TW202412835A - 一種glp-1和gip雙受體激動劑藥物組合物及其用途 - Google Patents

一種glp-1和gip雙受體激動劑藥物組合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202412835A
TW202412835A TW112136020A TW112136020A TW202412835A TW 202412835 A TW202412835 A TW 202412835A TW 112136020 A TW112136020 A TW 112136020A TW 112136020 A TW112136020 A TW 112136020A TW 202412835 A TW202412835 A TW 202412835A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
glp
drug
concentration
value
Prior art date
Application number
TW112136020A
Other languages
English (en)
Inventor
李會芳
馮欣
張波
鄭芳芳
李佳晗
省盼盼
Original Assignee
大陸商博瑞生物醫藥(蘇州)股份有限公司
大陸商博瑞製藥(蘇州)有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商博瑞生物醫藥(蘇州)股份有限公司, 大陸商博瑞製藥(蘇州)有限公司 filed Critical 大陸商博瑞生物醫藥(蘇州)股份有限公司
Publication of TW202412835A publication Critical patent/TW202412835A/zh

Links

Abstract

本公開屬於醫藥領域，具體涉及一種GLP-1和GIP雙受體激動劑藥物組合物及其用途。具體地，本公開的藥物組合物包含GLP-1和GIP雙受體激動劑、穩定劑和緩衝鹽。本公開在提供的藥物組合物中通過篩選並添加穩定劑、緩衝鹽等輔料，使作為藥物活性成分的多肽類GLP-1和GIP雙受體激動劑在液體製劑中具有良好的溶解度，同時避免了其發生聚合導致藥物失效等問題，且該藥物組合物具有良好的穩定性，可以長久保存，在預防、治療糖尿病或糖尿病併發症，以及肥胖症或肥胖併發症等代謝紊亂相關疾病中表現出重要的應用前景。

Description

一種GLP-1和GIP雙受體激動劑藥物組合物及其用途
本公開屬於醫藥領域，具體涉及一種GLP-1和GIP雙受體激動劑藥物組合物及其用途。
葡萄糖依賴性促胰島素肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）是42個胺基酸的胃腸調節肽，其通過在葡萄糖存在下刺激從胰腺β細胞分泌胰島素以及保護胰腺β細胞，在葡萄糖內穩態中發揮生理作用。胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）是37個胺基酸的肽，其刺激胰島素分泌、保護胰腺β細胞、並抑制胰高血糖素分泌、胃排空和食物攝入，導致體重減輕。GIP和GLP-1分別由小腸內皮的K細胞和L細胞分泌，被稱為腸促胰島素，腸促胰島素受體訊號傳導對葡萄糖內穩態發揮關鍵的生理相關作用。
GIP和GLP-1都是通過與其特異性受體結合來產生相應的生理作用，其分別與GIP（GIPR）受體和GLP-1受體（GLP-1R）結合。有研究表明，共同激動GLP-1R/GIPR可以發揮協同降血糖作用，GIP和GLP-1的雙受體激動劑可能產生更加優異的降低血糖作用以及胰島素分泌刺激。因此，開發結構新穎且具有良好療效的GLP-1和GIP雙受體激動劑及其藥物組合物一直是糖尿病或肥胖等代謝疾病治療領域的研究熱點之一。
目前，多肽類藥物多以液體製劑的形式保存和使用，而多肽活性成分容易受到外界環境的影響，從而發生水解、氧化等化學變化，所產生的雜質會嚴重影響藥物的有效性和安全性。
GLP-1和GIP雙受體激動劑一般是線性肽，且由於製劑的pH需要接近人體生理pH一般會將製劑的pH值控制在7~8左右，多肽類藥物在該pH條件下極易被微生物降解，一般情況下會考慮在處方中加入抑菌劑（例如苯酚）來提高產品的穩定性。如市售降糖藥製劑索馬魯肽（OZEMPIC）中添加了8.25mg苯酚作為抑菌劑；艾塞那肽中添加了2.64mg間甲酚作為抑菌劑，利拉魯肽(VICTOZA)中添加了16.5mg苯酚作為抑菌劑，利西那肽（ADLYXIN）中添加了8.1mg間甲酚作為抑菌劑。然而，注射劑直接進入人體內循環，使用抑菌劑會增加藥品安全風險，目前國家監管機構也多次發文，在胰島素類產品處方篩選時，應盡可能減少防腐劑的使用。因此，在多肽類降糖藥中開發不含抑菌劑的處方也是本領域的技術難題，開發不含防腐劑/抑菌劑的GLP-1和GIP雙受體激動劑製劑將具有很好的應用前景。
此外，多肽類藥物是由多個胺基酸通過縮合反應形成醯胺鍵而彼此連接的，多肽類藥物因富電子和吸電子基團較多，在製備成藥物製劑時非常容易發生分子間相互吸引，從而引起藥物分子聚合。多肽類藥物一旦發生聚合，則無法發揮藥效。並且，藥物聚合也可能會使注射劑產生渾濁或變色的品質問題。因此，解決多肽類藥物在製備成製劑時的藥物聚合的問題也一直是本領域的技術難點。
綜上，開發適於長期保存且藥效穩定的GLP-1和GIP雙受體激動劑藥物組合物配方是本領域亟待解決的問題。
發明要解決的問題
為了開發結構新穎且能夠有效治療肥胖、糖尿病及其併發症的GLP-1和GIP雙受體激動劑，本申請的申請人在申請號為202210294984.3、發明名稱為“GIP和GLP-1的雙受體激動劑、藥物組合物及用途”的專利申請中提供了一種GLP-1和GIP雙受體激動劑。該雙受體激動劑為本申請的申請人自主開發的葡萄糖依賴性的腸促胰島素多肽GLP-1和GIP雙受體激動劑，臨床擬用適應症為2型糖尿病。該藥物是含有40個胺基酸的線性肽，具有激動GLP-1R和GIPR作用。臨床前研究表明該雙受體激動劑對GLP-1和GIP受體都有較強激動作用，活性相比於Tirzepatide強2~3倍；側鏈由一個脂肪酸鏈和雙AEEEA鏈連接組成，側鏈主要功能是可以與血液中白蛋白（白蛋白有鹼性殘基）結合，延長半衰期，實現長效化。臨床前藥代動力學研究結果表明該雙受體激動劑與各種屬血漿蛋白結合率均超過99.4%，在大鼠和食蟹猴體內半衰期分別約為14h和40h。
