TWI582109B - Ｇｉｐ及ｇｌｐ－１共促效劑化合物 - Google Patents

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Description

GIP及GLP-1共促效劑化合物
本發明係關於醫藥領域。更特定言之，本發明係關於一種雙效促胰素肽模擬化合物，其可促動用於人葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)及類升糖素肽-1(GLP-1)兩者之受體及可用於治療第二型糖尿病(T2D)。
T2D係占全部糖尿病之約90%之最普遍形式的糖尿病。T2D之特徵在於由胰島素抗性引起之高血糖水平。T2D之現行照護標準包括飲食及運動，連同可用的口服及注射降糖藥物。然而，許多T2D患者仍然未得到充分控制。現在市售之促胰素模擬劑或二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑僅利用單一經確立之作用機制來進行血糖控制。需要利用雙重作用機制之針對T2D之化合物。
GIP係藉由於葡萄糖存在下刺激胰臟β細胞的胰島素分泌並保護胰臟β細胞於葡萄糖恆穩狀態中起生理學作用之42-胺基酸胃腸調節肽。GLP-1為刺激胰島素分泌、保護胰臟β細胞、及抑制升糖素分泌、胃排空及可引致失重之食物攝入的37-胺基酸肽。已知GIP及GLP-1為促胰素；促胰素受體發信號產生對於葡萄糖恒穩狀態關鍵的生理學相關作用。於正常生理學中，GIP及GLP-1係於餐食後自腸分泌，且此等促胰素增強對食物之生理反應(包括飽食感覺、胰島素分泌、及營養素處理)。T2D患者的促胰素反應受損。
已發現GLP-1類似物之給藥受限於副作用(諸如噁心及嘔吐)，且 因此給藥常常無法實現血糖控制及失重之全部效力。單獨的GIP對第二型糖尿病人具有相當適度的降糖能力。天然GIP及GLP-1均可經普遍存在之蛋白酶DPP IV快速減活，且因此僅可用於短期代謝控制。
升糖素為由胰臟產生之29-胺基酸肽，且當與升糖素受體結合時，向肝臟發信號以便釋放葡萄糖(引致血糖升高)。GLP-2(與GLP-1類似之肽)係由升糖素之處理產生，已知其與腸中之細胞增殖有關。因此，升糖素及GLP-2受體之刺激應於慢性治療T2D患者期間最小化以便使降糖作用最大化並減少潛在的長期致癌風險。
已於WO 2013/164483、WO 2014/192284、及WO 2011/119657中描述某些GIP類似物顯示GIP及GLP-1活性。
DPP IV係屬於蛋白水解酶之肽鏈端解酶類別。於序列中引入非天然胺基酸可使任何給定肽之蛋白分解穩定性增加。雖然使用非天然胺基酸可有助於肽抗DPP IV蛋白分解及其他形式降解的穩定性，但申請者已發現(作為本發明之部分)非天然胺基酸可對GIP與GLP-1間之促效劑活性之平衡具有出乎意料之效果。非天然胺基酸亦使肽可被視為外來性並引發非所欲之免疫反應(諸如人類免疫原性及注射位點反應)之可能性增加。
脂肪酸(通過其等白蛋白結合基序)可藉由(例如)延長半衰期而改善肽之藥物動力學。雖然使用脂肪酸可改善肽的半衰期，但申請者已發現(作為本發明之部分)脂肪酸鏈之長度、組成、及位置及肽與脂肪酸鏈之間之連接子可對GIP與GLP-1促效劑活性之平衡具有意料外之效果。
已發現某些GLP-1類似物之耐受性防止GLP-1類似物之劑量達到針對血糖控制及失重的較佳效力。GLP-1類似物之最普遍副作用為噁心及嘔吐，但一些化合物亦可影響心率。HPA軸係生理壓迫反應之部分且已發現GLP-1會刺激大鼠的HPA軸，從而導致增加的皮質固醇水 平提供與負面結果(諸如心率增加)之潛在連結。作為本發明之部分，申請者意外發現本發明化合物不會引致如在大鼠模型內之塞馬魯肽(semaglutide)所見之升高之皮質固醇水平，且因此可能可較GLP-1R選擇性藥劑給出更高效力水平。
仍需提供一種作為GIP及GLP-1受體之平衡的共促效劑，但針對相關升糖素及GLP-2受體具選擇性之化合物。此外，仍需提供可提供於動物模型中發現之失重給定活性之具有GIP及GLP-1受體之平衡共促效劑活性的化合物。另外，仍需提供針對DPP IV及其他形式之降解呈現充分穩定性，但同時仍維持低免疫原性潛力之具有GIP及GLP-1受體之平衡共促效劑活性的化合物。此外，仍需提供可對於人支援潛在的每周一次給藥的具有GIP及GLP-1受體之平衡共促效劑活性的化合物。
因此，本發明之某些化合物相較於此項技術中之某些GIP-GLP-1共促效劑化合物具有較低免疫原性及注射位點反應之可能。本發明之某些化合物基於動物能量消耗資料具有產生患者失重之可能。此外，本發明之某些化合物具有針對GIP及GLP-1受體之平衡的共促效劑活性及針對升糖素及GLP-2受體之選擇性、低免疫原性潛力、及支援對人每周一次給藥之藥物動力學(PK)特徵。
因此，本發明之一實施例提供式I之化合物：YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS；其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)a-CO-(CH2)b-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質，其中a為1至2及b為10至20；X3為Phe或1-Nal；及C端胺基酸視需要經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：11)，或其醫藥上可接受之鹽。
於另一實施例中，本發明提供一種式I之化合物， 其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)a-CO-(CH2)b-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質，其中a為1至2及b為10至18；X3為Phe；及C端胺基酸視需要經醯胺化為C端一級醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
於另一實施例中，本發明提供式I之化合物，其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)a-CO-(CH2)b-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質，其中a為1至2及b為10至18；X3為1-Nal；及C端胺基酸視需要經醯胺化為C端一級醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
於另一實施例中，本發明提供式I之化合物，其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)a-CO-(CH2)b-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質，其中a為1至2及b為14至18；X3為Phe或1-Nal；及C端胺基酸視需要經醯胺化為C端一級醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。於另一實施例中，本發明提供一種化合物，其中b為16至18。此外，本發明提供一種化合物，其中b為18。
於另一實施例中，本發明提供式I之化合物，其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)a-CO-(CH2)b-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質，其中a為1及b為10至18；X3為Phe或1-Nal；及C端胺基酸視需要經醯胺化為C端一級醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
於另一實施例中，本發明提供式I之化合物，其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)a-CO-(CH2)b-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質，其中a為2及b為10至18；X3為Phe或1-Nal；及C端胺基酸視需要經醯胺化為C端一級醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
於另一實施例中，本發明提供式I之化合物，其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)a-CO-(CH2)b-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質，其中a為1至2及b為10至18；X3為Phe或1-Nal；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺，或其醫藥上可接受之鹽。
於一實施例中，本發明提供一種下式之化合物：YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS；其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：3)，或其醫藥上可接受之鹽。
