BR112020026020A2

BR112020026020A2 - método de uso de um coagonista de gip/glp1 para diabetes

Info

Publication number: BR112020026020A2
Application number: BR112020026020-7A
Authority: BR
Inventors: Jorge Alsina-Fernandez; Over Cabrera; Tamer Coskun
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 2018-07-23
Filing date: 2019-07-22
Publication date: 2021-03-23
Also published as: CN112469431A; MA53378A; EP3826662A1; JP2022177118A; JP2024056852A; SG11202100116TA; IL280159B2; IL308674A; CA3107108A1; US20230293638A1; WO2020023388A1; IL280159B1; JP2021530544A; IL280159A; MX2021000792A; KR20210024081A; AU2019309798A1

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos de tratamento do diabetes tipo 2 (T2D) usando um novo regime de dosagem de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 que é de cerca de 2.5:1 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1. Além disso, a presente invenção se refere a métodos de tratamento de T2D usando um novo regime de dosagem de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 que é de cerca de 2.5:1 a cerca de 5:1 de GIP para GLP-1. Além disso, a presente invenção se refere a métodos de indução de remissão de T2D usando um novo regime de dosagem de um Peptídeo GIP:GLP-1. A presente invenção também se refere a métodos de tratamento de obesidade usando um novo regime de dosagem de um Peptídeo GIP:GLP-1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para“MÉTODO DE USO DE UM COAGONISTA DE GIP/GLP1 PARA DIABETES”.

[001] A presente invenção proporciona métodos de tratamento do diabetes tipo 2 (T2D) usando um novo regime de dosagem de um composto coagonista de GIP/GLP-1 (nas partes que se seguem Peptídeo GIP:GLP-1) possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 que é de cerca de 2,5 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1. Além disso, a presente invenção proporciona métodos de tratamento de T2D usando um novo regime de dosagem de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 que é de cerca de

2.5:1 a cerca de 5:1 de GIP para GLP-1. Além disso, a presente invenção proporciona métodos de indução de remissão de T2D usando um novo regime de dosagem de um Peptídeo GIP:GLP-1. A presente invenção também proporciona métodos de tratamento de obesidade usando um novo regime de dosagem de um Peptídeo GIP:GLP-1.

[002] Ao longo das últimas décadas, a prevalência do diabetes continuou a aumentar. T2DM é a forma mais comum do diabetes, sendo responsável por aproximadamente 90% de todos os diabetes. T2DM é caracterizda por altos níveis sanguíneos de glicose associados principalmente com resistência a insulina. T2D é epidêmica. As consequências de longo termo do diabetes Tipo 2 se traduzem em enorme sofrimento humano e custos econômicos; no entanto, muito da morbidade associada com complicações microvasculares e neuropáticas de longo termo pode ser substancialmente reduzido por intervenções que atingem níveis de glicose próximos à faixa não diabética. Embora tenha sido demonstrado que novas classes de medicações e numerosas combinações reduzam a glicemia, é reportado que o manejo dos dias atuais geralmente não tem êxito em atingir e manter os níveis glicêmicos mais prováveis para proporcionar ótimo estado de cuidados de saúde para pessoas com diabetes. The Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy, DIABETES CARE, VOLUME 32: 193-203; , NUMBER 1, JANUARY 2009. As diretrizes da American Diabetes Association recomendam o uso de HbA1c em uma faixa de 5,7 a 6,1% (39 a 47 mmol/mol) como o nível pré-diabetes. (39 a 47 mmol/mol). American Diabetes Association, Diabetes Care. 2018 January; 41 (Supplement 1): S55-S64. Existe uma necessidade significativa de um método de tratamento para permitir a pacientes com Diabetes Tipo 2 atingir suas metas do tratamento glicêmico.

[003] É de conhecimento geral que os tratamentos com GLP1 são associados com náusea, vômito, e/ou diarréia. Por exemplo, um estudo reportou que todos os regimes de dosagem de de agonistas de receptores GLP-1 aumentaram significativamente a incidência de eventos adversos gastrointestinais. Diabetes Technol Ther. 2015 Jan;17(1):35-42.

[004] Embora o GIP endógeno exerça fortes efeitos insulinotrópicos em sujeitos saudáveis, a grave redução no efeito insulinotrópico de GIP e o aumento da resposta ao glucagon pós- prandial, dependente de GIP, desestimulou o desenvolvimento de terapias à base de GIP para diabetes Tipo 2. Seino, et.al., GIP and GLP-1, the two incretin hormones: Similarities and differences; Journal of Diabetes Investigation, Volume 1 Issue 1/2 (February/April 2010) (8- 23) p 16.

[005] Além disso, foram realizados ensaios clínicos prévios de um composto coagonista de GIP/GLP1 possuindo uma potência GIP/GLP1 equilibrada e foi visto que a tolerabilidade em altas doses foi limitada por eventos adversos gastrointestinais. Portron, A. et al.

“Pharmacodynamics, pharmacokinetics, safety and tolerability of the novel dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide/glucagon-like peptide-1 agonist RG7697 after single subcutaneous administration in healthy subjects.” Diabetes Obes. Metab. 2017;19:1446-1453. Finan, B. et al. “Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans.” Sci Trans Med. 2013; 5(209):209ra151. A limitação a dose associada com eventos adversos gastrointestinais pode evitar a administração da dose eficaz desejada, pode comprometer a conformidade do paciente para com o tratamento, e pode limitar a eficácia do regime de tratamento.

[006] Enquanto tratamentos para diabetes Tipo 2 incluem agonistas dos receptores GLP-1, não existem atualmente tratamentos aprovados para diabetes Tipo 2 reportando coagonismo dos receptores GIP/GLP. Além disso, não existem tratamentos disponíveis possuindo uma proporção que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 da potência de agonistas dos receptores de GIP para GLP-1 para tratar diabetes Tipo 2.

[007] Um coagonista dos receptores GIP/GLP-1 possuindo uma proporção de potência de cerca de 3,6:1 de GIP:GLP-1 é conhecido como tirzepatida. Em um ensaio clínico de Fase II, tratamento com tirzepatida usando doses subcutâneas uma vez por semana incluindo uma dose de 15 mg proporcionou dramática redução de HbA1c, remissão do diabetes para muitos pacientes depois de 26 semanas, e dramática melhora no controle do peso.

[008] Obesidade é um transtorno médico complexo que resulta em acúmulo excessivo de massa de tecido adiposo. Atualmente obesidade é um problema de saúde pública global que é associado com resultados de saúde indesejados e morbidades. Os tratamentos desejados para pacientes com obesidade têm por objetivo reduzir o excesso de peso corporal, melhorar co-morbidades relacionadas com obesidade, e manter a redução do peso de longo termo. Os tratamentos disponíveis para obesidade são particularmente insatisfatórios para pacientes com obesidade severa. O sucesso de tratamento de obesidade é associado com alívio ou prevenção do diabetes Tipo 2. Existe a necessidade de opções de tratamento alternativo para induzir perda de peso terapêutica em pacientes que necessitem de semelhante tratamento. Compostos possuindo uma proporção que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 a potência de agonista do receptor GIP para a potência de agonista do receptor GLP-1 são úteis para melhorar significativamente o controle de peso, e podem prevenir a manifestação do diabetes Tipo 2 em pacientes anteriormetne obesos suscetíveis a diabetes Tipo 2.

[009] WO2016/111971 descreve peptídeos a respeito dos quais foi declarado que têm atividade de GLP-1 e GIP. WO2013/164483 também revela compostos a respeito dos quais foi declarado que têm atividade de GLP-1 e GIP. US9474780 descreve de modo geral composições contendo um coagonista de GIP/GLP1, administradas por vias parenterais, e revela de modo geral uma ampla faixa de dosagem até cerca de 30 mg por pessa por semana. US9474780 revela o uso de coagonistas de GIP/GLP1 para tratamento do diabetes, obesidade, e outras condições. US9474780 descreve e reivindica tirzepatida.

[0010] A presente invenção proporciona novos regimes de dosagem de um Peptídeo GIP:GLP-1 para uso nas terapias acima mencionadas (controle glicêmico / diabetes, obesidade) que incluem uma ou mais doses de titulação e uma dose de manutenção. Mais especificamente, a presente invenção proporciona novos regimes de dosagem que incluem uma dose de titulação e uma dose de manutenção em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e é administrada cerca de uma vez por semana por um mínimo de cerca de 2 semanas antes da administração da dose de manutenção. Em outro aspecto, o regime de dosagem compreende três doses de titulação: a primeira sendo cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda sendo cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira sendo cerca de 75% da dose de manutenção, e uma dose de manutenção em que cada dose de titulação é administrada cerca de uma vez por semana por um mínimo de cerca de 2 semanas antes da administração da maior dose seguinte. Em ainda uma terceira modalidade, o regime de dosagem compreende cinco doses de titulação: a primeira sendo cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda sendo cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira sendo cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta sendo cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta sendo cerca de 83% da dose de manutenção em que cada dose de titulação é administrada cerca de uma vez por semana por um mínimo de cerca de 2 semanas antes da administração da maior dose seguinte. Modalidades adicionais são regimes de dosagem como acima onde cada dose de titulação é administrada cerca de uma vez por semana por cerca de 4 semanas antes de se iniciar a administração da maior dose seguinte.

[0011] Em uma modalidade, os Peptídeos GIP:GLP-1 da presente invenção têm uma proporção de potência de agonistas dos receptores conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1. Em uma modalidade, os Peptídeos GIP:GLP-1 da presente invenção têm uma proporção de potência de agonistas dos receptores conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 de cerca de 2,5:1 a cerca de 5:1 de GIP para GLP-1. Em uma modalidade, os Peptídeos GIP:GLP-1 da presente invenção têm uma proporção de potência de agonistas dos receptores conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 de cerca de 2,5:1 a cerca de 3,5:1 de GIP para GLP-1.. Em uma modalidade, os Peptídeos GIP:GLP-1 da presente invenção têm uma proporção de potência de agonistas dos receptores conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1. Em uma modalidade, os Peptídeos GIP:GLP-1 da presente invenção têm uma proporção de potência de agonistas dos receptores conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos a 37C usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1.

[0012] Por conseguinte, a presente invenção proporciona um método de tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo: administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 por cerca de duas semanas e depois disso administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e em que o Peptídeo GIP:GLP-1 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1.

[0013] A presente invenção além disso proporciona um método de melhorar o controle glicêmico em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo: administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 por cerca de duas semanas e depois disso administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e em que o Peptídeo GIP:GLP-1 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1.

[0014] Além disso, a presente invenção proporciona um método de melhorar o controle de peso em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo: administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 por cerca de duas semanas e depois disso administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e em que o Peptídeo GIP:GLP-1 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1.

[0015] Além disso, a presente invenção proporciona um método de tratamento de doença renal crônica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo: administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 por cerca de duas semanas e depois disso administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e em que o Peptídeo GIP:GLP-1 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1.

[0016] Além disso, a presente invenção proporciona um método de tratamento de aterosclerose em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo: administração de uma dose de titulação de um

Peptídeo GIP:GLP-1 por cerca de duas semanas e depois disso administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e em que o Peptídeo GIP:GLP-1 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1.

[0017] Além disso, a presente invenção proporciona um método de tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo: administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 por cerca de duas semanas e depois disso administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e em que o Peptídeo GIP:GLP-1 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1.

[0018] Além disso, a presente invenção proporciona um método de tratamento de esteatohepatite não alcoólica (NASH) em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo: administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 por cerca de duas semanas e depois disso administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e em que o Peptídeo GIP:GLP-1 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1.

[0019] Além disso, a presente invenção proporciona um método de cura do diabetes, indução de remissão ou regressão do diabetes ou prevenção do diabetes em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo: administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 por cerca de duas semanas e depois disso administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e em que o Peptídeo GIP:GLP-1 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1.

[0020] Uma modalidade adicional da presente invenção são os métodos acima em que três doses de titulação (cerca de 25%, cerca de 50% e cerca de 75% da dose de manutenção) são administradas iniciando com a dose de 25% e em que cada dose de titulação é administrada por cerca de duas semanas antes de se iniciar a administração da maior dose seguinte. Uma modalidade adicional da presente invenção são os métodos acima em que cinco doses de titulação (cerca de 17%, cerca de 33%, cerca de 50%, cerca de 66% e cerca de 83% da dose de manutenção) são administradas iniciando com a dose de 17% e em que cada dose de titulação é administrada por cerca de duas semanas antes da administração da maior dose seguinte. Uma modalidade adicional da presente invenção são os métodos acima onde a dose de titulação ou doses são administradas por cerca de quatro semanas antes de se iniciar a administração da maior dose seguinte.