而針對上述GLP-1和GIP雙受體激動劑，目前尚未出現適於其長期保存且保證藥效穩定的藥物製劑。對此，本公開擬提供一種GLP-1和GIP雙受體激動劑藥物組合物及其用途，通過添加穩定劑、緩衝鹽等輔料，使得GLP-1和GIP雙受體激動劑在液體製劑中保持穩定，有效防止其發生物理和化學降解。
用於解決問題的方案
本公開第一方面提供了一種藥物組合物，其包含GLP-1和GIP雙受體激動劑、穩定劑和緩衝鹽；所述GLP-1和GIP雙受體激動劑為如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物、光學異構體、互變異構體、同位素標記物或前藥： I。
進一步的，所述藥物組合物為液體製劑；優選的，所述藥物組合物為注射劑。
進一步的，所述藥物組合物中所述GLP-1和GIP雙受體激動劑的濃度為2~36mg/mL，優選5~30mg/mL。
進一步的，在所述藥物組合物中，所述穩定劑為多元醇類；優選的，所述穩定劑為丙二醇、甘露醇或甘油；更優選的，所述穩定劑為丙二醇。
更進一步的，所述藥物組合物中穩定劑的濃度為10~20mg/mL。
進一步的，在所述藥物組合物中，所述緩衝鹽選自磷酸氫鹽、磷酸氫鹽水合物、枸櫞酸鹽或枸櫞酸鹽水合物；優選的，所述緩衝鹽為磷酸氫二鈉十二水合物或枸櫞酸鈉二水合物；更優選的，所述緩衝鹽為磷酸氫二鈉十二水合物。
更進一步的，所述藥物組合物中緩衝鹽的濃度為7~23mM。
進一步的，所述藥物組合物的pH值為6.5~8.5；優選的，所述藥物組合物的pH值為7.0~8.4；優選的，所述藥物組合物的pH值為7.2~8.2；更優選的，所述藥物組合物的pH值為7.2~7.6。
更進一步的，所述藥物組合物中還含有pH調節劑和水；所述pH調節劑為鹽酸和/或氫氧化鈉；所述藥物組合物的pH值由所述pH調節劑調節；所述水優選為純化水和/或注射用水。
進一步的，所述藥物組合物不含有抑菌劑。
本發明第二方面提供了一種藥物組合物，其包含式I所示的GLP-1和GIP雙受體激動劑、穩定劑和緩衝鹽，所述穩定劑為丙二醇，所述緩衝鹽為磷酸氫二鈉十二水合物，所述藥物組合物的pH值為7.0~8.4；並且，在所述藥物組合物中，所述式I所示的GLP-1和GIP雙受體激動劑的濃度為5~30mg/mL，所述丙二醇的濃度為10~20mg/mL，所述磷酸氫二鈉十二水合物的濃度為7~23mM； I；
所述藥物組合物為注射劑。
進一步的，所述藥物組合物的pH值為7.2~8.2，所述藥物組合物中磷酸氫二鈉十二水合物的濃度為10~20mM。
進一步的，所述藥物組合物的pH值為7.2~7.6；在所述藥物組合物中，所述式I所示的GLP-1和GIP雙受體激動劑的濃度為5~25mg/mL，所述丙二醇的濃度為14mg/mL，所述磷酸氫二鈉十二水合物的濃度為10mM。
進一步的，所述藥物組合物中還包含pH調節劑和水；優選的，所述pH調節劑為鹽酸和/或氫氧化鈉；優選的，所述水為純化水和/或注射用水。
本公開第三方面提供了第一方面或第二方面所述的藥物組合物的製備方法，其包括如下步驟：將穩定劑、緩衝鹽和GLP-1和GIP雙受體激動劑配製為溶液，將溶液的pH值調節至目標值，即得。
進一步的，所述製備方法包括如下步驟：將穩定劑和緩衝鹽溶解於溶劑中，加入GLP-1和GIP雙受體激動劑配製為溶液，並加入pH調節劑使GLP-1和GIP雙受體激動劑完全溶解，再利用pH調節劑將溶液的pH值調節至目標值，即得。
本公開第四方面提供了第一方面或第二方面所述的藥物組合物在製備用於預防和/或治療代謝紊亂相關疾病的藥物中的用途；優選的，所述代謝紊亂相關疾病為糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症或肥胖併發症。
發明的效果
本公開在提供的藥物組合物中通過添加穩定劑、緩衝鹽等輔料，使作為藥物活性成分的GLP-1和GIP雙受體激動劑在液體製劑中保持良好的穩定性，同時避免了作為多肽類藥物的GLP-1和GIP雙受體激動劑之間發生聚合而導致藥物失效等品質問題，最終實現藥物組合物的長久保存，在預防、治療糖尿病或糖尿病併發症，以及肥胖症或肥胖併發症等代謝紊亂相關疾病中表現出重要的應用前景。
本公開利用pH調節劑控制藥物組合物的pH值在特定範圍內，並且更有利於藥物組合物在製備過程中GLP-1和GIP雙受體激動劑的完全溶解，並保證了組合物在儲存過程中作為藥物活性成分的GLP-1和GIP雙受體激動劑的穩定性，避免其發生降解。
本公開通過選擇特定的穩定劑，極大的提高了GLP-1和GIP雙受體激動劑（如式I化合物）的溶解度，同時使其在儲存過程中具有完整的結構和生物活性。
本公開通過選擇特定的緩衝鹽，能夠保證藥物組合物在儲存過程中的pH值穩定，且不影響藥物活性成分的品質和穩定性。
本公開提供的藥物組合物的製備方法操作簡便，生產成本低，有利於規模化生產，為藥物製劑的大範圍應用提供幫助。
本公開提供的藥物組合物可以有效預防和/或治療糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症或肥胖併發症等代謝紊亂相關疾病，且使用方法便捷。
＜定義＞
除非有相反陳述，否則在本公開中所使用的術語具有下述含義。
在本發明的申請專利範圍和/或說明書中，詞語“一（a）”或“一（an）” 或“一（the）”可以指“一個”，但也可以指“一個或多個”、“至少一個”以及“一個或多於一個”。
如在申請專利範圍和說明書中所使用的，詞語“包含”、“具有”、“包括”或“含有”是指包括在內的或開放式的，並不排除額外的、未引述的元件或方法步驟。與此同時，“包含”、“具有”、“包括”或“含有”也可以表示封閉式的，排除額外的、未引述的元件或方法步驟。
在本公開中，術語“約”表示：一個值包括測定該值所使用的裝置或方法的誤差的標準偏差。
在本公開中，術語“激動劑”是指通過所針對的目標受體類型活化訊號傳號的物質（配體）。示例性的，以GLP-1受體為目標受體，則激動劑具有GLP-1受體的激活活性，例如為GLP-1多肽或其類似物。
在本公開中，術語“治療”是指：在罹患疾病之後，使受試者接觸（例如給藥）本公開的藥物組合物，從而與不接觸時相比使該疾病的症狀減輕，並不意味著必需完全抑制疾病的症狀。罹患疾病是指：身體出現了疾病症狀。
