ES2310192T3 - Uso de peptidos glp-2. - Google Patents
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Abstract
El uso de un péptido similar a glucagón 2 (GLP-2) o de un análogo del mismo en el que, en la secuencia de aminoácidos del GLP-2, se han suprimido uno o más aminoácidos o se han añadido uno o más aminoácidos o uno o más aminoácidos se han sustituido por restos que simulan aminoácidos estructuralmente similares pero resistentes a peptidasa, mientras que se mantiene la capacidad de dicho análogo para unirse a un receptor de GLP-2 y para activar dicho receptor para proporcionar el mensajero o la señal de salida del receptor, o de una sal de adición de ácido de un GLP-2, un éster C 1-C 3 de un GLP-2 o una amida C 1-C 3 de un GLP-2, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la pérdida de masa ósea mediante la inhibición de la resorción ósea.
Description
Uso de péptidos GLP-2.
Esta invención se refiere al uso de péptido
similar al glucagón 2 (GLP-2) y análogos y derivados
de GLP-2 para elaborar medicamentos para el
tratamiento de la pérdida de masa ósea por la inhibición de la
resorción ósea. Tales composiciones pueden usarse para tratar
enfermedades en las que es un factor la resorción ósea y/o la
formación insuficiente de hueso, tales como la osteoporosis.
El péptido similar a glucagón 1
(GLP-1) y el péptido similar a glucagón 2
(GLP-2) son fragmentos de la molécula de
proglucagón y la molécula de proglucagón tiene una secuencia de 160
aminoácidos. El proglucagón se origina a partir de preproglucagón
que es sintetizado en las células L del íleon distal, en el páncreas
y en el cerebro. El procesamiento del preproglucagón para dar
GLP-1 y GLP-2 se produce
principalmente en las células L.
Se sabe que el péptido similar a glucagón 1
(GLP-1) estimula la secreción de insulina e inhibe
la secreción de glucagón y de ese modo disminuye la glucosa en
sangre, Andreasen, J. J. y otros (Digestion 55
221-228 (1994)). Generalmente, se sabe que las
diversas formas descritas de GLP-1 estimulan la
secreción de insulina y la formación de cAMP (véase, por ejemplo,
Mojsov, S. (Int. J. Peptide Protein Research 40 333343 (1992))).
El péptido similar a glucagón 2
(GLP-2) es un fragmento peptídico de 33 aminoácidos
de proglucagón correspondiente a la secuencia del fragmento de
proglucagón 126-158. El GLP-2
muestra una homología notable en términos de secuencias de
aminoácidos con el glucagón y el péptido similar a glucagón 1
(GLP-1). Además, las diferentes formas mamíferas de
GLP-2 están altamente conservadas. Por ejemplo, el
GLP-2 humano
(h-GLP-2) y el GLP-2
de degú (un roedor sudamericano) difieren del GLP-2
de rata (rGLP-2) en uno y tres aminoácidos,
respectivamente.
Diversas formas de GLP-2 de
vertebrado han sido presentadas por muchos autores, incluyendo Buhl
y otros, J. Biol. Chem., 1988, 263 (18): 8621, Nishi y Steiner,
Mol. Endocrinol., 1990, 4: 1192-8, e Irwin y Wong,
Mol. Endocrinol., 1995, 9 (3): 267-77.
Cuando se da exógenamente, el
GLP-2 puede producir un notable incremento en la
proliferación del epitelio del intestino delgado de los ratones de
prueba, aparentemente sin efectos secundarios no deseables (Drucker
y otros, 1996, PNAS: USA, 93 7911-7916, WO98/52600).
Por otra parte, también se ha observado que el GLP-2
incrementa el grado de transporte máximo de
D-glucosa a través de la membrana basolateral
intestinal (Cheeseman y Tseng, 1996, American Journal of Physiology
271G477-G482).
La osteoporosis es la enfermedad ósea más común
en seres humanos. Es una enfermedad grave y frecuente que se
presenta en todo el mundo. El factor de riesgo más importante para
la osteoporosis es la deficiencia de estrógenos, y se estima que
hasta un tercio de las mujeres posmenopáusicas se verán afectadas si
se dejan sin tratar, Schlemmer, A. y otros, Eur. J. Endocrinol.
140: 332-337 (1999). Un episodio primario que
conduce a la pérdida ósea osteoporótica es el incremento en la
renovación ósea asociado con la menopausia. El incremento agudo en
la resorción ósea observado con la disminución en la producción
endógena de estrógenos es seguido por un incremento acoplado, pero
menos acentuado, en la formación de hueso. Este desequilibrio neto
entre resorción y formación da como resultado pérdida de hueso,
incrementándose de ese modo el riesgo de fracturas.