[0021] Outro aspecto da presente invenção são os métodos descritos acima para tratamento do diabetes tipo 2, melhora do controle glicêmico, melhora do controle de peso, tratamento de doença renal crônica, tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica, tratamento da esteatohepatite não alcoólica e para curar o diabetes, induzir remissão ou regressão do diabetes, ou prevenir o diabetes em que o Peptídeo GIP:GLP-1 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 5:1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1. Um aspecto adicional da presente invenção são os métodos descritos acima para tratamento do diabetes tipo 2, melhora do controle glicêmico, melhora do controle de peso, tratamento de doença renal crônica, tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica, tratamento da esteatohepatite não alcoólica ou para curar o diabetes, induzir remissão ou regressão do diabetes, ou prevenir o diabetes em que o Peptídeo GIP:GLP-1 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 3,5:1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1.

[0022] Um aspecto adicional da presente invenção são os métodos descritos acima para tratamento do diabetes tipo 2, melhora do controle glicêmico, melhora do controle de peso, tratamento de doença renal crônica, tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica, tratamento da esteatohepatite não alcoólica ou para curar o diabetes, induzir remissão ou regressão do diabetes, ou prevenir o diabetes em que o Peptídeo GIP:GLP-1 é um composto de SEQ ID NO: 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Outro aspecto da presente invenção são os métodos descritos acima para tratamento do diabetes tipo 2, melhora do controle glicêmico, melhora do controle de peso, tratamento de doença renal crônica, tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica, tratamento da esteatohepatite não alcoólica ou para curar o diabetes, induzir remissão ou regressão do diabetes, ou prevenir o diabetes em que o Peptídeo GIP:GLP-1 é um composto de SEQ ID NO: 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em que o composto de SEQ ID NO: 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 5:1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1. Outro aspecto da presente invenção são os métodos descritos acima para tratamento do diabetes tipo 2, melhora do controle glicêmico, melhora do controle de peso, tratamento de doença renal crônica, tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica, tratamento da esteatohepatite não alcoólica ou para curar o diabetes, induzir remissão ou regressão do diabetes, ou prevenir o diabetes em que o Peptídeo GIP:GLP-1 é um composto de SEQ ID NO: 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e em que o composto de SEQ ID NO: 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 3,5:1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1.

[0023] Em uma modalidade 1(a), a presente invenção proporciona um método de tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[0024] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0025] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[0026] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[0027] Na modalidade 1(b), a presente invenção proporciona um método de tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[0028] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0029] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0030] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0031] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[0032] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[0033] Na modalidade 1(c), a presente invenção proporciona um método de tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[0034] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0035] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0036] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0037] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0038] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0039] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[0040] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[0041] Em uma modalidade 1(a1), a presente invenção proporciona um método de tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[0042] administração por via subcutânea, ao referido paciente, de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 cerca de uma vez por semana por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0043] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[0044] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[0045] Na modalidade 1(b1), a presente invenção proporciona um método de tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[0046] administração por via subcutânea, ao referido paciente, de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 cerca de uma vez por semana por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0047] administração por via subcutânea, ao referido paciente, de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido cerca de uma vez por semana por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0048] administração por via subcutânea, ao referido paciente, de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido cerca de uma vez por semana por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0049] administração por via subcutânea, ao referido paciente, de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[0050] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[0051] Na modalidade 1(c1), a presente invenção proporciona um método de tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[0052] administração por via subcutânea, ao referido paciente, de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 cerca de uma vez por semana por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0053] administração por via subcutânea, ao referido paciente, de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido cerca de uma vez por semana por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0054] administração por via subcutânea, ao referido paciente, de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido cerca de uma vez por semana por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0055] administração por via subcutânea, ao referido paciente, de uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido cerca de uma vez por semana por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0056] administração por via subcutânea, ao referido paciente, de uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido cerca de uma vez por semana por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0057] administração por via subcutânea, ao referido paciente, de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[0058] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[0059] Em uma modalidade 2(a), a presente invenção proporciona um método de melhorar o controle glicêmico em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[0060] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0061] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[0062] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[0063] Em uma modalidade 2(a), a presente invenção proporciona um método de melhorar o controle glicêmico em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[0064] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0065] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[0066] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[0067] Na modalidade 2(b), a presente invenção proporciona um método de melhorar o controle glicêmico em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[0068] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0069] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0070] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0071] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[0072] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[0073] Na modalidade 2(c), a presente invenção proporciona um método de melhorar o controle glicêmico em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[0074] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0075] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0076] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0077] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0078] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0079] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[0080] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[0081] Em uma modalidade 3(a), a presente invenção proporciona um método de melhorar o controle de peso em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[0082] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0083] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[0084] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[0085] Na modalidade 3(b), a presente invenção proporciona um método de melhorar o controle de peso em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[0086] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0087] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0088] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0089] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[0090] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[0091] Na modalidade 3(c), a presente invenção proporciona um método de melhorar o controle de peso em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[0092] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0093] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0094] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0095] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0096] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[0097] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[0098] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[0099] Em uma modalidade 4(a), a presente invenção proporciona um método de tratamento de doença renal crônica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00100] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00101] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00102] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00103] Na modalidade 4(b), a presente invenção proporciona um método de tratamento de doença renal crônica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00104] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00105] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00106] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00107] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00108] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00109] Na modalidade 4(c), a presente invenção proporciona um método de tratamento de doença renal crônica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00110] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00111] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00112] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00113] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00114] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00115] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00116] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00117] Em uma modalidade 5(a), a presente invenção proporciona um método de tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00118] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00119] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00120] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00121] Na modalidade 5(b), a presente invenção proporciona um método de tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00122] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00123] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00124] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00125] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00126] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00127] Na modalidade 5(c), a presente invenção proporciona um método de tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00128] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00129] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00130] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00131] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00132] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00133] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00134] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00135] Em uma modalidade 6(a), a presente invenção proporciona um método de tratamento de esteatohepatite não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00136] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00137] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00138] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00139] Na modalidade 6(b), a presente invenção proporciona um método de tratamento de esteatohepatite não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00140] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00141] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00142] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00143] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00144] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00145] Na modalidade 6(c), a presente invenção proporciona um método de tratamento de esteatohepatite não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00146] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00147] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00148] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00149] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00150] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00151] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00152] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00153] Em uma modalidade 7(a), a presente invenção proporciona um método de cura do diabetes, indução de remissão ou regressão do diabetes, ou prevenção do diabetes em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo: para curar o diabetes, induzir remissão ou regressão do diabetes, ou prevenir o diabetes:

[00154] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00155] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00156] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00157] Na modalidade 7(b), a presente invenção proporciona um método de cura do diabetes, indução de remissão ou regressão do diabetes, ou prevenção do diabetes em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00158] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00159] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00160] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00161] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00162] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50%

da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00163] Na modalidade 7(c), a presente invenção proporciona um método de cura do diabetes, indução de remissão ou regressão do diabetes, ou prevenção do diabetes em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00164] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00165] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00166] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00167] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00168] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00169] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00170] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de

50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00171] Na modalidade 8, as doses de titulação das modalidades 1(a) a (c), 2(a) a (c), 3(a) a (c), 4(a) a (c), 5(a) a (c), 6(a) a (c) ou 7(a) a (c) são cada uma administradas por cerca de quatro semanas antes de se iniciar a administração da maior dose seguinte. Deste modo, por exemplo, a presente invenção proporciona na modalidade 1(d) um método de tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00172] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00173] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00174] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00175] A presente invenção, portanto, além disso proporciona na modalidade 1(e), um método de tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00176] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00177] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00178] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00179] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00180] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00181] A presente invenção, portanto, além disso proporciona na modalidade 1(f), um método de tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00182] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00183] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00184] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00185] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00186] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00187] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00188] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00189] Na modalidade 9, o Peptídeo GIP:GLP-1 das modalidades 1(a) a (c), 2(a) a (c), 3(a) a (c), 4(a) a (c), 5(a) a (c), 6(a) a (c), 7(a) a (c) ou 8 é um composto de SEQ ID NO: 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Deste modo, por exemplo, a presente invenção proporciona na modalidade 1(g) um método de tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00190] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 em que o Peptídeo GIP:GLP-1 é um composto de SEQ ID NO: 3 por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00191] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00192] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00193] A presente invenção, portanto, além disso proporciona na modalidade 1(h), um método de tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00194] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 em que o Peptídeo GIP:GLP-1 é um composto de SEQ ID NO: 3 por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00195] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00196] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00197] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00198] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00199] A presente invenção, portanto, além disso proporciona na modalidade 1(i), um método de tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00200] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 em que o Peptídeo GIP:GLP-1 é um composto de SEQ ID NO: 3 por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00201] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00202] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00203] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00204] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por cerca de quatro semanas; e depois disso

[00205] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00206] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00207] Na modalidade 10, o Peptídeo GIP:GLP-1 das modalidades 1(a) a (c), 2(a) a (c), 3(a) a (c), 4(a) a (c), 5(a) a (c), 6(a) a (c), 7(a) a (c), 8 ou 9 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores que é de 2,5:1 a cerca de 5:1 de GIP para GLP-1.

[00208] Na modalidade 11, o Peptídeo GIP:GLP-1 das modalidades 1(a) a (c), 2(a) a (c), 3(a) a (c), 4(a) a (c), 5(a) a (c), 6(a) a (c), 7(a) a (c), 8, 9 ou 10 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores que é de 2,5:1 a cerca de 3,5:1 de GIP para GLP-1.

[00209] Em uma modalidade 12(a), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00210] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00211] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00212] Em uma modalidade 12(b), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00213] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00214] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00215] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00216] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00217] Em uma modalidade 12(c), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00218] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00219] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00220] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00221] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00222] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00223] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00224] Em uma modalidade 13(a), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para melhora do controle glicêmico em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00225] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00226] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00227] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00228] Em uma modalidade 13(b), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para melhora do controle glicêmico em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00229] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00230] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00231] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00232] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00233] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00234] Em uma modalidade 13(c), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para melhora do controle glicêmico em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00235] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de

2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00236] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00237] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00238] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00239] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00240] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00241] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00242] Em uma modalidade 14(a), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para melhora do controle de peso em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00243] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00244] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00245] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00246] Em uma modalidade 14(b), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para melhora do controle de peso em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00247] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00248] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00249] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00250] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00251] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50%

[00252] Em uma modalidade 14(c), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para melhora do controle de peso em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00253] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00254] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00255] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00256] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00257] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00258] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00259] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33%

da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00260] Em uma modalidade 15(a), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento de doença renal crônica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00261] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00262] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00263] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00264] Em uma modalidade 15(b), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento de doença renal crônica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00265] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de

2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00266] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00267] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00268] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00269] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00270] Em uma modalidade 15(c), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento de doença renal crônica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00271] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00272] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00273] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00274] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00275] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00276] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00277] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00278] Em uma modalidade 16(a), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00279] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00280] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00281] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00282] Em uma modalidade 16(b), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00283] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00284] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00285] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00286] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00287] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00288] Em uma modalidade 16(c), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00289] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00290] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00291] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00292] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00293] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00294] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00295] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00296] Em uma modalidade 17(a), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento da esteatohepatite não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00297] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00298] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00299] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00300] Em uma modalidade 17(b), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento da esteatohepatite não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00301] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00302] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00303] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00304] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00305] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00306] Em uma modalidade 17(c), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratamento da esteatohepatite não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00307] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00308] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00309] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00310] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00311] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00312] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00313] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00314] Em uma modalidade 18(a), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para indução de remissão ou regressão do diabetes, ou prevenção do diabetes em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00315] administrar, ao referido paciente, uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00316] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00317] em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00318] Em uma modalidade 18(b), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para indução de remissão ou regressão do diabetes, ou prevenção do diabetes em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00319] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00320] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00321] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00322] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00323] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00324] Em uma modalidade 18(c), a presente invenção proporciona o uso de um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para indução de remissão ou regressão do diabetes, ou prevenção do diabetes em um paciente que necessite do mesmo, compreendendo:

[00325] administrar, ao referido paciente, uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00326] administrar, ao referido paciente, uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00327] administrar, ao referido paciente, uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00328] administrar, ao referido paciente, uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00329] administrar, ao referido paciente, uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00330] administrar, ao referido paciente, uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00331] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00332] Na modalidade 19, as doses de titulação de acordo com qualquer uma das modalidades 12(a) a (c), 13(a) a (c), 14(a) a (c), 15(a) a (c), 16(a) a (c), 17(a) a (c), ou 18(a) a (c) são cada uma administradas por cerca de quatro semanas antes de se iniciar a administração da maior dose seguinte.

[00333] Na modalidade 20, o Peptídeo GIP:GLP-1 de acordo com qualquer uma das modalidades 12(a) a (c), 13(a) a (c), 14(a) a (c), 15(a) a (c), 16(a) a (c), 17(a) a (c), 18(a) a (c), ou 19 é um peptídeo de SEQ ID NO: 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00334] Na modalidade 21, o Peptídeo GIP:GLP-1 de acordo com qualquer uma das modalidades 12(a) a (c), 13(a) a (c), 14(a) a (c), 15(a) a (c), 16(a) a (c), 17(a) a (c), 18(a) a (c), 19 ou 20 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores que é de 2,5:1 a cerca de 5:1 de GIP para GLP-1.