在本公開中，術語“預防”是指：在罹患疾病之前，通過使受試者接觸（例如給藥）本公開的藥物組合物，從而與不接觸時相比減輕罹患疾病後的症狀，並不意味著必需完全抑制患病。
在本公開中，術語“個體”、“患者”或“受試者”包括哺乳動物。哺乳動物包括但不限於，家養動物（例如，牛，羊，貓，狗和馬），靈長類動物（例如，人和非人靈長類動物如猴），兔，以及齧齒類動物（例如，小鼠和大鼠）。
在本公開中，術語“治療有效量”指以需要的劑量並持續需要的時間段，有效實現所需治療結果的量。本公開的化合物或藥物組合物的治療有效量可以根據多種因素如疾病狀態、個體的年齡、性別和重量和免疫佐劑或藥物組合物在個體中激發所需反應的能力而變動。
在本公開中，術語“藥學上可接受的鹽”是指由本公開中的化合物與相對無毒的酸或鹼製備得到的鹽。當本公開中的化合物含有相對偏酸性的官能團（例如羧基或磺酸基）時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與其游離形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽的非限制性實例包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、有機胺鹽或類似的鹽。當本公開中的化合物含有相對偏鹼性的官能團（例如胺基或胍基）時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與其游離形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的非限制性實例包括但不限於無機酸鹽（例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、亞磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽等）、有機酸鹽（例如乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、葡糖醛酸等）以及胺基酸鹽（例如精胺酸鹽等）。藥學上可接受的鹽的具體形式還可參見Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66: 1-19）。
在本公開中，術語“代謝紊亂”可以是糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、肥胖併發症等糖代謝紊亂疾病。由於肥胖、糖尿病與血糖代謝之間的關聯是公知的，因此這些病症可以但並不必須是分開的或相互排斥的。在一些實施方案中，糖尿病或糖尿病併發症包括胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、空腹血糖升高、前驅糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病高血壓、血脂異常或其組合。在一些實施方案中，肥胖併發症包括肥胖關聯的炎症、肥胖關聯的膽囊疾病或肥胖誘發的睡眠呼吸暫停，或可選自以下相關病症：致動脈粥樣硬化性血脂異常、血脂紊亂、血壓升高、高血壓、血栓前狀態和促炎狀態或其組合。
本公開的藥物組合物具有優良的GIPR和GLP-1R的雙激動劑活性，能夠有效降低血糖、控制二型糖尿病模型小鼠的體重增長，用於預防和/或治療代謝紊亂疾病，具有良好的臨床應用和醫藥用途。
＜GLP-1和GIP雙受體激動劑＞
在本公開中，GLP-1和GIP雙受體激動劑是指以GLP-1受體和GIP受體為目標受體，對GLP-1R和GIPR同時具有激活活性的物質。
在一些具體的實施方案中，本公開所述的GLP-1和GIP雙受體激動劑為如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物、光學異構體、互變異構體、同位素標記物或前藥： I。
本公開對藥物組合物中藥物活性成分的含量不作特別限定，可由所屬領域技術人員根據實際需要而確定。
在一些實施方案中，本公開所述的GLP-1和GIP雙受體激動劑的濃度為2~36mg/mL；例如2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28mg/mL、29mg/mL、30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、33mg/mL、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL等；優選為5~30mg/mL。
＜穩定劑＞
在本公開中，穩定劑是指用來穩定溶液中多肽類物質的結構及生物活性的物質。特別是對於多肽類製劑而言，篩選合適的穩定劑是防止液體製劑中的多肽類藥物分子發生物理和化學降解的主要手段。選擇合適的穩定劑可以通過結合多肽分子的疏水部分、增加溶液的黏稠度以及影響多肽分子折疊狀態來提高多肽分子的穩定性。
本公開對於穩定劑的具體種類不作特別限定，可由所屬領域技術人員根據實際需要而確定。
在一些實施方案中，本公開所述的穩定劑選自多元醇類。
在一些具體的實施方案中，本公開所述的穩定劑為丙二醇、甘露醇或甘油。
基於處方篩選試驗的結果，結合穩定性試驗結果，本公開優先選擇丙二醇作為穩定劑，其能夠有效維持主藥的結構和生物活性，同時還能夠穩定藥物組合物在儲存過程中的pH值。
對於上述穩定劑的用量，本公開不作特別限定，可由所屬領域技術人員根據實際需要而確定。
在一些實施方案中，本公開所述的穩定劑濃度為10~20mg/mL；例如10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL等；優選為14mg/mL。
值得一提的是，在多肽類製劑中，氯化鈉被認為有維持電解質平衡，穩定多肽結構的作用，其作為穩定劑存在於現有的多種多肽類製劑中。然而，當本公開的發明人在使用氯化鈉替代丙二醇時（例如2mL藥物組合物中含有40.0mg式I化合物、3.58mg十二水合磷酸氫二鈉、16.4mg氯化鈉，利用pH調節劑調節pH值至7後用注射用水補足餘量），式I化合物的溶解度僅有0.15mg/mL，遠不滿足要求。而當使用丙二醇作為穩定劑時（例如1mL藥物組合物中含有20.0mg式I化合物、3.58mg十二水合磷酸氫二鈉、14mg丙二醇，利用pH調節劑調節pH值至7後用注射用水補足餘量），式I化合物的溶解度可達30mg/mL以上，滿足主藥溶解度要求。因此，在本公開一些優選的實施方案中，所述藥物組合物中不含有氯化鈉。
