TW202116350A - Kv1.3阻斷劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供鉀通道Kv1.3之新穎阻斷劑、編碼其之多核苷酸及其製造及使用方法。

Description

Kv1.3阻斷劑
本發明提供鉀通道Kv1.3之新穎阻斷劑、編碼其之多核苷酸及其製造及使用方法。
離子通道係在生物膜中形成孔隙之膜蛋白質，其允許(且調節)離子穿過相關膜之流動。存在許多不同類型之離子通道，其可以各種方式歸類，諸如藉由其提供通道之離子的種類、調節或「閘控」(例如，「配體閘控」或「電位閘控」)離子通道之方式及其細胞或亞細胞定位進行歸類。
鉀通道歸為四種主要類別，亦即電位閘控型鉀通道、經鈣活化之鉀通道、內向整流鉀通道及串聯孔隙域鉀通道。
正如其他電位閘控型通道，電位閘控型鉀通道應跨膜電壓而打開或關閉。其代表具有不同生物功能之複雜的家族，功能包括調節神經傳導物釋放、心率、胰島素分泌、神經元興奮性、上皮電解質傳輸、平滑肌收縮及細胞體積。
Kv1.3 (電位閘控型鉀通道A子族第3成員)通道係表現於T細胞上且在調節T細胞活化中發揮作用。已顯示，Kv1.3之阻斷劑抑制體外經活化之T細胞的增殖(綜述於Cahalan及Chandy, Immunol. Rev. 231:59-87, 2009中)，且在自體免疫疾病之各種實驗模型中抑制T細胞依賴型疾病惡化，疾病模型包括實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)、實驗性關節炎、遲發型過敏(DTH)、過敏性接觸性皮膚炎及腎小球性腎炎。參見例如Rangaraju等人. (Expert Opin. Ther. Targets 13:909-24, 2009)；Beeton等人. (Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 103:17414-9, 2006)；Koo等人. (J. Immunol. 158:5120-8, 1997)；Hyodo等人. (Am. J. Physiol. Renal Physiol. 299: F1258-69, 2010)。WO 2016/112208描述局部施用Kv1.3阻斷劑以治療皮膚及黏膜炎症。
因此，Kv1.3阻斷劑在用於治療包括自體免疫病症之發炎性病症中具有可觀潛力。
WO 2015/013330提出使用Kv1.3阻斷劑肽治療眼病，諸如乾眼症及眼色素層炎，包括由諸如鳩氏症候群(Sjogren's syndrome)之自體免疫病況引發之情況。
Kv1.3之阻斷劑亦可具有例如與能量恆定、體重調節及血糖控制相關之有益代謝效果。相較於對照同窩出生小鼠，Kv1.3基因剔除(Kv1.3(-/-))小鼠針對高脂肪飲食呈現較低增重、較高胰島素敏感性及較低血糖含量(Xu等人, Hum. Mol. Genet. 12:551-9, 2003)。此外，已顯示，Kv1.3阻斷劑提高葡萄糖轉運蛋白4 (GLUT4)在骨骼肌及脂肪組織中之表現、提高正常及ob/ob肥胖小鼠中之胰島素敏感性且提高體外初代脂肪細胞中之葡萄糖吸收(Xu等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:3112-7, 2004)。在人類中，Kv1.3基因中之單核苷酸多形性(SNP)亦已與較低胰島素敏感性及受損葡萄糖耐受性相關(Tschritter, Clin Endocrinol Metab 91: 654-8, 2006)。
Kv1.3亦表現於增殖之人類及小鼠平滑肌細胞中。Kv1.3之阻斷劑可在諸如再狹症之平滑肌增殖性病症中起效，例如在接受血管手術(例如，血管成形術)後的病患中起效。已顯示，Kv1.3阻斷劑抑制鈣進入、減少平滑肌細胞遷移且抑制體外人類血管樣本中之新生血管內膜增生(Cheong等人, Cardiovasc. Res. 89:282-9, 2011)。
進一步證據顯示，Kv1.3通道參與包括腫瘤細胞(Bielanska等人, Curr. Cancer Drug Targets 9:904-14, 2009)、小神經膠質細胞(Khanna等人, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 280 : C796-806, 2001)之許多類型之細胞的活化及/或增殖及神經元祖細胞之分化(Wang等人, J. Neurosci. 30:5020-7, 2010)。因此，Kv1.3阻斷劑可有助於治療神經發炎性及神經退化性病症及癌症。
Kv1.3係緊密相關之鉀通道之子族(特指Kv1.1至Kv1.8)的部分。在處理大同源家族時，始終需要阻斷劑針儘可能針對所需標靶具有選擇性及特異性以提昇功效及安全性且防止非所需脫靶效應。迄今發現最具特異性之Kv1.3阻斷劑係源自諸如蛇、蛛形類(諸如蠍子及蜘蛛)、海葵等之各種類型之有毒生物的毒液肽。此類Kv1.3阻斷劑包括肽ShK、Oskl、瑪格斑蠍毒素(margatoxin)及卡利蠍毒素(kaliotoxin)，由Chandy等人, Trends in Pharmacol. Sci. 25:280-9, 2004綜述。亦參見Abdel-Mottaleb等人, Toxicon 51:1424-30, 2008及Mouhat等人, Biochem. J. 385(Pt 1):95-104, 2005。
針對包括特異性或效能之具體特性改造毒素肽之各種嘗試已描述於例如WO2006/002850、WO2006/042151、WO2008/088422、WO2006/116156、WO2010/105184及WO2014/116937中。
然而，仍需要替代性Kv1.3阻斷劑。儘管諸如穩定性及效能之其他特性的提昇亦可能係有益的，但可能尤其需要相較於已知阻斷劑具有改良之特異性的阻斷劑。
本發明係關於來自黑粗尾蠍之離子通道阻斷劑，其具有以下胺基酸序列： QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (PaT1) (SEQ ID NO: 1)；及 QMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR (PaT2) (SEQ ID NO: 2)； 及其變體。
在其他所需特性中，已發現相較於其他電位閘控型鉀通道，此等分子係對Kv1.3具有極強選擇性之阻斷劑，且通常在Kv1.3通道處亦具有高效能。
因此，本發明提供一種包含Kv1.3抑制劑組分之離子通道阻斷劑，該Kv1.3抑制劑組分包含： PaT1之序列： QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 1)； 或其變體，該變體與PaT1的不同之處在於至多9處取代、插入或缺失，其中任何取代或缺失均位於選自以下之胺基酸位置：位置1-5、7-11、13-15、17-23、25、28-31、33及35-37；及 其中該Kv1.3抑制劑組分具有Kv1.3抑制劑活性且對Kv1.3具有選擇性； 或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，相較於PaT1之序列，離子通道阻斷劑之Kv1.3抑制劑組分可含有至多9處胺基酸變化。除非另外詳述，否則彼等9處變化可各自獨立地選自單個胺基酸插入、缺失或取代。在一實施例中，相較於PaT1之序列，離子通道阻斷劑之Kv1.3抑制劑組分可含有9、8、7、6、5、4、3、2或1處胺基酸變化。在一實施例中，相較於PaT1之序列，離子通道阻斷劑之Kv1.3抑制劑組分含有6處胺基酸變化。
PaT1之胺基酸殘基編號係1至33，方向係常規N端至C端。本說明書中，在互相以最佳方式對準時，PaT1之變體中的胺基酸位置係根據PaT1中之對應位置進行編號。因此，尤其對於相較於PaT1含有一或多處插入或缺失之抑制劑，任何指定殘基之編號均反映PaT1中之對應殘基且未必反映其在相關序列中之線性位置。
存在於特定位置處的殘基可由與存在之殘基的單字母代碼或三字母代碼並排之相關位置的編號指示。因此，1Q或Q1 (兩種格式可互換)表示位置1處之麩醯胺酸(Q)殘基，而2Nle、2[Nle]、Nle2或[Nle]2表示位置2處之正白胺酸殘基。
星號可用於表示相對於PaT1之序列的缺失位置。舉例而言，「1*」表示相較於PaT1之位置1處的殘基缺失。
插入可由單一位置處之一串連續殘基指示，例如，「1QA」表示在位置1處，在麩醯胺酸(Q)殘基之後插入丙胺酸(A)殘基。
在一些實施例中，可能需要位置28、31、34、35、36或37中之一或多者與PaT1中之對應位置相同，亦即，相關位置中存在之殘基係與PaT1中對應位置處存在之殘基相同。舉例而言，位置28、31、34及35中之一或多者可與PaT1中之對應位置相同。在一些實施例中，位置28、31、34及35中之全部均與PaT1中之對應位置相同，例如，位置28、31、34、35、36及37中之全部均與PaT1中之對應位置相同。
可能理想的是，相較於PaT1之任何取代均係保留式取代。然而，下文所提供之通式中之任一者中所列的任何取代均可在各自位置處引入。
分子之Kv1.3抑制劑組分可包含PaT1之序列： QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 1) 或可與PaT1的不同之處在於至多9處取代、插入或缺失，其中若不同於PaT1，則任何取代或缺失均僅在以下位置處出現，其中 位置1處之殘基係選自N、P、I、V、H、Y及S或缺失； 位置2處之殘基係選自Nle、I、V、L、T、Q及E或缺失； 位置3處之殘基係選自E、S及N或缺失； 位置4處之殘基係選自Nle、I、V、L、A、E及S或缺失； 位置5處之殘基係選自K、Q、A、L、E及D或缺失； 位置7處之殘基係選自K、R、Q、E、F及A； 位置8處之殘基係選自I、H、S、L、Y及G； 位置9處之殘基係選自A、Abu、P、F、V及L； 位置10處之殘基係選自R、K、P、A、Q及L； 位置11處之殘基係選自Q及D； 位置13處之殘基係選自L、A、E、Q、I、K、H、D、V及G； 位置14處之殘基係選自V、K、E、L、D及2-胺基-5-羧基戊醯基； 位置15處之殘基係選自S、L及P； 位置17處之殘基係選自K、Y、R、Q、D、V及E或缺失； 位置18處之殘基係選自D、A、Y、G、V、Q、hQ及L或缺失； 位置19處之殘基係選自R、Y及Q或缺失； 位置20處之殘基係選自Y、E及R或缺失； 位置21處之殘基係選自R、H、E及D； 位置22處之殘基係選自R、M、D、L及C； 位置23處之殘基係選自R、K、hK、P、G及H； 位置26處之殘基係高離胺酸； 位置28處之殘基係選自Nle、A及L； 位置29處之殘基係V； 位置30處之殘基係選自G及D； 位置31處之殘基係選自D、Q、E及H； 位置33處之殘基係選自H、V、D、Q及R； 位置35處之殘基係選自T、F(4-NH2 )、F(4-F)、F(4-NO2 )及F(4-CH3 )； 位置36處之殘基係選自Q、S及G或缺失； 位置37處之殘基係選自K、E、S及C或缺失。
分子之Kv1.3抑制劑組分可包含PaT1之序列： QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 1) 或可與PaT1的不同之處在於至多9處取代、插入或缺失，其中若不同於PaT1，則任何取代或缺失均僅在以下位置處出現，其中 位置1處之殘基係選自N、P、I、V、H、Y及S或缺失； 位置2處之殘基係選自Nle、I、V、L、T、Q及E或缺失； 位置3處之殘基係選自E、S及N或缺失； 位置4處之殘基係選自Nle、I、V、L、A、E及S或缺失； 位置5處之殘基係選自K、Q、A、L、E及D或缺失； 位置7處之殘基係選自K、R、Q及A； 位置8處之殘基係選自I、H及G； 位置9處之殘基係選自A、Abu及L； 位置10處之殘基係選自R、K、P、A及L； 位置11處之殘基係選自Q及D； 位置13處之殘基係選自L、A、E、Q、I、K、H、D、V及G； 位置14處之殘基係選自V、K、E、L、D及2-胺基-5-羧基戊醯基； 位置15處之殘基係選自S、L及P； 位置17處之殘基係選自K、Y、R、Q、D、V及E或缺失； 位置18處之殘基係選自D、A、Y、G、V、Q、hQ及L或缺失； 位置19處之殘基係選自R、Y及Q或缺失； 位置20處之殘基係選自Y、E及R或缺失； 位置21處之殘基係選自R、H、E及D； 位置22處之殘基係選自R、M、D、L及C； 位置23處之殘基係選自R、K、hK、P、G及H； 位置28處之殘基係選自Nle、A及L； 位置29處之殘基係V； 位置30處之殘基係選自G及D； 位置31處之殘基係選自D、Q、E及H； 位置33處之殘基係選自H、V、D、Q及R； 位置35處之殘基係選自T、F(4-NH2 )、F(4-F)、F(4-NO2 )及F(4-CH3 )； 位置36處之殘基係選自Q、S及G或缺失； 位置37處之殘基係選自K、E、S及C或缺失。
在一些實施例中，Kv1.3抑制劑組分可與PaT1的不同之處在於至多9處取代、插入或缺失，其中若不同於PaT1，則任何取代或缺失均僅在以下位置處出現，其中 位置1處之殘基係選自N、P、I、V、H、Y及S或缺失； 位置2處之殘基係選自Nle、I、V、L、T、Q及E或缺失； 位置3處之殘基係選自E、S及N或缺失； 位置4處之殘基係選自Nle、I、V、L、A、E及S或缺失； 位置5處之殘基係選自K、Q、A及L或缺失； 位置7處之殘基係選自K、R及Q； 位置8處之殘基係選自I、H、S、L、Y及G； 位置9處之殘基係選自A、Abu、P、F、V及L； 位置10處之殘基係選自R、K及P； 位置11處之殘基係Q； 位置13處之殘基係選自L、A、E、Q、I、K、H及G； 位置14處之殘基係選自V、K、E、L及2-胺基-5-羧基戊醯基； 位置15處之殘基係選自S及L； 位置17處之殘基係選自K、Y、R、Q及D或缺失； 位置18處之殘基係選自D、A、Y、G、V、Q、hQ及L或缺失； 位置19處之殘基係選自R、Y及Q或缺失； 位置20處之殘基係選自Y、E及R或缺失； 位置21處之殘基係選自R、H及E； 位置22處之殘基係選自R、M、D、L及C； 位置23處之殘基係選自R、K、hK、P及G； 位置28處之殘基係Nle； 位置30處之殘基係選自G及D； 位置31處之殘基係選自D、Q、E及H； 位置33處之殘基係選自H、V、D、Q及R； 位置35處之殘基係選自T、F(4-NH2 )、F(4-F)、F(4-NO2 )及F(4-CH3 )； 位置36處之殘基係選自Q、S及G或缺失； 位置37處之殘基係選自K、S及C或缺失。
在一些實施例中，Kv1.3抑制劑組分可與PaT1的不同之處在於至多9處取代、插入或缺失，其中若不同於PaT1，則任何取代或缺失均僅在以下位置處出現，其中 位置1處之殘基係選自N、P、I、V、H、Y及S或缺失； 位置2處之殘基係選自Nle、I、V、L、T、Q及E或缺失； 位置3處之殘基係選自E、S及N或缺失； 位置4處之殘基係選自Nle、I、V、L、A、E及S或缺失； 位置5處之殘基係選自K、Q、A及L或缺失； 位置7處之殘基係選自K、R及Q； 位置8處之殘基係選自I、H及G； 位置9處之殘基係選自A、Abu及L； 位置10處之殘基係選自R、K及P； 位置11處之殘基係Q； 位置13處之殘基係選自L、A、E、Q、I、K、H及G； 位置14處之殘基係選自V、K、E、L及2-胺基-5-羧基戊醯基； 位置15處之殘基係選自S及L； 位置17處之殘基係選自K、Y、R、Q及D或缺失； 位置18處之殘基係選自D、A、Y、G、V、Q、hQ及L或缺失； 位置19處之殘基係選自R、Y及Q或缺失； 位置20處之殘基係選自Y、E及R或缺失； 位置21處之殘基係選自R、H及E； 位置22處之殘基係選自R、M、D、L及C； 位置23處之殘基係選自R、K、hK、P及G； 位置28處之殘基係Nle； 位置30處之殘基係選自G及D； 位置31處之殘基係選自D、Q、E及H； 位置33處之殘基係選自H、V、D、Q及R； 位置35處之殘基係選自T、F(4-NH2 )、F(4-F)、F(4-NO2 )及F(4-CH3 )； 位置36處之殘基係選自Q、S及G或缺失； 位置37處之殘基係選自K、S及C或缺失。
分子之Kv1.3抑制劑組分可包含PaT1之序列： QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 1) 或可與PaT1的不同之處在於至多9處取代、插入或缺失，其中若不同於PaT1，則任何取代或缺失均僅在以下位置處出現，其中 位置1處之殘基係選自N、P、V、H、Y及S或缺失； 位置2處之殘基係選自Nle、I、V及L或缺失； 位置3處之殘基係選自E及S或缺失； 位置4處之殘基係選自Nle、I、V、L、E及S或缺失； 位置5處之殘基係K或缺失； 位置7處之殘基係選自K及R； 位置8處之殘基係選自I及H； 位置9處之殘基係選自Abu及L； 位置10處之殘基係選自R及K； 位置11處之殘基係Q； 位置13處之殘基係選自L、A、E、Q、V及G； 位置14處之殘基係選自V、K、E、L及2-胺基-5-羧基戊醯基； 位置15處之殘基係選自S及L； 位置17處之殘基係選自K、Y及R或缺失； 位置18處之殘基係選自D、A、Y、G、V、Q、hQ及L或缺失； 位置19處之殘基係選自R及Y或缺失； 位置20處之殘基係選自Y、E及R或缺失； 位置21處之殘基係選自R、H及E； 位置22處之殘基係選自R及C； 位置23處之殘基係選自R、K、hK、P及G； 位置28處之殘基係Nle； 位置30處之殘基係G； 位置33處之殘基係選自H、V及R； 位置35處之殘基係選自F(4-NH2 )、F(4-F)、F(4-NO2 )及F(4-CH3 )； 位置36處之殘基係選自Q、S及G或缺失； 位置37處之殘基係選自S及C或缺失。
在一些實施例中，分子之Kv1.3抑制劑組分包含PaT1之序列： QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 1) 或與PaT1的不同之處在於至多9處取代、插入或缺失，其中若不同於PaT1，則任何取代或缺失均僅在以下位置處出現，其中 位置1處之殘基係選自N及P或缺失； 位置2處之殘基係Nle、I、V及L； 位置3處之殘基係選自E及S； 位置4處之殘基係Nle、I、V及L； 位置8處之殘基係I； 位置10處之殘基係R； 位置11處之殘基係Q； 位置13處之殘基係A； 位置14處之殘基係V； 位置18處之殘基係選自D、Y及A； 位置19處之殘基係R； 位置20處之殘基係Y； 位置21處之殘基係R； 位置22處之殘基係選自R及C； 位置23處之殘基係選自R及G； 位置28處之殘基係Nle； 位置30處之殘基係G； 位置33處之殘基係H； 位置37處之殘基係C。
在一些實施例中，本發明提供一種包含Kv1.3抑制劑組分之離子通道阻斷劑，該Kv1.3抑制劑組分包含： PaT1之序列： QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 1)； 或與PaT1之序列具有至少75%相同度之序列，其中與PaT1之序列的任何不同係在選自以下之胺基酸位置處：位置1-5、7-11、13-15、17-23、25、28-31、33及35-37；且 其中該Kv1.3抑制劑組分具有Kv1.3抑制劑活性且針對Kv1.3具有選擇性； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，Kv1.3抑制劑組分與PaT1之序列具有至少75%相同度。在一些實施例中，Kv1.3抑制劑組分與PaT1之序列具有至少80%相同度。在一些實施例中，Kv1.3抑制劑組分與PaT1之序列具有至少85%相同度。在一些實施例中，Kv1.3抑制劑組分與PaT1之序列具有至少90%相同度。在一些實施例中，Kv1.3抑制劑組分與PaT1之序列具有至少95%相同度。在一些實施例中，Kv1.3抑制劑組分與PaT1之序列具有至少97%相同度。
相較於PaT1之序列，Kv1.3抑制劑組分可包含一或多處插入或缺失。
通常，相較於PaT1之序列，Kv1.3抑制劑組分包含至多三處插入，例如，恰好3處插入、恰好2處插入或恰好1處插入。
通常，儘管可接受插入多個胺基酸，但在任意指定位置處僅插入單個胺基酸。為避免疑問，相同位置處插入兩個胺基酸係視為兩處插入，且因此視為與PaT1之序列的所允許之不同中的兩處。
通常，相較於PaT1之序列，Kv1.3抑制劑組分含有不超過7處缺失，例如，不超過6處、不超過5處、不超過4處、不超過3處、不超過2處缺失、不超過1處缺失或完全無缺失。
為了保留半胱胺酸殘基之間隔且因此保留二硫結合之模式，可能理想的是，任何插入及缺失均不位於位置6處之半胱胺酸殘基(6C)與位置34處之半胱胺酸殘基(34C)之間。因此較佳地，任何插入或缺失均可位於6C之N端或34C之C端。
然而，若Kv1.3抑制劑組分在6C與34C之間含有一或多處插入或缺失，則可能需要在彼區域內併入相同數目之插入及缺失例如以恢復半胱胺酸殘基之相對間隔。
在許多實施例中，相較於PaT1之序列，Kv1.3抑制劑組分不具有插入。
若缺失存在於6C與34C之間，則可能需要僅存在一處該缺失。舉例而言，其可能位於位置17、18、19或20處，尤其在分子不含相應插入以保持半胱胺酸殘基之間隔時如此。
在不受理論束縛之情況下，咸信可能更易接受N端序列(殘基1-5)及C端序列(殘基36-37)中之多處缺失。在此等區域中，可能接受多處缺失。對於N端序列(位置1-5)中之缺失，若位置X處之殘基缺失，則可能亦需要刪除彼殘基之N端的所有殘基。因此，舉例而言，可能缺失殘基1、1及2、1至3、1至4或1至5。對於C端(位置36-37)處之缺失，若位置36處之殘基缺失，則可能亦需要刪除位置37處之殘基。因此，舉例而言，可能缺失殘基37或36及37。
為避免疑問，缺失兩個連續胺基酸係視為兩處胺基酸缺失，且因此視為與PaT1之序列的所允許之不同中的兩處。
不論在活體內或活體外，例如在儲存於水溶液中時，麩醯胺酸(Q)殘基可能不穩定。當麩醯胺酸殘基位於分子之N端，此情況可能尤為重要，此係因為側鏈能夠在空間上與游離α胺基相互作用，使其脫水為焦麩胺酸鹽。因此，可能理想的是，位置1處之殘基不為Q，尤其在離子通道阻斷劑不含任何Kv1.3抑制劑之額外N端序列時如此。舉例而言，位置1處之殘基可能係N或P，或可能缺失；亦即，Kv1.3抑制劑可能包含1N、1P或1*。
另外或替代地，可能理想的是，位置2、4及28處之殘基中的一處、兩處或全部三處不為M，此係因為甲硫胺酸(M)殘基易於氧化。較佳地，一處、兩處或全部三處甲硫胺酸殘基係經具有非可氧化側鏈之殘基單獨取代或缺失。可使用具有非可氧化殘基之任何合適殘基，其中Nle、I、V及L尤其合適。
位置2、4及28處中之一些位置或全部位置處的殘基之合適組合包括： 2* + 4Nle、4I、4V或4L； 2Nle + 4Nle、4I、4V或4L； 2I + 4Nle、4I、4V或4L； 2V + 4Nle、4I、4V或4L； 2L + 4Nle、4I、4V或4L。
上述之任一者均可與28Nle組合。
2Nle + 4Nle + 28Nle可能係尤佳的。
在一些實施例中，Kv1.3抑制劑組分含有殘基22S + 23I或22R + 23G。
除位置1、2、4及28處之任何不同外，可能理想的是，相較於PaT1之序列，Kv1.3抑制劑組分僅含有4處額外不同、僅3處額外不同、僅2處額外不同或僅1處額外不同。
除位置1、2、4及28外，Kv1.3抑制劑組分可能在所有位置處均與PaT1或PaT2相同。
另外或替代地，Kv1.3抑制劑組分可能包含殘基13A及/或18A。
舉例而言，其可能包含 2Nle + 13A； 2Nle + 18A，或 2Nle + 13A + 18A。
舉例而言，其可能包含 2Nle + 4Nle + 13A + 28Nle； 2Nle + 4Nle + 18A + 28Nle；或 2Nle + 4Nle + 13A + 18A + 28Nle。 上述之任一者均可與1*組合。
除位置2、3及4外，Kv1.3抑制劑組分可能在所有位置處均與PaT1或PaT2相同。
另外或替代地，Kv1.3抑制劑組分可能包含殘基1P及/或18A。
舉例而言，其可能包含 2Nle + 4Nle + 28Nle； 2Nle + 3E + 4Nle + 28Nle； 2Nle + 3E + 4Nle + 18A + 28Nle； 1P + 2Nle + 4Nle + 28Nle； 1P + 2Nle + 3E + 4Nle + 28Nle；或 1P + 2Nle + 3E + 4Nle + 18A + 28Nle。
另外或替代地，上述之任一者均可與22C + 37C組合，亦即，位置22及37處之殘基能夠形成二硫鍵。
離子通道阻斷劑可包含Kv1.3抑制劑組分之額外胺基酸序列N端及/或C端。舉例而言，離子通道阻斷劑可為包含Kv1.3抑制劑及一或多種可稱為異源組分之異源肽或多肽序列的融合蛋白。舉例而言，異源組分可用於在活體內促進重組表現、提高溶解度或延長半衰期。合適異源組分包括人類血清白蛋白(HSA)，一種抗體Fc域等。
其他異源組分包括諸如聚組胺酸標籤、FLAG標籤或Myc標籤之標籤。
離子通道阻斷劑可包含位於Kv1.3抑制劑與異源組分之間的連接肽。
各種組分可處於任何合適方向。舉例而言，Kv1.3抑制劑可位於異源組分之N端，或異源組分可位於Kv1.3抑制劑之N端，且連接物(若存在)位於期間。
通常，肽連接物之長度係在3與30個胺基酸之間，其具有高比例之較小及親水性胺基酸殘基(例如，甘胺酸及絲胺酸)以在不損害分子之水溶性之情況下提供所需可撓性。舉例而言，其可包含至少50%甘胺酸及絲胺酸殘基、至少60%甘胺酸及絲胺酸殘基、至少70%甘胺酸及絲胺酸殘基、至少80%甘胺酸及絲胺酸殘基或至少90%甘胺酸及絲胺酸殘基。其亦可含有蛋白酶裂解位點以使Kv1.3抑制劑及異源組分能夠分離。
Kv1.3抑制劑亦可經插入至異源多肽中，其可稱為Kv1.3抑制劑之「架構」。在該等情況下，離子通道阻斷劑可視為包含Kv1.3抑制劑之異源組分N端及C端，其中異源組分係衍生自相同分子且互相作用例如以摺疊為其表面呈現Kv1.3抑制劑之架構。因此，Kv1.3抑制劑可經插入至異源蛋白質的表面環中，例如插入至抗體之CDR序列或其含有抗原結合域之片段中。已顯示，當插入至指定為「Syn」之人類化免疫球蛋白之CDR (例如，CDR3L)中時，Kv1.3抑制劑保持活性，該「Syn」係針對呼吸道融合細胞病毒(Wang等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113(41), 11501-11506, 2016)。因此，Syn抗體或其含有抗原結合域之片段可用作架構。若抗體架構含有Fc域，則可能理想的是，其在官能上係「Fc無效」的，亦即，其無法結合至Fc受體。此類變體由如上Wang等人描述。
在一些實施例中，離子通道阻斷劑可具有最多200個胺基酸之長度，例如，150個胺基酸、125個胺基酸、100個胺基酸、75個胺基酸或50個胺基酸，例如49、48、47、46、45、44、43、42、41、40、39、38或37個胺基酸，或甚至更短，其中相較於PaT1之序列，Kv1.3抑制劑組分含有一或多處缺失。
離子通道阻斷劑可進一步包含至多10個額外殘基於N端處，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個額外殘基於N端處。另外或替代地，離子通道阻斷劑可進一步包含至多10個殘基於C端處，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個額外殘基於C端處，其限制條件係分子長度不超過50個胺基酸。
舉例而言，N端處之額外序列可包含序列GG或SG或由序列GG或SG組成。另外或替代地，C端處之額外序列可包含以下或由以下組成：序列RRTA (SEQ ID NO: 146)、HRRK (SEQ ID NO: 147)、QSKA (SEQ ID NO: 148)、AGPR (SEQ ID NO: 149)、RSRT (SEeQ ID NO: 150)、RHKR (SEQ ID NO: 151)、GGKR (SEQ ID NO: 152)、PKTA (SEQ ID NO: 153)、TDAR (SEQ ID NO: 154)、HRQQ (SEQ ID NO: 155)、RPRH (SEQ ID NO: 156)、ARNA (SEQ ID NO: 157)、TGRK (SEQ ID NO: 158)、HERT (SEQ ID NO: 159)、NTRT (SEQ ID NO: 160)、QRNG (SEQ ID NO: 161)、AHRN (SEQ ID NO: 162)、PRSA (SEQ ID NO: 163)、QRQS (SEQ ID NO: 164)、QRRK (SEQ ID NO: 165)、ARAK (SEQ ID NO: 166)、AKRD (SEQ ID NO: 167)、RDKT (SEQ ID NO: 168)、HRRK (SEQ ID NO: 169)、RAKR (SEQ ID NO: 170)、QRTR (SEQ ID NO: 171)、ATRH (SEQ ID NO: 172)、ARRS (SEQ ID NO: 173)、AKTR (SEQ ID NO: 174)、NRQR (SEQ ID NO: 175)、PRNT (SEQ ID NO: 176)，例如RRTA或HRRK。當添加至Odk2類似物之C端時，此等序列之全部均已顯示與Kv1.3抑制劑活性及選擇性相容(參見WO 12014/116937)。
因此，本發明亦提供一種具有下式之離子通道阻斷劑： R1 -Z1 -X-Z2 -R2 其中 R1 係氫、C1-4 烷基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基或三氟乙醯基； R2 係OH、NH2 或CH2 OH， X係如上文所描述之具有PaT1之序列或其變體之Kv1.3抑制劑，且 Z1 及Z2 獨立地係至多10個胺基酸殘基之序列； 其條件係離子通道阻斷劑具有50個胺基酸之最大長度； 或其醫藥學上可接受之鹽。
如上文所陳述，Z1 可能包含序列GG或SG或由序列GG或SG組成。
另外或替代地，Z2 可能包含以下或由以下組成：序列RRTA (SEQ ID NO: 146)、HRRK (SEQ ID NO: 147)、QSKA (SEQ ID NO: 148)、AGPR (SEQ ID NO: 149)、RSRT (SEQ ID NO: 150)、RHKR (SEQ ID NO: 151)、GGKR (SEQ ID NO: 152)、PKTA (SEQ ID NO: 153)、TDAR (SEQ ID NO: 154)、HRQQ (SEQ ID NO: 155)、RPRH (SEQ ID NO: 156)、ARNA (SEQ ID NO: 157)、TGRK (SEQ ID NO: 158)、HERT (SEQ ID NO: 159)、NTRT (SEQ ID NO: 160)、QRNG (SEQ ID NO: 161)、AHRN (SEQ ID NO: 162)、PRSA (SEQ ID NO: 163)、QRQS (SEQ ID NO: 164)、QRRK (SEQ ID NO: 165)、ARAK (SEQ ID NO: 166)、AKRD (SEQ ID NO: 167)、RDKT (SEQ ID NO: 168)、HRRK (SEQ ID NO: 169)、RAKR (SEQ ID NO: 170)、QRTR (SEQ ID NO: 171)、ATRH (SEQ ID NO: 172)、ARRS (SEQ ID NO: 173)、AKTR (SEQ ID NO: 174)、NRQR (SEQ ID NO: 175)、PRNT (SEQ ID NO: 176)，例如RRTA或HRRK。
另外或替代地，R2 可為CH2 OH且可包含於(4-胺基-5-羥戊基)胍或4-胺基-5-羥基戊醯胺中。
分子之Kv1.3抑制劑組分含有6個半胱胺酸(C)殘基，其在殘基6C與27C、殘基12C與32C及殘基16C與34C之間共同形成三個二硫鍵。咸信此等鍵對Kv1.3抑制劑之構形及活性至關重要。
二硫鍵可藉由參考PaT1如下形象表示： QMDMR[C(1)]SASVE[C(2)]KQK[C(3)]LKAIGSIFGK[C(1)]MNKK[C(2)]K[C(3)]YPR 其中一同參與二硫鍵之一對半胱胺酸殘基係由括號內之相同數值表示。類似標記法可應用於此申請案中之任何其他序列。除非上下文另外要求，否則應理解，活性抑制劑化合物包括合適二硫鍵。
可能理想的是，無其他半胱胺酸殘基係藉由取代而併入至Kv1.3抑制劑組分中。另外或替代地，可能理想的是，胱胺酸殘基不存在於任何N端或C端額外序列中。因此，在一些實施例中，除PaT1之位置6、12、16、27、32及34處的半胱胺酸殘基外，分子不含其他半胱胺酸殘基。
然而，在一些實施例中，抑制劑組分包含8個半胱胺酸殘基，其在殘基6C與27C、殘基12C與32C、殘基16C與34C之間共同形成四個二硫鍵，及在對應於Pat1之位置22及37之位置處的半胱胺酸殘基。化合物87係該分子之實例，且二硫鍵可如下形象表示： H-S[Nle]D[Nle]R[C(1)]SASVE[C(2)]KQK[C(3)]LAAIG[C(4)]IFGK [C(1)][Nle]NKK[C(2)]K[C(3)]YP[C(4)]-NH2
類似標記法可應用於具有四對二硫鍵之其他化合物。
因此，抑制劑通常在位置22及37處具有半胱胺酸殘基，或位置22及37中之二者均不為半胱胺酸殘基(亦即，位置22及37均不係半胱胺酸)。
Kv1.3抑制劑組分可包含以下序列中之一者：
QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 1)
QMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 2)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 3)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 4)
MDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 5)
DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 6)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 7)
NIDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 8)
NMDVRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 9)
NMDMRCSASVECKQKCKDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 10)
NMEMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 12)
N[Nle]DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 14)
NMD[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 15)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 16)
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NMDMRCSASVECKQKCLDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 20)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIRSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 21)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIESIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 22)
