JP2017507124A - Gipおよびglp−1コアゴニスト化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(式中、aは1〜2であり、bは10〜20である)によるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3はPheまたは1−Nalであり、C末端アミノ酸は任意にC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号11)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号3)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−Nalであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号4)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)16−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号5)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)16−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号6)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号7)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)16−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−Nalであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号8)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)16−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−Nalであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号9)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−Nalであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号10)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号3)
トリフルオロ酢酸塩
上記の構造は、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、Aib13およびK20を除いて標準的な一文字アミノ酸コードを含む。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−Nalであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号4)
トリフルオロ酢酸塩
上記の構造は、アミノ酸残基の構造が拡張されている残基Aib2、Aib13、K20および1−Nal22を除いて標準的な一文字アミノ酸コードを含む。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)16−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号5)
トリフルオロ酢酸塩
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)16−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号6)
トリフルオロ酢酸塩
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号7)
トリフルオロ酢酸塩
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)16−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−Nalであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号8)
トリフルオロ酢酸塩
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)16−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−Nalであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号9)
トリフルオロ酢酸塩
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−Nalであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号10)
トリフルオロ酢酸塩
いくつかのアッセイ:インビトロ機能および選択性、免疫原性プロファイリング、薬物動態およびインビボ2型糖尿病モデルにおける実施例についての条件およびデータが以下に提供される。
ヒトGLP−1およびGIP受容体に対するインビトロ結合効力
ヒトGLP1R cDNAまたはヒトGIP−R cDNAのいずれかを過剰発現するクローン細胞株から得た粗細胞膜を使用してKiとして結合親和性を測定することによってヒトGIPおよびGLP−1受容体に対する本発明の化合物のインビトロ結合効力を評価する。
本発明の化合物についてのヒトGIP、GLP−1およびグルカゴン受容体に対するインビトロ機能活性を、これらの受容体を発現するHEK−293クローン細胞株において決定する。各々の受容体を過剰発現する細胞株を、40μlアッセイ体積中の1×GlutaMAX(商標)(Gibco カタログ番号35050)、0.25%のFBS、0.05%の画分V BSA、250μMのIBMXおよび20mMのHEPESを補足したDMEM(Gibcoカタログ番号31053)中の本発明の化合物で処理する。室温にて60分のインキュベーション後、生じた細胞内cAMPの増加を、CisBio cAMP Dynamic 2 HTRFアッセイキット(Bedford、MA)を使用して定量的に決定する。簡潔に述べると、細胞溶解緩衝液(20μl)中のcAMP−d2結合体、続いてまた細胞溶解緩衝液(20μl)中の抗体抗cAMP−Eu3+−クリプテートを加えることによって細胞内のcAMPレベルを検出する。得られた競合アッセイを、室温にて少なくとも60分間、インキュベートし、次いで320nmの励起ならびに665nmおよび620nmの発光を用いてPerkinElmer Envision(登録商標)機器を使用して検出する。想定単位(665nm/620nm*10,000の発光)は、存在するcAMPの量に反比例し、cAMP標準曲線を使用してウェルごとにnM cAMPに変換する。各ウェルにおける生成したcAMPの量(nM)を、ヒトGIP(1−42)NH2、ヒトGLP−1(7−36)NH2またはヒトグルカゴン対照のいずれかで観察された最大反応のパーセントに変換する。相対EC50値および最大パーセント(Emax)を、4パラメーターロジスティック式に適合した、本発明の化合物の濃度に対する最大反応パーセントを使用して非線形回帰分析によって導く。