＜pH值及pH調節劑＞
pH值對於多肽類藥物GLP-1和GIP雙受體激動劑的穩定性具有較大影響，同時其還影響著藥物組合物配置過程中主藥的溶解情況，偏酸性的環境不利於本公開提供的GLP-1和GIP雙受體激動劑的溶解，而隨著pH的升高，在產品儲存過程中，純度降低的越快，說明偏鹼性的條件不利於產品的穩定。
在一些實施方案中，本公開的藥物組合物的pH值為6.5~8.5；例如6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5等；優選為7.0~8.4；更優選為7.2~8.2；進一步優選為7.2~7.6。
合理的pH值範圍，不僅保證了本公開的藥物組合物在儲存過程中的純度和穩定性，還可以兼顧藥物儲存期間的pH波動，從而保證了藥物組合物從生產到使用整個過程中的穩定。
在一些實施方案中，本公開利用pH調節劑調節藥物組合物的pH值。
在一些具體的實施方案中，本公開所述的pH調節劑為鹽酸和/或氫氧化鈉。鹽酸是一種透明無色、並帶有刺激臭的發煙的氫氯酸溶液，在藥物製劑中，常用作酸化劑。氫氧化鈉為熔製的白色乾燥顆粒、塊、棒或薄片，一般認為在低濃度時無毒，廣泛應用於藥物製劑中用以調節溶液的pH值。在一些更具體的實施方案中，本公開所述的pH調節劑可以為一定濃度的鹽酸和/或一定濃度的氫氧化鈉溶液。
本公開對上述pH調節劑的濃度不做限定，本領域的技術人員可以根據實際生產需要進行調整。例如，可以選擇較低濃度的pH調節劑，例如濃度低於3M的pH調節劑，也可以選擇較高濃度的pH調節劑，例如濃度高於3M的pH調節劑，其均對藥物活性成分無不良影響。本公開優選使用0.1M鹽酸和/或0.1M氫氧化鈉溶液。
＜緩衝鹽＞
在本公開中，緩衝鹽是指用來穩定溶液酸鹼度的物質。特別是對於多肽類製劑而言，篩選合適的緩衝鹽體系是防止液體製劑中的多肽類藥物分子發生物理和化學降解的重要手段。選擇合適的緩衝鹽體系可以通過保持多肽溶液的pH值穩定，影響靜電作用來提高多肽的穩定性。
本公開對於緩衝鹽的具體種類不作特別限定，可由所屬領域技術人員根據實際需要而確定。
在一些實施方案中，本公開所述的緩衝鹽選自磷酸氫鹽、磷酸氫鹽水合物、枸櫞酸鹽或枸櫞酸鹽水合物。
在一些具體的實施方案中，本公開所述的緩衝鹽為磷酸氫二鈉十二水合物或枸櫞酸鈉二水合物。
在一些優選的實施方案中，本公開所述的緩衝鹽為磷酸氫二鈉十二水合物。其不僅有助於穩定本公開的藥物組合物在儲存過程中的pH值，也有助於穩定藥物組合物在儲存過程中純度。
基於處方篩選試驗的結果，結合穩定性試驗數據，本公開優先選擇磷酸氫二鈉十二水合物作為緩衝鹽，其化學性質穩定，不影響主藥的品質和穩定性，維持製劑pH值穩定的作用良好。
對於上述緩衝鹽的用量，本公開不作特別限定，可由所屬領域技術人員根據實際需要而確定。
在一些實施方案中，本公開所述的緩衝鹽濃度為7~23mM；例如7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM、19mM、20mM、21mM、22mM、23mM等；優選為7~20mM；更優選為7~15mM。
基於處方篩選試驗的結果，綜合考慮藥物組合物作為注射製劑等在後續臨床應用過程中的風險程度，本公開優先選擇低濃度緩衝鹽，例如10mM濃度。
＜抑菌劑＞
本公開所述的GLP-1和GIP雙受體激動劑是含有40個胺基酸的線性肽，且製劑pH值初定在7.2~8.2之間，極易被微生物降解，一般情況下會考慮在處方中加入抑菌劑（例如苯酚）來提高產品的穩定性。
並且，由於多肽類藥物極易被微生物降解，在多肽類降糖藥物中添加抑菌劑是本領域的慣用技術手段，例如，市售降糖藥產品索馬魯肽（OZEMPIC）中添加了8.25mg苯酚作為抑菌劑；艾塞那肽中添加了2.64mg間甲酚作為抑菌劑，利拉魯肽(VICTOZA)中添加了16.5mg苯酚作為抑菌劑，利西那肽（ADLYXIN）中添加了8.1mg間甲酚作為抑菌劑。
然而，本公開發明人經過長期的探索研究發現，不添加抑菌劑也可以保證臨床用藥的安全性，也進一步減少藥物組合物在應用過程中的風險因素。
在組合物中不含有抑菌劑的情況下，更有利於控制或降低藥物製劑在臨床使用中的風險，並在一定程度上降低了藥物組合物的生產成本，更有利於藥物的大規模生產和應用。
＜藥物組合物＞
本公開的藥物組合物包含GLP-1和GIP雙受體激動劑、穩定劑和緩衝鹽。
在一些實施方案中，本公開所述的藥物組合物中還包含pH調節劑和溶劑。
在一些具體的實施方案中，本公開所述的藥物組合物由GLP-1和GIP雙受體激動劑、穩定劑、緩衝鹽、pH調節劑和溶劑組成。
本公開提供的藥物組合物在體內表現出對GLP-1R和GIPR的良好激活效果。對於藥物組合物中各成分的說明如前所述。
在一些實施方案中，本公開的藥物組合物為液體製劑。
在一些具體的實施方案中，本公開所述的藥物組合物為注射劑。
在一些更具體的實施方案中，本公開的藥物組合物作為液體製劑所使用的溶劑為水，優選純化水或注射用水。
本公開還提供了所述藥物組合物的製備方法，其包括如下步驟：將穩定劑、緩衝鹽和GLP-1和GIP雙受體激動劑配製為溶液，將溶液的pH值調節至目標值，即得。
在一些具體地實施方案中，所述藥物組合物的製備方法包括如下步驟：將穩定劑和緩衝鹽溶解於溶劑中，加入GLP-1和GIP雙受體激動劑，並加入pH調節劑使GLP-1和GIP雙受體激動劑完全溶解，再利用pH調節劑將溶液的pH值調節至目標值，即得。
在一些更具體的實施方案中，所述藥物組合物的製備方法包括如下步驟：將處方量的磷酸氫二鈉十二水合物和丙二醇溶解於純化水或注射用水中，加入處方量的GLP-1和GIP雙受體激動劑，並加入氫氧化鈉使GLP-1和GIP雙受體激動劑完全溶解，再利用鹽酸和/或氫氧化鈉將溶液的pH值調節至6.5~8.5，使用純化水或注射用水定容，即得。其中，加入氫氧化鈉的目的在於適當升高溶液的pH值，更有利於GLP-1和GIP雙受體激動劑的溶解。
在本公開中，施用途經能夠以任何適用的方式進行變化或調整，以滿足藥物的性質、患者和醫務人員的便利以及其它相關因素的需求。
＜藥物組合物的醫藥用途＞
本公開的藥物組合物可以用於預防和/或治療代謝紊亂相關疾病；優選的，所述代謝紊亂相關疾病為糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症或肥胖併發症。