[00335] Na modalidade 22, o Peptídeo GIP:GLP-1 de acordo com qualquer uma das modalidades 12(a) a (c), 13(a) a (c), 14(a) a (c), 15(a) a (c), 16(a) a (c), 17(a) a (c), 18(a) a (c), 19, ou 20 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores que é de 2,5:1 a cerca de 3,5:1 de GIP para GLP-1.

[00336] Em uma modalidade 23(a), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00337] administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00338] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00339] Em uma modalidade 23(b), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00340] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00341] administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00342] administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00343] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00344] Em uma modalidade 23(c), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00345] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00346] administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00347] administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00348] administração de uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00349] administração de uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00350] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00351] Em uma modalidade 24(a), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na melhora do controle glicêmico em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00352] administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00353] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00354] Em uma modalidade 24(b), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na melhora do controle glicêmico em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00355] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00356] administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00357] administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00358] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00359] Em uma modalidade 24(c), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na melhora do controle glicêmico em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00360] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00361] administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00362] administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00363] administração de uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00364] administração de uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00365] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00366] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00367] Em uma modalidade 25(a), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na melhora do controle de peso em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00368] administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00369] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00370] Em uma modalidade 25(b), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na melhora do controle de peso em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00371] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00372] administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00373] administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00374] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00375] Em uma modalidade 25(c), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na melhora do controle de peso em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00376] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00377] administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00378] administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00379] administração de uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00380] administração de uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00381] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00382] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00383] Em uma modalidade 26(a), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença renal crônica em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00384] administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00385] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido ; em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00386] Em uma modalidade 26(b), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença renal crônica em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00387] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00388] administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00389] administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00390] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00391] Em uma modalidade 26(c), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença renal crônica em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00392] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00393] administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00394] administração de uma terceira dose de titulação do

Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00395] administração de uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00396] administração de uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00397] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00398] Em uma modalidade 27(a), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00399] administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00400] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00401] Em uma modalidade 27(b), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00402] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00403] administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00404] administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00405] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00406] Em uma modalidade 27(c), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00407] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00408] administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00409] administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00410] administração de uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00411] administração de uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00412] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00413] Em uma modalidade 28(a), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de esteatohepatite não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00414] administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00415] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00416] Em uma modalidade 28(b), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de esteatohepatite não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00417] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00418] administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00419] administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00420] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00421] Em uma modalidade 28(c), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de esteatohepatite não alcoólica em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00422] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00423] administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00424] administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00425] administração de uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00426] administração de uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00427] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00428] Em uma modalidade 29(a), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na indução de remissão ou regressão do diabetes, ou prevenção do diabetes em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00429] administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00430] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

[00431] Em uma modalidade 29(b), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na indução de remissão ou regressão do diabetes, ou prevenção do diabetes em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00432] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00433] administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00434] administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00435] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

[00436] Em uma modalidade 29(c), a presente invenção proporciona um Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na indução de remissão ou regressão do diabetes, ou prevenção do diabetes em um paciente que necessite do mesmo em que o uso compreende:

[00437] administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00438] administração de uma segunda dose de titulação do

[00439] administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00440] administração de uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00441] administração de uma quinta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso

[00442] administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido;

[00443] em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

[00444] Na modalidade 30, as doses de titulação de acordo com qualquer uma das modalidades 23(a) a (c), 24(a) a (c), 25(a) a (c), 26(a) a (c), 27(a) a (c), 28(a) a (c), ou 29(a) a (c) são cada uma administradas por cerca de quatro semanas antes de se iniciar a administração da maior dose seguinte.

[00445] Na modalidade 31, o Peptídeo GIP:GLP-1 de acordo com qualquer uma das modalidades 23(a) a (c), 24(a) a (c), 25(a) a (c), 26(a) a (c), 27(a) a (c), 28(a) a (c), 29(a) a (c) ou 30 é um peptídeo de SEQ ID NO: 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00446] Na modalidade 32, o Peptídeo GIP:GLP-1 de acordo com qualquer uma das modalidades 23(a) a (c), 24(a) a (c), 25(a) a (c),

26(a) a (c), 27(a) a (c), 28(a) a (c), 29(a) a (c), 30, ou 31 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores que é de 2,5:1 a cerca de 5:1 de GIP para GLP-1.

[00447] Na modalidade 33, o Peptídeo GIP:GLP-1 de acordo com qualquer uma das modalidades 23(a) a (c), 24(a) a (c), 25(a) a (c), 26(a) a (c), 27(a) a (c), 28(a) a (c), 29(a) a (c), 30, ou 31 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores que é de 2,5:1 a cerca de 3,5:1 de GIP para GLP-1.

[00448] Na modalidade 34, é uma composição compreendendo é um Peptídeo GIP-GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00449] Na modalidade 34 (a) é uma composição administrada no mínimo duas semanas como um escalonamento da dose.

[00450] Na modalidade 34(a1) é uma composição administrada no mínimo duas semanas como um escalonamento da dose.

[00451] Na modalidade 34 (b) é uma composição administrada como uma dose de manutenção por no mínimo duas semanas.

[00452] Na modalidade 35, é um Peptídeo GIP-GLP-1 para uso para tratar diabetes em um paciente que necessite do mesmo, em que a proporção de potência de receptores de GIP:GLP-1 do Peptídeo GIP-GLP-1, conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1, é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1.

[00453] Na modalidade 35(a) é um Peptídeo GIP-GLP-1 of modalidade 35 em que o Peptídeo é administrado por um mínimo de cerca de 2 semanas.

[00454] Na modalidade 35(b) é um Peptídeo GIP-GLP-1 of modalidade 35 ou 35(a) em que o Peptídeo é administrado como no mínimo um escalonamento da dose por um mínimo de cerca de 2 semanas.

[00455] Também são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de uso de um Peptídeo GIP:GLP-1 em combinações simultâneas, separadas e seqüenciais com um ou mais agentes selecionados entre metformina, uma tiazolidinadiona, uma sulfoniluréia, um inibidor da dipeptidil peptidase 4, um co-transportador de sódio e glicose, um inibidor de SGLT-2, um modulador do fator de diferenciação do crescimento 15 (“GDF15”), um modulador do peptídeo tirosina tirosina (“PYY”), uma insulina modificada, amilina, um duplo agonista de receptores de amilina e calcitonina, e agonista de oxintomodulina (“OXM”) no tratamento de uma condição selecionada entre o grupo que consiste em diabetes tipo 2, doença renal crônica, aterosclerose, doença hepática gordurosa não alcoólica e esteatohepatite não alcoólica. São adicionalmente proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de uso de um Peptídeo GIP:GLP-1 em combinações simultâneas, separadas e sequenciais com um ou mais agentes selecionados entre metformina, uma tiazolidinadiona, uma sulfoniluréia, um inibidor da dipeptidil peptidase 4, um co-transportador de sódio e glicose, um inibidor de SGLT-2, GDF15, PYY, uma insulina modificada, amilina, um duplo agonista dos receptores de amilina e calcitonina, e OXM na melhora do controle glicêmico e/ou do controle de peso. Também são proporcionados aqui, neste requerimento de patente, métodos de uso de um Peptídeo GIP:GLP-1 em combinações simultâneas, separadas e sequenciais com um ou mais agentes selecionados entre metformina, uma tiazolidinadiona, uma sulfoniluréia, um inibidor da dipeptidil peptidase 4, um co-transportador de sódio e glicose, um inibidor de SGLT-2, GDF15, PYY, uma insulina modificada, amilina, um duplo agonista dos receptores de amilina e calcitonina, e OXM para curar o diabetes, induzir remissão ou regressão do diabetes, ou prevenir o diabetes. Em uma modalidade, um composto da presente invenção é proporcionado em uma combinação de dose fixa com um ou mais agentes selecionados entre metformina, uma tiazolidinadiona, uma sulfoniluréia, um inibidor da dipeptidil peptidase 4, um co-transportador de sódio e glicose, um inibidor de SGLT-2, GDF15, PYY, uma insulina modificada, amilina, um duplo agonista dos receptores de amilina e calcitonina, e OXM.

[00456] A presente invenção proporciona novos regimes de dosagem que incluem administração de uma dose de titulação cerca de uma vez por semana por um mínimo de cerca de duas semanas e, depois disso, administração de uma dose de manutenção em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção. Em determinada modalidade, a dose de titulação pode ser administrada por cerca de quatro semanas. Em determinadas modalidades, a dose de titulação pode ser administrada por mais de cerca de quatro semanas conforme determinado pela enfermeira, pelo paciente e/ou pelo prestador de cuidados de saúde.

[00457] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “tratando” ou “tratar” inclui restringir, retardar, parar, ou reverter a progressão ou gravidade de um sintoma, condição, ou distúrbio.

[00458] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “normalizado contra GIP e GLP-1” significa que os peptídeos nativos, conforme proporcionado aqui, neste requerimento de patente, como SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2, são testatdos no ensaio de caseína cAMP como um controle para o composto de teste, e dados de CPM bruto para curvas de concentração de peptídeos, GLP-1, ou GIP são convertidos para percentagem de inibição subtraindo ligação inespecífica (ligação na presença de excesso de GLP-1 não marcado,

ou GIP, respectivamente) dos valores de CPM individuais e dividindo pelo sinal de ligação total, também corrigido subtraindo ligação inespecífica. Os dados são analisados usando rotinas de regressão não linear de quatro parâmetros (máxima curva, mínima curva, IC50, inclinação de Hill) (Genedata Screener, versão 12.0.4, Genedata AG, Basal, Suíça).

[00459] GIP é um peptídeo de 42 aminoácidos (SEQ ID NO: 1), o qual, como GLP-1, também é conhecido como uma incretina, tem um papel fisiológico na homeostasia da glicose estimulando a secreção de insulina pelas células beta pancreáticas na presença de glicose. GLP- 1 é um peptídeo de 36 aminoácidos, cujo principal fragmento biologicamente ativo (GLP-17-36) é produzido como um peptídeo amidado, C-terminal de 30 aminoácidos (SEQ ID NO: 2).

[00460] Os compostos de SEQ ID NO: 3 proporcionam a potência desejada em cada um dos receptores de GIP e GLP-1. Em uma modalidade, os compostos de SEQ ID NO: 3 têm atividade desejável de receptores GIP e GLP em que a potência do agonista de GIP é cerca de 2,5:1 a cerca de 10 vezes a potência do receptor de GLP1 conforme medido pelo ensaio de caseína cAMP, em que a potência é normalizada contra GIP e GLP nativos no dia em que o ensaio é realizado. Em uma modalidade, os compostos de SEQ ID NO: 3 têm atividade dos receptores de GIP e GLP desejáveis em que a potência do agonista de GIP é cerca de 2,5:1 a cerca de 5 vezes a potência do receptor de GLP1 conforme medido pelo ensaio de caseína cAMP, descrito abaixo aqui, neste requerimento de patente, , em que a potência é normalizada contra GIP e GLP nativos no dia em que o ensaio é realizado.

[00461] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “dose de manutenção” significa uma dose eficaz para tratar o paciente com um perfil de efeitos colaterais que suporta dosagem crônica. O termo “dose eficaz” se refere à quantidade ou dose de um Peptídeo GIP:GLP-1, a qual, depois de administração de dose única ou múltipla ao paciente, proporciona o efeito desejado no paciente sob diagnóstico ou tratamento. Uma dose eficaz pode ser determinada por uma pessoa versada na arte usando as descrições de ensaio clínico estipuladas aqui, neste requerimento de patente, junto com técnicas conhecidas e observando resultados obtidos sob circunstâncioas análogas. Na determinação da quantidade eficaaz para um sujeito, são considerados uma série de fatores, incluindo, mas não limitados a: a espécie de mamífero; seu tamanho, idade, e saúde geral; a doença ou distúrbio específico envolvido; o grau ou envolvimento ou a gravidade da doença ou distúrbio; a resposta do paciente individual; o composto em particular administrado; o modo de administração; as características de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dosagem selecionado; o uso de medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.

[00462] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “titulação” ou “dose(s) de titulação” também significa e pode ser intercambiável com um escalonamento ou escalonamento(s) da dose.

[00463] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo GIP para GLP-1 também significa e pode ser intercambiável com GIP:GLP-1. Portanto, quando se usa “cerca de 2,5 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1” ou “cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1 de GIP para GLP-1”, também se indica cerca de 2,5 a cerca de 10 de atividade de GIP para atividade de 1 GLP-1 ou cerca de 2,5 a cerca de 10 de atividade de GIP:1 atividade de GLP-1.

[00464] Quando usado aqui, neste requerimento de patente, em referência a um ou mais dos receptores de GIP ou GLP-1, os termos “atividade,” “ativa[m]” “ativar” e semelhante se refere à capacidade de um composto para se ligar a e induzir uma resposta no(s) receptore(s),

conforme medido usando testes conhecidos na arte, tais como os ensaios in vitro descritos abaixo. A atividade referida pode ser medida in vivo usando soro. A proporção de potência de agonistas dos receptores de um Peptídeo GIP:GLP-1 é medida usando o ensaio de caseína cAMP, conforme descrito abaixo aqui, neste requerimento de patente.