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NMDMRCSISVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 26)
NMDMRCSASRECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 27)
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NMDMRCSASVECLQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 29)
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NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSRFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 35)
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N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 40)
P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 41)
N[Nle]D[Nle]RCRASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 42)
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N[Nle]D[Nle]RCSASVECKKKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 45)
N[Nle]S[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 46)
N[Nle]D[Nle]RCSHSVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 47)
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NMDMRCSASVECKQKCYKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 50)
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NMDMRCSASVECKQKCLAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 54)
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NMDMRCSASVECKQKCLKIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 57)
NMDMRCSASVECKQKCLKAYGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 58)
NMDMRCSASVECKQKCLKAEGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 59)
NMDMRCSASVECKQKCLKARGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 60)
NMDMRCSASVECKQKCLKAGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 61)
N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSPFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 62)
N[Nle]D[Nle]RCSASKECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 63)
H[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 64)
Y[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 65)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 66)
V[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 67)
S[Nle]D[Nle]RCSA[Abu]VECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 68)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFG[高Lys]CMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 69)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-NH2 )]PR (SEQ ID NO: 70)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECGQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 71)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECVQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 72)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECK[2-胺基-5-羧基戊醯基]KCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 73)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYQ (SEQ ID NO: 74)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCRCYPR (SEQ ID NO: 75)
S[Nle]DERCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 76)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLGAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 77)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLVAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 78)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQSCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 79)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 80)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQLCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 81)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 82)
P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 83)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCLQAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 84)
P[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCL[高Gln]AIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 85)
CSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 86)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 87)
P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 88)
S[Nle]D[Nle]RCSALVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 89)
S[Nle]D[Nle]RCSAVVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC(3)YPR (SEQ ID NO: 90)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-F)]PR (SEQ ID NO: 91)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-NO2 )]PR (SEQ ID NO: 92)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-CH3 )]PR (SEQ ID NO: 93)
[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 94)
NID[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 95)
PIE[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 96)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 97)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 98)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLLAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 99)
PIDERCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 100)
PIE[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 101)
P[Nle]D[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 102)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 103)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 104)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 105)
RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 106)
SKCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 107)
LRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 108)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPS (SEQ ID NO: 109)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYS (SEQ ID NO: 110)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYG-NH2 (SEQ ID NO: 111)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCY-NH2 (SEQ ID NO: 112)
RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 113)
LRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 114)
LRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 115)
LRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 116)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 117)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKEKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 118)
p[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 119)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYR (SEQ ID NO: 120)
[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 121)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRR (SEQ ID NO: 122)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRY (SEQ ID NO: 123)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRL (SEQ ID NO: 124)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRH (SEQ ID NO: 125)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRE (SEQ ID NO: 126)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRKS (SEQ ID NO: 127)
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P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRST (SEQ ID NO: 133)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRRY (SEQ ID NO: 134)
P[Nle]E[Nle]RCSSSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 135)
P[Nle]E[Nle]RCSLSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 136)
P[Nle]E[Nle]RCSAPVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 137)
P[Nle]E[Nle]RCSASPECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 138)
P[Nle]E[Nle]RCSASQECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 139)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECLQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 140)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQPCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 141)
P[Nle]E[Nle]RCEASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 142)
P[Nle]E[Nle]RCFASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 143)
P[Nle]E[Nle]RCSYSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 144)
P[Nle]E[Nle]RCSAFVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 145)
離子通道阻斷劑可包含以下序列中之任一者或由以下序列中之任一者組成：
QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 1)
QMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 2)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 3)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 4)
MDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 5)
DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 6)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 7)
NIDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 8)
NMDVRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 9)
NMDMRCSASVECKQKCKDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 10)
GGNMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 11)
NMEMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 12)
SGNMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 13)
N[Nle]DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 14)
NMD[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 15)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 16)
NMDMRCSASVECKVKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 17)
NMDMRCSASVECKQLCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 18)
NMDMRCSASVECKQKCKKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 19
NMDMRCSASVECKQKCLDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 20)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIRSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 21)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIESIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 22)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPRRRTA (SEQ ID NO: 23)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPRHRRK (SEQ ID NO: 24)
NMDMRCKASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 25)
NMDMRCSISVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 26)
NMDMRCSASRECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 27)
NMDMRCSASVQCKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 28)
NMDMRCSASVECLQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 29)
NMDMRCSASVECAQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 30)
NMDMRCSASVECKEKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 31)
NMDMRCSASVECKLKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 32)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIHSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 33)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSKFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 34)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSRFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 35)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNGKCKCYPR (SEQ ID NO: 36)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCHCYPR (SEQ ID NO: 37)
NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCVCYPR  (SEQ ID NO: 38)
N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR  (SEQ ID NO: 39)
N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR  (SEQ ID NO: 40)
P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 41)
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N[Nle]D[Nle]RCSASVECKKKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 45)
N[Nle]S[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 46)
N[Nle]D[Nle]RCSHSVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 47)
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N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 49)
NMDMRCSASVECKQKCYKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 50)
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NMDMRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 52)
NMDMRCSASVECKQKCLYAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 53)
NMDMRCSASVECKQKCLAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 54)
NMDMRCSASVECKQKCLKYIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 55)
NMDMRCSASVECKQKCLKRIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 56)
NMDMRCSASVECKQKCLKIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 57)
NMDMRCSASVECKQKCLKAYGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 58)
NMDMRCSASVECKQKCLKAEGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 59)
NMDMRCSASVECKQKCLKARGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 60)
NMDMRCSASVECKQKCLKAGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 61)
N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSPFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 62)
N[Nle]D[Nle]RCSASKECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 63)
H[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 64)
Y[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 65)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 66)
V[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 67)
S[Nle]D[Nle]RCSA[Abu]VECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 68)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFG[高Lys]CMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 69)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-NH2)]PR (SEQ ID NO: 70)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECGQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 71)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECVQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 72)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECK[2-胺基-5-羧基戊醯基]KCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 73)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYQ (SEQ ID NO: 74)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCRCYPR (SEQ ID NO: 75)
S[Nle]DERCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 76)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLGAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 77)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLVAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 78)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQSCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 79)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 80)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQLCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 81)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 82)
P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 83)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCLQAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 84)
P[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCL[高Gln]AIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR  (SEQ ID NO: 85)
CSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 86)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 87)
P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 88)
S[Nle]D[Nle]RCSALVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 89)
S[Nle]D[Nle]RCSAVVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 90)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-F)]PR (SEQ ID NO: 91)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-NO2 )]PR (SEQ ID NO: 92)
S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-CH3 )]PR (SEQ ID NO: 93)
[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 94)
NID[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 95)
PIE[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 96)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 97)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 98)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLLAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 99)
PIDERCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 100)