本公開的藥物組合物可以進一步製備用於預防和/或治療代謝紊亂相關疾病的藥物；優選的，所述代謝紊亂相關疾病為糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症或肥胖併發症。
本公開還提供了一種用於預防和/或治療代謝紊亂相關疾病的方法，其包括向受試者施用預防和/或治療有效量的根據本公開所述的藥物組合物；優選的，所述代謝紊亂相關疾病為糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症或肥胖併發症。
實施例
為了使本公開的目的和技術方案更加清楚，以下結合實施例對本公開的實施方案進行詳細描述。但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用於說明本公開，而不應視為限定本公開的範圍。
實施例中所使用的試劑或儀器均為可以通過市購獲得的常規產品。未註明具體條件者，均按照常規條件或製造商建議的條件進行。
實施例 1 ：處方篩選
結合本品為注射劑的劑型特點，現對處方中緩衝鹽的濃度及種類，穩定劑的種類，藥液pH值範圍進行篩選。處方研究中所使用的式I化合物為申請人自製，其餘所用的物料均為市售獲得。
（1）穩定劑種類篩選
穩定劑可以通過結合多肽分子的疏水部分、增加溶液黏稠度以及影響多肽分子的折疊狀態來提高多肽製劑的穩定性。為篩選合適的穩定劑，分別採用丙二醇、甘露醇、甘油進行製劑製備，並將製備的樣品分別置於40℃和2~8℃條件下進行高溫和長期的穩定性考察。在不同時間點取樣檢測性狀、pH值和純度，考察不同穩定劑對藥液品質的影響。處方訊息見表1，結果見表2。
表1 處方訊息
處方組成 處方1 處方2 處方3
式I化合物 400mg 400mg 400mg
磷酸氫二鈉十二水合物 71.6mg 71.6mg 71.6mg
丙二醇（注射級） 280mg NA NA
甘露醇 NA 280mg NA
甘油 NA NA 280mg
0.1M鹽酸/0.1M氫氧化鈉溶液 調節pH至8.0 調節pH至8.0 調節pH至8.0
純化水 加至20mL 加至20mL 加至20mL
註：“NA”表示未添加。
表2 穩定劑種類篩選結果
穩定劑 穩定性條件 時間 性狀 pH值 純度（%） 最大單雜（%）
丙二醇 （注射級） 40℃ 0天 無色澄明液體 8.4 93.41 5.35
10天 無色澄明液體 8.2 87.99 5.67
2~8℃ 0天 無色澄明液體 8.4 93.41 5.35
1個月 無色澄明液體 8.1 93.39 5.10
甘露醇 40℃ 0天 無色澄明液體 8.3 93.80 5.03
10天 無色澄明液體 7.5 89.29 5.08
2~8℃ 0天 無色澄明液體 8.3 93.80 5.03
1個月 無色澄明液體 8.2 93.27 5.09
甘油 40℃ 0天 無色澄明液體 8.4 93.20 5.37
10天 無色澄明液體 7.7 88.60 5.11
2~8℃ 0天 無色澄明液體 8.4 93.20 5.37
1個月 無色澄明液體 8.2 93.50 5.05
使用穩定劑的樣品在2~8℃條件下均比較穩定，放置1個月後，性狀、pH值、純度、最大單雜均無明顯變化。在高溫40℃條件下放置10天時，樣品的純度均有所下降，性狀及最大單雜均無明顯變化；但是，令人意外的發現，穩定劑為丙二醇的處方，在高溫加速穩定實驗條件下，pH變化小於3%，能夠保持pH穩定，說明穩定劑為丙二醇的處方在保持pH穩定性方面，取得了預料不到的技術效果。而穩定劑為甘露醇及甘油的處方樣品，在高溫加速穩定實驗條件下pH值變化較大，pH值下降了0.7-0.8，有明顯下降的趨勢，故本品穩定劑優選丙二醇。
（2）pH值範圍篩選
pH值是多肽類藥物製劑的重要品質屬性，它直接影響多肽分子的溶解度，穩定性以及多肽分子的聚集情況。本公開以5.0~8.4的pH範圍進行考察，重點關注原料藥的溶解情況及產品的穩定性。處方訊息見表3，結果見表4。
表3 處方訊息
處方訊息 處方4 處方5 處方6 處方7 處方8
目標pH值 5.0 6.0 7.4 8.0 8.4
式I化合物 200mg 200mg 200mg 200mg 200mg
枸櫞酸鈉二水合物 58.8mg 58.8mg 58.8mg 58.8mg 58.8mg
丙二醇（注射級） 140mg 140mg 140mg 140mg 140mg
苯酚 55mg 55mg 55mg 55mg 55mg
0.1M鹽酸/0.1M氫氧化鈉溶液 適量 適量 適量 適量 適量
純化水 定容至10mL 定容至10mL 定容至10mL 定容至10mL 定容至10mL
表4 製劑pH範圍初步確認結果
目標pH值 條件 穩定時間 性狀 pH值 純度（%）
5.0 原料藥未完全溶解，溶液中有膠狀透明物
6.0 原料藥未完全溶解，溶液中有膠狀透明物
7.4 40℃ 0天 無色澄明液體 7.5 95.39
10天 無色澄明液體 7.5 93.09
30天 無色澄明液體 7.5 89.05
25℃ 0天 無色澄明液體 7.5 95.39
1個月 無色澄明液體 7.5 94.59
3個月 無色澄明液體 7.5 92.35
8.0 40℃ 0天 無色澄明液體 8.0 97.03
10天 無色澄明液體 8.0 93.66
30天 無色澄明液體 7.9 87.68
25℃ 0天 無色澄明液體 8.0 97.03
1個月 無色澄明液體 8.0 95.96
3個月 無色澄明液體 8.0 91.03
8.4 40℃ 0天 無色澄明液體 8.4 96.75
10天 無色澄明液體 8.4 91.07
30天 無色澄明液體 8.4 81.63
25℃ 0天 無色澄明液體 8.4 96.75
1個月 無色澄明液體 8.4 94.90
3個月 無色澄明液體 8.5 87.00
結果顯示，pH值在5.0~6.0時，原料藥的溶解度無法滿足本品成藥的需求，pH值越高，越有利於原料藥的溶解。在目標pH值7.4~8.4範圍內，樣品在高溫和加速條件下，pH值越高純度下降越多，即偏鹼性的條件不利於產品的穩定，但從降解程度來看，目標pH值8.4的條件下，產品純度的減少依然可接受；其他考察項目（性狀、pH值）各樣品均無明顯變化。
（3）緩衝鹽濃度篩選