本発明の化合物についてのhGIP−Rの機能的活性化は、プログルカゴン遺伝子を発現し、調節された様式でグルカゴン様ペプチドを分泌する安定な不死化された比較的分化したマウス腸内分泌細胞株である、GLUTag細胞において細胞内cAMPを生成する化合物の能力によって実証される。細胞を、5.5mMのグルコース、10%のFBSおよび2mMのグルタミンを補足したDMEM培地中で37℃、5%CO2、95%湿度にて維持する。アッセイの前に、細胞をトリプシン処理し、ペレット化し、20,000細胞/ウェルの密度で96ウェル組織培養アッセイプレート内に播種する。細胞を付着させ、37℃、5%CO2にて48時間インキュベートする。アッセイの日に、培地を細胞からデカントし、種々の化合物濃度(0.001〜3μM)を含有する50μlのEBSS緩衝液(0.1%のBSA、2mMのグルコースおよび0.25mMのIBMX)を細胞に加える。プレートを37℃にて1時間インキュベートし、Cisbio Dynamic 2 cAMP HTRFキット(Bedford、MA)を使用してcAMPレベルを決定する。25μlの抗cAMPクリプテートおよび25μlのcAMP d2を各ウェルに加え、プレートを室温にて1時間インキュベートする。プレートをTecan Genios Proにおいて620nmおよび665nmで読み取る。結果を665nm/620nm比に10000を掛けて算出し、cAMP標準曲線を使用してウェルごとにnM cAMPに変換する。4−パラメーター非線形ロジスティックアルゴリズムを使用してGraphPadによりデータを分析する。
本発明の化合物の存在下でのhGLP−2Rの機能活性はHEK293細胞において細胞内cAMPを測定することによって実証される。これらの細胞を完全培地中で継代し、Promega Fugene6試薬およびpcDNA3.1発現ベクター内のヒト完全長GLP−2R cDNAを含む懸濁液中でトランスフェクトし、加湿した37℃、5%CO2環境において組織培養フラスコに付着させる。約48時間の増殖後、細胞を持ち上げ、染色し、制御した冷凍速度で、抗凍結剤として10%のDMSOで凍結保存する。その後のアッセイにおいて、同じ凍結細胞からの単回のアッセイの準備をしたバイアルを解凍してアッセイ間変動を最小化する。細胞アッセイの日に、凍結培地を、0.5%のFBSを含有するInvitrogen 31053 DMEMと交換する。
生理的GLP−1RおよびGIP−R発現レベルインスリン分泌を表すシステムにおいて本発明の化合物の作用を評価するために、野生型齧歯動物膵島からのインスリン分泌に対する効果についての化合物を試験する。
本発明の化合物についての免疫原性の危険性を、インシリコ(in silico)予測プログラム、例えばEpivaxインシリコ分析を使用して評価する。本発明の化合物についての免疫原性の危険性もまた、本発明の化合物の存在下で培養T細胞反応(3H−チミジン取り込みおよびIL−2サイトカイン分泌)を測定するエキソビボ法によって評価する。
カニクイザルにおける薬物動態
カニクイザルを使用して本発明の化合物についてのインビボ薬物動態特性を実証する。化合物は、0.21ml/kgの体積にて20mMのクエン酸緩衝液(pH7.0)中で単回の静脈内または皮下投与(0.2mg/kg)によって投与する。投与後2、4、8、12、24、48、72、96、120、144、168、204、240および312時間にて血液を各動物から回収する。本発明の化合物の血漿濃度をLC/MS法によって決定する。簡潔に述べると、本発明の化合物は、1×PBS(150μl)で希釈し、N−ブタノール(400μl)と混合した100%のサル血漿試料(50μl)から抽出される。3つの異なる液体層が上層に位置する化合物と共に形成される。200μlの体積をv底96ウェルプレートに移し、加熱した窒素ガスを使用してドライダウンし、100μlの30%アセトニトリル/0.1%ギ酸で再構成する。20μlの再構成した試料を、Supelco Analytical Discovery bio wide C5 3μmカラム上に注入する。カラム流出物を、検出および定量のためにThermo Q−Exactive質量分析計に誘導する。
ラットにおける経静脈的グルコース耐性試験(ivGTT)を使用して、セマグルチドと比較した本発明の化合物の相対的有効性を推定する。0.1〜10nmol/kgの各化合物の単回皮下(SC)用量をラットに投与し、投与の16時間後、ivGTTを各ラットに投与する。曝露をivGTTのときに測定し、曝露反応モデリングについて、ivGTTに対して反応するインスリンAUCを主要エンドポイントとして使用する。
経静脈グルコース(IVGTT)後のラットのインビボでのインスリン分泌
オスのWistarラット(Harlan Labs、Indianapolis、IN)を体重により無作為化し、グルコース投与の16時間前に1.5ml/kg s.c.投与し、次いで絶食させた。投与はビヒクル、0.1、0.3、1、3および10nmol/kgである。動物の体重を量り、次いでペントバルビタールナトリウム(ネムブタルナトリウム溶液、Ovation Pharmaceuticals)をi.p.投与(65mg/kg、30mg/ml)して麻酔する。0時の血液試料をEDTAチューブ内に回収し、その後、グルコースを投与する(0.5mg/kg、5ml/kg)。血液試料をグルコース後、2、4、6、10、20および30分に回収する。Hitachi分析器(Roche)を使用して血漿グルコース値を決定し、MSDインスリンアッセイ(Meso Scale、Gaithersburg、MD)によって血漿インスリンを測定する。
本発明の化合物についてDIOマウスにおける体重減少、身体組成および脂肪肝に対する効果を、C57/BL6 DIOマウスにおいて評価する。糖尿病ではないが、これらの動物は、12週間の高脂肪(脂肪から60%Kcal)食餌を受けた後、インスリン抵抗性、脂質異常症および脂肪肝を示し、これらは全てメタボリックシンドロームの特徴である。