PIE[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 101)
P[Nle]D[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 102)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 103)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 104)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 105)
RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 106)
SKCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 107)
LRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 108)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPS (SEQ ID NO: 109)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYS (SEQ ID NO: 110)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYG-NH2 (SEQ ID NO: 111)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCY-NH2 (SEQ ID NO: 112)
RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 113)
LRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 114)
LRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 115)
LRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 116)
CSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 117)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKEKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 118)
p[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 119)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYR (SEQ ID NO: 120)
[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 121)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRR (SEQ ID NO: 122)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRY (SEQ ID NO: 123)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRL (SEQ ID NO: 124)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRH (SEQ ID NO: 125)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRE  (SEQ ID NO: 126)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRKS  (SEQ ID NO: 127)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRFE  (SEQ ID NO: 128)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRHR  (SEQ ID NO: 129)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRAK  (SEQ ID NO: 130)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYP-[(4-胺基-5-羥戊基)胍] (SEQ ID NO: 131)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-[4-胺基-5-羥基戊醯胺] (SEQ ID NO: 132)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRST (SEQ ID NO: 133)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRRY (SEQ ID NO: 134)
P[Nle]E[Nle]RCSSSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 135)
P[Nle]E[Nle]RCSLSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 136)
P[Nle]E[Nle]RCSAPVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 137)
P[Nle]E[Nle]RCSASPECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 138)
P[Nle]E[Nle]RCSASQECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 139)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECLQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 140)
P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQPCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 141)
P[Nle]E[Nle]RCEASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 142)
P[Nle]E[Nle]RCFASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 143)
P[Nle]E[Nle]RCSYSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 144)
P[Nle]E[Nle]RCSAFVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 145)
在一些實施例中，離子通道阻斷劑不具有以下序列： QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 1) 或 QMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 2)。
在一些實施例中，R1 係H且R2 係NH2 或OH。在一些實施例中，可能理想的是，R2 係OH。
離子通道阻斷劑包括以下：
H-QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物1)
H-QMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物2)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物3)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物4)
H-MDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物5)
H-DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物6)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物7)
H-NIDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物8)
H-NMDVRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物9)
H-NMDMRCSASVECKQKCKDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物10)
H-GGNMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物11)
H-NMEMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物12)
H-SGNMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物13)
H-N[Nle]DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物14)
H-NMD[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物15)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物16)
H-NMDMRCSASVECKVKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物17)
H-NMDMRCSASVECKQLCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物18)
H-NMDMRCSASVECKQKCKKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物19)
H-NMDMRCSASVECKQKCLDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物20)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIRSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物21)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIESIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物22)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPRRRTA-NH2 (化合物23)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPRHRRK-NH2 (化合物24)
H-NMDMRCKASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物25)
H-NMDMRCSISVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物26)
H-NMDMRCSASRECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物27)
H-NMDMRCSASVQCKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物28)
H-NMDMRCSASVECLQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物29)
H-NMDMRCSASVECAQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物30)
H-NMDMRCSASVECKEKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物31)
H-NMDMRCSASVECKLKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物32)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIHSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物33)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSKFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物34)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSRFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物35)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNGKCKCYPR-NH2 (化合物36)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCHCYPR-NH2 (化合物37)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCVCYPR-NH2 (化合物38)
H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物39)
H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物40)
H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物41)
H-N[Nle]D[Nle]RCRASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物42)
H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECEQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物43)
H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECQQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物44)
H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKKKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物45)
H-N[Nle]S[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物46)
H-N[Nle]D[Nle]RCSHSVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物47)
H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQSCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物48)
H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物49)
H-NMDMRCSASVECKQKCYKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物50)
H-NMDMRCSASVECKQKCRKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物51)
H-NMDMRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物52)
H-NMDMRCSASVECKQKCLYAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物53)
H-NMDMRCSASVECKQKCLAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物54)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKYIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物55)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKRIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物56)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物57)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAYGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物58)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAEGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物59)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKARGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物60)
H-NMDMRCSASVECKQKCLKAGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物61)
H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSPFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物62)
H-N[Nle]D[Nle]RCSASKECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物63)
H-H[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物64)
H-Y[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物65)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物66)
H-V[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物67)
H-S[Nle]D[Nle]RCSA[Abu]VECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物68)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFG[高Lys]CMNKKCKCYPR-NH2 (化合物69)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-NH2 )]PR-NH2 (化合物70)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECGQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物71)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECVQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物72)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECK[2-胺基-5-羧基戊醯基] KCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物73)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYQ-NH2 (化合物74)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCRCYPR-NH2 (化合物75)
H-S[Nle]DERCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物76)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLGAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物77)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLVAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物78)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQSCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物79)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物80)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQLCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物81)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物82)
H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC-NH2 (化合物83)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCLQAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物84)
H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCL[高Gln]AIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物85)
H-CSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC-NH2 (化合物86)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC-NH2 (化合物87)
H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC-OH (化合物88)
H-S[Nle]D[Nle]RCSALVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物89)
H-S[Nle]D[Nle]RCSAVVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物90)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-F)]PR-NH2 (化合物91)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-NO2 )]PR-NH2 (化合物92)
H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-CH3 )]PR-NH2 (化合物93)
H-[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物94)
H-NID[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物95)
H-PIE[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物96)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物97)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物98)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLLAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物99)
H-PIDERCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物100)
H-PIE[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物101)
H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物102)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物103)
H-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物104)
Ac-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物105)
H-RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物106)
Ac-SKCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物107)
Ac-LRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物108)
Ac-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPS-NH2 (化合物109)
Ac-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYS-NH2 (化合物110)
Ac-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYG-NH2 (化合物111)
Ac-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCY-NH2 (化合物112)
Ac-RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物113)
H-LRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物114)
Ac-LRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物115)
Ac-LRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物116)
H-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物117)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKEKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物118)
H-p[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物119)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYR-OH (化合物120)
H-[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物121)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRR-OH (化合物122)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRY-OH (化合物123)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRL-OH (化合物124)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRH-OH (化合物125)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRE-OH (化合物126)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRKS-OH (化合物127)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRFE-OH (化合物128)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRHR-OH (化合物129)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRAK-OH (化合物130)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYP-[(4-胺基-5-羥戊基)胍] (化合物131)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-[4-胺基-5-羥基戊醯胺] (化合物132)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRST-OH (化合物133)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRRY-OH (化合物134)
H-P[Nle]E[Nle]RCSSSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物135)
H-P[Nle]E[Nle]RCSLSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物136)
H-P[Nle]E[Nle]RCSAPVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物137)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASPECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物138)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASQECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物139)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECLQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物140)
H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQPCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物141)
H-P[Nle]E[Nle]RCEASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物142)
H-P[Nle]E[Nle]RCFASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物143)
H-P[Nle]E[Nle]RCSYSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物144)
H-P[Nle]E[Nle]RCSAFVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物145)
在一個實施例中，本發明之離子通道阻斷劑係： H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR -OH (化合物97)。
在一些實施例中，離子通道阻斷劑不係： H-QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物1) 或 H-QMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物2)。
本發明進一步提供一種編碼如上文描述之離子通道阻斷劑、Kv1.3抑制劑或肽Z1 -X-Z2 之核酸。
本發明亦提供一種包含本發明之核酸的表現載體。
本發明進一步包含一種宿主細胞，其包含本發明之核酸或表現載體，且能夠表現如上文所描述之離子通道阻斷劑、Kv1.3抑制劑或肽Z1 -X-Z2 。宿主細胞能夠分泌如上文所描述之離子通道阻斷劑、Kv1.3抑制劑或肽Z1 -X-Z2 。
本發明進一步提供一種合成本發明之離子通道阻斷劑之方法，該方法包含： (a) 藉助於固相或液相肽合成方法來合成離子通道阻斷劑且回收由此獲得之肽； (b) 自編碼離子通道阻斷劑之核酸構築體表現離子通道阻斷劑，且回收表現產物；或 (c) 自編碼前驅肽序列之核酸構築體表現前驅肽，回收表現產物且修飾前驅肽以生成離子通道阻斷劑。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之載劑混合之本發明的離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步提供一種本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽在醫療方法中之用途。