一般來說，pH值和離子強度對多肽的穩定性及溶解度都有很大的影響，而在保證多肽類藥物的溶解度的情況下提高其穩定性和安全性一直是多肽藥物製劑需要解決的技術問題，適當的緩衝鹽濃度有利於解決這一技術問題。因此，為篩選合適的緩衝鹽濃度，分別採用濃度為10mM、15mM、20mM的枸櫞酸鈉二水合物進行製劑配製，並將製備的樣品分別置於40℃和25℃條件下進行高溫和長期的相關指標考察。具體處方訊息見表5，結果見表6。
表5 處方訊息
處方訊息 處方9 處方10 處方11
目標pH 8.0 8.0 8.0
式I化合物 200mg 200mg 200mg
枸櫞酸鈉二水合物 29.4mg（10mM） 44.1mg（15mM） 58.8mg（20mM）
丙二醇（注射級） 140mg 140mg 140mg
0.1M鹽酸/0.1M氫氧化鈉溶液 適量 適量 適量
純化水 定容至10mL 定容至10mL 定容至10mL
表6 緩衝鹽濃度篩選結果
緩衝鹽濃度 條件 時間 性狀 pH值 式I化合物純度% 式I化合物含量（mg/mL）
10mM 40℃ 0天 無色澄明液體 8.0 97.71% 17.04
10天 無色澄明液體 8.0 94.14% 16.18
30天 無色澄明液體 8.0 88.06% 15.80
25℃ 0天 無色澄明液體 8.0 97.71% 17.04
1月 無色澄明液體 8.0 96.55% 16.75
15mM 40℃ 0天 無色澄明液體 7.9 97.43% 16.92
10天 無色澄明液體 7.9 94.18% 15.98
30天 無色澄明液體 7.9 88.38% 15.01
25℃ 0天 無色澄明液體 7.9 97.43% 16.92
1月 無色澄明液體 7.9 96.29% 17.13
20mM 40℃ 0天 無色澄明液體 8.0 97.06% 16.25
10天 無色澄明液體 8.0 93.57% 15.54
30天 無色澄明液體 8.0 87.05% 15.10
25℃ 0天 無色澄明液體 8.0 97.06% 16.25
1月 無色澄明液體 8.0 95.82% 15.65
結果顯示，不同緩衝鹽濃度下配製的注射劑樣品只有在25℃條件下放置1個月時，10mM緩衝鹽濃度處方的純度略優於15mM和20mM緩衝鹽濃度處方的純度，其他各考察項目無明顯差異，10mM~20mM的緩衝鹽濃度均能滿足要求。但考慮到注射劑中輔料用量越大，將導致製劑臨床應用風險越大，故選擇最低濃度10mM作為本公開注射劑的緩衝鹽濃度，更大程度保證了製劑使用的安全性。
（4）緩衝鹽體系篩選
緩衝液體系的選擇對提高製劑穩定性也是至關重要的。為篩選合適的緩衝鹽，分別採用枸櫞酸鈉二水合物、磷酸氫二鈉十二水合物進行製劑配製，並將製備的樣品分別置於40℃和2~8℃條件下進行高溫和長期的相關指標考察。具體處方訊息見表7，結果見表8。
表7 處方訊息
處方組成 處方12 處方13
式I化合物 400mg 400mg
枸櫞酸鈉二水合物（10mM） 58.8mg NA
磷酸氫二鈉十二水合物（10mM） NA 71.6mg
丙二醇（注射級） 280mg 280mg
0.1M鹽酸/0.1M氫氧化鈉溶液 調節pH至8.0 調節pH至8.0
純化水 加至20mL 加至20 mL
註：“NA”表示未添加。
表8 緩衝鹽體系篩選結果
緩衝鹽 穩定性條件 時間 性狀 pH值 純度（%） 最大單雜（%）
磷酸氫二鈉十二水合物 高溫40℃ 0天 無色澄明液體 8.2 93.34 5.56
10天 無色澄明液體 8.2 89.97 5.37
長期2~8℃ 0天 無色澄明液體 8.2 93.34 5.56
1個月 無色澄明液體 8.1 94.13 4.79
枸櫞酸鈉二水合物 高溫40℃ 0天 無色澄明液體 8.3 93.34 5.56
10天 無色澄明液體 8.4 88.96 5.51
長期2~8℃ 0天 無色澄明液體 8.3 93.34 5.56
1個月 無色澄明液體 8.2 94.10 4.78
結果顯示，磷酸氫二鈉十二水合物和枸櫞酸鈉均可以作為本公開注射劑的緩衝鹽，在高溫40℃條件下放置10天時，磷酸鹽處方的純度略優於枸櫞酸鹽處方的純度，可以優選磷酸氫二鈉十二水合物作為緩衝鹽。
（5）pH範圍進一步確認
根據pH範圍初步確認結果可知，pH值中性條件下有利於產品的穩定，且針對本品皮下注射的給藥途徑，越接近生理pH刺激性越小，因此，現設計試驗利用磷酸氫二鈉十二水合物作為緩衝鹽圍繞pH 7.4進行更窄範圍的考察，以進一步確認本品的最佳pH值。處方訊息見表9，結果見表10。
表9 處方訊息
處方訊息 處方14 處方15 處方16
目標pH 7.2 7.4 7.6
式I化合物 400mg 400mg 400mg
磷酸氫二鈉十二水合物 71.6mg 71.6mg 71.6mg
丙二醇（注射級） 280mg 280mg 280mg
0.1M鹽酸/0.1M氫氧化鈉溶液 適量 適量 適量
純化水 定容至20mL 定容至20mL 定容至20mL
表10 製劑pH範圍進一步確認結果
目標pH值 條件 時間 性狀 pH值 總雜質（%） 最大單雜（%） RRT 1.04（%） 多聚體（%）
7.2 40℃ 0天 無色澄明液體 7.3 6.83 0.47 5.21 0.08
5天 無色澄明液體 6.8 7.25 0.45 5.23 0.20
10天 無色澄明液體 7.1 8.03 0.67 5.16 0.30
2~8℃ 0天 無色澄明液體 7.3 6.83 0.47 5.21 0.08
1個月 無色澄明液體 7.1 6.81 0.47 5.20 0.09
7.4 40℃ 0天 無色澄明液體 7.5 6.50 0.52 5.15 0.07
5天 無色澄明液體 7.5 7.14 0.40 5.19 0.20
10天 無色澄明液體 6.9 7.70 0.66 5.09 0.32
2~8℃ 0天 無色澄明液體 7.5 6.50 0.52 5.15 0.07
1個月 無色澄明液體 7.5 6.57 0.45 5.21 0.08
7.6 40℃ 0天 無色澄明液體 7.7 6.61 0.54 5.22 0.08
5天 無色澄明液體 7.7 7.30 0.42 5.16 0.25
10天 無色澄明液體 7.7 8.52 0.66 5.21 0.59
2~8℃ 0天 無色澄明液體 7.7 6.61 0.54 5.22 0.08