Otras enfermedades y trastornos metabólicos que
dan como resultado pérdida de la estructura ósea son, por ejemplo,
el hiperparatiroidismo, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia
maligna, las lesiones osteolíticas producidas por metástasis óseas,
la pérdida de hueso debida a inmovilización o deficiencia de
hormonas sexuales y la osteomalacia.
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora que
el péptido GLP-2 administrado tiene un efecto sobre
la pérdida de masa ósea en seres humanos. Basándose en estas
observaciones, es posible ahora proporcionar un medicamento y un
método para el tratamiento, incluyendo el tratamiento profiláctico,
contra la pérdida de masa ósea en enfermedades o trastornos, tales
como osteoporosis, en los que es un factor la resorción ósea y/o la
formación insuficiente de hueso.
En un aspecto, la presente invención se refiere
al uso de un péptido similar a glucagón 2 (GLP-2) o
de un análogo del mismo en el que, en la secuencia de aminoácidos
del GLP-2, se han suprimido uno o más aminoácidos o
se han añadido uno o más aminoácidos o uno o más aminoácidos se han
sustituido por restos que simulan aminoácidos estructuralmente
similares pero resistentes a peptidasa, mientras que se mantiene la
capacidad de dicho análogo para unirse a un receptor de
GLP-2 y para activar dicho receptor para
proporcionar el mensajero o la señal de salida del receptor, o de
una sal de adición de ácido de un GLP-2, un éster
C_{1}-C_{3} de un GLP-2 o una
amida C_{1}-C_{3} de un GLP-2,
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la
pérdida de masa ósea mediante la inhibición de la resorción
ósea.
En el presente texto, la denominación "un
análogo" se usa para indicar un péptido en el que uno o más
residuos de aminoácido del péptido originario se han sustituido por
otro residuo de aminoácido y/o en el que uno o más residuos de
aminoácido del péptido originario se han suprimido y/o en el que uno
o más residuos de aminoácido se han añadido al péptido
originario.
El término "análogo" incluye además
miméticos de dichos péptidos que se unen a los receptores para
dichos péptidos y activan dicho receptor para producir un mensajero
o señal de salida equivalente en tipo al producido durante la unión
de GLP-2. Tales análogos pueden estar adaptados para
resistir la degradación en el cuerpo en una extensión mayor que el
GLP-2 y así pueden tener una semivida más prolongada
o pueden ser adminsitrables oralmente. Tales análogos incluirán
pseudopéptidos modelados sobre GLP-2 en los que uno
o más residuos de aminoácido se han sustituido por restos que
simulan aminoácidos estructuralmente similares pero resistentes a
peptidasa.
En el presente texto, la denominación "residuo
de aminoácido" indica el residuo de un aminoácido que puede ser
codificado por el código genético, a través de un triplete
("codón") de nucleótidos. En el presente texto, los péptidos a
los que se refiere la invención se denominan colectivamente
"péptidos GLP-2".
"Derivados", mencionados en la presente
memoria, incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácidos, sales
de carboxilato, ésteres y amidas alquílicos inferiores (por ejemplo,
C_{1}-C_{6}, más preferiblemente
C_{1}-C_{3}). También se incluyen sustancias
formadas mediante modificación química de péptido
GLP-2 que retienen las propiedades de disminuir la
resorción ósea y/o incrementar la formación de hueso del
GLP-2 a un nivel equivalente o incrementado.
Preferiblemente, la enfermedad que ha de
tratarse en el uso de medicamentos elaborados de acuerdo con la
invención es la osteoporosis.
En una realización preferida adicional, el
medicamento elaborado de acuerdo con la presente invención se
administra oralmente.
Las composiciones descritas en la presente
memoria pueden usarse en un método para tratar profilácticamente
pérdida de masa ósea en un sujeto con riesgo de desarrollar una
enfermedad en la que es un factor la resorción ósea y/o la
formación insuficiente de hueso, comprendiendo el método las etapas
de a) identificar a un sujeto con riesgo de desarrollar tal
enfermedad (que puede ser osteoporosis); y b) administrar al sujeto
una cantidad de un medicamento de péptido GLP-2
elaborado de acuerdo con la invención eficaz para inhibir la
resorción ósea.
El sujeto es preferiblemente un ser humano.
El GLP-2 puede estabilizarse
contra la degradación en el cuerpo mediante modificación química
según se describe en WO02/10195.
El compuesto activo usado en la fabricación de
un medicamento de acuerdo con la invención puede ser un análogo o
derivado oralmente eficaz.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se ilustra adicionalmente
con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Fig. 1 muestra en las gráficas A, B y C
resultados obtenidos en los Estudios de Fondo 1-3.