[00465] A afinidade de um composto coagonista de GIP:GLP-1 em particular para cada um dos receptores de GIP e GLP-1 pode ser medida usando técnicas de conhecimento para medir os níveis de ligação ao receptor na arte, incluindo, por exemplo, os descritos nos exemplos abaixo, e é comumente expressa como um valor de Ki; no entanto, a proporção da potência de GIP que é cerca de 2,5 a cerca de 10 vezes a potência do receptor no receptor de GLP-1 determinado usando o ensaio de caseína cAMP, abaixo.

[00466] Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de um Peptídeo GIP:GLP-1 é adequada para administração por uma via parenteral (por exemplo, subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, ou transdérmica). Em uma modalidade, uma composição farmacêutica de um Peptídeo GIP:GLP-1 é adequada para administração oral (por exemplo, comprimido, cápsula). As composições farmacêuticas referidas e processos para preparar as mesmas geralmente são de conhecimento geral na arte. (Vide, por exemplo, Remington: The Science e Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006). Em uma modalidade da presente invenção, a via de administração é subcutânea. Em uma modalidade da presente invenção, a via de administração é oral.

[00467] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “controle glicêmico” se refere à manutenção ou redução dos níveis de HbA1c de um paciente; “melhorar” o controle glicêmico se refere a reduções em HbA1c.

[00468] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “controle de peso” se refere ao manejo da obesidade em um indivíduo; “melhora” do controle de peso se refere a uma redução no peso corporal.

[00469] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “HbA1c” se refere aos níveis de hemoglobina glicada, os quais se desenvolvem quando a hemoglobina se une com glicose no sangue. Os níveis de HbA1c são uma medida comumente usada de controle glicêmico em pacientes com diabetes, com níveis de HbA1c diminuídos geralmente indicando melhora do controle glicêmico. No contexto dos métodos da presente invenção, os métodos da presente invenção resultam em uma diminuição na HbA1c. Em determinadas modalidades, a diminuição na HbA1c é reduzida em relação aos níveis de HbA1c resultante de tratamento com uma menor dose de um Peptídeo GIP:GLP-1.

[00470] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “administrar” significa a administração por uma enfermeira, um prestador de cuidados de saúde, um paciente ou qualquer outro indivíduo incluindo auto-administração conforme instruído pelo médico. Isto inclui não somente liberação dentro do corpo, mas também prescrição, distribuição ou auxílio de qualquer modo com a liberação.

[00471] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, os termos “tratamento,” “tratar,” “tratando,” e semelhantes, significam incluir retardar ou atenuar a progressão de uma doença ou distúrbio. Os termos significam aliviar, melhorar ou reduzir um ou mais sintomas de um distúrbio ou condição, mesmo se o distúrbio ou condição não for eliminado. O termo inclui prevenir a manifestação.

[00472] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “remissão do diabetes” significa que um paciente, usando um Peptídeo

GIP:GLP-1 para o tratamento do diabetes atinge sua meta do tratamento do controle glicêmico.

[00473] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo Peptídeo GIP:GLP-1 é um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com uma proporção da potência de agonistas de GIP:GLP de a partir de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1. O tratamento com Peptídeo GIP:GLP-1 para curar o diabetes pode prevenir, reduzir a gravidade, ou induzir remissão do diabetes no paciente referido. Em uma modalidade, um paciente usando um Peptídeo GIP:GLP-1 para tratamento do diabetes, atinge sua meta do tratamento do controle glicêmico, e não necessita de medicamento para diabetes concomitante para manter a meta do controle glicêmico. Em uma modalidade, um paciente usando um Peptídeo GIP:GLP-1 no tratamento do diabetes atinge no mínimo sua meta do tratamento do controle glicêmico, e a meta do tratamento é mantida com cessação do tratamento usando um Peptídeo GIP:GLP-1 e todas as outras medicações do diabetes. Em uma modalidade, um paciente usando um Peptídeo GIP:GLP-1 no tratamento do diabetes atinge no mínimo sua meta do tratamento do controle glicêmico, e a meta do tratamento é mantida por no mínimo cerca de um mês com cessação do tratamento usando um Peptídeo GIP:GLP-1 e todas as outras medicações do diabetes. Em uma modalidade, um paciente usando um Peptídeo GIP:GLP-1 no tratamento do diabetes atinge no mínimo sua meta do tratamento do controle glicêmico, e a meta do tratamento é mantida por no mínimo cerca de seis meses com cessação do tratamento usando um Peptídeo GIP:GLP-1 e todas as outras medicações do diabetes. Em uma modalidade o paciente é incapaz de atingir suas metas glicêmicas antes de tratamento com um Peptídeo GIP:GLP-1. Em uma modalidade, o patient não conseguiu atingir sua meta glicêmica usando medicação oral para diabetes. Em uma modalidade, o o patient não conseguiu atingir sua meta glicêmica usando tratamento com metformina. Em uma modalidade, a meta glicêmica do paciente é inferior a cerca de 5,7%.

[00474] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “paciente” ou “pacientes” se refere a um mamífero que necessite de tratamento para uma condição ou distúrbio. Em uma modalidade, o paciente é um ser humano com uma doença ou condição que se beneficiaria de tratamento com um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 de a partir de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1.

[00475] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “EDTA” significa ácido tetraacético de diamina de etileno. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “DMSO” significa dimetil sulfóxido. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “CPM” significa contagens por minuto. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “IBMX” significa 3-isobutil-1-metilxantina. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “LC/MS” significa cromatografia líquida / espectrometria de massa. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “HTRF” significa fluorescência resolvida no tempo homogênea. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “BSA” significa albumina do soro bovino. CURAR DIABETES, INDUZIR REMISSÃO OU REGRESSÃO DO

DIABETES OU PREVENIR DIABETES

[00476] Apesar de avanços no tratamento do diabetes, muitos pacientes recebendo o referido tratamento são incapazes de atingir sua meta de controle glicêmico ou meta de HbA1c. Esta invenção proporciona uma cura para o diabetes em que um paciente recebendo tratamento para diabetes usando um Peptídeo GIP:GLP1, é capaz de atingir sua meta de HbA1c, e em que o referido paciente mantém sua meta e HbA1c depois de cessação do tratamento com o Peptídeo GIP:GLP1. Em uma modalidade, o paciente recebendo tratamento com Peptídeo GIP:GLP1 para diabetes mantém sua meta de HbA1c depois de cessação de todas as medicações aprovadas para uso no tratamento de controle glicêmico ou diabetes. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “medicação do diabetes,” “remédio para diabetes” e semelhante, significa uma medicação aprovada pela agência reguladora pertinente para uso no tratamento de controle glicêmico ou diabetes Tipo II. Em uma modalidade, a medição da HbA1c no paciente tratado para diabetes é menor ou igual a cerca de 5,9%. Em uma modalidade, o paciente mantém seu nível de meta de HbA1c por no mínimo um mês sem administração de Peptídeo GIP:GLP1 adicional. Em uma modalidade, o paciente previamente tratado para diabetes usando o Peptídeo GIP:GLP1 mantém seu nível de meta de HbA1 por no mínimo um mês sem administração de Peptídeo GIP:GLP1 adicional ou qualquer outra medicação do diabetes. Em uma modalidade, o paciente mantém seu nível de meta de HbA1c por no mínimo 6 meses sem administração de Peptídeo GIP:GLP1 adicional ou qualquer outra medicação do diabetes.

[00477] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “aminoácido” significa tanto aminoácidos que ocorrem naturalmente quanto aminoácidos não naturais. Os aminoácidos são tipicamente representados usando códigos de rotina de uma letra (por exemplo, L = leucina), bem como resíduos de aminoácidos naturais alfa-metil substituídos (por exemplo, α-metil leucina, ou αMeL e α-metil lisina, ou αMeK) e alguns outros aminoácidos não naturais, tais como ácido alfa amino isobutírico, ou “Aib,” “4Pal,” “Orn,” e semelhantes. As estruturas destes aminoácidos aparecem abaixo:

[00478] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “Orn” significa ornitina. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “4Pal” significa 3-(4-Piridil)-L-alanina. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “αMeF(2F)” significa alfa-metil 2-Fl- fenilalanina. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “αMeY,” “αMeK,” e “αMeL” significam alfa metil tirosina, alfa metil lisina, e alfa metil leucina, respectivamente. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, “e” e “D-Glu” significam ácido D- glutâmico.

[00479] Quando usado aqui, neste requerimento de patente, o termo “aminoácido conjugado a um ácido graxo C16-C22” se refere a qualquer aminoácido natural ou não natural com um grupo funcional que tenha sido modificado quimicamente para conjugar a um ácido graxo por meio de umja ligação direta ao ácido graxo ou, de modo preferencial, por meio de um encadeador. Exemplos de semelhantes grupos funcionais incluem grupos amino, carboxila, cloro, bromo, iodo, azido, alquinil, alquenil e tiol. Exemplos de aminoácidos naturais os quais incluem os grupos funcionais referidos incluem K (amino), C (tiol), E (carboxila) e D (carboxila). Em uma modalidade o aminoácido conjugado é K.

[00480] O termo “ácido graxo C16-C22” conforme usado aqui, neste requerimento de patente, significa um ácido carboxílico com entre 16 e 22 átomos de carbono. Em uma modalidade, o ácido graxo C16-C22 adequado para uso aqui, neste requerimento de patente, pode ser um diácido saturado. Em uma modalidade, o ácido graxo é C20-C22. Em uma modalidade q é selecionado entre o grupo que consiste em 14, 16, 18, e 20. Em uma modalidade q é selecionado entre 18 e 20. Em uma modalidade q é 18. Em uma modalidade q é 20.

[00481] Em uma modalidade, ácidos graxos C16-C22 saturados específicos que são adequados para os compostos e usos dos mesmos revelados aqui, neste requerimento de patente, incluem, mas não estão limitados a, ácido hexadecanodioico (diácido C16), ácido heptadecanodioico (diácido C17), ácido octadecanodioico (diácido C18), ácido nonadecanodioico (diácido C19), ácido eicosanodioico (diácido C20), ácido heneicosanodioico (diácido C21), ácido docosanodioico (diácido C22), incluindo derivados ramificados e substituídos dos mesmos.

[00482] Em uma modalidade, o ácido graxo C16-C22 é selecionado entre o grupo que consiste em um diácido C18 saturado, um diácido C19 saturado, um diácido C20 saturado, e derivados ramificados e substituídos dos mesmos. Em uma modalidade, o ácido graxo C16-C22 é selecionado entre o grupo que consiste em ácido esteárico, ácido araquidônico e ácido eicosanodioico. Em uma modalidade, o ácido graxo C16-C22 é o ácido araquidônico.

[00483] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, por “tecnologia de extensão de tempo” significa uma tecnologia de extensão de tempo do peptídeo, por exemplo, albumina do soro humano recombinante (“rHSA”), conjugação do peptídeo a um polímero farmaceuticamente aceitável, tal como uma sequência polimérica de aminoácidos (“XTEN”), polímero de carboidrato semelhante a heparina não sulfatada (“HEP”), hidroxil etil amido (“HES”), fragmentos de anticorpos de cadeia pesada de lhama (“VHH”), peguilação, conjugação de Fc, albumina do soro bovino (“BSA”) (Sleep, D. Epert Opin Drug Del (2015) 12, 793-812; Podust VN et.al. J Control. Release, 2015; ePUB; Hey, T. et. al. in: R. Kontermann (Ed.), Therapeutic Proteins: Strategies to Modulate their Plasma Half- Lives, Wiley-VCH Verlag Gmbh & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2012, pp117-140; DeAngelis, PL, Drug Dev Delivery (2013) January, 12/31/2012. Em uma modalidade é aplicada tecnologia de extensão de tempo usando um grupo encadeador. Em uma modalidade, a tecnologia de extensão de tempo é aplicada usando 0, 1, 2, ou 3 aminoácidos como encadeador.

[00484] Um composto possuindo uma proporção de potência de GIP que é a partir de cerca de 2,5 a cerca de 10 vezes a potência do receptor no receptor de GLP-1 pode ser adicionalmente modificado usando uma tecnologia de extensão de tempo do peptídeo, por exemplo, albumina do soro humano recombinante (“rHSA”), conjugação do peptídeo a um polímero farmaceuticamente aceitável, tal como uma sequência polimérica de aminoácidos (“XTEN”), polímero de carboidrato semelhante a heparina não sulfatada (“HEP”), e hidroxil etil amido (“HES”).