本發明進一步提供一種本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽在抑制或減輕炎症之方法中的用途，尤其在治療包括自體免疫病症之發炎性病況或病症中之用途。
發炎性病況或病症可能係任何需要減輕炎症之病況或病症，例如其中炎症導致症狀或病因。
此類病況包括自體免疫疾病、過敏或超敏反應、異體移植排斥及移植物抗宿主疾病。
特定病況包括花粉熱、氣喘、重度過敏、過敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹、斑禿、皮肌炎、包涵體肌炎、多發性肌炎、關節黏連性脊椎炎、血管炎、關節炎(包括風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎)、鳩氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性紅斑狼瘡(SLE或簡稱為「狼瘡」)及眼色素層炎、發炎性纖維化(例如，硬皮症、肺纖維化、硬化)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝炎、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變、發炎性腸病、結腸炎(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、紅斑、甲狀腺炎、牛皮癬、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、硬皮症、腎小球性腎炎、發炎性骨吸收、多發性硬化症、1型糖尿病、移植排斥及移植物抗宿主疾病。
本發明進一步提供一種本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於抑制增重、促進減重、減少多餘體重或治療肥胖之方法(例如藉由控制食慾、進食、食物攝取、卡路里攝取及/或能量消耗)，或用於治療與肥胖相關之炎症、與肥胖相關之膽囊疾病或由肥胖誘導之睡眠呼吸中止症。
對體重之影響可能係醫療性或美容性的。
本發明進一步提供一種本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療由受損性血糖控制引發或與受損性血糖控制相關之病況，諸如代謝症候群、胰島素抗性、葡萄糖失耐、糖尿病前期、高空腹血糖或2型糖尿病。
本發明進一步提供一種本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療平滑肌增生性病症，諸如血管手術(例如，血管成形術)後患者中之再狹症。
本發明進一步提供一種本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療神經發炎性或神經退化性病症，諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、多發性硬化症(MS)、帕金森氏症(Parkinson's disease)或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS) (例如，在病毒感染後)。
本發明進一步提供一種本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於治療癌症，例如乳癌、前列腺癌或淋巴瘤，諸如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)。NHL包括T細胞NHL及B細胞NHL。
B細胞NHL之形式包括彌散性大型B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤及套細胞淋巴瘤。T細胞NHL之形式包括蕈狀肉芽腫、退行性大細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、前驅T淋巴母細胞性淋巴瘤及塞薩里症候群(Sézary syndrome)。
本發明進一步提供本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於抑制或減輕炎症之藥品，尤其用於治療發炎性病況或病症，包括自體免疫病症。此類病況之其他細節陳述於上文中。
本發明進一步提供本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於抑制增重、促進減重、減少多餘體重或治療肥胖(例如藉由控制食慾、進食、食物攝取、卡路里攝取及/或能量消耗)或用於治療與肥胖相關之炎症、與肥胖相關之膽囊疾病或由肥胖誘導之睡眠呼吸中止症之藥品。
本發明進一步提供本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療由受損性血糖控制引發或與受損性血糖控制相關之病況的藥品，病況諸如代謝症候群、胰島素抗性、葡萄糖失耐、糖尿病前期、高空腹血糖或2型糖尿病。
本發明進一步提供本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療平滑肌增生性病症之藥品，諸如血管手術(例如，血管成形術)後患者中之再狹症。
本發明進一步提供本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療神經發炎性或神經退化性病症之藥品，諸如阿茲海默氏症、多發性硬化症(MS)、帕金森氏症或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS) (例如，在病毒感染後)。
本發明進一步提供本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療癌症之藥品，癌症例如乳癌、前列腺癌或淋巴瘤，諸如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。
本發明進一步提供一種抑制或減輕炎症(尤其治療包括自體免疫病症之發炎性病況或病症)之方法，其包含將本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽投與至有需要之受試者。此類病況之其他細節係陳述於上文。
本發明進一步提供一種抑制增重、促進減重、減少多餘體重或治療肥胖(例如藉由控制食慾、進食、食物攝取、卡路里攝取及/或能量消耗)或治療與肥胖相關之炎症、與肥胖相關之膽囊疾病或由肥胖誘導之睡眠呼吸中止症之方法，其包含將本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽投與至有需要之受試者。
本發明進一步提供一種治療由受損性血糖控制引發或與受損性血糖控制相關之病況的方法，病況諸如代謝症候群、胰島素抗性、葡萄糖失耐、糖尿病前期、高空腹血糖或2型糖尿病，其包含將本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽投與至有需要之受試者。
本發明進一步提供一種治療平滑肌增生性病症之方法，病症諸如血管手術(例如，血管成形術)後患者中之再狹症，其包含將本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽投與至有需要之受試者。
本發明進一步提供一種治療神經發炎性或神經退化性病症之方法，病症諸如阿茲海默氏症、多發性硬化症(MS)、帕金森氏症或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS) (例如，在病毒感染後)，方法包含將本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽投與至有需要之受試者。
本發明進一步提供一種治療癌症之方法，癌症例如乳癌、前列腺癌或諸如非霍奇金氏淋巴瘤之淋巴瘤，方法包含將本發明之離子通道阻斷劑或其醫藥學上可接受之鹽投與至有需要之受試者。
除非本文中另外定義，否則本申請案中所用之科學及技術術語應具有一般技術者通常所理解之含義。一般而言，本文中所述之與化學、分子生物學、細胞及癌症生物學、免疫學、微生物學、藥理學及蛋白質及核酸化學結合使用之命名法及該等學科之技術係此項技術中所熟知且常用的命名法及技術。
此申請案中所提及之所有專利、公開專利申請案及非專利公開案係以引用方式特定併入本文中。在衝突之情況下，以本說明書(包括其特定定義)為主。
本文所述之本發明之各實施例可單獨或與本發明之一或多個其他實施例組合獲取。
除非另外規定，否則以下定義提供為用於當前書面描述中之特定術語。
貫穿本說明書，「包含(comprise)」一詞及其文法變體(諸如「包含(comprises/comprising)」)應理解為暗示包括所述整體或組分或整體或組分之群但不排除任何其他整體或組分或整體或組分之群。
除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數。
術語「包括」係用於表示「包括(但不限於)」。「包括」及「包括(但不限於)」可互換使用。
術語「患者」、「受試者」及「個體」可互換使用。受試者可為哺乳動物，包括人類或非人類哺乳動物，諸如非人類靈長類(例如，猿類、舊大陸猴或新大陸猴)、家畜動物(例如，牛或豬)、伴侶動物(例如，犬或貓)或諸如鼠之實驗室動物(例如，小鼠或大鼠)。
在本說明書及申請專利範圍中，使用天然產生之胺基酸的習知三字母及單字母編碼，亦即，A (Ala)、G (Gly)、L (Leu)、I (Ile)、V (Val)、F (Phe)、W (Trp)、S (Ser)、T (Thr)、Y (Tyr)、N (Asn)、Q (Gln)、D (Asp)、E (Glu)、K (Lys)、R (Arg)、H (His)、M (Met)、C (Cys)及P (Pro)； 以及其他α胺基酸之普遍接受之編碼，諸如正白胺酸(Nle)、肌胺酸(Sar)、α-胺基異丁酸(Aib)、2,3-二胺基丙酸(Dap)、2,4-二胺基丁酸(Dab)、2,5-二胺基戊酸(鳥胺酸；Orn)、α-胺基丁酸(Abu，亦稱為高丙胺酸)、hK、hLys或高Lys (高離胺酸)、hQ、hGln或高Gln (高麩醯胺酸，亦稱為6-側氧基離胺酸、L-5-胺甲醯基正纈胺酸、6-胺基-6-側氧基正白胺酸或5-(胺基羰基)正纈胺酸)、F(4-F) (4-氟-苯丙胺酸)、F(4-NH2 ) (4-胺基-苯丙胺酸)、F(4-NO2 ) (4-硝基-苯丙胺酸)、F(4-CH3 ) (4-甲基-苯丙胺酸)。
名稱[2-胺基-5-羧基戊醯基]表示2-胺基-5-羧基戊酸之肽殘基：
Figure 02_image001
因此，其具有與麩胺酸之側鏈類似之側鏈，但該側鏈具有額外亞甲基。
當用於本說明書中之通式或序列中時，尤其當使用單字母編碼顯示通式或序列之剩餘部分時，此類其他α胺基酸可能顯示於方括號「[  ]」中(例如「[Nle]」)。上文所列之20個「天然產生之」胺基酸係由標準遺傳密碼編碼之彼等胺基酸，且亦可稱為「蛋白型」胺基酸。
除非另外規定，否則本發明之肽中之胺基酸殘基具有L-構形。然而，可併入D-構形胺基酸。在本上下文中，用小寫字母書寫之胺基酸編碼表示該胺基酸之D-構形，例如「k」表示離胺酸(K)之D-構形。
上述序列之N端處的「H」 (或「Hy-」)部分表示氫原子[亦即，R1 = 氫]，相當於N端處存在游離一級胺基或二級胺基，而序列之C端處的「-OH」或「–NH2 」部分(亦即，R2 = OH或NH2 ]表示分子之C端處存在羧基(COOH)或醯胺基(CONH2 )。C端處之「CH2 OH」部分[亦即，R2 = CH2 OH]表示分子之C端處存在與烷基連接之羥基。CH2 OH部分可包含於(4-胺基-5-羥戊基)胍或4-胺基-5-羥基戊醯胺中。應相應地解釋R1 及R2 基團之名稱。
KV1.3 阻斷劑 術語Kv1.3係用於指代電位閘控型鉀通道A子族第3成員，亦稱為KCNA3、HPCN3、HGK5、HuKIII及HLK3。「A子族」亦可稱為「與振子相關之子族」。根據UniProt記錄號P22001，版本P22001.3 (Q5VWN2)提供人類胺基酸序列。
Kv1.3通道表現於T及B淋巴細胞上，且已參與T細胞活化。許多小組正從事Kv1.3阻斷劑抑制免疫反應以及各種其他適應症之開發。然而，Kv1.3通道係相關離子通道之複合物家族的部分，該家族亦包括Kv1.1、Kv1.2及Kv1.6通道，該等通道具有不同生理學作用。因此，相較於其他離子通道，尤其相較於諸如Kv1.1、Kv1.2、Kv1.4、Kv1.5、Kv1.6、Kv1.7及Kv1.8之其他電位閘控型鉀通道，需要Kv1.3抑制劑對Kv1.3儘可能地具有優先選擇性。
術語「離子通道阻斷劑」僅用於表示具有針對離子通道之抑制劑(或阻斷性)活性之化合物，亦即，其能夠通常藉由與離子通道結合而抑制或消除通過各別離子通道之離子流。類似地，術語「Kv1.3抑制劑」及「Kv1.3抑制劑組分」指代能夠通常藉由與Kv1.3通道結合而抑制或消除通過Kv1.3離子通道之離子流的肽。然而，術語「阻斷劑」及「抑制劑」不應表示任何特定作用機制或任何與離子通道自身之特定互動模式。
本發明之離子通道阻斷劑(及獨立存在之Kv1.3抑制劑組分)在Kv1.3離子通道處具有抑制劑或阻斷劑活性，亦即，其能夠抑制通過Kv1.3通道之離子流。
IC50 值可用作抑制劑(或阻斷劑)活性或效能之量度。在指定分析中，IC50 值係達到離子通道活性之化合物最大抑制性之一半所需要之抑制劑濃度的量度。相較於參考化合物，在特定離子通道處具有較低IC50 之化合物可視為相較於參考化合物更具活性之抑制劑或更具效能之抑制劑。術語「活性」及「效能」可互換使用。
可使用諸如量測離子流(例如，鉈離子流)之基於螢光之分析及膜片鉗分析之任何合適分析測定IC50 值。可如下文實例中所描述進行該等分析。例如使用QPatch®系統之膜片鉗分析可為較佳的。
本發明之離子通道阻斷劑(或Kv1.3抑制劑)可具有低於10 nM之IC50 ，但IC50 最好低於5 nM、低於2 nM或低於1 nM。在一些情況下，其可低至0.5 nM、0.1 nM或甚至更低。
本發明之離子通道阻斷劑可包括如本文所描述之化合物1-5、7、11-42、44-48、50-53、55-60、62-68、70-73、75-81、83- 88、90-98、101、104-108、116、122、129、131、132、134及137。此等化合物顯示於本文之實例2中，其具有0.3 nM或更小之IC50 。
本發明之離子通道阻斷劑可包括如本文所描述之化合物7、14-35、37、39、40-48、50-53、55-60、62-68、70-73、75-80、83-97、90、91、93-98、101、104-108、116、129及131。此等化合物顯示於本文之實例2中，其具有0.2 nM或更小之IC50 。
本發明之離子通道阻斷劑可包括如本文所描述之化合物7、15-17、19-28、30-35、37、39-42、44、46-48、51-53、55-60、62-67、70、71、73、75-80、83-85、87、91、93、96-98、104、106、107、108及129。此等化合物顯示於本文之實例2中，其具有0.15 nM或更小之IC50 。
本發明之離子通道阻斷劑可包括如本文所描述之化合物1、3、17、19、21、23、26-33、37、41-43、46-49、52、62、63、66-68、70-73、75、76、78、82-84、87、91、94、97-102、105-108、115及116。此等化合物顯示於本文之實例5中，其具有1 nM或更小之IC50 以抑制大鼠全血中之T細胞的活化。
本發明之離子通道阻斷劑對Kv1.3具有選擇性。在一實施例中，本發明之離子通道阻斷劑的選擇性大於Kv1.1、Kv1.2、Kv1.4、Kv1.5、Kv1.6、Kv1.7及Kv1.8。特定而言，本發明之離子通道阻斷劑對Kv1.3之選擇性大於Kv1.1、Kv1.2及Kv1.6中之一或多者。
舉例而言，其可能： 對Kv1.3之選擇性大於Kv1.1； 對Kv1.3之選擇性大於Kv1.2； 對Kv1.3之選擇性大於Kv1.6； 對Kv1.3之選擇性大於Kv1.1及Kv1.2； 對Kv1.3之選擇性大於Kv1.1及Kv1.6； 對Kv1.3之選擇性大於Kv1.2及Kv1.6；或 對Kv1.3之選擇性大於Kv1.1、Kv1.2及Kv1.6。
通常，離子通道阻斷劑對Kv1.3之選擇性大於Kv1.1。
此外，其對Kv1.3之選擇性可能大於Kv1.2及/或Kv1.6。
在此上下文中，「選擇性」意謂離子通道阻斷劑針對Kv1.3之抑制劑活性高於針對Kv1.1、Kv1.2及Kv1.6中之各者的抑制劑活性。因此，其針對Kv1.3之IC50 通常低於針對各其他離子通道之IC50 。
因此，針對Kv1.3與另一離子通道X之選擇性可表現為各IC50 值之比，例如，表現為IC50 [X] / IC50 [Kv1.3]。
因此，本發明之離子通道阻斷劑可具有至少10、至少100、至少1000或至少10000之Kv1.1/Kv1.3選擇性，且可為至多100000或甚至更高。通常，其具有至少100或至少1000之Kv1.1/Kv1.3選擇性。
本發明之離子通道阻斷劑可包括如本文所描述之化合物1-3、5、8、12、16-23、25-31、34-37、40-42、45-49、52-54、56、58、62、63、70、71、76、79、83、94-98、101、103-108及117。此等化合物顯示於本文之實例3中，其具有至少1000之Kv1.1/Kv1.3選擇性。
本發明之離子通道阻斷劑可包括如本文所描述之化合物3、12、16、18-22、25-28、30、31、35、37、40-42、52、53、62、70、71、76、79、94、95、98及105。此等化合物顯示於本文之實例3中，其具有至少10000之Kv1.1/Kv1.3選擇性。
因此，本發明之離子通道阻斷劑可具有至少10、至少100、至少1000或至少10000之Kv1.2/Kv1.3選擇性，且可為至多100000或甚至更高。通常，其具有至少10且較佳至少50或至少100或至少1000之Kv1.2/Kv1.3選擇性。
本發明之離子通道阻斷劑可包括如本文所描述之化合物1-3、5、8、16-23、25-31、34-37、40-42、45-49、52-54、56、58、62、63、70、71、76、79、83、94-98、101、103-108及117。此等化合物顯示於本文之實例3中，其具有至少50之Kv1.2/Kv1.3選擇性。
本發明之離子通道阻斷劑可包括如本文所描述之化合物1、3、5、8、12、18、25、29、30、36、37、41、46-48、52、62、70、71、79、83、94-98、101、103-106及117。此等化合物顯示於本文之實例3中，其具有至少700之Kv1.2/Kv1.3選擇性。
本發明之離子通道阻斷劑可包括如本文所描述之化合物1、3、12、18、29、30、36、37、41、47、48、62、70、71、79、94-98、101及103-105。此等化合物顯示於本文之實例3中，其具有至少1000之Kv1.2/Kv1.3選擇性。
因此，本發明之離子通道阻斷劑可具有至少10、至少100、至少1000或至少10000之Kv1.6/Kv1.3選擇性，且可為至多100000或甚至更高。通常，其具有至少100或至少400或至少1000之Kv1.6/Kv1.3選擇性。
本發明之離子通道阻斷劑可包括如本文所描述之化合物1、2、3、5、8、12、16-23、25-31、34-37、40-42、45-49、52-54、56、58、62、63、70、71、76、79、83、94-98、101、103-108及117。此等化合物顯示於本文之實例3中，其具有至少400之Kv1.6/Kv1.3選擇性。
本發明之離子通道阻斷劑可包括如本文所描述之化合物3、12、16、18、20、22、26、30、31、37、41、52、53、70、71、76、79、94、95、98及105。此等化合物顯示於本文之實例3中，其具有至少10000之Kv1.6/Kv1.3選擇性。
相較於諸如ShK、摩卡毒素(Mokatoxin) (Moka1)、Vm24、Odk2或Osk1之已知離子通道阻斷劑，本發明之離子通道阻斷劑可具有較大選擇性。因此，相較於離子通道X，本發明之離子通道阻斷劑可具有針對Kv1.3之較高選擇性。 亦即，IC50 [X] / IC50 [Kv1.3]， 其大於比較分子之選擇性。將在針對各離子通道之相同條件下測定兩種離子通道阻斷劑之選擇性以進行直接比較。如上文所提及，可使用任何合適分析，諸如基於螢光之離子流分析及膜片鉗分析。
相較於Kv1.1、Kv1.2及/或Kv1.6中任一者或全部處之已知離子通道阻斷劑(諸如Odk2或Osk1)，本發明之離子通道阻斷劑可具有較低絕對抑制劑活性(亦即，較高IC50 )。然而，只要其針對Kv1.3之選擇性高於針對比較化合物之選擇性，則可接受其在此等離子通道處之任一者或全部處具有較高絕對抑制劑活性。然而通常，本發明之化合物同時具有針對Kv1.3之高特異性與高效能。
合成及重組表現 可藉助於固相或液相肽合成方法合成本文所描述之離子通道阻斷劑。在此上下文中，可參考WO 98/11125，且尤其參考Fields, G.B.等人, 2002, 「Principles and practice of solid-phase peptide synthesis」. In: Synthetic Peptides (第二版)及本文中之實例。
或者，可藉由重組技術、或藉由重組技術與肽化學之組合合成本文所描述之離子通道阻斷劑。
舉例而言，可藉由包含以下之方法合成離子通道阻斷劑肽： (a) 藉助於固相或液相肽合成方法來合成肽且回收由此獲得之肽； (b) 自編碼肽之核酸構築體表現肽，且回收表現產物；或 (c) 自編碼前驅肽序列之核酸構築體表現前驅肽，回收表現產物且修飾前驅肽以生成本發明之離子通道阻斷劑。
可藉由引入一或多個非蛋白胺基酸(例如，Nle)、引入合適端基R1 及R2 等修飾前驅肽。
自編碼肽或前驅肽之核酸表現肽或前驅肽可在包含該核酸之細胞或無細胞表現系統中進行。通常，該表現需要肽或前驅肽完全由蛋白胺基酸組成(亦即，由標準基因碼編碼之20個胺基酸)。
就重組表達而言，編碼前驅肽之核酸片段通常將插入適合的載體中以形成選殖或表達載體。視應用之目的及類型而定，載體可呈質體、噬菌體、黏質體、微型染色體或病毒形式，但僅在某些細胞中短暫表達之裸DNA亦為重要的載體。較佳選殖及表現載體(質體載體)能夠自主複製，從而出於後續選殖之高水準表達或高水準複製之目的的實現高複本數目。
在概述中，表現載體包含以下在5'→3'方向上且於可實施之連接中的特徵：用於驅動核酸片段之表現的啟動子、視情況存在之編碼允許分泌(至細胞外相或適用時分泌至周質中)之引導肽的核酸序列、編碼前驅肽之核酸片段及視情況存在之編碼終止子之核酸序列。其可包含額外的特徵，諸如複製之可選擇性標記及來源。當使用表現載體在生產菌株或細胞株中操作時，載體能夠整合至宿主細胞基因組中可為較佳的。技術人員對適合的載體極其熟悉且能夠根據其特定要求設計出一個載體。
本發明之載體係用於轉化宿主細胞以生成肽或前驅肽。此類經轉化之細胞可為用於繁殖核酸片段及載體且/或用於重組產生前驅肽之培養細胞或細胞株。
較佳經轉化之細胞係諸如細菌[諸如大腸菌屬(例如，大腸桿菌)、桿菌屬(例如，枯草桿菌)、沙門菌屬或分支桿菌屬(較佳係非病原性，例如卡介苗BCG)、酵母菌屬(例如，釀酒酵母菌及畢赤酵母)及原蟲之微生物。或者，經轉化之細胞可衍生自多細胞生物，亦即，其可為真菌細胞、昆蟲細胞、藻類細胞、植物細胞或諸如哺乳動物細胞之動物細胞。出於選殖及/或最佳化表現之目的，經轉化之細胞較佳能夠複製本發明之核酸片段。可使用表現核片段之細胞以小規模或大規模製備本發明之肽。
在藉助於經轉化之細胞生成肽或前驅肽時，儘管並不重要，但將表現產物分泌至培養基中亦係便利的。
治療適應症 如上文所論述，已顯示Kv1.3之阻斷劑抑制經活化之T細胞的增殖且在各種疾病實驗模型中具有有利影響。在不意欲受理論束縛之情況下，咸信經由Kv1.3通道之鉀的細胞外流需要維持T細胞活化所需之鈣流入。
Kv1.3過度表現於來自新發1型糖尿病之患者的Gad5/胰島素特異性T細胞中，過度表現於來自MS患者之髓磷脂特異性T細胞及來自風濕性關節炎患者之滑膜的T細胞中(Beeton等人, Proc Natl Acad Sci USA 103:17414-9, 2006)、過度表現於乳癌樣本(Abdul等人, Anticancer Res 23:3347, 2003)及前列腺癌細胞株中(Fraser等人, Pflugers Arch 446:559, 2003)。
使用Kv1.3阻斷劑之動物模型中之陽性結果已描述於針對卵白蛋白及破傷風類毒素之過敏模型(Beeton等人, Mol Pharmacol 67:1369, 2005；Koo等人, Clin Immunol 197:99, 1999)、諸如大鼠過繼轉移實驗性自體免疫腦脊髓炎(AT-EAE)模型之針對多發性硬化症的模型(Beeton等人, Proc Natl Acad Sci USA 103:17414-9, 2006)、發炎性骨吸收模型(Valverde等人, J Bone Mineral Res 19:155, 2004)、針對關節炎(Beeton等人, Proc Natl Acad Sci 103: 17414, 2006；Tarcha等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. 342: 642, 2012)及肥胖、糖尿病及代謝病(Xu等人, Hum Mol Genet 12:551, 2003；Xu等人, Proc Natl Acad Sci 101 : 3112, 2004)之模型中。
已提議局部施用Kv1.3阻斷劑以治療皮膚及黏膜炎症。
因此，此說明書中所描述之離子通道阻斷劑極有可能用於抑制或減輕炎症，尤其用於治療包括自體免疫病症之發炎性病況或病症。
發炎性病況或病症可能係任何需要減輕炎症、例如其中炎症導致症狀或病因之病況或病症。
此類病況包括自體免疫病症、過敏及超敏反應、異體移植排斥及移植物抗宿主疾病。
更特定而言，病況包括花粉熱、氣喘、重度過敏、過敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹、斑禿、皮肌炎、包涵體肌炎、多發性肌炎、關節黏連性脊椎炎、血管炎、關節炎(包括風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎)、鳩氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性紅斑狼瘡(SLE，或簡稱為「狼瘡」)及眼色素層炎、發炎性纖維化(例如，硬皮症、肺纖維化、硬化)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝炎、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變、發炎性腸病、結腸炎(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、紅斑、甲狀腺炎、牛皮癬、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、硬皮症、腎小球性腎炎、發炎性骨吸收、多發性硬化症、1型糖尿病、移植排斥或移植物抗宿主疾病。
Kv1.3之抑制劑亦可具有有利代謝效應，例如，其與能量恆定、體重調節及血糖控制相關。因此，此處所描述之離子通道阻斷劑可用於抑制增重、促進減重、減少多餘體重或治療肥胖(例如藉由控制食慾、進食、食物攝取、卡路里攝取及/或能量消耗)以及治療相關病症及健康病況，包括與肥胖相關之炎症、與肥胖相關之膽囊疾病或由肥胖誘導之睡眠呼吸中止症。
對體重之影響可能係醫療性或美容性的。
離子通道阻斷劑亦可用於治療由受損性血糖控制引發或與受損性血糖控制相關之病況，病況包括代謝症候群、胰島素抗性、葡萄糖失耐、糖尿病前期、高空腹血糖或2型糖尿病。此等病況中之一些可能與肥胖症相關。可完全或部分經由對體重的影響調節其對此等病況之影響，或可獨立於體重影響。
Kv1.3亦表現於增殖性人類及小鼠平滑肌細胞中。Kv1.3之阻斷劑可能在諸如血管手術(例如，血管成形術)後患者中之再狹症的平滑肌增生性病症中起效。
進一步證據顯示，Kv1.3通道參與包括腫瘤細胞(Bielanska等人, Curr. Cancer Drug Targets 9:904-14, 2009)、小神經膠質細胞(Khanna等人, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 280 : C796-806, 2001)之許多類型之細胞的活化及/或增殖及神經元祖細胞之分化(Wang等人, J. Neurosci. 30:5020-7, 2010)。因此，Kv1.3阻斷劑可有助於治療神經發炎性及神經退化性病症，病症諸如阿茲海默氏症、多發性硬化症(MS)、帕金森氏症或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS) (例如，在病毒感染後)及包括乳癌、前列腺癌及諸如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之淋巴瘤的癌症。非霍奇金氏淋巴瘤包括T細胞NHL及B細胞NHL。B細胞NHL之形式包括瀰散性大型B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤及套細胞淋巴瘤。T細胞NHL之形式包括蕈狀肉芽腫、退行性大細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、前驅T淋巴母細胞性淋巴瘤及塞薩里症候群。
醫藥組合物及投與 本發明之一個態樣係關於一種包含本發明之離子通道阻斷劑或其鹽以及載劑、賦形劑或媒劑之組合物。在特定實施例中，組合物係醫藥組合物，任何鹽均係醫藥學上可接受之鹽，且載劑係醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或媒劑。
相應地，可將本發明之化合物或其鹽、尤其其醫藥學上可接受之鹽調配為用於儲存或投與所製備之組合物或醫藥組合物，且其包含治療有效量之本發明的化合物或其鹽。
與鹼形成之合適鹽包括金屬鹽，諸如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或鎂鹽；胺鹽及有機胺鹽，諸如使用嗎啉、硫嗎啉、哌啶、吡咯啶、較低單烷基胺、二烷基胺或三烷基胺(例如，乙基-第三丁基、二乙基-、二異丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙基胺)或較低單(羥烷基)胺、二(羥烷基)胺或三(羥烷基)胺(例如，單乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)形成之彼等鹽。亦可形成內鹽。類似地，當本發明之化合物含有鹼性部分時，可使用有機或無機酸形成鹽。舉例而言，鹽可形成自以下酸：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、杏仁酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、苯甲酸、碳酸、尿酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、對甲苯磺酸(亦即，4-甲苯-磺酸)、樟腦磺酸、2-胺基乙磺酸、胺基甲膦酸及三氟甲烷磺酸(後者亦稱為三氟甲磺酸)，以及其他已知醫藥學上可接受之酸。亦可使用胺基酸形成胺基酸加成鹽，胺基酸諸如離胺酸、甘胺酸或苯丙胺酸。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物係其中該化合物呈醫藥學上可接受之酸加成鹽之形式的化合物。
醫學領域中之技術者所顯而易見的是，本發明之化合物或醫藥組合物之「治療有效量」將尤其視待治療之受試者(患者)的年齡、體重及/或性別而變化。其他可能相關之要素包括所考慮之特定患者的物理特徵、患者之飲食、任何並行藥品之特性、所使用之特定化合物、特定投與模式、所需藥理學效果及特定治療指標。因為確定此量之此等要素及其關係係醫學領域中所熟知的，故而實現所需治療效果而確定治療有效劑量水準將在技術者之理解範圍內。
如本文所用，術語「治療有效量」係指減輕給定病況或病變之症狀且較佳地使具有彼病況或病變之個體的生理學反應正常化之量。症狀之減輕或生理學反應之正常化可使用此項技術中常規的方法測定且可隨給定病況或病變而變化。在一個態樣中，本發明之化合物或醫藥組合物之治療有效量係將可量測之生理參數恢復至與不具有所述病況或病變之個體中之參數大致相同(較佳至該值的30%內，更佳至20%內，且仍更佳至10%內)之量。
在本發明之一個實施例中，以較低劑量水準進行本發明之化合物或醫藥組合物之投與，且提高劑量水準直至獲得所需預防/治療相關醫學適應症之效果。此將定義治療有效量。就單獨存在或作為醫藥組合物之部分存在之本發明的化合物而言，此類活性化合物之人類劑量可在約0.01 pmol/kg與500 µmol/kg體重之間、在約0.01 pmol/kg與300 µmol/kg體重之間、在約0.01 pmol/kg與100 µmol/kg體重之間、在約0.1 pmol/kg與50 µmol/kg體重之間、在約1 pmol/kg與10 µmol/kg體重之間、在約5 pmol/kg與5 µmol/kg體重之間、在約10 pmol/kg與1 µmol/kg體重之間、在約50 pmol/kg與0.1 µmol/kg體重之間、在約100 pmol/kg與0.01 µmol/kg體重之間、在約0.001 µmol/kg與0.5 µmol/kg體重之間、在約0.05 µmol/kg與0.1 µmol/kg體重之間。
有效劑量及治療方案可藉由習知手段確定，開始在實驗動物中使用低劑量，且隨後增加劑量，同時監測效果，且同樣系統地改變給藥方案。當針對既定個體確定最佳劑量時，臨床醫師可考慮許多因素。此類考慮因素為熟習此項技術者所知。
實例 實例 1 ：一般肽合成 縮寫及供應商之列表提供於下表中
縮寫及供應商之列表
           
   縮寫 名稱 品牌 / 供應商
樹脂         
      TentaGelTM PHB AA(Proct)-Fmoc Rapp Polymere
      TentaGelTM SRAM Rapp Polymere
胺基酸        
      偽脯氨酸(例如，QT、AT、FS) 木星生物科技有限公司(Jupiter Bioscience Ltd)
      Fmoc-L-AA-OH Senn Chemicals AG
偶合劑         
   COMU 六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓 華生國際有限公司(Watson International Ltd)
   DIC 二異丙基碳二亞胺 Fluka/西格瑪-奧德里奇公司
   HATU N-氧化六氟磷酸N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲烷銨 ChemPep Inc.
   HOBt 羥基苯甲酸三唑 西格瑪-奧德里奇公司
溶劑         
   Boc2 O 焦碳酸二第三丁酯 Advanced ChemTech
   DCM 二氯甲烷 Prolabo (VWR)
   DIPEA 二異丙基乙胺 Fluka/西格瑪-奧德里奇公司
   DMF N,N-二甲基甲醯胺 Taminco
   DODT 3,6-二氧雜-1,8-辛烷二硫醇 西格瑪-奧德里奇公司
   Et2 O 二乙醚 Prolabo (VWR)
   EtOH 乙醇 CCS Healthcare AB
      甲酸(HPLC) 西格瑪-奧德里奇公司
   H2 O 水，Milli-Q水 密理博(Millipore)