於一實施例中，本發明提供一種下式之化合物：YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS；其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；X3為1-Nal；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：4)，或其醫藥上可接受之鹽。
於一實施例中，本發明提供一種下式之化合物：YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS；其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)16-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：5)，或其醫藥上可接受之鹽。
於一實施例中，本發明提供一種下式之化合物：YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS；其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙 氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)16-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：6)，或其醫藥上可接受之鹽。
於一實施例中，本發明提供一種下式之化合物：YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：7)，或其醫藥上可接受之鹽。
於一實施例中，本發明提供一種下式之化合物：YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)16-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；X3為1-Nal；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：8)，或其醫藥上可接受之鹽。
於一實施例中，本發明提供一種下式之化合物：YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)16-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；X3為1-Nal；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：9)，或其醫藥上可接受之鹽。
於一實施例中，本發明提供一種下式之化合物：YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；X3為1-Nal；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺 (SEQ ID NO：10)，或其醫藥上可接受之鹽。
於一實施例中，本發明提供一種包含本發明化合物及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、或賦形劑之組合物。
於一實施例中，本發明提供一種治療第二型糖尿病之方法，其包括對有此需要之患者投與有效量之本發明化合物。於另一實施例中，本發明提供一種治療第二型糖尿病之方法，其進一步包括同時、分開、或依序結合投與有效量之一或多種選自二甲雙胍(metformin)、噻唑啶二酮類、磺醯基脲、二肽基肽酶4抑制劑、及鈉葡萄糖共轉運體之藥劑。
於一實施例中，本發明提供一種改善患有第二型糖尿病之成人之血糖控制的方法，其包括對有此需要之患者投與有效量之本發明化合物作為飲食及運動之補佐物。於一實施例中，本發明提供一種用於起始身體質量指數27及患有第二型糖尿病之成人之慢性體重管理的方法，其包括對有此需要之患者投與有效量之本發明化合物作為減少卡路里飲食及增加身體活動之補佐物。
於一實施例中，本發明提供一種治療代謝症候群之方法，其包括對有此需要之患者投與有效量之本發明化合物。於另一實施例中，本發明提供一種治療異常血脂症、肥胖症、及/或與胰島素抗性相關之肝脂肪變性及糖尿病之方法，其包括對有此需要之患者投與有效量之本發明化合物。此外，本發明提供一種治療虛弱或提高骨強度之方法，其包括對有此需要之患者投與有效量之本發明化合物。
於一實施例中，本發明提供一種用於治療之本發明化合物。於另一實施例中，本發明提供一種用於治療第二型糖尿病之本發明化合物。於另一實施例中，本發明提供一種同時、分開、或依序結合一或多種選自二甲雙胍、噻唑啶二酮類、磺醯基脲、二肽基肽酶4抑制劑、及鈉葡萄糖共轉運體之藥劑用於治療第二型糖尿病之本發明化合 物。
於一實施例中，本發明提供一種作為飲食及運動之輔佐物用於患有第二型糖尿病的成人之血糖控制的本發明化合物。於一實施例中，本發明提供一種作為減少卡路里飲食及增加身體活動之補佐物用於起始身體質量指數27及患有第二型糖尿病之成人之慢性重量管理的本發明化合物。
於一實施例中，本發明提供本發明化合物用於製造用來治療第二型糖尿病之藥劑之用途。於另一實施例中，本發明提供本發明化合物同時、分開、或依序結合一或多種選自二甲雙胍、噻唑啶二酮類、磺醯基脲、二肽基肽酶4抑制劑、及鈉葡萄糖共轉運體之藥劑用於製造用來治療第二型糖尿病之藥劑的用途。
本發明提供顯示平衡的GIP及GLP-1活性之化合物。如文中所用之針對GIP及GLP-1之平衡活性係指一化合物於體外結合分析中對接近1：1之莫耳比的GIP受體及GLP-1受體(諸如1：1 GLP-1/GIP、2：1 GLP-1/GIP、3：2 GLP-1/GIP、1：2 GLP-1/GIP、或2：3 GLP-1/GIP)具有親和性。
本發明提供對於GIP及GLP-1受體相對於升糖素及GLP-2之受體顯示選擇性之化合物。當本文中使用術語「選擇性」或「針對...具選擇性」來提及GIP及GLP-1活性與升糖素活性作比較時，其係指當自各別體外結合分析將數據標準化時，一化合物對GIP及GLP-1顯示較升糖素高1000、500、或約100倍的效力。當本文中使用術語「選擇性」或「針對...具選擇性」來提及GIP及GLP-1活性與GLP-2活性作比較時，其係指當自各別體外結合分析將數據標準化時，一化合物對GIP及GLP-1顯示較GLP-2高250、200、100、或約50倍的效力。
本發明提供一種治療患者之第二型糖尿病之方法，其包括對有此治療需要之患者投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之 鹽。本發明亦提供一種治療患者之第二型糖尿病之方法，其包括對有此治療需要之患者投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該投與係經皮下。本發明亦提供一種治療患者之第二型糖尿病之方法，其包括對有此治療需要之患者投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽，及同時、分開、或依序投與有效量之一或多種其他活性成份。於一實施例中，該(等)其他活性成分係來自如由產業準則(諸如美國糖尿病協會(American Diabetes Association))所確定被視為係給藥前之照護標準之藥物分類的當前可用之口服降糖藥物。
本發明之化合物利用化學結合至離胺酸側鏈之ε-胺基的脂肪酸。該脂肪酸係通過連接子結合至離胺酸側鏈之ε-胺基。該連接子包括[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)a，其中a為1至2。該脂肪酸及連接子中之γ-麩胺酸充作白蛋白結合物，並提供產生長效化合物之潛力。本發明化合物包括於位置20處之離胺酸，其通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)a-CO-(CH2)b-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基經化學改質，其中a為1至2及b為10至20。如於實例1及2之化學結構中所示，[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基之第一單元係連接至離胺酸側鏈之ε-胺基。隨後[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基之第二單元連接於[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基之第一單元之胺基。隨後γGlu之第一單元通過側鏈之γ-羧基連接於[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基之第二單元之胺基。當a=2時，γGlu之第二單元通過側鏈之γ-羧基連接於γGlu之第一單元之α-胺基。最後，對稱脂肪酸連接於γGlu之第一(當a=1時)或第二(當a=2時)單元之α-胺基。