La Fig. 1A muestra los niveles de GLP-1, GIP y
S-CTX a lo largo de un período de
2-3 horas en respuesta a fructosa oral. El GIP
(polipéptido insulinotrópico dependiente de gluocosa) es una
incretina que estimula la secreción de insulina directamente de una
manera dependiente de glucosa. S-CTX es un fragmento
de telopéptido C del suero de la degradación con colágeno tipo I.
La Fig. 1B muestra los niveles de GLP-1, GIP y
S-CTX a lo largo de un período de
2-3 horas en respuesta a ácido graso de cadena larga
(LCFA) oral y la Fig. 1C muestra los niveles de
GLP-2, GIP y S-CTX a lo largo de un
período de 2-3 horas en respuesta a proteína
oral.
La Fig. 2 muestra resultados obtenidos en el
Estudio de Fondo 4. La figura muestra los niveles de CTX,
GLP-1 y GLP-2 en pacientes con
intestino corto pero colon preservado durante un período de 3 horas
en respuesta a una comida normal.
La Fig. 3 muestra los resultados obtenidos en el
Ejemplo 1. La figura muestra los niveles de S-CTX y
GLP-2_{intacto} a lo largo de un período de 7
horas en respuesta a una inyección de GLP-2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención comprende el uso de péptido
similar a glucagón 2 (GLP-2) y de análogos y
derivados de GLP-2 en la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de la pérdida de masa ósea mediante
la inhibición de la resorción ósea, útil para tratar enfermedades
en las que es un factor la resorción ósea y/o la formación
insuficiente de hueso, tales como la osteoporosis.
Las enfermedades y los trastornos metabólicos
que darían como resultado una pérdida de estructura ósea se
beneficiarían de tal tratamiento. Por ejemplo, el
hiperparatiroidismo, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia
maligna, las lesiones osteolíticas producidas por metástasis ósea,
la pérdida de hueso debida a la inmovilización o la deficiencia de
hormonas sexuales y la osteomalacia.
Se conoce bien el uso de marcadores bioquímicos
para poder determinar bioquímicamente el nivel de resorción y
formación de hueso para evaluar el riesgo de una fractura futura.
Sin embargo, existe una variación circadiana considerable con un
pico por la mañana temprano y el nivel más bajo por la tarde.
Habitualmente esto se asegura ayunando durante la medida.
Esta variación depende del género, la edad y el
estadio de la osteoporosis, aunque se observa un nivel de línea de
base elevado en mujeres posmenopáusicas. También depende de la
actividad física, así, tres días de reposo en cama no cambian la
variación en las mujeres posmenopáusicas.
Se ha estudiado la variación circadiana en el
cortisol en plasma como un posible factor. Ni los individuos con
cortisol insuficiente sustituidos intermitentemente con cortisol
para eliminar la variación circadiana ni los estudios con
cortisol-pinzamiento en mujeres posmenopáusicas
sanas demostraban ninguna influencia sobre la variación circadiana
en la resorción ósea. Los estudios con
PHT-pinzamiento en mujeres pre- y
pos-menopáusicas mostraron que la variación
circadiana en la renovación ósea también es independiente de la
concentración de PTH en suero. Recientemente, un estudio en mujeres
premenopáusicas demostró que la variación circadiana en la
resorción ósea medida mediante excreción urinaria de fragmentos de
telopéptido C de degradación con colágeno tipo 1 se disminuía
significativamente durante el ayuno. Schlemmer, A. y otros, Eur. J.
Endocrinol. 140: 332-337 (1999).
Los mecanismos bioquímicos que subyacen a la
variación circadiana en la resorción ósea siguen comprendiéndose
poco.
Se ha observado una asociación entre los niveles
de insulina después de OGTT/glucosa oral y la masa ósea en mujeres
posmenopáusicas sanas, Reid, I. R. y otros, The American
Physiological Society E655-E659 (1993). Por otra
parte, los datos de la línea de base procedentes del Estudio de
Rotterdam demostraban que esta asociación estaba presente tanto en
hombres como en mujeres ancianos, pero se reducía después de la
corrección con respecto a BMI, Stolk, R. P. y otros, Bone 6:
545-549 (1996). En este conjunto, previamente, la
fractura no vertebral estaba asociada con un nivel de insulina
inferior después de la carga. Los datos de seguimiento preliminares
procedentes del estudio sugieren que los niveles de insulina después
de la carga de la línea de base corregidos para BMI y la masa ósea
están asociados con un riesgo reducido de fracturas no vertebrales
accidentales, Hendrikse, J. y otros, ASBMR-IBMS
Second Joint MeetingS501. Finalmente, datos procedentes de
OGTT/glucosa oral en 19.000 hombres y mujeres suecos sin diabetes
conocida sugieren que una glucosa S alta después de la carga en
individuos no diabéticos está asociada con un riesgo disminuido de
fractura de cadera, Johnell, O. y otros, ASBMR-IBMS
Second Joint Meeting S170. Así, parece haber una asociación entre la
respuesta a insulina y la masa ósea así como el riesgo de fracturas
subsiguiente. Esta asociación puede explicarse parcialmente por una
influencia de la insulina sobre la resorción ósea. La posibilidad
de tal relación está soportada por la reciente demostración de
receptores de insulina sobre células similares a osteoclastos,
Thomas, D. M. y otros, Bone 23: 181-186 (1993), y
sobre el osteoblasto, Thomas, D. M. y otros, J. Bone Miner. Res. 11:
1312-1320 (1996).