   MeCN 乙腈(HPLC) 西格瑪-奧德里奇公司
   NMP N-甲基吡咯啶酮 西格瑪-奧德里奇公司
      哌啶 Jubliant Life Sciences Ltd.
   TFA 三氟乙酸(HPLC) Chemicals Raw Materials Ltd.
   TIS 三異丙基矽烷 西格瑪-奧德里奇公司
   MeOH 甲醇 西格瑪-奧德里奇公司
設備及合成策略 使用9-芴基甲氧羰基(Fmoc)作為N-α-胺基保護基及適用於側鏈官能性之常見保護基根據固相肽合成步驟在肽合成器(諸如CEM Liberty肽合成器或Symphony X合成器)上逐批合成肽。
使用諸如TentaGelTM 之基於聚合支撐物之樹脂。合成器負載有在使用之前在DMF中膨脹的樹脂。
偶合 CEM Liberty肽合成器 將經Fmoc保護之胺基酸溶液(4當量)與偶合劑溶液(4當量)及鹼溶液(8當量)一同添加至樹脂中。混合物藉由微波單元加熱至70-75℃且偶合5分鐘，或在不加熱的情況下偶合60分鐘。在偶合期間，氮氣鼓泡通過混合物。
Symphony X合成器 以如下順序將偶合溶液轉移至反應容器中：胺基酸(4當量)、HATU (4當量)及DIPEA (8當量)。除非另外說明，否則在室溫(RT)下偶合時間為10分鐘。用DMF洗滌樹脂(5 × 0.5分鐘)。在重複偶合的情況下，在RT下偶合時間在所有情況下均為45分鐘。
去保護 CEM Liberty肽合成器 Fmoc基團使用哌啶在DMF或其他合適溶劑中去保護。將去保護溶液添加至反應容器中，且加熱混合物30秒直至大約40℃。排乾反應容器，且添加新鮮去保護溶液且隨後加熱至70-75℃持續3分鐘。在排乾反應容器後，用DMF或其他合適溶劑洗滌樹脂。
Symphony X合成器 使用40%哌啶在DMF中執行Fmoc去保護2.5分鐘，且使用相同條件重複。用DMF洗滌樹脂(5 × 0.5分鐘)。
裂解 用TFA及合適的清除劑處理乾燥肽樹脂大約2小時。減小濾液之體積且在添加二乙醚之後沈澱粗肽。用二乙醚洗滌粗肽沈澱物若干次且最後乾燥。
粗肽之 HPLC 純化 藉由製備性反相HPLC使用習知HPLC設備純化粗肽，設備諸如具有331/332泵組合之Gilson GX-281，其用於配備有諸如5 × 25 cm Gemini NX 5u C18 110A管柱之管柱的雙梯度應用，且具有使用20-40毫升/分鐘之流速及合適梯度之緩衝液A (0.1%甲酸，水溶液)或A (0.1% TFA，水溶液)及緩衝液B (0.1%甲酸，90% MeCN，水溶液)或B (0.1% TFA，90% MeCN，水溶液)之溶離份收集器。藉由分析型HPLC及MS分析溶離份，且收集所選溶離份並凍乾。藉由HPLC及MS表徵最終產物。
形成二硫化物 將具有六個半胱胺酸之粗肽或經部分純化之線性肽溶解於諸如碳酸氫鈉(NaHCO3 )或乙酸銨(NH4 Ac)之緩衝液中以獲得大約0.1 mg/ml或25 µM之最終濃度。將緩衝液之pH調節至pH 8.0，且在磁力攪拌且接觸大氣下於室溫下攪拌溶液。藉由HPLC確定反應之進程，且通常隔夜評估為完成。藉由使用諸如乙酸或三氟乙酸之有機酸(pH ＜ 4)降低溶液之pH而使溶液淬滅。過濾溶液，且將其直接裝載於預HPLC管柱上以純化。
分析性 HPLC 藉由配備有自動取樣器、脫氣機、20 µl細胞流及Chromeleon軟體之分析性HPLC (Agilent 1100/1200系列)測定最終純度。使用諸如Kinetex 2.6 µm XB-C18 100A 100x4.6 mm管柱之分析性管柱在40℃下以1.2毫升/分鐘之流速操作HPLC。在215 nm處偵測且量化化合物。緩衝液A (0.1% TFA水溶液)及緩衝液B (0.1% TFA, 90%，水溶液)。
質譜分析 在習知質譜儀上進行最終MS分析，例如Waters Xevo G2 Tof，其配備有具有鎖定質量校準及MassLynx軟體之電噴霧偵測器。如色譜圖所指示，使用直接注射及15V (1 TOF)、30 V (2 TOF)或45 V (3 TOF)之錐孔電壓於正向模式下操作該設備。
所合成之化合物顯示於表1中。
化合物編號 序列
1 H-QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH
2 H-QMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR-OH
3 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH
4 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR-OH
5 H-MDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH
6 H-DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH
7 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
8 H-NIDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH
9 H-NMDVRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH
10 H-NMDMRCSASVECKQKCKDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH
11 H-GGNMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH
12 H-NMEMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH
13 H-SGNMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH
14 H-N[Nle]DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
15 H-NMD[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
16 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2  
17 H-NMDMRCSASVECKVKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
18 H-NMDMRCSASVECKQLCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
19 H-NMDMRCSASVECKQKCKKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
20 H-NMDMRCSASVECKQKCLDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
21 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIRSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
22 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIESIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
23 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPRRRTA-NH2  
24 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPRHRRK-NH2  
25 H-NMDMRCKASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
26 H-NMDMRCSISVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
27 H-NMDMRCSASRECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
28 H-NMDMRCSASVQCKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
29 H-NMDMRCSASVECLQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
30 H-NMDMRCSASVECAQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
31 H-NMDMRCSASVECKEKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
32 H-NMDMRCSASVECKLKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
33 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIHSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
34 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSKFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
35 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSRFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
36 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNGKCKCYPR-NH2  
37 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCHCYPR-NH2  
38 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCVCYPR-NH2  
39 H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
40 H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2  
41 H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2  
42 H-N[Nle]D[Nle]RCRASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2  
43 H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECEQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2  
44 H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECQQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2  
45 H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKKKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2  
46 H-N[Nle]S[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2  
47 H-N[Nle]D[Nle]RCSHSVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2  
48 H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQSCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2  
49 H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2  
50 H-NMDMRCSASVECKQKCYKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
51 H-NMDMRCSASVECKQKCRKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
52 H-NMDMRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
53 H-NMDMRCSASVECKQKCLYAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
54 H-NMDMRCSASVECKQKCLAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
55 H-NMDMRCSASVECKQKCLKYIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
56 H-NMDMRCSASVECKQKCLKRIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
57 H-NMDMRCSASVECKQKCLKIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
58 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAYGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
59 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAEGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
60 H-NMDMRCSASVECKQKCLKARGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
61 H-NMDMRCSASVECKQKCLKAGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2  
62 H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSPFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2  
63 H-N[Nle]D[Nle]RCSASKECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2  
64 H-H[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2
65 H-Y[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2
66 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2
67 H-V[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2
68 H-S[Nle]D[Nle]RCSA[Abu]VECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2
69 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFG[高Lys]CMNKKCKCYPR-NH2
70 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-NH2 )]PR-NH2
71 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECGQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2
72 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECVQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2
73 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECK[2-胺基-5-羧基戊醯基] KCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2
74 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYQ-NH2
75 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCRCYPR-NH2
76 H-S[Nle]DERCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2
77 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLGAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2
78 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLVAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2
79 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQSCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2
80 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2
81 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQLCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2
82 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
83 H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC-NH2
84 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCLQAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2
85 H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCL[高Gln]AIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2
86 H-CSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC-NH2
87 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC-NH2
88 H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC-OH
89 H-S[Nle]D[Nle]RCSALVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2
90 H-S[Nle]D[Nle]RCSAVVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2
91 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-F)]PR-NH2
92 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-NO2 )]PR-NH2
93 H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-CH3 )]PR-NH2
94 H-[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
95 H-NID[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
96 H-PIE[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
97 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
98 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2
99 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLLAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
100 H-PIDERCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
101 H-PIE[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
102 H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH
103 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
104 H-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2
105 Ac-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2
106 H-RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2
107 Ac-SKCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2
108 Ac-LRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2
109 Ac-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPS-NH2
110 Ac-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYS-NH2
111 Ac-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYG-NH2
112 Ac-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCY-NH2
113 Ac-RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
114 H-LRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
115 Ac-LRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
116 Ac-LRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH
117 H-CSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH
118 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKEKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
119 H-p[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
120 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYR-OH
121 H-[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
122 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRR-OH
123 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRY-OH
124 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRL-OH
125 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRH-OH
126 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRE-OH
127 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRKS-OH
128 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRFE-OH
129 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRHR-OH
130 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRAK-OH
131 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYP-[(4-胺基-5-羥戊基)胍]
132 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-[4-胺基-5-羥基戊醯胺]
133 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRST-OH
134 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRRY-OH
135 H-P[Nle]E[Nle]RCSSSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
136 H-P[Nle]E[Nle]RCSLSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
137 H-P[Nle]E[Nle]RCSAPVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
138 H-P[Nle]E[Nle]RCSASPECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
139 H-P[Nle]E[Nle]RCSASQECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
140 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECLQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
141 H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQPCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
142 H-P[Nle]E[Nle]RCEASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
143 H-P[Nle]E[Nle]RCFASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
144 H-P[Nle]E[Nle]RCSYSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
145 H-P[Nle]E[Nle]RCSAFVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH
表 1
亦合成以下化合物用作對照：
ShK H-RSCIDTIPKSRCTAFQCKHSMKYRLSFCRKTCGTC-OH (SEQ ID NO: 177)
ShK186 H-[磷酸酪胺醯)][8-胺基-3,6-二氧雜辛醯基] RSCIDTIPKSRCTAFQCKHSMKYRLSFCRKTCGTC-NH2 (SEQ ID NO: 178)
Moka1 H-INVKCSLPQQCIKPCKDAGMRFGKCMNKKCRCYS-OH (SEQ ID NO: 179)
Vm24 H-AAAISCVGSPECPPKCRAQGCKNGKCMNRKCKCYYC-NH2 (SEQ ID NO: 180)
實例 2 ： FLIPR 鉈分析中之 Kv1.3 阻斷劑活性 自Perkin Elmer購買人類Kv1.3電位閘控型K+通道細胞株(TDS-AX-010-C-1)。該細胞株係基於使用人類Kv1.3電位閘控型K+通道穩定轉染之CHO-DUKX細胞。
在具有核苷酸、GlutaMAX (Gibco Cat# 32571028)、10%胎牛血清(FBS)、0.4 mg/ml遺傳黴素、100單位/毫升青黴素及100 µg/ml鏈黴素之MEMα中培育細胞株，且以10.000個細胞/孔將其接種於塗覆有黑色聚合D-離胺酸之96孔盤上。
FluxORTM 鉀離子通道分析(Invitrogen Cat# F10016)係用於量化響應Kv1.3活化而進入細胞之鉈離子流，其使用使細胞膜退極化、生成螢光信號之刺激緩衝液，該離子流與通道活性成比例。如分析套組供應商所描述進行分析。記錄螢光反應且使用FLIPR® Tetra High Throughput篩選系統(Molecular Devices, Inc.)進行量化。
相對於陽性(ShK)及陰性對照物(媒劑)使來自誘導抑制鉈離子流進入細胞之測試化合物的資料以自濃度反應曲線計算IC50 。結果顯示於表2中。IC50 可視為各化合物之抑制效能的量度。在指定分析中，IC50 值係達到離子通道活性之化合物最大抑制性之一半所需要之抑制劑濃度的量度。相較於參考化合物，在特定離子通道處具有較低IC50 之化合物可視為相較於參考化合物活性更大之抑制劑或更具效能之抑制劑。
化合物 IC50 (nM)
1 0.24
2 0.25
3 0.30
4 0.29
5 0.25
6 0.34
7 0.12
8 0.47
9 0.53
10 0.57
11 0.3
12 0.23
13 0.26
14 0.16
15 0.12
16 0.14
17 0.14
18 0.19
19 0.12
20 0.13
21 0.12
22 0.11
23 0.055
24 0.073
25 0.085
26 0.092
27 0.065
28 0.064
29 0.18
30 0.09
31 0.075
32 0.12
33 0.14
34 0.11
35 0.077
36 0.24
37 0.14
38 0.46
39 0.11
40 0.1
41 0.15
42 0.087
43 0.5
44 0.13
45 0.16
46 0.11
47 0.12
48 0.14
49 0.36
50 0.16
51 0.11
52 0.11
53 0.12
54 0.46
55 0.12
56 0.087
57 0.11
58 0.11
59 0.035
60 0.035
61 0.40
62 0.13
63 0.13
64 0.12
65 0.12
66 0.12
67 0.12
68 0.20
69 0.58
70 0.13
71 0.10
72 0.19
73 0.11
74 0.36
75 0.10
76 0.093
77 0.13
78 0.12
79 0.13
80 0.15
81 0.22
82 0.49
83 0.12
84 0.084
85 0.15
86 0.20
87 0.10
88 0.27
89 2.7
90 0.19
91 0.10
92 0.49
93 0.13
94 0.16
95 0.16
96 0.15
97 0.15
98 0.11
99 0.34
100 0.85
101 0.18
102 0.45
103 0.38
104 0.12
105 0.16
106 0.092
107 0.084
108 0.1
109 0.96
110 2.3
111 2.1
112 1.7
113 0.34
114 0.39
115 0.31
116 0.18
117 1.5
118 1.39
119 0.63
120 0.894
121 0.451
122 0.226
123 1.04
124 1.47
125 0.383
126 6.49
127 0.562
128 7.18
129 0.143
130 0.529
131 0.156
132 0.224
133 1.1
134 0.21
135 0.336
136 6.24
137 0.333
138 0.228
139 0.453
140 3.57
141 1.07
142 1.5
143 0.316
144 0.739
145 8.26
表 2
實例 3 ：膜片鉗分析中之 Kv1.3 選擇性 在標準培養條件下培養穩定表現各鉀離子通道之外源性人類α-亞基的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株且使其通過。
基於晶片之自動化平面膜片鉗裝置QPatch®係用於測定離子電流。在形成高阻封接後，在習知全細胞構形中進行所有記錄。含有外部記錄溶液(150 mM NaCl、10 mM KCl、10 mM HEPES、1 mM MgCl2 、3 mM CaCl2 、10 mM葡萄糖，用NaOH將pH調節至7.4)及內部記錄溶液(20 mM KCl、120 mM KF、10 mM HEPES、10 mM EGTA、5 mM NaATP，用KOH將pH調節至7.2)。在實驗期間，0.1% (v/v) BSA作為載劑包括於所有外部記錄溶液中。使用每15秒使電壓轉換至30 mV持續500 ms之電壓協議自-80 mV之保持電位誘導電流。以累計方式將七種遞增濃度之測試樣本施用至個別細胞且每次施用化合物之記錄時段係2分鐘，從而建立濃度-反應關係。
功效係測定為各濃度施用時段之結尾處自光標位置最後三次掃過之平均電荷。各測試劑量施用時段之抑制百分比係計算為平均光標值(電荷)相對於負載時段之結尾處所量測之光標值的減少量，且用於自濃度反應曲線計算IC50 。