本發明化合物較佳地調配成經由非經腸途徑(例如，皮下、靜脈內、腹膜內、肌內、或經皮)投與之醫藥組合物。此等醫藥組合物及其製備方法係為相關技藝所熟知。(參見，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy(D.B.Troy編輯，第21版，Lippincott, Williams & Wilkins,2006)。較佳之投藥途徑為皮下。
本發明化合物可與數種無機及有機酸中任一者反應以形成醫藥上可接受之酸加成鹽。醫藥可接受鹽及用於製備其等之常見方法係為相關技藝所熟知。參見，例如，P.Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use，第2修訂版(Wiley-VCH,2011)；S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，No.1,January 1977。本發明之醫藥可接受之鹽包括三氟乙酸鹽、鹽酸鹽、及乙酸鹽。
如文中所用，術語「有效量」係指本發明化合物或其醫藥可接受鹽當呈單劑量或多劑量投與病患時，可在診斷或治療時於病患中提供所需效用之用量或劑量。有效量可由主治診斷者(如熟習本項技術者)，透過使用已知技術及透過在類似環境下觀察所得結果而輕易地確定。在確定針對患者之有效量時，主治診斷者要考慮多個因素，包括但不限於：哺乳動物種類；其體型、年齡、以及健康情況；所涉及之特定疾病或失調症；疾病或失調症所涉及程度或嚴重程度；個別患者之反應；所投與之特定化合物；投與模式；所投與製劑之生物利用率特徵；所選擇之給藥方案；伴隨藥物之使用；以及其他相關環境。
如文中所用，術語「治療」或「用於治療」包含抑制、減緩、終止、或逆轉現有症狀或失調症之進程或嚴重度。
如文中所用，「塞馬魯肽」係指具有肽主鏈及見於CAS註冊號910463-68-2中之整體化合物結構之化學合成之GLP-1類似物。
本發明之某些化合物在寬廣劑量範圍內普遍有效。例如，每周一次給藥之劑量可落於約0.05至約30mg/人/周之範圍內。本發明之某些化合物可每天給藥。此外，本發明之某些化合物可每周一次給藥。
本發明之胺基酸序列含有用於二十種天然胺基酸之標準單一字母或三個字母碼。此外，「Aib」為α胺基異丁酸，及「1-Nal」為1-萘 基丙胺酸。
本發明亦涵蓋新穎中間產物及可用於合成本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法。本發明之該等中間產物及化合物可藉由相關技術中已知之多種程序製備。特定言之，使用化學合成之方法說明於以下實例中。可將所述各途徑之具體合成步驟以不同方式組合來製備本發明化合物或其鹽。熟悉此相關技術者可輕易獲得試劑及起始材料。應理解，此等實例無意以任何方式限制本發明之範圍。
實例1
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基經化學改質；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：3)
三氟醋酸鹽
以上結構除了殘基Aib2、Aib13及K20(其中此等胺基酸殘基之結構已經展開)外包含標準的單一字母胺基酸碼。
根據本發明之SEQ ID NO：3之肽係藉由固相肽合成產生，其使用於Symphony自動化肽合成器(PTI Protein Technologies Inc.)上進行之Fmoc/t-Bu策略，自RAPP AM-Rink Amide樹脂起始及使用6當量之用含二異丙基碳化二醯亞胺(DIC)及羥基苯并三唑(HOBt)(1：1：1莫耳比) 之二甲基甲醯胺(DMF)活化之胺基酸於25℃下偶合90分鐘。
需要針對Pro31、Trp25、Gln24、Val23、Phe22、Lys20、Gly4、Glu3及Aib2之延伸偶合(各4h)來改善粗製肽之品質。將Fmoc-Lys(Alloc)-OH建構組塊用於Lys20偶合(正交保護基)以便於合成程序中容許脂肪酸部分在後續之位點特定附著。將以下條件用於位置12處Fmoc-Ile-OH之偶合：Fmoc-Ile-OH(6當量)、PyBOP(6當量)、及DIEA(12當量)於DMF中在25℃下持續24小時。N端殘基係使用如上述之DIC-HOBt方案合併為Boc-Tyr(tBu)-OH。
在完成上述肽-樹脂之伸長後，使用催化量之Pd(PPh3)4在作為清除劑之PhSiH3存在下移除Lys20中存在之Alloc保護基。使用Fmoc/t-Bu策略以將Lys20側鏈延長之額外偶合/去保護循環涉及Fmoc-NH-PEG2-CH2COOH(ChemPep Catalog#280102)、Fmoc-Glu(OH)-OtBu(ChemPep Catalog#100703)及HOOC-(CH2)18-COOtBu。於所有偶合中，使用3當量之建構組塊與PyBOP(3當量)及DIEA(6當量)於DMF中在25℃下一同持續4小時。
自樹脂及側鏈保護基移除之附隨裂解係於含有三氟乙酸(TFA)：三異丙基矽烷：1,2-乙二硫醇：水：苯基甲基硫醚90：4：2：2：2(v/v)之溶液中在25℃下進行2小時，其後接著用冷乙醚沉澱。將粗製肽藉由逆相HPLC層析法用於C18管柱中之水/乙腈(含0.05% v/v TFA)梯度純化至>99%純度(15-20%純化產率)，其中將適宜溶離份彙集並凍乾。
於基本上如上述進行之合成中，實例1之純度係藉由分析性逆相HPLC檢測，及使用LC/MS確認實體(觀察值：M+3H+/3=1605.2；計算值M+3H+/3=1605.5；觀察值：M+4H+/4=1204.3；計算值M+4H+/4=1204.4)。
實例2
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基經化學改質；X3為1-Nal；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：4)
三氟醋酸鹽
以上結構除了殘基Aib2、Aib13、K20及1-Nal22(其中此等胺基酸殘基之結構已經展開)外包含標準的單一字母胺基酸碼。
根據本發明之SEQ ID NO：4之肽係如於上述實例1中類似地合成。將以下條件用於位置22處Fmoc-1Nal-OH之偶合：Fmoc-1Nal-OH(6當量)、PyBOP(6當量)、及DIEA(12當量)於DMF中在25℃下持續4小時。
實例3
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)16-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基經化學改質；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：5)
三氟醋酸鹽
根據本發明之SEQ ID NO：5之化合物係如以上針對實例1所述類似地合成。
實例4
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)16-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基經化學改質；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：6)
三氟醋酸鹽
根據本發明之SEQ ID NO：6之化合物係如以上針對實例1所述類似地合成。
實例5
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基經化學改質；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：7)
三氟醋酸鹽
根據本發明之SEQ ID NO：7之化合物係如以上針對實例1中所述類似地合成。
實例6
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)16-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基經化學改質；X3為1-Nal；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：8)
三氟醋酸鹽
根據本發明之SEQ ID NO：8之化合物係如以上針對實例1中所述類似地合成。
實例7
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)16-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基經化學改質；X3為1-Nal；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：9)
三氟醋酸鹽
根據本發明之SEQ ID NO：9之化合物係如以上針對實例1中所述類似地合成。
實例8
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基經化學改質；X3為1-Nal；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO：10)
三氟醋酸鹽
根據本發明之SEQ ID NO：10之化合物係如以上針對實例1中所述類似地合成。
分析法
