 원자이다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클은 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 비시클릭 고리 모이어티는 융합된, 스피로시클릭 및 가교된 비시클릭 고리를 포함하고, 고리 중 어느 하나에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 나머지 분자에 부착된 고리는 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 비시클릭 헤테로사이클의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화일 수 있다. 헤테로사이클은 고리 탄소 원자, 고리 산소 원자 또는 고리 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 아제티딘, 옥시란 또는 아지리딘 등을 포함한다.
"비시클릭 헤테로시클릴", "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭"은 또 다른 고리계에 융합된 헤테로시클릭 고리를 지칭한다. 융합체는 가교되거나 비가교될 수 있다.
언급된 경우를 제외하고는, 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 각각의 고리에서 10개 이하의 원자의 안정한 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 나타내며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 이러한 정의의 범주 내의 헤테로아릴 기는 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로퀴놀리닐, 메틸렌디옥시벤젠, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴 및 테트라-히드로퀴놀린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"융합된 헤테로아릴"은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합된 헤테로아릴이다.
"옥소"는 이중 결합에 의해 원자에 연결된 산소를 의미한다. 옥소 기의 예는 케톤, 술폭시드, 술폰 및 술페이트 내의 이중 결합된 산소이다.
"히드록시알킬" 또는 "히드록시(C1-3)알킬"은 히드록실 (-OH) 기에 의해 대체된 1개 이상의 수소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
"시아노알킬"은 시아노 (-CN) 기에 의해 대체된 1개 이상의 수소 원자를 갖는 알킬 기를 의미한다.
"히드록시할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 히드록실 (-OH) 기에 의해 대체되고 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 알킬 기를 의미한다.
"히드록시시클로알킬"은 히드록실 (-OH) 기에 의해 대체된 1개 이상의 수소 원자를 갖는 시클릭 알킬 기를 의미한다.
용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다.
용어 "적어도 하나"는 하나 또는 하나 초과를 의미한다. 본 발명의 화합물의 수와 관련된 "적어도 하나"의 의미는 화학요법제의 수와 관련된 의미와 독립적이다.
용어 "화학요법제"는 암을 치료하기 위한 약물 (의약 또는 제약 활성 성분) (즉, 항종양제)을 의미한다.
용어 "유효량"은 "치료 유효량"을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다.
용어 "암을 치료하는" 또는 "암의 치료"는 암성 상태를 앓는 포유동물에게 투여하는 것을 지칭하고, 암성 세포를 사멸시킴으로써 암성 상태를 완화시키는 효과를 지칭하고, 또한 암의 성장 및/또는 전이의 억제를 유발하는 효과를 지칭한다.
본원에 나타낸 경우를 제외하고는, 본원에 사용된 용어 "카르보사이클" (및 그의 변형, 예컨대 "카르보시클릭" 또는 "카르보시클릴")은 달리 나타내지 않는 한 C3 내지 C6 모노시클릭 고리, 예를 들어 C3-6 모노시클릭 카르보사이클을 지칭한다. 카르보사이클은 임의의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착되어 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 포화 카르보시클릭 고리는, 예를 들어 "시클로알킬" 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸 등을 포함한다. 불포화 카르보시클릭 고리는, 예를 들어
Figure pct00046
를 포함한다.
언급된 경우를 제외하고는, 용어 "포화 헤테로사이클"은 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 4- 내지 7-원 모노-시클릭 헤테로원자-함유 고리계를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 1개의 산소 또는 황, 1 내지 4개의 질소 원자, 또는 1 또는 2개의 질소 원자와 조합된 1개의 산소 또는 황을 함유하는 고리가 특히 유용하다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 생성할 수 있다. 대표적인 예는 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 디아제티딘, 디옥세탄, 디티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 티올란, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 피페리딘, 옥산, 티안, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산, 디티안, 트리옥산, 트리티안, 아제판, 옥세판, 티에판 및 호모피페라진을 포함한다. 예를 들어, "포화 6원 헤테로사이클"은 안정한 6-원 모노-시클릭 헤테로원자-함유 고리계이다. 포화 6원 헤테로사이클의 예는 피페리딘이다. 마찬가지로, 비제한적으로, "포화 4원 헤테로사이클"은 안정한 4-원 모노-시클릭 헤테로원자-함유 고리계이다.
본원에 나타낸 경우를 제외하고는, 용어 "불포화 헤테로사이클"은 명시된 수의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 포함한 명시된 수의 원자 구성원 (예를 들어, 5원)을 갖는 모노시클릭 불포화 헤테로사이클, 예를 들어 1개의 질소 (피롤), 1개의 산소 (푸란) 또는 1개의 황 (티오펜) 원자를 함유하는 5-원 고리, 1개의 질소 및 1개의 황 (티아졸) 원자를 함유하는 5-원 고리, 1개의 질소 및 1개의 산소 (옥사졸 또는 이속사졸) 원자를 함유하는 5-원 고리, 2개의 질소 (이미다졸 또는 피라졸) 원자를 함유하는 5-원 고리, 3개의 질소 (트리아졸) 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리, 1개의 산소, 1개의 질소 또는 1개의 황 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 고리 (예를 들어, 옥사졸)를 지칭하며, 추가의 예는 티오펜, 이미다졸, 이소티아졸, 옥사디아졸 및 이속사졸이다. 예를 들어, "불포화 6원 헤테로사이클"은 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 6개의 원자 구성원을 함유하는 6원 고리이다. 마찬가지로, "불포화 5원 헤테로사이클"은 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5개의 원자 구성원을 함유하는 5원 고리이다.
"안정한" 화합물은 제조 및 단리될 수 있고, 그의 구조 및 특성이 본원에 기재된 목적을 위한 화합물의 사용 (예를 들어, 대상체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)을 허용하기에 충분한 기간 동안 본질적으로 변하지 않고 유지되거나 또는 유지되도록 할 수 있는 화합물이다.
본 개시내용의 화합물은 화학식 I 및 그의 실시양태에 의해 포괄되는 안정한 화합물로 제한된다. 예를 들어, 화학식 I에 정의된 바와 같은 특정 모이어티는 비치환 또는 치환될 수 있고, 후자는 모이어티에 대해 화학적으로 가능하고 안정한 화합물을 생성하는 치환 패턴 (즉, 치환기의 수 및 종류)을 포괄하는 것으로 의도된다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 나타낸 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존 환경 하에 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환은 안정한 화합물을 생성한다. 다수의 치환기 모이어티가 개시되거나 또는 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 개시되거나 또는 청구된 치환기 모이어티 중 1개 이상에 의해 단독으로 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은 (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 치환기가 그 자체로 1개 초과의 기로 치환되는 경우에, 안정한 구조가 생성되는 한, 이들 다중 기는 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 있을 수 있는 것으로 이해된다. 임의로 치환된이란, 명시된 임의적인 치환기(들)를 함유하는 화합물 뿐만 아니라 임의적인 치환기(들)를 함유하지 않는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 파상선
Figure pct00047
은 화합물의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
고리 원자가 "X"와 같은 가변기에 의해 나타내어지는 경우에, 예를 들어
Figure pct00048
의 경우에, 가변기는 원자와 연관된 고리 결합을 도시하지 않고 가변 고리 위치에 위치한 원자를 나타냄으로써 정의된다. 예를 들어, 상기 고리 내의 X가 질소인 경우에, 정의는 "N"을 나타낼 것이고, 그와 연관된 결합을 도시하지 않을 것이며, 예를 들어 "=N-"을 나타내지 않을 것이다. 마찬가지로, X가 브로마이드로 치환된 탄소 원자인 경우에, 정의는 "C-Br"을 나타낼 것이고, 그와 연관된 결합을 도시하지 않을 것이며, 예를 들어 하기를 나타내지 않을 것이다:
Figure pct00049
.
본 발명은 또한 전구약물 및 용매화물로서 작용하는 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 생체내에서 본 발명의 범위 내의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 임의의 제약상 허용되는 전구약물 변형이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 환자에게 투여한 후, 전구약물은 신체에서 정상 대사 또는 화학적 과정에 의해, 예컨대 혈액에서의 가수분해를 통해 화학식 I의 화합물로 전환된다. 이러한 전구약물은 I의 화합물의 약물 흡수를 개선시키기 위해 증진된 생체이용률, 조직 특이성 및/또는 세포 전달을 나타내는 것들을 포함한다. 이러한 전구약물의 효과는 물리화학적 특성, 예컨대 친지성, 분자량, 전하, 및 약물의 투과 특성을 결정하는 다른 물리화학적 특성의 변형으로부터 생성될 수 있다.
예를 들어, 에스테르는 임의로 이용가능한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 또는 화합물 내 이용가능한 히드록시 기 상의 에스테르의 형성에 의해 생성될 수 있다. 유사하게, 불안정성 아미드가 생성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드는 특히 생체내에서 산 (또는 전환이 일어나는 유체 또는 조직의 pH에 따라 -COO-) 또는 히드록시 형태로 다시 가수분해될 수 있는 전구약물로서 작용하도록 생성될 수 있으며, 그 자체가 본 발명의 범주 내에 포괄된다. 지속-방출 또는 전구약물 제제로서 사용하기 위한 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시키기 위해 관련 기술분야에 공지된 에스테르 및 아실 기가 포함된다. 제약상 허용되는 전구약물 변형의 예는 -C1-6알킬 에스테르, 및 페닐 에스테르로 치환된 -C1-6알킬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"셀라이트(Celite)®" (플루카(Fluka)) 디아토마이트는 규조토이고, "셀라이트"로 지칭될 수 있다.
임의의 가변기 (예를 들어, R1 등)가 임의의 구성성분에서 또는 화학식 I 또는 본원의 다른 화학식에서 1회 초과로 나타나는 경우에, 각 경우에 대한 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. 본 발명의 화합물을 선택함에 있어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 치환기, 즉 R1 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성 및 안정성의 원리에 따라 선택되어야 함을 인지할 것이다. 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 명명된 치환기에 의한 치환은 고리 (예를 들어, 아릴, 헤테로아릴 고리, 또는 포화 헤테로시클릭 고리) 내의 임의의 원자 상에서 허용되며, 단 이러한 고리 치환은 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 생성한다.
화학 명칭과 구조 사이의 불일치가 존재하는 경우에, 구조가 우세한 것으로 이해됨을 주목하여야 한다.
구조 화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개별 부분입체이성질체로서 나타날 수 있다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 모두 서로 독립적으로 S 배위 또는 R 배위를 가질 수 있다. 키랄 탄소에 대한 결합이 본 발명의 구조 화학식에서 직선으로 도시된 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 따라서 거울상이성질체 둘 다 및 그의 혼합물이 화학식 내에 포괄되는 것으로 이해된다. 유사하게, 화합물 명칭이 키랄 탄소에 대한 키랄 지정 없이 언급되는 경우에, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배위 둘 다, 및 따라서 개별 거울상이성질체 및 그의 혼합물이 명칭에 의해 포괄되는 것으로 이해된다. 특정 입체이성질체 또는 그의 혼합물의 제조는 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득된 실시예에서 확인될 수 있지만, 이는 어떠한 방식으로도 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물의 포함을 본 발명의 범주 내에 포함시키는 것을 제한하지 않는다.
본 발명의 화합물은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 2종 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 모든 비의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는 좌선성 및 우선성 대장체 둘 다로서의 거울상이성질체적으로 순수한 형태, 라세미체 형태 및 모든 비의 2종의 거울상이성질체의 혼합물 형태인 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질현상의 경우에, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 둘 다 뿐만 아니라 모든 비의 이들 형태의 혼합물을 포함한다. 본 발명은 구조 화학식 I의 화합물의 모든 이러한 입체이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
구조 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 또는 EtOAc 또는 그의 혼합물로부터의 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 고정상을 사용하는 키랄 크로마토그래피를 통해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 임의로 유도체화는 입체이성질체의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체의 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물의 합성 동안 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세미 생성물에 대해 수행될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요한 경우에, 공지된 절대 배위의 비대칭 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정질 생성물 또는 결정질 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물의 임의의 입체이성질체 또는 이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 절대 배위의 시약을 사용하는 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
원하는 경우에, 화합물의 라세미 혼합물은 개별 거울상이성질체가 단리되도록 분리될 수 있다. 분리는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화합물의 라세미 혼합물을 거울상이성질체적으로 순수한 화합물에 커플링시켜 부분입체이성질체 혼합물을 형성한 후, 표준 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성질체를 분리함으로써 수행될 수 있다. 커플링 반응은 종종 거울상이성질체적으로 순수한 산 또는 염기를 사용한 염의 형성이다. 이어서 부분입체이성질체 유도체는 첨가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성질체로 전환될 수 있다. 화합물의 라세미 혼합물은 또한 키랄 고정상을 이용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리될 수 있으며, 이 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
올레핀계 이중 결합을 함유하는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물에 대해, 달리 명시되지 않는 한, 이들은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물 중 일부는 1개 이상의 이중 결합 이동을 동반하는 수소의 상이한 부착 지점을 갖는 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤 및 그의 엔올 형태는 케토-엔올 호변이성질체이다. 개별 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물은 본 발명의 화학식 I의 화합물에 포괄된다.
구조 화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 우세하게 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본원에 기재되고 청구된 바와 같은 본 발명은 구조 화학식 I의 화합물 및 그의 실시양태의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H, 또한 본원에서 D로 나타냄)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특징화를 위한 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 구조 화학식 I 내의 동위원소-농축된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
구조 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서, 또는 유리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 전구체로서 또는 다른 합성 조작에서 사용되는 경우에 제약상 허용되지 않는 염으로서 제조될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 실시예의 화합물을 포함한 본 발명의 화합물은 또한 낮은 생리학적 상용성으로 인해 제약에 사용하기에 직접적으로 적합하지는 않지만, 예를 들어 화학 반응 또는 생리학상 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함한 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다.
용어 "제약상 허용되는 염" 내에 포괄되는 염기성 화합물의 염은 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킴으로써 제조된 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 지칭한다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아스코르베이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 메탄술포네이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 발레레이트 등. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 보유하는 경우에, 그의 적합한 제약상 허용되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망가니즈, 제1망가니즈, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한 무기 염기로부터 유래된 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 산성 화합물의 염은 다음과 같다: 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염.
염기성 시약, 예컨대 히드록시드, 카르보네이트, 히드로겐카르보네이트, 알콕시드 및 암모니아, 유기 염기 또는 대안적으로 염기성 아미노산과 함께, 화학식 I의 화합물은 안정한 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모늄 염을 형성한다.
제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 시클릭 아민, 디시클로헥실 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
입체이성질체 형태를 포함한, 염을 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물로부터 약리학상 허용되는 염을 제조하는 것은 공지된 방법, 예를 들어 등가량을 갖는 본 발명의 화합물 및 목적하는 산, 염기 등을 함유하는 용액을 혼합한 다음, 염을 여과하거나 용매를 증류시킴으로써 목적하는 염을 수집함으로써 수행된다. 본 발명의 화합물 및 그의 염은 용매, 예컨대 물, 에탄올 또는 글리세롤과 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 측쇄의 치환기의 유형에 따라 동시에 산 부가염 및 염기와의 염을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에도 내부 염 또는 베타인 (쯔비터이온)을 포함한다. 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 의해, 예를 들어 용매 또는 분산제 중 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의해, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있다.
본 발명은 구조 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물의 용매화물 및 그의 용매화 염 형태를 포함하며, 여기서 이러한 형태는 달리 명시되지 않는 한 가능하다.
또한, 본 발명의 화합물은 무정형 형태 및/또는 1종 이상의 결정질 형태로 존재할 수 있고, 그 자체로 실시예를 포함한 화학식 I의 화합물의 모든 무정형 및 결정질 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매, 예컨대 비제한적으로 EtOAc와의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물은 마찬가지로 비용매화 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범주 내에 포괄된다.
따라서, 실시예에 기재되고 본원에 청구된 일반적 구조 화학식, 실시양태 및 구체적 화합물 내의 화합물은 그의 염, 모든 가능한 입체이성질체 및 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어, 무정형 및 결정질 형태), 용매화물 및 수화물 형태 및 이들 형태의 임의의 조합, 뿐만 아니라 그의 염, 전구약물 형태, 및 그의 전구약물 형태의 염을 포괄하며, 여기서 이러한 형태는 달리 명시되지 않는 한 가능하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염 및/또는 임의로 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태 또는 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 비히클, 담체, 첨가제 및/또는 다른 활성 물질 및 보조제와 함께 함유하는 의약에 관한 것이다.
본 발명에 따른 의약은 경구, 흡입, 직장 또는 경피 투여에 의해 또는 피하, 관절내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 스텐트 및 신체에서 혈액과 접촉하게 되는 다른 표면으로의 화학식 I의 화합물로의 코팅이 가능하다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 임의로 추가의 적합한 활성 물질, 첨가제 또는 보조제를 사용하여 화학식 I의 적어도 1종의 화합물을 적합한 투여 형태로 만드는 것을 포함하는, 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기에 기재되는, 그에 의해 본 발명의 화합물이 수득가능한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
용어 "치료 유효량 (또는 유효한 양)" 및 유사한 기재, 예컨대 "치료에 효과적인 양"은 동물 또는 인간에서 치료할 장애, 상태 또는 질환 (즉, DGAT2 활성과 연관된 장애, 상태 또는 질환)의 증상을 완화시킬 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "예방 유효량 (또는 유효한 양)" 및 유사한 기재, 예컨대 "예방에 효과적인 양"은 동물 또는 인간에서 치료할 장애, 상태 또는 질환 (즉, DGAT2 활성과 연관된 장애, 상태 또는 질환)의 증상 또는 발생을 예방 또는 감소시킬 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여될 선택된 화합물의 효력; 투여 경로; 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 이들 인자의 고려사항은 상태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는데 필요한 치료 유효 또는 예방 유효 투여량을 결정하는 목적을 위해 통상의 숙련된 임상의의 권한 내에 있다. 구체적 1일 투여량은 동시에, 예를 들어 간 지방증, 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증의 치료를 위한 치료 유효량, 및 예를 들어 NASH의 치료를 위한 예방 유효량 둘 다일 수 있는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물을 사용하여 DGAT2를 억제함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 장애, 상태 및 질환은, 예를 들어 비-알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 고지혈증, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 인지 저하, 치매, 관상동맥 심장 질환, 허혈성 졸중, 재협착, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근경색, 이상지혈증, 식후 지혈증, 비만, 골다공증, 고혈압, 울혈성 심부전, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신병증, 사구체경화증, 만성 신부전, 당뇨병성 신경병증, 대사 증후군, 증후군 X, 관상동맥 심장 질환, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 일과성 허혈 발작, 졸중, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고트리글리세리드혈증, 고트리글리세리드혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 고-아포 B 지단질백혈증, 비-알콜성 지방간 질환, 심신 질환, 예컨대 만성 신장 질환 및 심부전, 및 관련 질환 및 상태이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간에게, 그 자체로 제약으로서, 서로와의 혼합물로, 또는 제약 제제의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "환자"는 의학적 상태의 예방 또는 치료를 위해 본 발명의 활성제를 사용하는 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간을 포함한다. 환자에게 약물을 투여하는 것은 자기-투여 및 또 다른 사람에 의한 환자에게의 투여 둘 다를 포함한다. 환자는 기존 질환 또는 의학적 상태에 대한 치료를 필요로 하거나 원할 수 있거나, 또는 상기 질환 또는 의학적 상태의 발생 위험을 예방하거나 감소시키기 위한 예방적 치료를 필요로 하거나 원할 수 있다. 본원에 사용된, 기존 상태의 치료 또는 예방적 치료를 "필요로 하는" 환자는 의료 전문가에 의한 필요의 결정 뿐만 아니라 이러한 치료에 대한 환자의 요망 둘 다를 포괄한다.