[00485] Em uma modalidade é um Peptídeo GIP:GLP-1 da fórmula:

[00486] R1X1X2X3GTX6TSDX10X11X12X13X14DX16X17AX19X20X21X22X2 3X24X25X26X27X28X29X30X31 (SEQ ID NO: 3)

[00487] em que:

[00488] R1 é uma modificação do grupo amino do N-terminal em que a modificação é selecionada entre o grupo que consiste em Ac e está ausente;

[00489] X1 é selecionado entre o grupo que consiste em Y, H, D-

Tyr, F, desH, e desY,

[00490] X2 é selecionado entre o grupo que consiste em Aib, αMeP, A, P, e D-Ala;

[00491] ou X1 e X2 combinam para formar desH- [NHCO]-Aib;

[00492] X3 é selecionado entre o grupo que consiste em E, N, Aad, e cTA;

[00493] X6 é selecionado entre o grupo que consiste em F, αMeF, e αMeF(2F);

[00494] X10 é selecionado entre o grupo que consiste em A, L, H, 3Pal, 4Pal, V, Y, E, αMeF, αMeF(2F), I, αMeY, Q, D-His, D-Tyr, cTA, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H;

[00495] X11 é selecionado entre o grupo que consiste em S, αMeS, e D-Ser;

[00496] X12 é selecionado entre o grupo que consiste em I, S, D-Ile, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H;

[00497] X13 é selecionado entre o grupo que consiste em Nle, Aib, L, αMeL, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H;

[00498] X14 é selecionado entre o grupo que consiste em L e K, em que K é conjugado a um ácido graxo C16-C22 em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido K por meio de um encadeador;

[00499] X16 é selecionado entre o grupo que consiste em K, E, Orn, Dab, Dap, S, T, H, Aib, αMeK, R, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]- acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H;

[00500] X17 é selecionado entre o grupo que consiste em K, Q, I, e um aminoácido conjugado a um ácido graxo C16-C22 em que o referido ácido graxo é opcionalmente conjugado ao referido aminoácido por meio de um encadeador;

[00501] X19 é selecionado entre o grupo que consiste em Q, A, e

K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H;

[00502] X20 é selecionado entre o grupo que consiste em Aib, Q, H, R, K, αMeK, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H;

[00503] X21 é selecionado entre o grupo que consiste em H, Aad, D, Aib, T, A, E, I, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H;

[00504] X22 é selecionado entre o grupo que consiste em F e αMeF;

[00505] X23 é selecionado entre o grupo que consiste em I, L, A, G, F, H, E, V, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)qCO2H;

[00506] X24 é selecionado entre o grupo que consiste em S, Aad, D- Glu, E, Aib, H, V, A, Q, D, P, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ- Glu)-CO-(CH2)qCO2H;

[00507] X25 é selecionado entre o grupo que consiste em Y e αMeY;

[00508] X26 é selecionado entre o grupo que consiste em L, αMeL, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H;

[00509] X27 é selecionado entre o grupo que consiste em L, I, e K(2- [2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H;

[00510] X28 é selecionado entre o grupo que consiste em E, A, S, D- Glu, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H;

[00511] X29 é selecionado entre o grupo que consiste em Aib, G, A, e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)qCO2H;

[00512] X30 é selecionado entre o grupo que consiste em C, G, G-R2 e K(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H;

[00513] X31 está ausente ou é selecionado entre o grupo que consiste em PX32X33X34-R2 (SEQ ID NO: 4), PX32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO: 5), PX32X33X34X35X36X37X38X39X40-R2 (SEQ ID NO: 6), K[(2-[2-(2-amino-

etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H] X32X33X34-R2 (SEQ ID NO: 7), K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H] X32X33X34X35X36X37X38X39-R2 (SEQ ID NO: 8), e K[(2-[2-(2-amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H] X32X33X34X35X36X37X38X39X40- R2 (SEQ ID NO: 9);

[00514] em que:

[00515] X32 é S ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)q-CO2H];

[00516] X33 é S ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)q-CO2H];

[00517] X34 é selecionado entre o grupo que consiste em G, C, e K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H];

[00518] X35 é A ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)q-CO2H];

[00519] X36 é P ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)q-CO2H];

[00520] X37 é P ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)q-CO2H];

[00521] X38 é P ou K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO- (CH2)q-CO2H];

[00522] X39 é selecionado entre o grupo que consiste em C, S, e K[(2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H];

[00523] X40 é selecionado entre o grupo que consiste em C e K[(2- [2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H];

[00524] q é selecionado entre o grupo que consiste em 14, 15, 16, 17, 18, 19, e 20; e

[00525] R2 é uma modificação do grupo C-terminal, em que a modificação é NH2 ou está ausente;

[00526] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

[00527] em que se X30 for G-R2, então X31 está ausente;

[00528] em que não mais de um entre X10, X12, X13, X14, X16, X17, X19, X20, X21, X23, X24, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, e X40 pode ser um substituinte que contém um ácido graxo; e

[00529] em que não mais de um entre X30, X34, X39, e X40 pode ser C; e

[00530] em que se um entre X30, X34, X39, e X40 for C, então nenhum entre X10, X12, X13, X14, X16, X17, X19, X20, X21, X23, X24, X26, X27, X28, X29, X30, X31, X32, X33, X34, X35, X36, X37, X38, X39, e X40 é um substituinte que contém um ácido graxo;

[00531] em que o Peptídeo GIP:GLP-1 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 10:1.

[00532] Uma modalidade adicional proporciona um novo Peptídeo GIP:GLP-1 de SEQ ID NO: 3, em que o Peptídeo GIP:GLP-1 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 5:1. Uma modalidade adicional da presente invenção é um novo Peptídeo GIP:GLP-1 de SEQ ID NO: 3, em que o Peptídeo GIP:GLP-1 tem uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 que é de cerca de 2,5:1 a cerca de 3,5:1.

[00533] A invenção é adicionalmente ilustrada pelos compostos seguintes, os quais demonstram a proporção de potência de GIP desejada que é cerca de 2,5:1 a cerca de 10 vezes maior do que a potência do receptor no receptor de GLP-1 usando o ensaio de caseína cAMP, no entanto, estes peptídeos de exemplo não devem ser considerados como limitantes. SÍNTESE DE PEPTÍDEOS – Peptídeo 1

Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 10).

[00534] A estrutura de SEQ ID NO: 10 é representada abaixo usando os códigos de aminoácidos de letra única de rotina com a exceção dos resíduos Aib2, αMeF(2F)6, αMeL13, K17, Aib20, D-Glu24, e Ser39, onde as estruturas destes resíduos de aminoácidos foram expandidas:

[00535] A espinha dorsal peptídica do Peptídeo 1 é sintetizada usando química de Fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) / terc-Butila (t-Bu) em um sintetizado de peptídeo Symphony X (Gyros Protein Technologies. Tucson, AZ).

[00536] A resina consiste em 1% de poliestireno reticulado DVB (resina Fmoc-Rink-MBHA Low Loading, malha 100-200, EMD Millipore) em uma substituição de 0,3 a 0,4 meq/g. Foram usados grupos de proteção de cadeias laterais de rotina. Fmoc-Lys(Mtt)-OH foi usado para a lisina na posição 17 e Boc-Tyr(tBu)-OH) foi usado para a tirosina na posição 1. Os grupos Fmoc são removidos antes de cada etapa de acoplamento (2 x 7 minutos) usando 20% de piperidina em DMF. Todas sa ligações de aminoácidos de rotina são realizadas por 1 hora para uma amina primária e por 3 horas para uma amina secundária, usando uma proporção molar igual de aminoácido Fmoc (0,3 mM), diisopropilcarbodiimida (0,9 mM) e Oxyma (0,9 mM), em um excesso molar de 9 vezes sobre a carga peptídica teórica. Exceções são ligações a aminoácidos C-metilados, os quais são acoplados por

3 horas. Depois de completar a síntese da espinha dosal do peptídeo, a resina é lavado completamente com DCM por 6 vezes para remove a DMF residual. O grupo de proteção Mtt sobre a lisina na posição 17 é removido seletivamente da resina peptídica usando dois tratamentos de 30% de hexafluoroisopropanol (Oakwood Chemicals) em DCM (2 x tratamento de 40 minutos).

[00537] A fixação subsequente da porção de encadeador de ácido graxo é realizada por ligação de ácido 2-[2-(2-Fmoc-amino-etóxi)- etóxi]-acético (Fmoc-AEEA-OH, ChemPep, Inc.), éster -t-butílico de ácido Fmoc-glutâmico (Fmoc-Glu-OtBu, Ark Pharm, Inc.), ácido eicosanodioico (WuXi AppTec, Shanghai, China). São usados 3 vezes excesso de reagentes (AA: PyAOP: DIPEA=1: 1 :1 mol/mol) para cada ligação que tiver 1 hora de duração.

[00538] Depois da síntese estar completa, a resina peptídica é lavada com DCM, e em seguida completamente seca ao ar. A resina seca é tratada com 10 mL de coquetel de clivagem (ácido trifluoroacético : água : triisopropilsilano, 95:2,5:2,5 em v/v) por 2 horas em temperatura ambiente. A resina é filtrada, lavada duas vezes cada com 2 mL de T'FA líquido, e os filtrados combinados são tratados com 5 vezes excesso de volume de éter dietílico a frio (-20C) para precipitar o peptídeo bruto. A suspensão de peptídeo / éter é em seguida centrifugada a 3500 rpm por 2 min para formar um pélete sólido, o sobrenadante é decantado, e o pélete sólido é triturado com éter duas vezes adicionais e seco a vácuo. O peptídeo bruto é solubilizado em 20% de acetonitrilo / 20% de ácido acético / 60% de água e purificado por RP- HPLC sobre uma coluna do preparativo de Fenil-Hexil de 5 µm Luna (21 x 250 mm, Phenomenex) com gradientes lineares de 100% de acetonitrilo e 0,1% de TFA / sistema tampão de água (30 a 50% de acetonitrilo em 60 min). A pureza do peptídeo é avaliada usando RP-HPLC analítica e os critérios de agrupamento são

>95%. É visto que a pureza do grupo principal do composto 1 é de 98,0%. Liofilização subsequente do agrupamento do produto principal final produziu o sal de TFA do peptídeo liofilizado. O peso molecular é determinado por LC- MS (observado: M+3 =1657,2; Calc M+3 =1657,0). Peptídeo 2 ao Peptídeo 265

[00539] Os compostos de acordo com o Peptídeo 2 (SEQ ID NO: 11) ao Peptídeo 265 (SEQ ID NO: 145), mostrados na Tabela 1 abaixo, são preparados substancialmente conforme descrito pelos procedimentos do Peptídeo 1. Ensaios de Ligação

[00540] Glucagon (referido como Gcg) é um Padrão de Referência preparado na Eli Lilly and Company. GLP-1, 7-36-NH2 (referido como GLP-1) é obtido da CPC Scientific (Sunnyvale, CA, 97,2% de pureza, alíquotas de 100 µM em 100% de DMSO). GIP 1-42 (referido como GIP) é preparado nos Lilly Research Laboratories usando síntese de peptídeo e cromatografia HPLC conforme descrito acima (>80% de pureza, alíquotas de 100 µM em 100% de DMSO). Gcg radiomarcado com [125I], GLP-1, ou GIP é preparado usando [125I]-lactoperoxidase e obtido da Perkin Elmer (Boston, MA).

[00541] Linhagens de célular transfectadas de modo estável são preparadas por subclonagem de cDNA de receptor em um plasmídeo de expressão de pcDNA3 e transfectaedas em células embrionárias de rim humano (HEK) 293 (hGcgR e hGLP-1R) ou de ovário de hamster chinês (CHO) (hGIPR) seguido por seleção com Geneticin (hGLP-1R e hGIPR) ou higromicina B (hGcgR).

[00542] São usados dois métodos para a preparação de membranas celulares brutas.

[00543] Método 1: Péletes celulares congelados são lisados sobre gel em tampão hipotônico contendo 50 mM de Tris HCl, pH 7,5, e inibidores de protease Roche Complete™ Protease Inhibitors com EDTA. A suspensão celular é rompida usando um homogeneizador Potter-Elvehjem de vidro equipado com um pilão de Teflon® para 25 golpes. O homogenado é centrifugado em 4C a 1100 x g por 10 minutos. O sobrenadante é coletado e armazenado sobre gelo enquanto os péletes são ressuspensos em tampão de homogenização e novamente homogenizados conforme descrito acima. O homogenado é centrifugado a 1100 x g por 10 minutos. O segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante e centrifugado a 35000 x g por 1 hora em 4C. O pélete de membrana resultante é ressuspenso em tampão de homogenização contendo inibidores de protease a aproximadamente 1 a 3 mg/mL, rapidamente congelado em nitrogênio líquido e armazenado como alíquotas em um freezer a -80ºC até o uso.