1個月 無色澄明液體 7.7 6.46 0.46 5.18 0.09
結果顯示，pH值在7.2~7.6時，樣品在高溫40℃下放置10天，總雜質和多聚體略有增加，性狀、pH值、最大單雜和RRT 1.04均無明顯變化；樣品在長期條件下1個月，各考察項目均無明顯變化；不同pH值樣品之間無顯著差異。並且，本公開的處方中未添加抑菌劑，仍能將雜質控制在無明顯變化範圍內，取得了預料不到的技術效果。
在本公開其他實施例中，藥物活性成分（Active pharmaceutical ingredient，API）濃度還可以是5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、25mg/mL、30mg/mL，其他輔料濃度不變。可以理解的本領域的技術人員還可以根據患者的具體情況來調整API濃度，都在本公開保護範圍之內。
在本公開中，上述處方1-16中的純化水均可以替換為注射用水，替換後獲得的注射用水處方所取得的各實驗結果數據與上述純化水處方的各項實驗結果數據沒有明顯差別。
實施例 2 ： GLP-1 和 GIP 雙受體激動劑藥物組合物的製備
以處方15為例製備組合物。將71.6mg磷酸氫二鈉十二水合物（緩衝鹽）及280mg丙二醇（供注射用）（穩定劑）溶解於純化水中，加入400mg式I化合物，同步加入0.1M氫氧化鈉溶液（pH調節劑）並攪拌至原料溶解，用0.1M鹽酸或0.1M氫氧化鈉溶液調節pH至目標pH值7.4，最後以純化水定容至20mL。其餘處方參照此製備方法。
實施例 3 ： GLP-1 和 GIP 雙受體激動劑藥物組合物中多聚體雜質檢測
1.多聚體檢測方法
研究內容：空白溶液和空白輔料對多聚體檢測的干擾情況。
預期要求：空白溶液和空白輔料應不干擾多聚體的檢測。
試驗過程：
（1）空白溶液：溶劑。
（2）空白輔料溶液：取空白輔料，即得。
（3）系統適用性溶液：取式I化合物對照品約10mg，精密稱定，置西林瓶中，加5mL溶劑超聲溶解。將溶液在60℃條件下放置4小時。
（4）供試品溶液：取GLP-1和GIP雙受體激動劑藥物組合物（式I化合物注射劑），即得。
精密量取系統適用性溶液20µL和空白溶液、空白輔料溶液、供試品溶液2µL注入液相色譜儀中，記錄色譜圖。
試驗結果：
空白溶液和空白輔料不干擾多聚體的檢測，系統適用性溶液色譜圖中，多聚體與式I化合物依次出峰。具體結果見表11與圖1。
表11 多聚體與本品分離情況表
峰歸屬 定位溶液 系統適用性溶液
保留時間（min） 保留時間（min） 相對保留時間
多聚體 / 14.798 0.95
式I化合物 15.567 15.587
2. GLP-1和GIP雙受體激動劑藥物組合物中多聚體雜質檢測
式I化合物為化學合成的多肽藥物，其製劑在生產和儲存過程中可能聚集形成多聚體。通過SEC法對多聚體進行檢測。
對處方15進行多聚體檢測，考察處方在高溫、光照條件下多聚體含量情況，多聚體的限度暫定為2.0%，具體數據見表12及圖2。
表12 式I化合物注射劑多聚體檢測結果
放置條件 放置時間 多聚體含量
初始點 / 0.09%
2~8℃ 1個月 0.09%
25℃ 30天 0.63%
30℃ 30天 0.71%
光照（2~8℃） 帶包裝 總照度不低於1.2×10 6lux·hr、近紫外燈能量不低於200W·hr/m 2 0.07%
光照（2~8℃） 無包裝 1.3%
令人驚訝的發現，該處方樣品在擬定的儲藏條件（2～8℃）下放置1個月，多聚體含量無變化，2-8℃是本藥物處方預計上市後說明書上體現的儲藏條件，說明本公開設計的處方，解決了多肽藥物容易發生多聚的技術難題，在後期藥物上市後，能夠保證產品穩定。不僅如此，即使在更苛刻的儲藏條件下，在25℃和30℃條件下分別儲存30天，多聚體略有增加但含量仍在限度範圍內；2~8℃放置時，在總照度不低於1.2×10 6lux·hr、近紫外燈能量不低於200W·hr/m 2的光照下，無包裝的樣品多聚體含量增加但仍在限度範圍內，而有包裝的樣品多聚體含量無顯著變化。
綜上所述，本品在合適的儲存條件下成分穩定，多聚體含量均在限度範圍內。
本發明之其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中： 圖1為多聚體檢測方法驗證專屬性圖譜；及 圖2為式I化合物注射劑多聚體檢測圖譜。

Claims (15)

  1. 一種藥物組合物，其包含GLP-1和GIP雙受體激動劑、穩定劑和緩衝鹽；所述GLP-1和GIP雙受體激動劑為如式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、溶劑合物、光學異構體、互變異構體、同位素標記物或前藥： I。
  2. 根據請求項1所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物為液體製劑； 優選的，所述藥物組合物為注射劑。
  3. 根據請求項2所述的藥物組合物，其特徵在於，所述GLP-1和GIP雙受體激動劑的濃度為2~36mg/mL。
  4. 根據請求項1~3中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述穩定劑為多元醇類； 優選的，所述穩定劑為丙二醇、甘露醇或甘油； 更優選的，所述穩定劑為丙二醇。
  5. 根據請求項2~4中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物中穩定劑的濃度為10~20mg/mL。
  6. 根據請求項1~5中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述緩衝鹽選自磷酸氫鹽、磷酸氫鹽水合物、枸櫞酸鹽或枸櫞酸鹽水合物； 優選的，所述緩衝鹽為磷酸氫二鈉十二水合物或枸櫞酸鈉二水合物； 更優選的，所述緩衝鹽為磷酸氫二鈉十二水合物。
  7. 根據請求項2~6中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物中緩衝鹽的濃度為7~23mM。
  8. 根據請求項1~7中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物的pH值為6.5~8.5； 優選的，所述藥物組合物的pH值為7.0~8.4； 更優選的，所述藥物組合物的pH值為7.2~8.2； 進一步優選的，所述藥物組合物的pH值為7.2~7.6。