또한, 본 발명의 대상은 활성 성분으로서 치료 유효 용량의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 통상의 제약상 허용되는 담체, 즉 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 물질 및/또는 첨가제를 포함하는 제약 제제 (또는 제약 조성물)이다.
따라서, 본 발명의 대상은, 예를 들어 제약으로서 사용하기 위한 상기 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 활성 성분으로서 치료 유효 용량의 상기 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 통상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제, 및 상기 언급된 증후군의 요법 또는 예방에서의 상기 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 뿐만 아니라 이들 목적을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도이다.
본 발명에 따른 제약은 경구로, 예를 들어 환제, 정제, 래커 정제, 당-코팅된 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 유성 용액, 시럽, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 또는 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 투여는 또한 비경구로, 예를 들어 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 주사 또는 주입용 용액의 형태로 수행될 수 있다. 다른 적합한 투여 형태는, 예를 들어 연고, 팅크제, 스프레이 또는 경피 치료 시스템 형태의 경피 또는 국소 투여, 또는 비강 스프레이 또는 에어로졸 혼합물 형태의 흡입 투여, 또는 예를 들어 마이크로캡슐, 임플란트 또는 막대이다. 바람직한 투여 형태는, 예를 들어 치료할 질환 및 그의 중증도에 따라 달라진다.
환제, 정제, 당-코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 예를 들어 락토스, 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 전분 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용하는 것이 가능하다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제를 위한 담체는, 예를 들어 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 경화 오일 등이다. 용액, 예를 들어 주사용 용액, 또는 에멀젼 또는 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 생리학적 염화나트륨 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스, 만니톨, 식물성 오일 등이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 동결건조시키고, 생성된 동결건조물을 예를 들어 주사 또는 주입용 제제를 제조하기 위해 사용하는 것이 또한 가능하다. 마이크로캡슐, 이식물 또는 막대에 적합한 담체는, 예를 들어 글리콜산 및 락트산의 공중합체이다.
적합한 고체 또는 생약 제제 형태는, 예를 들어 과립, 분말, 코팅된 정제, 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 주스, 현탁액, 에멀젼, 점적제 또는 활성 물질의 지속 방출을 갖는 주사가능한 용액 및 제제이며, 그의 제조에서 통상의 부형제, 예컨대 비히클, 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 활택제 또는 윤활제, 향미제, 감미제 및 가용화제가 사용된다. 언급될 수 있는 빈번하게 사용되는 보조제는 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토스, 만니톨 및 다른 당, 활석, 락토스, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 그의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 예컨대 대구 간 오일, 해바라기, 땅콩 또는 참깨 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들어 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜, 예컨대 글리세롤이다.
활성 화합물 및 담체 이외에, 제약 제제는 또한 통상의 첨가제, 예를 들어 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향족화제, 증점제, 희석제, 완충제 물질, 용매, 가용화제, 데포 효과 달성용 작용제, 삼투압 변경용 염, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
투여될 화학식 I의 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은 개별 경우에 따라 달라지며, 통상적인 바와 같이 최적의 효과를 달성하기 위해 개별 상황에 적합화되어야 한다. 따라서, 이는 치료할 장애, 상태 또는 질환의 성질 및 중증도, 및 또한 치료할 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응성, 사용되는 화합물의 효능 및 작용 지속기간, 요법이 급성 또는 만성 또는 예방적인지의 여부, 또는 화학식 I의 화합물에 더하여 다른 활성 화합물이 투여되는지의 여부에 따라 달라진다.
조합 작용제
본 발명의 화합물은 치료될 상태에 따라 단독으로 또는 본원에 개시된 1종 이상의 추가의 치료제 또는 다른 적합한 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 다른 작용제와 공-투여될 것이다. 조합 요법에 사용되는 경우에, 본원에 기재된 화합물은 제2 작용제와 동시에 또는 개별적으로 투여된다. 이러한 조합 투여는 동일한 투여 형태의 2종의 작용제의 동시 투여, 개별 투여 형태의 동시 투여, 및 개별 투여를 포함할 수 있다. 즉, 화학식 I의 화합물 및 상기 기재된 임의의 작용제는 동일한 투여 형태로 함께 제제화되고 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물 및 상기 기재된 작용제 중 임의의 것은 동시에 투여될 수 있으며, 여기서 작용제 둘 다는 개별 제제로 존재한다. 또 다른 대안에서, 화학식 I의 화합물을 투여한 직후에 상기 기재된 임의의 작용제를 투여할 수 있거나, 또는 그 반대의 경우도 가능하다. 개별 투여 프로토콜의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 상기 기재된 작용제 중 임의의 것은 수분 간격으로, 또는 수시간 간격으로, 또는 수일 간격으로 투여된다.
본 발명의 한 측면이 개별적으로 투여될 수 있는 제약 활성 화합물의 조합물을 사용한 질환/상태의 치료를 고려하기 때문에, 본 발명은 추가로 개별 제약 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 2종의 개별 제약 조성물: 화학식 (I)의 화합물, 및 제2 제약 화합물을 포함한다. 키트는 개별 조성물을 함유하기 위한 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 용기의 추가의 예는 시린지, 박스 및 백을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 개별 성분의 사용에 대한 지침서를 포함한다. 키트 형태는 별개의 성분이 바람직하게는 상이한 투여 형태 (예를 들어, 경구, 비경구; IV, 경피 및 피하)로 투여되거나, 상이한 투여 간격으로 투여되거나, 또는 조합물의 개별 성분의 적정이 처방 건강 관리 전문가에 의해 요구되는 경우에 특히 유리하다.
1종 이상의 추가의 약리학적 활성제가 화학식 I의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 활성제 (또는 활성제들)는 화학식 I의 화합물과 상이한, 투여 후에 제약 활성 형태로 전환되는 전구약물을 포함한, 체내에서 활성인 제약 활성제 (또는 활성제들)를 의미하는 것으로 의도되고, 또한 상기 추가의 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일반적으로, 항고혈압제, 항비만제, 항염증제, 항섬유화제 및 항아테롬성동맥경화제, 예컨대 지질 변형 화합물, 항당뇨병제 및/또는 항비만제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 적합한 추가의 활성제 또는 활성제들은 단일 투여 제제 (고정 용량 약물 조합물)로 화학식 I의 화합물과 임의의 조합으로 사용될 수 있거나, 또는 활성제의 공동 또는 순차적 투여 (개별 활성제의 공-투여)를 가능하게 하는 1종 이상의 개별 투여 제제로 환자에게 투여될 수 있다.
사용될 수 있는 추가의 활성제의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예를 들어, 알라세프릴, 베나제프릴, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 또는 트란돌라프릴), 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예를 들어, 로사르탄, 즉, 코자아르(COZAAR)®, 발사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 텔메사르탄 및 히드로클로로티아지드와 조합되어 사용되는 이들 약물 중 임의의 것, 예컨대 히자아르(HYZAAR)®); 중성 엔도펩티다제 억제제 (예를 들어, 티오르판 및 포스포르아미돈), 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타제 억제제, 레닌 억제제 (예를 들어, 디- 및 트리-펩티드의 우레아 유도체, 아미노산 및 유도체, 비-펩티드성 결합에 의해 연결된 아미노산 쇄, 디- 및 트리-펩티드 유도체, 펩티딜 아미노 디올 및 펩티딜 베타-아미노아실 아미노디올 카르바메이트; 또한, 디올 술폰아미드을 포함한 소분자 레닌 억제제 및 N-모르폴리노 유도체, N-헤테로시클릭 알콜 및 피롤이미다졸론; 또한, 스타톤-함유 펩티드의 펩스타틴 유도체 및 플루오로- 및 클로로-유도체, 에날크레인, RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, 알리스키렌 (2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP600, SPP630 및 SPP635), 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라제-5 억제제 (예를 들어 실데나필, 타달라필 및 바르데나필), 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 암로디핀, 니페디핀, 베라파르밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀, 니카르디핀), 칼륨 채널 활성화제 (예를 들어, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람), 이뇨제 (예를 들어, 히드로클로로티아지드), 교감신경차단제, 베타-아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤 또는 메토프롤롤 타르테이트), 알파 아드레날린성 차단 약물 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파), 중추성 알파 아드레날린성 효능제, 말초 혈관확장제 (예를 들어 히드랄라진); 지질 강하제, 예를 들어, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예컨대 심바스타틴 및 로바스타틴 (락톤 전구약물 형태의 조코르(ZOCOR)® 및 메바코르(MEVACOR)®로서 시판되고, 투여 후에 억제제로서 기능함), 및 디히드록시 개방 고리 산 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제약상 허용되는 염, 예컨대 아토르바스타틴 (특히, 리피토르(LIPITOR)®로 시판되는 칼슘 염), 로수바스타틴 (특히, 크레스토르(CRESTOR)®로 시판되는 칼슘 염), 프라바스타틴 (특히, 프라바콜(PRAVACHOL)®로 시판되는 나트륨 염), 플루바스타틴 (특히, 레스콜(LESCOL)®로 시판되는 나트륨 염), 세리바스타틴 및 피타바스타틴; 임의의 다른 지질 강하제, 예컨대 상기 언급된 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 특히 심바스타틴 (비토린(VYTORIN)®) 또는 아토르바스타틴 칼슘과 조합된 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미브 (제티아(ZETIA)®) 및 에제티미브; 즉시-방출 또는 제어 방출 형태의 니아신, 및/또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제; 니아신 수용체 효능제, 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 효능제; 항-콜레스테롤제, 예컨대 PCSK9 억제제 (알리로쿠맙, 에볼로쿠맙), 넥슬레톨(Nexletol)TM (벰페도산, ACL 억제제) 및 바세파(Vascepa)® (이코사펜트 에틸); 대사 변경제, 예컨대 인슐린 및 인슐린 모방체 (예를 들어, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로), 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP-4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 알로글립틴, 오마리글립틴, 리나글립틴, 빌다글립틴); 인슐린 감작제, 예컨대 (i) β-클로토/FGFR1 활성화 모노클로날 항체 (예를 들어 MK-3655), pan FGFR1-4/KLB 조정제, FGF19 유사체 (예를 들어 알다페르민) (ii) PPARγ 효능제, 예컨대 글리타존 (예를 들어 피오글리타존, AMG 131, CHS 131, MBX2044, 미토글리타존, 로베글리타존, IDR-105, 로시글리타존, 및 발라글리타존), 및 다른 PPAR 리간드, 예컨대 (1) PPARα/γ 이중 효능제 (예를 들어 ZYH2, ZYH1, GFT505, 치글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 소델글리타자르, 및 나베글리타자르); (2) PPARα 효능제, 예컨대 페노피브르산 유도체 (예를 들어, 겜피브로질, 클로피브레이트, 시프로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트), (3) 선택적 PPARγ 조정제 (SPPARγM) (예를 들어, 예컨대 WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408, 및 WO 2004/066963에 개시된 조정제); (4) PPARγ 부분 효능제, (5) PPAR α/δ 이중 효능제 (예를 들어 엘라피브라노르); (iii) 비구아니드, 예컨대 메트포르민 및 그의 제약상 허용되는 염, 특히 메트포르민 히드로클로라이드, 및 그의 연장-방출 제제, 예컨대 글루메트자(Glumetza)TM, 포르타메트(Fortamet)TM, 및 글루코파지엑스알(GlucophageXR)TM; 및 (iv) 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제 (예를 들어, ISIS-113715 및 TTP814); 인슐린 또는 인슐린 유사체 (예를 들어, 인슐린 데테미르, 인슐린 글루리신, 인슐린 데글루덱, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로 및 각각의 흡입가능한 제제); 렙틴 및 렙틴 유도체 및 효능제; 아밀린 및 아밀린 유사체 (예를 들어, 프람린티드); 술포닐우레아 및 비-술포닐우레아 인슐린 분비촉진제 (예를 들어, 톨부타미드, 글리부리드, 글리피지드, 글리메피리드, 미티글리니드, 메글리티니드, 나테글리니드 및 레파글리니드); α-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 보글리보스 및 미글리톨); 글루카곤 수용체 길항제 (예를 들어, MK-3577, MK-0893, LY-2409021 및 KT6-971); 인크레틴 모방체, 예컨대 GLP-1, GLP-1 유사체, 유도체 및 모방체; 및 GLP-1 수용체 효능제 (예를 들어, 둘라글루티드, 세마글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 타스포글루티드, CJC-1131 및 BIM-51077 (그의 비강내, 경피 및 주1회용 제제 포함)), 담즙산 봉쇄제 (예를 들어, 콜레스틸란, 콜레스티미드, 콜레세발람 히드로클로라이드, 콜레스티폴, 콜레스티라민, 및 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체), 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 아바시미브); 항비만 화합물; 염증성 상태에 사용하기 위한 작용제, 예컨대 아스피린, 비-스테로이드성 항염증 약물 또는 NSAID, 글루코코르티코이드, 및 선택적 시클로옥시게나제-2 또는 COX-2 억제제; 글루코키나제 활성화제 (GKA) (예를 들어, AZD6370); 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 유형 1의 억제제 (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,730,690 및 LY-2523199에 개시된 것들); CETP 억제제 (예를 들어, 아나세트라피브, 토르세트라피브 및 에바세트라피브); 프룩토스 1,6-비스포스파타제의 억제제 (예를 들어, 예컨대 미국 특허 번호 6,054,587; 6,110,903; 6,284,748; 6,399,782; 및 6,489,476에 개시된 것들); 아세틸 CoA 카르복실라제-1 또는 2 (ACC1 또는 ACC2)의 억제제; AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제; G-단백질-커플링된 수용체의 다른 효능제: (i) GPR-109, (ii) GPR-119 (예를 들어, MBX2982 및 PSN821), 및 (iii) GPR-40 (예를 들어, TAK875); SSTR3 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/001836에 개시된 것들); 뉴로메딘 U 수용체 효능제 (예를 들어, 예컨대 뉴로메딘 S (NMS)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 WO 2009/042053에 개시된 것들); SCD 조정제 (예를 들어, 아람콜); GPR-105 길항제 (예를 들어, 예컨대 WO 2009/000087에 개시된 것들); SGLT 억제제 (예를 들어, ASP1941, SGLT-3, SGLT-2 예컨대 엠파글리플로진, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 및 에르투글리플로진, BI-10773, 레모글로플로진, TS-071, 토포글리플로진, 이프라글리플로진, 및 LX-4211); 아실 조효소 A 카르복실라제 (ACC, MK-4074)의 억제제; 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제1 및 2 (DGAT-1 및 DGAT-2)의 억제제; 지방산 신타제의 억제제; 아실 조효소 A:모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제1 및 2 (MGAT-1 및 MGAT-2)의 억제제; TGR5 수용체의 효능제 (GPBAR1, BG37, GPCR19, GPR131 및 M-BAR로도 공지됨); 회장 담즙산 수송체 억제제; 담즙산 조정제; PACAP, PACAP 모방체 및 PACAP 수용체 3 효능제; IL-1b 항체 (예를 들어, XOMA052 및 카나키누맙); 항섬유화제 및/또는 항염증제 (CCR2/CCR5 이중 수용체 길항제 (예를 들어 세니크리비록); 갈렉틴 3 억제제 (예를 들어 벨라펙틴, GB-1107, GB-1211), HSP 47에 대한 siRNA (예를 들어 BMS-986263); 피르페니돈으로부터 유래된 NSAID (예를 들어 히드로니돈), A3AR 효능제 (예를 들어 나모데노손, FM101); TGFTX4 (예를 들어 니타족사니드); 5-리폭시게나제 억제제 (예를 들어, 티펠루카스트), 이관능성 우레이트 억제제 (예를 들어, ACQT1127), 아디포넥틴 수용체 효능제 (예를 들어, ALY688), TNF 수용체 길항제 (예를 들어, 아트로시맙), 오토탁신 억제제 (예를 들어, BLD-0409, TJC 0265, TJC 0316), CCL24 차단 모노클로날 항체 (예를 들어, CM101), IL-11 억제제 (예를 들어, ENx 108A), LPA1 수용체 길항제 (예를 들어, EPGN 696), 이중 JAK1/2 억제제 (예를 들어, EX 76545), GPR 길항제 (예를 들어, GPR91 길항제), 인테그린 avβ1, avβ3 및 avβ6 억제제 (예를 들어, IDL 2965), NLRP3 길항제 (예를 들어, IFM-514), 인플라마솜 억제제 (예를 들어, JT194, JT349), 세포 막 투과성 억제제 (예를 들어, 라라조티드), CCR5 길항제 (예를 들어, 이레론리맙), TNF 억제제 (예를 들어, 리브네이트(LIVNate)), 인테그린 avβ6 억제제 (예를 들어, MORF 베타6), NLRP 인플라마솜 길항제, siRNA (예를 들어, OLX 701), 이중 TFGβ/헷지호그 억제제 (예를 들어, Oxy 200), GPR40 효능제/GPR84 길항제 (예를 