結果顯示於表3中。
   效能 IC50 (nM) 選擇性
化合物 Kv1.1 Kv1.2 Kv1.3 Kv1.6 Kv1.1/Kv1.3 Kv1.2/Kv1.3 Kv1.6/Kv1.3
1 ＞3000 518 0.38 ＞3000 ＞7900 1364 ＞7900
2 ＞3000 97 1.50 1810 ＞2000 65 1204
3 ＞3000 409 0.27 ＞3000 ＞11300 1540 ＞11300
5 ＞3000 285 0.38 ＞3000 ＞7900 747 ＞7900
8 ＞3000 376 0.44 ＞3000 ＞6800 857 ＞6800
12 ＞3000 228 0.11 ＞3000 ＞27600 2093 ＞27600
16 ＞3000 133 0.24 2460 ＞12600 561 10360
17 ＞3000 66 0.42 912 ＞7200 159 2182
18 ＞3000 256 0.24 ＞3000 ＞12700 1080 ＞12700
19 ＞3000 45 0.22 435 ＞13500 202 1955
20 ＞3000 99 0.21 2527 ＞14300 471 12045
21 ＞3000 57 0.22 626 ＞13700 259 2851
22 ＞3000 181 0.29 ＞3000 ＞10200 615 ＞10200
23 626 28 0.15 215 4280 191 1472
25 ＞3000 67 0.09 363 ＞34200 761 4144
26 ＞3000 43 0.26 ＞3000 ＞11800 169 ＞11800
27 ＞3000 11 0.12 206 ＞25900 94 1778
28 ＞3000 16 0.20 252 ＞15200 83 1272
29 ＞3000 874 0.40 ＞3000 ＞7400 2163 ＞7400
30 ＞3000 666 0.14 ＞3000 ＞22000 4897 ＞22000
31 ＞3000 179 0.28 ＞3000 ＞10800 648 ＞10800
32       0.38            
34 ＞3000 100 0.42 207 ＞7100 237 490
35 ＞3000 18 0.20 192 ＞15000 88 963
36 ＞3000 439 0.31 ＞3000 ＞9700 1422 ＞9700
37 ＞3000 338 0.19 ＞3000 ＞16100 1816 ＞16100
39       0.15            
40 ＞3000 113 0.26 1829 ＞11600 436 7073
41 ＞3000 939 0.18 ＞3000 ＞17100 5362 ＞17100
42 ＞3000 109 0.16 316 ＞18600 674 1954
45 ＞3000 257 0.75 ＞3000 ＞4000 343 ＞4000
46 ＞3000 302 0.32 1395 ＞9400 943 4359
47 ＞3000 772 0.54 609 ＞5600 1438 1134
48 ＞3000 ＞3000 0.37 ＞3000 ＞8200 ＞8200 ＞8200
49 ＞3000 164 1.34 946 ＞2200 123 707
50       0.27            
51       0.25            
52 ＞3000 88 0.11 ＞3000 ＞27500 803 ＞27500
53 ＞3000 149 0.29 ＞3000 ＞10300 514 ＞10300
54 ＞3000 291 2.41 ＞3000 ＞1200 121 ＞1200
55       0.12            
56 ＞3000 57 0.30 932 ＞9900 187 3062
58 ＞3000 145 0.34 ＞3000 ＞8800 426 ＞8800
62 ＞3000 449 0.26 2349 ＞11600 1740 9102
63 ＞3000 184 0.31 1231 ＞9600 587 3929
64       0.25            
65       0.14            
66       0.18            
67       0.32            
70 ＞3000 423 0.25 ＞3000 ＞12200 1720 ＞12200
71 ＞3000 373 0.11 ＞3000 ＞27700 3438 ＞27700
75       0.13            
76 ＞3000 122 0.28 ＞3000 ＞10600 430 ＞10600
79 ＞3000 1149 0.21 ＞3000 ＞14600 5596 ＞14600
80       0.16            
83 ＞3000 624 0.63 1222 ＞4800 995 1949
94 ＞3000 1859 0.17 ＞3000 ＞17800 11034 ＞17800
95 ＞3000 2063 0.27 ＞3000 ＞11300 7756 ＞11300
96 ＞3000 1758 0.39 ＞3000 ＞7800 4561 ＞7800
97 ＞3000 1117 0.33 ＞3000 ＞9100 3384 ＞9100
98 ＞3000 311 0.18 ＞3000 ＞16200 1689 ＞16200
101 ＞3000 1968 0.35 ＞3000 ＞8600 5630 ＞8600
103 ＞3000 ＞3000 0.55 ＞3000 ＞5500 5500 ＞5500
104 ＞3000 ＞3000 0.43 ＞3000 ＞7000 ＞7000 ＞7000
105 ＞3000 384 0.24 ＞3000 ＞12400 1591 ＞12400
106 ＞3000 280 0.40 1302 ＞7600 708 3290
107 ＞3000 196 1.00 1451 ＞3000 196 1451
108 ＞3000 122 0.35 2456 ＞8700 352 7096
117 ＞3000 1832 2.09 ＞3000 ＞1400 878 ＞1400
ShK 0.0021 11 0.017 0.19 0.12 644 11
ShK-186 0.31 43 0.095 0.45 4.9 682 7.4
Moka1 ＞3000 275 9.0 ＞3000 ＞300 31 ＞300
Vm24 0.097 4.7 0.15 21 0.65 31 139
表 3
實例2與3中之資料的比較顯示，如兩個分析中所量測，IC50 值之間存在良好關係。
實例4a：Kv1.3阻斷劑對人類PBMC之抑制活性 如藉由用抗CD3刺激後的IL-2 (細胞介素)釋放所測定，人類周邊血液單核細胞(PBMC)係用於分析Kv1.3阻斷劑對T細胞活化之影響。
人類PBMC係獲自精準藥學(Precision for Medicine) (Frederick, MD)。使用來自5個供體之細胞。盤中之抗CD3係用於刺激PBMC製劑中之大量T細胞。簡言之，使用50 µL之0.5 µg/mL抗CD3溶液稀釋於1×PBS中在37℃下將抗CD3抗體塗覆於96孔盤持續大約2小時。其後洗滌培養盤兩次。
將如表4a中所示之Kv1.3阻斷劑稀釋於培養基(含有Glutamax-I之RPMI 1640，10% v/v胎牛血清，1% v/v青黴素-鏈黴素溶液)中，且以100 µl之體積進行添加，添加濃度在0.01 pM至100 nM範圍內(十倍稀釋)。環孢素A (1 ug/ml)及Vm24肽(100 nM)係用作陽性對照。最終，以100 µL之體積將1 × 105 PBMC添加至各孔中，獲得每孔200 µl之最終體積。在37℃/5% CO2 培養箱中培養該等盤20-24小時。在使培養盤離心後，將25 µl上清液轉移至IL-2檢測盤(MSD人類IL-2組織培養套組，cat#K151AHB-2)中，且如製造商所描述量測IL-2 (Meso Scale Discovery，羅克維爾(Rockville)，馬里蘭州(Maryland)，USA)。
結果顯示於表4a中，其係獲自由抗CD3刺激之人類PBMC分析的IC50值之幾何平均數。所有值均衍生自至少4次重複實驗。
化合物 抗 -CD3 PBMC/ IL-2 IC50 [nM]
ShK-186 0.07
16 0.05
17 0.4
20 0.1
35 0.1
表 4a
用由抗CD3抗體激活之hPBMC培養且添加Kv1.3阻斷劑導致IL-2分泌物之劑量依賴型減少。測試化合物之平均IC50 值(如由IL-2釋放所計算)係在0.05 nM至0.4 nM之範圍內。此與使用ShK186所觀測到的IC50 (IC50 係0.07 nM)具有可比性且比Moka1之IC50 低約10-100倍，Moka1抑制IL-2分泌之效能較低。
測試化合物與ShK186之間不存在顯著差異。ShK186及測試化合物均顯著低於Moka1。
在所有實驗中，環孢素均完全阻斷由CD3誘導之IL-2釋放。
實例4b：Kv1.3阻斷劑對人類PBMC之抑制活性 如藉由用抗CD3刺激後的IL-2釋放所測定，人類周邊血液單核細胞(PBMC)係用於分析Kv1.3阻斷劑對T細胞活化之影響。
人類PBMC係獲自精準藥學(Frederick, MD)。使用來自5個供體之細胞。盤中之抗CD3係用於刺激PBMC製劑中之大量T細胞。簡言之，使用50 µl之1 µg/ml抗CD3溶液稀釋於PBS中在5℃下將抗CD3抗體塗覆於96孔盤持續大約16小時。其後洗滌培養盤兩次。
隨後，將Kv1.3阻斷劑稀釋於培養基(含有Glutamax-I之RPMI 1640，10% v/v胎牛血清，1% v/v青黴素-鏈黴素溶液)中，且以50 µl之體積進行添加。以0.3 pM至1000 nM (半對數稀釋，初始濃度不同)之範圍內的濃度使用表4b中所指示之化合物。環孢素A (1 µg/ml)及Vm24肽(100 nM)係用作陽性對照。
最終，以50 µl之體積將相同培養基中之50.000 PBMC添加至各孔中，獲得每孔100 µl之最終體積。在37℃/5% CO2 培養箱中培養該等盤20-24小時。在使培養盤離心後，將25 µl上清液轉移至IL-2檢測盤(MSD人類IL-2組織培養套組，cat# K151AHB-2)中，且如製造商所描述量測IL-2 (Meso Scale Discovery，羅克維爾，馬里蘭州，USA)。
結果顯示於表4b中，其係獲自由抗CD3刺激之人類PBMC分析的IC50值之幾何平均數。所有值均衍生自至少6次重複實驗。
化合物 抗 -CD3 PBMC/IL-2 IC50 [nM]
ShK-186 0.04
3 0.06
1 0.09
41 0.03
23 0.06
48 0.07
表 4b
用由抗CD3抗體激活之hPBMC培養且添加本發明之化合物導致IL-2分泌物之劑量依賴型減少。如表4b中顯示，測試化合物之平均IC50 值(如由IL-2釋放所計算)係在0.01 nM至0.09 nM之範圍內。此與使用ShK186所觀測到的IC50 (IC50 係0.05 nM)具有可比性。使用與實例4a不同之供體進行此分析，故而預計兩組實驗中之Shk-186的值並不相同。
在所有實驗中，環孢素均完全阻斷由抗CD3誘導之IL-2釋放。
實例5：大鼠全血中Kv1.3阻斷劑之抑制活性 如藉由用毒胡蘿蔔素刺激後的IL-17A釋放所測定，大鼠全血係用於分析Kv1.3阻斷劑針對T細胞活化之效能。添加毒胡蘿蔔素導致信號級聯之激活，最終激活T細胞增殖及細胞介素生成，其中Kv1.3離子通道發揮關鍵作用，故而可在此實驗系統中量測初生細胞中之Kv1.3阻斷劑的活性。
使用用於收集之肝素鈉採血管自健康幼年路易斯大鼠(Lewis rat)或史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rat)獲得晚期來自心臟之大鼠全血。在分析緩衝液(DMEM + GlutaMAX)中將測試化合物稀釋至4×最終測試濃度，GlutaMAX係包含3.97mM L-丙胺酸-L-麩醯胺酸(Gibco Cat# 61965026)之培養基，其補充有25 mM HEPES緩衝液、1 mM丙酮酸鈉、100單位/毫升青黴素、100 µg/ml鏈黴素及0.05%來自牛奶之酪朊(西格瑪-奧德里奇))，且將25 µl添加至96孔盤之孔中。隨後添加50 µl大鼠全血，且在室溫下最少培養5分鐘以使化合物結合。隨後將25 µl稀釋有40 µM毒胡蘿蔔素之分析緩衝液添加至分析盤之所有孔中以使細胞活化，隨後在37℃/5% CO2 下於加濕箱中培養24小時。在4℃下以300 g使分析盤離心10分鐘，且將上清液轉移至新盤中。如製造商所推薦，使用大鼠IL-17A ELISA套組(Abcam Cat# ab214028)量測釋放至上清液之IL-17A的濃度。藉由將20 µl上清液轉移至含有30 µl來自監測套組之緩衝液75BS之ELISA盤上的孔中而使樣本稀釋2.5倍。相對於完全毒胡蘿蔔素活化(未添加阻斷劑)及無活化對照組(添加分析緩衝液而非毒胡蘿蔔素)使來自誘發IL-17A之抑制的測試化合物之資料規範化以自濃度反應曲線計算IC50 。
結果顯示於表5中，表現為IC50 ，具有標準差(IC50 _SD)。所有值均衍生自至少2次重複實驗。體外生物效應顯示出與化合物之效能的相關性。
CPD NO IC50 IC50 _SD
1 0.17 0.036
3 1.0 0.31
17 0.88 0.32
18 3.2 0.017
19 0.56 0.2
20 1.2 0.72
21 0.82 0.81
22 2.8 2.5
23 0.57 0.24
26 0.61 0.33
27 0.68 0.47
28 0.53 0.21
29 0.76 0.23
30 0.41 0.021
31 0.86 0.31
32 0.75 0.24
33 0.70 0.40
34 2.1 0.89
35 2.5 2.1
36 1.2 0.7
37 0.77 0.56
38 2.8 1.8
41 0.98 0.60
42 0.91 0.26
43 0.99 0.24
44 1.1 0.47
45 1.4 0.64
46 0.79 0.28
47 0.83 0.4
48 0.63 0.039
49 1.0 0.65
52 0.69 0.21
62 0.44 0.080
63 0.68 0.19
64 1.2 0.71
65 1.1 0.011
66 0.47 0.35
67 0.98 0.076
68 0.93 0.72
69 2.7 0.54
70 0.79 0.15
71 0.30 0.11
72 0.47 0.086
73 0.52 0.019
74 1.6 1.1
75 0.86 0.13
76 0.55 0.25
78 0.39 0.28
82 0.52 0.059
83 0.81 0.13
84 0.69 0.38
85 1.4 1.1
86 1.1 1.3
87 0.73 0.28
88 1.1 1.2
91 0.34 0.07
92 1.3 1.0
93 0.54 0.31
94 0.55 0.42
95 1.2 0.57
96 1.8 1.2
97 0.43 0.42
98 0.34 0.21
99 0.5 0.37
100 0.87 0.84
101 0.61 0.34
102 0.32 0.22
103 1.2 1.5
104 1.6 0.94
105 0.88 0.011
106 0.52 0.34
107 0.36 0.13
108 0.37 0.049
114 2.1 2.5
115 0.9 0.3
116 0.36 0.24
117 1.9 1
表 5
實例 6 ：藥物動力學特性 方法 將待測試之各肽單次皮下(s.c.)注射至史-道二氏大鼠或韋斯大鼠(Wistar rat) (體重大約係250-350 g之雄性)中。
在s.c.投與所選擇之化合物(劑量係70 nmol/kg，給藥體積係2或5 mL/kg)後，於給藥後15分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、2小時、3小時、4小時抽取血液樣本。在各取樣時間點處，藉由舌下採血或藉由斷尾自大鼠中取樣。在最終取樣後，藉由O2 /CO2 麻醉殺死大鼠。給藥媒劑係10 mM磷酸鹽、0.8% NaCl、0.05%聚山梨醇酯20 (pH 6.0)。
在藉由液相層析質譜分析法(LC-MS/MS)進行固相萃取(SPE)後分析血漿樣本。平均血漿濃度係用於使用Phoenix WinNonlin 6.4或較後版本中之非分室方法計算藥物動力學參數。血漿終末消除半衰期 (T½)確定為ln(2)/λz，其中λz係終末相期間對數濃度之對數線性回歸之斜率大小比時間曲線。AUCinf 係血漿濃度下面積-外推至無窮大之時間曲線(AUCinf = AUC終 + C終 /λz，其中C終 係最終觀測到的血漿濃度)。Cmax係觀測到的最大濃度，其出現於Tmax。所選擇之化合物的結果顯示於表6中。
劑量 AUCINF Cmax T1/2
化合物編號 nmol/kg (hr*nmol/L) (nmol/L) (hr)
3 70 83.9 36.9 0.99
8 70 98.3 76.9 0.62
30 70 46.7 33.3 0.74
52 70 48.5 31.2 0.89
53 70 31.1 50.0 0.87
95 70 85.0 46.5 1.09
97 70 112.0 52.6 1.04
101 70 131.8 58.6 0.91
103 70 176.6 68.4 1.36
5 70 72.4 48.4 0.93
表 6
實例7：大鼠中之鑰孔血藍素(KLH) 耳炎模型中的 Kv1.3 阻斷劑治療之效果 在大鼠之一隻耳朵中誘發經典遲發型過敏(DTH)反應。簡言之，在第-7日將200 µL乳化於完全弗氏佐劑(Freund's adjuvant) (CFA) (Difco，目錄號263810)中之鑰孔血藍素(KLH) (來自西格瑪，目錄號H7017) (4 mg/mL)皮下(SC)用於尾巴根部而使8-10週齡之雄性路易斯大鼠(Lewis rat)免疫。在第0日，以皮內方式用40 µL KLH/ NaCl 0.9 % (2 mg/mL)攻擊大鼠之左耳。在耳部攻擊後，大鼠在經KLH攻擊之左耳處出現T細胞依賴型炎症。右耳保持未發炎且用作對照。
藉由比較用媒劑處理之大鼠(n=8-10/gr)的反應與用Kv1.3阻斷劑處理之大鼠的反應以研究Kv1.3阻斷劑治療減輕DTH耳部腫脹反應之能力。在KLH耳部攻擊之前24小時SC投與媒劑或溶解於媒劑中之Kv1.3阻斷劑(2 mL/kg)。Kv1.3阻斷劑之測試劑量係50、70或100 nmol/kg。測試媒劑係10 mM磷酸鹽、0.8% w/v NaCl、0.05% w/v聚山梨醇酯20，pH 6。在所有實驗中，環孢素(CsA)均作為陽性研究對照物而包括在內。在KLH耳部攻擊前一小時，每os投與環孢素(Sandimmune Neooral® 100 mg/mL口服溶液，諾華(Novartis)) (10 mg/kg)，且在KLH耳部攻擊6小時後再次投與。
自誘導耳部DTH反應後0-48小時計算各動物之∆耳部厚度(mm)的曲線下面積(AUC)以作為功效之初始數據讀出，其中變化(D)計算為：左耳厚度-右耳厚度。隨後，此等結果用於計算Kv1.3阻斷劑治療之耳部厚度的抑制%：抑制%：((1 - (獨立∆ AUC Kv1.3阻斷劑/平均∆ AUC媒劑組)) x 100。結果計算為抑制% +/- 標準差(SD)，且顯示於表7及表8中。
實例 劑量 (nmol/kg) 化合物 3 化合物 41 化合物 52 CsA*
#1 70 38.8 (+/-9.7) 46.9 (+/-10.9)    71.4(+/-4.8)
#2 70 25.0 (+/-12.5) 27.7 (+/-11.5)    76.8(+/-13.4)
#3 50 37.3 (+/-13.8) 22.2 (+/-11.1)    65.1(+/-4.5)
#4 100    41.9 (+/-12.5) 25.1(+/-6.3) 63.4 (+/-5.9)
表 7
實例 劑量 (nmol/kg) 化合物 95 化合物 97 化合物 101 化合物 103 CsA
#5 100 39.6 (+/-8.3)          67.1 (+/-7.9)
#6 100    42.5 (+/-14.0) 44.5 (+/-5.2)    55.3 (+/-5.5)
#7 100          48.9 (+/-8.6) 67.9 (+/-5.4)
#8 100    37.7 (+/-10.0)       57.8 (+/-2.8)
表 8
本說明書中所描述之工作已遵循撥款協議Venomics_CA_20111021接受來自歐洲共同體第七屆架構計劃FP7/2007-2013之資助。
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Claims (51)

  1. 一種包含Kv1.3抑制劑組分之離子通道阻斷劑，該Kv1.3抑制劑組分包含： PaT1之序列： QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR； 或其變體，該變體與PaT1的不同之處在於至多9處取代、插入或缺失，其中任何取代或缺失均位於選自以下之胺基酸位置：位置1-5、7-11、13-15、17-23、25、28-31、33及35-37；及 其中該Kv1.3抑制劑組分具有Kv1.3抑制劑活性且對Kv1.3具有選擇性； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中位置28、31、34、35、36或37中之一或多者或位置28、31、34及35中之一或多者係與PaT1中之對應位置相同。
  3. 如請求項2之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中位置28、31、34及35中的所有位置或位置28、31、34、35、36及37中的所有位置均與PaT1中之對應位置相同。
  4. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該Kv1.3抑制劑組分包含PaT1之序列： QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR 或與PaT1的不同之處在於至多9處取代、插入或缺失，其中若不同於PaT1，則任何取代或缺失均僅在以下位置處出現，其中 位置1處之殘基係選自N、P、I、V、H、Y及S或缺失； 位置2處之殘基係選自Nle、I、V、L、T、Q及E或缺失； 位置3處之殘基係選自E、S及N或缺失； 位置4處之殘基係選自Nle、I、V、L、A、E及S或缺失； 位置5處之殘基係選自K、Q、A、L、E及D或缺失； 位置7處之殘基係選自K、R、Q、E、F及A； 位置8處之殘基係選自I、H、S、L、Y及G； 位置9處之殘基係選自A、Abu、P、F、V及L； 位置10處之殘基係選自R、K、P、A、Q及L； 位置11處之殘基係選自Q及D； 位置13處之殘基係選自L、A、E、Q、I、K、H、D、V及G； 位置14處之殘基係選自V、K、E、L、D及2-胺基-5-羧基戊醯基； 位置15處之殘基係選自S、L及P； 位置17處之殘基係選自K、Y、R、Q、D、V及E或缺失； 位置18處之殘基係選自D、A、Y、G、V、Q、hQ及L或缺失； 位置19處之殘基係選自R、Y及Q或缺失； 位置20處之殘基係選自Y、E及R或缺失； 位置21處之殘基係選自R、H、E及D； 位置22處之殘基係選自R、M、D、L及C； 位置23處之殘基係選自R、K、hK、P、G及H； 位置26處之殘基係高離胺酸； 位置28處之殘基係選自Nle、A及L； 位置29處之殘基係V； 位置30處之殘基係選自G及D； 位置31處之殘基係選自D、Q、E及H； 位置33處之殘基係選自H、V、D、Q及R； 位置35處之殘基係選自T、F(4-NH2 )、F(4-F)、F(4-NO2 )及F(4-CH3 )； 位置36處之殘基係選自Q、S及G或缺失； 位置37處之殘基係選自K、E、S及C或缺失。
  5. 如請求項4之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該Kv1.3抑制劑組分與PaT1的不同之處在於至多9處取代、插入或缺失，其中若不同於PaT1，則任何取代或缺失均僅在以下位置處出現，其中 位置1處之殘基係選自N、P、I、V、H、Y及S或缺失； 位置2處之殘基係選自Nle、I、V、L、T、Q及E或缺失； 位置3處之殘基係選自E、S及N或缺失； 位置4處之殘基係選自Nle、I、V、L、A、E及S或缺失； 位置5處之殘基係選自K、Q、A及L或缺失； 位置7處之殘基係選自K、R及Q； 位置8處之殘基係選自I、H、S、L、Y及G； 位置9處之殘基係選自A、Abu、P、F、V及L； 位置10處之殘基係選自R、K及P； 位置11處之殘基係Q； 位置13處之殘基係選自L、A、E、Q、I、K、H及G； 位置14處之殘基係選自V、K、E、L及2-胺基-5-羧基戊醯基； 位置15處之殘基係選自S及L； 位置17處之殘基係選自K、Y、R、Q及D或缺失； 位置18處之殘基係選自D、A、Y、G、V、Q、hQ及L或缺失； 位置19處之殘基係選自R、Y及Q或缺失； 位置20處之殘基係選自Y、E及R或缺失； 位置21處之殘基係選自R、H及E； 位置22處之殘基係選自R、M、D、L及C； 位置23處之殘基係選自R、K、hK、P及G； 位置28處之殘基係Nle； 位置30處之殘基係選自G及D； 位置31處之殘基係選自D、Q、E及H； 位置33處之殘基係選自H、V、D、Q及R； 位置35處之殘基係選自T、F(4-NH2 )、F(4-F)、F(4-NO2 )及F(4-CH3 )； 位置36處之殘基係選自Q、S及G或缺失； 位置37處之殘基係選自K、S及C或缺失。
  6. 如請求項5之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該Kv1.3抑制劑組分與PaT1的不同之處在於至多9處取代、插入或缺失，其中若不同於PaT1，則任何取代或缺失均僅在以下位置處出現，其中 位置1處之殘基係選自N、P、V、H、Y及S或缺失； 位置2處之殘基係選自Nle、I、V及L或缺失； 位置3處之殘基係選自E及S或缺失； 位置4處之殘基係選自Nle、I、V、L、E及S或缺失； 位置7處之殘基係選自K及R； 位置8處之殘基係選自I及H； 位置9處之殘基係選自Abu及L； 位置10處之殘基係選自R及K； 位置11處之殘基係Q； 位置13處之殘基係選自L、A、E、Q、V及G； 位置14處之殘基係選自V、K、E、L及2-胺基-5-羧基戊醯基； 位置15處之殘基係選自S及L； 位置17處之殘基係選自K、Y及R或缺失； 位置18處之殘基係選自D、A、Y、G、V、Q、hQ及L或缺失； 位置19處之殘基係選自R及Y或缺失； 位置20處之殘基係選自Y、E及R或缺失； 位置21處之殘基係選自R、H及E； 位置22處之殘基係選自R及C； 位置23處之殘基係選自R、K、hK、P及G； 位置28處之殘基係Nle； 位置30處之殘基係G； 位置33處之殘基係選自H、V及R； 位置35處之殘基係選自F(4-NH2 )、F(4-F)、F(4-NO2 )及F(4-CH3 )； 位置36處之殘基係選自Q、S及G或缺失； 位置37處之殘基係選自S及C或缺失。
  7. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中相較於該PaT1之序列，該Kv1.3抑制劑組分含有不超過三處缺失、不超過兩處缺失或不超過一處缺失。
  8. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中未缺失位置20-33中之任一者。
  9. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中若該Kv1.3抑制劑組分含有超過一處缺失，則彼等缺失中之一者係位於位置1。
  10. 如請求項9之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中若該Kv1.3抑制劑組分含有超過兩處缺失，則彼等缺失中之兩者係位於位置1及2。
  11. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該Kv1.3抑制劑組分與PaT1的不同之處在於至多9處取代、插入或缺失，其中若不同於PaT1，則任何取代或缺失均僅在以下位置處出現，其中 位置1處之殘基係選自N及P或缺失； 位置2處之殘基係Nle、I、V及L； 位置3處之殘基係選自E及S； 位置4處之殘基係Nle、I、V及L； 位置8處之殘基係I； 位置10處之殘基係R； 位置11處之殘基係Q； 位置13處之殘基係A； 位置14處之殘基係V； 位置18處之殘基係選自D、Y及A； 位置19處之殘基係R； 位置20處之殘基係Y； 位置21處之殘基係R； 位置22處之殘基係選自R及C； 位置23處之殘基係選自R及G； 位置28處之殘基係Nle； 位置30處之殘基係G； 位置33處之殘基係H； 位置37處之殘基係C。
  12. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中相較於該PaT1之序列，該Kv1.3抑制劑組分包含至多三處插入。
  13. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中位置1處之殘基不係Q。
  14. 如請求項13之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該Kv1.3抑制劑組分包含1N、1P或1*。
  15. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該Kv1.3抑制劑組分之位置2、4及28處之殘基中之一者、兩者或全部三者不係甲硫胺酸。
  16. 如請求項15之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其包含以下殘基之組合中之一者： 2* + 4Nle、4I、4V或4L； 2Nle + 4Nle、4I、4V或4L； 2I + 4Nle、4I、4V或4L； 2V + 4Nle、4I、4V或4L；或 2L + 4Nle、4I、4V或4L。
  17. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該Kv1.3抑制劑包含28Nle。
  18. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該Kv1.3抑制劑組分含有殘基22S + 23I或22R + 23G。
  19. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該Kv1.3抑制劑組分含有殘基13A及/或18A。
  20. 如請求項19之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該Kv1.3抑制劑組分含有以下殘基之組合中之一者： 2Nle + 13A； 2Nle + 18A； 2Nle + 13A + 18A； 2Nle + 4Nle + 13A + 28Nle； 2Nle + 4Nle + 18A + 28Nle； 2Nle + 4Nle + 13A + 18A + 28Nle； 2Nle + 4Nle + 28Nle； 2Nle + 3E + 4Nle + 28Nle； 2Nle + 3E + 4Nle + 18A + 28Nle； 1P + 2Nle + 4Nle + 28Nle； 1P + 2Nle + 3E + 4Nle + 28Nle；或 1P + 2Nle + 3E + 4Nle + 18A + 28Nle。
  21. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該Kv1.3抑制劑組分含有殘基22C + 37C。
  22. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其係包含該Kv1.3抑制劑組分及一或多種異源多肽序列之融合蛋白。
  23. 如請求項22之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該Kv1.3抑制劑組分經插入至異源支架多肽中。
  24. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該離子通道阻斷劑具有200個胺基酸、150個胺基酸、125個胺基酸、100個胺基酸、75個胺基酸或50個胺基酸之最大長度。
  25. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其具有下式： R1 -Z1 -X-Z2 -R2 其中 R1 係氫、C1-4 烷基、乙醯基、甲醯基、苯甲醯基或三氟乙醯基； R2 係OH或NH2 X係如先前請求項之任一者中所描述之具有該PaT1之序列或其變體之Kv1.3抑制劑，及 Z1 及Z2 獨立地係至多10個胺基酸殘基之序列； 條件係該離子通道阻斷劑具有50個胺基酸之最大長度。
  26. 如請求項25之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中Z1 包含序列GG或SG或由序列GG或SG組成。
  27. 如請求項25或26之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中Z2 包含以下或由以下組成：序列RRTA (SEQ ID NO: 146)、HRRK (SEQ ID NO: 147)、QSKA (SEQ ID NO: 148)、AGPR (SEQ ID NO: 149)、RSRT (SEQ ID NO: 150)、RHKR (SEQ ID NO: 151)、GGKR (SEQ ID NO: 152)、PKTA (SEQ ID NO: 153)、TDAR (SEQ ID NO: 154)、HRQQ (SEQ ID NO: 155)、RPRH (SEQ ID NO: 156)、ARNA (SEQ ID NO: 157)、TGRK (SEQ ID NO: 158)、HERT (SEQ ID NO: 159)、NTRT (SEQ ID NO: 160)、QRNG (SEQ ID NO: 161)、AHRN (SEQ ID NO: 162)、PRSA (SEQ ID NO: 163)、QRQS (SEQ ID NO: 164)、QRRK (SEQ ID NO: 165)、ARAK (SEQ ID NO: 166)、AKRD (SEQ ID NO: 167)、RDKT (SEQ ID NO: 168)、HRRK (SEQ ID NO: 169)、RAKR (SEQ ID NO: 170)、QRTR (SEQ ID NO: 171)、ATRH (SEQ ID NO: 172)、ARRS (SEQ ID NO: 173)、AKTR (SEQ ID NO: 174)、NRQR (SEQ ID NO: 175)或PRNT (SEQ ID NO: 176)。
  28. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該Kv1.3抑制劑組分包含以下序列中之一者： QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 1) QMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 2) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 3) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 4) MDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 5) DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 6) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 7) NIDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 8) NMDVRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 9) NMDMRCSASVECKQKCKDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 10) NMEMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 12) N[Nle]DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 14) NMD[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 15) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 16) NMDMRCSASVECKVKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 17) NMDMRCSASVECKQLCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 18) NMDMRCSASVECKQKCKKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 19) NMDMRCSASVECKQKCLDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 20) NMDMRCSASVECKQKCLKAIRSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 21) NMDMRCSASVECKQKCLKAIESIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 22) NMDMRCKASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 25) NMDMRCSISVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 26) NMDMRCSASRECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 27) NMDMRCSASVQCKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 28) NMDMRCSASVECLQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 29) NMDMRCSASVECAQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 30) NMDMRCSASVECKEKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 31) NMDMRCSASVECKLKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 32) NMDMRCSASVECKQKCLKAIHSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 33) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSKFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 34) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSRFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 35) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNGKCKCYPR (SEQ ID NO: 36) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCHCYPR (SEQ ID NO: 37) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCVCYPR (SEQ ID NO: 38) N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 39) N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 40) P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 41) N[Nle]D[Nle]RCRASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 42) N[Nle]D[Nle]RCSASVECEQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 43) N[Nle]D[Nle]RCSASVECQQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 44) N[Nle]D[Nle]RCSASVECKKKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 45) N[Nle]S[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 46) N[Nle]D[Nle]RCSHSVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 47) N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQSCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 48) N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 49) NMDMRCSASVECKQKCYKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 50) NMDMRCSASVECKQKCRKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 51) NMDMRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 52) NMDMRCSASVECKQKCLYAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 53) NMDMRCSASVECKQKCLAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 54) NMDMRCSASVECKQKCLKYIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 55) NMDMRCSASVECKQKCLKRIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 56) NMDMRCSASVECKQKCLKIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 57) NMDMRCSASVECKQKCLKAYGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 58) NMDMRCSASVECKQKCLKAEGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 59) NMDMRCSASVECKQKCLKARGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 60) NMDMRCSASVECKQKCLKAGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 61) N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSPFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 62) N[Nle]D[Nle]RCSASKECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 63) H[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 64) Y[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 65) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 66) V[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 67) S[Nle]D[Nle]RCSA[Abu]VECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 68) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFG[高Lys]CMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 69) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-NH2 )]PR (SEQ ID NO: 70) S[Nle]D[Nle]RCSASVECGQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 71) S[Nle]D[Nle]RCSASVECVQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 72) S[Nle]D[Nle]RCSASVECK[2-胺基-5-羧基戊醯基]KCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 73) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYQ (SEQ ID NO: 74) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCRCYPR (SEQ ID NO: 75) S[Nle]DERCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 76) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLGAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 77) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLVAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 78) S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQSCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 79) S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 80) S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQLCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 81) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 82) P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 83) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCLQAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 84) P[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCL[高Gln]AIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 85) CSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 86) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 87) P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 88) S[Nle]D[Nle]RCSALVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 89) S[Nle]D[Nle]RCSAVVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC(3)YPR (SEQ ID NO: 90) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-F)]PR  (SEQ ID NO: 91) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-NO2 )]PR (SEQ ID NO: 92) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-CH3 )]PR (SEQ ID NO: 93) [Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 94) NID[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 95) PIE[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 96) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 97) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 98) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLLAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 99) PIDERCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 100) PIE[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 101) P[Nle]D[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 102) P[Nle]E[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 103) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 104) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 105) RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 106) SKCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 107) LRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 108) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPS (SEQ ID NO: 109) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYS (SEQ ID NO: 110) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYG-NH2 (SEQ ID NO: 111) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCY-NH2 (SEQ ID NO: 112) RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 113) LRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 114) LRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 115) LRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 116) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 117) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKEKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 118) p[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 119) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYR (SEQ ID NO: 120) [Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 121) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRR (SEQ ID NO: 122) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRY (SEQ ID NO: 123) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRL (SEQ ID NO: 124) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRH (SEQ ID NO: 125) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRE (SEQ ID NO: 126) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRKS (SEQ ID NO: 127) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRFE (SEQ ID NO: 128) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRHR (SEQ ID NO: 129) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRAK (SEQ ID NO: 130) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYP-[(4-胺基-5-羥戊基)胍] (SEQ ID NO: 131) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-[4-胺基-5-羥基戊醯胺] (SEQ ID NO: 132) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRST (SEQ ID NO: 133) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRRY (SEQ ID NO: 134) P[Nle]E[Nle]RCSSSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 135) P[Nle]E[Nle]RCSLSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 136) P[Nle]E[Nle]RCSAPVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 137) P[Nle]E[Nle]RCSASPECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 138) P[Nle]E[Nle]RCSASQECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 139) P[Nle]E[Nle]RCSASVECLQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 140) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQPCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 141) P[Nle]E[Nle]RCEASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 142) P[Nle]E[Nle]RCFASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 143) P[Nle]E[Nle]RCSYSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 144) P[Nle]E[Nle]RCSAFVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 145)。
  29. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其包含以下序列中之一者或由以下序列中之一者組成： QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 1) QMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 2) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 3) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 4) MDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 5) DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 6) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 7) NIDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 8) NMDVRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 9) NMDMRCSASVECKQKCKDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 10) GGNMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 11) NMEMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 12) SGNMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 13) N[Nle]DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 14) NMD[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 15) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 16) NMDMRCSASVECKVKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 17) NMDMRCSASVECKQLCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 18) NMDMRCSASVECKQKCKKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 19) NMDMRCSASVECKQKCLDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 20) NMDMRCSASVECKQKCLKAIRSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 21) NMDMRCSASVECKQKCLKAIESIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 22) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPRRRTA (SEQ ID NO: 23) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPRHRRK (SEQ ID NO: 24) NMDMRCKASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 25) NMDMRCSISVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 26) NMDMRCSASRECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 27) NMDMRCSASVQCKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 28) NMDMRCSASVECLQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 29) NMDMRCSASVECAQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 30) NMDMRCSASVECKEKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 31) NMDMRCSASVECKLKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 32) NMDMRCSASVECKQKCLKAIHSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 33) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSKFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 34) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSRFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 35) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNGKCKCYPR (SEQ ID NO: 36) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCHCYPR (SEQ ID NO: 37) NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCVCYPR (SEQ ID NO: 38) N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 39) N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 40) P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 41) N[Nle]D[Nle]RCRASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 42) N[Nle]D[Nle]RCSASVECEQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 43) N[Nle]D[Nle]RCSASVECQQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 44) N[Nle]D[Nle]RCSASVECKKKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 45) N[Nle]S[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 46) N[Nle]D[Nle]RCSHSVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 47) N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQSCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 48) N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 49) NMDMRCSASVECKQKCYKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 50) NMDMRCSASVECKQKCRKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 51) NMDMRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 52) NMDMRCSASVECKQKCLYAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 53) NMDMRCSASVECKQKCLAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 54) NMDMRCSASVECKQKCLKYIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 55) NMDMRCSASVECKQKCLKRIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 56) NMDMRCSASVECKQKCLKIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 57) NMDMRCSASVECKQKCLKAYGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 58) NMDMRCSASVECKQKCLKAEGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 59) NMDMRCSASVECKQKCLKARGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 60) NMDMRCSASVECKQKCLKAGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 61) N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSPFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 62) N[Nle]D[Nle]RCSASKECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 63) H[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 64) Y[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 65) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 66) V[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 67) S[Nle]D[Nle]RCSA[Abu]VECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 68) 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S[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCLQAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 84) P[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCL[高Gln]AIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 85) CSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 86) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 87) P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC (SEQ ID NO: 88) S[Nle]D[Nle]RCSALVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 89) S[Nle]D[Nle]RCSAVVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 90) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-F)]PR (SEQ ID NO: 91) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-NO2 )]PR (SEQ ID NO: 92) S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-CH3 )]PR (SEQ ID NO: 93) [Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 94) NID[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 95) PIE[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 96) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 97) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 98) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLLAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 99) PIDERCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 100) PIE[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 101) P[Nle]D[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 102) P[Nle]E[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 103) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 104) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 105) RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 106) SKCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 107) LRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 108) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPS (SEQ ID NO: 109) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYS (SEQ ID NO: 110) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYG-NH2 (SEQ ID NO: 111) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCY-NH2 (SEQ ID NO: 112) RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 113) LRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 114) LRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 115) LRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 116) CSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR (SEQ ID NO: 117) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKEKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 118) p[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 119) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYR (SEQ ID NO: 120) [Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 121) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRR (SEQ ID NO: 122) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRY (SEQ ID NO: 123) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRL (SEQ ID NO: 124) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRH (SEQ ID NO: 125) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRE (SEQ ID NO: 126) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRKS (SEQ ID NO: 127) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRFE (SEQ ID NO: 128) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRHR (SEQ ID NO: 129) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRAK (SEQ ID NO: 130) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYP-[(4-胺基-5-羥戊基)胍] (SEQ ID NO: 131) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-[4-胺基-5-羥基戊醯胺] (SEQ ID NO: 132) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRST (SEQ ID NO: 133) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPRRY (SEQ ID NO: 134) P[Nle]E[Nle]RCSSSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 135) P[Nle]E[Nle]RCSLSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 136) P[Nle]E[Nle]RCSAPVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 137 P[Nle]E[Nle]RCSASPECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 138) P[Nle]E[Nle]RCSASQECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 139) P[Nle]E[Nle]RCSASVECLQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 140) P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQPCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 141) P[Nle]E[Nle]RCEASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 142) P[Nle]E[Nle]RCFASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 143) P[Nle]E[Nle]RCSYSVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 144) P[Nle]E[Nle]RCSAFVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR (SEQ ID NO: 145)。
  30. 如先前請求項中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其係選自： H-QMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物1) H-QMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物2) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物3) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGRGFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物4) H-MDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物5) H-DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物6) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物7) H-NIDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物8) H-NMDVRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物9) H-NMDMRCSASVECKQKCKDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物10) H-GGNMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物11) H-NMEMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物12) H-SGNMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物13) H-N[Nle]DMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物14) H-NMD[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物15) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物16) H-NMDMRCSASVECKVKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物17) H-NMDMRCSASVECKQLCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物18) H-NMDMRCSASVECKQKCKKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物19) H-NMDMRCSASVECKQKCLDAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物20) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIRSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物21) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIESIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物22) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPRRRTA-NH2 (化合物23) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPRHRRK-NH2 (化合物24) H-NMDMRCKASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物25) H-NMDMRCSISVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物26) H-NMDMRCSASRECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物27) H-NMDMRCSASVQCKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物28) H-NMDMRCSASVECLQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物29) H-NMDMRCSASVECAQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物30) H-NMDMRCSASVECKEKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物31) H-NMDMRCSASVECKLKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物32) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIHSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物33) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSKFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物34) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSRFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物35) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNGKCKCYPR-NH2 (化合物36) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCHCYPR-NH2 (化合物37) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCVCYPR-NH2 (化合物38) H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物39) H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物40) H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物41) H-N[Nle]D[Nle]RCRASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物42) H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECEQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物43) H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECQQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物44) H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKKKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物45) H-N[Nle]S[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物46) H-N[Nle]D[Nle]RCSHSVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物47) H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQSCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物48) H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物49) H-NMDMRCSASVECKQKCYKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物50) H-NMDMRCSASVECKQKCRKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物51) H-NMDMRCSASVECKQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物52) H-NMDMRCSASVECKQKCLYAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物53) H-NMDMRCSASVECKQKCLAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物54) H-NMDMRCSASVECKQKCLKYIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物55) H-NMDMRCSASVECKQKCLKRIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物56) H-NMDMRCSASVECKQKCLKIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物57) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAYGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物58) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAEGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物59) H-NMDMRCSASVECKQKCLKARGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物60) H-NMDMRCSASVECKQKCLKAGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物61) H-N[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSPFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物62) H-N[Nle]D[Nle]RCSASKECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物63) H-H[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物64) H-Y[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物65) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物66) H-V[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物67) H-S[Nle]D[Nle]RCSA[Abu]VECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物68) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFG[高Lys]CMNKKCKCYPR-NH2 (化合物69) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-NH2 )]PR-NH2 (化合物70) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECGQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物71) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECVQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物72) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECK[2-胺基-5-羧基戊醯基]KCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物73) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYQ-NH2 (化合物74) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCRCYPR-NH2 (化合物75) H-S[Nle]DERCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物76) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLGAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物77) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLVAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物78) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQSCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物79) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物80) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECAQLCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物81) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物82) H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC-NH2 (化合物83) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCLQAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物84) H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECKEKCL[高Gln]AIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物85) H-CSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC-NH2 (化合物86) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC-NH2 (化合物87) H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGCIFGKC[Nle]NKKCKCYPC-OH (化合物88) H-S[Nle]D[Nle]RCSALVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物89) H-S[Nle]D[Nle]RCSAVVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-NH2 (化合物90) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-F)]PR-NH2 (化合物91) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-NO2 )]PR-NH2 (化合物92) H-S[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKCMNKKCKC[F(4-CH3 )]PR-NH2 (化合物93) H-[Nle]D[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物94) H-NID[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物95) H-PIE[Nle]RCSASVECKQKCLKAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物96) H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物97) H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-NH2 (化合物98) H-P[Nle]E[Nle]RCSASVECKQKCLLAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物99) H-PIDERCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物100) H-PIE[Nle]RCSASVECKQKCLAAIGSIFGKC[Nle]NKKCKCYPR-OH (化合物101) H-P[Nle]D[Nle]RCSASVECAQKCLAAIGSIFGKCMNKKCKCYPR-OH (化合物102) 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  31. 一種核酸，其編碼如先前請求項之任一者中所定義之離子通道阻斷劑、Kv1.3抑制劑組分或肽Z1 -X-Z2 。
  32. 一種表現載體，其包含如請求項31之核酸。
  33. 一種宿主細胞，其包含如請求項31之核酸或如請求項32之表現載體且能夠表現如請求項1至27之任一項中所定義之離子通道阻斷劑、Kv1.3抑制劑組分或肽Z1 -X-Z2 。
  34. 一種合成如請求項1至30中任一項之離子通道阻斷劑的方法，該方法包含： (a) 藉助於固相或液相肽合成方法來合成該離子通道阻斷劑且回收因此所獲得之肽； (b) 自編碼該離子通道阻斷劑之核酸構築體表現該離子通道阻斷劑且回收表現產物；或 (c) 自編碼前驅肽序列之核酸構築體表現該前驅肽，回收表現產物且修飾該前驅肽以產生該離子通道阻斷劑。
  35. 一種醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之載劑混合之如請求項1至30中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項1至30中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其在醫學治療之方法中使用。
  37. 如請求項1至30中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其在抑制或緩解炎症之方法中使用。
  38. 如請求項1至30中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療發炎性病況或病症。
  39. 如請求項38之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該發炎性病況或病症係自體免疫病症、過敏或超敏反應、異體移植排斥或移植物抗宿主疾病。
  40. 如請求項38或請求項39使用之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該發炎性病況或疾病係花粉熱、氣喘、重度過敏、過敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹、斑禿、皮肌炎、包涵體肌炎、多發性肌炎、關節黏連性脊椎炎、血管炎、關節炎(包括風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎)、鳩氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、眼色素層炎、發炎性纖維化(例如，硬皮症、肺纖維化、硬化)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝炎、慢性發炎脫髓鞘性多發神經病變、發炎性腸病、結腸炎(例如，克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、紅斑、甲狀腺炎、牛皮癬、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、硬皮症、腎小球性腎炎、發炎性骨吸收、多發性硬化症、1型糖尿病、移植排斥或移植物抗宿主疾病。
  41. 如請求項1至30中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其在抑制增重、促進減重、減少多餘體重或治療肥胖之方法中使用，或用於治療與肥胖相關之炎症、與肥胖相關之膽囊疾病或由肥胖誘導之睡眠呼吸中止症。
  42. 如請求項1至30中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療由受損性血糖控制引發或與受損性血糖控制相關之病況。
  43. 如請求項42之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該病況係代謝症候群、胰島素抗性、葡萄糖失耐、糖尿病前期、高空腹血糖或2型糖尿病。
  44. 如請求項1至30中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療平滑肌增生性病症。
  45. 如請求項44之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該病症係再狹症。
  46. 如請求項1至30中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療神經發炎性或神經退化性病症。
  47. 如請求項46之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該病症係阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、多發性硬化症(MS)、帕金森氏症(Parkinson's disease)或肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
  48. 如請求項1至30中任一項之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症。
  49. 如請求項48之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症係乳癌、前列腺癌或淋巴瘤。
  50. 如請求項49之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該淋巴瘤係非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma (NHL))。
  51. 如請求項50之離子通道阻斷劑或醫藥學上可接受之鹽，其中該NHL係大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、蕈狀肉芽腫、退行性大細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、前驅T淋巴母細胞性淋巴瘤或塞薩里症候群(Sézary syndrome)。
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