El esqueleto es (entre otras cosas) un depósito
de nutrientes, incluyendo minerales tales como calcio y fosfato.
Este depósito está habitualmente bien protegido en situaciones de
acceso insuficiente a nutrientes que dan lugar a una concentración
extracelular decreciente de estos nutrientes, los almacenes de estos
en el esqueleto pueden modificarse. Asimismo, en situaciones de
acceso insuficiente a nutrientes, la maquinaria metabólica del
cuerpo se gradúa para preservar los almacenes.
Para el esqueleto, tal movilización de los
almacenes puede alcanzarse estimulando la resorción ósea
osteoclástica, y asimismo la resorción puede disminuirse cuando
incrementa la disponibilidad dietética de nutrientes.
Tal regulación del metabolismo óseo se ha
demostrado previamente para la toma dietética de calcio. Los
presentes solicitantes han observado recientemente que la glucosa
oral también puede disminuir la resorción ósea, con una disminución
completamente expresada en menos de 2 horas.
Esta respuesta es independiente del género y la
edad. Un efecto comparable se demostró para la proteína. Así, la
toma dietética puede regular la resorción ósea, parcialmente a
través de secreción de insulina según se muestra por la prueba de
estimulación con insulina.
La toma oral de nutriente produce una caída a
corto plazo en la velocidad de resorción ósea. Por otra parte, la
administración de insulina en una prueba de tolerancia a insulina
(ITT) produce de forma similar una caída a corto plazo en la
velocidad medida de resorción ósea.
El nutriente que puede inhibir la resorción ósea
puede ser un azúcar, una proteína o un ácido graso, por ejemplo un
ácido graso de cadena larga, o un triglicérido, o un mineral.
\newpage
Se ha observado y descrito que los fármacos
comercializados para tratar la osteoporosis tienen efectos
secundarios no deseables. Se concluye por Graham, D. Y. y otros,
Aliment Pharmacol Ther 4: 515-9 (1999) que el
alendronato (Fosamax) provoca ulceración gástrica. Por otra parte,
se indica que la terapia de sustitución de hormonas (HRT) usada
común incrementa el riesgo de cáncer de mama Persson, I. y otros.,
Int. J. Cancer 72 (5): 75825 61 (1997).
Por lo tanto, existe una necesidad de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades en las que es un
factor la resorción ósea y/o la formación insuficiente de hueso,
tales como la osteoporosis, que no muestre los efectos secundarios
no deseables mencionados anteriormente.
De acuerdo con la presente invención, se muestra
ahora sorprendentemente que los fragmentos de GLP-2
de proglucagón producidos en el intestino tienen un papel en la
inhibición de la resorción ósea.
El proglucagón expresado en las células \alpha
del páncreas endocrino y en las células L enteroendocrinas del
intestino surge de la transcripción de un solo gen y la traducción
de mRNAs idénticos en estos dos tejidos. La diversidad biológica en
la expresión del gen de proglucagón se presenta al nivel de un
procesamiento postraduccional alternativo notablemente específico
del tejido, dando como resultado la formación del glucagón peptídico
bioactivo en el páncreas y el GLP-1 estimulante de
insulina recíproco en el intestino.
Las secuencias del glucagón y el GLP en el
intestino y el páncreas, respectivamente, son retenidas como
fragmentos de proglucagón no procesados: enteroglucagón
(glicentina) en el intestino y el fragmento de proglucagón principal
en el páncreas, Habener, J. F., Diabetes Mellitus
68-78 (1996).
La glicentina o fragmento de proglucagón
1-69 es segmentada en el páncreas hasta GRPP
(polipéptido pancreático relacionado con glicentina) y proglucagón,
mientras que el fragmento de proglucagón principal
72-58 es segmentado (procesado) en el intestino
hasta los fragmentos GLP-1 (fragmento de proglucagón
78-107) y GLP-2 (fragmento de
proglucagón 126-158).