들어, PBI-4547), 호중구 엘라스타제 억제제 (예를 들어, PHP-303), 인테그린 억제제 (예를 들어, PLN-1474), TGFβ1 조정제 (예를 들어, PRM-151), CCK 수용체 길항제 (예를 들어, 프로글루미드), LOXL2 억제제 (예를 들어, PXS-5338K, PXS-5382A), IL-11 억제제, MPYS 단백질 억제제 (예를 들어, cGAS/STING 길항제), 키나제 억제 RNase, 막 단백질 mAb, 종양 괴사 인자 억제제, NRF2 활성화제 (예를 들어, SCO 116), SSAO 억제제 (예를 들어, TERN 201), TRAIL2 효능제 (예를 들어, TLY012), IL-6 수용체 길항제 (예를 들어, TZLS 501), AOC3 억제제 (예를 들어, UD-014), SSAO/VAP-1 억제제, TREM2); 항산화제 (예를 들어 비타민 E); 항염증제 (예를 들어 노르플록사신, 시프로플록사신, 세프트리악손); 응고 조절제 (예를 들어 항응고제, 항혈소판제, 펜톡시필린, 비타민 K, DDAVP); 이중 GIP 및 GLP-1 수용체 효능제 (예를 들어 티르제펩티드); 이중 GLP-1/GRA (예를 들어 코타두티드, ALT-801, DD 01, G49, PB-718); 이중 GLP-1 (예를 들어 CT 868); GLP-1/GRA/GIP 삼중 효능제 (예를 들어 HM15211); GRP120 자극제/인플라마솜 조정제/PPARγ 이중 효능제 (예를 들어 KDT501); GLP-1/FGF21 (예를 들어 YH25724); GLP-1 효능제 (예를 들어 오젬픽 (세마글루티드 sc), XW 003); 선택적 갑상선 호르몬 수용체-β 효능제 (예를 들어 레스메티롬); 아폽토시스 조정제 (JNK-1 억제제 (예를 들어 CC-90001), 퍼옥시다제 억제제 (예를 들어 AZM198), ASK-1 억제제 (예를 들어 CS-17919, SRT 015)); 에리트로포이에틴-자극제 (에리트로포이에틴 수용체 효능제 (예를 들어 시비네티드)); 글루코스 경로 조정제 (SGLT-2 억제제 (예를 들어 포르시가, 파르시가 (다파글리플로진)); 이중 SGLT-1/2 억제제 (예를 들어 리코글리플로진), 글루코스-6-P 데히드로게나제 억제제 (예를 들어 플루아스테론), LAPS 글루카곤 콤보 (예를 들어 HM14320), SGLT-1 억제제 (예를 들어 SGL5213)); 면역 조정제 (TLR4 억제제 (예를 들어 GBK-233), 면역조정 폴리클로날 항체 (예를 들어 IMM-124E), TLR4 길항제 (예를 들어 JKB-122), CD3 모노클로날 항체 (예를 들어 포랄루맙), TLR4 길항제 (예를 들어 JKB 133), TLR4 억제제 (예를 들어 모세디피모드), CD206 표적화를 통한 대식세포 억제제 (예를 들어 MT2002), TLR2/4 길항제 (예를 들어 VB-201, VB-703), 면역조정 폴리클로날 항체 (예를 들어 IMM-124E)); 인크레틴-기반 요법 (GLP-1 효능제 (예를 들어 오젬픽 (세마글루티드 sc), XW 003), GLP-1/글루카곤 이중 수용체 효능제 (예를 들어 HM12525A), 식사 인슐린 (예를 들어 ORMD 0801)); 지질 조정제 (AMPK 활성화제/글루타티온 트랜스퍼라제 (예를 들어 올티프라즈), THR-베타 효능제 (예를 들어 레스메티롬, VK2809, MGL-3745, ALG-009, ASC41, CNPT-101101, TERN 501), IBAT 억제제 (예를 들어 엘로빅시바트, CJ 14199), 오메가-6-지방산 (예를 들어 에펠류톤), FASN 억제제 (예를 들어 TVB2640, FT 4101, FT 8225), ANGPTL3 억제제 (예를 들어 부파노르센), PNPLA3 억제제 (예를 들어 AZD2693), RAS 도메인 키나제 억제제 (예를 들어 BioE1115), NTCP 억제제 (예를 들어 불레비르티드), P2Y13 수용체 효능제 (예를 들어 CER-209), 오메가-3 지방산, HSD17β13 억제제; 대사 조정제 (FXR 효능제 (예를 들어 오칼리바 (오베티콜산), IOT022), FGF19의 재조합 변이체 (예를 들어 알다페르민), 이중특이적 FGFR1/KLB 항체 (예를 들어 BFKB8488A), mTOT 조정제 (예를 들어 MSDC-0602K), FGF21의 PEG화 유사체 (예를 들어 페그벨페르민, BMS-986171), 비-담즙 FXR 효능제 (예를 들어 실로펙서, EDP-305, EYP 001, 트로피펙서, MET409, AGN-242256, AGN-242266, EDP 297, HPG 1860, MET642, RDX023, TERN 101), ACC 억제제 (예를 들어 피르소코스타트, PF-05221304), 케토헥소키나제 억제제 (예를 들어 PF-06835919), AMPK 활성화제 (예를 들어 PXL770, MSTM 101, O304), 담즙산 조정제 (예를 들어 알비에로), FGF21 유사체 (예를 들어 BIO89-100), MOTSc 유사체 (예를 들어 CB4211), 시클로필린 억제제 (예를 들어 CRV 431), FGF19 (예를 들어 DEL 30), 미토콘드리아 탈커플링제 (예를 들어 GEN 3026), FXR/GPCR 이중 효능제 (예를 들어 INT-767), 시스테아민 유도체 (예를 들어 KB-GE-001), 이중 아밀린 및 칼시토닌 수용체 효능제 (예를 들어 KBP-089), 일시적 FXR 효능제 (예를 들어 M 1217), 항-베타-클로토 (KLB)-FGFR1c 수용체 복합체 mAb (예를 들어 MK3655), GDF15 유사체 (예를 들어 NGM395), 시클로필린 억제제 (예를 들어 NV556), LXR 조정제 (예를 들어 PX 329, PX 655, PX 788), LXR 역 효능제 (예를 들어 PX016), 중수소화 오베티콜산 (예를 들어 ZG 5216)); PPAR 조정제 (이중 PPARα/γ 효능제 (예를 들어 엘라피브라노르), PPAR 범 효능제 (예를 들어 라니피브라노르), PPARα 효능제 (예를 들어 파르모디아), PPARγ 효능제 (예를 들어 CHS 131), MPC 억제제 (예를 들어 PXL065), PPAR δ/γ 효능제 (예를 들어 T3D 959)); RAAS mIM조정제 (미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 (예를 들어, 아파라레논, 에플레레논, 스피로노락톤), 안지오텐신 수용체 차단제 (예를 들어, 로사르탄 칼륨)); 신경전달물질 조절제 (칸나비노이드 수용체 조절제, CB1 수용체 길항제 (예를 들어, CRB-4001, IM-102, 니마시맙), TPH1 억제제 (예를 들어, CU 02), GPR120 효능제 (예를 들어, KBR2001), 칸나비노이드 및 식물성 항염증 화합물의 조합물 (예를 들어, SCN 002)); PDE 조절제 (PDE4 억제제 (예를 들어, ART 648)); CYP2E1 억제제 (예를 들어, SNP-610); 세포 요법 (예를 들어, 헤파스템(HepaStem)) 및 브로모크립틴 메실레이트 및 그의 신속-방출 제제; 또는 니트로프루시드 및 디아족시드를 비롯한 상기 언급된 질환의 예방 또는 치료에 유익한 다른 약물 (화학적으로 가능한 경우에 상기 활성제의 유리-산, 유리-염기 및 제약상 허용되는 염 형태와 함께).
본 발명은 본원에 정의된 모든 구조 화학식, 실시양태 및 부류의 제약상 허용되는 염을 포함한, 본원에 정의된 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 투여량
환자가 요법 주기의 완료 후에 반응하거나 안정한 경우에, 요법 주기는 숙련된 임상의의 판단에 따라 반복될 수 있다. 요법 주기의 완료 시, 환자는 치료 프로토콜에서 투여되었던 동일한 용량의 본 발명의 화합물을 유지할 수 있다. 이러한 유지 용량은 환자가 진행할 때까지 또는 더 이상 용량을 용인할 수 없을 때 (이 경우에 용량은 감소될 수 있고 환자는 감소된 용량을 계속 받을 수 있음)까지 계속될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 방법에 사용되는 투여를 위한 실제 투여량 및 프로토콜이 숙련된 임상의의 판단에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 사용되는 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 투여를 위한 투여량 및 프로토콜을 변화시키기 위한 결정은 숙련된 임상의가 환자의 연령, 상태 및 치수, 뿐만 아니라 치료될 상태의 중증도 및 치료에 대한 환자의 반응과 같은 인자를 고려한 후에 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여될 선택된 화합물의 효력; 투여 경로; 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 이들 인자의 고려사항은 상태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는데 필요한 치료 유효 또는 예방 유효 투여량을 결정하는 목적을 위해 통상의 숙련된 임상의의 권한 내에 있다. 구체적 1일 투여량은 동시에, 예를 들어 종양 상태의 치료를 위한 치료 유효량, 및 예를 들어 종양 상태의 예방을 위한 예방 유효량 둘 다일 수 있는 것으로 이해된다.
개별 필요성은 다양하지만, 본 발명의 화합물의 유효량의 최적 범위의 결정은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 본원에서 확인된 상태 및 장애의 치유적 또는 예방적 치료에서 인간에게 투여하기 위해, 예를 들어 본 발명의 화합물의 전형적인 투여량은 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 예를 들어 적어도 0.05 mg/kg, 적어도 0.08 mg/kg, 적어도 0.1 mg/kg, 적어도 0.2 mg/kg, 적어도 0.3 mg/kg, 적어도 0.4 mg/kg, 또는 적어도 0.5 mg/kg, 바람직하게는 50 mg/kg 이하, 40 mg/kg 이하, 30 mg/kg 이하, 20 mg/kg 이하, 또는 10 mg/kg 이하일 수 있고, 이는 예를 들어 약 2.5 mg/일 (0.5 mg/kg x 5 kg) 내지 약 5000 mg/일 (50 mg/kg x 100 kg)일 수 있다. 예를 들어, 화합물의 투여량은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일, 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 3 mg/kg/일, 약 0.07 mg/kg/일 내지 약 3 mg/kg/일, 약 0.09 mg/kg/일 내지 약 3 mg/kg/일, 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 0.1 mg/kg/일, 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일 내지 약 3 mg/kg/일, 약 3 mg/일 내지 약 500 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 250 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 3 mg/일 내지 약 10 mg/일, 또는 약 100 mg/일 내지 약 250 mg/일일 수 있다. 이러한 용량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 다중 용량으로 분할될 수 있다.
제약 조성물
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간에게, 제약으로서 그 자체로, 서로와의 혼합물로, 또는 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "대상체" 또는 "환자"는 의학적 상태의 예방 또는 치료를 위해 본 발명의 활성제를 사용하는 동물, 바람직하게는 포유동물, 특히 인간을 포함한다.
대상체에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 것은 자기-투여 및 또 다른 사람에 의한 환자에게의 투여 둘 다를 포함한다. 대상체는 기존 질환 또는 의학적 상태에 대한 치료를 필요로 하거나 원할 수 있거나, 또는 상기 질환 또는 의학적 상태의 발생 위험을 예방하거나 감소시키기 위한 예방적 치료를 필요로 하거나 원할 수 있다. 본원에 사용된, 기존 상태의 치료 또는 예방적 치료를 "필요로 하는" 대상체는 의료 전문가에 의한 필요의 결정 뿐만 아니라 이러한 치료에 대한 환자의 요망 둘 다를 포괄한다.
대부분의 이들 작용제의 안전하고 효과적인 투여 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 또한, 그의 투여는 표준 문헌에 기재되어 있다.
환자가 요법 주기의 완료 후에 반응하거나 안정한 경우에, 요법 주기는 숙련된 임상의의 판단에 따라 반복될 수 있다. 요법 주기의 완료 시, 환자는 치료 프로토콜에서 투여되었던 동일한 용량의 본 발명의 화합물을 유지할 수 있다. 이러한 유지 용량은 환자가 진행할 때까지 또는 더 이상 용량을 용인할 수 없을 때 (이 경우에 용량은 감소될 수 있고 환자는 감소된 용량을 계속 받을 수 있음)까지 계속될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 방법에 사용되는 투여를 위한 실제 투여량 및 프로토콜이 숙련된 임상의의 판단에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 사용되는 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황에 대한 적절한 투여량의 결정은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 투여를 위한 투여량 및 프로토콜을 변화시키기 위한 결정은 숙련된 임상의가 환자의 연령, 상태 및 치수, 뿐만 아니라 치료될 상태의 중증도 및 치료에 대한 환자의 반응과 같은 인자를 고려한 후에 이루어질 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 임의의 추가의 작용제의 투여량 및 투여 빈도는 환자의 연령, 상태 및 치수 뿐만 아니라 치료될 상태의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의 (의사)의 판단에 따라 조절될 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 NASH 및 섬유증을 치료하는데 유용한 의약을 제조하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 간 세포 암종의 치료를 위한 치료제, 화학요법제 및 항암제와의 조합에 유용하다. 본원에 개시된 화합물과 치료제, 화학요법제 및 항암제의 조합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 9th edition (May 16, 2011), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾아볼 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 약물 및 수반되는 암의 특정한 특징에 기초하여 작용제의 어떠한 조합이 유용할 것인지를 식별할 수 있을 것이다. 이러한 작용제는 에스트로겐 수용체 조절제, 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 (PD-1) 억제제, 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 억제제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포독성제/세포증식억제제, 항증식제, 프레닐-단백질 트랜스퍼라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 다른 혈관신생 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제 억제제, 세포 증식 및 생존 신호전달의 억제제, 비스포스포네이트, 아로마타제 억제제, siRNA 치료제, γ-세크레타제 억제제, 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 방해하는 작용제 및 세포 주기 체크포인트를 방해하는 작용제를 포함한다.
화학요법제는 관련 기술분야에 널리 공지된 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 화학요법제의 투여는 치료될 암 및 그 질환에 대한 화학요법제의 공지된 효과에 따라 달라질 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라, 치료 프로토콜 (예를 들어, 투여량 및 투여 시간)은 환자에 대한 투여된 치료제의 관찰된 효과의 관점에서, 및 투여된 치료제에 대한 암의 관찰된 반응의 관점에서 달라질 수 있다. 화학요법제의 특정한 선택은 담당 의사의 진단 및 환자의 상태에 대한 그의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 달라질 것이다.
초기 투여는 관련 기술분야에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 이어서 관찰된 효과에 기초하여 투여량, 투여 방식 및 투여 시간은 숙련된 임상의에 의해 변형될 수 있다.
치료 프로토콜 동안 화학요법제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수의 결정은 치료될 상태 및 환자의 상태의 평가 후에 숙련된 의사의 지식 내에 있다.
따라서, 경험 및 지식에 따라, 진료 의사는 치료가 진행됨에 따라 개별 환자의 필요에 따라 화학요법제의 투여를 위한 각각의 프로토콜을 변형시킬 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위 내에 있다.
작용제는 관련 기술분야에 널리 공지된 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 항암제의 투여는 치료되는 암 및 그 질환에 대한 항암제의 공지된 효과에 따라 달라질 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
초기 투여는 관련 기술분야에 공지된 확립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 이어서 관찰된 효과에 기초하여 투여량, 투여 방식 및 투여 시간은 숙련된 임상의에 의해 변형될 수 있다.
작용제의 특정한 선택은 담당 의사의 진단 및 환자의 상태에 대한 그의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 달라질 것이다.
치료 프로토콜 동안 작용제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수의 결정은 치료될 암 및 환자의 상태의 평가 후에 숙련된 의사의 지식 내에 있다.
따라서, 경험 및 지식에 따라, 진료 의사는 치료가 진행됨에 따라 개별 환자의 필요에 따라 항암제의 투여를 위한 각각의 프로토콜을 변형시킬 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위 내에 있다.
담당 임상의는, 치료가 투여되는 투여량에서 효과적인지 여부를 판단하는데 있어서, 환자의 전반적 웰빙 뿐만 아니라 보다 명확한 징후, 예컨대 암-관련 증상 (예를 들어, 통증)의 완화, 종양 성장의 억제, 종양의 실제 감소, 또는 전이의 억제를 고려할 것이다. 종양의 크기는 표준 방법, 예컨대 방사선 연구, 예를 들어 CAT 또는 MRI 스캔에 의해 측정될 수 있고, 연속 측정은 종양의 성장이 지연되었는지 또는 심지어 역전되었는지 여부를 판단하는데 사용될 수 있다. 질환-관련 증상, 예컨대 통증의 완화, 및 전체 상태의 개선은 또한 치료의 유효성을 판단하는 것을 돕는데 사용될 수 있다.
본원에 제공된 화합물, 조성물 및 방법은 암의 치료에 유용하다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 암은 간: 간세포암 (간세포성 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포성 선종, 혈관종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
PD-1 억제제는 펨브롤리주맙 (람브롤리주맙), 니볼루맙 및 MPDL3280A를 포함한다. PDL- 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 두르발루맙을 포함한다.
본 발명은 추가로 인간 환자에게 본 발명의 화합물 (즉, 화학식 I의 화합물) 및 PD-1 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자에서 간 세포 암종을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 PD-1 길항제는 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
특정한 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 대안적 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 펨브롤리주맙 (키트루다(KEYTRUDA)TM, 머크 앤 캄파니, 인크.(Merck & Co., Inc.), 미국 뉴저지주 케닐워쓰), 니볼루맙 (옵디보(OPDIVO)TM, 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company), 미국 뉴저지주 프린스턴), 세미플리맙 (립타요(LIBTAYO)TM, 레게네론 파마슈티칼스, 인크.(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.), 미국 뉴욕주 태리타운), 아테졸리주맙 (테센트릭(TECENTRIQ)TM, 제넨테크, 미국 캘리포니아주 샌프란시스코), 두르발루맙 (임핀지(IMFINZI)TM, 아스트라제네카 파마슈티칼스 엘피(AstraZeneca Pharmaceuticals LP), 델라웨어주 윌밍톤) 또는 아벨루맙 (바벤시오(BAVENCIO)TM, 머크 카게아아(Merck KGaA), 독일 다름슈타트)이다.