[00544] Método 2: Péletes celulares congelados são lisados sobre gelo em tampão hipotônico contendo 50 mM de Tris HCl, pH 7,5, 1 mM de MgCl2, Roche Complete™ EDTA-free Protease Inhibitors (inibidores de protease livres de EDTA) e 25 unidades/ ml de DNAse I (Invitrogen). A suspensão celular é rompida usando um homogeneizador Potter- Elvehjem de vidro equipado com um pilão de Teflon® para 20 a 25 golpes. O homogenado é centrifugado em 4ºC a 1800 x g por 15 minutos. O sobrenadante é coletado e armazenado sobre gelo enquanto os péletes são ressuspensos em tampão de homogenização (sem DNAse I) e novamente homogenizados conforme descrito acima. O homogenado é centrifugado a 1800 x g por 15 minutos. O segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante e centrifugado um tempo adicional a 1800 x g por 15 minutos. O sobrenadante total é em seguida centrifugado a 25000 x g por 30 minutos em 4ºC. O pélete de membrana resultante é ressuspenso em tampão de homogenização (sem DNAse I) contendo inibidores de protease e aproximadamente 1 a 3 mg/mL e armazenado como alíquotas em um freezer a -80ºC até o uso. Métodos de Determinação de Ligação

[00545] As constantes de dissociação de ligação de equilíbrio (Kd) para as várias interações receptor / radioligante são determinadas a parrir de análise de ligação de competição homóloga ao invés de ligação de saturação devido ao alto teor de propanol no material de estoque de [125I]. Os valores de Kd determinados para as preparações de receptores foram como se segue: hGcgR (3,9 nM), hGLP-1R (1,2 nM) e hGIPR (0,14 nM). Ligação a [125I]-Glucagon

[00546] Os ensaios de ligação ao receptor de Gcg humano são realizados usando um formato de Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA, Scintillation Proximity Assay) com contas de aglutinina de germe de trigo (WGA) (Perkin Elmer). O tampão de ligação contém 25 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfônico (HEPES), pH 7,4, 2,5 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 0,1% (em peso / vol) de bacitracina (Research Products), 0,003% (em peso / vol) de Monolaurato de polioxietilenossorbitano (TWEEN®-20), e Inibidores de Protease Roche Complete™ sem EDTA. Os Peptídeos e Gcg são degelados e diluídos serialmente 3 vezes em 100% de DMSO (curvas de resposta de concentração de 10 pontos). Em seguida, 5 µL de composto diluído serialmente ou DMSO é transferido para dentro de placas de teste de fundo claro Corning® 3632 contendo 45 µL de tampão de ligação de teste ou controle de Gcg não marcado (ligação inespecífica ou NSB, a 1 µM final). Em seguida, 50 µL de [125I]-Gcg (0,15 nM final), 50 µL de membranas de GcgR humano (1,5 µg/ cavidade) e 50 µL de contas de WGA SPA (80 a 150 µg/ cavidade) são adicionados com um dispensador Biotek Multiflo. As placas são seladas e misturadas em um shaker de placas (configuração 6) por 1 minuto e lideas com um contador de cintilação PerkinElmer Trilux MicroBeta® depois de 12 horas de incubação / tempo de sedimentação em temperatura ambiente. As faixas de concentração de teste final para peptídeos testados em curvas de resposta são tipicamente de 1150 nM a 0,058 nM e para ao controle de Gcg de 1000 nM a 0,05 nM. Ligação a [125I]-GLP-1

[00547] O teste de ligação ao receptor GLP-1 humano é realizado usando um formato de SPA com contas de WGA. O tampão de ligação contém 25 mM de HEPES, pH 7,4, 2,5 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 0,1% (em peso / vol) bacitracina, 0,003% (em peso / vol) de TWEEN®- 20, e Inibidores de Protease Roche Complete™ sem EDTA. Os Peptídeos e GLP-1 são degelados e diluídos serialmente 3 vezes em 100% de DMSO (curvas de resposta de concentração de 10 pontos). Em seguida, 5 µL de composto diluído seriamente ou DMSO é transferido para dentro de placas de teste de fundo claro Corning® 3632 contendo 45 µL de tampão de ligação de teste ou controle GLP-1 não marcado (ligação inespecífica ou NSB, a 0,25 µM final). Em seguida, 50 µL de [125I]-GLP-1 (0,15 nM final), 50 µL de membranas de GLP-1R humano (0,5 µg/ cavidade e 50 µL de contas WGA SPA (100 a 150 µg/ cavidade) são adicionados com um dispensador Biotek Multiflo. As placas são seladas e misturadas em um shaker de placas (configuração 6) por 1 minuto e lidas com um contador de cintilação PerkinElmer Trilux MicroBeta® depois de 5 a 12 horas de incubação / tempo de sedimentação em temperatura ambiente. As faixas de concentração de teste final para peptídeos testados em curvas de resposta são tipicamente de 1150 nM a 0,058 nM e para o controle de GLP-1, de 250 nM a 0,013 nM. Ligação a [125I]-GIP

[00548] O teste de ligação ao receptor GIP humano é realizado usando um formato de SPA com contas de WGA. O tampão de ligação contém 25 mM de HEPES, pH 7,4, 2,5 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 0,1% (em peso / vol) de bacitracina, 0,003% (em peso / vol) de TWEEN®-20, e inibidores de protease Roche Complete™ Protease Inhibitors sem EDTA. Os Peptídeos e GIP são degelados e diluídos serialmente 3 vezes em 100% de DMSO (curvas de resposta de concentração de 10 pontos). Em seguida, 5 µL de composto diluído seriamente ou DMSO é transferido para dentro de placas de teste de fundo claro Corning® 3632 contendo 45 µL de tampão de ligação de teste ou controle GIP não marcado (ligação inespecífica ou NSB, a 0,25 µM final). Em seguida, 50 µL de [125I]-GIP (0,075 a 0,15 nM final), 50 µL de membranas de GIPR humano (3 µg/ cavidade) e 50 µL de contas de SPA de WGA (100 a 150 µg/ cavidade) são adicionados com um dispensador Biotek Multiflo. dispensador 6) por 1 minuto e lidas com um contador de cintilação PerkinElmer Trilux MicroBeta® depois de 2,5 a 12 horas de incubação / tempo de sedimentação em temperatura ambiente. As faixas de concentração de teste final para peptídeos testados em curvas de resposta são tipicamente de 1150 a 0,058 nM ou de 115 nM a 0,0058 nM e para o controle de GIP, 250 nM a 0,013 nM. Normalização de Dados de Teste de Ligação

[00549] Dados de CPM brutos para curvas de concentração de peptídeos, Gcg, GLP-1, ou GIP são convertidos para percentagem de inibição subtraindo ligação inespecífica (ligação na presença de excesso de Gcg, GLP-1, ou GIP não marcados, respectivamente) dos valores de CPM individuais e dividindo pelo sinal de ligação total, tmbém corrigidos subtraindo ligação inespecífica. Os dados são analisados usando rotinas de regressão não linear de quatro parâmetros (máximo da curva, mínimo da curva, IC50, inclinação de Hill) (Genedata Screener, versão 12.0.4, Genedata AG, Basal, Suíça). A constante de afinidade (Ki) é calculada a partir do valor IC50 absoluto com base na equação Ki = IC50/(1 + D/Kd) onde D = a concentração de radioligante usado no experimento, IC50 é a concentração que causa 50% de inibição de ligação e Kd é a constante de dissociação de ligação de equilíbrio do radioligante (descrito acima). Os valores para Ki são reportados como a média geométrica, com erro expresso como o erro padrão da média (SEM) e n é igual ao número de replicatas independentes (determinadas em testes realizados em diferentes dias). As Médias Geométricas são calculadas como se segue: Média Geométrica = 10(Média Aritmética de Log de Valores de Ki)

[00550] É calculada a proporção de Ki (Ki para peptídeo de controle nativo / Ki para composto de teste) em cada receptor e cada espécie. A proporção de Ki é uma rápida indicação da aparente afinidade de um peptídeo comparado com o peptídeo de controle nativo. Uma proporção de Ki < 1 indica que o peptídeo de teste tem uma afinidade menor (maior valor de Ki) para o receptor do que o peptídeo nativo, ao passo que uma proporção de Ki >1 indica que o peptídeo de teste tem uma afinidade maior (menor valor de Ki) para o receptor do que o peptídeo nativo. Exemplo 1 Ensaio Funcional Farmacológico de cAMP na presença de caseína

[00551] É conduzido um conjunto adicional de testes de cAMP em células HEK293 expressando o receptor de GLP-1 humano (GLP-1R), o receptor do peptídeo inibitório gástrico (GIPR), o receptor de Glucagon (GcgR). É determinada a atividade farmacológica dos peptídeos hGLP1R/GIPR em células HEK293 expressando de modo estável o receptor de GLP-1 humano (GLP-1R), o receptor do peptídeo inibitório gástrico (GIPR), ou o receptor de GLP-2 (GLP-2R). Cada receptor super-expressandso a linhagem celular (20 µl) é tratado com o peptídeo de teste em DMEM (Gibco Cat no. 31053) suplementado com 0,1% de Caseína (Sigma Cat no. C4765), 250 µM de IBMX, 1X GlutaMAXTM (Gibco Cat no. 35050), e 20 mM de HEPES (HyClone Cat no. SH30237.01) em um volume de teste de 20 µl. Depois de um período de incubação de 60 minutos em temperatura ambiente, o aumento resultante no cAMP intracelular é determinado quantitativamente usando o kit de teste CisBio cAMP Dynamic 2 HTRF Assay Kit (62AM4PEJ). O tampão de lise contendo conjugado cAMP- d2 (20 µl) e o anticorpo anti-cAMP-Eu3+-Cryptate (20 µl) são em seguida adicionados para determinar o nível de cAMP. Depois de um período de incubação de 1 hora em temperatura ambiente, o sinal de HTRF é detectado com uma leitora de placas Envision 2104 (PerkinElmer). Cada uma das duas etapas de incubação (60 minutos e 1 hora) pode ser conduzida em torno de temperatura ambiente ou cerca de 37 C, contanto que tanto as incubações por 60 minutos quanto por 1 hora sejam completadas em cerca da mesma temperatura para cada rodada do teste. Emissão fluorescente a 620 nm e a 665 nm é medida e a proporção entre 620 nm e a 665 nm é calculada e em seguida são convertidas para nM de cAMP por cavidade usando uma curva padrão de cAMP. Curvas de dose resposta dos compostos são plotadas como a percentagem de estimulação normalizada para valores mínimo (tampão somente) e máximo (concentração máxima de cada ligante de controle) e analisadas usando um ajuste de regressão não-linear de quatro parâmetros com uma inclinação variável (Genedata Screener 13). EC50 é a concentração de composto que causa simulação semi- máxima em uma curva de dose resposta. Um valor de EC50 relativo é derivado por análise de regressão não linear usando a percentagem de resposta máxima vs. a concentração de peptídeo adicionado, ajustado para uma equação logística de quatro parâmetros.

[00552] Usando métodos de Fluorescência Resolvida no Tempo

Homogênea, são conduzidos testes para determinar a potência intrínseca de moléculas de Exemplo e comparadoras realizados na presença de caseína (ao invés de albumina do soro) como um bloqueador inespecífico, o qual não interage com as porções de ácido graxo das moléculas analisadas.

[00553] Os níveis de cAMP intracelular são determinados por extrapolação usando uma curva padrão. Curvas de dose resposta dos compostos são plotadas como a percentagem de estimulação normalizada para valores de concentração mínima (tampão somente) e máxima (máximo de cada ligante de controle) e analisadas usando um ajuste de regressão não linear de quatro parâmetros com uma inclinação variável (Genedata Screener 13). EC50 é a concentração de composto que causa simulação semi-máxima em uma curva de dose resposta. Cada valor de EC50 relativo para o cálculo da Média geométrica é determinado a partir de um ajuste de curva.

[00554] Curvas de dose resposta dos compostos são plotadas como a percentagem de estimulação normalizada para valores mínimo (tampão somente) e máximo (concentração máxima de cada ligante de controle) e analisadas usando um ajuste de regressão não-linear de quatro parâmetros com uma inclinação variável (Genedata Screener 13). EC50 é a concentração de composto que causa simulação semi- máxima em uma curva de dose resposta.

[00555] As estatísticas de sumário de EC50 são computadas como se segue:

[00556] Média geométrica:

[00557] GM = 10(média aritmética de log10 de valores de EC50 transformados).

[00558] É reportado o erro padrão da média:

[00559] SEM = média geométrica x (desvio padrão de log10 de valores de EC50 transformados / raiz quadrada do número de rodadas) x loge de 10.

[00560] A log transformada é responsável pelos valores de EC50 caindo em um multiplicativo, ao invés de uma escala aritmética.

[00561] Cada dia que o teste é realizado, os peptídeos de teste são passados mais os ligantes nativos GIP e GLP-1 e tampão somente como linha basal (mínimo), e a maior concentração do respectivo padrão de GIP e GLP-1 naquele dia é usada como um máximo para o cálculo.