Es notable que el procesamiento alternativo del
proglucagón idéntico en el intestino y el páncreas da lugar a
péptidos cuyas funciones fisiológicas son opuestas. El
GLP-1 del intestino es una hormona anabólica que
entre otras cosas facilita la estimulación de la secreción de
insulina y la captación de glucosa durante la alimentación,
mientras que el proglucagón procedente del páncreas es la hormona
catabólica más importante que actúa durante períodos de ayuno para
disociar glucógeno (y de ese modo para incrementar la producción de
glucosa por el hígado) musculoesquelético y tejido adiposo.
La segmentación proteolítica del proglucagón en
el intestino es parte de un proceso complicado. Al menos cuatro
péptidos de GLP-1 resultan del procesamiento: dos
péptidos de 37 y 36 aminoácidos, GLP-1
(1-37) y amida de GLP-1
(1-36); y dos isopéptidos aminoterminalmente
truncados, GLP-1 (7-37) y amida de
GLP-1 (7-36). Solo los dos
GLP-1s truncados tienen actividades
insulinotrópicas. No se han encontrado actividades biológicas para
ninguna de las formas extendidas aminoterminalmente de
GLP-1. Ambos isopéptidos de GLP-1,
GLP-1 (7-37) y amida de
GLP-1 (7-36), tienen potencias
insulinotrópicas en todos los sistemas en los que se han estudiado
hasta ahora, incluyendo seres humanos, Habener, J. F., Diabetes
Mellitus 68-78 (1996). En seres humanos, el producto
predominante es amida de GLP-1
(7-36) y se produce muy poca cantidad de las otras
formas.
El GLP-1 ha resultado ser un
potente péptido insulinotrópico dependiente de glucosa distinto de
GIP. El GIP (polipéptido inhibidor gástrico que se ha cambiado a
polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) es una
incretina que estimula la secreción de insulina directamente de una
manera dependiente de glucosa.
La secuencia de aminoácidos de GIP fue
determinada en 1981 por Jornvall y otros, FEBS Lett 123: 205 (1981).
Sin embargo, la combinación de las dos hormonas GIP y
GLP-1 parece constituir la mayoría si no la
totalidad del componente hormonal relevante del efecto de la
incretina, Nauck, M. A. y otros, J Clin Endocrinol Metab 1993; 76
(4): 912-917.
El procesamiento intestinal de proglucagón
también da lugar a GLP-2 correspondiente a
proglucagón 126-158. Solo se conoce una única forma
en seres humanos Hartmann B y otros, Peptides 2000; 21 (1) :
73-80.
El GLP-2 parece compartir la
mayoría del efecto del GLP-1 sobre la movilidad
gastrointestinal y la secreción, Wojdemann, M. y otros, J Clin
Endocrinol Metab 1999; 84 (7): 2513-2517 y Wo
demann, M. y otros, Scand J Gastroenterol 1998; 33 (8):
828-832, pero no tiene un efecto directo sobre los
islotes pancreáticos. En contraste, el GLP-2 tiene
efecto trófico sobre la mucosa intestinal, y puede actuar
fisiológicamente como un factor de crecimiento implicado en
respuestas adaptativas del intestino a la cirugía o la variación
nutricional, Drucker, D. J. y otros, Proc Natl Acad Sci USA 1996;
93 (15): 7911-7916 y Thulesen, J. y otros, Gut, en
prensa. Inhibe la apoptosis y provoca proliferación epitelial en el
intestino delgado Tsai, C. H. y otros, Am J Physiol 1997;
273(1 Pt 1): E77-E84, y puede usarse
clínicamente para tratar pacientes con el síndrome del intestino
corto, Jeppesen, P.B. y otros, Gastroenterology, en prensa. Actúa a
través de un receptor acoplado a proteína G que se expresa en
varias regiones del cuerpo, particularmente en la mucosa intestinal,
Munroe, D. G. y otros, Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96 (4):
1569-1573.
Según se usa en la presente memoria, el término
"agonista de receptor de GLP-2" significa
cualquier molécula que al unirse al receptor de
GLP-2 dé como resultado la activación del receptor
de GLP-2, e incluye, por ejemplo,
GLP-2 o análogos peptídicos de
GLP-2. Recientemente, se ha demostrado que el
receptor de GLP-2 es un receptor acoplado a
proteína G. Así, métodos usados comúnmente en este campo para
identificar agonistas de receptores acoplados a proteína G pueden
aplicarse útilmente al receptor de GLP-2. Una
metodología útil para determinar compuestos con respecto a la
actividad agonista de receptor de GLP-2 se describe
en la Patente de EE.UU. Nº 6077949.