일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 펨브롤리주맙이다. 특정한 하위-실시양태에서, 방법은 200 mg의 펨브롤리주맙을 환자에게 약 3주마다 투여하는 것을 포함한다. 다른 하위-실시양태에서, 방법은 400 mg의 펨브롤리주맙을 환자에게 약 6주마다 투여하는 것을 포함한다.
추가의 하위-실시양태에서, 방법은 환자에게 약 3주마다 2 mg/kg의 펨브롤리주맙을 투여하는 것을 포함한다. 특정한 하위-실시양태에서, 환자는 소아 환자이다.
일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 니볼루맙이다. 특정한 하위-실시양태에서, 방법은 240 mg의 니볼루맙을 환자에게 약 2주마다 투여하는 것을 포함한다. 다른 하위-실시양태에서, 방법은 480 mg의 니볼루맙을 환자에게 약 4주마다 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 세미플리맙이다. 특정한 실시양태에서, 방법은 환자에게 약 3주마다 350 mg의 세미플리맙을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 아테졸리주맙이다. 특정한 하위-실시양태에서, 방법은 환자에게 1200 mg의 아테졸리주맙을 약 3주마다 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 두르발루맙이다. 특정한 하위-실시양태에서, 방법은 환자에게 10 mg/kg의 두르발루맙을 약 2주마다 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 아벨루맙이다. 특정 하위-실시양태에서, 상기 방법은 약 2주마다 환자에게 800 mg의 아벨루맙을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 하기 치료제와 조합하여 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)®), 아바렐릭스 (플레낙시스 데포(Plenaxis depot)®); 알데스류킨 (프로킨(Prokine)®); 알데스류킨 (프로류킨(Proleukin)®); 알렘투주맙 (캄파트(Campath)®); 알리트레티노인 (판레틴(Panretin)®); 알로퓨리놀 (질로프림(Zyloprim)®); 알트레타민 (헥살렌(Hexalen)®); 아미포스틴 (에티올(Ethyol)®); 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)®); 삼산화비소 (트리세녹스(Trisenox)®); 아스파라기나제 (엘스파르(Elspar)®); 아자시티딘 (비다자(Vidaza)®); 베바쿠지맙 (아바스틴(Avastin)®); 벡사로텐 캡슐 (타르그레틴(Targretin)®); 벡사로텐 겔 (타르그레틴(Targretin)®); 블레오마이신 (블레녹산(Blenoxane)®); 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®); 부술판 정맥내 (부술펙스(Busulfex)®); 부술판 경구 (밀레란(Myleran)®); 칼루스테론 (메토사르브(Methosarb)®); 카페시타빈 (젤로다(Xeloda)®); 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®); 카르무스틴 (BCNU®, BiCNU®); 카르무스틴 (글리아델(Gliadel)®); 폴리페프로산(Polifeprosan) 20 임플란트 (글리아델 웨이퍼(Gliadel Wafer)®)를 갖는 카르무스틴; 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex)®); 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®); 클로람부실 (류케란(Leukeran)®); 시스플라틴 (플라티놀(Platinol)®); 클라드리빈 (류스타틴(Leustatin)®, 2-CdA®); 클로파라빈 (클롤라르(Clolar)®); 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®); 시클로포스파미드 (시톡산 주사®); 시클로포스파미드 (시톡산 정제®); 시타라빈 (시토사르-유(Cytosar-U)®); 시타라빈 리포솜 (데포사이트(DepoCyt)®); 다카르바진 (DTIC-돔(DTIC-Dome)®); 닥티노마이신, 악티노마이신 D (코스메겐(Cosmegen)®); 다르베포에틴 알파 (아라네스프(Aranesp)®); 다우노루비신 리포솜 (다누오솜(DanuoXome)®); 다우노루비신, 다우노마이신 (다우노루비신(Daunorubicin)®); 다우노루비신, 다우노마이신 (세루비딘(Cerubidine)®); 데니류킨 디프티톡스 (온탁(Ontak)®); 덱스라족산 (지네카르드(Zinecard)®); 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)®); 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin) PFS®); 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®); 독소루비신 (아드리아마이신 PFS 주사®); 독소루비신 리포솜 (독실(Doxil)®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (드로모스타놀론(Dromostanolone)®); 드로모스타놀론 프로피오네이트 (마스테론(Masterone) 주사®); 엘리오트 B 용액 (엘리오트 B 용액(Elliott's B Solution)®); 에피루비신 (엘렌스(Ellence)®); 에포에틴 알파 (에포겐(epogen)®); 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®); 에스트라무스틴 (엠사이트(Emcyt)®); 에토포시드 포스페이트 (에토포포스(Etopophos)®); 에토포시드, VP-16 (베페시드(Vepesid)®); 엑세메스탄 (아로마신(Aromasin)®); 필그라스팀 (뉴포겐(Neupogen)®); 플록수리딘 (동맥내) (FUDR®); 플루다라빈 (플루다라(Fludara)®); 플루오로우라실, 5-FU (아드루실(Adrucil)®); 풀베스트란트 (파슬로덱스(Faslodex)®); 게피티닙 (이레사(Iressa)®); 겜시타빈 (겜자르(Gemzar)®); 겜투주맙 오조가미신 (밀로타르그(Mylotarg)®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스 임플란트(Zoladex Implant)®); 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스(Zoladex)®); 히스트렐린 아세테이트 (히스트렐린 임플란트(Histrelin implant)®); 히드록시우레아 (히드레아(Hydrea)®); 이브리투모맙 티욱세탄 (제발린(Zevalin)®);이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®); 이포스파미드 (이펙스(IFEX)®); 이마티닙 메실레이트 (글리벡(Gleevec)®); 인터페론 알파 2a (로페론(Roferon) A®); 인터페론 알파-2b (인트론 A®); 이리노테칸 (캄프토사르(Camptosar)®); 레날리도미드 (레블리미드(Revlimid)®); 레트로졸 (페마라(Femara)®); 류코보린 (웰코보린(Wellcovorin)®, 류코보린(Leucovorin)®); 류프롤리드 아세테이트 (엘리가드(Eligard)®); 레바미솔 (에르가미솔(Ergamisol)®); 로무스틴, CCNU (시부(CeeBU)®); 메클로레타민, 질소 머스타드 (무스타르겐(Mustargen)®); 메게스트롤 아세테이트 (메가세(Megace)®); 멜팔란, L-PAM (알케란(Alkeran)®); 메르캅토퓨린, 6-MP (퓨린톨(Purinethol)®); 메스나 (메스넥스(Mesnex)®); 메스나 (메스넥스 탭스(Mesnex tabs)®); 메토트렉세이트 (메토트렉세이트(Methotrexate)®); 메톡살렌 (우바덱스(Uvadex)®); 미토마이신 C (뮤타마이신(Mutamycin)®); 미토탄 (리소드렌(Lysodren)®); 미톡산트론 (노반트론(Novantrone)®); 난드롤론 펜프로피오네이트 (두라볼린-50(Durabolin-50)®); 넬라라빈 (아라논(Arranon)®); 노페투모맙 (베를루마(Verluma)®); 오프렐베킨 (뉴메가(Neumega)®); 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®); 파클리탁셀 (팍센(Paxene)®); 파클리탁셀 (탁솔(Taxol)®); 파클리탁셀 단백질-결합 입자 (아브락산(Abraxane)®); 팔리페르민 (케피반스(Kepivance)®); 파미드로네이트 (아레디아(Aredia)®); 페가데마제 (아다겐(Adagen)(페가데마제 보빈(Pegademase Bovine)®); 페가스파르가제 (온카스파르(Oncaspar)®); 페그필그라스팀 (뉴라스타(Neulasta)®); 페메트렉세드 이나트륨 (알림타(Alimta)®); 펜토스타틴 (니펜트(Nipent)®); 피포브로만 (베르사이트(Vercyte)®); 플리카마이신, 미트라마이신 (미트라신(Mithracin)®); 포르피머 소듐 (포토프린(Photofrin)®); 프로카르바진 (마툴란(Matulane)®); 퀴나크린 (아타브린(Atabrine)®); 라스부리카제 (엘리텍(Elitek)®); 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®); 리다포롤리무스; 사르그라모스팀 (류킨(Leukine)®); 사르그라모스팀 (프로킨(Prokine)®); 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®); 스트렙토조신 (자노사르(Zanosar)®); 수니티닙 말레에이트 (수텐트(Sutent)®); 활석 (스클레로졸(Sclerosol)®); 타목시펜 (놀바덱스(Nolvadex)®); 테모졸로미드 (테모다르(Temodar)®); 테니포시드, VM-26 (부몬(Vumon)®); 테스토락톤 (테슬락(Teslac)®); 티오구아닌, 6-TG (티오구아닌(Thioguanine)®); 티오테파 (티오플렉스(Thioplex)®); 토포테칸 (히캄틴(Hycamtin)®); 토레미펜 (파레스톤(Fareston)®); 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®); 토시투모맙/I-131 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®); 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®); 트레티노인, ATRA (베사노이드(Vesanoid)®); 우라실 머스타드 (우라실 머스타드 캡슐(Uracil Mustard Capsules)®); 발루비신 (발스타르(Valstar)®); 빈블라스틴 (벨반(Velban)®); 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®); 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)®); 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®) 및 졸레드로네이트 (조메타(Zometa)®) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물의 제조 방법
하기 실시예는 본 발명이 보다 완전히 이해될 수 있도록 제공된다. 달리 나타내지 않는 한, 출발 물질은 상업적으로 입수가능하다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 화합물을 제조하는 여러 방법은 하기 반응식 및 실시예에 기재되어 있다. 출발 물질 및 중간체는 구입하거나, 공지된 절차로부터 제조하거나, 또는 달리 예시한다. 화학식 I의 화합물에 일부 빈번하게 적용되는 경로를 또한 하기 반응식에 의해 기재한다. 일부 경우에, 반응식의 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 피하기 위해 변경될 수 있다. 입체이성질체의 경우, 분리 지점에서 거울상이성질체 A는 보다 빠르게/보다 빨리 용리되는 거울상이성질체를 지칭하고, 거울상이성질체 B는 보다 느리게/보다 늦게 용리되는 거울상이성질체를 지칭하고, 이 명명법은 후속 중간체 및 최종 화합물이 동일한 또는 반대의 용리 순서를 가질 수 있는 가능성에 상관없이 주어진 거울상이성질체 시리즈에 대한 나머지 합성 순서에 걸쳐 유지된다.
합성 반응식 및 실시예 전반에 걸쳐, 약어 및 두문자어는 달리 나타내지 않는 한 하기 의미로 사용될 수 있다:
ACN = 아세토니트릴
BPO = 벤조일 퍼옥시드
Brett phos Pd G3
CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸
Cu(OAc)2 = 아세트산구리
DMF = 디메틸포름아미드
DMS = 디메틸 술피드
DCM = 디클로로메탄
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
DPPA = 디페닐포스포릴 아지드
dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
EDC = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
DCE = 1,2-디클로로에탄
RP HPLC = 역상 고압 액체 크로마토그래피
h 또는 hrs = 시간
HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드-헥사플루오로포스페이트
Hex = 헥산
HOBT = 히드록시벤조트리아졸
IPA = 이소-프로판올
Me = 메틸
mCPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산
MgSO4 = 황산마그네슘
MP-시아노보로히드라이드 = 거대다공성 중합체-지지된 시아노보로히드라이드
rt 또는 RT = 실온
nBu4LI = 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드
NBS = N-브로모숙신이미드
NCS = N-클로로숙신이미드
NIS = N-아이오도숙신이미드
PdCl2(dppf) = 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
SFC = 초임계 유체 크로마토그래피
SM = 출발 물질
tBuBrettPhos = 2-(디-tert-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-1,1'-비페닐
THF = 테트라히드로푸란
TCMS = 메틸트리클로로실란
TFA = 트리플루오로아세트산
Xphos = 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
XPhos Pd G2 = 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)
또한, aq.는 수성이고, TLC는 박층 크로마토그래피이고; Ts는 토실이고; UV는 자외선이고; W는 와트이고; wt. %는 중량 백분율이고; x g는 중력 배수이고; [D]는 589 nm에서의 편광의 비광회전이고; ℃는 섭씨 온도이고; % w/v는 후자의 작용제의 부피에 대한 전자의 작용제의 중량 백분율이다.
LCMS 조건: 칼럼: 슈퍼코 아센티스 익스프레스(SUPELCO Ascentis Express) C18 3x100 mm, 2.7 um. 용매계: A - 물 중 0.05% TFA 및 B- 아세토니트릴 중 0.05% TFA. 구배 조건: 3.5분 내 10 - 99%B.
일반적 합성 반응식
본 발명이 상기 제시된 구체적 실시예와 함께 기재되었지만, 그의 많은 대안, 변형 및 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 일부 경우에, 반응식의 단계를 수행하는 순서는 반응을 용이하게 하거나 또는 원치 않는 반응 생성물을 피하기 위해 변경될 수 있다. 모든 이러한 대안, 변형 및 변경은 본 발명의 취지 및 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
[반응식 1]
Figure pct00050
화학식 I의 화합물을 1-1과 R1-NH2로부터 SNAr를 통해 제조한 후, 니트로 기를 아미노 기로 환원시켜 1-3을 수득하였다. 카르보닐디이미다졸을 사용한 고리화로 1-4를 수득하고, R2-I를 사용한 후속 SN2로 1-5를 수득하였다. 1-5를 비누화하여 상응하는 카르복실산 (1-5)을 수득하고, 적절한 아민과의 후속 아미드 커플링으로 반응식에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하였다. 일부 예에 대한 단계의 순서는 합성을 용이하게 하기 위해 변경될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00051
화학식 I의 화합물을 또한 2-1과 R2-NH2로부터 SNAr를 통해 제조한 후, 니트로 기를 아미노 기로 환원시켜 2-3을 수득하였다. 카르보디이미다졸 (CDI)과의 반응으로 고리화 생성물 2-4를 형성하였고, 상응하는 R1-브로마이드, R1-보론산 또는 R1-보론산 에스테르 종과의 C-C 커플링으로 2-5를 제공하였다. 2-5에서의 에스테르의 카르복실산으로의 가수분해로 2-6을 제공하고, 이어서 이를 필요한 아민에 커플링시켜 반응식에 의해 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물을 형성하였다. 일부 예에 대한 단계의 순서는 합성을 용이하게 하기 위해 변경될 수 있다.
중간체
중간체-1: 메틸 3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00052
단계 A: 메틸 3-(이소프로필아미노)-4-니트로벤조에이트
DMSO (50 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (4 g, 20.09 mmol)의 교반 용액에 프로판-2-아민 (1.140 g, 19.28 mmol) 및 DIPEA (7.02 mL, 40.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 (s) 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% EtOAc/PE로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 239.2 [M+1].
단계 B: 4-아미노-3-(이소프로필아미노)벤조에이트
MeOH (60 mL) 중 메틸 3-(이소프로필아미노)-4-니트로벤조에이트 (4.4 g, 18.47 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (0.983 g, 9.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 1 atm의 수소 하에 교반한 다음, 여과하고, DCM/MeOH(V/V=10:1)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 209.3 [M+1].
단계 C: 메틸 3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
THF (50 mL) 중 메틸 4-아미노-3-(이소프로필아미노)벤조에이트 (3.9 g, 18.73 mmol)의 교반 용액에 Et3N (7.83 mL, 56.2 mmol) 및 CDI (21.26 g, 131 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 10.09 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 4.76 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LC/MS = 235.2 [M+1].
실시예
하기 실험 절차는 본 개시내용의 구체적 실시예의 제조를 상술하였다. 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1: (R)-1,3-비스(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00053
단계 A: 메틸 1,3-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
DMF (20 mL) 중 메틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (470 mg, 2.446 mmol) 및 (4-플루오로페닐)보론산 (5133 mg, 36.7 mmol)의 교반 용액에 15℃에서 Cu(OAc)2 (533 mg, 2.93 mmol) 및 피리딘 (2 mL, 2.446 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반한 다음, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 381 [M+1].
단계 B: 1,3-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
MeOH (1 mL), THF (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 1,3-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (60 mg, 0.158 mmol)의 교반 용액에 15℃에서 수산화리튬 수화물 (10 mg, 0.238 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, 1N HCl을 첨가하여 용액을 pH = 4로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 367 [M+1].
단계 C: (R)-1,3-비스(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
DMF (1.5 mL) 중 1,3-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (50 mg, 0.136 mmol) 및 (R)-3-아미노-3-메틸테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (25 mg, 0.168 mmol)의 교반 용액에 15℃에서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (53 mg, 0.410 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (78 mg, 0.205 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 질량 유발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 498 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.31 (s, 1H), 7.68 (dt, J = 5.0, 8.5 Hz, 5H), 7.51 - 7.41 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.27 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.53 (s, 3H). 인간 DGAT2 IC50 = 573 nM
실시예 2: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00054
단계 A: 메틸 3-((4-플루오로페닐)아미노)-4-니트로벤조에이트
DMSO (150 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (4.8 g, 24.10 mmol)의 교반 용액에 15℃에서 4-플루오로아닐린 (2.68 g, 24.10 mmol) 및 DIEA (8.42 mL, 48.2 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 붓고, 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 291 [M+1].
단계 B: 메틸 4-아미노-3-((4-플루오로페닐)아미노)벤조에이트
MeOH (150 mL) 중 Pd-C (600 mg, 5.64 mmol)의 용액에 15℃에서 메틸 3-((4-플루오로페닐)아미노)-4-니트로벤조에이트 (5.4 g, 18.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2로 퍼징하고, H2 1 atm 하에 15℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 261 [M+1].
단계 C: 메틸 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
THF (80 mL) 중 메틸 4-아미노-3-((4-플루오로페닐)아미노)벤조에이트 (2 g, 7.68 mmol)의 교반 용액에 15℃에서 CDI (4.98 g, 30.7 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반한 다음, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.37 g)을 수득하였다. LC/MS = 287 [M+1].