以下提供於若干分析法中用於實例之條件及數據：體外功能及選擇性、免疫原性分析、藥物動力學、及體內第二型糖尿病模型。
體外功能及選擇性
對人GLP-1及GIP受體之體外結合效力
本發明化合物對人GIP及GLP-1受體之體外結合效力係藉由使用獲自過度表現人GLP1R cDNA或人GIP-R cDNA之無性細胞系之粗製細胞膜測量結合親和力(如Ki)來評估。
人葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體結合分析法使用經選殖入pcDNA3.1(Promega)-NeoR質體之hGIP-R(Usdin,T.B.,Gruber,C.,Modi,W.及Bonner,T.I.,GenBank：AAA84418.1)。將hGIP-R-pcDNA3.1/Neo質體轉染至中國倉鼠卵巢細胞CHO-S中用於懸浮培養並於500μg/mL遺傳黴素(Geneticin)(Invitrogen)存在下選擇。
使用來自懸浮培養之細胞製備粗製細胞膜。將該等細胞於冰上在含有25mM Tris HCl(pH 7.5)、1mM MgCl2、DNAsel(20μ/mL)、及無EDTA之Roche CompleteTM抑制劑之低滲壓緩衝液中溶解。用使用Teflon®研杵之玻璃杜恩斯勻漿器(dounce homogenizer)將細胞懸浮液研25次而均質化。將均質物於4℃以1800 x g離心15分鐘。收集上清液並將顆粒再懸浮於低滲壓緩衝液中並再均質化。將該混合物以1800 x g離心15分鐘。將第二上清液與第一上清液結合。將結合之上清液以1800 x g再離心15分鐘以便使其澄清。將澄清上清液轉移至高速管並於4℃以25000 x g離心30分鐘。將該膜顆粒再懸浮於均質化緩衝液中 並作為冷凍等分於-80℃冷凍器中儲存直至使用。
將GIP藉由I-125-乳過氧化酶程序進行放射性碘化(Markalonis,J.J.,Biochem.J.113：299(1969))並藉由逆相HPLC純化(Perkin-Elmer Life and Analytical Sciences NEX-402)。比活性為2200Ci/mmol。藉由使用冷hGIP替代飽和結合之同源競爭進行KD測定。使用具有經1%脂肪酸游離BSA(Gibco,7.5% BSA)預先封阻之小麥胚芽凝集素(WGA)珠粒(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences)之閃爍近似分析法(SPA)進行受體結合分析。該結合緩衝液含有25mM HEPES(pH 7.4)、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1%脂肪酸游離BSA、0.003%土溫20(Tween20)、及無EDTA之Roche CompleteTM抑制劑。將hGIP及本發明化合物溶解於100% DMSO中並於-20℃儲存。將該等化合物連續稀釋入結合緩衝液。隨後，將10μL經稀釋之化合物或100% DMSO轉移至含有40μL分析結合緩衝液或冷GIP(最終0.1μM之NSB)之Corning® 3632清晰底分析板。接著添加90μL膜(3μg/孔)、50μL[125I]GIP(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences，反應中最終為0.15nM)、及50μL WGA珠粒(150μg/孔)、密封、並於板搖動器上混合1分鐘。於室溫下12小時之沉降時間後用MicroBeta®閃爍計數器讀取板。
將結果計算為於化合物存在下特定I-125-GIP結合之百分數。藉由I-125-GIP之百分特定結合相對於所添加之化合物濃度之非線性回歸得出絕對IC50濃度。使用Cheng-Prusoff方程式將IC50濃度轉化為Ki。
GLP-1受體結合分析法使用自293HEK膜單離之經選殖人類升糖素肽1受體(hGLP-1R)(Graziano MP、Hey PJ、Borkowski D、Chicchi GG、Strader CD，Biochem Biophys Res Commun.196(1)：141-6,1993)。將hGLP-1R cDNA次選殖入表現質體phD(完全γ-羧酸化重組人 蛋白C之反式活化表現，一種抗血栓因子。Grinnell,B.W.,Berg,D.T.,Walls,J.及Yan,S.B.Bio/Technology 5：1189-1192,1987)。將該質體DNA轉染至293HEK細胞中及利用200μg/mL潮黴素(Hygromycin)進行選擇。
使用來自懸浮培養之細胞製備粗製細胞膜。將該等細胞於冰上在含有25mM Tris HCl(pH 7.5)、1mM MgCl2、DNAsel(20μ/mL)、及無EDTA之Roche CompleteTM抑制劑之低滲壓緩衝液中溶解。用使用Teflon®研杵之玻璃杜恩斯勻漿器將細胞懸浮液研25次而均質化。將均質物於4℃以1800 x g離心15分鐘。收集上清液並將顆粒再懸浮於低滲壓緩衝液中並再均質化。將該混合物以1800 x g離心15分鐘。將第二上清液與第一上清液結合。將結合之上清液以1800 x g再離心15分鐘以便使其澄清。將澄清上清液轉移至高速管並於4℃以25000 x g離心30分鐘。將該膜顆粒再懸浮於均質化緩衝液中並作為冷凍等分於-80℃冷凍器中儲存直至使用。
藉由I-125-乳過氧化酶程序將類升糖素肽1(GLP-1)經放射性碘化並藉由逆相HPLC純化(Perkin-Elmer Life and Analytical Sciences(NEX308))。比活性為2200Ci/mmol。由於I-125 GLP-1材料中之高丙醇含量，可藉由同源競爭替代飽和結合進行KD測定。估計KD為0.329nM並將其用於計算所有經檢測化合物之Ki值。
使用具有經1%脂肪酸游離BSA(Gibco)預先封阻之小麥胚芽凝集素(wheat germ agglutinin；WGA)珠粒之閃爍近似分析法(Scintillation Proximity Assay；SPA)進行受體結合分析。該結合緩衝液含有25mM HEPES(pH 7.4)、2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、0.1%脂肪酸游離BSA、0.003%土溫20、及無EDTA之Roche CompleteTM抑制劑。將類升糖素肽1以1mg/mL溶解於100% DMSO中並以30μL等分冷凍儲存於-20℃。將類升糖素肽1等分稀釋並於一小時內用於結合分析。將肽類 似物溶解於100% DMSO中並於100% DMSO中連續稀釋。隨後，將10μL經稀釋之本發明化合物或100% DMSO轉移至含有40μL分析結合緩衝液或冷升糖素(最終1μM NSB)之Corning® 3632透明底分析板。接著添加90μL膜(0.5μg/孔)、50μL I-125類升糖素肽1(反應中最終為0.15nM)、及50μL WGA珠粒(150μg/孔)、密封、並於板搖動器上混合1分鐘。於室溫下12小時之沉降時間後，用PerkinElmer Life and Analytical Sciences Trilux MicroBeta®閃爍計數器讀取板。
將結果計算成於化合物存在下特定I-125-類升糖素肽1結合之百分數。藉由I-125-類升糖素肽1之百分特定結合相對於所添加之化合物濃度之非線性回歸得出化合物之絕對IC50濃度。使用Cheng-Prusoff方程式將IC50濃度轉化為Ki。
於基本上如此分析法中所述而進行之實驗中，本發明某些化合物顯示大約0.5至4.0之hGLP-1R/hGIPR比率(表1)。將該莫耳結合比率對天然GIP及GLP-1之混合物之相應莫耳比率標準化。基於GIP(Ki=0.175nM)及GLP-1(Ki=0.793nM)之結合數據，此標準化因數為4.53。1.48之值顯示實例1之平衡的共促效劑活性。
以幾何平均值表示平均值，且平均值之標準誤差(SEM)及重複次數(n)於括號中指明。限定詞(>)指示數據未達到50%抑制及Ki係使用於分析法中檢測之最高濃度計算。
功能hGIP-R、hGLP-1R、及hGCGR分析法
本發明化合物對人GIP、GLP-1、及升糖素受體之體外功能活性係於表現此等受體之HEK-293無性細胞系中測定。將各個受體過度表現細胞系用於補充有1X GlutaMAXTM(Gibco Cat# 35050)、0.25% FBS、0.05%部分V BSA、250μM IBMX及20mM HEPES之40μl分析體積之DMEM(Gibco Cat# 31053)中之本發明化合物處理。於在室溫培養60分鐘後，使用CisBio cAMP Dynamic 2 HTRF Assay Kit(Bedford,MA)定量測定細胞內cAMP之所得增加。簡言之，細胞內cAMP水平係藉由添加含於細胞溶解緩衝液(20μl)中之cAMP-d2結合物，隨後添加抗體抗-cAMP-Eu3+-穴狀化合物(亦於細胞溶解緩衝液(20μl)中)來檢測。將所得競爭性分析於室溫下培養至少60分鐘，隨後使用PerkinElmer Envision®儀器以於320nm下激發及於665nm及620nm下發射來檢測。Envision單位(於665nm/620nm下之發射*10000)係與cAMP之存在量成反比且使用cAMP標準曲線將其轉化為nM cAMP/孔。將於各個孔中產生之cAMP量(nM)轉化為用人GIP(1-42)NH2、人GLP-1(7-36)NH2、或人升糖素對照組所觀察得之最大反應之百分率。相對的EC50值及百分率最大值(Emax)係藉由使用百分最大回應相對於本發明化合物之濃度之非線性回歸分析，擬合至四參數邏輯方程式所得出。