[00562] Tabela 1. Ativação funcional de hGLP-1R e hGIPR na presença de 0,1% de Caseína. hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 1 10 4,65 1,12 4,15 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 2 11 5,89 0,888 6,63 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSDYSI-αMeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 3 12 4,51 1,25 3,61 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-αMeF(2F)-TSD-4Pal-SI-αMeL-LD- Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 4 13 5,95 1,41 4,22 (γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- (MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- 8 14 1,97 0,419 4,70 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDSK((2-[2-(2-Amino- 9 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- 15 0,768 0,314 2,45 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-

hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 NH2

Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 20 16 2,81 0,577 4,87 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 21 17 1,95 0,402 4,85 (CH2)18-CO2H)AQ-MeK- AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 22 18 1,86 0,29 6,41 (CH2)18-CO2H)AQ-MeK-AFIEYLLE-Aib- GPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- 25 19 0,636 0,197 3,23 CO2H)LLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSIK((2-[2-(2-Amino-etóxi)- etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- 26 20 0,585 0,238 2,46 CO2H)LDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- 29 21 0,536 0,0671 7,99 CO2H)IAQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAK((2-[2-(2-Amino- 31 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- 22 0,456 0,0708 6,44 CO2H)-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-K((2-[2-(2- 32 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 23 0,84 0,136 6,18 (CH2)18-CO2H)FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFK((2-[2- 33 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 24 0,00222 0,000256 8,67 (CH2)18-CO2H)EYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib-AFIK((2-[2- 34 (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 25 0,393 0,0392 10,03 (CH2)18-CO2H)YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 37 26 0,532 0,0533 9,98 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)GGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 41 27 0,637 0,0637 10,00 acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)SGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPK((2-[2-(2-Amino- 46 28 0,828 0,0969 8,54 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- CO2H)PS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPK((2-[2-(2-Amino- 47 29 0,654 0,089 7,35 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- CO2H)S-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPK((2-[2-(2-Amino- 48 30 0,863 0,0966 8,93 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- CO2H)-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- 50 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- 31 1,96 0,675 2,90 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- 51 etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- 32 1,69 0,426 3,97 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-(MeL-LDSK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 52 33 1,4 0,514 2,72 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-(MeL-LD-Aib-K((2-[2-(2- 60 34 1,06 0,237 4,47 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-

hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDKK((2-[2-(2- 62 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 35 2,33 0,463 5,03 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDEK((2-[2-(2- 63 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 36 1,58 0,386 4,09 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDSK((2-[2-(2- 64 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 37 1,57 0,429 3,66 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-MeL-LDTK((2-[2-(2- 65 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 38 1,04 0,233 4,46 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-(MeL-LDEK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 66 39 1,89 0,255 7,41 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLLEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDY-(MeS-ILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 68 40 1,67 0,354 4,72 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 69 41 2,73 0,85 3,21 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKIAQ-Aib- 73 AFIEYLIK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 42 0,174 0,0225 7,73 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)GG-NH2 Y-(D-Ala)-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 80 43 1,09 0,227 4,80 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2

81 Y-Aib-EGTFTSDY-(D-Ser)-ILLDKK((2-[2-(2- 44 0,373 0,063 5,92 hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- 83 45 0,804 0,166 4,84 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLI-(D-Glu)- GGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- 84 46 1,59 0,173 9,19 CO2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Pro-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18- 88 47 0,392 0,0918 4,27 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-Aad-GTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 89 48 1,57 0,175 8,97 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSILLDKIAQ-Aib- 95 AFIEYLIK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 49 0,145 0,0576 2,52 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)GG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSI-(MeL-LDKIAQ-Aib- 97 AFIEYLIK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 50 0,0953 0,0268 3,56 acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)GG-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF-TSDYSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 98 51 2,43 0,384 6,33 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG- NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDSK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 99 52 2,27 0,629 3,61 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSG- NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- 103 53 2,01 0,655 3,07 LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-

hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 104 54 4,93 1,85 2,66 (γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGG-NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)-AOC-(γGlu)-CO-(CH2)18- 108 55 2,19 0,218 10,05 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK(AOC-(2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)-(γGlu)-CO-(CH2)18- 109 56 1,83 0,182 10,05 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)-(γGlu)-(Trx)-CO-(CH2)18- 110 57 0,929 0,358 2,59 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)-(Trx)-(γGlu)-CO-(CH2)18- 111 58 1,1 0,209 5,26 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)-(K)-(γGlu)-CO-(CH2)18- 112 59 1,53 0,402 3,81 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)2-(K)-CO-(CH2)18- 113 60 1,39 0,275 5,05 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 Y-Aib-EGTFTSDYSILLDKK((2-[2-(2-Amino- etóxi)-etóxi]-acetil)-(K)-(K)-CO-(CH2)18- 114 61 1,65 0,234 7,05 CO2H)AQ-Aib-AFIEYLIEGGPSSGAPPPS- NH2 hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDEK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 115 62 1,85 0,743 2,49 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 118 63 3,42 1,13 3,03 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-cTA-GT-MeF-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 120 64 1,67 0,319 5,24 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF-TSDYSI-(MeL-LDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 123 65 4,04 1,58 2,56 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIEYLIEGGPSSG- NH2 Y-Aib-EGT-(MeF-TSDYSI-(MeL-LDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)2-CO- 125 66 3,79 1,31 2,89 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF-TSDYSI-(MeL-LDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 126 67 2,53 0,869 2,91 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEAGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDHSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 128 68 2,46 0,7 3,51 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDLSILLDKK((2-[2-(2- Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 129 69 1,88 0,543 3,46 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- AFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- 137 70 4,47 1,25 3,58 [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO-

hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-Aad- FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 139 71 3,61 1,13 3,19 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- TFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 140 72 3,76 1,16 3,24 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib- DFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 143 73 2,78 0,714 3,89 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-Aib- FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 144 74 3,6 0,851 4,23 (CH2)18-CO2H)AQH-Aib- FIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 147 75 4,14 1,13 3,66 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-Aad- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 148 76 2,7 0,859 3,14 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIAYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 149 77 1,82 0,484 3,76 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIVYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 150 78 2,64 0,79 3,34 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFISYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 151 79 0,262 0,0278 9,42 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIPYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 152 80 2,57 0,484 5,31 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-Aib- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 153 81 1,7 0,501 3,39 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIHYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 154 82 5,9 1,23 4,80 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-cTA-SI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 155 83 0,584 0,0978 5,97 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-3Pal-SI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 157 84 3,15 1,25 2,52 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib- EFIEYLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 167 85 0,291 0,0487 5,98 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 168 86 0,313 0,0323 9,69 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDHSI-(MeL- 169 87 0,122 0,0136 8,97 LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-

hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 (γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL-LD- Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 171 88 0,471 0,0609 7,73 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL-LD- Dab-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 172 89 0,1 0,038 2,63 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDHSI-(MeL-LD-Dap- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 173 90 0,179 0,0373 4,80 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDHSI-(MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 174 91 0,483 0,0968 4,99 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 176 92 0,201 0,0427 4,71 (K)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDHSI-(MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 178 93 0,0341 0,00349 9,77 (γGlu)-CO-(CH2)14-CO2H)AQ-Aib-HFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDHSI-(MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 179 94 0,0575 0,0169 3,40 (γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-HFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDHSI-(MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 180 95 0,133 0,0212 6,27 (γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-HFI-(D- Glu)-YLIEGG-NH2 hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSD-3Pal-SI-(MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 181 96 4,1 0,718 5,71 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 182 97 4,37 0,873 5,01 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDLSI-(MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 183 98 3,1 0,843 3,68 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDQSI-(MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 187 99 4,61 0,702 6,57 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 189 100 2,41 0,668 3,61 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-Aib- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-MePro-EGTFTSDYSILLDEK((2-[2-(2- 197 Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 101 0,855 0,189 4,52 (CH2)16-CO2H)AQQAFIEYLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)- 202 (γGlu)-(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)-CO- 102 4,79 0,712 6,73 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 203 103 4,95 0,671 7,38 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-(MeL- 204 104 4,58 0,689 6,65 LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-

hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 (γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-(MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 205 105 5,71 1,46 3,91 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2CO- 206 106 4,75 1,42 3,35 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 207 107 4,76 1,23 3,87 (K)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 208 108 5,33 0,587 9,08 (γGlu)-CO-(CH2)14-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDYSI-(MeL-LD-Dab- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 209 109 5,73 1,12 5,12 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDYSI-(MeL-LD-Dap- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 210 110 5,4 1,03 5,24 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)- 211 (γGlu)-(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)-CO- 111 4,59 1,28 3,59 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- 212 LDKK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 112 4,17 0,771 5,41 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)-

hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 YLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-MeL-LDEK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 213 113 3,87 0,694 5,58 (CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDYSI-(MeL - LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 214 114 6,92 1,74 3,98 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 215 115 3,53 0,813 4,34 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 216 116 4,91 1,31 3,75 (K)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL-LD- Dab-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 217 117 3,41 1,14 2,99 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDYSI-(MeL-LD-Dap- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 218 118 4,43 1,02 4,34 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDYSI-(MeL-LDEK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 219 119 5,86 1,03 5,69 (CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 220 120 6,3 1,36 4,63 (γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGG-NH2

221 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- 121 4,5 0,795 5,66 hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- (γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-(MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 222 122 5,84 1,55 3,77 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D- Glu)--(MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-MeL- LDEK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 223 123 2,93 0,962 3,05 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFIE- MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-Aib-LDEK((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 224 124 3,52 1,06 3,32 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-Aib-LDEK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 225 125 1,99 0,523 3,80 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSILLDEK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 226 126 4,27 1,25 3,42 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF-TSDYSI-(MeL-LDEK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 227 127 4,73 1,07 4,42 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF-TSDYSI-MeL-LDKK((2-[2- (2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 228 128 3,86 1,1 3,51 (CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDYSI-(MeL- 230 LDHK((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 129 3,31 0,599 5,53 (γGlu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-

hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2

Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- LD-Dab-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]- 233 130 4,95 0,535 9,25 acetil)2-(γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI- (D-Glu)-YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDYSI-(MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 236 131 6,76 1,65 4,10 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI (D-Glu)- (MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDLSI-(MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 238 132 7,33 1,15 6,37 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- (MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 239 133 5,27 0,987 5,34 (γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)- (MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDVSI-(MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 241 134 7,12 1,89 3,77 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)- MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDVSI-(MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 242 135 5,58 1,96 2,85 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)- (MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDLSI-MeL-LD- Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 243 136 8,69 1,22 7,12 (γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-TFI-(D-Glu)- (MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-(MeF(2F)-TSDLSI-(MeL-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 244 137 8,27 1,29 6,41 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)- (MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2

246 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDASI-MeL-LD- 138 6,36 2,56 2,48 hGIPR hGLP1R [hGIPR/ Número SEQ cAMP cAMP hGLP1R] do Nome do Composto ID proporção proporção proporção Peptídeo NO de EC50 de EC50 de EC50 Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- (γGlu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)- MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-Aib-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 247 139 2,58 0,614 4,20 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSILLD-Orn-K((2- [2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)-CO- 248 140 5,08 0,8 6,35 (CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-Nle-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 249 141 3,84 0,778 4,94 CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSDYSI-Aib-LD-Orn- K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-(γGlu)- 250 142 4,27 0,985 4,34 CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- YLIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 251 143 5,12 1,37 3,74 (K)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-AFI-(D-Glu)- MeY-LIEGGPSSGAPPPS-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 264 144 8,4 3,19 2,63 (Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- MeY-LIEGGPSSG-NH2 Y-Aib-EGT-MeF(2F)-TSD-4Pal-SI-MeL- LD-Orn-K((2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2- 265 145 9,77 3,27 2,99 (Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-EFI-(D-Glu)- MeY-LIEGG-NH2

[00563] Conforme demonstrado por dados na Tabela 1, os peptídeos, normalizados para peptídeos da linha basal e nativos,

estimulam cAMP de GLP-1R e GIPR humanos na presença de 0,1% de caseína com uma proporção de potência de GIP que é cerca de 2,5 a cerca de 10 vezes a potência do receptor de GLP-1.

[00564] Em uma modalidade, é um composto coagonista de GIP:GLP-1 em que o peptídeo é um potente duplo agonista de GIPR/GLP-1R que é um agonista parcial sobre o GLP-1R conforme mostrado pelo teste Cell Membrane Guanosine 5'-(gamma-thio) Triphosphate-[35S] (GTPγS) Binding Assay, e um agonista parcial sobre o GLP-1R conforme mostrado pelo ensaio de recrutamento de β-arrestina-2. Em uma modalidade, é um composto coagonista de GIP:GLP-1, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto estimula ativação, induzida pelo GLP-1R, de Gαs no teste GLP-1R HEK293 Cell Membrane Guanosine 5'-(gamma-thio) Triphosphate-[35S] (GTPγS) Binding Assay. Em uma modalidade, é um composto apresentando atividade agonista parcial de 75% ou menos no teste GLP-1R HEK293 Cell Membrane Guanosine 5'-(gamma-thio) Triphosphate-[35S] (GTPγS) Binding Assay, e de 35% ou menos no teste GLP-CHO Cell β-Arrestin.Recruitment Assay.

[00565] Em uma modalidade é um método para tratamento do diabetes compreendendo administração de uma quantidade eficaz de um composto apresentando agonismo parcial de 75% ou menos no teste de ligação GLP-1R HEK293 Cell Membrane Guanosine 5'- (gamma-thio) Triphosphate-[35S] (GTPγS) Binding Assay, e de uma quantidade eficaz de um composto que é um agonista de GIP. Em uma modalidade, o composto apresentando agonismo parcial no teste de ligação GLP-1R HEK293 Cell Membrane Guanosine 5'-(gamma- thio) Triphosphate-[35S] (GTPγS) Binding Assay é coadministrado com um composto possuindo atividade agonista de GIP. Em uma modalidade, o composto apresentando agonismo parcial no teste de ligação GLP-1R HEK293 Cell Membrane Guanosine 5'-(gamma-thio)

Triphosphate-[35S] (GTPγS) Binding Assay é administrado como um agente ativo dentro de uma semana antes ou depois de um composto possuindo atividade agonista de GIP. Em uma modalidade, um método para tratamento do diabetes compreende administração de uma quantidade eficaz de um composto apresentando 35% ou menos no teste GLP-CHO Cell β-Arrestin.Recruitment Assay e administração de uma quantidade eficaz de um composto apresentando agonismo parcial de 75% ou menos no teste GLP-1R HEK293 Cell Membrane Guanosine 5'-(gamma-thio) Triphosphate-[35S] (GTPγS) Binding Assay. Teste de Ligação a Membrana de Células HEK293 [35S]GTPγS a GLP-1R

[00566] O receptor de GLP-1 é um receptor acoplado a proteína G que aumneta Gαs ligada a GTP depois de ativação de receptor induzida por ligante. A potência do peptídeo para estimular ativação de Gαs, induzida por GLP-1R, é determinada usando preparações de membranas purificadas de células HEK293 expressando o GLP-1R humano. O teste é realizado de modo similar ao previamente descrito (Bueno et al., J. Biol. Chem., (2016) 291, 10700 e Willard et al., Mol. Pharmacol. (2012) 82,1066). Os peptídeos de teste são solubilizados em DMSO e diluídos em tampão de reação contendo 5 μg de membrana em 20 mM de HEPES pH 7,4, 50 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, 40 μg/ml de saponina, 0,1% de BSA, e 500 pM de GTPγS 35 marcado com S por 30 minutos em temperatura ambiente. As reações são terminadas por adição de 0,2% de detergente Nonidet P- 40 contendo anticorpo policlonal de coelho anti-Gαs e 0,5 mg de contas de poliviniltolueno anti-coelho. Misturas são desenvolvidas por 30 minutos, centrifugadas a 80 × g por 10 minutos, e contadas por 1 minuto / cavidade usando um instrumento MicroBeta TriLux. Curvas de concentração-resposta do peptídeo são ajsutadas para um modelo logístico de quatro parâmetros para calcular a potência como uma

EC50. É realizada normalização de dados para % de estimulação usando DMSO e GLP-1(7-36) como controles mínimo e máximo para o receptor (Campbell et al, Assay Guidance Manual 2017). É determinada a potência de um peptídeo da amostra para estimular ativação de Gαs induzida por GIPR. Os resultados do teste identificam um peptídeo que é um agonista parcial sobre o GLP-1R com respeito a ativação de Gαs induzida por GLP-1R. Teste de Recrutamento de β-Arrestina de Células CHO GLP-1R

[00567] Receptores acoplados a proteína G ativada podem interagir com a família de proteínas de sinalização das β-arrestinas. A potência dos peptídeos para recrutamento de arrestina induzido por GLP-1R é determinada usando a abordagem de complementação de fragmento enzimático de PathHunter (PathHunter Enzyme Fragment Complementation) substancialmente conforme descrito (von Degenfeld et al., FASEB J., 2007 (14):3819-26 e Hamdouchi et al., J. Med Chem., 2016 59(24):10891-10916). Células CHO-K1 expressando GLP-1R Humano marcado com Pro-Link e β-arrestina-2 marcada com aceitador enzimático podem ser obtidas da DiscoveRx e preparadas como células congeladas prontas para o teste. Os peptídeos de teste são solubilizados em DMSO e são realizadsa diluições seriais usando o dispensador acústico Echo (LabCyte). O meio de teste é o tampão de teste celular PathHunter (PathHunter Cell Assay Buffer, DiscoveRx) contendo 0,1% em peso / volume de Caseína hidrolisada (Sigma). 100 nl de peptídeo é dispensado dentro de 10 μl de meio de teste em uma placa de 384 cavidades e em seguida 10 μl de células no meio de teste são adicionados para proporcionar 5000 células por cavidade. As placas são incubadas por 90 minutos em uma incubadora da 37 C/5% de C02 e 10 μl de reagente de detecção PathHunter é adicionado (DiscoveRx) e as placa\s são incubadas em temperatura ambiente por 60 minutos. É mdedido o sinal de luminescência. Ajustes de curvas de concentração-resposta dos peptídeos para um modelo logístico de quatro parâmetros para calcular a potência como uma EC50. É realizada normalização de dados para % de estimulação usando DMSO e GLP-1(7-36) como controles mínimo e máximo (Campbell et al, Assay Guidance Manual 2017). É determinada a potência de um peptídeo de amostra para estimular recrutamento de β-arrestina induzido por GLP-1R. Os resultados do teste identificam um peptídeo que é um agonista parcial sobre o GLP-1R com respeito ao recrutamento de β-arrestina-2. Estudo Clínico para Determinar a Dose de Manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1

[00568] Um estudo clínico duplo-cego de 6 meses (26 semanas) de Fase 2 é projetado para avaliar a segurança, a eficácia, e a PK/PD de 4 níveis de dose (1 mg, 5 mg, 10 mg e 15 mg respectivamente) de um Peptídeo GIP:GLP-1 administado uma vez por semana por injeção subcutânea comparado com 1,5 mg de dulaglutida administrado uma vez por semana (QW) e placebo QW em pacientes com T2DM que tenham controle glicêmico inadequado com dieta e exercício com ou sem uma dose estável de metformina. A dose de Peptídeo GIP:GLP foi titulada positivamente até a dose de manutenção usando os seguintes incrementos semanais de dose: Dose do Peptídeo Incrementos Semanais da Dose do Peptídeo GIP:GLP-1: GIP:GLP-1: 1 mg Semana 0 a 26: 1 mg QW 5 mg Semana 0 a 26: 5 mg QW 10 mg Semana 0: 5 mg Semana 1: 5 mg Semana 2 a 26: 10 mg 15 mg Semana 0: 5 mg Semana 1: 5 mg Semana 2: 10 mg Semana 3: 10 mg Semana 4: 10 mg Semana 5: 10 mg Semana 6 a 26: 15 mg

[00569] O estudo também tem um período de seguimento de 4 semanas. Além de segurança e eficácia para tratar diabetes mellitus Tipo 2, desfechos de eficácia incluem o efeito do Peptídeo GIP:GLP-1 sobre a HbA1c, FBG, o peso corporal, os lipídeos, e a circunferência da cintura comparado com placebo e com 1,5 mg de dulaglutida. O estudo também avalia o efeito do Peptídeo GIP:GLP-1 sobre a tolerabilidade gastrointestinal, a hipoglicemia, reações de hipersensibilidade e a segurança pancreática, bem como o desenvovlimento de anticorpos anti-fármacos emergentes do tratamento. São realizadas análises de dose resposta à base de modelos para prever o potencial para significativa redução de HbA1c e perda de peso em estudos mais longos. Análises Estatiíticas:

[00570] Eficácia: O resultado da eficácia primária da alteração de HbA1c da linha basal até o desfecho de 26 semanas é analisado usando um modelo de dose-resposta Bayesiano. São realizadas análises sobre o conjunto de análises da população alvo do tratamento (mITT). Análise de suporte do resultado da eficácia primária para o conjunto de dados da população alvo do tratamento são o modelo para medidas pós-linha basal (MMRM) com índice de massa corporal (BMI) (<30 kg/m2, 30 kg/m2), uso de metformina, tratamento, visita, e interação tratamento por visita como efeitos fixos, HbA1c da linha baxal como uma covariada, e paciente como um efeito aleatório.

[00571] A alteração de peso média a partir da linha basal em 12 e 26 semanas, junto com a alteração média a partir da linha basal de HbA1c em 12 semanas, é analisada usando modelos similares de dose-resposta como as análises primárias. As percentagens de pacientes com 5% ou 10% de perda de peso corporal, atingindo o alvo de HbA1c de 6,5% ou 7,0% em 26 semanas, ou necessitando de terapia de resgate são analisadas usando regressão logística com efeitos fixos do tratamento e estratos, e linha basal como uma covariada. As alterações da linha basal nos níveis de FBG (glicose sanguínea em jejum), SMBG (glicose sanguínea auto-monitorada), circunferência da cintura, e alteração percentual média em lipideos a partir da linha basala até 12 e 26 semanas são analisadas usando um MMRM similar ao usado para as análises primárias. Estudo Clínico para Determinar o Esquema de Titulação do Peptídeo GIP:GLP-1

[00572] Este é um tratamento por 12 semanas com uma fase de triagem por 1 semana (Visita 1) seguida por uma fase de introdução por 1 semana (Visita 2), em seguida 12 semanas de tratamento (Visitas 3 a 10, incluindo visitas por telefone), e então seguidas por um seguimento da segurança por 4 semanas. É um estudo da Fase 2 projetado para examinar a eficácia e a tolerabilidade da administração por via subcutânea uma vez por semana de um Peptídeo GIP:GLP-1 comparado com placebo em pacientes com diabetes tipo 2 os quais tenham um controle glicêmico inadequado com dieta e exercício somente ou com uma dose estável de metformina. O estudo foi projetado conforme mostrado abaixo e conduzido para refinar o esquema de titulação. Dose de Peptídeo GIP:GLP-1 Incrementos Semanais da Dose de Peptídeo GIP:GLP-1 Placebo Semana 1 a 12 Grupo 1 Semanas 1 a 2: 2,5 mg Semanas 3 a 4: 5 mg Semanas 5 a 8: 10 mg Semanas 9 a 12: 15 mg Grupo 2 Semanas 1 a 4: 2,5 mg Semanas 5 a 8: 7,5 mg Semanas 9 a 12: 15 mg Grupo 3 Semanas 1 a 4: 4 mg Semanas: 5 a 8: 8 mg Semanas 9 a 12: 12 mg

Sequências de Aminoácidos SEQ ID NO: 1 GIP (Humana)

YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ SEQ ID NO: 2 GLP-1 (7-36) (Humana) HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2 SEQ ID NO: 3 R1X1 X2 X3GT X6TSD X10 X11 X12 X13 X14D X16X17AX19 X20 X21 X22X23 X24 X25 X26 X27 X28 X29 X30X31 SEQ ID NO: 4 PX32 X33 X34-R2 SEQ ID NO: 5 PX32 X33 X34 X35X36 X37 X38 X39-R2 SEQ ID NO: 6 PX32 X33 X34 X35X36 X37 X38 X39 X40-R2 SEQ ID NO: 7 K[(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-γGlu-CO-(CH2)q-CO2H] X32 X33 X34-R2 SEQ ID NO: 8 K[(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-γGlu-CO-(CH2)q-CO2H] X32 X33 X34 X35X36 X37 X38 X39-R2 SEQ ID NO: 9 K[(2-[2-(2-Amino-etóxi)-etóxi]-acetil)2-γGlu-CO-(CH2)q-CO2H] X32 X33 X34 X35X36 X37 X38 X39 X40-R2

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, caracterizado pelo fato de que o uso compreende: a) administração de uma dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2.5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso b) administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção.

2. Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, caracterizado pelo fato de que o uso compreende: a) administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2.5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso b) administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso c) administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso d) administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 25% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção e a terceira dose de titulação é de cerca de 75% da dose de manutenção.

3. Peptídeo GIP:GLP-1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento do diabetes tipo 2 em um paciente que necessite do mesmo, caracterizado pelo fato de que o uso compreende: a) administração de uma primeira dose de titulação de um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando um ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2.5:1 a cerca de 10:1 por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso b) administração de uma segunda dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso c) administração de uma terceira dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso d) administração de uma quarta dose de titulação do Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso e) administração de uma quinta dose de titulação do

Peptídeo GIP:GLP-1 referido por um mínimo de cerca de duas semanas; e depois disso f) administração de uma dose de manutenção do Peptídeo GIP:GLP-1 referido; em que a primeira dose de titulação é de cerca de 17% da dose de manutenção, a segunda dose de titulação é de cerca de 33% da dose de manutenção, a terceira dose de titulação é de cerca de 50% da dose de manutenção, a quarta dose de titulação é de cerca de 66% da dose de manutenção e a quinta dose de titulação é de cerca de 83% da dose de manutenção.

4. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um Peptídeo GIP:GLP-1 possuindo uma proporção de potência de agonistas dos receptores de GIP:GLP-1 conforme medido depois de um período de incubação de 60 minutos usando ensaio de caseína cAMP normalizado contra GIP e GLP-1 que é de cerca de 2.5:1 a cerca de 10:1; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada no mínimo duas semanas como um escalonamento da dose.

6. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada no mínimo quatro semanas como um escalonamento da dose.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada como uma dose de manutenção por no mínimo duas semanas.