단계 D: 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
DMF (20 mL) 중 메틸 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (400 mg, 1.397 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4 g, 14.81 mmol)의 교반 용액에 15℃에서 Cu(OAc)2 (305 mg, 1.677 mmol) 및 피리딘 (3 mL, 37.2 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 75℃에서 48시간 동안 교반한 다음, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (200 mg)을 수득하였다. LC/MS = 429 [M+1].
단계 E: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
THF (6 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.467 mmol)의 교반 용액에 15℃에서 수산화리튬 수화물 (78 mg, 1.868 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, H2O 중에 용해시켰다. HCl (물 중 1N)을 pH = 4가 될 때까지 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 415 [M+1].
단계 F: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
DMF (1.5 mL) 중 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (35 mg, 0.084 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (64 mg, 0.168 mmol)의 교반 용액에 15℃에서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.070 mL, 0.422 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 (14 mg, 0.104 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 질량 유발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 532 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7.60-7.53 (m, 4H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.76 - 6.49 (m, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 1.25 (br d, J = 3.5 Hz, 3H). 인간 DGAT2 IC50 = 1.8 nM
적절한 아민 및 (헤테로)아릴할라이드 시약을 사용하여 실시예 2에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하였다. 이들 화합물을 LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00055
실시예 4: 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00056
단계 A: 메틸 6-아미노-5-((4-플루오로페닐)아미노)니코티네이트
THF (8 mL) 중 메틸 6-아미노-5-브로모니코티네이트 (300 mg, 1.298 mmol)의 교반 용액에 글로브박스 내 4-플루오로아닐린 (1443 mg, 12.98 mmol), Cs2CO3 (1269 mg, 3.90 mmol) 및 Brettphos Pd G3 (118 mg, 0.130 mmol)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, H2O에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 262 [M+1].
단계 B: 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트
THF (30 mL) 중 메틸 6-아미노-5-((4-플루오로페닐)아미노)니코티네이트 (822 mg, 3.15 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 CDI (2041 mg, 12.59 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 288 [M+1].
단계 C: 메틸 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트
DMF (15 mL) 중 메틸 1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트 (720 mg, 2.507 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5416 mg, 20.05 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 Cu(OAc)2 (683 mg, 3.76 mmol) 및 피리딘 (4.04 mL, 50.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음 (건조 튜브로 공기에 개방됨), H2O에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 430 [M+1].
단계 D: 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산
THF (1 mL) 중 메틸 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트 (100 mg, 0.233 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 수산화리튬 수화물 (30 mg, 0.715 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, H2O 중에 용해시켰다. HCl (물 중 1N)을 혼합물에 pH = 4까지 첨가하였다. 이어서 혼합물을 DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 416 [M+1].
단계 E: 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드
DMF (2 ml) 중 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산 (95 mg, 0.229 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (130 mg, 0.343 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.114 ml, 0.686 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 (38 mg, 0.281 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 질량 유발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS = 533 [M+1]. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4, ppm) δ = 8.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 5H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 6.78 (m, 1H), 4.58 (d, J=14.6 Hz, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 1.83 (s, 3H). 인간 DGAT2 IC50 = 8.5 nM
실시예 5: 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00057
단계 A: 메틸 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
20℃에서, 20-mL 바이알에 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘 (279 mg, 1.15 mmol), 메틸 3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (150 mg, 0.640 mmol), 아이오딘화구리 (I)(122 mg, 0.640 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (182 mg, 1.28 mmol), 인산삼칼륨 (408 mg, 1.92 mmol), 및 1,4-디옥산 (6.4 mL)을 채웠다. 바이알을 배기시키고, N2로 3회 재충전하고, 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 396 [M+1].
단계 B: 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
20℃에서, THF (0.4 mL) 및 MeOH (0.1 mL) 중 메틸 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (39 mg, 0.099 mmol)의 교반 혼합물에 물 (0.4 mL) 중 수산화리튬 수화물 (33.1 mg, 0.789 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 HCl (물 중 1 N 용액)(0.79 mL, 0.79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 382 [M+1].
단계 C: 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
20℃에서, DMF (1.0 mL) 중 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (19 mg, 0.050 mmol) 및 HATU (37.9 mg, 0.100 mmol)의 교반 혼합물에 DIPEA (44 μl, 0.25 mmol)에 이어서 4-아미노-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (12 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 역상 HPLC (물 중 55에서 95% MeCN)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.71 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H). LC/MS = 527 [M+1]. 인간 DGAT2 IC50 = 34 nM.
적절한 아릴 브로마이드 및 아민 시약을 사용하여 실시예 5에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하였다. 이들 화합물을 LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
실시예 25: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00063
단계 A: 메틸 4-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-3-니트로벤조에이트
DMSO (176 ml) 중 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (7.0 g, 35.2 mmol)의 교반 용액에 실온에서 3-(디플루오로메톡시)아닐린 (4.34 ml, 35.2 mmol) 및 DIPEA (12.28 ml, 70.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 수성 분획을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 339 [M+1].
단계 B: 메틸 3-아미노-4-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)벤조에이트
실온에서, 아연 (10.44 g, 160 mmol)을 메탄올 (106 ml), THF (53.2 ml), 및 포화 수성 염화암모늄 (53.2 ml) 중 메틸 4-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-3-니트로벤조에이트 (10.8 g, 31.9 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 상에서 여과하였다. 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc를 첨가하고, 수층을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 309 [M+1].
단계 C: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
실온에서, 메틸 3-아미노-4-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)벤조에이트 (5.90 g, 19.14 mmol)를 THF (191 ml) 중에 용해시켰다. CDI (15.52 g, 96 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 335 [M+1].
단계 D: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
실온에서, 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (0.93 g, 2.78 mmol)를 DMF (27.8 ml) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (2.72 g, 8.35 mmol)을 첨가하였다. 2-아이오도프로판 (0.833 ml, 8.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 교반하고, 80℃로 가열하고, 그 온도에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 377 [M+1].
단계 E: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
실온에서 THF (4.15 ml) 및 메탄올 (4.15 ml) 중 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (937 mg, 2.490 mmol)의 교반 용액에 물 (4.15 ml) 중 수산화리튬 (298 mg, 12.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반한 다음, 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH = 1로 산성화시켰다. EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 363 [M+1].
단계 F 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
실온에서, DMF (0.994 ml) 중 -(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (36 mg, 0.099 mmol), HATU (41.6 mg, 0.109 mmol), 및 4-아미노-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (17.84 mg, 0.109 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.052 ml, 0.298 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음 날 아침, LCMS에 의해 결정된 바와 같이 반응이 완결되었고, DMF를 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc에 이어서 DCM 중 0에서 30% 아세톤)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.02 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.55 (s, 3H). LC/MS = 508 [M+1]. 인간 DGAT2 IC50 = 23nM.
적절한 시약을 사용하여 실시예 25에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하였다. 이들 화합물을 LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 64: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00071
단계 A: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
THF (2 mL), MeOH (2mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (211 mg, 0.631 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 수산화리튬 수화물 (79 mg, 1.894 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, HCl (물 중 1N)을 pH = 4가 될 때까지 혼합물에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 321 [M+1].
단계 B: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
DMF (5 mL) 중 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (179 mg, 0.559 mmol) 및 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (319 mg, 0.838 mmol)의 교반 용액에 25℃에서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.278 ml, 1.677 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하고, 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 (83 mg, 0.615 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 질량 유발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 438 [M+1].
단계 C: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
플라스크에 DMF (2 mL) 중 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드 (39 mg, 0.089 mmol), 1-클로로-2-메틸프로판-2-올 (48.4 mg, 0.446 mmol), 및 탄산세슘 (87 mg, 0.267 mmol)을 채웠다. 반응 혼합물을 N2의 스트림으로 2분 동안 버블링한 다음, N2 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 질량 유발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 510 [M+1]. 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4, ppm) δ 7.90 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 - 6.79 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.37 (s, 6H). 인간 DGAT2 IC50 = 35.6 nM
실시예 65: 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00072
단계 A: 메틸 4-브로모-3-((3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)벤조에이트
DMF (15 mL) 중 메틸 3-아미노-4-브로모벤조에이트 (1 g, 4.35 mmol)의 혼합물에 20℃에서 3-히드록시-3-메틸부탄-2-온 (0.666 g, 6.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, N2로 재충전 (3회)한 다음, TMCS (1.161 ml, 13.04 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (0.410 g, 6.52 mmol)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O에 붓고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 316 [M+1].
단계 B: 메틸 4-아미노-3-((3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)벤조에이트
튜브 8 mL에 글로브박스 내 메틸 4-브로모-3-((3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)벤조에이트 (300 mg, 0.949 mmol), 암모니아 수화물 (66.5 mg, 1.898 mmol), K3PO4 (242 mg, 1.139 mmol), BPPO (37.2 mg, 0.095 mmol), 아이오딘화구리 (I)(18.07 mg, 0.095 mmol) 및 DMSO (4 mL)를 20℃에서 채웠다. 이어서 반응물을 밀봉하고, 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 부은 다음, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 253 [M+1].
단계 C: 메틸 3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
THF (3 mL) 중 메틸 4-아미노-3-((3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)벤조에이트 (110 mg, 0.436 mmol) 및 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (353 mg, 2.180 mmol)의 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 부은 다음, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 279 [M+1].
단계 D: 메틸 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
DMF (5 mL) 중 2-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (279 mg, 0.970 mmol)의 혼합물에 피리딘 (0.521 ml, 6.47 mmol), 메틸 3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (90 mg, 0.323 mmol), 아세트산구리 (ii)(70.5 mg, 0.388 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 건조 튜브 하에 공기에 개방하여 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 부은 다음, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 439 [M+1].
단계 E: 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
MeOH (3 mL)/물 (1.00 mL) 중 메틸 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (90 mg, 0.205 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (17.23 mg, 0.411 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 농축된 혼합물을 H2O 중에 용해시켰다. HCl (물 중 1N)을 혼합물에 pH = 4까지 첨가하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 425[M+1].
단계 F: 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
튜브 8 mL에 25℃에서 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (60 mg, 0.141 mmol), DIEA (0.074 ml, 0.424 mmol), HATU (81 mg, 0.212 mmol), 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 (28.7 mg, 0.212 mmol) 및 DMF (1 mL)를 채웠다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, H2O에 붓고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 542 [M+1].
2종의 입체이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (IC-H 칼럼, 40%/60% 에탄올/CO2)에 의해 정제하였다. EX-65a (보다 빠른 용리): LC/MS = 542 [M+1]. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.99 (br s, 1H), 7.53 (br d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.21 - 7.45 (m, 3H), 6.58 - 7.03 (m, 2H), 4.43 - 4.56 (m, 3H), 4.13 (br d, J = 14.95 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.58 (br d, J = 7.02 Hz, 3H), 1.25 - 1.35 (m, 3H), 1.00 - 1.21 (m, 3H). 인간 DGAT2 IC50 = 53 nM. EX-65b (보다 느린 용리): LC/MS = 542 [M+1]. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.96 (br s, 1H), 7.53 (br d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.23 - 7.45 (m, 3H), 6.59 - 6.98 (m, 2H), 4.46 - 4.54 (m, 3H), 4.13 (br d, J = 14.80 Hz, 2H), 1.67 - 1.82 (m, 3H), 1.58 (br d, J = 7.17 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (br s, 3H). 인간 DGAT2 IC50 = 0.7 nM.
적절한 아민 시약을 사용하여 실시예 65에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하였다. 이들 화합물을 LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
실시예 79: 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00081
단계 A: 메틸 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
20℃에서, DCE (14.9 ml) 중 2-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.15 g, 7.47 mmol), 메틸 3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (0.700 g, 2.99 mmol), 및 디아세톡시구리 (1.09 g, 5.98 mmol)의 교반 혼합물에 트리에틸아민 (1.67 ml, 12.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 95℃에서 32시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 395 [M+1].
단계 B: 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
20℃에서, THF (5.71 mL) 및 MeOH (1.14 mL) 중 메틸 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (990 mg, 2.51 mmol)의 교반 혼합물에 물 (5.71 mL) 중 수산화리튬 수화물 (316 mg, 7.53 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서 혼합물을 HCl (수성, 12 N) (628 μl, 7.53 mmol)을 사용하여 pH 7로 중화시키고, 휘발성 물질을 증발시키고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 (s) 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 381 [M+1].
단계 C: 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
20℃에서, DMF (5.00 mL) 및 에틸 아세테이트 (3.00 mL) 중 1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (690 mg, 1.81 mmol) 및 HATU (1.00g, 2.63 mmol)의 교반 혼합물에 4-아미노-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 히드로클로라이드 (600 mg, 3.00 mmol)에 이어서 DIPEA (0.951 mL, 5.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc와 LiOH (수성, 10 wt%) 사이에 10 분배하였다. 유기 층을 분리하고, LiOH (수성, 10 wt%), 염수로 세척하고, Na2SO4 (s) 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.30 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.71 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H). LC/MS = 526 [M+1]. 인간 DGAT2 IC50 = 2.1 nM.
적절한 아민 및 (헤테로)아릴할라이드 시약을 사용하여 실시예 79에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하였다. 이들 화합물을 LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00082
실시예 85: 3-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00083
단계 A: 2-(3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-((4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)카르바모일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판산
수소화나트륨 (20.62 mg, 0.516 mmol)을 DMF (2 ml) 중 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드 (160 mg, 0.344 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 에틸 2-브로모프로파노에이트 (93 mg, 0.516 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 NH4Cl에 부은 다음, 혼합물을 DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 538 [M+1].
단계 B: 3-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
DMF (3 ml) 중 2-(3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-((4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)카르바모일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로판산 (200 mg, 0.372 mmol), DIEA (0.195 ml, 1.116 mmol), HATU (212 mg, 0.558 mmol)의 용액에 NH4Cl (25 mg, 0.467 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O에 부은 다음, 혼합물을 DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 537 [M+1]. 2종의 입체이성질체 3-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드의 혼합물 (100 mg)을 키랄 SFC (IC-H 칼럼, 40%/60% 에탄올/CO2)에 의해 정제하였다. 이성질체 EX-85a (보다 빠른 용리): LC/MS = 537 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.70 (d, J=1.43 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.41 (t, J=2.03 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.09, 8.29 Hz, 1H), 6.75-7.18 (m, 2H), 5.28 (q, J=7.27 Hz, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.14-2.23 (m, 2H), 1.79 (d, J=7.39 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H). 인간 DGAT2 IC50 = 551 nM. 이성질체 EX-85b (보다 느린 용리): LC/MS = 537 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.70 (d, J=1.43 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.46 (d, J=7.99 Hz, 1H), 7.41 (t, J=1.97 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=2.09, 8.29 Hz, 1H), 6.75-7.18 (m, 2H), 5.28 (q, J=7.39 Hz, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.99-3.02 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 2H), 1.79 (d, J=7.39 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H). 인간 DGAT2 IC50 = 1752 nM.
실시예 86: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-3-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00084
단계 A: 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
THF (10 ml) 중 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (500 mg, 1.496 mmol)의 용액에 N2 하에 0℃에서 NaH (90 mg, 2.244 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (374 mg, 2.244 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 N2 하에 15℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 NH4Cl에 부은 다음, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 465 [M+1].
단계 B: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
MeOH (2 ml), THF (2 ml) 및 H2O (1 ml) 중 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (590 mg, 1.270 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (107 mg, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, H2O 중에 용해시켰다. HCl (물 중 1N)을 혼합물에 pH = 4까지 첨가하였다. 이어서 혼합물을 DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 451 [M+1].
단계 C: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
DMF (10 ml) 중 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (500 mg, 1.110 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (430 mg, 3.33 mmol), 2-(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (633 mg, 1.665 mmol) 및 4-아미노-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 히드로클로라이드 (266 mg, 1.332 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O에 부은 다음, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 596 [M+1].
단계 D: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
THF (10 ml) 중 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드 (790 mg, 1.326 mmol)의 용액에 TBAF (4 ml, 4.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O에 부은 다음, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 466 [M+1].
단계 E: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-3-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
수소화나트륨 (10 mg, 0.250 mmol)을 DMF (2 ml) 중 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드 (70 mg, 0.150 mmol)의 혼합물에 N2 하에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 벤젠술포닐 클로라이드 (54 mg, 0.306 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 혼합물을 NH4Cl에 부은 다음, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 질량 유발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% NH4HCO3 개질제 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 606 [M+1]. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.44 (d, J=1.53 Hz, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.58-7.67 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 3H), 6.76-7.09 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.02-3.05 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.18-2.25 (m, 2H), 1.56 (s, 3H). 인간 DGAT2 IC50 = >9990 nM.
실시예 87: 1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00085
단계 A: 메틸 5-니트로-6-((3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)아미노)니코티네이트
실온에서, 메틸 6-클로로-5-니트로니코티네이트 (0.206 g, 0.95 mmol)를 디옥산 (4.75 mL) 중에 용해시키고, 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)아닐린 (0.209 g, 1.00 mmol) 및 DIPEA (0.199 mL, 1.140 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디옥산을 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 390 [M+1].
단계 B: 메틸 5-아미노-6-((3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)아미노)니코티네이트
실온에서, 메틸 5-니트로-6-((3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)아미노)니코티네이트 (370 mg, 0.951 mmol)를 THF (3.80 mL), 메탄올 (1.901 mL), 및 포화 수성 염화암모늄 (3.80 mL) 중에 용해시켰다. 아연 (311 mg, 4.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, THF 및 메탄올을 감압 하에 증발시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 360 [M+1].
단계 C: 메틸 2-옥소-3-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트
실온에서, 메틸 5-아미노-6-((3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)아미노)니코티네이트 (341 mg, 0.95 mmol)를 THF (9.50 mL) 중에 용해시키고, 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (462 mg, 2.85 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 다음 날 아침, 물을 첨가하고, THF를 감압 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하였다. 이어서 유기 분획을 MgSO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제한 다음, 합한 분획을 EtOAc에 녹이고, 1 N HCl 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 386 [M+1].
단계 D: 메틸 1-이소프로필-2-옥소-3-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트
실온에서, 메틸 2-옥소-3-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트 (187.5 mg, 0.487 mmol) 및 탄산세슘 (634 mg, 1.947 mmol)을 DMF (2.433 ml) 중에 현탁시켰다. 2-아이오도프로판 (0.097 ml, 0.973 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 428 [M+1].