El modo de acción del GLP-2
todavía no se ha elucidado completamente. Puede ser que funcione a
través de una cascada de traducción de señales en la que puede
haber constituyentes activos bien aguas arriba o bien aguas abajo o
ambos desde el péptido GLP-2. Es posible que
intervenga en cualquier punto de tal cascada para producir una
reducción en la velocidad de resorción ósea mediante el mecanismo de
la cascada. Esto puede implicar estimular la síntesis o liberación
de péptido GLP endógeno o administrar o iniciar la síntesis o
liberación endógena de otro compuesto activo en la cascada aguas
abajo del péptido GLP-2, por ejemplo uno producido
en respuesta a la unión del péptido GLP-2 a un
receptor.
La formación y el crecimiento de hueso es un
proceso complejo que consiste en cambios en el diámetro y la
conformación del hueso. Este proceso se produce a través de la
activación secuencial de dos tipos de células: osteoclastos y
osteoblastos. Los osteoblastos son de origen mesenquimal derivados
de unidades formadoras de colonias de fibroblastos, como son los
condrocitos, células musculares y adipocitos. Los osteoblastos son
capaces de secretar un número de factores (tales como interleuquinas
6 y 11; MCS-F y GM-CSF) que pueden
afectar al desarrollo de los osteoclastos. Los osteoclastos se
desarrollan a partir de unidades formadoras de colonias de
granulocitos-macrófagos y su desarrollo está
modulado por una variedad de factores, incluyendo interleuquinas 1,
3, 6 y 11. Recientemente, se ha puesto un interés considerable en la
interleuquina-6 debido a que su producción a partir
de osteoblastos es estimulada por PTH y vitamina D y debido a que es
posible la implicación en varias enfermedades, incluyendo
hiperparatiroidismo primario, mieloma múltiple, artritis reumatoide,
enfermedad de Paget y osteoporosis hipogonadal.
La producción de interleuquina 6 a partir de
osteoblastos es regulada por hormonas sexuales (andrógenos y
estrógenos) que actúan sobre el promotor de Il-6. El
papel de la Il-6 (en contraste con
Il-11) en la función osteoclástica normal no está
claro, pero en ciertos estados patológicos el receptor de
Il-6 es regulado al alza y la Il-6
puede entonces ejercer su efecto. En células óseas derivadas de
ratones hipogonadales mRNA de gp80, gpl30 e Il-6
están incrementados todos en comparación con células normales. Así,
es posible que la Il-6 represente un papel
importante en la pérdida de hueso acelerada asociada con la
osteoporosis posmenopáusica.
Se observa que el GLP-2 puede
representar un papel importante en la regulación tanto del
crecimiento esquelético en el niño como de la remodelación
esquelética en el adulto. El GLP-2 puede actuar
sobre receptores presentes en células derivadas del hueso y la
estimulación de estas células con GLP-2 conduce a un
incremento en la concentración de calcio intracelular y el
contenido de cAMP celular, dando como resultado la inhibición de la
resorción ósea estimulada por PTH.
El término "sujeto" incluye un ser humano u
otro mamífero e incluye ganado y mascotas.
La administración puede ser a través de
cualquier ruta que el médico de experiencia normal sepa que es
eficaz. La administración parenteral puede realizarse mediante
inyección subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa
de una forma de dosificación al cuerpo por medio de una jeringa
estéril, opcionalmente una jeringa tipo pluma o algún otro
dispositivo mecánico tal como una bomba de infusión. Una opción
adicional es una composición que pueda ser un polvo o un líquido
para la administración en forma de un aerosol nasal o pulmonar. Como
una opción adicional más, la administración puede ser transdérmica,
por ejemplo desde un parche. También pueden proporcionarse
composiciones adecuadas para la administración oral, bucal, rectal y
vaginal. La ruta de administración oral se prefiere para los
compuestos usados en la presente invención que son oralmente
eficaces.
La presente invención se ilustra adicionalmente
mediante los siguientes Estudios de Fondo y el Ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
La hematología y la química sérica incluyendo la
glucosa se midieron usando un autoanalizador (Vitros). La FSH en
suero se midió mediante IRMA (Coat-ACount@/DPC/Los
Angeles CA). Los fragmentos de telopéptido C sérico de degradación
con colágeno tipo I (S-CTX) se midieron mediante
ELISA, ensayo sérico CrossLapsTM (Osteometer BioTech
A/S-Dinamarca). La osteocalcina sérica se determinó
mediante ELISA, un ensayo que determina el segmento medio
N-terminal de la molécula. La insulina y el péptido
c séricos se determinaron ambos mediante RIA
(Coat-ACounts para insulina y Double Antibody
C-peptide para péptido c, ambos DPC, Los Angeles,
CA).