本発明の化合物についてのDIOマウスにおけるエネルギー代謝に対する効果を、43〜50gの体重の26週齢のC57/Bl6 DIOオスマウスにおいて評価する。マウスを、12時間の明/暗サイクル(22:00に点灯)で温度制御された(24℃)施設に個々に収容し、食餌TD95217(Teklad)および水を自由に取らせる。2週間施設に馴化した後、マウスを体重に基づいて処置群(n=6/群)に無作為化したので、各群は同様の開始平均体重を有する。動物を馴化の3日間、PhenoMaster/LabMaster熱量計(TSE Systems、Chesterfield、MO)に置く。ビヒクル対照(pH7.0の20mMのクエン酸緩衝液、10ml/kg)、本発明の化合物または長時間作用するGLP1類似体、セマグルチド(30nmol/kg)を皮下投与して、22日の間、3日ごとに暗サイクルの開始の30〜90分前にDIOマウスに自由に食餌を取らせた。開回路熱量測定システムを使用して記載されるように間接熱量測定法によって熱量および呼吸商(RER)を測定する。RERは、生成したCO2の体積(Vco2)対消費したO2の体積(VO2)の比である。熱量は以下を考慮して完全な体重で計算する:
VO2=FlowML*(V1+V2)/N2Ref*動物の体重*100)
VCO2=FlowML*dCO2/動物の体重*100)
熱量=(CVO2*VO2+CVCO2*VCO2)/1000
(式中、CVO2=3.941;CVCO2=1.106)
本発明の化合物についてのDIOマウスにおける胃内容排出に対する効果を、23週齢の食餌性肥満(DIO)オスマウス(Harlan)において評価する。マウスを16〜17週間絶食させる。絶食期間の開始の間、マウスにビヒクル対照(pH7.0の20mMのクエン酸緩衝液)を皮下投与し、本発明の化合物(3、10、30および100nmol/kg)または長時間作用するGLP1類似体、セマグルチド(30nmol/kg)の用量を増加させる。翌日、0.5ml(0.5グラム)の新たに調製した半液体食餌(2分間隔)をマウスに強制経口により投与する。この時に投与した食餌の希釈を防ぐために水を取り除く。食餌投与から2時間後、マウスを2分間隔のCO2ガスにより安楽死させる。心臓および幽門の両方を開きながら固定している間に胃を取り除き、次いでクランプを取り除き、完全な胃を秤量ボートで秤量する。次いで胃を切開し、内容物を取り除く。胃を洗浄し、乾燥させ、再秤量して、胃内の食餌内容物を評価する。胃内容排出%は100×(1−(胃内に残存している食餌/経口投与した食餌))に等しい。
特定の公開された研究において示唆されているように、増加した血漿コルチコステロンレベルはGIPおよびGLP−1類似体についての起こり得る減少した耐容性の指標である。操作前に約220gの体重で、少なくとも72時間馴化させたSprague Dawleyラット(Harlan、Indianapolis)を使用して血漿コルチコステロンレベルを評価する。次いで用量群あたり8匹のラットで、3、10または30nmol/kg s.c.にて、ビヒクル(20mMのクエン酸緩衝液、pH7)、セマグルチド(10nmol/kg)または本発明の化合物をラットに投与する。16時間後にラットの頭部を除去する。血液を氷上のEDTAチューブ内に回収し、次いで8000RPMにてEppendorf 5402卓上遠心分離器において5分間遠心分離する。分析するまで血漿を−80℃にて保存する。
配列番号1(ヒトGIP)
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−Nalであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)16−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)16−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)16−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−Nalであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)16−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−Nalであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、X3は1−Nalであり、C末端アミノ酸はC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、aは1〜2であり、bは10〜20であり、X3はPheまたは1−Nalであり、C末端アミノ酸は任意にC末端第一級アミドとしてアミド化される。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、X1はAibであり、X2はAibであり、20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、aは1〜2であり、bは10〜20であり、X3はPheまたは1−Nalであり、C末端アミノ酸は任意にC末端第一級アミドとしてアミド化される。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
式:
YX 1 EGTFTSDYSIX 2 LDKIAQKAX 3 VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、
X 1 はAibであり、
X 2 はAibであり、
20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γGlu) a −CO−(CH 2 ) b −CO 2 H(式中、aは1〜2であり、bは10〜20である)によるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、
X 3 はPheまたは1−Nalであり、
C末端アミノ酸は任意にC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号11)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[2]
X 3 がPheである、[1]に記載の化合物。
[3]
X 3 が1−Nalである、[1]に記載の化合物。
[4]
bが14〜18である、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物。
[5]
bが16〜18である、[4]に記載の化合物。
[6]
bが18である、[5]に記載の化合物。
[7]
aが1である、[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物。
[8]
aが2である、[1]〜[6]のいずれかに記載の化合物。
[9]
前記C末端アミノ酸がC末端第一級アミドとしてアミド化される、[1]〜[8]のいずれかに記載の化合物。