단계 E: 1-이소프로필-2-옥소-3-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산
실온에서, 메틸 1-이소프로필-2-옥소-3-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실레이트 (144 mg, 0.337 mmol)를 THF (1.444 mL) 및 메탄올 (0.481 mL) 중에 용해시켰다. 물 (1.444 mL) 중 수산화리튬 (40.3 mg, 1.685 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음 날 아침, 1 N 수성 HCl을 pH 0까지 첨가하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 414 [M+1].
단계 F: 1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-3-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드
실온에서, 1-이소프로필-2-옥소-3-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산 (31.1 mg, 0.075 mmol), 4-아미노-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (13.5 mg, 0.083 mmol), 및 HATU (31.5 mg, 0.083 mmol)를 DMF (0.75 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.04 mL, 0.226 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 잔류물을 질량 유발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% 포름산 개질제 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 52.6 Hz, 2H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.55 (s, 3H). LC/MS = 559 [M+1]. 인간 DGAT2 IC50 = 20 nM.
적절한 시약을 사용하여 실시예 87에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하였다. 이들 화합물을 LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 105: 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드
Figure pct00089
단계 A: 2-클로로-N-이소프로필-5-니트로피리딘-4-아민
THF (6 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리딘 (300 mg, 1.555 mmol)의 용액에 프로판-2-아민 (110 mg, 1.865 mmol) 및 Et3N (0.433 mL, 3.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 216 [M+1].
단계 B: 6-클로로-N-이소프로필피리딘-3,4-디아민
MeOH (4 mL) 중 2-클로로-N-이소프로필-5-니트로피리딘-4-아민 (300 mg, 1.391 mmol)의 용액에 철 (194 mg, 3.48 mmol) 및 염화암모늄 (0.186 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 13시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 186 [M+1].
단계 C: 6-클로로-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
THF (5 mL) 중 6-클로로-N4-이소프로필피리딘-3,4-디아민 (200 mg, 1.077 mmol)의 용액에 Et3N (0.450 mL, 3.23 mmol) 및 CDI (873 mg, 5.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 풍선 하에 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 212 [M+1].
단계 D: 6-클로로-3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
DMF (3 mL) 중 6-클로로-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 (190 mg, 0.898 mmol)의 용액에 2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1212 mg, 4.49 mmol), 피리딘 (1.452 mL, 17.95 mmol), 4A 분자체 (200 mg) 및 Cu(OAc)2 (326 mg, 1.795 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 13시간 동안 교반하고, 건조 튜브로 공기에 개방한 다음, 포화 NH4Cl에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 354 [M+1].
단계 E: 에틸 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트
EtOH (20 mL) 중 6-클로로-3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 (300 mg, 0.848 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (0.159 mL, 2.54 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (124 mg, 0.170 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 CO 풍선 하에 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 392 [M+1].
단계 F: 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산
MeOH (4 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 에틸 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실레이트 (217 mg, 0.554 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (46.5 mg, 1.109 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, H2O 중에 용해시켰다. HCl (물 중 1N)을 pH = 4가 될 때까지 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 364 [M+1].
단계 G: 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복실산 (30 mg, 0.083 mmol)의 용액에 DIEA (0.072 ml, 0.413 mmol) 및 HATU (47.1 mg, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 (14.51 mg, 0.107 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 이어서 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 질량 유발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS = 481 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4, ppm) δ 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58-7.71 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.71-7.14 (m, 1H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.65 (br d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.18-4.29 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.2 Hz, 6H). 인간 DGAT2 IC50 = 1804 nM.
적절한 시약을 사용하여 실시예 72에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하였다. 이들 화합물을 LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00090
실시예 107: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복스아미드
Figure pct00091
단계 A: 6-클로로-N-이소프로필-3-니트로피리딘-2-아민
프로판-2-아민 (2.66 mL, 31.1 mmol)을 무수 EtOH (30 mL) 중 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (3 g, 15.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 20분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 217 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4, ppm) δ 8.41 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.35 - 4.51 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.26 Hz, 6H).
단계 B: 6-클로로-N2-이소프로필피리딘-2,3-디아민
H2O (10 mL) 중 NH4Cl (2.98 g, 55.6 mmol)을 MeOH (20 mL) 용액 중 6-클로로-N-이소프로필-3-니트로피리딘-2-아민 (2 g, 9.27 mmol)에 첨가한 다음, 철 (2.59 g, 46.4 mmol)을 상기 혼합된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 13시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 186 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4, ppm) δ 6.75 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 4.11 - 4.27 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.36 Hz, 6H).
단계 C: 5-클로로-3-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
THF (5 mL) 중 6-클로로-N2-이소프로필피리딘-2,3-디아민 (400 mg, 2.155 mmol) 및 CDI (1747 mg, 10.77 mmol)의 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 213 [M+1].
단계 D: 5-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
DMF (4 mL) 중 5-클로로-3-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (280 mg, 1.323 mmol) 및 2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1787 mg, 6.61 mmol)의 용액에 80℃에서 디아세톡시구리 (288 mg, 1.588 mmol) 및 피리딘 (2.131 mL, 26.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 355 [M+1].
단계 E: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산
50 mL 플라스크에 20℃에서 5-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (100 mg, 0.283 mmol), K2CO3 (78 mg, 0.565 mmol), 디아세톡시팔라듐 (19.04 mg, 0.085 mmol), 프로판-1,3-디일비스(디시클로헥실포스포늄)(69.2 mg, 0.113 mmol), DMSO (2 ml) 및 H2O (0.2 mL)를 채웠다. 혼합물을 탈기하고, CO로 재충전 (3회)한 다음, 110℃에서 CO (압력: 15 psi) 하에 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 364 [M+1].
단계 F: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복스아미드
8 mL 튜브에 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복실산 (30 mg, 0.083 mmol), DIEA (0.043 mL, 0.248 mmol), 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 (16.74 mg, 0.124 mmol), HATU (47.1 mg, 0.124 mmol) 및 DMF (0.5 mL)를 20℃에서 채우고, 0.5시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 질량 유발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS = 481 [M+1]. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4, ppm) δ 8.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.61 - 7.70 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.99, 8.01 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 1.75, 8.32 Hz, 1H), 6.80 - 7.15 (m, 1H), 5.14 (d, J = 6.89 Hz, 1H), 4.69 (br d, J = 14.50 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 14.80 Hz, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.87 Hz, 6H). 인간 DGAT2 IC50 = 1083 nM
실시예 108: 1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00092
단계 A: 메틸 4-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-3-플루오로-5-니트로벤조에이트
실온에서, 메틸 3,4-디플루오로-5-니트로벤조에이트 (761 mg, 3.50 mmol), 3-(디플루오로메톡시)아닐린 (0.432 ml, 3.50 mmol), 및 DIPEA (1.224 ml, 7.01 mmol)를 DMSO (17.5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 357 [M+1].
단계 B: 메틸 3-아미노-4-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-5-플루오로벤조에이트
실온에서, 메틸 4-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-3-플루오로-5-니트로벤조에이트 (911 mg, 2.56 mmol)를 THF (5.11 ml), 및 메탄올 (2.56 ml) 및 포화 수성 염화암모늄 (5.11 ml) 중에 용해시켰다. 아연 (836 mg, 12.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 327 [M+1].
단계 C: 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
실온에서, 메틸 3-아미노-4-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-5-플루오로벤조에이트 (777 mg, 2.381 mmol)를 THF (23.81 ml) 중에 용해시켰다. 디(1H-이미다졸-1-일)메타논 (1545 mg, 9.53 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 다음 날, 물을 첨가하고, THF를 감압 하에 제거하였다. EtOAc를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 50% EtOac)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 353 [M+1].
단계 D: 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-7-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
실온에서, 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (176 mg, 0.500 mmol) 및 탄산세슘 (651 mg, 1.998 mmol)을 DMF (2.5 mL) 중에 현탁시켰다. 2-아이오도프로판 (100 μl, 0.999 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 2일 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0에서 15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 395 [M+1].
단계 E: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-7-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
실온에서, THF (0.714 ml) 및 메탄올 (2.143 ml) 중에 용해시킨 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-7-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (0.198 g, 0.500 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 물 (2.143 ml) 중 수산화리튬 (0.060 g, 2.500 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 염산 (1 N, 10 ml, 10.00 mmol)을 pH = 1까지 첨가하고, EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 (s)로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 381 [M+1].
단계 F: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-7-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
실온에서, DIPEA (0.262 mL, 1.499 mmol)를 DMF (5.00 mL) 중 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-7-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (190 mg, 0.500 mmol), 3-아미노-3-메틸티에탄 1,1-디옥시드 히드로클로라이드 (94 mg, 0.550 mmol), 및 HATU (209 mg, 0.550 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. DIPEA (0.262 mL, 1.499 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 이어서 DMF를 감압 하에 제거하였다. 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc에 이어서 DCM 중 0에서 30% 아세톤)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, 메탄올-d4) δ 7.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 12.0, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 4.79 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 6H). LC/MS = 498 [M+1]. 인간 DGAT2 IC50 = 12 nM
적절한 아민 시약을 사용하여 실시예 108에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하였다. 이들 화합물을 LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00093
실시예 112: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00094
단계 A: 에틸 2-플루오로-5-(이소프로필아미노)-4-니트로벤조에이트
20℃에서, 아세토니트릴 (8.65 ml) 중 에틸 2,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트 (1.00 g, 4.33 mmol)의 교반 혼합물에 프로판-2-아민 (1.11 ml, 13.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 271 [M+1].
단계 B: 에틸 4-아미노-2-플루오로-5-(이소프로필아미노)벤조에이트
0℃에서, THF (8.66 ml) 중 에틸 2-플루오로-5-(이소프로필아미노)-4-니트로벤조에이트 (1.17 g, 4.33 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 및 MeOH (4.33 ml) 포화 암모니아 히드로클로라이드 수용액 (8.66 ml)에 아연 (1.13 g, 17.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 모래 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 (s) 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 241 [M+1].
단계 C: 에틸 6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
20℃에서, THF (8.66 mL) 중 에틸 4-아미노-2-플루오로-5-(이소프로필아미노)벤조에이트 (1040 mg, 4.33 mmol)의 교반 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.81 g, 17.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 267 [M+1].
단계 D: 에틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
20℃에서, 에틸 6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.376 mmol), 및 (3-(디플루오로메톡시)페닐)보론산 (85 mg, 0.451 mmol)의 교반 혼합물에 DCE (1.25 mL) 및 아세트산구리 (II)(82 mg, 0.451 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 70% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 409 [M+1].
단계 E: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
20℃에서, THF (1.22 mL) 및 MeOH (0.40 mL) 중 에틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (58 mg, 0.142 mmol)의 교반 혼합물에 물 (1.22 mL) 중 수산화리튬 수화물 (23.8 mg, 0.568 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1N HCl (1 mL, 수성)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 381 [M+1].
단계 F: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
20℃에서, DMF (0.9 mL) 중 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (50 mg, 0.13 mmol) 및 HATU (65 mg, 0.17 mmol)의 교반 혼합물에 4-아미노-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 히드로클로라이드 (53 mg, 0.26 mmol)에 이어서 DIPEA (92 μl, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, LiCl (10wt%, 수성, 10 mL)과 EtOAc (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 (s) 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제한 다음, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.64 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.70 (hept, J = 7.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.44 (s, 3H). LC/MS = 526 [M+1]. 인간 DGAT2 IC50 = 73.8 nM.
적절한 시약을 사용하여 실시예 112에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하였다. 이들 화합물을 LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00095
실시예 115: 1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00096
단계 A: 메틸 2-플루오로-5-(이소프로필아미노)-4-니트로벤조에이트
THF (200 ml) 중 메틸 2,5-디플루오로-4-니트로벤조에이트 (20 g, 92 mmol), 프로판-2-아민 (7.08 g, 120 mmol), 및 탄산칼륨 (12.73 g, 92 mmol)의 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 부은 다음, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 257 [M+1].
단계 B: 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-(이소프로필아미노)벤조에이트
THF (20 ml) 중 메틸 2-플루오로-5-(이소프로필아미노)-4-니트로벤조에이트 (13.8 g, 53.9 mmol) 및 Pd/C (2.5 g, 2.349 mmol)의 혼합물을 H2 15 psi 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (30 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 227 [M+1].
단계 C: 메틸 4-((2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-플루오로-5-(이소프로필아미노)벤조에이트
THF (50 mL) 중 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-(이소프로필아미노)벤조에이트 (4.5 g, 19.89 mmol), 2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로-4-아이오도피리딘 (7.23 g, 23.87 mmol)의 혼합물에 20℃에서 Cs2CO3 (19.44 g, 59.7 mmol), Brettphos Pd G3 (1.5 g, 1.655 mmol)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 N2 하에 80℃로 15시간 동안 가열한 다음, H2O에 붓고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 402 [M+1].
단계 D: 메틸 1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
THF (70 mL) 중 메틸 4-((2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-플루오로-5-(이소프로필아미노)벤조에이트 (6.42 g, 16.00 mmol) 및 CDI (12.97 g, 80 mmol), DIEA (8.38 ml, 48.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 40시간 동안 교반한 다음, H2O에 붓고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 428 [M+1].
단계 E: 1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
THF (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 수산화리튬 수화물 (1.304 g, 31.1 mmol) 및 메틸 1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (6.64 g, 15.54 mmol)의 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 농축물을 H2O 중에 용해시키고, HCl (물 중 1N)을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 414 [M+1].
단계 F: 1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
100 mL 가지 형상의 병에 1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (6.62 g, 16.02 mmol), DIEA (8.39 ml, 48.0 mmol), HATU (9.13 g, 24.02 mmol), 4-아미노-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (3.92 g, 24.02 mmol) 및 DMF (40 ml)를 20℃에서 채운 다음, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O에 부은 다음, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 559 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.32 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.70 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 2.35, 10.17 Hz, 1H), 5.98 - 6.45 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.13 - 3.27 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.11 - 2.25 (m, 2H), 1.59 (m, 6H), 1.54 (s, 3H). 인간 DGAT2 IC50 = 4.1 nM.
적절한 시약을 사용하여 실시예 115에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하였다. 이들 화합물을 LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00097
Figure pct00098
실시예 122: 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1- 디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00099
단계 A: 5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-올
2,5-디플루오로-4-아이오도피리딘 (25 g, 104 mmol)을 진한 HCl (물 중 12 N)(100 mL), 디옥산 (100 mL) 및 H2O (100 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS = 240 [M+1].
단계 B: 2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-4-아이오도피리딘
클로로디플루오로메탄 (43.4 g, 502 mmol)을 DMF (300 mL) 중 5-플루오로-4-아이오도피리딘-2-올 (24 g, 100 mmol) 및 Cs2CO3 (110 g, 338 mmol)의 혼합물에 25℃에서 25분 동안 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 부은 다음, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-3% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 290 [M+1].
단계 C: 메틸 4-((2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-플루오로-5-(이소프로필아미노)벤조에이트
THF (50 mL) 중 메틸 4-아미노-2-플루오로-5-(이소프로필아미노)벤조에이트 (4.5 g, 19.89 mmol), 2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로-4-아이오도피리딘 (6.9 g, 23.87 mmol)의 혼합물에 20℃에서 Cs2CO3 (19.4 g, 59.7 mmol), BRETTPHOS PD G3 (1.5 g, 1.655 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 80℃로 15시간 동안 가열한 다음, H2O에 붓고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 388 [M+1].
단계 D: 메틸 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3- 디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
THF (80 mL) 중 메틸 4-((2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)아미노)-2-플루오로-5-(이소프로필아미노)벤조에이트 (6.35 g, 16.39 mmol) 및 CDI (13.29 g, 82 mmol), DIEA (8.6 mL, 49.2 mmol)의 혼합물을 70℃에서 40시간 동안 교반한 다음, H2O에 붓고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 414 [M+1].
단계 E: 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
THF (50 mL)/물 (50 mL) 중 메틸 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (6.4 g, 15.48 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (1.95 g, 46.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중에 용해시키고, HCl (물 중 1N)을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 400 [M+1].)
단계 F: 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1- 디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
튜브에 20℃에서 1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (6.15 g, 15.4 mmol), DIEA (13.5 mL, 77 mmol), HATU (8.78 g, 23.10 mmol), 4-아미노-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (3.02 g, 18.48 mmol) 및 DMF (80 mL)를 채웠다. 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O에 붓고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산) 및 질량 촉발 역상 HPLC (ACN/물)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 545 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68-7.88 (m, 1H), 7.50 (dd, J=2.32, 5.26 Hz, 2H), 7.17 (dd, J=2.08, 9.90 Hz, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 3.07-3.16 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 2H), 2.64-2.75 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 2H), 1.48 (d, J=6.85 Hz, 6H), 1.41 (s, 3H). 인간 DGAT2 IC50 = 56 nM.
적절한 아민 시약을 사용하여 실시예 122에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하였다. 이들 화합물을 LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00100
실시예 124: (S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00101
단계 A: 메틸 2,3-디플루오로-4-니트로벤조에이트
20℃에서, MeOH (2.41 mL) 중 2,3-디플루오로-4-니트로벤조산 (490 mg, 2.41 mmol)의 교반 혼합물에 황산 (51.4 μl, 0.965 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 20℃로 냉각시키고, 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 218 [M+1].
단계 B: 메틸 2-플루오로-3-(이소프로필아미노)-4-니트로벤조에이트
20℃에서, 아세토니트릴 (4.80 mL) 중 메틸 2,3-디플루오로-4-니트로벤조에이트 (0.521 g, 2.40 mmol)의 교반 혼합물에 프로판-2-아민 (0.452 mL, 5.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 257 [M+1].
단계 C: 메틸 4-아미노-2-플루오로-3-(이소프로필아미노)벤조에이트
0℃에서, THF (4.80 ml) 및 MeOH (2.40 ml) 중 메틸 2-플루오로-3-(이소프로필아미노)-4-니트로벤조에이트 (0.615 g, 2.40 mmol), 및 포화 암모니아 히드로클로라이드 수용액 (4.80 ml)의 교반 혼합물에 아연 (0.471 g, 7.20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 모래 상에서 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 (s) 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 227 [M+1].
단계 D: 메틸 4-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
20℃에서, THF (4.80 mL) 중 메틸 4-아미노-2-플루오로-3-(이소프로필아미노)벤조에이트 (543 mg, 2.40 mmol)의 교반 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.17 g, 7.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 253 [M+1].