於基本上如此分析法中所述而進行之實驗中，本發明某些化合物顯示針對人GIP及GLP-1受體之活性，同時亦顯示相對升糖素受體之選擇性。於表2中，顯示天然hGIP(1-42)NH2、hGLP-1(7-36)NH2、及h升糖素對照組、及本發明某些化合物針對該等受體之功能效力。
將EC50平均值表示為幾何平均值+/-平均值之標準誤差(SEM)，且重複次數(n)於括號中指明。Emax平均值係表示為算術平均值+/-標準誤差。ND表示未檢測到促效劑活性。限定詞(>)指示無法測得EC50。所有值顯示至三位有效數字。
hGIP-R細胞之功能活化於促胰素-分泌細胞系中產生胞內cAMP
hGIP-R對本發明化合物之功能活性係藉由化合物於GLUTag細胞(其係表現升糖素原基因及以受調控之方式分泌類升糖素肽的穩定的永生化相對分化老鼠腸內分泌細胞系)中產生胞內cAMP之能力來展示。將該等細胞維持在37℃、5% CO2、95%濕度下，於補充有5.5mM葡萄糖、10% FBS、及2mM麩胺醯胺之DMEM培養基中。在分析前，將細胞胰蛋白酶化、成粒並以20000細胞/孔之密度接種至96-孔組織培養板。容許細胞附著並於37℃、5% CO2下培養48小時。於分析日當天，將培養基自細胞傾析並將含有一化合物濃度範圍(0.001至3μM)之50μl EBSS緩衝液(0.1% BSA、2mM葡萄糖及0.25mM IBMX)添加至細胞。將該板於37℃下培養一小時並使用Cisbio Dynamic 2 cAMP HTRF套組(Bedford,MA)測定cAMP水平。將25μl抗-cAMP穴狀化合物及25μl cAMP d2添加至各孔並將板於室溫下培養一小時。於Tecan Genios Pro上在620nm及665nm下讀取板。由665nm/620nm比率乘以10000計算得結果，並使用cAMP標準曲線將其轉化為nM cAMP/每孔。用GraphPad使用4-參數非線性邏輯演算法分析數據。
於基本上如此分析法中所述而進行之實驗中，本發明某些化合物顯示GLUTag細胞之劑量依賴性、增強的cAMP蓄積(表3)。天然GLP-1對照組於經檢測之所有濃度下皆無法引發cAMP之任何變化，表明此細胞系統僅僅表現GIP受體；因此，本發明某些化合物可經顯 示為通過GIP受體產生作用。
短暫表現人GLP-2受體之HEK293細胞中之細胞內cAMP之測量
藉由測量於HEK293細胞中之細胞內cAMP來顯示hGLP-2R在本發明化合物存在下之功能活性。將此等細胞於完全培養基中繼代培養，於具有Promega Fugene6試劑及於pcDNA3.1表現載體中之人全長GLP-2R cDNA的懸浮液中轉染，並容許其於增濕37℃ 5% CO2環境中附著於組織培養瓶。於增殖大約48小時後，將細胞取出、應變、並以受控速率冷凍及用10% DMSO作為低溫保護劑來冷凍保存。於隨後分析中，將來自相同細胞冷凍之單個準備分析的小瓶子解凍以便將分析間的變化最小化。細胞分析當日，將冷凍培養基更換為含有0.5% FBS之Invitrogen 31053 DMEM。
計數細胞之成活力並於處理前使其在37℃下平衡大約一至兩小時。將本發明化合物溶解於DMSO中並立即稀釋於含0.1%部分V BSA及非特異性磷酸二酯酶抑制劑IBMX之DMEM培養基中。於37℃下之處理期間為30分鐘。最終DMSO濃度不超過1.1%，且最終IBMX濃度為250μM。使用有均相時差式螢光技術(Cisbio Bioassays,Bedford,MA)之動態2分析法測量環AMP。各別cAMP濃度由計算及外部標準之比率法導出。使用四參數邏輯方程式檢查所檢測化合物之S狀劑量-反應並將其與天然C18-醯基化配體作比較。
於基本上如此分析法中所述而進行之實驗中，C18-醯基化人GLP-2對照組具有1.71nM之對受體活化之EC50值，而本發明之某些化合物具有自大約高出100x至1000x之EC50值。某發明某些化合物之EC50值顯示針對GLP-2受體之選擇性。
齧齒動物胰島胰島素分泌
為了評估本發明化合物於呈現生理學GLP-1R及GIP-R表現水平胰島素分泌之系統中之作用，檢測化合物對來自野生型齧齒動物胰島之胰島素分泌之作用。
於C57Bl/6雄性小鼠(22-26g)或史-道二氏雄性大鼠(male Sprague-Dawley rats)(約250g)之普通膽管導管術後，將胰臟用漢克氏(Hank's)緩衝液(小鼠3ml或大鼠10ml，含有2% BSA及0.75mg/ml Clzyme膠原酵素(VitaCyte))膨脹。隨後，將組織於漢克氏緩衝液中在37℃下消解11至13分鐘(小鼠)或對大鼠胰臟消解14至16分鐘。將經純化之胰島(Histopaque-1100梯度[Sigma-Aldrich]，於750x重力下達18分鐘)於含10% FBS、100U/ml盤尼西林及100μg/ml鏈黴素之RPMI-1640培養基(Invitrogen)中培養整夜，並經由於補充有0.1% BSA及2.8mM葡萄糖之Earle’s平衡鹽溶液(EBSS)中飢餓來作預調理。隨後，將胰島於補充有0.1% BSA、2.8至11.2mM葡萄糖及漸增水平之化合物(6批4 個胰島/條件)之EBSS(Invitrogen)中培養。使用GLP-1(7-36)醯胺(30nM)作為陽性對照組。使用MSD胰島素分析法(Meso Scale,Gaithersburg,MD)於上清液中經90分鐘測量胰島素。
如表5中所描述，本發明之某些化合物以劑量依賴方式使來自大鼠及小鼠胰島之胰島素分泌增加。
免疫原性分析
使用電腦模擬(in silico)預測程式(諸如Epivax電腦模擬分析)評估本發明化合物之免疫原性風險。亦藉由離體方法評估本發明化合物之免疫原性風險，以測量在本發明化合物存在下經培養T細胞之反應(3H-胸腺嘧啶核苷攝入及IL-2細胞介素分泌)。
藉由Epivax免疫資訊工具，對本發明化合物進行電腦模擬評估以預測投藥後之免疫反應。該分析利用九聚物框架結合至給定人類白血球抗原白血球抗原(HLA)等位基因之機率及隨後檢測此等Epi-Bar。對於實例1，大約+1.13之EpiMatrix得分指示相較於具有+15.4之 EpiMatrix得分之天然GIP肽主鏈，其引起免疫反應之可能性極低。來自WO 2011/119657之GIP/GLP-1共促效劑實例具有+29.5之得分。
亦藉由使用一組代表世界HLA異型族群之50個健康供體中CD4+ T細胞增殖及IL-2細胞介素分泌之特性化來對本發明化合物檢測預測臨床免疫原性之量度。本發明某些化合物在曝露後顯示不超過與已知或正免疫原性化合物相關之閾值之T細胞刺激及IL-2分泌程度，表示發生臨床免疫原性之低風險。
藥物動力學
於石蟹獼猴中之藥物動力學
使用石蟹獼猴來展示本發明化合物之體內藥物動力學特性。藉由單次靜脈內或皮下於20mM檸檬酸鹽緩衝液(pH 7.0)中以0.21ml/kg體積之劑量(0.2mg/kg)投與該等化合物。於給藥後2、4、8、12、24、48、72、96、120、144、168、204、240、及312小時自各動物收集血液。藉由LC/MS方法測定本發明化合物之血漿濃度。簡言之，自經1X PBS(150μl)稀釋並與正丁醇(400μl)混合之100%猴血漿樣品(50μl)中萃取本發明化合物。形成三個不同的液體層，其中該化合物位於頂層。將200μl之體積轉移至v形底的96-孔板，使用經加熱之氮氣乾燥並用100μl 30%乙腈/0.1%甲酸將其復水。將20μl經復水樣品注射至Supelco Analytical Discovery bio wide C5 3μm管柱。將該管柱流出物引導至用於檢測及定量之Thermo Q-Exactive質譜儀。
於基本上如此分析法所述而進行之實驗中，實例1在經皮下用藥後大約8小時達到平均最大血漿濃度。平均半衰期為55小時且平均清除率為0.73mL/小時/kg。生物利用率為大約83%。此數據支持實例1之每周一次用藥之可能。將本發明其他化合物之數據總結於表6中。
表6：對雄性石蟹獼猴單次皮下給藥0.2mg/kg後之平均藥物動力學參數
n=2，AUC0-inf=曲線下自0至無限大之面積，CL/F=清除率/生物利用率，Tmax=達到最大濃度之時間，Cmax=最大血漿濃度，T1/2=半衰期。
劑量效力預測
使用大鼠的靜脈內耐糖試驗(ivGTT)來估計本發明化合物相較於塞馬魯肽之相對效力。將各化合物之0.1-10nmol/kg之單次皮下(SC)劑量投與大鼠並於給藥後16小時將ivGTT投與各大鼠。於ivGTT時測量曝露，且針對暴露反應建立模型，使用胰島素AUC對ivGTT之反應作為主要終點。
使用Emax模型來比較實例1與塞馬魯肽之暴露反應分佈。於基本上如此分析法所述而進行之實驗中，對具有高於分析法之定量極限之藥物濃度的劑量水平而言，實例1及塞馬魯肽的暴露基本上係相同的。同時擬合兩個數據組且對兩種化合物將E0及Emax值限制為相同的。僅ED50值係針對該等化合物分別擬合。估計塞馬魯肽之ED50值為0.6 +/- 0.2nmol/kg。作為塞馬魯肽之相對效力估計實例1之效力，且其為塞馬魯肽之效力的1.7 +/- 0.6倍。針對猴之兩分子間的CL/F(表觀清除率)差異且亦針對分子量之差異進行調整，所預測之與1mg塞馬魯肽相當之平均人相當劑量對於實例1而言為大約1.3mg/週。
第二型糖尿病
於靜脈內葡萄糖(IVGTT)後之大鼠體內胰島素分泌
將雄性韋斯大鼠(Wistar rats)(Harlan Labs,Indianapolis,IN)根據體重隨機化並於投與葡萄糖之前16小時投與1.5ml/kg s.c.且隨後禁食。劑量為媒劑、0.1、0.3、1、3及10nmol/kg。將動物稱重，並隨後藉由i.p.投與(65mg/kg,30mg/ml)戊巴比妥鈉(寧眠泰爾(Nembutal)鈉溶液；Ovation Pharmaceuticals)來麻醉。將時間零點的血樣收集至EDTA管中，隨後投與葡萄糖(0.5mg/kg,5ml/kg)。在投與葡萄糖後2、4、6、10、20、及30分鐘收集血樣。使用Hitachi分析儀(Roche)測定血漿葡萄糖水平及藉由MSD胰島素分析法(Meso Scale,Gaithersburg,MD)測量血漿胰島素。
如表7中所示，本發明之某些化合物以劑量依賴方式在i.v.注射葡萄糖後增強胰島素分泌。於表7中給出針對胰島素之ED50及胰島素分泌之最大增加(測量為胰島素曲線下方之面積)。
對食源性肥胖(DIO)小鼠之失重、身體組成及肝脂肪變性之效應
於C57/BL6 DIO小鼠中評估本發明化合物對DIO小鼠之失重、身體組成及肝脂肪變性之效應。雖然該等動物並非糖尿病性，但在以高脂肪(60%千卡來自脂肪)飲食飼養12週之後顯現胰島素抗性、血脂異常、及肝脂肪變性，其皆係代謝症候群之特徵。
於此研究中，使用23至24週大齡的雄性食源性肥胖(DIO)C57/Bl6小鼠，各者重為41至49g且具有自10.5至17.5g之起始脂肪量。將動物個別地關在具有12小時光照/黑暗週期(於22：00開燈)之溫度受控(24℃)設施中，且可自由進食及飲水。在適應該設施2週之後，基於體重將該等小鼠隨機分成幾個治療組(n=5/組)，因此各組具有相似的起始平均體重。
每三天在開始黑暗週期前30至90分鐘經由SC注射將溶解於媒劑(pH 7.0之20mM檸檬酸鹽緩衝液)中之媒劑對照組、本發明化合物(具有範圍自10至100nmol/kg之劑量)、或長效GLP1類似物塞馬魯肽(30nmol/kg)投與自由飲食之DIO小鼠持續15天。於第1天、第4天、第7天、第10天、及第13天進行SC注射。於整個研究中每日測量體重及食物攝取。藉由減去同一動物在第一次注射化合物前之體重計算得絕對體重變化。在第0天及第14天，利用Echo Medical System(Houston，TX)儀器藉由核磁共振(NMR)測得總脂肪量。
於第15天，用Accu-Chek血糖儀(Roche)測量尾部靜脈血液之血糖並隨後將動物殺死及取出肝臟並冷凍。於Hitachi Modular P臨床分析器上測定自殺死時收集到的肝臟之均質液確定肝臟三酸甘油酯及血漿膽固醇。利用單因子ANOVA接著鄧恩多重比較試驗(Dunnett’s multiple comparison test)進行組間之統計學比較。於GraphPad Prism中利用非線性擬合工具測定失重降低之ED50。
於基本上如此分析法中所述而進行之實驗中，本發明之某些化合物以劑量依賴方式減少體重及脂肪量(表8-13)，且相較於塞馬魯 肽，於降低體重上可係更有效3至5x。實例1於體重損失百分比中之ED50為5.422nmol/kg(95%信賴區間水平[nmol/kg]=2.2至13.6)。經發現降低之體重主要係歸因於脂肪量之降低。
自對照組**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001(單因子ANOVA，鄧恩)。結果表示為5個小鼠/組之平均值±SEM。
自對照組****p<0.0001(單因子ANOVA，鄧恩)。結果表示為5個小鼠/組之平均值±SEM。
自對照組****p<0.001(單因子ANOVA，鄧恩)。結果表示為5個小鼠/組之平均值±SEM。
自對照組*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001(單因子ANOVA，鄧恩)。結果表示為5個小鼠/組之平均值±SEM。
自對照組*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001(單因子ANOVA，鄧恩)。結果表示為5個小鼠/組之平均值±SEM。
自對照組*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001(單因子ANOVA，鄧恩)。結果表示為5個小鼠/組之平均值±SEM。
對DIO小鼠之能量代謝之效應
使用重43至50g之26週齡C57/Bl6 DIO雄性小鼠來評估本發明化合物對DIO小鼠之能量代謝之效應。將小鼠個別地關在具有12小時光照/黑暗週期(於22：00開燈)之溫度受控(24℃)設施中，並可自由取得食物TD95217(Teklad)與水。在適應該設施2週之後，基於體重將小鼠隨機分成幾個治療組(n=6/組)，因此各組具有相似的起始平均體重。將動物置於PhenoMaster/LabMaster熱量計(TSE Systems,Chesterfield,MO)中適應3天。每三天在開始黑暗週期前30至90分鐘經皮下將媒劑對照組(pH 7.0之20mM檸檬酸鹽緩衝液，10ml/kg)、本發明化合物、或長效GLP1類似物、塞馬魯肽(30nmol/kg)投與自由進食之DIO小鼠持續22天。藉由如所述之使用斷路熱量分析系統之間接熱量測定法測量熱量及呼吸商(RER)。RER為所產生之CO2體積(Vco2)與所消耗之O2體積(Vo2)之比率。用完全體重計算熱量，考慮以下： VO2=流動ML*(V1+V2)/N2Ref*動物重量*100)
VCO2=流動ML*dCO2/動物重量*100)
熱量=(CVO2*VO2+CVCO2*VCO2)/1000；其中CVO2=3.941；CVCO2=1.106
於基本上如此分析法中所述而進行之實驗中，相較於對照組並自第2週起，用實例1治療之小鼠其等代謝速率顯著增加10至15%，且在整個治療期間維持該效果。然而，塞馬魯肽對代謝速率無影響。相較於用塞馬魯肽治療，實例1之代謝速率增加部分說明用實例1治療時所觀察到之額外失重。
對DIO小鼠胃排空之效應
用23週齡食源性肥胖(DIO)雄性小鼠(Harlan)評估本發明化合物對DIO小鼠胃排空之效應。將小鼠禁食16至17小時。於禁食期間開始時，向小鼠皮下投與媒劑對照組(pH 7.0之20mM檸檬酸鹽緩衝液)、遞增劑量之本發明化合物(3、10、30及100nmol/kg)、或長效GLP1類似物塞馬魯肽(30nmol/kg)。第二天，經口胃管灌食法向小鼠投與0.5ml(0.5克)新製備之半流質食物(隔2分鐘)。此時移去水以免稀釋所投與之飲食。投與飲食兩小時後，隔兩分鐘用CO2氣體使小鼠安樂死。在夾緊心臟及幽門開口的同時將胃移除，隨後將夾子移除並將整個胃於稱量舟中稱重。隨後將胃切開並移除內容物。將胃清洗及乾燥並再稱重以評估胃中食物含量。胃排空%等於100 x(1-(胃中剩餘食物/經口投與之食物))。
於基本上如此分析法中所述而進行之實驗中，實例1顯示呈劑量依賴方式之半流質食物之胃排空率。在10nmol/kg +/-劑量之劑量下觀察到胃排空之最大抑制(表14)。
利用單因子ANOVA接著鄧恩多重比較試驗進行組間之統計學比較。自對照組*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001、****p<0.0001。結果表示為4至5個小鼠/組之平均值±SEM。
史-道二氏大鼠之血漿皮質固醇測量
如某些公開研究中所提出，升高之血漿皮質固醇水平為對GIP及GLP-1類似物之可能降低耐受性之指標。使用重約220g及在處理前適應至少72小時之史-道二氏大鼠(Harlan,Indianapolis)評估血漿皮質固醇水平。隨後向8個大鼠/劑量組之大鼠s.c.投與媒劑(20mM檸檬酸鹽緩衝液，pH 7)、塞馬魯肽(10nmol/kg)、或本發明之化合物(3、10或30nmol/kg)。16小時後將大鼠去頭。將血液於冰上收集至EDTA管中，隨後於Eppendorf 5402臺上型離心機中以8000RPM離心5分鐘。將血漿儲存於-80℃直至分析。
對於皮質固醇分析，藉由於HPLC級甲醇、H2O中連續稀釋及添加5%經活性炭處理(charcoal stripped)的大鼠血清(Bioreclamation,RATSRM-STRPD-HEV)來製備皮質固醇標準物(Sigma,27840)。用PBS稀釋大鼠血漿樣品，用冷甲醇沉澱，於-20℃培養20分鐘，然後用Eppendorf 5417R於4℃以14000RPM離心。將上清液萃取，於N2氣體流下蒸發，並用MeOH/H2O(1：1)溶液復水。於配備有XSelect CSH C18 3.5μm HPLC管柱(2.1mm x 30mm)(Waters #186005254)之LC/MS上分析樣品。
於基本上如此分析法中所述而進行之實驗中，實例1於任何所檢測之劑量皆未顯示血漿皮質固醇水平增加，而塞馬魯肽較對照組增加大約4x。
胺基酸序列
SEQ ID NO：1(人類GIP) YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ
SEQ ID NO：2(人類GIP) HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR
SEQ ID NO：3 YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺。
SEQ ID NO：4 YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；X3為1-Nal；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺。
SEQ ID NO：5 YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)16-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺。
SEQ ID NO：6 YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)16-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺。
SEQ ID NO：7 YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺。
SEQ ID NO：8 YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)16-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；X3為1-Nal；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺。
SEQ ID NO：9 YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)16-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；X3為1-Nal；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺。
SEQ ID NO：10 YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；X3為1-Nal；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺。
SEQ ID NO：11 YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1為Aib；X2為Aib；於位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)a-CO-(CH2)b-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質，其中a為1至2及b為10至20；X3為Phe或1-Nal；及C端胺基酸視需要經醯胺化為C端一級醯胺。
<110> 美國禮來大藥廠
<120> GIP及GLP-1共促效劑化合物
<130> X20448
<150> 62/101488
<151> 2015-01-09
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 42
<212> PRT
<213> 現代人
<400> 1
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 現代人
<400> 2
<210> 3
<211> 39
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成構建
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 於位置2之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 於位置13之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 於位置20之Lys係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)- 乙氧基]-乙醯基)2-(γ Glu)1-CO-(CH2)18-CO2H 連接至K側鏈之ε-胺基進行化學性改質
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 於位置39之Ser係經醯胺化為C端一級醯胺
<400> 3
<210> 4
<211> 39
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成構建
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 於位置2之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 於位置13之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 於位置20之Lys係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)- 乙氧基]-乙醯基)2-(γ Glu)2-CO-(CH2)18-CO2H 連接至K側鏈之ε-胺基進行化學性改質
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> 於位置22之Xaa為1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 於位置39之Ser係經醯胺化為C端一級醯胺
<400> 4
<210> 5
<211> 39
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成構建
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 於位置2之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 於位置13之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 於位置20之Lys係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)- 乙氧基]-乙醯基)2-(γ Glu)1-CO-(CH2)16-CO2H 連接至K側鏈之ε-胺基進行化學性改質
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 於位置39之Ser係經醯胺化為C端一級醯胺
<400> 5
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成構建
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 於位置2之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
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<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 於位置13之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Aib
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<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
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<221> MOD_RES
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<223> 於位置39之Ser係經醯胺化為C端一級醯胺
<400> 6
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成構建
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<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 於位置2之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 於位置13之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 於位置20之Lys係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)- 乙氧基]-乙醯基)2-(γ Glu)2-CO-(CH2)18-CO2H 連接至K側鏈之ε-胺基進行化學性改質
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 於位置39之Ser係經醯胺化為C端一級醯胺
<400> 7
<210> 8
<211> 39
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成構建
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 於位置2之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 於位置13之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 於位置20之Lys係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)- 乙氧基]-乙醯基)2-(γ Glu)1-CO-(CH2)16-CO2H 連接至K側鏈之ε-胺基進行化學性改質
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> 於位置22之Xaa係1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 於位置39之Ser係經醯胺化為C端一級醯胺
<400> 8
<210> 9
<211> 39
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成構建
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 於位置2之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 於位置13之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 於位置20之Lys係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)- 乙氧基]-乙醯基)2-(γ Glu)2-CO-(CH2)16-CO2H 連接至K側鏈之ε-胺基進行化學性改質
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> 於位置22之Xaa係1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 於位置39之Ser係經醯胺化為C端一級醯胺
<400> 9
<210> 10
<211> 39
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成構建
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 於位置2之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 於位置13之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<222> 於位置20之Lys係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)- 乙氧基]-乙醯基)2-(γ Glu)1-CO-(CH2)18-CO2H 連接至K側鏈之ε-胺基進行化學性改質
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> 於位置22之Xaa係1-Nal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 於位置39之Ser係經醯胺化為C端一級醯胺
<400> 10
<210> 11
<211> 39
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 合成構建
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 於位置2之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 於位置13之Xaa為非天然胺基酸 2-胺基異丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 於位置20之Lys係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙 醯基)2-(γ Glu)a-CO-(CH2)b-CO2H連接至K側鏈之ε-胺 基進行化學性改質，其中a為1至2及b為10至20
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> 於位置22之Xaa係Phe或1-Nal
<220>
<22 1 > MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 於位置39之Ser係視需要經醯胺化為C端一級醯胺
<400> 11

Claims (19)

  1. 一種如下式之化合物：YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS；其中X1為Aib；X2為Aib；位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)a-CO-(CH2)b-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質，其中a為1至2，且b為10至20；X3為Phe或1-Nal；及C端胺基酸係視需要經醯胺化成C端一級醯胺(SEQ ID NO：11)，或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中X3為Phe。
  3. 如請求項1之化合物，其中X3為1-Nal。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中b為14至18。
  5. 如請求項4之化合物，其中b為16至18。
  6. 如請求項5之化合物，其中b為18。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中a為1。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中a為2。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該C端胺基酸係經醯胺化成C端一級醯胺。
  10. 如請求項1之化合物，其中X1為Aib X2為Aib； 位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；X3為Phe；及該C端胺基酸係經醯胺化成C端一級醯胺(SEQ ID NO：3)，或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其中X1為Aib X2為Aib；位置20處之K係通過用([2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γGlu)2-CO-(CH2)18-CO2H連接至K側鏈之ε-胺基進行化學改質；X3為1-Nal；及該C端胺基酸係經醯胺化成C端一級醯胺(SEQ ID NO：4)，或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其中該式為：
  13. 如請求項1之化合物，其中該式為：
  14. 如請求項1至3及10至13中任一項之化合物，其係用於醫療。
  15. 如請求項1至3及10至13中任一項之化合物，其係用於治療第二型糖尿病。
  16. 如請求項1至3及10至13中任一項之化合物，其係同時、分開、或依序併與選自下列一或多種之藥劑結合：二甲雙胍、噻唑啶二酮類、磺醯基脲、二肽基肽酶4抑制劑、及鈉葡萄糖共轉運體。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  18. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其係用於製造用來治療第二型糖尿病之藥劑。
  19. 如請求項18之用途，其中該藥劑係經同時、分開、或依序併與選自下列有效量之一或多種藥劑結合投與：二甲雙胍(metformin)、噻唑啶二酮類、磺醯基脲、二肽基肽酶4抑制劑、及鈉葡萄糖共轉運體。
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