[10]
X 1 がAibであり、
X 2 がAibであり、
20位のKが、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γGlu) 1 −CO−(CH 2 ) 18 −CO 2 HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、
X 3 がPheであり、
C末端アミノ酸がC末端第一級アミドとしてアミド化される(配列番号3)、
[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[11]
X 1 がAibであり、
X 2 がAibであり、
20位のKが、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γGlu) 2 −CO−(CH 2 ) 18 −CO 2 HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、
X 3 が1−Nalであり、
C末端アミノ酸がC末端第一級アミドとしてアミド化される(配列番号4)、
[1]に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
[12]
前記式が、
[13]
前記式が、
である、[1]に記載の化合物。
[14]
[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
[15]
2型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
[16]
メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤およびナトリウムグルコース共輸送体から選択される1種以上の薬剤の有効量と組み合わせて同時、別々または連続して投与することをさらに含む、請求項13に記載の方法。
[17]
療法に使用するための[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物。
[18]
2型糖尿病の治療に使用するための[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物。
[19]
メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤およびナトリウムグルコース共輸送体から選択される1種以上の薬剤との同時、別々または連続した組み合わせにおける[1]〜[13]のいずれかに記載の化合物。
Claims (19)
- 式:
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAX3VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、
X1はAibであり、
X2はAibであり、
20位のKは、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(式中、aは1〜2であり、bは10〜20である)によるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、
X3はPheまたは1−Nalであり、
C末端アミノ酸は任意にC末端第一級アミドとしてアミド化される)(配列番号11)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - X3がPheである、請求項1に記載の化合物。
- X3が1−Nalである、請求項1に記載の化合物。
- bが14〜18である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- bが16〜18である、請求項4に記載の化合物。
- bが18である、請求項5に記載の化合物。
- aが1である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- aが2である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記C末端アミノ酸がC末端第一級アミドとしてアミド化される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- X1がAibであり、
X2がAibであり、
20位のKが、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)1−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、
X3がPheであり、
C末端アミノ酸がC末端第一級アミドとしてアミド化される(配列番号3)、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - X1がAibであり、
X2がAibであり、
20位のKが、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)2−CO−(CH2)18−CO2HによるK側鎖のε−アミノ基との結合によって化学的に修飾され、
X3が1−Nalであり、
C末端アミノ酸がC末端第一級アミドとしてアミド化される(配列番号4)、
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記式が、
である、請求項1に記載の化合物。 - 前記式が、
である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 2型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤およびナトリウムグルコース共輸送体から選択される1種以上の薬剤の有効量と組み合わせて同時、別々または連続して投与することをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 療法に使用するための請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- 2型糖尿病の治療に使用するための請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- メトホルミン、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤およびナトリウムグルコース共輸送体から選択される1種以上の薬剤との同時、別々または連続した組み合わせにおける請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
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