단계 E: 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
20℃에서, 메틸 4-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.396 mmol), (3-(디플루오로메톡시)페닐)보론산 (112 mg, 0.595 mmol)의 교반 혼합물에 DCE (1.32 mL) 및 아세트산구리 (II) (108 mg, 0.595 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 395 [M+1].
단계 F: 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
20℃에서, THF (0.80 mL) 및 MeOH (0.27 mL) 중 메틸 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (74 mg, 0.188 mmol)의 교반 혼합물에 물 (0.80 mL) 중 수산화리튬 수화물 (31.5 mg, 0.751 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 1N HCl (1 mL, 수성)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 381 [M+1].
단계 G: (S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
20℃에서, DMF (0.53 mL) 중 1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (20 mg, 0.053 mmol) 및 HATU (30.0 mg, 0.079 mmol)의 교반 혼합물에 DIPEA (36.7 μl, 0.210 mmol)에 이어서 (S)-3-아미노-3-메틸테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 히드로클로라이드 (14.7 mg, 0.079 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 질량 촉발 역상 HPLC(C18, 물 중 40에서 80% ACN, 0.1% FA 개질제)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 2.20 (dt, J = 13.7, 9.3 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 1개의 양성자는 용매 또는 물 피크와의 중첩으로 인해 위치할 수 없었다. LC/MS = 512 [M+1]. 인간 DGAT2 IC50 = 191 nM.
적절한 아민 시약을 사용하여 실시예 124에 기재된 것과 유사한 절차를 사용함으로써, 하기 화합물을 합성하였다. 이들 화합물을 LC/MS에 의해 특징화하였다.
Figure pct00102
실시예 127: (S)-6-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00103
단계 A: 메틸 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조에이트
20℃에서, MeOH (4.55 ml) 중 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조산 (1.00 g, 4.55 mmol)의 교반 혼합물에 황산 (0.097 ml, 1.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 234 [M+1].
단계 B: 메틸 2-클로로-4-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-5-니트로벤조에이트
20℃에서, 아세토니트릴 (9.10 ml) 중 메틸 2-클로로-4-플루오로-5-니트로벤조에이트 (1.06 g, 4.55 mmol)의 교반 혼합물에 3-(디플루오로메톡시)아닐린 (0.668 ml, 5.46 mmol) 및 DIPEA (0.874 ml, 5.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 373 [M+1].
단계 C: 메틸 5-아미노-2-클로로-4-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)벤조에이트
0℃에서, THF (9.10 ml) 및 MeOH (4.55 ml), 및 포화 암모니아 히드로클로라이드 수용액 (9.10 ml) 중 메틸 2-클로로-4-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)-5-니트로벤조에이트 (1.696 g, 4.55 mmol)의 교반 혼합물에 아연 (0.892 g, 13.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 (s) 상에서 건조시키고, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 343 [M+1].
단계 D: 메틸 6-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
20℃에서, THF (15.0 ml) 중 메틸 5-아미노-2-클로로-4-((3-(디플루오로메톡시)페닐)아미노)벤조에이트 (1.56 g, 4.55 mmol)의 교반 혼합물에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (2.21 g, 13.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 369 [M+1].
단계 E: 메틸 6-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
20℃에서, DMF (2.52 mL) 중 메틸 6-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (93.0 mg, 0.252 mmol)의 교반 혼합물에 2-아이오도프로판 (49.0 μl, 0.504 mmol) 및 Cs2CO3 (247 mg, 0.757 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 411 [M+1].
단계 F: 6-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
20℃에서, THF (1.09 mL) 및 MeOH (0.36 mL) 중 메틸 6-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (104 mg, 0.253 mmol)의 교반 혼합물에 물 (1.09 mL) 중 수산화리튬 수화물 (42.5 mg, 1.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 1N HCl (1 mL, 수성)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 (s) 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 397 [M+1].
단계 G: 6-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
20℃에서, DMF (0.76 mL) 중 6-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (30 mg, 0.076 mmol) 및 HATU (43.1 mg, 0.113 mmol)의 교반 혼합물에 DIPEA (52.8 μl, 0.302 mmol)에 이어서 (4-아미노-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (18.5 mg, 0.113 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 질량 촉발 역상 HPLC(C18, 물 중 40에서 70% ACN, 0.1% FA 개질제)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (t, J = 73.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.69 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 (s, 3H). LC/MS = 542 [M+1]. 인간 DGAT2 IC50 = 112 nM
실시예 128: 4-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00104
단계 A: 1-브로모-2-클로로-3-플루오로-4-니트로벤젠
톨루엔 (70 mL) 중 4-브로모-3-클로로-2-플루오로아닐린 (5 g, 22.28 mmol)의 용액에 mCPBA (19.22 g, 89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 포화 Na2SO3 (80 mL)에 붓고, 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 용액의 pH 값을 HCl (1N)을 첨가하여 pH = 10으로 조정하고, 혼합물을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.23-7.29 (m, 1H), 7.09-7.20 (m, 1H).
단계 B: 3-브로모-2-클로로-N-이소프로필-6-니트로아닐린
고체 K2CO3 (6.52 g, 47.2 mmol)를 25℃에서 DMF (40 mL) 중 1-브로모-2-클로로-3-플루오로-4-니트로벤젠 (6 g, 23.58 mmol) 및 프로판-2-아민 (1.951 g, 33.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 포화 NaHCO3에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 293 및 295 [M+1].
단계 C: 5-브로모-6-클로로-N-이소프로필벤젠-1,2-디아민
철 분말 (1.5 g, 26.9 mmol)을 THF (10 mL), 물 (10 mL) 및 EtOH (10 mL) 중 염화암모늄 (1.676 g, 31.3 mmol) 및 3-브로모-2-클로로-N-이소프로필-6-니트로아닐린 (2.3 g, 7.84 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 263 및 265 [M+1].
단계 D: 6-브로모-7-클로로-1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF (15 mL) 중 5-브로모-6-클로로-N1-이소프로필벤젠-1,2-디아민 (1.2 g, 4.55 mmol) 및 CDI (4.43 g, 27.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소모되었고 2개의 새로운 스팟이 나타났음을 나타내었다. 혼합물을 H2O에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 289 및 291 [M+1].
단계 E: 5-브로모-4-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF (4 mL) 중 6-브로모-7-클로로-1-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (300 mg, 1.036 mmol)의 용액에 2-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1g, 3.70 mmol), 피리딘 (1.676 mL, 20.72 mmol), 4A 분자체 (200 mg) 및 디아세톡시구리 (376 mg, 2.072 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 13시간 동안 교반하고, 건조 튜브로 공기에 개방하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 H2O에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg)을 수득하였다. LC/MS = 431 및 433 [M+1].
단계 F: 에틸 4-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Pd(dppf)Cl2 (50.9 mg, 0.069 mmol)를 건조 EtOH (10 mL) 중 5-브로모-4-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (300 mg, 0.695 mmol) 및 아세트산칼륨 (205 mg, 2.085 mmol)의 혼합물에 CO (15 psi) 하에 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 CO (15 psi) 하에 80℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 425 [M+1].
단계 G: 리튬 4-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
수산화리튬 1수화물 (12 mg, 0.286 mmol)을 MeOH (3 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 에틸 4-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (40 mg, 0.094 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 397 [M+1].
단계 H: 4-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
4-아미노-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (10 mg, 0.061 mmol)를 DMF (1 mL) 중 리튬 4-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (30 mg, 0.074 mmol), HATU (56.7 mg, 0.149 mmol) 및 DIEA (0.052 mL, 0.298 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반한 다음, 질량 촉발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 542 [M+1]. 인간 DGAT2 IC50 = 1381 nM
실시예 129: 4-시아노-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00105
단계 A: 6-클로로-2-(이소프로필아미노)-3-니트로벤조니트릴
이소프로필아민 (1.421 mL, 16.59 mmol)을 THF (20 mL) 중 2,6-디클로로-3-니트로벤조니트릴 (3 g, 13.82 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 240 [M+1].
단계 B: 3-아미노-6-클로로-2-(이소프로필아미노)벤조니트릴
철 분말 (0.932 g, 16.69 mmol)을 THF (5 mL) 중 6-클로로-2-(이소프로필아미노)-3-니트로벤조니트릴 (1 g, 4.17 mmol) 및 염화암모늄 (0.339 mL, 6.34 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 210 [M+1].
단계 C: 5-클로로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴
트리에틸아민 (0.598 ml, 4.29 mmol)을 THF (3 mL) 중 3-아미노-6-클로로-2-(이소프로필아미노)벤조니트릴 (300 mg, 1.431 mmol) 및 CDI (1160 mg, 7.15 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 포화 NH4Cl에 붓고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 이어서 조 생성물을 H2O에 붓고, 25℃에서 3분 동안 교반하였다 (백색 고체가 나타남). 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 236 [M+1].
단계 D: 5-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴
피리딘 (0.820 mL, 10.18 mmol)을 DMF (15 mL) 중 5-클로로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴 (120 mg, 0.509 mmol), (3-(디플루오로메톡시)페닐)보론산 (478 mg, 2.55 mmol) 및 디아세톡시구리 (111 mg, 0.611 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 378 [M+1].
단계 E: 에틸 4-시아노-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Pd(dppf)Cl2 (58.1 mg, 0.079 mmol)를 EtOH (20 mL) 중 아세트산칼륨 (0.149 mL, 2.382 mmol) 및 5-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르보니트릴 (300 mg, 0.794 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 용액을 CO (15 psi 풍선) 하에 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl에 붓고, DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 416 [M+1].
단계 F: 리튬 4-시아노-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 4-시아노-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 (70 mg, 0.169 mmol)를 MeOH (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 수산화리튬 수화물 (14.14 mg, 0.337 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 388 [M+1].
단계 G: 4-시아노-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
4-시아노-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산 (17.08 mg, 0.044 mmol)을 DMF (5 mL) 중 4-아미노-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (6 mg, 0.037 mmol), HATU (28.0 mg, 0.074 mmol) 및 DIEA (0.026 mL, 0.147 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 질량 유발 역상 HPLC (ACN/물, 0.1% TFA 개질제 함유)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS = 533 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4, ppm) δ 8.41 (s, 1H), 7.55-7.71 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.58 Hz, 3H), 6.73-7.14 (m, 1H), 5.39 (td, J = 6.82, 13.51 Hz, 1H), 3.33-3.42 (m, 2H), 2.98 (br d, J = 12.96 Hz, 2H), 2.83 (br d, J = 14.67 Hz, 2H), 2.18 (br t, J = 13.45 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 6.85 Hz, 6H), 1.54 (s, 3H). 인간 DGAT2 IC50 = 248 nM
검정
곤충 세포 발현 및 막 제조
Sf-9 곤충 세포를 진탕기 인큐베이터에서 27℃에서 10% 가열-불활성화된 태아 소 혈청, 1% 플루로닉(Pluronic) F-68 및 0.14 μg/ml 카나마이신 술페이트를 함유하는 그레이스 곤충 세포 배양 배지(Grace's insect cell culture medium) 중에 유지하였다. 48시간 동안 감염 다중도 (MOI) 3으로 인간 DGAT2 (hDGAT2)를 발현하는 태그부착되지 않은 바큘로바이러스로 감염시킨 후, 세포를 수거하였다. 세포 펠릿을 10 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1 mM EDTA, 250 mM 수크로스 및 완전 프로테아제 억제제 칵테일 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich))을 함유하는 완충제 중에 현탁시키고, 얼음 상에서 초음파처리하였다. 세포 파편을 2000 x g에서 15분 동안 원심분리에 의해 제거하였다. 막 분획을 초원심분리 (100,000 x g)에 의해 단리하고, 동일한 완충제 중에 재현탁시키고, 이후 사용을 위해 동결시켰다 (-80℃). 단백질 농도를 피어스(Pierce)TM BCA 단백질 검정 키트 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))로 결정하였다. 단백질 발현 수준을 토끼 항-DGAT2 항체 (압캠(Abcam), ab102831) 및 당나귀 항-토끼 IgG H&L 알렉사 플루오르(Alexa Fluor)® 647 (압캠, ab150075)을 사용한 이뮤노블롯팅에 이어서 타이푼(Typhoon) FLA9000 (지이 헬스케어(GE Healthcare))을 사용한 검출에 의해 분석하였다.
LC/MS/MS 분석 방법
LC/MS/MS 분석을 써멀 피셔(Thermal Fisher)의 LX4-TSQ 밴티지(Vantage) 시스템을 사용하여 수행하였다. 이 시스템은 애질런트(Agilent) 이원 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 펌프 및 TSQ 밴티지 삼중 사중극자 MS/MS 기기로 이루어졌다. 각각의 샘플에 대해, 플레이트-내 액체-액체 추출의 상부 유기 층으로부터 2 μL 샘플을 써모 베타베이직(Thermo Betabasic) C4 칼럼 (2.1 mm x 20 mm, 5 μm 입자 크기) 상에 주입하였다. 이어서 샘플을 하기 조건을 사용하여 용리시켰다; 이동상: 이소프로판올: 아세토니트릴/10mM 포름산암모늄 = 50/35/15 (v/v/v), 유량: 0.8 mL/분, 온도: 25℃. 데이터는 가열된 전기분무 이온화 (HESI) 계면을 사용하여 양성 모드에서 획득하였다. TSQ 밴티지(Vantage) MS/MS 기기에 대한 작동 파라미터는 분무 전압 3000 V, 모세관 온도 280℃, 기화기 온도 400℃, 시스 기체 45 임의 단위, Aux 기체 10 임의 단위, S-렌즈 165 및 충돌 기체 1.0 mTorr였다. 13C18-트리올레인 (Q1: 920.8>Q3:621.3) 및 내부 표준 13C21-트리올레인 (Q1: 923.8>Q3:617.3)의 표준 참조 물질 (SRM) 크로마토그램을 33초 동안 수집하였다. 피크 면적을 엑스칼리버 콴(Xcalibur Quan) 소프트웨어에 의해 적분하였다. 반응에서 생성된 13C18트리올레인 및 내부 표준 13C21-트리올레인에 스파이킹된 13C18트리올레인 사이의 비를 사용하여 억제 백분율 및 IC50 값을 생성하였다. 화합물 억제 백분율을 하기 식에 의해 계산하였다: 억제 %=1-[(화합물 반응 - 저 대조군)/(고 대조군 - 저 대조군)] x 100%. 강력한 화합물을 적정하고, IC50를 4 파라미터 S자형 곡선 피팅 식에 의해 계산하였다.
DGAT2 효소적 활성 검정
상기 언급된 막 제조물을 사용하여 효소적 생성물 13C18-트리올레인 (13C-1,2,3-트리(시스-9-옥타데세노일)글리세롤)의 양을 측정함으로써 DGAT2 활성을 결정하였다. 검정을 실온에서 25 μL의 최종 부피로 ABgene 384-웰 검정 플레이트에서 수행하였다. 검정 혼합물은 하기를 함유하였다: 검정 완충제 (100 mM 트리스ㆍCl, pH 7.0, 20 mM MgCl2, 5% 에탄올), 25 μM의 디올레인, 5 μM의 13C 올레오일-CoA 및 8 ng/μL의 DGAT2 막.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00106

    여기서:
    X, Y 및 Z는 독립적으로 N 또는 C(R5)로부터 선택되고;
    R1은 하기이고:
    (1) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환된 페닐, 또는
    (2) N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R6으로 치환됨, 또는
    (3) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개의 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 융합된 헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R6으로 치환됨;
    R2는 하기이고:
    (1) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7로 치환된 페닐,
    (2) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7로 치환됨,
    (3) 비치환되거나 또는 할로겐, OH, CF3 또는 CN으로 임의로 일치환 또는 이치환된 C1-6알킬,
    (4) 비치환되거나 또는 C1-3알킬, 할로겐, OH, CF3 또는 -CN으로 임의로 일치환 또는 이치환된 (C3-6)시클로알킬,
    (5) -(C3-6)알킬C(O)NH2,
    (6) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴, 여기서 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7에 의해 치환됨,
    (7) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7에 의해 치환된 -CH2-아릴,
    (8) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7로 치환된 -SO2(C1-6)알킬, 또는
    (9) 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R7로 치환된 -SO2-아릴;
    R3은 하기이고:
    (1) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴,
    (2) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    (3) -(C1-6)알킬-헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴임,
    (4) -(C1-6)알킬-아릴,
    (5) -(C1-6)알킬-헤테로시클릴, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리임,
    (6) -(C1-6)알킬,
    (7) -(C3-6)시클로알킬,
    (8) -(C1-6)히드록시알킬,
    (9) -(C1-6)알킬-S(O)2-NR8aR8b,
    (10) -(C1-6)알킬-S(O)2-(C1-3)알킬,
    여기서 각각의 아릴, 융합된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R9로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R10으로 치환되고;
    R4는 하기이거나:
    (1) 수소,
    (2) (C1-3)알킬,
    또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클릴 고리는 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 R11에 의해 치환되고,
    존재하는 경우에, 각각의 R5는 하기로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) (C1-6)알킬,
    (3) (C3-6)시클로알킬,
    (4) (C1-6)할로알킬,
    (5) 시아노,
    (6) 할로겐,
    존재하는 경우에, 각각의 R6은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (1) 시아노,
    (2) 할로겐,
    (3) -OC1-6알킬,
    (4) 할로겐, C1-3알킬, C1-6할로알킬 또는 OH로 임의로 치환된 (C3-6)시클로알킬,
    (5) -C(=O)NH2,
    (6) -O(C3-6)시클로알킬, 여기서 시클로알킬은 할로겐, C1-3알킬 또는 OH로 임의로 치환됨,
    (7) 히드록시,
    (8) N(R11)2,
    (9) (C1-6)할로알킬-,
    (10) -O(C1-6)할로알릴-,
    (11) -SO2(C1-6)알킬,
    (12) -SO2NH(C1-6)알킬,
    (14) -SC1-6알킬,
    (15) N(R11)C(O)R11,
    (16) -SC1-6할로알킬, 또는
    (17) (C1-6)알킬;
    존재하는 경우에, 각각의 R7은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (1) (C1-3)알킬,
    (2) 할로겐,
    (3) (C1-6)알콕시-,
    (4) (C1-6)할로알킬-, 또는
    (5) 히드록시;
    존재하는 경우에, R8a 및 R8b는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (1) 수소,
    (2) (C1-3)알킬, 또는
    (3) (C3-7)시클로알킬;
    존재하는 경우에, 각각의 R9는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (1) (C1-3)알킬,
    (2) (C1-3)할로알킬-,
    (3) 옥소,
    (4) (C3-6)시클로알킬,
    (5) N(R11)2,
    (6) 히드록시,
    (7) (C1-3)알콕실-,
    (8) 시아노, 또는
    (9) 할로겐
    존재하는 경우에, R10은 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (1) (C1-3)알콕시-,
    (2) 히드록시,
    (3) 할로겐,
    (4) (C1-3)할로알킬-, 또는
    (5) N(R11)2,
    R11은 존재하는 경우에 독립적으로 하기이다:
    (1) 수소, 또는
    (2) (C1-3)알킬.
