KR101167579B1

KR101167579B1 - 체중감량용 조성물

Info

Publication number: KR101167579B1
Application number: KR1020057020412A
Authority: KR
Inventors: 에카드 웨버; 마이클 알렉산더 카울리
Original assignee: 오렉시젠 세러퓨틱스 인크.
Priority date: 2003-04-29
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2012-07-27
Also published as: RU2005132453A; CN1784221B; HUE034290T2; EP3281628B1; TW200509928A; DK2316456T3; US7462626B2; US20070270450A1; JP2006525332A; US10238647B2; PL1617832T3; US20060142290A1; EP2316456A1; IL207936A0; PT1617832E; US20220202808A1; IL207935A0; ATE388698T1; US20040254208A1; ES2760464T3

Abstract

제1화합물 및 제2화합물을 포함하고, 상기 제1화합물은 오피오이드 길항제이고 상기 제2화합물은 통상의 생리학적 조건과 비교하여 멜라노코르틴 3 수용체(MC3-R) 또는 멜라노코르틴 4 수용체(MC4-R)의 증가된 상승작용(agonism)을 유발하는 것임을 특징으로 하는 체중감량용 조성물이 개시되어 있다. 또한, 체중감량이 필요한 개체를 확인하는 단계, 및 오피오이드 수용체 활성을 길항작용하고 α-MSH 활성을 증가시키도록 상기 개체를 치료하는 단계를 포함하는 개체의 체중감량, 에너지 소비증대, 포만감 증가, 또는 식욕억제 방법도 개시되어 있다.

오피오이드 길항제, 멜라노코르틴 3 수용체(MC3-R), 멜라노코르틴 4 수용체(MC4-R), 체중감량, α-MSH

Description

체중감량용 조성물{Compositions for affecting weight loss}

본 발명은 개체의 비만치료 및 체중감량의 약학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.

비만은 신체 내에 과잉 지방의 축적의 특징을 가진 장애이다. 비만은 질병의 대표적인 원인 중의 하나로 인식되어 왔으며 세계적인 문제로서 등장하고 있다. 합병증, 예를 들어 고혈압, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 동맥경화증, 이상지혈증, 특정 형태의 암, 수면 무호흡증, 관절염의 증가는 일반적 인구내의 비만의 증가와 관련이 있어 왔다.

비만은 신체질량지수(BMI)로 정의되어 왔는데, BMI는 체중(kg)/[신장(cm)]²으로 계산된다. 미국질병통제예방센터(CDC) 및 세계보건기구(WHO; Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series))의 가이드라인에 따르면, 20세 이상의 어른의 경우에, BMI는 다음 중 하나의 카테고리에 해당하는데, 18.5 이하는 저체중, 18.5-24.9는 평균, 25.0-29.9는 과체중, 30.0 이상은 비만으로 간주된다.

1994년 이전에는 비만이 일반적으로 심리학적인 문제로 인식되었다. 1994년 아디포스타틱 호르몬 렙틴이 발견되면서(Zhan et al, "Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue", Nature 1994; 372:425-432), 특정한 경우에 비만이 생화학적인 이유에 근거할 수 있다는 인식이 생겨났다. 이러한 인식의 결과로 비만의 치료가 화학적 접근에 의해 가능할 수 있다는 생각들을 하게 되었다. 그 이후로 많은 수의 화학적 치료법이 시장에 나타났다. 이러한 시도 중에서 가장 유명한 것은 Fen-Phen, 즉 펜플루라민과 펜테르민의 조합의 도입이었다. 그러나, 펜플루라민이 때론 사망에까지 이를 수 있는 심장판박 합병증을 유발한다는 사실이 밝혀졌다. 펜플루라민은 그 이후로 시장에서 퇴출되었다. 기타의 조합 치료법이 일부, 특히 심리적인 식이장애의 경우에 제한적으로 성공을 거두었다. 그러한 예의 하나로서 문헌(Devlin, et al., Int. J. Eating Disord. 28:325-332, 2000)에 기재되어, 여기서 펜테르민과 플루옥세틴의 조합이 거식증을 치료하는데 일부 효능이 있다는 것을 보여주었다. 물론 이러한 증후군은 전체 중에 일부분의 문제에 해당할 뿐이다.

의학적 비만의 정의에 정확히 부합하는 개체 이외에도, 상당량의 성인은 과체중이다. 이러한 과체중 개체들 역시 효과적인 체중감량 조성물의 유용성으로부터 혜택을 얻을 수 있다. 따라서 기타의 부자용이 없이 체중감량을 할 수 있는 약학적 조성물을 제공해야 하는 필요가 여전히 존재한다.

발명의 요약

본 명세서에는 제1화합물 및 제2화합물을 포함하고, 상기 제1화합물은 오피 오이드(opioid) 길항제이고 상기 제2화합물은 통상의 생리학적 조건과 비교하여 멜라노코르틴 3 수용체(MC3-R) 또는 멜라노코르틴 4 수용체(MC4-R)의 증가된 상승작용(agonism)을 유발하는 것임을 특징으로 하는 체중감량용 조성물이 개시되어 있다.

또한, 본 명세서에는 체중감량이 필요한 개체를 확인하는 단계, 및 오피오이드 수용체 활성을 길항작용하고 α-MSH 활성을 증가시키도록 상기 개체를 치료하는 단계를 포함하는 체중감량, 에너지 소비증대, 포만감 증가, 식욕억제 방법도 개시되어 있다.

궁상핵(arcuate nucleus) 뉴런은 여러 가지의 호르몬과 영양소, 예를 들어 렙틴, 인슐린, 생식선 스테로이드와 글루코스에 반응하는 것으로 알려져 있다. 잠재적인 수송 메커니즘 이외에, 말초 물질(peripheral substances)은 돌출되어 있는 궁상 세포체를 통해 이러한 뉴런을 실주의(circumventricular) 기관(이는 혈뇌 차단을 결핍시킨다)으로 간주되는 중앙 융기부에 접근시킬 수 있다[Cone et al., "The arcuate nucleus as a conduit for diverse signals relevant to energy homeostasis", Intl Journal of Obesity (2002) 25, Suppl 5, S63-S67].

외인성 렙틴을 투여하게 되면 렙틴 수용체를 생산하는 시상하부 및 뇌간 세포그룹 내의 수많은 상이한 뉴런이 활성화된다. 궁상핵 내의 렙틴-반응성 뉴런은 핵 내측의 뉴로펩티드 Y(NPY)와 아구티-관련 펩티드(AgRP)를 포함하는 것과 프로-오피오멜라노코르틴(POMC)와 그 유도체를 모두 포함하는 것을 포함하는데, 이들은 α-멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH) 뿐만 아니라 코카인 및 암페타민-관련 트랜스크립(CART)도 포함된다 [Saper et al., "The need to feed: Homeostatic and hedonic control of eating", Neuron, 36:199-211(2002)].

궁상핵 내의 렙틴-반응성 POMC 뉴런은 멜라노코르틴3 및/또는 4 수용체 (MC3-R, MC4-R)에 대한 α-MSH의 작용에 의해서 식욕감퇴 및 체중감소를 유발하는 것으로 추측된다. 최고치의 MC3-R 발현 수치는 시상하부 및 대뇌변연계((limbic system)내에서 발현되지만, MC4-R mRNA는 거의 모든 주요 뇌부위에서 발현된다. MC4-R의 자극으로부터 유발된 대사효과에는 음식섭취 감소와 갑상선 자극 호르몬의 자극 및 교감신경계의 활성화를 통한 에너지 소비 증가이다. MC4-R 유전자의 목표제거(targeted deletion)에 의해서 비만, 과식증, 과잉 인슐린증이 유발되었고 에너지 소비가 감소되었다. MC3-R의 목표제거 결과 에너지 소비 감소로 인한 지방과다증으로 나타났다 [Korner et al., "The emerging science of body weight regulation and its impact on obesity treatment", J. Clin. Invest. 111(5):565-570(2003)]. 따라서 중추신경계(CNS) 내의 α-MSH의 농도가 증가하면 MC3-R 및/또는 MC4-R에 대한 작용도 증가하여 식욕이 감퇴하게 된다.

POMC 뉴런은 α-MSH를 방출할 때 또한 β-엔돌핀도 방출한다. β-엔돌핀은 POMC 뉴런에서 발견되는 μ-오피오이드 수용체(MOP-R)의 내생 상승작용제(agonist)이다. MOP-R의 자극은 α-MSH의 방출을 감소시킨다. 이것은 정상적인 생리적 조건에서 CNS 내 α-MSH의 농도를 조절하는 생물학적 피드백 메커니즘이다. 따라서 오피오이드 길항제(antagonist)로 MOP-R을 차단하게 되면 피드백 메커니즘을 끊게 되고, α-MSH의 분비가 계속되고 CNS 내의 그 농도의 증가로 이어진다.

궁상핵 내 뉴런의 두 번째 개체군은 POMC 뉴런을 강하게 억제한다. POMC-억제 뉴런은 NPY, 뉴런전달 γ-아미노부티르산(GABA)과 AgRP을 분비한다. NPY 및 GABA은 각각 NPY Y1 수용체 및 GABA 수용체를 통해서 POMC 뉴런을 억제한다. 따라서, 궁상핵 내에서 NPY 및 GABA은 α-MSH의 방출을 억제하고, 섭취(feeding)의 자극제(stimulators)이다. 렙틴이 POMC 뉴런에 시냅싱하는 NPY 말단으로부터 GABA의 방출을 억제하는 반면, 그렐린(ghrelin), 오렉시제닉 펩티드(orexigenic peptide)는 NPY 뉴런상의 그렐린 수용체를 자극하고 POMC세포 상에 NPY 및 GABA의 분비를 증가하여, α-MSH의 방출을 억제하는 것으로 알려져 있다.

AgRP은 MC4-R에서 α-MSH의 상호작용의 길항작용(antagonism)을 통해서 래트의 음식섭취를 자극한다. AgRP 유전자의 발현은 렙틴에 의해서 억제된다.

세로토닌, 즉 5-히드록시트립타민 또는 5-HT는 POMC 뉴런을 활성화시켜 α-MSH을 분비시킨다. 그러나 세로토닌은 흡수되어 특정 전달자에 의해서 작용으로부터 제거되어, 단일 세로토닌 분자는 짧은 기간의 효과를 지닌다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)는 세로토닌의 흡수를 막고 CNS 내의 농도를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 그러므로 SSRIs는 또한 α-MSH의 분비 및 CNS 내의 그 농도를 증가시킨다.

도파민은 또한 POMC 뉴런의 활성을 증가시켜 α-MSH 분비시킨다. 세로토닌과 같이, 도파민 역시 흡수되고 작용으로부터 제거되어 단일 도파민 분자는 짧은 기간 효과를 가진다. 도파민의 흡수를 막거나 감소시키는 도파민 재흡수 억제제는 α-MSH의 분비 및 CNS 내 그 농도를 증가시킬 수 있다.

따라서 세로토닌 재흡수 억제와 같은 다양한 메커니즘을 통한 α-MSH 분비의 증가는 생화학적인 거식 효과를 얻기 위해 본 발명의 방법 및 약학적 조성물이 추구하는 전략 중에 포함된다.

본 발명은 체중감량의 문제에 대한 다양한 조합의 치료 접근법을 제공한다. 이는 단일 분자, 전달자, 수용체에 관한 것뿐만 아니라 섭취 및 포만의 경로 중 여러 지점에 작용을 한다. 본 발명은 α-MSH의 방출을 자극하고 그 대사를 억제하고, MC3/4-R에서의 그 상호 작용의 길항작용을 감소시키고, 그 방출을 지체하거나 중단시키는 피드백 메커니즘을 억제함으로써 CNS 내의 α-MSH의 농도를 증가시키는 것에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 작용을 하나 이상 수행하는 구성성분의 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명자들은 본 발명에 따른 2 이상의 화합물의 조합(combination; 또는 배합)이 더욱 신속한 체중감량에 효과가 있고 더욱 영속적인 기반을 둔 상승효과를 야기시킨다는 것을 밝혀내었다.

따라서 첫 번째 측면에 있어서, 본 발명은 제1화합물 및 제2화합물을 포함하고, 상기 제1화합물은 오피오이드 길항제(antagonist)이고 상기 제2화합물은 통상의 생리학적 조건과 비교하여 멜라노코르틴 3 수용체(MC3-R) 또는 멜라노코르틴 4 수용체(MC4-R)의 증가된 상승작용(agonism)을 유발하는 것임을 특징으로 하는 비만치료 또는 체중감량용 조성물에 관한 것이다.

일 양태로서, 제2화합물은 POMC 뉴런의 증가된 활성을 유발하여, MC3-R 및/또는 MC4-R에 대한 상승작용을 증가시킨다.

다른 구현에에 있어서, 오피오이드 길항제는 포유류의 μ-오피오이드 수용체(MOP-R)를 길항작용한다(antagoninize). 포유류는 마우스, 래트, 토끼, 귀니아 피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 영장류, 예를 들어 원숭이, 침팬지 및 유인원, 및 인간이 포함된다.

다른 양태로서, 오피오이드 길항제는 알비모판, 노르비날토르피민, 날메펜, 날록손, 날트렉손, 메틸날트렉손, 날오르핀 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 프로드럭 중에서 선택된다.

다른 양태로서, 오피오이드 길항제는 부분적인 오피오이드 상승작용제(agonist)이다. 이러한 부류의 화합물은 오피오이드 수용체에 대해서 약간의 상승활성을 지닌다. 그러나 이들은 약한 상승작용제이기 때문에, 사실상 길항제이다. 부분적 오피오이드 상승작용제의 예에는 펜타코진, 부프레노르핀, 날오리핀, 프로피람 및 로펙시딘이 포함된다.

“약학적으로 허용가능한 염”이라는 용어는 투여되는 유기체에 주요한 자극을 유발하지 않고 그 화합물의 생물학적 활성 및 물성을 떨어뜨리지 않는 형태의 형태를 의미한다. 약학적 염은 본 발명의 화합물을 무기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시켜 얻을 수 있다. 약학적 염은 또한 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜 염, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨 염, 알칼리토금속 염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 염, 유기염기의 염, 예를 들어 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등의 염을 형성시킴으로써 얻을 수도 있다.

“프로드럭”은 생체 내에서 모 약물(parent drug)로 전환되는 물질이다. 프로드럭은 종종 유용한데, 특정한 경우에, 모 약물보다 투여하기가 쉽기 때문이다. 예를 들어 모 약물이 경구투여가 불가능한 경우에도 경구투여가 가능할 수 있다. 프로드럭은 모 약물에 비하여 약학적 조성물에 대한 향상된 용해도를 가질 수도 있고, 기호성(paratability)가 좋거나 제형하기가 용이할 수도 있다. 본 발명에 따른 프로드럭의 비한정적 예에는 수용성이 이동성에 중요한 세포막 통과를 쉽게 하기 위해 에스테르(“프로드럭”) 형태로 투여되고 나서, 수용성이 도움이 되는 세포 내에서는 활성체인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해되는 본 발명 화합물을 들 수 있다. 또 다른 예에는 펩티드가 대사되어 활성 물질을 제공하는 산 그룹에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)이 있다.

다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물내의 제2화합물은 α-멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH)의 방출을 유발한다. 제2화합물은 시상하부 내 세포 외 세로토닌 농도를 증가시킨다. 다른 양태에서, 제2화합물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 2C 상승작용제, 세로토닌 1B 상승작용제 중에서 선택된다. 또 다른 양태에서, 제2화합물은 예를 들어 플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 시부트라민, 둘록세틴, 벤라팍신 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 프로드럭 중에서 선택된다.

“세로토닌 1B 수용체”, “세로토닌 2C 수용체”, “5-HTlb 수용체”, “5-HT2c 수용체”의 용어는 설치류에서 주로 발견되는 수용체를 말한다. 기타의 포유류도 이러한 수용체와 기능과 형태 면에서 유사한 다양한 뉴런에 대한 세로토닌 수용체를 가진다는 점은 당업자에게 널리 공지되어있다. 비설치류, 바람직하게 인간의 세로토닌 수용체에 대한 상승작용제 또는 길항제는 본 발명의 범위 내에 있다.

일 양태로서, 제2화합물은 AgRP 유전자의 발현 또는 아구티-관련 단백질(AgRP)의 생산 또는 방출을 억제한다. 이러한 양태로서, 제2화합물은 AgRP를 발현하는 뉴런의 활성을 억제할 수 있다.

다른 양태로서, 제2화합물은 NPY 유전자의 발현 또는 뉴로펩티드 Y(NPY)의 생산 또는 방출을 억제한다. 이러한 양태로서, 제2화합물은 NPY을 발현하는 뉴런의 활성을 억제할 수 있다. 또 다른 양태로서, 제2화합물은 NPY 길항제, 그렐린(ghrelin) 길항제, 렙틴 중에서 선택된다. 다른 양태로서, 제2화합물은 NPY Y2 수용체의 작용을 상승시킨다.

다른 양태에는 제2화합물이 γ-아미노부티르산(GABA) 억제제, GABA 수용체 길항제, GABA 채널 길항제 중에서 선택된 양태도 포함된다. “GABA 억제제”는 GABA와 GABA 수용체 간 결합을 막거나 그러한 결합의 효과를 최소화함으로써 세포 내 GABA의 생산을 줄이거나, 세포로부터 GABA의 방출을 줄이거나, 그 수용체에 대한 GABA의 활성을 줄이는 화합물을 의미한다. GABA 억제제는 5-HTlb 상승작용제 또는 NPY/AgRP/GABA 뉴런의 활성을 억제하는 다른 물질일 수 있다. 또한, the GABA 억제제는 AgRP 유전자의 발현을 억제할 수 있고, GABA 억제제는 AgRP의 생산 또는 방출을 억제할 수 있다. 그러나, 5-HTIb 상승작용제는 GABA 경로의 억제제로 작용함이 없이 NPY/AgRP/GABA 뉴런을 억제할 수 있음(따라서 POMC 뉴런을 활성화시킴)을 알 수 있다.

다른 양태로서, GABA 억제제는 POMC 유전자의 발현을 증가시킨다. 또 다른 양태로서, GABA 억제제는 프로-오피오멜라노코르틴(POMC) 단백질의 생산 또는 방출을 증가시킨다. 다른 양태로서, GABA 억제제는 POMC 발현 뉴런의 활성을 증가시킨다. 일부 양태에서는 GABA 억제제는 토피라메이트이다.

다른 양태에서 제2화합물은 도파민 재흡수 억제제이다. 펜테르민은 도파민 재흡수 억제제의 한 예이다. 다른 양태로서, 제2화합물은 노레피네프린 재흡수 억제제이다. 노레피네프린 재흡수 억제제의 예에는 부프로피온, 티온이속세틴, 레복세틴이 포함된다. 다른 양태에는 제2화합물이 도파민 상승작용제인 경우가 포함된다. 상업적으로 입수가능한 일부 도파민 상승작용제에는 카베르골린, 아만타딘, 리수라이드, 페르골라이드, 로피니롤, 프라미펙솔, 및 브로모크립틴이 포함된다. 또 다른 양태로서, 제2화합물은 노레피네프린 방출제, 예를 들어 디에틸프로피온, 또는 도파민/노레피네프린 재흡수 억제제, 예를 들어 아토목사틴의 혼합물이다.

다른 양태로서, 제2화합물은 5-HTlb 상승작용제, 예를 들어, 수마트립탄, 알모트립탄, 나라트립탄, 프로바트립탄, 리자트립탄, 조미트립탄, 엘리트립탄이다.

다른 양태로서, 제2화합물은 항발작제이다. 항발작제는 조니스아미드, 토피라메이트, 넴부탈, 로라제팜, 클로나제팜, 클로라제페이트, 티아가빈, 가바펜틴, 포스페니토인, 페니토인, 카르바마제핀, 발프로에이트, 펠바메이트, 레비티라세탐, 옥사카르바제핀, 라모트리긴, 메트숙시미드, 에토숙시미드가 선택될 수 있다.

다른 양태로서, 제2화합물 그 자체는 2 이상의 화합물의 조합이 될 수 있다. 예를 들어 제2화합물은 도파민 재흡수 억제제 및 노레피네프린 재흡수 억제제, 예를 들어 부프로피온, 마진돌의 조합이 될 수 있다. 또는 제2화합물이 SSRI와 노레피네프린 재흡수 억제제, 예를 들어 시부트라민, 벤라팍신, 둘록세틴의 조합이 될 수 있다.

일 양태로서, 제2화합물은 POMC 뉴런의 활성제이다. POMC 활성제의 예에는 Ptxl 및 인터루킨 1 베타(IL-1β)가 포함된다.

다른 양태로서, 본 발명은 체중감량이 필요한 개체를 확인하는 단계 및 오피오이드 수용체 활성을 길항작용하고 α-MSH 활성을 증가시키기 위해 그 개체를 치료하는 단계를 포함하는 체중감량 방법에 관한 것이다.

또 다른 양태로서, 개체의 신체질량지수(BMI)는 25보다 크다. 다른 양태로서 개체의 BMI는 30 초과이며, 또 다른 양태로서 40 초과이다. 그러나 일부 양태로서 개체는 25 미만의 BMI를 가질 수도 있으며, 이 경우 체중감량에 영향을 미쳐 더욱 BMI를 감소시키는 것이 건강 또는 미용 면에서 유리할 수 있다.

일부 양태로서, 오피오이드 수용체 활성은 오피오이드 수용체 길항제를 투여함으로써 길항작용될 수 있다. 오피오이드 수용체 길항제는 MOP 수용체 길항제일 수 있다. 일부 양태로서 오피오이드 수용체 길항제는 알비포판, 노르비날토르피민, 날메펜, 날록손, 날트렉손, 메틸날트렉손, 및 날로르핀, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 프로드럭 중에서 선택된다.

위의 일부 양태로서, α-MSH 활성은 α-MSH의 방출을 유발하거나 α-MSH를 발현시키는 뉴런의 활성을 증가시키는 화합물을 투여함으로써 증가될 수 있다. 일부 양태로서, 이 혼합물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 또는 선택적 5-HT 수용체 길항제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 SSRI의 예에는 플루옥세틴, 플루복사민, 셀트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 시부트라민, 둘록세틴, 및 벤라팍신, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 프로드럭이 포함된다.

다른 양태로서, 이 화합물은 γ-아미노부티르산(GABA) 억제제이다. GABA 억제제는 5-HTlb 수용체 상승작용제이다. GABA 억제제는 AgRP 유전자의 발현을 억제거나 AgRP의 생산 또는 방출을 억제할 수 있다. GABA 억제제는 NPY의 생산 또는 방출을 억제할 수 있다. 일부 양태로서, GABA 억제제는 AgRP를 발현하는 뉴런의 활성을 억제한다. 예를 들어, GABA 억제제는 토피라메이트, 1-(2-(((디페닐메틸렌)아미노)옥시)에틸)-1,2,5,6-테트라하이드로-3-피리딘 카르복실산 하이드로 클로라이드(NNC-711), 또는 비가바트린이다.

일부 양태로서, 본 발명의 방법은 개체가 프라더-윌리 증후군, 거식증을 지니지 않는 조건에서 수행된다. 따라서 본 발명의 일부 양태는 생리학적 식사 질환, 예를 들어 거식증 또는 프라더-윌리 증후군을 치료하기 위해서 사용되는 SSRI 항우울제 (예를 들어 플루옥세틴)를 포함하는 복합 치료와는 구별된다. 이러한 양태로서, 대상 개체군은 프라더-윌리 증후군 또는 거식증의 치료가 필요한 것과는 별개로, 체중감량을 필요로 하고 또 원하는 개체들의 집단이다.

우울증 환자는 우울증의 결과 또는 우울증 치료의 부작용으로 체중이 증가할 수 있다. 일부 양태로서, 본 발명의 방법은 우울증이 없는 개체에 대해서 수행된다. 일부 양태로서, 개체의 과체중 상태는 우울증 치료에 의해 야기된 것은 아니다.

다른 양태로서, 본 발명의 방법은 오피오이드 수용체가 날트렉손의 사용으로 길항되고 α-MSH의 방출이 플루옥세틴에 의해서 자극받지 않는 경우에만 수행된다. 그러나 날트렉손과 플루옥세틴의 조합은 임상적으로 비만으로 구분되어지든지 여부에 상관없이 체중감량을 원하는 개체의 체중감량에 효과가 있는데 사용될 수 있다. 이러한 개체는 BMI가 25 초과이거나 또는 25 미만이지만 추가적인 체중감량을 원하는 개체를 포함한다. 이러한 조합은 일반적인 비만을 치료하는데 사용될 수 있는데, 일부 양태로서 추가적인 체중감량을 원하는 개체는 거식증을 가지고 있지 않다.

일부 양태로서, 상기 방법의 치료단계는 개체에게 제1화합물 및 제2화합물을 투여하는 단계를 포함하는데, 여기서 제1화합물은 오피오이드 길항제이고 제2화합물은 α-MSH 활성을 증가시킨다.

일부 양태로서, 제1화합물 및 제2화합물은 더 많은 양 또는 적은 양으로 동시에 투여된다. 다른 양태로서 제1화합물은 제2화합물보다 먼저 투여된다. 또 다른 양태로서, 제1화합물은 제2화합물 다음으로 투여된다.

일부 양태로서, 제1화합물 및 제2화합물은 각각 투여된다. 다른 양태로서, 제1화합물 및 제2화합물은 서로 공유결합으로 연결되어 하나의 화합물을 구성하며, 이는 소화되어 2개의 분리된 생리학적 활성 화합물, 즉 각각 제1화합물과 제2화합물로 대사된다.

일부 양태로서, 본 발명의 조성물은 다음 화합물이 조합이다:

도파민 재흡수 억제제, 도파민/노레피네프린 재흡수 억제제, 노레피네프린 재흡수 억제제, 오피오이드 길항제, 부분적 오피오이드 상승작용제, GABA 억제제, 말초 작용 체중감량제, 예를 들어 메트포르민 또는 펩티드, 예를 들어 PYY, PYY₃ _-36, 또는 렙틴과 병용한 SSRI;

도파민 재흡수 억제제, 도파민/노레피네프린 재흡수 억제제, 오피오이드 길항제, 부분적 오피오이드 상승작용제, 또는 GABA 억제제와 병용한 세로토닌;

노레피네프린 재흡수 억제제, 노레피네프린 방출제, 노레피네프린 상승작용제, 오피오이드 길항제, 부분적인 오피오이드 상승작용제, GABS 억제제, 아데노신 화합물, 콜린성 수용체 길항제, 또는 펩티드, 예를 들어 PYY, PYY₃ _-36, 또는 렙틴과 병용한 도파민 재흡수 억제제;

오피오이드 길항제, 부분적 오피오이드 상승작용제, GABA 억제제, 말초 작용 체중감량제, 예를들어 메트포르민과 병용한 도파민/노레피네프린 재흡수 억제제;

오피오이드 길항제, 부분적 오피오이드 상승작용제, GABA 억제제, 또는 펩티드, 예를 들어 PYY, PYY₃ _-36, 또는 렙틴과 병용한 도파민 상승작용제;

노레피네프린 상승작용제의 예에는 펜디메트라진 및 벤즈페타민이 포함된다.

아데노신 화합물의 예에는 모든 잔틴 유도체, 예를 들어 아데노신, 카페인, 데오필린, 데오브로민, 아미노필린이 포함된다. 콜린성 수용체 길항제의 예에는 니코틴이 포함된다.

다른 양태로서, 본 발명은 포만감 증가가 필요한 개체를 확인하는 단계 및 오피오이드 수용체 활성을 길항작용하고 α-MSH 활성을 증가시키기 위해 개체를 치료하는 단계를 포함하는 포만감을 증가시키는 방법에 관한 것이다.

일부 양태로서, 상기 치료방법은 개체에 제1화합물 및 제2화합물을 투여하는 단계가 포함되며, 여기서 상기 제1화합물은 오피오이드 길항제이고 상기 제2화합물은 α-MSH 활성을 증가시킨다.

일부 양태로서 상기 제1화합물 및 상기 제2화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 양태로서 상기 제1화합물은 상기 제2화합물보다 먼저 투여되며, 또 다른 양태로서 상기 제1화합물은 상기 제2화합물 다음에 투여된다.

또 다른 양태로서, 본 발명은 식욕억제가 필요한 개체를 확인하는 단계 및 오피오이드 수용체 활성을 길항작용하고 α-MSH 활성을 증가시키기 위해서 개체를 치료하는 단계를 포함하는 식욕억제 방법에 관한 것이다.

일부 양태로서, 상기 치료방법은 개체에 제1화합물 및 제2화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 제1화합물은 오피오이드 길항제이고 상기 제2화합물은 α-MSH활성을 증가시킨다.

일부 양태로서 상기 제1화합물 및 상기 제2화합물은 거의 동시에 투여된다. 다른 양태로서 상기 제1화합물은 상기 제2화합물보다 먼저 투여되며, 또 다른 양태로서, 상기 제1화합물은 상기 제2화합물 이후에 투여된다.

다른 양태로서, 본 발명은 에너지소비 증가를 필요로 하는 개체를 확인하는 단계, 오피오이드 수용체 활성을 길항작용하고 α-MSH 활성을 증가시키기 위해 개체를 치료하는 단계를 포함하는 에너지 소비 증가 방법에 관한 것이다.

일부 양태로서, 상기 치료방법은 개체에 제1화합물 및 제2화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 제1화합물은 오피오이드 길항제이고 상기 제2화합물은 α-MSH 활성을 증가시킨다.

일부 양태로서 상기 제1화합물 및 상기 제2화합물은 거의 동시에 투여되고, 다른 양태로서 상기 제1화합물은 상기 제2화합물보다 먼저 투여되며, 또 다른 양태로서, 상기 제1화합물은 상기 제2화합물 이후에 투여된다.

일부 양태로서, 개체는 체중감량에 영향을 줄 2 이상의 화합물의 조합을 포함하는 약학적 조성물을 투여받는다. 이 중 일부 양태로서 각 화합물은 분리된 화합물이다. 그러나 다른 양태로서, 그 2 이상의 화합물은 화학적 결합, 예를 들어 공유결합으로 결합되어, 두개의 화합물이 동일한 분자의 분리 부분을 형성한다. 이러한 화학결합은 전체로 개체내로 투여된 후, 예를 들어 효소작용, 산 가수분해, 염기 가수분해 등에 의해서 끊어져서 2 개의 별개의 화합물이 형성될 수 있도록 선택된다.

따라서 다른 양태로서, 본 발명은 오피오이드 길항제가 유연한 링커(linker)에 의해서 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)에 결합되는 새로운 화합물을 합성하는 루트에 관한 것이다.

μ-오피오이드 길항제 계열에 대한 구조활성 관계(SAR)에 대한 종래의 데이터는 길항제의 활성과 선택도가 높게 유지되게 테테르(tether)를 결합할 수 있도록 하기 위해 사용되는 길항제의 종류 및 길항제 분자 내의 최적 위치를 선택하기 위한 가이드로 사용될 수 있다. 또한, SSRI 계열에 대한 구조활성 관계(SAR)에 대한 종래의 데이터는 활성과 선택도가 높게 유지되게 테테르를 결합할 수 있도록 하기 위한 억제제의 종류 및 억제제 내의 최적 위치를 선택하기 위한 가이드로 사용될 수 있다. 테테르 또는 링커는 생리활성 분자를 서로 결합하기 위해 제시된 것들 중에서 선택된다. 본 발명에서는 서로 다른 조합으로 서로 결합하여 이형 2가(heterobivalent) 치료분자를 형성할 수 있는 대표적인 오피오이드 길항제, 링커, SSRI 분자들이 제시된다.

오피오이드 상승작용제 및 길항제의 구조-활성 관계는 다음에서 나타낸 것처럼 관찰된 바 있다. 예를 들어 문헌(Zimmerman, D. M.; Leander, J. D. J.Med. Chem. 1990,33, 895; Portoghese, P. S. J. Med. Chez. 1992, 35, 1927; Carroll, F. 1.J. Med. Chem. 2003, 46, 1)을 참조한다. 이러한 오피오이드 길항제인, 하기의 날메펜 (1), 날트렉손(2), 날록손(3) 및 날트렉사민(4)은 일반적인 오피에이트형 템플레이트(opiate-type template)를 공유하는 테바인-유도(thebaine-derivated) 구조이다. μ-서브타입 선택적 오피오이드 길항제는 비만치료제(Glass, M. J. ; Billington, C. J.; Levine, A. S. Neuropeptides 1999,33, 350) 및 CNS 질병 치료제(Reneric, J. P.; Bouvard, M. P. CNS Drugs 1998, 10, 365)로서 현재 상당히 관심이 있는 약제이다.

N-메틸 및 N-2-페닐에틸 치환 오피오이드는 오피오이드 상승작용제 활성을 보이는 경향이 있는 반면, N-알릴 및 N-시클로프로필메틸 치환 유사체는 오피오이드 길항제 활성을 보이는 경향이 있다. 임의의 N-결합 링커 잔기(moiety)는 메틸보다 크게 마련이다. 링커 잔기가 2-페닐에틸과 다르게 작용한다면 그렇게 링크된 오피오이드는 오피오이드 길항제로 거동할 것이다. 따라서 날메펜 및 날트렉손 (및 날록손)의 질소원자는 링커 잔기의 결합에 적당한 위치이다. 이러한 오피오이드의 다른 위치에 치환되는 경우에 대해서는 SAR가 덜 유용하지만, 하나 이상의 수소원자를 포함하는 하나 또는 다른 탄소원자에 링커 유닛의 결합은 여전히 선택할 수 있는 방안이다.

날메펜 및 날트렉손 모두 강력한 μ-오피오이드길항제이다. 유일한 구조적 차이점은 날트렉손의 케톤 산소원자 자리에 날메펜은 메틸렌기를 가지고 있다는 점이다. 따라서 날트렉손의 케톤 산소원자의 구조적 변화는 길항제 활성에 크게 영향을 미치지 않는다고 추측할 수 있다. 따라서 링커는 길항제 활성을 크게 감소시키지 않으면서 날메펜의 메틸렌 그룹에 결합될 수 있다. 날록손의 카르보닐 유도체 역시 널리 공지되어 있으며 대칭 아진(=N-N=), 혼합(mixed) 아진(Schmidhammer, H.; Kaspar, F. ; Marlci, A.; Borsodi, A. Helv. Clliln. Acta 1994,77, 999), 히드라존(Hahn, E. F. ; Itzhak, Y.; Nishimura, S.; Johnson, N.; Pasternak, G. W. J. Phare. Exper. Therapeutics 1985, 235, 846-50), 세미카바존 및 티오세미카바존 유도체(Kolb, V. M.; Koman, A.; Neil, A. Pharmaceutical Res. 1985, 6, 266-71)을 포함한다. 날록사존, 즉 날록손의 히드라존은 오피오이드 수용체의 μ-1 서브클래스에 포함되는 비가역적, 선택적, 장기간 작용하는 길항제이다(Pasternak, G. W.; Hahn, E. F. J. of Med. Chem. 1980,23, 674-6). 유도체중 일부는 강력한 오피오이드 길항제인 반면 나머지는 강력한 상승작용제이다.