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de Fondo
1
12 mujeres y hombres sanos de entre
30-45, respectivamente 30-60, se
incluyeron en un estudio cruzado controlado aleatorizado que
compara los efectos de fructosa oral sobre GLP-1,
sobre GIP y sobre la renovación ósea. Los individuos no habían
sufrido enfermedades que se sospechara que afectaran a la renovación
ósea, tales como cáncer, artritis reumatoide o enfermedades que
comprometieran la absorción del intestino o la excreción/reabsorción
del riñón ni habían tenido una historia de enfermedades graves, que
pudieran influir en la conducta del estudio. Un rastreo de general
laboratorio que incluía hematología y química sérica no daba
indicación de disfunción orgánica específica. Los individuos no
estaban bajo la influencia de una medicación activa para el hueso,
así, habían pasado más de tres meses desde un tratamiento previo con
calcio, vitamina D, estrógeno o progestina en cualquier forma de
administración y los individuos no habían sido tratados nunca con
bisfosfonatos o fluoruro.
Después de ayunar desde las 10 p.m. la noche
anterior a un experimento, se recogieron muestras de sangre entre
las 7:30 a.m. y las 8:30 a.m. Inmediatamente después, se empezó con
la fructosa oral. Precisamente a las 1, 2, 3, 6 y 9 horas después
de la primera muestra de sangre, se recogieron muestras de sangre.
Se instituyó un período de depuración de 2 semanas entre cada
experimento.
La fructosa oral consistía en 75 g de fructosa
disueltos en 300 ml de agua con zumo de medio limón añadido.
La fructosa oral inducía a una reducción de 36%
en el S-CTX después de 2 horas (Figura 1A), mientras
que la presencia de GLP-1 se doblaba hasta el nivel
de 220% después de 2 horas en comparación con la línea de base de
100% a T_{0}. El fragmento de GLP-1 es un
fragmento del fragmento de proglucagón principal que se segmenta y
se activa en el intestino. De acuerdo con esto, la presencia de las
otras partes o fragmentos se doblan hasta un nivel similar que el
GLP-1 y por lo tanto pueden tomar parte en la
asociación de la reducción en el S-CTX. El nivel de
GIP casi se mantenía en la línea de base.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de Fondo
2
12 mujeres y hombres sanos de entre
30-45, respectivamente 30-60, con
los mismos criterios de inclusión y exclusión que en el Estudio de
Fondo 1 se incluyeron en un estudio cruzado controlado aleatorizado
que comparaba los efectos de ácidos grasos de cadena larga orales
sobre GLP-1, sobre GIP y sobre la renovación
ósea.
Después de ayunar desde las 10 p.m. la noche
anterior a un experimento, se recogieron muestras de sangre entre
las 7:30 a.m. y las 8:30 a.m. Inmediatamente después, empezó con los
ácidos grasos de cadena larga orales. Precisamente a los 30 min, 1,
2, 3, 6 y 9 horas después de la primera muestra de sangre, se
recogieron muestras de sangre. Se instituyó un período de
depuración de 2 semanas entre cada experimento.
Los ácidos grasos de cadena larga orales
consistían en 70 ml de emulsión de ácidos grasos de cadena larga
(Calogen).
Los LCFA orales inducían una reducción de 37% en
el S-CTX después de 3 horas (Figura 1B) y la
presencia de GLP-1 se doblaba hasta el nivel de
230% después de 3 horas en comparación con la línea de base de 100%
en T_{0}. Estos resultados eran muy similares a los datos
equivalentes del Estudio de Fondo 1. Sin embargo, la presencia de
GIP se incrementaba significativamente hasta el nivel de 400%. La
comparación con el nivel casi mantenido de GTP en el Estudio de
Fondo 1 indicaba que el GIP tiene poca influencia o una influencia
muy pequeña sobre la resorción ósea.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de Fondo
3
12 mujeres y hombres sanos de entre
30-45, respectivamente 30-60, con
los mismos criterios de inclusión y exclusión que en el Estudio de
Fondo 1 se incluyeron en un estudio cruzado controlado aleatorizado
que comparaba los efectos de proteína oral sobre
GLP-1, sobre GIP y sobre la renovación ósea.
Después de ayunar desde las 10 p.m. la noche
anterior a un experimento, se recogieron muestras de sangre entre
las 7:30 a.m. y las 8:30 a.m. Inmediatamente después, se empezó con
la proteína oral. Precisamente a los 30 min, 1, 2, 3, 6 y 9 horas
después de la primera muestra de sangre, se recogieron muestras de
sangre. Se instituyó un período de depuración de 2 semanas entre
cada experimento.