  2. 제1항에 있어서, R1이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (a) 할로겐, 히드록시, CN, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, OC3-6시클로알킬, -SC1-3알킬, -SC1-3할로알킬, S(O)2C1-3알킬, 또는 C1-6알킬-CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 여기서 시클로알킬은 할로겐 또는 OH로 임의로 치환됨;
    (b) 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 할로겐, 히드록시, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, O-C3-6시클로알킬, 또는 CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴, 여기서 시클로알킬이 시클로프로필인 경우 시클로프로필은 할로겐 또는 OH로 임의로 치환됨;
    (c) 1 내지 4개의 질소 원자 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 함유하고 할로겐, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)할로알킬-, OH 또는 OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴; 또는
    (d) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개의 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 융합된 헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)할로알킬-, OH 또는 OC1-3알킬로 치환됨.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (a) 할로겐, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬, O-C3-6시클로알킬, CN, NHC(O)C1-3알킬, NC1-3알킬, C(O)NH2, SC1-3알킬, S(O)2NHC1-3알킬, S(O)2C1-3알킬, OC1-3알킬 또는 OC1-3할로알킬로 임의로 치환된 페닐, 여기서 시클로알킬은 추가로 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨;
    (b) 할로겐, C1-3알킬, C3-6시클로알킬, OC1-3알킬, 또는 OC1-3할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜;
    (c) 1 내지 4개의 질소 원자 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 함유하고 할로겐, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)할로알킬-, OH 또는 OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴; 또는
    (d) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3개의 헤테로원자를 함유하는 8- 내지 10-원 융합된 헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)할로알킬-, OH 또는 OC1-3알킬로 치환됨.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (a) F, CF3, CN, N(CH3)2, C(O)NH2, SCH3, S(O)2NHCH3, S(O)2CH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2, OCH2CHF2, OCF3, OCF2CHF2, NHC(O)CH3, 시클로프로필, 또는 O-시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 여기서 시클로프로필은 추가로 1-3개의 F로 임의로 치환됨;
    (b) OC(F)2(CH3), OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCHF2, OCH2CHF2, OCF3, OCF2CHF2, OCF2CHF2, 또는 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜;
    (c) 1 내지 4개의 질소 원자 또는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자를 함유하고 할로겐, (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1-3)할로알킬-, OH 또는 OC1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 또는
    (d) N, O 또는 S 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 CH3으로 임의로 치환된 8-10원 융합된 헤테로아릴.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00107
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 비치환되거나 또는 F, CF3, CN, N(CH3)2, C(O)NH2, SCH3, S(O)2NHCH3, S(O)2CH3, OCHF2, OCF3, OCH(CH3)(CH3), OCF2CHF2, OCH2CHF2, OCH2CH3, NHC(O)CH3, 시클로프로필, 또는 O-시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐이고, 여기서 시클로프로필은 추가로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1개의 N을 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 OCHF2, OCH2CH3, OCF2CHF2, OCH(CH3)2, OCH2CHF2, OCF2CH3, F, 또는 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이
    Figure pct00108
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (a) 0 내지 1개의 산소 원자 및/또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하고 할로겐, C1-3할로알킬, C1-3알킬 또는 OH로 임의로 일치환 또는 이치환된 4 내지 6원 헤테로아릴,
    (b) 비치환되거나 또는 할로겐, OH, CF3 또는 (C3-6)시클로알킬, 페닐, C(O)NH2로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-6알킬,
    (c) C1-6알킬, 할로겐, OH 또는 CF3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C3-6시클로알킬,
    (d) 0 내지 1개의 산소 원자 및/또는 0 내지 2개의 질소 원자를 함유하고 할로겐, C1-3할로알킬, C1-3알킬 또는 OH로 임의로 일치환 또는 이치환된 4 내지 6원 헤테로사이클, 또는
    (e) C1-6알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 페닐, 또는
    (f) S(O)2C1-6알킬, 또는 S(O)2-페닐.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (a) 2개의 N 원자를 함유하고 C1-3알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴,
    (b) 할로겐으로 치환된 페닐,
    (c) C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 C1-6알킬, 할로겐, C(O)NH2, OH, CF3 또는 CN으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨,
    (d) 1개의 산소 원자를 함유하고 OH로 임의로 치환된 5원 포화 헤테로사이클,
    (e) 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 질소 원자를 함유하고 할로겐, C1-3할로알킬 또는 C1-3알킬로 임의로 일치환 또는 이치환된 6원 포화 헤테로사이클, 또는
    (f) S(O)2C1-6알킬, 또는 S(O)2-페닐.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (a) 할로겐으로 치환된 페닐,
    (b) C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬, 여기서 각각의 알킬 또는 시클로알킬은 C1-6알킬, 할로겐, OH, CF3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨, 또는
    (c) 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 질소 원자를 함유하고 할로겐, C1-3할로알킬 또는 C1-3알킬로 임의로 일치환 또는 이치환된 6원 포화 헤테로사이클.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C1-6알킬OH, C1-6할로알킬, 페닐, 또는 C3-6헤테로사이클, C3-6알킬C(O)NH2, S(O)2-페닐, C1-6알킬-페닐이고, 여기서 알킬은 1-3개의 할로겐 또는 CF3으로 임의로 치환되고, 페닐은 할로겐으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐으로 치환된 페닐, 1-3개의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 C1-6알킬, C1-3할로알킬, C1-6알킬-OH, 또는 C3-6시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00109
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2가
    Figure pct00110
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (a) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴,
    (b) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴,
    (c) -(C1-6)알킬-헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴임,
    (d) -(C1-6)알킬-아릴,
    (e) -(C1-6)알킬-헤테로시클릴, 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 고리임,
    (f) -(C1-6)알킬,
    (g) -(C3-6)시클로알킬, 또는
    (h) (C1-6)히드록시알킬,
    여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R10으로 치환됨.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (a) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴,
    (b) -(C3-6)시클로알킬, 또는
    (c) (C1-6)히드록시알킬,
    여기서 각각의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R9로 치환되고, 여기서 각각의 알킬은 비치환되거나 또는 1, 2, 또는 3개의 R10으로 치환됨.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (a) 할로겐, OH, C1-6알킬 또는 C0-6알킬(OH)로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4 내지 6원 시클로알킬,
    (b) 1개의 황 원자 또는 1개의 산소 원자를 함유하고 할로겐, C1-3알킬, C1-3알킬(OH) 또는 옥소로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴, 또는
    (c) C1-6알킬, 여기서 알킬은 할로겐 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (1) F 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4 내지 6원 시클로알킬,
    (2) 1개의 황 원자를 함유하고 옥소, CHF2 또는 CH3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 4 내지 6원 헤테로시클릴,
    (3) 1개의 산소 원자를 함유하고 CH3 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴,
    (4) C1-6알킬-헤테로시클릴, 여기서 헤테로시클릴은 1개의 산소 원자를 함유하고 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 5원-헤테로시클릴임,
    (5) C1-6알킬-헤테로아릴, 여기서 헤테로아릴은 2개의 질소 원자를 함유하고 CH3, CH2CH3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨,
    (6) 2개의 질소 원자 및 1개의 황 원자를 함유하고 CH3으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 5원 헤테로아릴, 또는
    (7) C1-6알킬, 여기서 알킬은 할로겐 또는 OH로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00111
    .
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이
    Figure pct00112
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 할로겐 또는 CN인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, F, Cl 또는 CN인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제1항 및 제9항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 할로겐, 히드록시, CN, C1-3알킬, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, OC3-6시클로알킬, S(O)2C1-3알킬, NHC(O)C1-3알킬, NC1-6알킬, C(O)NH2, SC1-6알킬, S(O)2NHC1-6알킬이고, 여기서 시클로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 및 제9항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-3알킬, C3-6시클로알킬, O-C3-6시클로알킬, OC1-3알킬, OC1-3할로알킬, 또는 S(O)2C1-3알킬이고, 여기서 시클로알킬은 추가로 1-3개의 F로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 및 제9항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 F, CF3, OCHF2, OCF3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCF2CHF2, OCH2CHF2, 시클로프로필, 또는 O-시클로프로필, CN, N(CH3)2, C(O)NH2, SCH3, S(O)2NHCH3, NHC(O)CH3, OH, OCF2CHF2, S(O)2CH3이고, 여기서 시클로프로필은 추가로 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제8항 및 제16항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 F, CF3 또는 OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제1항 내지 제17항 및 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 O2, =O, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 할로겐 또는 C1-6알킬OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  30. 제1항 내지 제17항 및 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R9가 O2, =O, OH, CH3, CH2CH3, F, CF3, CHF2, CH2OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제17항 및 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 =O, OH, C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 C1-6알킬OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  32. 제1항 내지 제17항 및 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R10이 =O, OH, CH3, CH2CH3, F, CF3 또는 CH2OH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N이고, Y가 C(R5)이고, Z가 C(R5)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(R5)이고, Y가 N이고, Z가 C(R5)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(R5)이고, Y가 C(R5)이고, Z가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, X, Y 및 Z가 C(R5)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00113
    .
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00114
    .
  39. 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00115

    Figure pct00116

    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119

    Figure pct00120
    .
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 하기인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    (R)-1,3-비스(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-(4-플루오로페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-이소프로폭시페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-1-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-에톡시페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[4-(디플루오로메톡시)-2-피리딜]-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-시클로프로필페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(시클로프로폭시)페닐]-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(2,2-디플루오로시클로프로필)페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(2-히드록시-1,2-디메틸-프로필)-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-[(3R,4S)-3-히드록시테트라히드로피란-4-일]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    N-[(1S,2R)-3,3-디플루오로-2-히드록시-시클로헥실]-1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-3-이소프로필-N-[(3S)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸-프로필]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-3-이소프로필-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-3-시클로부틸-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-3-시클로펜틸-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-에틸-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-에틸-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    3-시클로프로필-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-3-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(1,1-디플루오로프로판-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    3-(sec-부틸)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-3-(sec-부틸)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-3-(sec-부틸)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(5-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(5-시클로프로필피리딘-3-일)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1-이소프로필-N-[(3S)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1-이소프로필-N-[(3R)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    1-이소프로필-N-[(3S)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    1-이소프로필-N-[(3R)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-(3-에톡시페닐)-1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-(3-에톡시페닐)-1-이소프로필-N-[(3S)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-(3-에톡시페닐)-1-이소프로필-N-[(3R)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-(3-에톡시페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-(3-이소프로폭시페닐)-1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-(3-이소프로폭시페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-[5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-페닐]-1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-[5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로-페닐]-1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드,
    3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-1-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥소-티에탄-3-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-플루오로-3-이소프로필-N-[(3S)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-플루오로-3-이소프로필-N-[(3R)-3-메틸-1,1-디옥소-티올란-3-일]-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-7-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥소-티안-4-일)-2-옥소-벤즈이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-l)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-4-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-6-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    4-클로로-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    4-시아노-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(5-(디플루오로메톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-6-플루오로-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-6-플루오로-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-플루오로페닐)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(5-(2,2-디플루오로에톡시)-2-플루오로페닐)-6-플루오로-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-1-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-3-(3-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    N-(4-(디플루오로메틸)-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-1-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(4-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(2-(디플루오로메톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(2-(2,2-디플루오로에톡시)-5-플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(4-아세트아미도-3-히드록시페닐)-3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    3-이소프로필-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-플루오로페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(5-플루오로-2-이소프로폭시피리딘-4-일)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-시아노페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디메틸아미노)페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-카르바모일페닐)-3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-(3-(메틸티오)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-(3-(N-메틸술파모일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    3-이소프로필-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-1-(3-(메틸술포닐)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-(4-플루오로벤질)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸-N-(3-메틸-1,1-디옥시도티에탄-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-이소프로필-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-((3-히드록시테트라히드로푸란-3-일)메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-((1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-3-이소프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (R)-3-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드,
    (S)-3-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드, 또는
    1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-N-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-2-옥소-3-(페닐술포닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약 담체를 포함하는, 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환 및 심부전으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 조성물.
  42. 제약상 허용되는 담체 및 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  43. 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환 및 심부전으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법.
  44. 간 지방증, 비알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 제2형 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성동맥경화증, 인지 저하, 치매, 심신 질환 및 심부전으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
KR1020237015525A 2020-10-08 2021-10-06 신규 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2 억제제로서의 벤즈이미다졸론 유도체의 제조 KR20230084258A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063089068P 2020-10-08 2020-10-08
US63/089,068 2020-10-08
PCT/US2021/053680 WO2022076495A1 (en) 2020-10-08 2021-10-06 Preparation of benzimidazolone derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230084258A true KR20230084258A (ko) 2023-06-12

Family

ID=78500729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237015525A KR20230084258A (ko) 2020-10-08 2021-10-06 신규 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2 억제제로서의 벤즈이미다졸론 유도체의 제조

Country Status (18)

Country Link
US (1) US11976061B2 (ko)
EP (1) EP4225739A1 (ko)
JP (1) JP2023545741A (ko)
KR (1) KR20230084258A (ko)
CN (1) CN116685577A (ko)
AR (1) AR123700A1 (ko)
AU (1) AU2021356589A1 (ko)
CA (1) CA3195014A1 (ko)
CL (1) CL2023000997A1 (ko)
CO (1) CO2023004365A2 (ko)
CR (1) CR20230159A (ko)
DO (1) DOP2023000069A (ko)
EC (1) ECSP23033936A (ko)
IL (1) IL301791A (ko)
MX (1) MX2023003842A (ko)
PE (1) PE20240216A1 (ko)
TW (1) TW202229243A (ko)
WO (1) WO2022076495A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20240254114A1 (en) 2022-12-02 2024-08-01 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of fused azole derivatives as novel diacylglyceride 0-acyltransferase 2 inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US162818A (en) 1875-05-04 Improvement in brick-kilns
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
DE69819311T2 (de) 1997-03-07 2004-07-29 Metabasis Therapeutics Inc., San Diego Neue benzimidazol inhibitoren der fructose-1,6-bisphosphatase
HUP0103143A3 (en) 1998-09-09 2003-01-28 Metabasis Therapeutics Inc San Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase, process for their preparation and their use
US20030170691A1 (en) 2001-12-19 2003-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) family members and uses therefor
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
WO2009000087A1 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Merck Frosst Canada Ltd. Substituted fused pyrimidines as antagonists of gpr105 activity
KR101404781B1 (ko) 2007-06-28 2014-06-12 가부시키가이샤 한도오따이 에네루기 켄큐쇼 반도체 장치의 제조 방법
WO2009042053A2 (en) 2007-09-21 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
MD20140103A2 (ro) 2012-04-06 2015-01-31 Pfizer Inc. Inhibitori ai diacilglicerol aciltransferazei 2
AR098394A1 (es) 2013-11-25 2016-05-26 Lilly Co Eli Inhibidores de dgat2 (diacilglicerol o-aciltransferasa 2)
HUE039446T2 (hu) 2014-03-17 2018-12-28 Pfizer Diacilglicerol-aciltranszferáz-2 inhibitorok metabolikus rendellenességek és kapcsolódó rendellenességek kezelésében történõ alkalmazásra
WO2016036638A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
US10568876B2 (en) 2014-09-05 2020-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride O-acyltransferase 2
US9877957B2 (en) 2014-09-05 2018-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride O-acyltransferase 2
AU2016294347B2 (en) 2015-07-10 2022-07-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of diacyglycerol acyltransferase 2 (DGAT2)
AR109179A1 (es) 2016-08-19 2018-11-07 Pfizer Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2
MA46856A (fr) 2016-11-18 2019-09-25 Merck Sharp & Dohme Dérivés d'indazole utiles en tant qu'inhibiteurs de la diacylglycéride o-acyltransférase 2
MX2019005679A (es) 2016-11-18 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Derivados de indol de utilidad como inhibidores de diacilglicerido o-aciltransferasa 2.
TWI771766B (zh) 2019-10-04 2022-07-21 美商輝瑞股份有限公司 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
US20220112182A1 (en) 2022-04-14
DOP2023000069A (es) 2023-05-15
IL301791A (en) 2023-05-01
CA3195014A1 (en) 2022-04-14
US11976061B2 (en) 2024-05-07
ECSP23033936A (es) 2023-06-30
CO2023004365A2 (es) 2023-04-17
AR123700A1 (es) 2023-01-04
CR20230159A (es) 2023-06-02
CN116685577A (zh) 2023-09-01
PE20240216A1 (es) 2024-02-16
CL2023000997A1 (es) 2023-10-06
MX2023003842A (es) 2023-04-14
WO2022076495A1 (en) 2022-04-14
JP2023545741A (ja) 2023-10-31
EP4225739A1 (en) 2023-08-16
AU2021356589A1 (en) 2023-05-25
TW202229243A (zh) 2022-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102011534B1 (ko) 인자 ＸＩａ 억제제로서 피리디논 및 피리미디논 유도체
US9586967B2 (en) Pyrrolo pyrimidine derivative
US11787810B2 (en) Diacylglyceride O-acyltransferase 2 inhibitors
CA3128946A1 (en) 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors
US20240327391A1 (en) Preparation of oxindole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
US11976061B2 (en) Preparation of benzimidazolone derivatives as novel diacylglyceride O-acyltransferase 2 inhibitors
KR20230124989A (ko) 신규 디아실글리세리드 o-아실트랜스퍼라제 2 억제제로서의테트라히드로인다졸 유도체의 제조
WO2024118858A1 (en) Preparation of fused azole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
WO2024097575A1 (en) Preparation of triazolopyridine derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
WO2024097573A1 (en) Preparation of imidazopyridine and imidazopyridazine derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
WO2024097576A1 (en) Preparation of pyrazolopyridine and triazolopyridine derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors