MXPA01005762A - Estructuras analogas de glp-1 - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a estructuras análogas de péptido de péptido 1 similar al glucagón, sus sales farmacéuticamente aceptables, a métodos para usar estas estructuras análogas a fin de tratar mamíferos y a composiciones farmacéuticasútiles para ello que comprenden estas estructuras análogas.
Description
ESTRUCTURAS AN LOGAS DE GLP- 1
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a las estructuras análogas de péptidos de péptido-1 similar al glucagón, sus sales farmacéuticamente aceptables, a los métodos para usar estas estructuras análogas para tratar mamíferos y a las composiciones farmacéuticas útiles para ello que comprenden estas estructuras análogas . La amida del péptido-1 similar al glucagón (7-36)
(GLP-1) se sintetiza en las células L intestinales mediante el procesamiento postransduccional tejido-específico del precursor de glucagón, el preproglucagón (Varndell, J.M. , et al., J. Histochem Citochem, 1985:33:1080-6) y se libera a la .circulación en respuesta a una comida. La concentración plasmática del GLP-1 aumenta desde un nivel en ayunas de aproximadamente 15 pmoles/L hasta un nivel máximo posprandial de 40 pmoles/L. Se ha demostrado que, para un aumento determinado en la concentración plasmática de glucosa, el aumento en la insulina plasmática es aproximadamente tres veces mayor cuando la glucosa se administra oralmente, en comparación con la administración por vía intravenosa (Kreymann, B., et al., Lancet 1987:2, 1300-4) . Esta mejora alimentaria en la liberación de insulina, conocida como el efecto de incretina, principalmente es humoral y ahora se cree que el GLP-1 es la incretina fisiológica más potente en los humanos. Además del efecto insulinotrópico, el GLP-1 suprime la secreción del glucagón, retarda el vaciamiento gástrico (Wettergren A., et al., Dig Dis Sci 1993:38:665-73) y puede mejorar la evacuación periférica de la glucosa (D'Alessio, D.A. et al., J Clin Invest 1994:93:2293-6). En 1994, se sugirió el potencial terapéutico del GLP-1 después de la observación de que una sola dosis subcutánea (s/c) de GLP-1 podría normalizar completamente los niveles posprandiales de glucosa en pacientes con diabetes sacarina no dependiente de la insulina (NIDDM) (Gutniak, M.K., et al., Diabetes Care 1994:17:1039-44). Se creía que este efecto era moderado tanto por una liberación mayor de insulina, como por una reducción en la secreción de glucagón. Además, se ha demostrado que una infusión intravenosa de GLP-1 retarda el vaciamiento gástrico posprandial en pacientes con NIDDM (Williams, B., et al . , J Clin Endo Metab 1996:81:327-32). A diferencia de las sulfonilureas, la acción insulinotrópica del GLP-1 depende de la concentración de la glucosa plasmática (Hol.z, G.G.
|th et al., Nature 1993:361:362-5). Por lo tanto, la pérdida de la liberación de insulina mediada por GLP-1 en una concentración baja de glucosa plasmática protege contra hipoglucemia severa. Esta combinación de acciones ofrece ventajas terapéuticas únicas al GLP-Í por encima de otros agentes actualmente usados para tratar la NIDDM. Numerosos estudios han demostrado que cuando se administra a personas sanas, el GLP-1 influye potentemente en los niveles glucémicos, así como en las concentraciones de insulina y glucagón (Orskov, C, Diabetologia 35:701-711, 1992; Holst, J.J., et al., Potential of GLP-1 in diabetes manaaement en Glucagón III, Manual de Farmacología Experimental, Lefevbre P.J., Ed. Berlin, Springer Verlag, 1996, páginas 311-326) , cuyos efectos dependen de la glucosa (Kreymann, B . , et al., Lancet ii : 1300-1304, 1987; Weir, G.C., et al., Diabetes 38:338-342, 1989). Además, también es eficaz en pacientes con diabetes (Gutniak, M. , N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992; Nathan, D.M., et al., Diabetes Care 15:270-276, 1992), normalizando los niveles de glucosa en la sangre en personas con diabetes tipo 2
(Nauck, M.A., et al., Diabetologia 36:741-744, 1993) y mejorando el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 1 (Creutzfeldt, W.O., et al., Diabetes Care 19:580-586, 1996) , aumentando la posibilidad de su uso como un agente terapéutico. Sin embargo, el GLP-1 es metabólicamente inestable pues tieneuna vida media (t^) en el plasma de sólo 1-2 minutos in vivo . El GLP-1 administrado en forma exógena también se degrada rápidamente (Deacon, C.F., et al., Diabetes 44:1126-1131, 1995). Esta inestabilidad metabólica limita el potencial terapéutico del GLP-1 nativo. Por lo tanto, existe la necesidad de estructuras análogas del GLP-1 que sean más activas o más metabólicamente estables que el GLP-1 nativo.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención está dirigida a un compuesto de la fórmula (I) , A ^2"3_A ,,2244_A ?2255_A ,2266_A ?2277_A ^2288_A ?2299_A ^-3300_A T,331 _ ,32 _ \33 _7v34 _ ,,35 _tv36 _ ,.37 _ ,38 _ A39 _ -,1
(I) en donde A7 es L-His, Ura, Paa, Pta, Amp, Tma-His, des-amino-His, o suprimido; A8 es Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala o N-Me-Gly; A9 es Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp o Asp; A10 es Gly, Acc, jS-Ala o Aib; vi es Thr o Ser; A12 es Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, 4-Pal, jS-Nal , Cha, Trp o X1-Phe; ,13 es Thr o Ser A14 es Ser o Aib A15 es Asp o Glu A es Val, Acc, Aib, Leu, lie, Tie, Nle, Abu, Ala o Cha;
.17 es Ser o Thr; .18 es Ser o Thr; ,19 es Tyr, Cha, Phe, 3 -Pal, 4 -Pal, Acc, jd-Nal o X^Phe; ,20 es Leu, Acc, Aib, Nle, lie, Cha, Tie, Val, Phe o Xx-Phe;
A es Glu o Asp; A22 es Gly, Acc, JS-Ala, Glu o Aib; A23 es Gin, Asp, Asn o Glu; A24 es Ala, Aib, Val, Abu, Tie o Acc; ,25 es Ala, Aib, Val, Abu, Tie, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn,
HN-CH ( (CH2) n-N (R10R1X) ) -C (0) o HN-CH ( (CH2) e-X3) -C (0) ; A26 es Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH( (CH2) n-N(R10R1:L) ) -C (O) o HN-CH ( (CH2) e-X3) -C(O) ; A27 es Glu, Asp, Leu, Aib o Lys; A28 es Phe, Pal, jS-Nal, X1-Phe, Ais, Acc, Aib, Cha o Trp; A29 es lie, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tie, Val, Abu, Ala o Phe; A30 es Ala, Aib o Acc; A31 es Trp, jS-Nal, 3 -Pal, 4 -Pal, Phe, Acc, Aib o Cha; A32 es Leu, Acc, Aib, Nle, lie, Cha, Tie, Phe, Xx-Phe o Ala;
,33 es Val, Acc, Aib, Leu, lie, Tie, Nle, Cha, Ala, Phe,
Abu, Lys o X1-Phe; A34 es Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH ( (CH2) n-N (R^RU ) -C (O) o HN
CH( (CH2)e-X3) -C(O) ,35 es Gly, ß-Ala, D-Ala, Gaba, Ava, HN- (CH2) m-C (O) , Aib, Acc o un aminoácido D; A36 es L- o D-Arg, D- o L-Lys, D- o L-hArg, D- o L-Orn, HN-CH ( (CH2) n-N (R10R1:L) ) -C (O) , HN-CH ( (CH2)e-X3) -C(0) o suprimido; A37 es Gly, ß-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN- (CH2)m-C(0) , HN-CH ( (CH2) n-N (R10R1:L) ) -C (O) , un aminoácido D, o suprimido; A38 es D- o L-Lys, D- o L-Arg, D- o L-hArg, D- o L-Orn, HN-CH ( (CH2) n-N(R10R1:L) ) -C (O) , HN-CH( (CH2)e-X3) -C(O) , Ava, Ado, Aec o suprimido; A39 es D- o L-Lys, D- o L-Arg, HN-CH ( (CH2) n-N (R^R11) ) -C (O) , Ava, Ado, o Aec; X1 cada vez que aparece se selecciona de manera independiente del grupo que consta de (C1-C5) alquilo, OH y halo; R1 es OH, NH2, (C -C30) alcoxi, o NH-X -CH2-Z°, en donde X2 es una entidad de (C?-C12) hidrocarburo y Z° es H, OH, C02H o C0NH2;
o -C (O) -NHR , en donde X es, independientemente cada vez que aparece, -C(O)-, -NH-C (O) - o -CH2- y en donde f es, independientemente cada vez que aparece, un número entero de 1 a 29 inclusive; cada uno de R2 y R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consta de H, (C?-C30) alquilo, (C2-C30) alquenilo, fenil (C?-C30) alquilo, naftil (C?-C30) alquilo, hidroxi (C1-C30) alquilo, hidroxi (C2-C30) alquenilo, hidroxifenil (C1-C30) alquilo e hidroxinaftil (C?-C30) alquilo; o uno de R2 y R3 es
(C1-C30) acilo, (C1-C30) alquilsulfonilo, C(0)X5
/ \ Y(CH2)r-N N-(CH2)qS02-
; en donde Y es H, OH o NH ; r es 0 a 4 ; q es 0 a 4; y X5 es (C?-C30) alquilo, (C2-C30) alquenilo, fenil (C?-C30) alquilo, naftil (C1-C30) alquilo, hidroxi (C?-C30) alquilo, hidroxi (C2-C30) alquenilo, hidroxifenil (C?-C30) alquilo o hidroxinaftil (C?-C30) alquilo;
e es, independientemente cada vez que aparece, un número entero de 1 a 4 inclusive; m es, independientemente cada vez que aparece, un número entero de 5 a 24 inclusive; n es, independientemente cada vez que aparece, un número entero de 1 a 5 inclusive ; cada uno de R10 y R11 es, independientemente cada vez que aparece, H, (C -C30) alquilo, (C?-C30) acilo, (Cx- C30) alquilsulfonilo, -C ( (NH) (NH2) ) o
R12 y R13 cada uno es, independientemente cada vez que aparece, (C?-C30) alquilo; siempre que: cuando A7 es Ura, Paa o Pta, entonces R2 y R3 son suprimidos; cuando R10 es (C?-C30) acilo, (C?-C30) alquilsulfonilo,
C ( (NH) (NH2) ) o
/ \ -C(0)-CH2--N N-{CH2)fCH
entonces R .11 es H o (C?-C30) alquilo;
(i) al menos un aminoácido de un compuesto de la fórmula
(I) no es el mismo que la secuencia nativa de hGLP-l(7-36, -37 o -38)NH2 o hGLP-l(7-36, -37 o -38)OH; (ii) un compuesto de la fórmula (I) no es una estructura análoga de hGLP-l(7-36, -37 o -38)NH2 o hGLP-l(7-36, -37 o -38) OH en donde una sola posición ha sido sustituida por Ala; (iii) un compuesto de la fórmula (I) no es (Arg26,34,
Lys38) hGLP-1 (7-38) -E, (Lys26 (Ne-alcanoilo) ) hGLP-1 (7-36, -37 o -38) -E, (Lys34 (Ne-alcanoilo) )hGLP-l (7-36, -37 o -38) -E,
(Lys26'34-bis(Ne-alcanoilo) )hGLP-l (7-36, -37 o -38) -E, (Arg26,
Lys34 (Ne-alcanoilo) )hGLP-l (8-36, -37 o -38) -E, (Arg26'34,
Lys36 (Ne-alcanoilo) )hGLP-l (7-36, -37 o -38) -E o Arg26'34,
Lys38 (Ne-alcanoilo) )hGLP-l (7-38) -E, en donde E es -OH o -NH2 ; (iv) un compuesto de la fórmula (I) no es Z1-hGLP-l (7-36, -37 o -38) -OH, Z1-hGLP-l (7-36, -37 o -38) -NH2, en donde Z1 se selecciona del grupo que consta de : (a) (Arg26) , (Arg34) , (Arg26'34) , (Lys36) , (Arg26, Lys36), (Arg34, Lys36), (D-Lys36), (Arg36), (D-Arg36), (Arg26'34,
Lys36) o (Arg26'36, Lys34) ; (b) (Asp21) ; (c) al menos uno de (Aib8) , (D-Ala8) y (Asp9) ; y (d) (Tyr7) , (N-acil-His7) , (N-alquil-His7) , (N-acil-D-His7) o (N-alquil-D-His7) ;
(v) un compuesto de la fórmula (I) no es una combinación de dos de las sustituciones incluidas en los grupos (a) a (d) ; y (vi) un compuesto de la fórmula (I) no es (N-Me-Ala8) hGLP-1(8-36 o -37), (Glu15) hGLP-1 (7-36 o -37), (Asp21) hGLP-1 (7-36 o -37) o (Phe31) hGLP-1 (7-36 o -37) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Un grupo preferido de compuestos del compuesto inmediatamente anterior es donde A11 es Thr; A13 es Thr; A15 es Asp; A17 es Ser; A18 es Ser o Lys; A21 es Glu; A23 es Gln o Glu; A27 es Glu, Leu, Aib o Lys; y A31 es Trp, Phe o jS-Nal ; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Un grupo preferido de compuestos del grupo de compuestos inmediatamente anterior es donde A9 es Glu, N-Me-Glu o N-Me-Asp; A12 es Phe, Acc, jd-Nal o Aic; A16 es Val, Acc o Aib; A19 es Tyr o JS-Nal ; A20 es Leu, Acc o Cha; A24 es Ala, Aib o Acc; A25 es Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn,
HN-CH ((CH2)n -N(RluRi)) -C(0) o HN-CH ( (CH2)e-X ) -C(O) ; A' 28 es
Phe o jS-Nal; A29 es lie o Acc; A30 es Ala o Aib; A32 es Leu, Acc o Cha; y A33 es Val, Lys o Acc; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Un grupo preferido de compuestos del grupo de compuestos inmediatamente anterior es donde A8 es Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala o N-Me-Gly; A10 es Gly; A12 es Phe, ß-Nal , A6c o A5c; A16 es Val, A6c o A5c; A20 es Leu, A6c, A5c o Cha; A es Gly, jg-Ala, Glu o Aib; A¿ es Ala o Aib; A29 es lie, A6c o A5c; A32 es Leu, A6c, A5c o Cha; A33 es Val, Lys, A6c o A5c; A35 es Aib, ß-Ala, Ado, A6c, A5c, D-Arg o Gly; y A37 es Gly, Aib, ß-Ala, Ado, D-Ala, Ava, Asp, Aun, D-Asp, D-Arg, Aec, HN-CH ( (CH2) n-N (R10R1:L) ) -C (O) o suprimido; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable . Un grupo preferido de compuestos del grupo de compuestos inmediatamente anterior es donde X4 cada vez que aparece es -C (O) - ; y R1 es OH o NH2; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Un grupo preferido de compuestos del grupo de compuestos inmediatamente anterior o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable es donde R2 es H y R3 es (Ci-C30) alquilo, (C2-C30) alquenilo, (Cx-C3o) acilo, (Ci-C30) alquilsulfonilo,
HO-{CH2)2-N r~xN-{CH2)2S02- HG-(CH2)2-N r~xí N-CH2-CO-
H2N-<CH2)2-N -CH2-CO- Un compuesto preferido de la fórmula (I) es donde
A8 es Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala o N- Me-Gly; A10 es Gly; A12 es Phe, ß-Nal, A6c o A5c; A16 es Val, A6c o A5c; A20 es Leu, A6c, A5c o Cha; A22 es Gly, jS-Ala, Glu o Aib; A24 es Ala o Aib; A29 es lie, A6c o A5c; A32 es Leu, A6c, A5c o Cha; A33 es Val, Lys, A6c o A5c; A35 es Aib, ß-Ala, Ado, A6c, A5c, D-Arg o Gly; y A37 es Gly, Aib, ¿S-Ala, Ado, D-Ala, Ava, Asp, Aun, D-Asp, D-Arg, Aec, HN-CH ( (CH2) n-N(R10R1:1) ) -C (O) o suprimido; X4 cada vez que aparece es -C(O)-; e cada vez que aparece es independientemente 1 ó 2; R1 es OH o NH2; R10 es (C?-C30) acilo, (C?-C30) alquilsulfonilo o
-C(0)-CH—N N—(CH2)rCH,
y R11 es H; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Un grupo más preferido de los compuestos inmediatamente anteriores es donde R10 es (C4-C20) acilo, (C4-C20) alquilsulfonilo o
-C(0)-CH2— N—(CH2)rCH3 , o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Un compuesto más preferido de la fórmula (I) es donde el compuesto es de la fórmula: (Aib8'35)hGLP-l (7-36)NH2, ( (Na-HEPES-His)7, Aib8'35) hGLP-1 (7-36) NH2, ( (Na-HEPA-His)7, Aib8'35) hGLP-1 (7-36) NH2, (Aib8, jS-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoil) ) hGLP-1 (7-36) NH2,
(Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne-tetradecanoil) ) hGLP-1 (7-36) NH2,
(Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne-tetradecanoil) ) hGLP-1 (7-38) NH2,
(Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-decanoil) ) hGLP-1 (7-36) NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-dodecanosulf onil) ) hGLP-1 (7-36) NH2,
(Aib 8,35 Arg 26,34 Lys (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) acetil) ) )hGLP-l (7-36)NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Asp36 (1- (4 -tetradecil -piperazina) ) ) hGLP-1(7-36)NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Asp36 (1-tetradecilamino) ) hGLP-1 (7-36) NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) , ß-Ala37) h.GLP-1 (7-37) -OH o (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) -OH, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. El compuesto más preferido del grupo de compuestos inmediatamente anterior es un compuesto de la fórmula: (Aib8'35)hGLP-l (7-36)NH2, (Aib8, jd-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2, (Aib8'35, Arg25, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2, (Aib8'35'37, Arg25'34, Lys38 (Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-38)NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2, o
(Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) , jg-Ala37) hGLP-1 (7-37) -OH, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Otro compuesto más preferido de la fórmula (I) es donde el compuesto es de la fórmula: (Aib8'35, A6c32)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, Glu23) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'24'35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Glu23, A6c32)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8, Glu23, jg-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, Arg26'34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-octanoilo) ) h.GLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) OH; (Aib8'35, Lys25, Arg26'34, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) OH; (Aib8, Arg26'34, jS-Ala35, Lys36 (Ne-Aec-decanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Ava37, Ado38) hGLP-1 (7-38) NH2 ; (Aib8'35, Arg26'34, Asp37, Ava38, Ado39) hGLP-1 (7-39) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Aun37) hGLP-1 (7-37) NH2; (Aib8'17'35)hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8, Arg26'34, jS-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39) h.GLP-1 (7-39) NH2;
(Gly8, §-Ala35)hGLP-l (7-36) NH2; (Ser8, g-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8, Glu22'23, ß-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2; (Gly8, Aib35) hGLP-1 (7-36) NH2;
(Aib8 Lys18, jS-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 Leu27, jS-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 Lys33, JS-Ala35) hGLP- 1(7-36) NH2 ; (Aib8 Lys18, Leu27, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 D-Arg36) hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 jS-Ala35, D-Arg37) hGLP-1 (7-37) NH2; (Aib8 27, jS-Ala3S)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 27, ¿5-Ala35'37,Arg38)hGLP-l(7-38)NH2; (Aib8 27, jS-Ala35'37,Arg38'39)hGLP-l(7-39)NH2; (Aib8 Lys18'27, ß-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 Lys27, jS-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 ß-Ala35, Arg38) hGLP-1 (7-38) NH2; (Aib8 Arg26'34, ß-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 D-Arg35) hGLP -1 (7-36) NH2; (Aib8 JS-Ala35, Arg37) hGLP-1 (7-37) NH2; (Aib8 Phe31, ß-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 35 , Phe31) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 3S, Nal31) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 35, Nal28'31)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 Arg26'34, Nal31) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 Arg26'34, Phe31) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 Nal19'31)hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8 3S, Nal12'31)hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8 35 , Lys36(Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8 35 , Arg34, Lys26 (Ne-decanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2;
(Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-dodecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, jS-Ala35, Ser37 (O-decanoilo) ) hGLP-1 (7-37) NH2; (Aib8'27, ß-Ala35'37, Arg38, Lys39 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-39)NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys37 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-37) NH2; (Aib8, Arg26'34, JS-Ala35, Lys37 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-37) NH2; o (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys37 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-37)NH2; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Otro compuesto más preferido de la fórmula (I) es cada uno de los compuestos que se enumeran en forma específica más adelante en el presente en la sección de
Ejemplos de la presente revelación, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se define antes en el presente o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un portador o diluyente aceptable en términos farmacéuticos. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para producir un efecto agonista de un receptor de GLP-1 en una persona que lo necesita que comprende la administración a la persona mencionada de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se define antes en el presente o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, obesidad, glucagonomas , trastornos de secreción de la vía respiratoria, trastorno metabólico, artritis, osteoporosis, enfermedad del sistema nervioso central, restenosis, padecimiento neurodegenerativo, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome nefrótico, cirrosis, edema pulmonar, hipertensión y trastornos en donde se desea la reducción del consumo de alimento, en una persona que lo necesita que comprende la administración a la persona mencionada de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se define antes en el presente o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Un método preferido del método inmediatamente anterior es donde el padecimiento que es tratado es diabetes Tipo I o diabetes Tipo II. Con la excepción del ara noácido N terminal , todas las abreviaturas (por ejemplo Ala) de aminoácidos en esta revelación significan la estructura de -NH-CH (R) -CO- , en donde R es la cadena lateral de un aminoácido (por ejemplo CH3 para Ala) . Para el aminoácido N terminal, la abreviatura significa la estructura de (R2R3) -N-CH (R) -CO- , en donde R es una cadena lateral de un aminoácido y R2 y R3 son como se define arriba, excepto cuando A7 es Ura, Paa o Pta, en cuyo caso R2 y R3 no están presentes ya que Ura, Paa y Pta se consideran aquí como des-amino aminoácidos . Amp, £>-Nal, Nle, Cha, 3 -Pal, 4-Pal y Aib son las abreviaturas de los siguientes a-aminoácidos : 4-amino-fenilalanina, ß- (2 -naftil) alanina, norleucina, ciclohexilalanina, ß- (3-piridinil) alanina, ß- (4-piridinil) alanina y ácido a-aminoisobutírico, respectivamente. Otras definiciones de aminoácidos son: Ura es ácido urocánico; Pta es ácido (4-piridiltio) acético; Paa es ácido trans-3 - (3 -piridil) acrílico; Tma-His es N,N-tetrametilamidino-histidina; N-Me-Ala es N-metil-alanina; N-Me-Gly es N-metil-glicina; N-Me-Glu es ácido N-metil-glutámico; Tie es teir-butilglicina; Abu es ácido a-aminobutírico; Tba es ter-butilalanina; Orn es ornitina; Aib es ácido a-aminoisobutírico; jS-Ala es ß-alanina; Gaba es ácido 7-aminobutirico; Ava es ácido 5-aminovaléricto; Ado es ácido 12-aminododecanoico, Aic es ácido 2-aminoindano-2-carboxílico; Aun es ácido 11-aminoundecanoico; y Aec es 4- (2 -aminoetil) -1-carboximetil-piperazina, representada por la estructura:
Lo que se quiere decir con Acc es un aminoácido seleccionado del grupo ddee ácido 1-amino-1-ciclopropanocarboxílico ( (AA33cc)) ;; ácido 1-amino-1-ciclobutanocarboxílico (A4c) ; ácido 1-amino-l-ciclopentanocarboxílico (A5c) ; ácido 1-amino- 1-ciclohexanocarboxílico (A6c) ; ácido 1-amino-1-cicloheptanocarboxílico (A7c) ; ácido 1-amino-1-ciclooctanocarboxílico (A8c) ; y ácido 1-amino-1-ciclononanocarboxílico (A9c) . En la fórmula anterior, hidroxialquilo, hidroxifenilalquilo e hidroxinaftilalquilo pueden contener 1-4 sustituyentes de hidroxi. COX5 significa -C=0-X5. Los ejemplos de -C=0-X5 incluyen, en forma no exclusiva, acetilo y fenilpropionilo. Lo que se quiere decir con Lys (Ne-alcanoiIo) se representa mediante la siguiente estructura:
Lo que se quiere decir con Lys (Ne-alquilsulfonilo) se representa mediante la siguiente estructura:
Lo que se quiere decir con Lys (Ne- (2- (4-alquilo-l-piperazina) acetilo) ) se representa mediante la siguiente estructura:
Lo que se quiere decir con Asp (1- (4-alquilo-piperazina) ) se representa mediante la siguiente estructura:
Lo que se quiere decir con Asp (1-alquilamino) se representa mediante la siguiente estructura:
Lo que se quiere decir con Lys (Ne-Aec-alcanoilo) se representa mediante la estructura:
La variable n en las siguientes estructuras es 1-30. Lo que se quiere decir con Lys (Ne-ace-alcanoilo) se representa mediante la estructura:
Los nombres completos para otras abreviaturas usadas en el presente son como sigue: Boc para ter-butiloxicarbonilo, HF para fluoruro de hidrógeno, Fm para formilo, Xan para xantilo, Bzl para bencilo, Tos para tosilo, DNP para 2 , 4 -dinitrofenilo, DMF para dimetilformamida, DCM para diclorometano, HBTU para 2-(lH-Benzotriazol -l-ilo) -1,1,3, 3-tetrametil uronio hexafluorofosfato, DIEA para diisopropiletilamina, HOAc para ácido acético, TFA para ácido trifluoroacético, 2CIZ para 2-clorobenciloxicarboniIo, 2BrZ para 2-bromobenciloxicarbonilo, OcHex para O-ciclohexilo, Fmoc para 9-fluorenilmetoxicarbonilo, HOBt para N-hidroxibenzotriazol y resina PAM para resina de 4-hidroximetilfenilacetamidometilo . El término "halo" abarca fluoro, cloro, bromo y yodo . El término "entidad de (C?-C30) hidrocarburo" abarca alquilo, alquenilo y alquinilo y en el caso de alquenilo y alquinilo, hay C2-C30. Un péptido de esta invención también se denota en el presente con otro formato, por ejemplo, (A5c8) hGLP-1 (7-36)NH2, con los aminoácidos sustituidos de la secuencia natural colocada entre el primer juego de paréntesis (por ejemplo, A5c8 para Ala8 en h.GLP-1) . La abreviatura GLP-1 significa péptido-1 similar al glucagón; hGLP-1 significa péptido-1 humano similar al glucagón. Los números entre los paréntesis se refieren al número de aminoácidos presentes en el péptido (por ejemplo, hGLP-l(7-37) es aminoácidos 7 a 36 de la secuencia del péptido para GLP-1 humano) . La secuencia para hGLP-l(7-37) se incluye en Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res., 40, 1992, páginas 333-342. La denominación "NH2" en b.GLP-1 (7-36) NH2 indica que el C terminal del péptido está amidado. hGLP-l(7-36) significa que el C terminal es el ácido libre. En hGLP-1 (7-38) , los residuos en las posiciones 37 y 38 son Gly y Arg, respectivamente .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los péptidos de esta invención pueden prepararse mediante la síntesis estándar de péptidos de fase sólida. Vea, por ejemplo, Stewart, J.M. , et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., segunda edición 1984) . Los sustituyentes R2 y R3 de la fórmula genérica anterior pueden unirse a la amina libre del aminoácido N terminal mediante métodos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, grupos alquilo, es decir, (C?-C30) alquilo, pueden unirse usando la alquilación reductiva. Los grupos hidroxialquilos, por ejemplo, (C?-C30) hidroxialquilo, también pueden unirse usando alquilación reductiva en donde el grupo hidroxi libre está protegido con un éster de terbutilo. Los grupos acilo, por ejemplo, COE1, pueden unirse acoplando el ácido libre, es decir, E1COOH, a la amina libre del aminoácido N terminal mezclando la resina completada con 3 equivalentes molares tanto del ácido libre, como de la diisopropilcarbodiimida en cloruro de metileno durante una hora. Si el ácido libre contiene un grupo hidroxi libre, por ejemplo, ácido p-hidroxifenilpropiónico, entonces el acoplamiento se realizaría con 3 equivalentes molares adicionales de HOBT. Cuando R1 es NH-X2-CH2-CONH2, (es decir, Z°=C0NH2) , la síntesis del péptido comienza con BocHN-X2-CH2-C00H el cual se acopla a la resina de MBHA. Si R1 es NH-X2-CH2-C00H
(es decir, Z°=COOH) , la síntesis del péptido comienza con Boc-HN-X2-CH2-COOH el cual se acopla a la resina PAM. Para este paso en particular, se usan 4 equivalentes molares de Bóc-HN-X2-COOH, HBTU y HOBt y 10 equivalentes molares de DIEA. El tiempo de acoplamiento es alrededor de 8 horas. El aminoácido protegido, ácido 1- (N-ter-butoxicarbonil-amino) -1-ciclohexano-carboxílico (Boc-A6c-OH) se sintetizó como sigue. 19.1 g (0.133 moles) de ácido 1-amino-l-ciclohexanocarboxílico (Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) se disolvieron en 200 ml de dioxano y 100 ml de agua. A esto se agregaron 67 ml de 2N NaOH. La solución se enfrió en un baño de agua helada. Se agregaron 32.0 g (0.147 moles) de di-ter-butil-dicarbonato a esta solución. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después, el dioxano se retiró bajo presión reducida. Se agregaron 200 ml de acetato de etilo a la solución acuosa restante. La mezcla se enfrió en un baño de agua helada. El pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 3 agregando 4 N HCl. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 ml) . Las dos capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (2 x 150 ml) , se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron para deshidratación bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexanos. Se obtuvieron 9.2 g del producto puro. Rendimiento del 29%. Boc-A5c-OH se sintetizó de una manera análoga a la de Boc-A6c-OH. Otros aminoácidos Acc protegidos pueden prepararse de una manera análoga por una persona con experiencia ordinaria en la técnica según lo permitido por las enseñanzas de la presente. En la síntesis de una estructura análoga de GLP-1 de esta invención que contiene A5c, A6c y/o Aib, el tiempo de acoplamiento es de 2 horas para estos residuos y el residuo inmediatamente después de ellos. Para la síntesis de (Tma-His7) hGLP-1 (7-36) NH2, HBTU (2 mmoles) y DIEA (1.0 ml) en 4 ml DMF se usan para reaccionar con la amina libre N terminal de la resina de péptidos en la ?ltima reacción de acoplamiento. El tiempo de acoplamiento es alrededor de 2 horas . Los sustituyentes R2 y R3 de la fórmula genérica anterior puede unirse a la amina libre del aminoácido N terminal mediante métodos estándar conocidos en la técnica. Por ejemplo, los grupos alquilo, es decir, (C?-C30) alquilo, pueden unirse usando alquilación reductiva. Los grupos hidroxialquilos, por ejemplo, (C?-C30) hidroxialquilo, también pueden unirse usando alquilación reductiva en donde el grupo hidroxi libre está protegido con un éster de terbutilo. Los grupos acilo, por ejemplo, COX1, pueden unirse acoplando el ácido libre, es decir, X-'-COOH, a la amina libre del aminoácido N terminal, mezclando la resina completada con 3 equivalentes molares tanto del ácido libre, como de la diisopropilcarbodii ida en cloruro de metileno durante una hora. Si el ácido libre contiene un grupo hidroxi libre, por ejemplo, ácido p-hidroxifenilpropiónico, entonces el acoplamiento se realizaría con 3 equivalentes molares adicionales de HOBT. Puede probarse un compuesto de la presente invención para actividad como un compuesto aglutinante de GLP-1 de acuerdo con el siguiente procedimiento. Cultivo celul r: Se cultivaron células RIN de insulinoma de 5 ratas de] sexo femenino (ATCC-# CRL-2058, American Type Culture Collection, Manassas, VA) , expresando el receptor de GLP-1, en el medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene 10% de suero de ternera fetal y se mantuvieron aproximadamente 37° C en una atmósfera humidificada de 5% C02/95% aire. Unión de radioligante : Se prepararon membranas para estudios de unión de radioligante por homogenización de las células RIN en 20 ml de Tris-Hcl de 50 mM, enfriado con hielo con un Polytron Brinkman (Westbury, NY) (ajuste 6, 15 segundos) . Los homogenados se lavaron dos veces por centrifugación (39,000 g/10 minutos) y los glóbulos finales se suspendieron otra vez en Tris-HCl de 50 mM, que contenía MgCl2 de 2.5 mM, 0.1 mg/ml de bacitracina (Sigma Chemical, St . Louis, MO) y 0.1% de BSA. Para el ensayo, se incubaron alícuotas (0.4 ml) con
(125I)GLP-l(7-36) de 0.05 nM (-2200 Ci/mmol, New England
Nuclear, Boston, MA) , con y sin 0.05 ml de péptidos no marcados de prueba de competencia. Después de una incubación de 100 min (25° C) , se separó el (125I) GLP-1 (7-36) unido del ácido libre por filtración rápida a través de filtros GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD) , los cuales se habían remojado previamente en polietilenimina al 0.5%. Los filtros después se lavaron tres veces con alícuotas de 5 ml de Tris-HCl de 50 mM enfriado con hielo y la radioactividad atrapada en los filtros se contó por gamma espectrometría
(Wallac LKB, Gaithersburg, MD) . La aglutinación específica se definió como el (125I) GLP-1 (7-36) total unido menos el unido en la presencia de GLP-l(7-36) de 1000 nM (Bachem, Torrence, CA) .
Los péptidos de esta invención pueden proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de estas sales incluyen, en forma no exclusiva, aquellas formadas con ácidos orgánicos (por ejemplo, ácidos acético, láctico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, metanosulfónico, toluenosulfónico, o pamoico) , ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico) y ácidos poliméricos (por ejemplo, ácido tánico, celulosa de carboximetilo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, o copolímeros de ácidos poliláctico-glicólico) . Se conoce bien en la técnica un método característico para hacer una sal de un péptido de la presente invención y puede realizarse mediante métodos estándar de intercambio de sales. En consecuencia de ello, la sal TFA de un péptido de la presente invención (la sal TFA resulta de la purificación del péptido usando HPLC en preparación, eluyendo con TFA que contiene soluciones reguladoras) puede convertirse en otra sal, como una sal de acetato disolviendo el péptido en una pequeña cantidad de solución acuosa de ácido acético de 0.25 N. La solución resultante se aplica a una columna de HPLC semipreparado (Zorbax, 300 SB, C-8) . La columna se eluye con (1) solución acuosa de acetato de amonio de 0.1N durante 0.5 horas, (2) solución acuosa de ácido acético de 0.25N durante 0.5 horas y (3) una gradiente lineal (20% a 100% de solución B durante 30 minutos) a una velocidad de flujo de 4 ml/min (la solución A es solución acuosa de ácido acético de 0.25N; la solución B es ácido acético de 0.25N en acetonitrilo/agua, 80:20) . Las fracciones que contienen el péptidp se recolectan y se liofilizan hasta su deshidratación. Como es bien sabido por las personas con experiencia en la técnica, los usos conocidos y potenciales de GLP-1 son variados e innumerables. (Vea, Todd, J.F., et al., Clinical Science, 1998, 95 páginas 325-329; y Todd, J.F., et al., European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, páginas 533-536.) Por lo tanto, la administración de los compuestos de esta invención con el propósito de producir un efecto agonista puede tener los mismos efectos y usos que el GLP-1 mismo. Estos usos variados de GLP-1 pueden resumirse como sigue, tratamiento de: diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, obesidad, glucagonomas, trastornos de secreción de la vía respiratoria, trastorno metabólico, artritis, osteoporosis, síndromes del • sistema central nervioso, restenosis, padecimientos neurodegenerativos, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva, síndrome nefrótico, cirrosis, edema pulmonar, hipertensión y trastornos en donde se desea la reducción del consumo de alimento. Las estructuras análogas de GLP-1 de la presente invención que producen un efecto antagonista de una persona pueden usarse para tratar lo siguiente: hipoglucemia y síndrome de malabsorción asociado con la gastrectomía o resección del intestino delgado. En consecuencia de ello, la presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de la fórmula (I) en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo en las composiciones de esta invención puede ser variada. Sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosis adecuada. La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento. En general, una dosis efectiva para las actividades de esta invención está en la gama de 1x10"7 a 200 mg/kg/día, de preferencia lxlO"4 a 100 mg/kg/día, la cual puede administrarse como una sola dosis o dividirse en múltiples dosis. Los compuestos de esta invención pueden administrarse por las siguientes vías de administración: oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica. Estos compuestos puede prepararse con portadores farmacéuticamente aceptables para que proporcionen las formas de dosis adecuadas para cada vía de administración. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla al menos con un portador inerte farmacéuticamente aceptable como sacarosa, lactosa, o almidón. Estas formas de dosis también pueden comprender, según la práctica normal, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores. Las tabletas y pildoras además pueden prepararse con recubrimientos entéricos . Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes farmacéuticamente aceptables, los elixires que contienen diluyentes inertes usados con frecuencia en la técnica, como el agua. Además de estos diluyentes inertes, las composiciones también pueden incluir coadyuvantes. como agentes humidificantes, agentes emulsionantes y de suspensión y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumes. Las preparaciones de acuerdo con esta invención para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones estériles acuosas y no acuosas. Los ejemplos de solventes o vehículos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y esteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Estas formas de dosis también pueden contener coadyuvantes como agentes conservadores, humidificantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, incorporando agentes de esterilización a las composiciones, irradiando las composiciones, o calentando las composiciones. También pueden fabricarse en forma de composiciones sólidas estériles las cuales pueden disolverse en agua estéril, o algún medio estéril inyectable inmediatamente antes de usarse. Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes como manteca de cacao o una cera para supositorios. Las composiciones para administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes estándar muy conocidos en la técnica. Además, un compuesto de esta invención puede administrarse en una composición de liberación sostenida como aquellas descritas en las siguientes patentes y solicitudes de patente. La Patente de los Estados Unidos Número 5,672,659 explica las composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y un poliéster. La Patente de los Estados Unidos Número 5,595,760 explica las composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo en forma cuajable. La Solicitud Número 08/929,363 de los Estados Unidos presentada el 9 de septiembre de 1997 explica las composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y quitosana. La Solicitud Número 08/740,778 de los Estados Unidos presentada el Io de noviembre de 1996 explica las composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y ciclodextrina. La Solicitud Número 09/015,394 de los Estados Unidos presentada el 29 de enero de 1998 explica las composiciones absorbibles de liberación sostenida de un agente bioactivo. La Solicitud Número 09/121,653 de los Estados Unidos presentada el 23 de julio de 1998 explica un proceso para hacer micropartículas que comprenden un agente terapéutico como un péptido en un proceso de aceite en agua. La Solicitud Número 09/131,472 de los Estados Unidos presentada el 10 de agosto de 1998 explica complejos que comprenden un agente terapéutico como un péptido y un polímero fosforilado. La Solicitud Número 09/184,413 de los Estados Unidos presentada el 2 de noviembre de 1998 explica complejos que comprenden un agente terapéutico como un péptido y un polímero que lleva una lactona no polimerizable. Las enseñanzas de las patentes y solicitudes anteriores se incorporan en el presente para referencia. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con experiencia en la técnica a la cual pertenece esta invención. También, todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en el presente se incorporan para referencia. Los siguientes ejemplos describen métodos sintéticos para hacer un péptido de esta invención, los cuales son muy conocidos por las personas con experiencia en la técnica. Estas personas conocen también otros métodos. Los ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustración y de ninguna manera para limitar el alcance de la presente invención. Se adquirieron Boc-jS-Ala-OH, Boc-D-Arg (Tos) -OH y Boc-D-Asp (OcHex) de Nova Biochem, San Diego, California. Se adquirió Boc-Aun-OH de Bachem, King of Prussia, PA. Se adquirieron Boc-Ava-OH y Boc-Ado-OH de Chem-Impex International, Wood Dale, IL. Se adquirió Boc-Nal-OH de Synthetech, Inc., Albany, OR.
Eiemplo 1 (Aib8'35) hGLP-1 (7-36) NH2 El péptido de título se sintetizó en un sintetizador de péptidos modelo 43OA de Applied Biosystems (Foster City, CA) el cual se modificó para hacer la síntesis acelerada de péptidos de fase sólida de acuerdo con la química de Boc. Vea Schnolzer, et al., Int. J.
Peptide Protein Res., 90:180 (1992). Se usó la resina de 4-metilbenzhidrilamina (MBHA) (Península, Belmont, CA) con la sustitución de 0.91 mmoles/g. Se usaron los aminoácidos de Boc (Bachem, CA, Torrence, CA; Nova Biochem. , La Jolla, CA) con la siguiente protección de cadena lateral: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos) -OH, Boc-Asp (OcHex) -OH, Boc-Tyr (2BrZ) -OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys (2C1Z) -OH, Boc-Thr (Bzl) -OH, Boc-Ser(Bzl)-0H, Boc-Phe-OH, Boc-Aib-OH, Boc-Glu (OcHex) -OH y Boc-Trp (Fm) -OH. La síntesis se realizó en una escala de 0.20 mmoles. Los grupos Boc se retiraron mediante el tratamiento con TFA al 100% para 2 1 min. Los aminoácidos de Boc (2.5 mmoles) se preactivaron con HBTU (2.0 mmoles) y DIEA (1.0 mL) en 4 mL de DMF y se acoplaron sin neutralización previa de la sal TFA de resina de péptido. Los tiempos de acoplamiento fueron de 5 minutos excepto para los residuos de Boc-Aib-OH y los siguientes residuos. Boc-Lys (2C1Z) -OH y Boc-His (DNP) -OH en donde los tiempos de acoplamiento fueron de 2 horas. Al final del ensamble de la cadena del péptido, la resina se trató con una solución de mercaptoetanol al 20%/DIEA al 10% en DMF para 2 x 30 min para retirar el grupo DNP en la cadena lateral de His. El grupo Boc N terminal después se retiró mediante el tratamiento con TFA al 100% para 2 x 2 min. Después de la neutralización de la resina de péptido con DIEA al 10% en DMF (1 x min) , el grupo formilo en la cadena lateral de Trp se retiró mediante el tratamiento con una solución de etanolamina al 15%/agua al 15%/DMF al 70% para 2 x 30 min. La resina de péptido se lavó con DMF y DCM y se secó bajo presión reducida. La exfoliación final se realizó agitando la resina de péptido en 10 mL de HF que contiene 1 mL de anisol y ditiotreitol (24 mg) a 0o C durante 75 minutos. Se retiró HF mediante un flujo de nitrógeno. El residuo se lavó con éter (6 x 10 mL) y se extrajo con 4N HOAc (6 x 10 mL) . La mezcla de péptido en el extracto acuoso se purificó en cromatografía líquida a alta presión (HPLC) preparativa de fase inversa usando una columna C18 de fase inversa VYDAC® (Nest Group, Southborough, MA) . La columna se eluyó con una gradiente lineal (20% a 50% de la solución B durante 105 minutos) a una velocidad de flujo de 10 mL/min (Solución A = agua que contiene TFA al 0.1%;
Solución B = acetonitrilo que contiene TFA al 0.1%). Se recolectaron fracciones y se revisaron en HPLC analítica. Aquellas que contenían producto puro se combinaron y se liofilizaron hasta su deshidratación. Se obtuvieron 135 mg de un sólido blanco. La pureza fue de 98.6% basándose en la HPLC analítica. El análisis en espectrómetro de masas electro-spray (MS(ES))S proporcionó el peso molecular en 3339.7 (en conformidad con el peso molecular calculado de 3339.7) .
Eiemplo 2 ( (Nß-HEPES-His)7, Aib8'35) hGLP-1 (7-36) NH2 El compuesto de título (HEPES es ácido (4- (2-hidroxietilo) -1-piperazina-etanosulfónico) ) puede sintetizarse como sigue: después del ensamble del péptido
(Aib8,35)hGLP-l(7-36)NH2 en resina de MBHA (0.20 mmoles) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, la resina de péptido se trata con TFA al 100% (2 x 2 min) y se lava con
DMF y DCM. La resina después se neutraliza con DIEA al 10% en DMF durante 2 minutos. Después de lavar con DMF y DCM, la resina se trata con 0.23 mmoles de cloruro de 2-cloro-l-etanosulfonilo y 0.7 mmoles de DIEA en DMF por aproximadamente 1 hora. La resina se lava con DMF y DCM y se trata con 1.2 mmoles de 2-hidroxietilpiperazina por alrededor de 2 horas . La resina se lava con DMF y DCM y se trata con reactivos diferentes ( (1) mercaptoetanol al 20%/DIEA al 10% en DMF y (2) etanolamina al 15%/agua al 15%/DMF al 70%) para retirar el grupo DNP en la cadena lateral de His y grupo formilo en la cadena lateral de Trp como se describe arriba antes de la exfoliación final de HF del péptido de la resina.
Eiemplo 3 ( (Na-HEPA-His)7, Aib8'35) hGLP-1 (7-36) NH2 El compuesto de título (HEPA es (4- (2-hidroxietilo) -1-piperazinaacetilo) ) puede hacerse básicamente de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2 para hacer ( (Na-HEPES-His) 7, Aib8'35) hGLP-1 (7- 36)NH2 excepto que se usa anhídrido de 2-bromoacético en lugar de cloruro de 2-cloro-l-etanosulfonilo.
Eiemplo 4 (Aib8'35, jS-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 El compuesto de título se sintetizó básicamente de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 usando los aminoácidos protegidos adecuados. MS (ES) proporcionó el peso molecular en 3325.7, PM calculado = 3325.8, pureza = 99%, rendimiento = 85 mg . La síntesis de otros compuestos de la presente invención puede realizarse básicamente de la misma manera que el procedimiento descrito para la síntesis de (Aib8'35) hGLP-1 (7-36) NH2 en el Ejemplo 1 anterior, pero usando los aminoácidos protegidos adecuados dependiendo del péptido deseado.
Eiemplo 5 (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Los aminoácidos de Boc usados fueron los mismos que aquellos en la síntesis de (Aib8'35) hGLP-1 (7-36) NH2 descrito en el Ejemplo 1 excepto que Fmoc-Lys (Boc) -OH se usó en este ejemplo. El primer residuo de aminoácido se acopló a la resina manualmente en un agitador. Se disolvieron 2.5 mmoles de Fmoc-Lys (Boc) -OH en 4 mL de 0.5N HBTU en DMF. A la solución se agregó 1 mL de DIEA. La mezcla se agitó por alrededor de 2 minutos. A la solución se agregó después 0.2 mmoles de resina de MBHA (sustitución = 0.91 mmoles/g) . La mezcla se agitó por alrededor de 1 hora. La resina se lavó con DMF y se trató con TFA al 100% para 2x2 min para retirar el grupo de protección de Boc. La resina se lavó con DMF. El ácido mirístico (2.5 mmoles) se preactivó con HBTU (2.0 mmoJes) y DIEA (1.0 mL) en 4 mL de DMF durante 2 minutos y se acopló a la resina de Fmoc-Lys. El tiempo de acoplamiento fue alrededor de 1 hora. La resina se lavó con DMF y se trató con piperidina al 25% en DMF para 2x20 min para retirar el grupo de protección de Fmoc. La resina se lavó con DMF y se transfirió al recipiente de reacción del sintetizador del péptido. Los siguientes pasos y procedimientos de síntesis y purificación para el péptido fueron los mismos que en la síntesis de (Aib8'35) hGLP-1 (7-36) NH2 en el Ejemplo 1. Se obtuvieron 43.1 mg del compuesto de título como un sólido blanco. La pureza fue de 98% basándose en el análisis de HPLC analítica. El análisis del espectrómetro de masas de electroasperción proporcionó el peso molecular en 3577.7 en conformidad con el peso molecular calculado de 3578.7.
Eiemplo 6-8 Los ejemplos 6-8 se sintetizaron básicamente de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando el aminoácido protegido adecuado y el ácido adecuado en lugar del ácido Mirístico usando en el Ejemplo 5. Ejemplo 6: (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2; Rendimiento = 89.6 mg; MS (ES) = 3577.2, PM
Calculado = 3578.7; Pureza 96%. Ejemplo 7: (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP- 1(7-38)NH2; Rendimiento = 63.3 mg; MS (ES) = 3818.7, PM
Calculado = 3819.5; Pureza 96%. Ejemplo 8: (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2; Rendimiento = 57.4 mg; MS (ES) = 3521.5, PM Calculado = 3522.7; Pureza 98%; Ácido = ácido decanoico.
Las síntesis de otros compuestos de la presente invención que contienen residuo de Lys (Ne-alcanoilo) pueden realizarse de una manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 5 (Aib8,35, Arg' 26,34 Lys3b (N tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2. Se usa el aminoácido de Fmoc-Lys (Boc) -OH para el residuo de Lys (Ne-alcanoilo) en el péptido, mientras que se usa el aminoácido de Boc-Lys (2C1Z) -OH para el residuo de Lys. Si el residuo de Lys (Ne-alcanoilo) no está en el C terminal, el fragmento de péptido inmediatamente anterior al residuo de Lys (Ne-alcanoilo) se ensambla primero en la resina en el sintetizador de péptido. El ácido adecuado que corresponde al alcanoilo deseado puede comprarse de Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wl, E.U.A., por ejemplo, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido láurico y ácido palmítico.
Eiemplo 9 (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-dodecanosulfonilo)') hGLP-1 (7-36) NH2 Los aminoácidos de Boc que se usarán en esta síntesis son los mismos que aquellos usados en la síntesis del Ejemplo 5. El primer residuo de aminoácidos se acopla a la resina manualmente en un agitador. Se disuelven 2.5 mmoles de Fmoc-Lys (Boc) -OH en 4 mL de 0.5N HBTU en DMF. A la solución se agrega 1 mL de DIEA. La mezcla se agita por alrededor de 2 minutos . A la solución se agrega después 0.2 mmoles de resina de MBHA (sustitución = 0.91 mmoles/g) . La mezcla se agita por alrededor de 1 hora. La resina se lava con DMF y se trata con TFA al 100% para 2x2 min para retirar el grupo de protección de Boc. La resina se lava con DMF y a ella se agrega 0.25 mmoles de cloruro de 1-dodecanosulfonilo en 4 mL de DMF y 1 mL de DIEA. La mezcla se agita por alrededor de 2 horas. La resina se lava con DMF y se trata con piperidina al 25% en DMF para 2x20 min para retirar el grupo de protección de Fmoc. La resina se lava con DMF y se transfiere al recipiente de reacción del sintetizador del péptido. La síntesis del resto del péptido y los procedimientos de purificación son los mismos que aquellos descritos en el Ejemplo 1. Las síntesis de otros compuestos de la presente invención que contienen residuo de Lys (Ne-alquilsulfonilo) pueden realizarse de una manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo 9. Se usa el aminoácido de Fmoc-Lys (Boc) -OH para el residuo de Lys (Ne-alquilsulfonilo) en el péptido, mientras que se usa el aminoácido de Boc-Lys (2C1Z) -OH para el residuo de Lys. Si el residuo de Lys (Ne-alquilsulfonilo) no está en C terminal, el fragmento de péptido inmediatamente anterior al residuo de Lys (Ne-alquilsulfonilo) se ensambla primero en la resina en el sintetizador de péptido. El cloruro de alquilsulfonilo adecuado puede obtenerse de Lancaster Synthesis Inc., Windham, NH, E.U.A., por ejemplo, cloruro de 1-octanosulfonilo, cloruro de 1-decanosulfonilo, cloruro de 1-dodecanosulfonilo, cloruro de 1-hexadecanosulfonilo y cloruro de 1-octadecilsulfonilo.
Eiemplo 10 (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne- (2- (4 -tetradecil-1-piperazina) - acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Los aminoácidos de Boc que se usarán para este ejemplo son los mismos que aquellos usados en la síntesis del Ejemplo 5. El primer residuo de aminoácidos se acopla a la resina manualmente en un agitador. Se disuelven 2.5 mmoles de Fmoc-Lys (Boc) -OH en 4 mL de 0.5N HBTU en DMF. A la solución se agrega 1 mL de DIEA. La mezcla se agita por alrededor de 2 minutos. A la solución se agrega después 0.2 mmoles de resina de MBHA (sustitución = 0.91 mmoles/g) . La mezcla se agita por alrededor de 1 hora. La resina se lava con DMF y se trata con TFA al 100% para 2x2 min para retirar el grupo de protección de Boc. La resina se lava con DMF. El ácido 2-bromoacético (2.5 mmoles) se preactiva con HBTU (2.0 mmoles) y DIEA (1 mL) en 4 mL de DMF por alrededor de 2 minutos y se agrega a la resina. La mezcla se agita por alrededor de 10 minutos y se lava con DMF. La resina después se trata con 1.2 mmoles de piperazina en 4 mL de DMF por alrededor de 2 horas. La resina se lava con DMF y se trata con 2 mmoles de 1-yodotetradecano por alrededor de 4 horas. Después de lavar con DMF, la resina se trata con 3 mmoles de anhídrido acético y 1 mL de DIEA en 4 mL de DMF por alrededor de 0.5 horas. La resina se lava con DMF y se trata con piperidina al 25% en DMF para 2x20 min. La resina se lava con DMF y se transfiere al recipiente de reacción del sintetizador del péptido para continuar la síntesis. La síntesis restante y los procedimientos de purificación para el péptido son los mismos que los procedimientos descritos para el Ejemplo 1. Las síntesis de otros compuestos de la presente invención que contienen residuo de Lys (Ne- (2- (4-alquil-l-piperazina) -acetilo) ) se realizan de una manera análoga al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 10. Se usa el aminoácido de Fmoc-Lys (Boc) -OH para el residuo de Lys (Ne- (2- (4-alquil-l-piperazina) -acetilo) ) en el péptido, mientras que se usa el aminoácido de Boc-Lys (2C1Z) -OH para el residuo de Lys. El yodoalcano correspondiente se usa para el residuo de Lys (Ne- (2- (4-alquil-l-piperazina) -acetilo)) durante el paso de alquilación. Si el residuo de Lys (Ne- (2- (4-alquil-l-piperazina) -acetilo) ) no está en el C terminal, el fragmento de péptido inmediatamente anterior al residuo de Lys (Ne- (2- (4-alquil-l-piperazina) -acetilo) ) se ensambla primero en la resina en el sintetizador de péptido.
Eiemplo 11 (Aib8'35, Arg26'34, Asp36 (1- (4 -tetradecil -piperazina) )) hGLP- 1(7-36)NH2 Los aminoácidos de Boc que se usarán en este ejemplo son los mismos que los aminoácidos usados en la síntesis del Ejemplo 5 excepto que se usa Fmoc-Asp (0-tBu) -OH en la posición 36. El primer residuo de aminoácido se acopla a la resina manualmente en un agitador. Se disuelven 2.5 mmoles de Fmoc-Asp (O-tBu) -OH en 4 mL de 0.5N HBTU en DMF. A la solución se agrega 1 mL de DIEA. La mezcla se agita por alrededor de 2 minutos. A la solución se agrega después 0.2 mmoles de resina de MBHA (sustitución = 0.91 mmoles/g) . La mezcla se agita por alrededor de 1 hora. La resina se lava con DMF y se trata con TFA al 100% para 2x15 min para retirar el grupo de protección de tBu. La resina se lava con DMF y se trata con HBTU (0.6 mmoles) y DIEA (1 mL) en 4 mL de DMF por alrededor de 15 minutos. Se agregan 0.6 mmoles de piperazina a la mezcla de reacción y la mezcla se agita por alrededor de 1 hora. La resina se lava con DMF y se trata con 3 mmoles de 1-yodotetradecano por alrededor de 4 horas. Después de lavar con DMF, la resina se trata con 3 mmoles de anhídrido acético y 1 mL de DIEA en 4 mL de DMF por alrededor de 0.5 horas. La resina se lava con DMF y se trata con piperidina al 25% en DMF para 2x20 min para retirar el grupo de protección de Fmoc. La resina se lava con DMF y se transfiere al recipiente de reacción del sintetizador del péptido para continuar la síntesis. La síntesis restante y los procedimientos de purificación para el péptido son los mismos que aquellos para la síntesis del Ejemplo 1. Las síntesis de otros compuestos de la presente invención que comprenden residuo de Asp(l-(4-alquilpiperazina) ) o Glu (1- (4-alquilpiperazina) ) se realizan de una manera análoga al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 11. Se usa el aminoácido de Fmoc-Asp (O-tBu) -OH o Fmoc-Glu (O-tBu) -OH para el residuo de Asp (1- (4-alquilpiperazina) ) o Glu (1- (4-alquilpiperazina) ) en el péptido, mientras que se usa el aminoácido de Boc-Asp (OcHex) -OH o Boc-Glu (OcHex) -OH para el residuo de Asp o Glu. El yodoalcano correspondiente se usa para el residuo de Lys (Ne- (2- (4-alquil-l-piperazina) -acetilo) ) durante el paso de alquilación. Si el residuo de Asp(l-(4-alquilpiperazina) ) o Glu (1- (4-alquilpiperazina) ) no está en el C terminal, el fragmento de péptido inmediatamente anterior al residuo de Asp (1- (4-alquilpiperazina) ) o Glu(l- (4-alquilpiperazina) ) se ensambla primero en la resina en el sintetizador de péptido.
Eiemplo 12 (Aib8'35, Arg26'34, Asp36 (1-tetradécilamino) ) hGLP-1 (7-36) NH2
Los aminoácidos de Boc que se usarán para este ejemplo son los mismos que aquellos usados en el Ejemplo 5. El primer residuo de aminoácidos se acopla a la resina manualmente en un agitador. Se disuelven 2.5 mmoles de Fmoc-Asp(O-tBu) -OH en 4 mL de 0.5N HBTU en DMF. A la solución se agrega 1 mL de DIEA. La mezcla se agita por alrededor de 2 minutos . A la solución se agrega después 0.2 mmoles de resina de MBHA (sustitución = 0.91 mmoles/g). La mezcla se agita por alrededor de 1 hora. La resina se lava con DMF y se trata con TFA al 100% para 2x15 min para retirar el grupo de protección de t-Bu. La resina se lava con DMF y se trata con HBTU (0.6 mmoles) y DIEA (1 mL) en 4 mL de DMF por alrededor de 15 minutos. Se agregan 0.6 mmoles de 1-tetradecanoamina a la mezcla de reacción y la mezcla se agita por alrededor de 1 hora. La resina se lava con DMF y se trata con piperidina al 25% en DMF para 2x20 min para retirar el grupo de protección de Fmoc. La resina se lava con DMF y se transfiere al recipiente de reacción del sintetizador del péptido para continuar la síntesis. La síntesis restante y los procedimientos de purificación para el péptido de este ejemplo son los mismos que aquellos descritos para la síntesis del Ejemplo 1. Las síntesis de otros compuestos de la presente invención que contienen residuo de Asp (1-alquilamino) o Glu (1-alquilamino) se realizan de una manera análoga como se describe para la síntesis del Ejemplo 12. Se usa el aminoácido de Fmoc-Asp (O-tBu) -OH o Fmoc-Glu (O-tBu) -OH para el residuo de Asp (1-alquilamino) o Glu (1-alquilamino) , respectivamente, en el péptido, mientras que se usa el aminoácido de Boc-Asp (OcHex) -OH o Boc-Glu (OcHex) -OH para el residuo de Asp o Glu, respectivamente. Si el residuo de Asp (1-alquilamino) o Glu (1-alquilamino) no está en el C terminal, el fragmento de péptido inmediatamente anterior al residuo de Asp (1-alquilamino) o Glu (1-alquilamino) se ensambla primero en la resina en el sintetizador de péptido .
Eiemplo 13 (Aib8'35 , Arg26' 34 , Lys36 (Ne-tetradecanoilo) , ß-Ala37) hGLP- 1 ( 7 - 37) -OH Los aminoácidos de Boc usados son los mismos que aquellos en la síntesis de (Aib8'35, Arg26'34, Lys36(Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36)NH2 (Ejemplo 5). Se usaron 270 mg de resina de Boc-jS-Ala-PAM (Novabiochem, San Diego,
California, sustitución = 0.74 mmoles/g) . El grupo de protección de Boc en la resina de Boc-jS-Ala-PAM se desbloqueó primero en un agitador con TFA al 100% para 2x2 min. El resto de la síntesis y los procedimientos de purificación fueron los mismos como aquellos en el Ejemplo 5. Se obtuvieron 83.0 mg del péptido de título como sólido blanco. La pureza fue de 99% basándose en el análisis de HPLC analítica. El análisis del espectrómetro de masas electroasperción proporcionó el peso molecular en 3650.5 en conformidad con el peso calculado 3650.8.
Eiemplo 14 (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) -OH Los aminoácidos de Boc que se usarán son los mismos que aquellos en la síntesis de (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 (Ejemplo 5). Se preactivó Fmoc-Lys (Boc) -OH (2.5 mmoles) con HBTU (2.0 mmoles), HOBt (2.0 mmoles) y DIEA (2.5 ml) en DMF (4 ml) por alrededor de 2 minutos. Este aminoácido se acopla a 235 mg de resina PAM (Chem-Impex, Wood Dale, IL; sustitución = 0.85 mmoles/g) manualmente en un agitador. El tiempo de acoplamiento es alrededor de 8 horas. El resto de la síntesis y los procedimientos de purificación son los mismos como aquellos en el Ejemplo 5. El análisis del espectrómetro de masas electroaspercíón proporcionó el peso molecular en 3579.15 en conformidad con el peso calculado 3579.5. Las síntesis de otras estructuras análogas de hGLP-1 (7-36) -OH, hGLP-1 (7-37) -OH y hGLP-1 (7-38) -OH de la presente invención las cuales contienen residuo de Lys (Ne-alcanoilo) pueden realizarse de una manera análoga de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 14. Se usa aminoácido de Fmoc-Lys (Boc) -OH para el residuo de Lys (Ne-alcanoilo) en el péptido, mientras que se usa el aminoácido de Boc-Lys (2C1Z) -OH para el residuo de Lys .
Eiemplo 366 (Aib8, ¿5-Ala35, Aec37) h.GLP-1 (7-37) NH2 Se agitó una mezcla de resina de MBHA (0.2 mmoles, sustitución = 0.91 mmoles/g), Fmoc-Aec-OH (0.40 g, 0.829 mmoles), HBTU (1.5 mL @ 0.5M en DMF) y DIEA (0.5 mL) en un recipiente de reacción en un agitador durante 4 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó después con DMF y se trató con piperidina al 25% en DMF para 2x20 min. La resina se lavó con DMF y DCM y se transfirió al recipiente de reacción del sintetizador del péptido para continuar el ensamble del resto del péptido de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1. El procedimiento de purificación también fue el mismo como el que se describe en el Ejemplo 1. El análisis del espectrómetro de masas electroasperción proporcionó el peso molecular en 3494.99. Pureza 93%; Rendimiento 79.1 mg.
Eiemplo 367 (Aib8, Jd-Ala35, Aec38) hGLP-1 (7-38 ) NH2 El Ejemplo 367 se sintetizó básicamente de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 366.
MS(ES) = 3551.7, PM calculado = 3552.04; Pureza 97%;
Rendimiento 97.4 mg.
Eiemplo 368 (Aib8, ß-Ala35, Aec37'38) hGLP-1 (7-38) NH2 Se agitó una mezcla de resina de MBHA (0.2 mmoles, sustitución = 0.91 mmoles/g), Fmoc-Aec-OH (0.289 g, 0.6 mmoles), HBTU (1.12 mL @ 0.5M en DMF) y DIEA (0.4 mL) en un recipiente de reacción en un agitador durante 2 horas a temperatura ambiente. La resina se lavó después con DMF y se trató con piperidina al 30% en DMF durante 2x15 min. La resina se lavó con DMF. Al recipiente de reacción se agregaron Fmoc-Aec-OH (0.289 g, 0.6 mmoles), HBTU (1.12 mL @ 0.5M en DMF) y DIEA (0.4 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La resina se lavó con DMF y se trató con piperidina al 30% en DMF para 2x15 min. La resina se lavó con DMF y DCM y se transfirió al recipiente de reacción del sintetizador del péptido para continuar el ensamble del resto del péptido de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1. El procedimiento de purificación también fue el mismo como el que se describe en el Ejemplo 1. El análisis del espectrómetro de masas electroasperción proporcionó el peso molecular en 3663.9 en conformidad con el peso molecular calculado 3664.26. Pureza 100%; Rendimiento 75.3 mg .
Eiemplo 369 (Aib8, Arg26'34, jS-Ala35, Lys36 (Ne-Aec-decanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Se agitó una mezcla de resina de MBHA (0.2 mmoles, sustitución = 0.91 mmoles/g), Boc-Lys (Fmoc) -OH
(1.17 g, 2.5 mmoles), HBTU (4 mL @ 0.5M en DMF) y DIEA (1 mL) en un recipiente de reacción en un agitador a temperatura ambiente durante 10 minutos. La resina se lavó con DMF y se trató con piperidina al 25% en DMF para 2x15 min. La resina se lavó con DMF. Al recipiente de reacción se agregaron Fmoc-Aec-OH (0.289 g, 0.6 mmoles), HBTU (1.12 mL @ 0.5M en DMF) y DIEA (0.4 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La resina se lavó con DMF y se trató con piperidina al 30% en DMF para 2x15 min. La resina se lavó con DMF y se trató con una mezcla de ácido decanoico (431 mg, 2.5 mmoles), HBTU (4 mL @ 0.5M en
DMF) y DIEA (1 mL) durante 10 minutos. La resina se lavó con DMF y se trató con TFA al 100% para 2x2 min. La resina se lavó con DMF y DCM y se transfirió al recipiente de reacción del sintetizador del péptido para continuar el ensamble del resto del péptido de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1. El procedimiento de purificación también fue el mismo como el que se describe en el Ejemplo 1. El análisis del espectrómetro de masas electroasperción proporcionó el peso molecular en 3677.0 en conformidad con el peso molecular calculado 3677.25. Pureza 97.6%; Rendimiento 44.8 mg. Los siguientes ejemplos pueden hacerse de acuerdo con los procedimientos adecuados antes descritos en el presente. Ejemplo 15. (Aib35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 16: (¿S-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 1 : ( (N^-Me-His) 7 , Aib8'35) hGLP- 1 ( 7 -36) NH2 Ejemplo ía: ( (IS^-Me-His ) 7 , Aib8, jS-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 19= ( (N^-Me-His) 7 , Aib8'35, Arg26'34) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 20: ( (N^-Me-His) 7, Aib8, Arg26'34, JS-Ala35) hGLP-1.(7-36)NH2 Ejemplo 21: (Aib8, A6c35) hGLP- 1 ( 7 - 36) NH2 Ejemplo 22: (Aib8 , A5c35 ) hGLP- 1 ( 7 -36 ) NH2 Ejemplo 23 (Aib8, D-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 24 (Aib8'35, A6c32)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 25 (Aib8'35, A5c32)hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 26 (Aib8'35, Glu23) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 27= (Aib8' 24' 35) hGLP- 1 ( 7 - 36) NH2 Ejemplo 28: (Aib8'30'35 ) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo 29: (Aib8'25'35) hGLP -1 (7-36)NH2 Ejemplo 30: (Aib8'35, A6c16'20)hGLP-l (7-36)NH2 Ejemplo 31: (Aib8'35, A6c16'29'32)hGLP-l (7-36)NH2 Ejemplo 32: (Aib8'35, A6c20'32)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 33: (Aib8'35, A6c20)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 34: (Aib8'35, Lys25) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 35: (Aib8'24'35, A6c20)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 36: (Aib8'35, A6c29'32)hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 37: (Aib8'24'35, A6c 9'32)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 38: (Aib8'35, A6c12)hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 39: (Aib8'35, Cha20) hGLP- 1 (7-36) NH2 Ejemplo 40: (Aib8'35, A6c33)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 41: (Aib8'35, A6c20'32)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 42: (Aib8, A6c16'20, jS-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 43: (Aib8'35, jd-Ala22)hGLP-l (7-36)NH2 Ejemplo 44: (Aib8'22'35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 45: (Aib8'35, Glu23, A6c32) hGLP-1 (7-36) NH2
Ejemplo 46: (Aib8'24'35, Glu23, A6c32)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 47: (Aib8'24'25'35, Glu23, A6c32)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 48: (Aib8'24'25'35, A6c16'20'32, Glu23) hGLP-1 (7-36) NH2
Ejemplo 49: (.Aib8, A6c32, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 50: (Aib8, A5c32, S-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 51: (Aib8, Glu23, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2
Ejemplo 52: (Aib8'24, J3- Al a35) hGLP- 1 (7-36) NH2 Ejemplo 53: (Aib8'30, jg-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 54: (Aib8'25, jS-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 55: (Aib8, A6c16'20, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 56: (Aib8, A6c16'29'32, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 57: (Aib8, A6c20'32, jS-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 58: (Aib8, A6c20, jS-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 59: (Aib8, Lys25, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 60: (Aib8'24, A6c20, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH 122 Ejemplo 61: (Aib8, A6c29'32, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) H 122 Ejem mppiloo 662:: ( KA?iIbO8'24,, A HÜ6Cc29'32,, ß 13--A.tt.llacl35) Ejemplo 63: (Aib8, A6c12, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 64: (Aib8, Cha20, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 65= (Aib8, A6c33, ß-Ala35) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo 66: (Aib8, A6c20'32, g-Ala35) hGLP- 1 ( 7 -36 ) NH2 Ejemplo 67: (Aib8, ß-Ala22'35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 68: (Aib8'22, jS-Ala35) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo 69: (Aib8, Glu23, A6c32, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2
Ejemplo 70= (Aib8'24, Glu23 , A6c32, jß-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 71= (Aib8'24, Glu23, A6c32, Lys3 (Ne-octanoilo) , ß-Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 Ejemplo 72: (Aib8'24'25, Glu23 , A6c32, ß-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2
Ejemplo 73: (Aib8'24'25, A6c16'20'32, Glu23 , jg-Ala35) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH:
Ejemplo 74: (Aib8'35, D-Arg36) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 75: (Aib8'35, D-Lys36) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo 76: (Aib8, ß-Ala35, D-Arg36) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo 77= (Aib8 , §-Ala35, D-Lys36) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 78: (Aib8'35, Arg26'34) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo 79: (Aib8 , Arg26'34, ß-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo so: (Aib8'35, Arg25'26'34) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo si: (Aib8, Arg25'26'34, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH .26,34 EJ empio s2 : (Aib , Arg ß-Ala 35 LysJb(Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) OH Ejemplo 83: (Aib8'35, Arg26'34, Lys36(Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7- 37) OH ,8,35,37 emplo 84: (Aib Arg .26,34 Ej Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP- 1 (7-37)OH Í1\ 1-.8.35 t\^.„26,34 Ejemplo 85: (Aib , Arg Lys36(Ne-tetradecanoilo) , D-Ala37) hGLP-1 (7-37) OH Ejemplo 86: (Aib8'35'37 Arg .26,34 LysJ (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP- 1 (7-38) OH Ejemplo 87 (Aib 8,35 Arg ,26,34 ß-Ala 37 Lys38(Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-38) OH Ejemplo 88: (Aib8'35, Arg26'34, Lys38 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP- 1 (7-38)OH Ejemplo 89: (Aib8 , Arg26,34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) , ß- Ala37) hGLP- 1 ( 7 -37 ) OH Ejemplo 90: (Aib8'37, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP- 1 (7-37)OH Ejemplo 91: (Aib8'35, Arg26'34, Ado37) hGLP-1 (7-37) OH Ejemplo 92: (Aib8'35, Arg26'34, Ado37) hGLP-1 (7-37) NH2 E e lo 93: (Aib8 , Arg26'34, Lys36 (Ne - tetradecanoilo) , D- Ala37)hGLP-l (7-37) OH Ejemplo 94: (Aib8'37, Arg26'34, Lys38 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-l(7-38)OH Ejemplo 95: (Aib8, Arg26'34, ß-Ala37, Lys38 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-38) OH Ejemplo 96: (Aib8'35, Lys26 (Ne -octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2
Ejemplo 97: (Aib8'35, Lys26 (Ne- tetradecanoilo) ) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2
Ejemplo 98: (Aib8'35, Lys26 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2
Ejemplo 99: (Aib8, Lys26 (Ne-octanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 100: (Aib8, Lys26 (Ne-tetradecanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 101: (Aib8, Lys26 (Ne-hexadecanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 102: (Aib8'35, Lys26 (Ne-octanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 103: (Aib8'35, Lys26 (Ne-tetradecanoilo) , Arg34)hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo ?o4: (Aib8'35, Lys26 (Ne -hexadecanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 105: (Aib8'35, Lys26 (Ne-decanoilo) , Arg34) hGLP- 1 (7- 36)NH2 Ejemplo 106: (Aib8'35, Lys25, Lys26 (Ne-octanoilo) , Arg34)hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 107: (Aib8'35, Lys25, Lys26 (Ne-tetradecanoilo) , Arg34 ) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo ios: (Aib8'35, Lys25, Lys26(Ne-hexadecanoilo) , Arg3 )hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 109: (Aib8'35, Arg25'34, Lys26 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 110: (Aib8'35, Arg25'34, Lys26 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo íii: (Aib8,35, Arg25'34, Lys26 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo ?i2: (Aib8'35, Arg25'34, Lys26(Ne-decanoilo) )hGLP-l (7- 36)NH2 Ejemplo 113: (Aib8, Lys26 (Ne-octanoilo) , Arg34, ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 114: (Aib , Lys (Ne-tetradecanoilo) , Arg ß-AlaJ )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo ?i5: (Aib8 , Lys26 (Ne -hexadecanoilo) , Arg34, ß-Ala35) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 116: (Aib8, Lys26 (Ne-decanoilo) , Arg34, ß-Ala35) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 117: (Aib8'35, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2
Ejemplo 118: (Aib8'35, Lys34 (Ne- tetradecanoilo) ) hGLP-i (7- 36)NH2 Ejemplo 119: (Aib8'35, Lys34 (Ne -hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2
Ejemplo 120: (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 121: (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne- hexadecanoilo) )hGLP-l (7- 36)NH2 Ejemplo 122: (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 123: (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 124: (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo ?25: (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne -hexadecanoilo) )hGLP-l (7- 36)NH2 Ejemplo 126: (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 127: (Aib8'35, Lys25, Arg26, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 128 (Aib 8,35 Lys25, Arg .2266, Lys 3344 / (tN,tee-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 129: (Aib8'35, Lys25, Arg26, Lys34(Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 130: (Aib8'35, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo i3i: (Aib8'35, Lys36 (Ne - 1 et radecanoilo ) ) hGLP - 1 ( 7 - 36 ) NH2
Ejemplo 132: (Aib8'35, Lys36 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2
Ejemplo 133: (Aib8'35, Arg26, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 134: (Aib8'35, Arg26, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1(7-36)NH2 Ejemplo 135: (Aib8'35, Arg26, Lys36 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 136: (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 137: (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne -hexadecanoilo) )hGLP-l (7- 36)NH2 Ejemplo 138: (Aib8'35, Arg26'34, Lys38 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 38)NH2 Ejemplo i39: (Aib8'35, Arg26'34, Lys38(Ne-decanoilo) )hGLP-l(7- 38)NH2 Ejemplo 140: (Aib8'35, Arg26'34, Lys38 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP- 1(7-38)NH2 Ejemplo i4i: (Aib8'35, Arg26'34, Lys38(Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l(7- 38)NH2 Ejemplo 1*2: (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys38(Ne-octanoilo) )hGLP-l(7- 38)NH2 Ejemplo 13: (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys38(Ne-decanoilo) )hGLP-l(7- 38)NH2 Ej emplo 144 (Aib8 Arg 25,26,34 Lys38(Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-38)NH2 Ejemplo 145= (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys38 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1(7-38) NH2 Ejemplo 146= (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne -octanoilo) ) hGLP- 1 ( 7 -38)NH2 Ejemplo 147: (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-38)NH2 Ejemplo 148: (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP- 1(7-38)NH2 Ejemplo 149= (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys38 (Ne-octanoilo) )hGLP-l (7- 38)NH2 Ejemplo iso: (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys38(Ne-decanoilo) )hGLP-l(7- 38)NH2 Ejemplo 151: (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys38 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-38) NH2 Ejemplo 152: (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys38 (Ne -hexadecanoilo) ) hGLP- 1 (7-38)NH2 Ejemplo 153: (Aib8'35, Lys25, Arg26'34, Lys36(Ne-octanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 154: (Aib8'35, Lys25, Arg26'34, Lys36(Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) H2 Ejemplo 155: (Aib8'35, Lys25, Arg26'34, Lys3S(Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 156: (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP- 1(7-36) NH2 Ejemplo 157: (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys 3366 („Nte
tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 158: (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys36 (Ne -hexadecanoilo) ) hGLP-1(7-36)NH2 a^?8,35 ,„ 25,26,34 Ejemplo 159: (AID , rg Lys b(Ne-decanoilo) )hGLP-l(7- 36)NH2 4
Ejemplo 160: (Aib8, Lys34 (Ne-octanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 161: (Aib8, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 162: (Aib8, Lys34 (Ne-hexadecanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 163: (Aib8, A6c32, Lys34 (Ne-octanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 164: (Aib8, Glu23, Lys34 (Ne-octanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1(7-36)NH2 Ejemplo 165: (Aib8, Glu23, A6c32, Lys34 (Ne -octanoilo) , ß- Ala35)hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 166: (Aib8, Arg26, Lys34 (Ne-octanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejem lo íe?: (Aib8, Arg26, Lys34 (Ne- tetradecanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejem lo íes: (Aib8, Arg26, Lys34 (Ne-hexadecanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 169: (Aib8 , Arg26, Lys34(Ne-decanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7-36)NH2 Ejemplo 170: (Aib8, Arg25'26, Lys34 (Ne-octanoilo) , ß- Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 171: (Aib8, Arg25'26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) , ß- Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 Ejemplo 172: (Aib8 , Arg25'26, Lys34 (Ne -hexadecanoilo) , ß- Ala35) hGLP- 1 (7-36) NH2 Ejemplo 173: (Aib8 , Arg25'26, Lys34(Ne-decanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 174: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34 (Ne-octanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 175: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) , ß- Ala35)hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 176: (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34 (Ne-hexadecanoilo) , ß- Ala35)hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 177: (Aib8, ß-Ala35, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 178= (Aib8, ß-Ala35, Lys36 (Ne - tetradecanoilo) ) hGLP- 1 ( 7 - 36)NH2 Ejemplo 179: (Aib8, ß-Ala35, Lys36 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1(7-36)NH2 Ejemplo 180: (Aib8, Arg26, ß-Ala35, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 181: (Aib8, Arg26, ß-Ala35, Lys36(Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 182: (Aib8, Arg26, ß-Ala35, Lys36(Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 183: (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys36(Ne-octanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 184: (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys36(Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) H2 ,35 Ejemplo 185: (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, LysJb (N hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) H2 /?-il-,8 ß j-A t,l-,a_35 Ejemplo 186: (?-1P , , Lysáb(N -decanoilo) )hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 187: (Aib8, Lys25, Arg26'34, ß-Ala35, LysJb (N octanoilo) )hGLP-l (7-36) H2 Ejemplo 188: (Aib8, Lys25, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 189: (Aib8, Lys25, Arg26'34, ß-Ala35, Lys36(Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 190: (Aib8, Arg25'26'34, ß-Ala35, Lys36(Ne-octanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 191: (Aib8, Arg25'26'34, ß-Ala35, Lys36(Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) H2 Ejemplo 192: (Aib8, Arg25'26'34, ß-Ala35, Lys36(Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 193: (Aib8, Arg25'26'34, ß-Ala35, Lys36(Ne-decanoilo) )hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 194: (Aib8'35, Lys26 (Ne-octanoilo) , A6c32, Arg34)hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 195: (Aib8'35, Lys26 (Ne- tetradecanoilo) , A6c32, Arg34)hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 196: (Aib8'35, Lys26 (Ne-hexadecanoilo) , A6c32,
Arg3 )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 197: (Aib8'35, A6c32, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 198: (Aib8'35, A6c32, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP
1(7-36)NH2 Ejemplo 199: (Aib8'35, A6c32, Lys34 (Ne-hexadecanoilo)) hGLP
1 (7-36)NH2 Ejemplo 200: (Aib8'35, Arg26, A6c32, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP
1 (7-36)NH2 Ejemplo 201: (Aib8'35, Arg26, A6c32, Lys34 (Ne tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 202: (Aib8'35, A6c32, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7
36)NH2 Ejemplo 203: (Aib8'35, A6c32 , Lys36 (Ne - tetradecanoilo) ) hGLP - 1 ( 7
36)NH2 Ejemplo 204: (Aib8'35, A6c32, Lys36 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP
1 (7-36)NH2 Ejemplo 205: (Aib8'35, Arg26, A6c32, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP
1 (7-36)NH2 Ejemplo 206: (Aib8'35, Arg26, A6c32, Lys36 (Ne tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 207: (Aib8'35, Arg26, A6c32, Lys36 (Ne hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) H2 Ejemplo 208: (Aib8'35, Arg26'34, A6c32, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP
1 (7-36)NH2 Ejemplo 209: (Aib8'35, Arg26'34, A6c32, Lys36 (Ne decanoilo) )hGLP-l (7-36) NH.
Ejemplo 210: (Aib8'35, Arg26'34, A6c32, Lys36 (N tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH, Ejemplo 211: (Aib8'35, Arg26'34, A6c32, Lys36(Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 212: (Aib8'24'35, Lys26 (Ne-octanoilo) , Arg34) hGLP- 1 (7- 36)NH2 Ejemplo 213: (Aib8'24'35, Lys26 (Ne- tetradecanoilo) , Arg34) hGLP- 1 (7- 36)NH2 Ejemplo 214: (Aib8'24'35, Lys26 (Ne-hexadecanoilo) , Arg34)hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 215: (Aib8'24'35, Arg26, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 216: (Aib8'24'35, Arg26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 217: (Aib8'24'35, Arg26, Lys34 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 218: (Aib8'24'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 219: (Aib8'24'35, Arg26'34, Lys36(Ne-tetradecanoilo) )hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 220: (Aib8'24'35, Arg26'34, Lys36(Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 221: (Aib8'24'35, Glu23, A6c32, Lys34(Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 222: (Aib8'35, Glu23, Lys26 (Ne-octanoilo) , Arg34)hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 223: (Aib8'35, Glu23 , Lys26 (Ne- tetradecanoilo) , Arg3 )hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 224: (Aib8'35, Glu23, Lys26 (Ne -hexadecanoilo) ,
Arg34 ) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo 225: (Aib8'35, Glu23, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 226: (Aib8'35, Glu23, A6c32, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 227: (Aib8'35, Glu23, Arg26, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 228: (Aib8'35, Glu23, Arg26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 229: (Aib8'35, Glu23, Arg26, Lys34 (Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 230: (Aib8'35, Glu23, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 231: (Aib8'35, Glu23 , Lys36 (Ne - tetradecanoilo) ) hGLP - 1 ( 7 - 36)NH2 Ejemplo 232: (Aib8'35, Glu23 , Lys36 (Ne -hexadecanoilo) ) hGLP- 1 ( 7 - 36)NH2 Ejemplo 233: (Aib8'35, Glu23, Arg26'34, Lys36(Ne-octanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 234: (Aib 8,35 Gl 23 Arg26'34, Lys36(Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NHj Ejemplo 235: (Aib8'35, Glu23, Arg26'34, Lys36 (Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 236: (Aib8'30'35, Lys26 (Ne-octanoilo) , Arg34) hGLP- 1 (7- 36)NH2 Ejemplo 237: (Aib8'30'35, Lys26 (Ne- tetradecanoilo) , Arg34) hGLP- 1 (7- 36)NH2 Ejemplo 238: (Aib8'30'35, Lys26 (Ne-hexadecanoilo) , Árg34)hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 239: (Aib8'30'35, Arg26, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 240: (Aib8'30'35, Arg26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 241: (Aib8'30'35, Arg26, Lys34 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 242: (Aib8'30'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 243 : (Aib8'30'35, Arg26'34, Lys36 (Ne- tetradecanoilo) )hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 244: (Aib8'30'35, Arg26'34, Lys36(Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 245: (Aib8'35, Glu23, A6c32, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 246: (Aib8'35, Glu23 , A6c32 , Lys36 (Ne - 1 etradecanoilo) ) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 247= (Aib8'35, Glu23 , A6c3 , Lys36 (Ne -hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2 Ejemplo 248: (Aib8'35, Glu23, Arg26'34, 32 A6c LysJ (N octanoilo) )hGLP-l (7-36) H2 32 Ejemplo 249: (Aib8'35, G1U23 , Arg26'34, A6c LysJb (N tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 250: (Aib8'35, Glu23, Arg26'34, A6c 32 LysJ6 (N hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 251: (Aib 8,24,35 GlU 23 Arg .26,34 32 A6c LysJb (N: octanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 32 Ejemplo 252: (AlO , jlU , rg , A6c LysJb (N tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 253: (Aib8'24'35, Glu23, Arg26'34, A6c 32 Lys3 (N hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 254: (Aib8'24'30'35, Glu23, Arg26'34 32 A6c LysJb (N octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2 ¡Hj.8,24,30,35 P1.,23 ,„ 26,34 32 Ejemplo 255: (AlP , rlU , Arg , A6c LysJb (N tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 256: (Aib8'24'30'35, Glu23, Arg26'34 Adc' Lys 3J6b (Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 257: ( (N^-HEPES -His ) 7 , Aib35) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo 258: ( (N°<-HEPES -His) 7 , ß-Ala35) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo 259= ( (N^-HEPES -His ) 7 , Aib8 , ß-Ala35) hGLP- 1 ( 7 - 36) NH2
Ejemplo 260: ( (N^-HEPA-His ) 7 , Aib35) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo 26i: ( (N^-HEPA-Hís ) 7 , ß-Ala35) hGLP- 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo 262: ( (N^-HEPA-His ) 7 , Aib8 , ß- Ala35 ) hGLP - 1 ( 7 - 36 ) NH2 Ejemplo 263= ( ( 0- tetradecanoilo-His ) 7, Aib35) hGLP- 1 (7-36) NH2
Ejemplo 264: ( (N*- tetradecanoílo-His ) 7 , ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2
Ejemplo 265: ( (N^-tetradecanoilo-His) 7, Aib8'35) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 266: ( (?vf-tetradecanoilo-His) 7, Aib8, ß-Ala35) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 267= ( ( "- tetradecanoílo-His ) 7 , Arg26'34, Aib35) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 268: ( (N*- tetradecanoilo-His ) 7 , Arg26'34, ß-Ala35) hGLP-1(7-36)NH2 Ejemplo 269: ( (Na-tetradecanoilo-His) 7, Aib8'35, Arg26'34) hGLP - 1(7-36)NH2 Ejemplo 270: ( (N^-tetradecanoilo-His) 7, Aib8, Arg26'34, ß- Ala35)hGLP-l (7-36)NH2 Eemlo 271: ( (N01- tetradecanoílo-His ) 7 , Arg25'26'34, ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 272: ( (N^-tetradecanoilo-His) 7, Aib8'35,
Arg25'26'34) hGLP -1 (7-36) NH2 Ejemplo 273: ( (N^-tetradecanoilo-His) 7, Aib8, Arg25'26'34, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 274: (Aib8'35, Lys26 (Ne-octanosulfonilo) , Arg34)hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 275: (Aib8,35, Lys26 (Ne-dodecanosulf onilo) , Arg34)hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 276: (Aib8'35, Lys26 (Ne-hexadecanosulfonilo) , Arg34)hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 277: (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne-octanosulf onilo) ) hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 278: (Aib8,35, Arg26, Lys34 (Ne-dodecanosulfonil o) )hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 279: (Aib8'35, Arg26, LysJ4 (N hexadecanosulfonilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 280: (Aib8'35, Arg26'34, Lys36(Ne-octanosulfonilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 281: (Aib8'35, Arg26'34, Lys36(Ne-hexadecanosulfonilo) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 282= (Aíb8,35, Asp26 ( 1 - (4 -decílpiperazína) ) , Arg3 )hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 283= (Aib8'35, Asp26 ( 1 - (4 -dodecilpiperazína) ) , Arg3 )hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 284: (Aib8'35, Asp26 (1- (4-tetradecilpiperazina) ) ,
Arg34)hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 285: (Aib8'35, Asp26 (1- (4-hexadecilpiperazina) ) ,
Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 286: (Aib8'35, Arg26, Asp34 (1- (4-decilpiperazina) ) ) hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 287: (Aib8,35, Arg26, Asp34(l- (4-dodecilpiperazina) ) )hGLP- 1(7-36)NH2 Ejemplo 288: (Aib8'35, Arg 26 Asp34 (1- (4-tetradecilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-36) NH:
Ej emplo 289 : (Aib8'35 , Arg 26 Asp 4 ( l - (4 -hexadecilpiperazina) ) ) hGLP- 1 (7 -36) H2 Ejemplo 290: (Aib8'35 , Arg26'34 , Asp36 ( 1 - ( 4 - deci lpiperazina) ) ) hGLP
1 (7 -36) NH2 5 Ejemplo 29i : ( (AAiib 8,3 b ' , A Arrg 26,34 g AspJb(l- (4-dodecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 292 (Aib 8,35 Arg 26,34 AspJb(l- (4-hexadecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemlo 293: (Aib8'35, Arg26'34, Asp38(l- (4-decilpiperazina) ) )hGLP- 1(7-38)NH2 C, -1_8,35 ,„_,26,34 Ejemplo 294: (A.1P , Arg , Asp3B(l- (4-dodecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-38) NH2 Ejemplo 295: (Aib8'35, Arg26'3 Asp38(l- (4-tetradecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-38) H2 Ejemplo 296: (Aib8'35, AspJb(l- (4-hexadecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-38) H2 ,26,34 Ejemplo 297: (Aib ' ' , Arg^ Asp3a(l- (4-decilpiperazina) ) )hGLP-l (7-38) NH2 ,26,34 Ejemplo 298 : (Aib ' ' , Arg^ AspJB(l- (4-dodecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-38) NH2 Ej emplo 299 (Aib 8,35,37 Arg 26,34 AspJB(l- (4-tetradecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-38) NH2 Ejemplo 300 (Aib 8,35,37 Arg 26,34 Asp38(l- (4-hexadecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-38) NH2 Ejemplo soi: (Aib8'35, Arg25'34, Asp26 (1- (4-decilpiperazina) )) hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 302: (Aib8'35, Arg25'34, Asp26(l- (4-dodecilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 303: (Aib8'35, Arg25'34, Asp26(l- (4-tetradecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 304: (Aib8'35, Arg25'34; Asp26(l- (4-hexadecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-36) H2 Ejemplo sos: (Aib8'35, Arg25'26, Asp3 (l- (4-decilpiperazina) ) ) hGLP-1(7-36)NH2 Ejemplo 306: (Aib ' , Arg ' , Asp34 (1- (4-dodecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 307: (Aib8'35, Arg25'26 Asp34(l- (4-tetradecilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 308: (Aib8'35, Arg25'26 Asp34(l- (4-hexadecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 309: f (?I-iVDU35 , A ?r„g_.25, 6,34 , Asp36(l- (4-decilpiperazina) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 310: / (A.Al-iP-S8'35 , A ?l-,g-.25'26'34 , Asp36(l- (4-dodecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 311: (Aib8'35 Arg5,26,34 Asp36(l- (4-tetradecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 331122:: ((AAiibb88''3355,, Arg25'26'34 Asp36(l- (4-hexadecilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-36) H2 7, JT_8,35 , ^.^,25,26,34 Ejemplo 313: 1.A10 , , Asp38 (1- (4-decilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-38) NH2 25,26,34 Ejemplo 314: (Aib ' , Arg Asp3B(l- (4-dodecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-38) H2 Ejemplo 315: (Aib8'35, Arg25'26'34, Asp3b(l- (4-tetradecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-38) H2 Ejemplo 316 (Aib ° , Arg .25,26,34 Asp3a(l- (4-hexadecilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-38) NH2 lt A 8,35,37 ,. ^25,26,34 Ejemplo 317: (.AlP , Arg , AspJB(l- (4-decilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-38) NH2 Ejemplo 318: f (A?l-iP8'35'37 , A Sr„g25,26,34 , AspB(l- (4-dodecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-38) NH2 Ejemplo 319: (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Asp3b(l- (4-tetradecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-38) NH2 ?-n-,8,35,37 ,„_.25,26,34 Ejemplo 320: l AlP , Arg , AspJB(l- (4-hexadecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-38) H2 Ejemplo 321: (Aib8'35, Arg26'34, Glu36 (1-dodecilamino) ) hGLP- 1 (7-36)NH2 Ejemplo 322: (Aib8'35, Glu26 (1-dodecilamino) , Arg34) hGLP-1 (7- 36)NH2 Ejemplo 323: (Aib8'35, Arg26, Glu34 ( 1 -dodecilamino) ) hGLP- 1 ( 7 - 36)NH2 Ejemplo 324: (Aib8'35'37, Arg26'34, Glu38 (1-dodecilamino) ) hGLP- 1 (7-38)NH2 Ejemplo 325: (Aib8'35, Arg34, Lys26 (Ne- (2- (4-decil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 326: (Aib8'35, Arg34, Lys26 (Ne - (2 - ( 4 - dodecil - 1 -piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-36)NH2 Ejemplo 327: (Aib8'35, Arg34, Lys26 (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) H2 Ejemplo 328: (Aib8'35, Arg34, Lys26 (Ne- (2 - (4-hexadecil-l-piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 329= (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne- (2- (4-decil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l(7-36)NH2 Ejemplo 330: (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne - (2 - (4 -dodecil - 1 -piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-36)NH2 Ejemplo 331; (Aib8 ArgU Lys ,3J4*(Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 332: (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne- (2- (4-hexadecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) H2 Ejemplo 333: (Aib8'35, Arg26'34, Lys36(Ne- (2- (4-decil-l-piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-36)NH2 Ejemplo 334= (Aib8'35, Arg26'34, Lys36(Ne- (2- (4-dodecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 335: (Aib 8,35 Arg: 26,34 LysJb(Ne- (2- (4-hexadecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 336: (Aib8'35, Arg26'34, Lys38(Ne- (2- (4-decil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-38) NH2 Ejemplo 337: (Aib8'35, Arg26'34, Lys38 (Ne - ( 2 - (4 -dodecil - 1 -piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-38) NH2 Ejemplo 338: (Aib8'35, Arg26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-38) H2 Ejemplo 339: (Aib 1,35 Arg 26,34 LysJB(Ne- (2- (4-hexadecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-38) NH Ejemplo 340= (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38(Ne- (2- (4-decil-l-piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-38) NH2 Ejemplo 341: (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38(Ne-(2-(4-dodecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-38) NH2 Ejemplo 342: (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-38) NH2 Ejemplo 343: (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-hexadecil-l-piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-38) NH2 Ejemplo 344: (Aib8'35, Arg25'34, Lys26 (Ne - (2 - (4 -decil - 1 -piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-36) NH2 E emplo 345: (Aib8'35, Arg25'34, Lys26(Ne- (2- (4-dodecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 346: (Aib 8,35 Arg 25,34 Lys^b (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-36) H2 Ejemplo 347: (Aib8'35, Arg25'34, Lys26 (Ne- (2- (4-hexadecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 348: (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne- (2 - (4 -decil - 1 -piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) H2 Ejemplo 349: (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne - (2 - ( 4 - dodecil - 1 -piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 350: (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 351: (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne- (2- (4-hexadecil-l- piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 352: (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys36 (Ne- (2 - (4 -decil - 1 -piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 353: (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys36 (Ne- (2 - (4 -dodecil - 1 -piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 354: (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys36 (Ne- (2 - (4-tetradecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 355: (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys36 (Ne- (2- (4-hexadecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 356: (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys38 (Ne- ( 2 - (4 -decil - 1 -piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-38) H2 Ejemplo 357: (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys38 (Ne - (2 - (4 -dodecil - 1 -piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-38) NH2 Ejemplo 358: (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-38) NH2 Ejemplo 359: (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-hexadecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-38) NH2 Ejemplo 360= (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys38 (Ne - (2 - (4 -decil - 1-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-38) NH2 Ejemplo 361: (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys38(Ne-(2-(4-dodecil-l-piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-38)NH2 Ejemplo 362: (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-tetradecil- 1-piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-38) NH2 Ejemplo 363: (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys38 (Ne - (2 - (4 -hexadecil - 1 -piperazina) -acetilo) ) ) hGLP-1 (7-38) NH2 Ejemplo 364: (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) OH Ejemplo 365: (Aib8'35, Lys 25 Arg 26,34 LysJb(N -decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) OH Ejemplo 370 (Aib8'35, Arg26'34, Ava37, Ado38) hGLP-1 (7-38) NH2
Ejemplo 371 (Aib8'35 Arg 26,34 AspU AvaJB, AdoJS)hGLP-l (7- 39)NH2 Ejemplo 372 (Aib8'35, Arg26'34, Aun37) hGLP-1 (7-37) NH2 Ejemplo 373 (Aib8'17'35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 374 (Aib8, Arg26'34, ß-AlaJ D-Asp37, Ava 38
Aun39) hGLP- 1 (7-39) NH2 Ejemplo 375 (Gly8, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36)NH2 Ejemplo 376 (Ser8, ß-Ala35) h.GLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 377 (Aib8, Glu22'23, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 378 (Gly8, Aib35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 379 (Aib8, Lys18, ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36) NH2 Ejemplo 380 (Aib8, Leu27, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 381 (Aib8, Lys33, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 382 (Aib8, Lys18, Leu27, ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36) NH2 Ejemplo 383 (Aib8, D-Arg36) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 384 (Aib8, ß-Ala35, D-Arg37) hGLP-1 (7-37) NH2 Ejemplo 385 (Aib8'27, ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36) NH2 Ejemplo 386 (Aib8'27, ß-Ala35'37, Arg38) hGLP-1 (7-38) NH2 Ejemplo 387 (Aib8'27, ß-Ala35'37, Arg38'39) hGLP-1 (7-39) NH2 Ejemplo 388 (Aib8, Lys18'27, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 389 (Aib8, Lys27, ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36) NH2 Ejemplo 390 (Aib8, ß-Ala35, Arg38) hGLP-1 (7-38) NH2 Ejemplo 391 (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35) h.GLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 392 (Aib8, D-Arg35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 393 (Aib8, ß-Ala35, Arg37) hGLP-1 (7-37) NH2 Ejemplo 394 (Aib8, Phe31, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 395 (Aib8'35, Phe31) hGLP- 1 (7-36) NH2 Ejemplo 396 (Aib8'35, Nal31) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 397 Aib8'35, Nal28'31) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 398 Aib8'35, Arg26'34, Nal31) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 399 Aib8'35, Arg26'34, Phe31) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 400 Aib8'35, Nal19'31) hGLP -1 (7-36) NH2 Ejemplo 401 Aib 8,35 Nal12'31)hGLP-l (7-36) NH2 Ejemplo 402 (Aib8'35, Lys36(Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2 Ejemplo 403 (Aib8'35, Arg34, Lys26 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2 Ejemplo 404 (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-dodecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2 Ejemplo 405 (Aib8, ß-Ala35, Ser37 (0-decanoilo) ) hGLP-1 (7-37)NH2 Ejemplo 406 (Aib8 ß-AJ a 35,37 Arg 38 LysJS (N octanoilo) )hGLP-l (7-39) NH2 Ejemplo 407 (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys37 (Ne-octanoilo) ) hGLP- 1(7-37)NH2 Ejemplo 408 (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys37 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-37)NH2 Ejemplo 409 (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys37(Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-37) H2 Ej emplo 410 (Aib8 , Arg26'34 , ß-Ala35 , Lys37 (Ne-dodecanoilo) ) h.GLP-1 (7-37) NH2 Ejemplo 411 (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys37 (Ne-dodecanoilo) )hGLP-l (8-37) NH2 En la Tabla 1 se proporcionan datos físicos para un muestreo representativo de los compuestos ejemplificados en el presente .
TABLA 1
Claims (18)
- A ,21 es Glu o Asp; A22 es Gly, Acc, ß-Ala, Glu o Aib; , 23 es Gln, Asp , Asn o Glu ; A24 es Ala , Aib , Val , Abu, Tie o Acc ; A25 es Ala, Aib , Val , Abu, Tie , Acc , Lys , Arg, hArg, Orn, HN-CH ( (CH2) n-N (R10R11) ) -C (O) o HN-CH ( (CH2) e-X3) -C (O) ; A26 -es Lys , Arg , hArg, Orn, HN-CH ( (CH2) n-N (R10R1:L) ) -C (O) o HN-CH ( (CH2) e-X3) -C (O) ; , 27 es Glu, Asp , Leu, Aib o Lys ; A28 es Phe, Pal, ß-Nal, X1-Phe, Aic, Acc, Aib, Cha o Trp; A29 es lie, Acc, Aib, Leu, Nle, Cha, Tie, Val, Abu, Ala o Phe; ,30 es Ala, Aib o Acc; es Trp, ß-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib o Cha; ,32 es Leu, Acc, Aib, Nle, lie, Cha, Tie, Phe, X1-Phe o Ala; A' 33 es Val, Acc, Aib, Leu, lie, Tie, Nle, Cha, Ala, Phe, Abu, Lys o X -Phe; A34 es Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH ( (CH2) n-N (R10R1:L) ) -C (O) o HN-CH ( (CH2) e-X3) -C(O) ; A35 es Gly, ß-Ala, D-Ala, Gaba, Ava, HN- (CH2)m-C (O) , Aib, Acc o un aminoácido D; A36 es L- o D-Arg, D- o L-Lys, D- o L-hArg, D- o L-Orn, HN-CH ( (CH2) n-N (R10R1:L) ) -C (O) , HN-CH( (CH2)e-X3) -C(O) o suprimido; ,37 es Gly, ß-Ala, Gaba, Ava, Aib, Acc, Ado, Arg, Asp, Aun, Aec, HN-(CH2)m-C(0) HN--CHUCH.U-NÍR^R11)) •C(O) un aminoácido D, o suprimido; A ,38° es D- o L-Lys, D- o L-Arg, D- o L-hArg, D- o L-Orn, HN- CH ( (CH2) n-N (R10R11) ) - C (O) , HN- CH ( (CH2) e-X3) - C (O) , Ava , Ado , Aec o suprimido ; A39 es D- o L-Lys , D- o L-Arg , HN- CH ( (CH2) n-N (R10R1:L) ) -C (0) , Ava , Ado , o Aec ; X1 cada vez que aparece se selecciona de manera independiente del grupo que consta de (C?-C6) alquilo, OH y halo; R1 es OH, NH2 , (C?-C30) alcoxi , o NH-X2-CH2-Z° , en donde X2 es una entidad de (C?-C?2) hidrocarburo y Z° es H, OH, C02H o C0NH2 ; /~\ 13 -NH-C{O)-CH— N N-(CH2)2-NH-C(O)-R o -C(0)-NHR12, en donde X4 es, independientemente cada vez que aparece, -C(0)-, -NH-C(O)- o -CH2- y en donde f es, independientemente cada vez que aparece, un número entero de 1 a 29 inclusive; cada uno de R2 y R3 se selecciona de manera independiente del grupo que consta de H, (C?-C30) alquilo, (C2-C30) alquenilo, fenil (C?-C30) alquilo, naftil (C?-C30) alquilo, hidroxi (C?-C30) alquilo, hidroxi (C2-C30) alquenilo, hidroxifenil (C?-C30) alquilo e hidroxinaftil (C?-C30) alquilo; o uno de R2 y R3 es (C?-C30) acilo, (C?-C30) alquilsulfonilo, C(0)X5 en donde Y es H, OH o NH2; r es 0 a 4; q es 0 a 4; y X5 es (C?-C30) alquilo, (C2-C30) alquenilo, fenil (C?-C30) alquilo, naftil (C?-C30) alquilo, hidroxi (C?-C30) alquilo, hidroxi (C2-C30) alquenilo, hidroxifenil (C?-C30) alquilo o hidroxinaftil (C?-C30) alquilo; e es, independientemente cada vez que aparece, un número entero de 1 a 4 inclusive; m es, independientemente cada vez que aparece, un número entero de 5 a 24 inclusive; n es, independientemente cada vez que aparece, un número entero de 1 a 5 inclusive; cada uno de R10 y R11 es, independientemente cada vez que aparece, H, (C?-C30) alquilo, (C?-C30) acilo, (Cx-C30) alquilsulfonilo, -C ( (NH) (NH2) ) o -C(0)-CH2—N G?N-(CH2)rCri R12 y R13 cada uno es, independientemente cada vez que aparece, (C?-C30) alquilo; siempre que : cuando A7 es Ura, Paa o Pta, entonces R2 y R3 son suprimidos ; cuando R10 es (C?-C30) acilo, (C?-C30) alquilsulfonilo, -C((NH) (NH2)) o C(0)-CH2-- N—<CH2)f-CH3 entonces R11 es H o (C?-C30) alquilo; (i) al menos un aminoácido de un compuesto de la fórmula (I) no es el mismo que la secuencia nativa de hGLP-l(7-36, -37 o -38)NH2 o hGLP-l(7-36, -37 o -38)OH; (ii) un compuesto de la fórmula (I) no es una estructura análoga de hGLP-l(7-36, -37 o -38)NH2 o hGLP-l(7-36, -37 o -38) OH en donde una sola posición ha sido sustituida por Ala; (iii) un compuesto de la fórmula (I) no es (Arg26,34, Lys38) hGLP-1 (7-38) -E, (Lys26 (Ne-alcanoilo) ) hGLP-1 (7-36 , -37 o - 38) -E, (LysJ4(Ne-alcanoilo) )hGLP-l (7-36, -37 -38) -E, (Lys26'34-bis(Ne-alcanoiIo) ) hGLP-1 (7-36, -37 o -38) -E, (Arg26, Lys34 (Ne-alcanoilo) )hGLP-l (8-36, -37 o -38) -E, (Arg26'34, Lys36 (Ne-alcanoilo) ) hGLP-1 (7-36, -37 -38) -E o Arg 26,34 Lys38 (Ne-alcanoilo) )hGLP-l (7-38) -E, en donde E es -OH o - NH2; (iv) un compuesto de la fórmula (I) no es Z1-hGLP-l (7-36, -37 o -38) -OH, Z1-hGLP-l (7-36, -37 o -38)-NH2, en donde Z1 se selecciona del grupo que consta de : (e) (Arg26) , (Arg34) , (Arg26'34) , (Lys36) , (Arg26, Lys36) , (Arg34, Lys36) , (D-Lys36) , (Arg36) , (D-Arg36) , (Arg26'34, Lys36) o (Arg26'36, Lys34) ; (f ) (Asp21) ; (g) al menos uno de (Aib8) , (D-Ala8) y (Asp9) ; y (h) (Tyr7) , (N-acilo-His7) , (N-alquilo-His7) , (N-acilo-D-His7) o (N-alquilo-D-His7) ; (v) un compuesto de la fórmula (I) no es una combinación de dos de las sustituciones incluidas en los grupos (a) a (d) ; y (vi) un compuesto de la fórmula (I) no es (N-Me-Ala8) hGLP-1(8-36 o -37), (Glu15) hGLP-1 (7-36 o -37), (Asp21) hGLP-1 (7-36 o -37) o (Phe31) h.GLP-1 (7-36 o -37) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
- 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde A11 es Thr; A13 es Thr; A15 es Asp; A17 es Ser; A18 es Ser; A es Glu; A23 es Gln o Glu; A27 es Glu; y A31 es Trp; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
- 3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde A9 es Glu, N-Me-Glu o N-Me-Asp; A12 es Phe, Acc o Aic; A16 es Val, Acc o Aíb; A19 es Tyr; A20 es Leu, Acc o Cha; A24 es Ala, Aib o Acc; A25 es Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH( (CH2)n-N(R10R1:L) ) -C(0) o HN-CH ( (CH2) e-X3) -C (O) ; A28 es Phe; A29 es lie o Acc; A30 es Ala o Aib; A32 es Leu, Acc o Cha; y A33 es Val o Acc; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
- 4. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde A8 es Ala, D-Ala, Aib, A6c, A5c, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala o N-Me-Gly; A10 es Gly; A12 es Phe, A6c o A5c; A16 es Val, A6c o A5c; A20 es Leu, A6c, A5c o Cha; A22 es Gly, ß-Ala o Aib; A24 es Ala o Aib; A29 es lie, A6c o A5c; A32 es Leu, A6c, A5c o Cha; A33 es Val, A6c o A5c; A35 es Aib, ß-Ala, Ado, A6c, A5c o Gly; y A37 es Gly, Aib, ß-Ala, Ado, D-Ala o suprimido; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
- 5. Un compuesto según la reivindicación 4 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en dónde X4 cada vez que aparece es -C(O)-, e cada vez que aparece es independientemente 1 ó 2 ; R1 es OH o NH2.
- 6. Un compuesto según la reivindicación 5 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es H y R3 es (C?-C30) alquilo, (C2-C30) alquenilo, (C?-C30) acilo, (Ci-C30) alquilsulfonilo, / \ HO-(CH2)2-N N-(CH2)2SO2- ;HO-(CH2)2-Nv N-CH2-CO- H2N-(CH2)2-N N-CH2-C0-
- 7. Un compuesto según la reivindicación 5 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R10 es (C?-C30) acilo, (C?-C30) alquilsulfonilo o y R11 es H.
- 8. Un compuesto según la reivindicación 7 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde R10 es (C4-C20) acilo, (C4-C20) alquilsulfonilo o
- 9. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es (Aib8'35) hGLP-1 (7-36)NH2, ( (Na-HEPES-His)7, Aib8'35)hGLP-l(7-36)NH2, ( (Na-HEPA-His)7, Aib8'35) hGLP-1 (7-36) NH2, (Aib8, ß-Ala35) h.GLP-1 (7-36) NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2, (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2, (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-38) NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-dodecanosul fonilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne- (2- (4-tetradecilo-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36)NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Asp36 (1- (4-tetradecilo-piperazina) ) ) hGLP-1(7-36)NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Asp36 (1-tetradecilamino) ) hGLP-1 (7-36) NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) , ß-Ala37) hGLP-1 (7-37) -OH o (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne- tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) -OH, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
- 10. Un compuesto según la reivindicación 9, en donde el compuesto es (Aib8'35) hGLP- 1 (7-36) NH2, (Aib8, ß-Ala35) hGLP-U7-36)NH2, (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne- tetradecanoilo) ) hGLP- 1 (7-36) NH2, (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-38) NH2, (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2, o (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) , ß-Ala37) hGLP-1 (7-37) -OH, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
- 11. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un portador o diluyente aceptable en términos farmacéuticos .
- 12. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para producir un efecto agonista de un receptor de GLP-1 en una persona que lo necesita.
- 13. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consta de diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, obesidad, glucagonomas , trastornos de secreción de la vía respiratoria, trastorno metabólico, artritis, osteoporosis, enfermedad del sistema nervioso central, restenosis y padecimiento neurodegenerativo, en una persona que lo necesita.
- 14. El uso según la reivindicación 13 , en donde la enfermedad es diabetes Tipo I o diabetes Tipo II.
- 15. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es (Aib35) hGLP-1(7-36) NH2; (ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36) NH2; ( (^-Me-His)7, Aib8'35)hGLP-l(7-36)NH2; ( (N^-Me-His)7, Aib8, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; ( (N^-Me-His)7, Aib8'35, Arg26'34) hGLP-1 (7-36) NH2; ( (N^Me-His)7, Aib8, Arg26'34, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, A6c35)hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8, A5c35)hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8, D-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, A6c32)hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, A5c32)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, Glu23) hGLP-1 (7-36) NH2; (AÍb8'24'35)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'30'35)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'25'35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, A6c16'20)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, A6c16'29'32)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, A6c20'32)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, A6c20)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, Lys25) hGLP- 1(7-36) NH2; (Aib8'24'35, A6c 0)hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, A6c29'32)hGLP-X (7-36)NH2; (Aib8'24'35, A6c29'32)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, A6c12)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, Cha20) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, A6c33)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 35, A6c20'32)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 A6c16' 20 , ß-Ala35 ) hGLP- 1 (7-36) NH2 ; (Aib8 35, ß-Ala22) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 22'35)hGLP-l (7-36) NH2; (Aib835, Glu23, A6c32)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 24'35, Glu23, A6c32)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 24'25'35, Glu23, A6c32)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 24'25'35, A6c16'20'32, Glu23) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 A6c32, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 A5c32, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 Glu23, ß-Ala35) hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 24, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 30 , ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 25, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 A6c16'20, ß-Ala35) hGLP -1 (7-36)NH2; (Aib8 A6c16'29'32, ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36) NH2; (Aib8 A6c20'32, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 A6c20, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 Lys25, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 2\ A6c20, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 A6c' ß-Ala-3b)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 24, A6c29'32, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 A6c12, ß-Ala35)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 Cha20, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 A6c33, ß-Ala35) hGLP- 1(7 -36) NH2; (Aib8, A6c20'32, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, ß-Ala22'35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'22, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Glu23, A6c32, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'24, Glu23, A6c32, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'24, Glu23, A6c32, Lys3 (Ne-octanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1 (7- 6)NH2; (Aib8'24'25, Glu23, A6c32, ß-Ala35) h.GLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'24'25, A6c16'20'32, Glu23, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, D-Arg36) hGLP -1 (7-36)NH2; (Aib8'35, D-Lys36) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, ß-Ala35, D-Arg36) h.GLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, ß-Ala35, D-Lys36) hGLP-l( 7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26'34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Arg25'26'34, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7- 6) OH; (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-37) OH; (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-37) OH; (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne- tetradecanoilo) , D-Ala37) hGLP-1 (7- 7) OH; (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-38) OH; (Aib8'35, Arg26'34, ß-Ala37, Lys38 (Ne- tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-38) OH; (Aib8'35, Arg26'34, Lys B(Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-38) OH; (Aib8, Arg26'34, Lys36 (Ne- tetradecanoilo) , ß-Ala37) hGLP- 1 (7 37) OH; (Aib8'37, Arg26'34, Lys36(Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-37) OH; (Aib8'35, Arg26'34, Ado37) hGLP-1 (7-37) OH; (Aib8'35, Arg26'34, Ado37) h.GLP-1 (7-37) NH2; (Aib8, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) , D-Ala37) hGLP-1 (7-37) OH; (Aib8'37, Arg26'34, Lys38(Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-38) OH; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala37, Lys38 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-38) OH; (Aib8'35, Lys26(Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys26(Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys26 (Ne- hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8, Lys26(Ne-octanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Lys26(Ne-tetradecanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Lys26 (Ne -hexadecanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys26(Ne-octanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2 ; (Aib8'35, Lys26 (Ne- tetradecanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys26(Ne-hexadecanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys26(Ne-decanoilo) , Arg34) h.GLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys25, Lys26(Ne-octanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys25, Lys26(Ne-tetradecanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7- 36)NH2; (Aib8'35, Lys 25 Lys" (Ne-hexadecanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7 36)NH2; (Aib8'35, Arg 25,34 Lys26 (Ne -octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg 25,34 Lys26(Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'34, Lys26 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2 ; (Aib8'35, Arg 25,34 Lys''6 (Ne-decanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8, Lys26(Ne-octanoilo) , Arg34, ß-Ala35) hGLP -1 (7-36) NH2; (Aib8, Lys26(Ne-tetradecanoilo) Arg34, ß-Ala35)hGLP-l(7- 36)NH2; (Aib8, Lys26(Ne-hexadecanoilo) , Arg 34 ß-Ala35) hGLP -1 (7- 36)NH2; (Aib8, Lys26(Ne-decanoilo) , Arg34, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Lys34(Ne-octanoilo) ) hGLP- 1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys3 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys34 (Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2, • (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne-decanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne-octanoilo) ) h.GLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys25, Arg26, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys25, Arg26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7 36)NH2; (Aib 8,35 Lys , Arg ,26 , Lys34 (Ne -hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH (Aib8 35, Lys36(Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 35, Lys36(Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 35, Lys36 (Ne -hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) H2; (Aib8 35, Arg26, Lys36 (Ne-octanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8 35, Arg26, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8 35, Arg26, Lys36 (Ne -hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8 35, Arg26'34, Lys36 (Ne-octanoÍlo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8 357 Arg26'34, Lys36(Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8 35, Arg26'34, Lys38(Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-38)NH2; (Aib8 35, Arg26'34, Lys38 (Ne-decanoilo) )hGLP-l (7-38) NH2; (Aib8 35, Arg26'34, Lys38 (Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-38) NH2; (Aib8 35, Arg26'34, Lys38 (Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-38) NH2; (Aib8 35'37, Arg25'26'34, Lys38 (Ne-octanoilo) )hGLP-l (7-38) NH2; (Aib8 35'37, Arg25'26'34, Lys38 (Ne-decanoilo) )hGLP-l (7-38) NH2; (Aib8 35,37 Arg25'26'34, Lys38 (Ne- tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-38) NH: (Aib" 35,37 Arg 25,26,34 Lys3B (Ne -hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-38) NH; (Aib8 35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne-octanoilo) )hGLP-l (7-38) NH2; (Aib8 35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne-decanoilo) )hGLP-l (7-38) NH2; (Aib8 35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne -hexadecanoilo) )hGLP-l (7-38)NH2; (Aib8 35'37, Arg25'26'34, Lys38 (Ne-octanoilo) )hGLP-l (7-38) NH2; (Aib8 35'37, Arg25'26'34, Lys38 (Ne-decanoilo) )hGLP-l (7-38) NH2; (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys38 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7- 38)NH2; (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys3a (Ne -hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7- 38)NH2; (Aib8'35, Lys25, Arg26'34, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys25, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Lys25, Arg26'34, Lys36 (Ne -hexadecanoilo) ) hGLP- 1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys36 (Ne- tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys36 (Ne-hexadecanoilo) ) h.GLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Lys34(Ne-octanoilo) , ß-Ala3S) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Lys34(Ne-tetradecanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Lys34(Ne-hexadecanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36) NH2; (Aib8, A6c32, Lys34(Ne-octanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36) NH2; (Aib8, Glu23, Lys34(Ne-octanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36) NH2; (Aib8, Glu23, A6c32, Lys34(Ne-octanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36)NH2; (Aib8, Arg26, Lys34 (Ne-octanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36) NH2; (Aib8, Arg26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8, Arg26, Lys34 (Ne -hexadecanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7- 36)NH2; (Aib8, Arg26, Lys34 (Ne-decanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Arg25'26, Lys34 (Ne-octanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Arg25'26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) , ß-Ala35) hGLP- 1 (7- 6)NH2; (Aib8, Arg25'26, Lys34 (Ne -hexadecanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7- 6)NH2; (Aib8, Arg25'26, Lys34 (Ne-decanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Lys25, Arg 26 Lys34 (N -octanoilo) , ß-Ala 3"5 i) hGLP-1 (7 6)NH2; (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34 (Ne- tetradecanoilo) , ß-Ala35) hGLP- (7-36)NH2; (Aib8, Lys25, Arg26, Lys34 (Ne- hexadecanoilo ) , ß-Ala35) hGLP- (7-36)NH2; (Aib8, ß-Ala35, Lys36 (Ne-octanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8, ß-Ala35, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8, ß-Ala35, Lys36 (Ne -hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8, Arg26, ß-Ala35, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Arg26, ß-Ala35, Lys36 (Ne- tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7- 6)NH2; (Aib8, Arg26, ß-Ala35, Lys36 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7- 6)NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7- 6)NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys36 (Ne-hexadecanoilo) ) h.GLP-1 (7- 36)NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP- 1 (7-36) NH2; (Aib8, Lys25, Arg26'34, ß-Ala35, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8, Lys25, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) , ß-Ala35) hGLP-1(7-36)NH2; (Aib8, Lys25, Arg26'34, ß-Ala35, Lys36 (Ne- hexadecanoilo )) hGLP -1(7-36)NH2; (Aib8, Arg25'26'34, ß-Ala35, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 36)NH2; (AibB, Arg "ib'34, ß-Ala", Lys" (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8, Arg25'26'34, ß-Ala35, Lys36 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8, Arg25'26'34, ß-Ala35, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Lys26(Ne-octanoilo) , A6c32, Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys26(Ne-tetradecanoilo) , A6c32, Arg34) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Lys26(Ne-hexadecanoilo) , A6c32, Arg34) hGLP- 1 (7-36)NH2; (Aib8'35, A6c32, Lys34 (Ne -octanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, A6c32, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, A6c32, Lys34 (Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26, A6c32, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26, A6c32, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, A6c32, Lys36 (Ne-octanoil?) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, A6c32, Lys36 (Ne- tetradecanoilo) ) hGLP- 1 (7-36) NH2; (Aib8'35, A6c32, Lys36 (Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26, A6c32, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26, A6c32, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg26, A6c32, Lys3b (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg26'34, A6c32, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP- 1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, A6c32, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg ,2"6,34 A6c 32 Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg26'34, A6c32, Lys3b (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'24'35, Lys26(Ne-octanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'24'35, Lys26(Ne-tetradecanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'24'35, Lys26 (Ne -hexadecanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'24'35, Arg26, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'24'35, Arg26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'24'35, Arg26, Lys34 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'24'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'24'35, Arg26'34, Lys36 (Ne- tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'24'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'24'35, Glu23, A6c32, Lys34 (Ne-octanoílo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Glu23, Lys26(Ne-octanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Glu23, Lys26(Ne-tetradecanoilo) , Arg34) h.GLP-1 (7 6)NH2; (Aib8'35, Glu23, Lys26(Ne-hexadecanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7 6)NH2; (Aib8'35, Glu23, Lys34 (Ne-octanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Glu23, A6c32, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Glu23, Arg26, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Glu23, Arg26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7 6)NH2; (Aib8'35, Glu23, Arg26, Lys34 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7 6)NH2; (Aib8'35, Glu23, Lys36 (Ne-octanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Glu23, Lys36(Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Glu23, Lys36(Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8'35, Glu23, Arg26'34, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Glu''3, Arg^ '34, Lys b (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7- 6)NH2; (Aib8'35, Glu23, Arg26'34, Lys36 (Ne-hexadecanoilo) ) h.GLP-1 (7 6)NH2; (Aib8'30'35, Lys26(Ne-octanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'30'35, Lys26(Ne-tetradecanoilo) , Arg34) h.GLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'30'35, Lys26 (Ne -hexadecanoilo) , Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'30'35, Arg26, Lys34 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'30'35, Arg26, Lys34 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'30'35, Arg26, Lys34 (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'30'35, Arg26'34, Lys36(Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'30'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'30'35, Arg26'34, Lys36 (Ne -hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Glu23, A6c32, Lys3S(Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Glu23, A6c32, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, G1U A6c 3 Lys .336b (Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Glu23, Arg26'34, A6c32, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Glu23, Arg26'34, A6c32, Lys36 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1(7-36) NH2 ; (Aib8'35, Glu23, Arg26'34, A6c32, Lys36 (Ne -hexadecanoilo) ) hGLP -1 (7-36)NH2; (Aib8'24'35, Glu23, Arg26'34, A6c32, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1(7-36)NH2; (Aib8'24'35, Glu23, Arg26'34, A6c Lys36 (Ne-tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib 8,24,35 GlU 23 Arg 26,34 A6c 32 Lys"(Ne-hexadecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'24'30'35, Glu23, Arg26'34, A6c32, Lys" (N -octanoilo) ) hGLP-1(7-36)NH2; (Aib8'24'30'35, Glu23, Arg26'34, A6c 32 Lys36 (N tetradecanoilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib 8,24,30,35 GlU 23 Arg 26,34 A6c 32 Lys b(Ne-hexadecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (N^HEPES-His)7, Aib35)hGLP-l (7-36) NH2; (N^-HEPES-His)7, ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36)NH2; (Nf-HEPES-His)7, Aib8, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36)NH2; (^-HEPA-His)7, AÍb35)hGLP-l (7-36) NH2; (NUHEPA-His)7, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (N^-HEPA-His)7, Aib8, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Ivf-tetradecanoilo-His)7, Aib35)hGLP-l (7-36)NH2; (I -tetradecanoilo-His)7, ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36) NH2; (N^-tetradecanoilo-His)7, Aib8'35) hGLP-1 (7-36) NH2; (N^-tetradecanoilo-His)7, Aib8, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36)NH2; (Na-tetradecanoilo-His)7, Arg26'34, Aib35) b.GLP-1 (7-36) NH2; (Lvf-tetradecanoilo-His)7, Arg26'34, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36)NH2; (N^-tetradecanoilo-His)7, Aib8'35, Arg26'34) hGLP-1 (7-36)NH2; (N^-tetradecanoilo-His)7, Aib8, Arg26'34, ß-Ala35) hGLP-1 (7- 6)NH2; (N^-tetradecanoilo-His) 7, Arg25'26'34, ß-Ala )hGLP-l(7- 6)NH2; (N^-tetradecanoilo-His)7, Aib8'35, Arg25'26'34) hGLP-1 (7-36) NH2; (N^-tetradecanoilo-His)7, Aib8, Arg25'26'34, ß-Ala35) hGLP-1 (7- 6)NH2; Aib8'35, Lys26(Ne-octanosulfonilo) , Arg34) hGLP- 1 (7-36) NH2; Aib8'35, Lys26 (Ne-dodecanosulf onilo) , Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys" (Ne-hexadecanosulfonilo) , Arg34) b.GLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg26, Lys3 (Ne-octanosulfonilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26, Lys3 (Ne-dsdecanosulfonilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne-hexadecanosulf onilo) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg"'3 , Lys ,36b (Nte-octanosulf onilo) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg 26,34 Lys3 (Ne- hexadecano sulf onilo) ) h.GLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Asp (1- (4-decilpiperazina) ) , Arg34)hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Asp26(l- (4 -dodecilpiperazina) ) , Arg34)hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8'35, Asp26(l- (4 -tetradecilpiperazina) ) , Arg34) hGLP- 1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Asp (1- (4 -hexadecilpiperazina) ) , Arg 34* \)hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg ,2"6, Asp ,334*(l- (4-decilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26, Asp34 (1- (4-dodecilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg , Asp (1- (4-tetradecilpiperazina) ) ) h.GLP-1 (7-36)NH2; (Aib 8,35 Arg , Asp (1- (4-hexadecilpiperazina) ) )hGLP-l(7- 36)NH2; (Aib8'35, Arg''6'34, Asp .36b (1- (4-decilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-36)NH2 (Aib8'35, Arg26'34, Asp36 (1- (4 -dodecilpiperazina) )) hGLP- 1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Asp36 (1- (4-hexadecilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Asp38 (1- (4-decilpip ?eerazina) ) )hGLP-l (7-38)NH2; (Aib8'35 Arg26'34, Asp38 (1- (4-dodecilpiperazi na) ) )hGLP-l(7-38)NH2; (Aib 8,35 5, Arg26'34, Asp38(l- (4-tetradecilpiperazina) ) )hGLP-l(7-38)NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Asp38 (1- (4 -hexadecilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7- 38)NH2; (Aib8'35'37, Arg26'34 Asp3B(l- (4 -decilpiperazina) ) )hGLP-l(7- 38)NH2; (Aib8'35'37, Arg26'34 Asp3S (1- (4 -dodecilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7- 38)NH2; (Aib8'35'37, Arg26'34, Asp38 (1- (4-tetradecilpiperazina) ) ) hGLP- 1(7-38) NH2 (Aib8'35'37, Arg26'34, Asp (1- (4-hexadecilpiperazina) ) ) hGLP- 1(7-38)NH2; (Aib8'35 Arg25'34, Asp26(? - (4-decilpiperazina) ) ) hGLP-l (7- 36)NH2; Asp b (1- (4-dodecilpip ?eerazina) ) ) hGLP-1 (7 36)NH2; (Aib8'35 5, Arg25'34, Asp26(l- (4 -tetradecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-36) NH: (Aib8'35, Arg25'34, Asp26 (1- (4 -hexadecilpiperazina) )) hGLP- 1 (7-36)NH2/- (Aib8'35, Arg25'26, Asp34 (1- (4-decilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26, Asp34 (1- (4-dodecilpiperazina) ) )hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26, Asp34 (1- (4-tetradecilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26, Asp34 (1- ( -hexadecilpiperazina) )) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Asp36 (1- (4-decilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Asp36 (1- (4 -dodecilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Asp36 (1- (4 -tetradecilpiperazina) ) ) hGLP-1(7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Asp36 (1- (4-hexadecilpiperazina) ) ) hGLP-1(7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Asp38 (1- (4-decilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7- 38)NH2; (Aib8'35 , Arg25'26'34 , Asp38 ( 1- (4 -dodecilpiperazina) ) ) hGLP- 1 ( 7- 38) NH2 ; (Aib8'35 , Arg25'26'34 , Asp38 ( 1 - (4 -tetradecilpiperazina) ) ) hGLP-1 ( 7 -38 ) NH2 ; (Aib8'35, Arg25'26'34, Asp38 (1- (4 -hexadecilpiperazina) )) hGLP-1(7-38)NH2; (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Asp38 (1- (4 -decilpiperazina) ) ) hGLP-1 (7-38)NH2; (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Asp38 (1- (4-dodecilpiperazina) ) ) hGLP-1(7-38)NH2; (Aib8'35'3 , Arg25'"'34, Asp38 (1- (4-tetradecilpiperazina) ) ) hGLP-1(7-38)NH2; (AibB'"'3', Arg"'"'34, Asp3B(l- (4-hexadecilpiperazina) ) )hGLP-1(7-38)NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Glu36 (1 -dodecilamino) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Glu26(l-dodecilamino) , Arg34) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26, Glu34 (1-dodecilamino) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35'37, Arg26'34, Glu38 (1 -dodecilamino) ) hGLP-1 (7-38) NH2; (Aib8'35, Arg34, Lys26 (Ne- (2- (4-decil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg34, Lys"(Ne- (2- (4-dodecil-l-piperazína) acetilo) ) )hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, Arg34, Lys26 (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, Arg34, Lys26 (Ne- (2- (4-hexadecil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib' Arg 26 Lys (Ne- (2- (4-decil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8'", Arg ,2"6, Lys34 (Ne- (2- (4-dodecil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg26, Lys34 (Ne- (2- (4-hexadecil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib , Jb Arg 26,34 Lys (N - (2- (4-decil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne- (2- (4-dodecil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne- (2- (4 -hexadecil-1 -piperazina) acetilo) ) )hGLP-l(7-36)NH2; (AibB Arg 26,34 Lys (Ne- (2- (4-decil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-38)NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-dodecil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-38) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-38)NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Lys38 (Ne- (2 - (4 -hexadecil-1 -piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-38) NH2; (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-decil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-38)NH2; (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-dodecil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-38)NH2; (Aib8'35'37, Arg26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-38)NH2; (Aib8'35'37 Arg,2"6,'3344, Lys38 (Ne- (2- (4-hexadecil-l-piperazina) -acetilo ) )hGLP-l(7-38)NH2; (Aib8'35, Arg25'34, Lys26(Ne- (2- (4-decil-l-piperazina) -acetilo ) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg25'34, Lys26 (Ne- (2- (4-dodecil-l-piperazina) -acetilo ) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg25'34, Lys26 (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) -acetilo ) )hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'34, Lys26(Ne- (2- (4-hexadecil-l-piperazina) -acetilo ) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne- (2- (4-decil-l-piperazina) -acetilo ) )hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne- (2- (4-dodecil-l-piperazina) -acetilo ) )hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) -acetilo ) )hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26, Lys34 (Ne- (2- (4 -hexadecil-1 -piperazina) -acetilo ) )hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys36 (Ne- (2- (4-decil-l-piperazina) -acetilo ) )hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys36(Ne- (2- (4-dodecil-l-piperazina) -acetilo ) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys36 (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) -acetilo ) )hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8'35 Arg25'26'34, Lys36(Ne- (2- (4-hexadecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-36) NH2; (Aib 8,35 Arg 25,26,34 Lys3B (N - (2- (4-decil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-38)NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-dodecil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l (7-38)NH2; (Aib 8,35 Arg 25,26,34 Lys (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l(7-38)NH2; (Aib8'35, Arg25'26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-hexadecil-1-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l(7-38)NH2; (Aib 8,35,37 Arg 25,26,34 Lys (Ne- (2- (4-decil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-38 )NH2; (Aib8'35'3', AArrgg"'"'34, Lys38 (Ne- (2- (4-dodecil-l-piperazina) acetilo) ) )hGLP-l(7-38)NH2; (Aib 8,35,37 Arg ,25,26,34 Lysb (Ne- (2- (4-tetradecil-l-piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l (7-38) NH2; (Aib8'35'37, Arg25'26'34, Lys38 (Ne- (2- (4-hexadecil-1 -piperazina) -acetilo) ) )hGLP-l(7-38)NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) OH; (Aib8'35, Lys25, Arg26'34, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) OH; (Aib8'35, Arg26'34, Ava37, Ado38) hGLP- 1 (7-38) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Asp37, Ava38, Ado39) hGLP-1 (7-39) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Aun37) hGLP- 1 (7-37) NH2 ; (Aib8'17'35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39) hGLP-1 (7-39) NH2; (Gly8, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Ser8 ß-Ala35) hGLP- 1 (7-36) NH2 ; (Aib8 Glu22'23, ß-Ala35) hGLP-l( 7-36) NH2 ; (Gly8 AÍb35)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 Lys18, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 Leu27, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8 Lys33, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 Lys18, Leu27, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2 , • (Aib8 D-Arg36) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 ß-Ala35, D-Arg37) hGLP- 1(7 -37) NH2; (Aib8 27, ß-Ala35) hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 27, ß-Ala35'37, Arg38) hGLP-1 (7-38) NH2; (Aib8 27, ß-Ala35'37, Arg38'39) hGLP-1 (7-39) NH2; (Aib8 Lys18'27, ß-Ala35) h.GLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 Lys27, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 ß-Ala35, Arg38)hGLP-l (7-38) NH2, • (Aib8 Arg26'34, ß-Ala35) hGLP-l( 7-36) NH2, • (Aib8 D-Arg35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 ß-Ala35, Arg37) hGLP-1 (7-37) NH2; (Aib8 Phe31, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 35, Phe31) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 35, Nal31) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 35, Nal28'31)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8 3S, Arg26'34, Nal31) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8 35, Arg26'34, Phe31) hGLP- 1(7 -36) NH2; (Aib8 35, Nal19'31)hGLP-l(7-36)NH2; (Aib8'35, Nal12'31)hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8'35, Lys36(Ne-decanoilo) )hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8'35, Arg34, Lys26 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-dodecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, ß-Ala35, Ser37 (O-decanoilo) )hGLP-l (7-37) NH2; (Aib8'27, ß-Ala35'37, Arg38, Lys39 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 39)NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys37 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-37) NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys37 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-37) NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys37 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7-37)NH2; (Aiba, Arg 26,34 ß-Ala3 Lys37 (Ne-dodecanoilo) ) hGLP-1 (7-37)NH2; (Aib8, Arg 26,34 ß-Ala 35 Lys37 (Ne-dodecanoilo) ) hGLP-1 (8-37)NH2; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
- 16. Un compuesto según la reivindicación 15, en donde el compuesto es (Aib8'35, A6c32)hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'35, Glu23)hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8'24'35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Glu23, A6c32)hGLP-l (7-36) NH2; (Aib8, Glu23, ß-Ala35) b.GLP-1 (7-36) NH2 ; (Aib8'35, Arg26'34) hGLP -1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) OH; (Aib8'35, Lys25, Arg26'34, Lys36 (Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) OH; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys36 (Ne-Aes-decanoilo) ) hGLP-1 (7- 6)NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Ava37, Ado38) hGLP- 1 (7-38) NH2 ; (Aib8'35, Arg26'34, Asp37, Ava38, Ado39) hGLP-1 (7-39) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Aun37) hGLP-1 (7-37)NH2; (Aib8'17'35)hGLP-l (7-36)NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, D-Asp37, Ava38, Aun39) hGLP-1 (7-39) NH2; (Gly8, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Ser8, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Glu22'23, ß-Ala35) h.GLP-1 (7-36) NH2; (Gly8, Aib35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Lys18, ß- Ala35 ) hGLP- 1 (7-36) NH2; (Aib8, Leu27, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, Lys33, ß-Ala35) hGLP -1 (7-36)NH2; (Aib8, Lys18, Leu27, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, D-Arg36) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, ß-Ala35, D-Arg37) hGLP-1 (7-37) NH2; (Aib8'27, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'27, ß-Ala35'37, Arg38) hGLP -1 (7-38) NH2; (Aib8'27, ß-Ala35'37, Arg38'39) hGLP-1 (7-39) NH2; (Aib8, Lys18'27, ß-Ala35) hGLP -1 (7-36)NH2; (Aib8, Lys27, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, ß-Ala35, Arg38) hGLP-1 (7-38) NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36)NH2; (Aib8, D-Arg35) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, ß-Ala35, Arg37) hGLP-1 (7-37) NH2; (Aib8, Phe31, ß-Ala35) hGLP-1 (7-36) H2; (Aib8'35, Phe31) hGLP- 1 (7-36) N?2; (Aib8'35, Nal31) b.GLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Nal28'31) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Nal31) h.GLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Phe31) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Nal19'31) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Nal12'31) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Lys36(Ne-decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg34, Lys26 (Ne -decanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8'35, Arg26'34, Lys36 (Ne-dodecanoilo) ) hGLP-1 (7-36) NH2; (Aib8, ß-Ala35, Ser37 (O-decanoilo) ) hGLP-1 (7-37) NH2 ; (Aib8'27, ß-Ala35'37, Arg38, Lys39 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7- 39)NH2; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys37 (Ne-octanoilo) ) hGLP-1 (7-37) NH2 ; (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys37 (Ne-decanoi lo) ) hGLP- 1 (7-37) NH2; o (Aib8, Arg26'34, ß-Ala35, Lys37 (Ne-tetradecanoilo) ) hGLP-1 (7- 37)NH2; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
- 17. El uso de un compuesto como se declara en alguna de las reivindicaciones 1 a 10, o 15 ó 16, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de alguna enfermedad.
- 18. El uso como se declara en la reivindicación 17, en la cual la enfermedad se selecciona del grupo que consta de diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, obesidad, glucagonomas, trastornos de secreción de la vía respiratoria, trastorno metabólico, artritis, osteoporosis, enfermedad del sistema nervioso central, restenosis y padecimiento neurodegenerativo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/206,601 | 1998-12-07 | ||
| US60/111,255 | 1998-12-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| MXPA01005762A true MXPA01005762A (es) | 2002-02-26 |
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