La proteína oral consistía en 40 g de polvo de
proteína (Casilan) disuelto en 600 ml de agua.
La proteína oral inducía una reducción de 45% en
el S-CTX después de 2 horas (Figura 1C) mientras que
se incrementaba la presencia tanto de GLP-2 como de
GIP. El nivel de GIP se incrementaba desde 8 pM hasta 17 pM y la
presencia de GLP-2 se incrementaba desde 36 pM
hasta 57 pM después de 1 hora, pero disminuía ligeramente después de
2 horas hasta el nivel de 51 pM. Estos resultados están de acuerdo
con una conclusión similar a la del Estudio de Fondo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio de Fondo
4
Se reclutaron 7 pacientes con intestino corto
(<140 cm de intestino delgado remanente). Se estudiaron 4
mujeres y 3 hombres comparando los efectos de una comida mixta
normal sobre GLP-1, sobre GLP-2 y
sobre la renovación ósea.
Esta metodología de la medida de
GLP-1 y GLP-2 y la descripción de
las personas de la prueba eran como se describen con detalle en
Jeppesen, P. B. y otros, Gut 2000; 47 (3):
370-376.
Después de un ayuno nocturno antes de la
administración, se recogió sangre venosa periférica 15 minutos antes
de la comida de prueba y 10, 20, 30, 45, 60, 120 y 180 minutos
después del comienzo de la comida, que se terminaba en 15
minutos.
La comida mixta normal consistía en pan de
centeno, tostada, mantequilla, queso, jamón, yogur, plátano y zumo
de naranja (peso total 755 g) con un contenido energético de 3,92 MJ
y una relación energética de proteínas:carbohidratos:grasas de
10%:52%:37% evaluada a partir de tablas de alimentos.
Una comida mixta normal inducía una reducción de
40% en el S-CTX después de 2 horas (Figura 2),
mientras que se incrementaba la presencia tanto de
GLP-1 como de GLP-2. El nivel de
GLP-1 se incrementaba desde 70 pM hasta 98 pM
después de 3 horas y la presencia de GLP-2 se
incrementaba desde 10 pM hasta 22 pM después de 3 horas. Estos
resultados indican que el GLP-1 y/o el
GLP-2 pueden tomar parte en la asociación de la
reducción en S-CTX.
\vskip1.000000\baselineskip
6 mujeres sanas y 3 hombres sanos entre
24-53 se incluyeron en un estudio que compara el
efecto de una inyección de GLP-2 sobre
GLP-2_{intacta} y sobre la renovación ósea.
La descripción de la metodología de medida de
GLP2_{intacta} y GLP-2 total y la descripción de
las personas de la prueba eran como se describen con detalle en
Hartmann, B. y otros, J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (8):
2884-2888.
Se extrajeron muestras de sangre a intervalos
regulares antes, durante y después de la inyección.
Las personas de prueba recibían una inyección
subcutánea en bolo de 400 \mug de GLP-2 humano
sintético.
La inyección de GLP-2 inducía
una reducción de 33% en el S-CTX después de 3 horas,
mientras que el nivel de GLP-2 se incrementaba
naturalmente después de la inyección hasta un máximo después de 1
hora, indicando la asociación entre GLP-2 y la
reducción en S-CTX.
Claims (6)
1. El uso de un péptido similar a glucagón 2
(GLP-2) o de un análogo del mismo en el que, en la
secuencia de aminoácidos del GLP-2, se han
suprimido uno o más aminoácidos o se han añadido uno o más
aminoácidos o uno o más aminoácidos se han sustituido por restos
que simulan aminoácidos estructuralmente similares pero resistentes
a peptidasa, mientras que se mantiene la capacidad de dicho análogo
para unirse a un receptor de GLP-2 y para activar
dicho receptor para proporcionar el mensajero o la señal de salida
del receptor, o de una sal de adición de ácido de un
GLP-2, un éster C_{1}-C_{3} de
un GLP-2 o una amida C_{1}-C_{3}
de un GLP-2, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la pérdida de masa ósea mediante la
inhibición de la resorción ósea.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la composición es para administración oral o mediante
inyección subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o
intravenosa.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que el medicamento es para el tratamiento
del hiperparatiroidismo, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia
maligna, las lesiones osteolíticas producidas por metástasis óseas,
la pérdida de hueso debida a inmovilización o deficiencia de
hormonas sexuales o la osteomalacia.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que el medicamento es para el tratamiento
de la osteoporisis.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que el medicamento es para el tratamiento de la osteoporosis
posmenopáusica.
6. El uso de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que la composición es para la
administración a un ser humano.
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