  9. 根據請求項1~8中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物不含有抑菌劑。
  10. 一種藥物組合物，其包含式I所示的GLP-1和GIP雙受體激動劑、穩定劑和緩衝鹽，所述穩定劑為丙二醇，所述緩衝鹽為磷酸氫二鈉十二水合物，所述藥物組合物的pH值為7.0~8.4；並且，在所述藥物組合物中，所述式I所示的GLP-1和GIP雙受體激動劑的濃度為5~30mg/mL，所述丙二醇的濃度為10~20mg/mL，所述磷酸氫二鈉十二水合物的濃度為7~23mM； I； 所述藥物組合物為注射劑。
  11. 根據請求項10所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物的pH值為7.2~8.2，所述藥物組合物中磷酸氫二鈉十二水合物的濃度為10~20mM。
  12. 根據請求項10或11所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物的pH值為7.2~7.6；在所述藥物組合物中，所述式I所示的GLP-1和GIP雙受體激動劑的濃度為5~25mg/mL，所述丙二醇的濃度為14mg/mL，所述磷酸氫二鈉十二水合物的濃度為10mM。
  13. 根據請求項10~12中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物還包含pH調節劑和水；所述pH調節劑為鹽酸和/或氫氧化鈉。
  14. 一種根據請求項1~13中任一項所述的藥物組合物的製備方法，其包括如下步驟：將穩定劑、緩衝鹽和GLP-1和GIP雙受體激動劑配製為溶液，將溶液的pH值調節至目標值，即得。
  15. 一種根據請求項1~13中任一項所述的藥物組合物在製備用於預防和/或治療代謝紊亂相關疾病的藥物中的用途； 優選的，所述代謝紊亂相關疾病為糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症或肥胖併發症。
TW112136020A 2022-09-23 2023-09-21 一種glp-1和gip雙受體激動劑藥物組合物及其用途 TW202412835A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022111677852 2022-09-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202412835A true TW202412835A (zh) 2024-04-01

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2761812T3 (es) Composición y métodos de aumento de la sensibilidad a la insulina
KR102231074B1 (ko) 인슐린 글라진／릭시세나티드 고정비 제형
US20030220301A1 (en) Metformin salts of lipophilic acids
JP2008509145A (ja) 抗糖尿病性経口インスリン−ビグアニドの組み合わせ
KR20140108595A (ko) 바이구아나이드 조성물 및 대사 장애를 치료하는 방법
US20230201185A1 (en) Treatment of type 2 diabetes or obesity or overweight with 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl}piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
CN112912100A (zh) 稳定的司美鲁肽组合物及其用途
KR20190124269A (ko) 안정성이 증진된 지질 기반 나노입자
TW202412835A (zh) 一種glp-1和gip雙受體激動劑藥物組合物及其用途
US20210059967A1 (en) Liquid parenteral compositions of levothyroxine
WO2024061310A1 (zh) 一种glp-1和gip双受体激动剂药物组合物及其用途
US20140107130A1 (en) Oral Solution Formulations of Aripiprazole
RU2803237C2 (ru) Стабильные композиции на основе семаглутида и их варианты применения
EP3996679B1 (en) High concentration insulin formulation
US11471512B2 (en) Pharmaceutical compositions of a peptide
US20240130994A1 (en) Ionic liquid formulations for treating diabetes
JP7173953B2 (ja) インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤
US20230076626A1 (en) Injectable epinephrine formulations demonstrating stability over time
WO2023131325A1 (zh) 一种稳定的受体激动剂的药物组合物、制备方法及其应用
JP2023539699A (ja) 糖尿病を治療するためのイオン性液体製剤
KR20230158563A (ko) 시클로덱스트린을 포함하는 약학적 제형
WO2023228023A1 (en) Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
TW202239427A (zh) 治療肽調配物
CN116635023A (zh) 用于治疗糖尿病的离子液体制剂
TW202317155A (zh) 一種含有聚乙二醇化艾塞那肽變異體的藥物組成物及其用途