날트렉사민(4) 1차 아미노기의 결합에 의해서 다음의 물질을 생산하는 다양한 분자에 링크되어 왔다: 예를 들어 플루오로제닉 오피오이드 수용체 친밀성(affinity) 라벨(Le Bourdonnec, B.; El Kouhen, R.; Lunzer, M. M.; Law, P. Y.; Loh, H. H.; Portoghese, P. S. J. Med. Claerfa. ; 2000; 43 ; 2489-2492), 광범위한 비평형 오피오이드 상승작용제 및 길항제(Sayre, L. M.; Larson, D. L.; Takemori, A. E.; Portoghese, P. S. J. Med. Chem. 1984, 27,1325), 및 일련의 강력한 2가 오피오이드 길항제(Erez, M.; Takemori, A. E.; Portoghese, P. S. J. Med. Chem. 1982,25,847-849). 결국, 날트렉사민의 1차 아미노기는 링커 결합의 적당한 자리를 구성한다.

플루옥세틴(5)에 대한 제한된 SAR이 미국특허 제4,214,081호로 공고되었다. N-메틸플루옥세틴(6)은 세로토닌 재흡수 억제에 대해서 플루옥세틴에 상당하는 활성과 선택도를 보인다. 따라서 플루옥세틴의 질소원자에의 링커결합은 플루옥세틴 그 자체의 활성과 선택도를 유지할 수 있게 한다. 그러나 본 발명은 플루옥세틴 계열의 SSRI에만 한정되지는 않는다. 본 발명의 이형 2가 치료 분자를 구성하기 위해서 다음과 같은 다양한 SSRI 분자들이 사용될 수 있다는 것을 알게 되었다: 예를 들어 파록세틴(Dechant, K. L.; Clissold, S. P. Drugs, 1991, 41, 225-253) 또는 코지코우스키(Kozikowski) 등이 개시한 2가 SSRI 중 어느 한쪽(Tamiz, A. P.; Zhang, J.; Zhang, M.; Wang, C. Z.; Johnson, K. M.; Kozilcowski, A. P. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122,5393-5394; Tamiz, A. P.; Bandyopadhyay, B. C.; Zhang, J.; Flippen-Anderson, J. L.; Zhang, M.; Wang, C. Z.; Johnson, K. M.; Tella, S.; Kozikowski, A. P. J. Med. Client. 2001, 44, 1615-1622).

보고된 링커의 예에는 메틸렌(CH₂)_n 링커(Hussey, S. L.; Muddana, S. S.; Peterson, B. R.; J. Ana. Chem. Soc. 2003; 125 3692-3693; Tamiz, A. P.; Bandyopadhyay, B. C.; Zhang, J.; Flippen-Anderson, J. L.; Zhang, M.; Wang, C. Z; Johnson, K. M.; Tellar, S.; Kozikowski, A. P. J. Med. Chem. 2001, 44, 1615-1622), 날트렉사민을 다른 오피오이드에 결합시키기 위해 사용된 올리고에틸렌옥시 O(-CH₂CH₂O-)_n 단위, 오피오이드 길항제 및 상승작용제를 서로 링크시키기 위해 사용한 -NH-(COCH₂NH)_nCOCH₂CH₂CO-(NHCH₂CO)_nNH-의 구조를 가진 글리신 올리고머((a) Portoghese, P. S.; Ronsisvalle, G.; Larson, D. L.; Yim, C. B.; Sayre, L. M.; Takemori, A. E. Life Sci. 1982,31, 1283-1286. (b) Portoghese, P. S.; Larson, D. L.; Sayre, L. M.; Yim, C. B.; Ronsisvalle, G.; Tam, S. W.; Takemori, A. E. J. Med. Chenu.1986,29, 1855-1861), 오피오이드 펩티드를 서로 링크시키기 위해 사용한 친수성 디아민(Stepinski, J.; Zajaczlcowski, I.; Kazem-Bek, D.; Temeriusz, A.; Liplcowslci, A. W.; Tam, S. W. Internat. J. of Peptide & Protein Res. 1991, 38,588- 92), 경성(rigid) 이중나선 DNA 스페이서(Paar, J. M.; Harris, N. T.; Holowka, D.; Baird, B. J. Irnraunol. 2002, 169, 856-864), 및 생분해성 링커 폴리(L-락트산)(Kick, H. -A.; Hwang, J. J.; Iyer, S. N.; Stupp, S. I. Macromolecules 2002, 35, 746-759). 길항제에 테테르를 연결시키는 경우 바람직한 결합방향성(binding orientation)을 가진 길항제를 얻을 수 있다. 링커 그 자체는 생분해성일 수도 아닐 수도 있다. 링커는 프로드럭의 형태를 가질 수도 있으며 링크된 약물의 최적의 방출 속도를 위해 변형될 수도 있다. 링커는 그 전체 길이에 걸쳐서 구조적으로 유연할 수도 있으며, 또는 구조적으로 제한되게 테테르의 세그먼트를 디자인할 수도 있다(Portoghese, P. S.; Ronsisvalle, G.; Larson, D. L.; Takemori, A. E. J. Med. Cam. 1986,29, 1650-1653).

아래 반응식(1)에서, 날트렉손(2)는 링크 반응에 사용된다. 위티그 반응의 결과, 이중결합은 날트렉손의 카르보닐기로 대치된다. 결국, 날메펜 이중결합에 의해서 날메펜 분자에 유연한 메틸렌 링커가 결합된 플루옥세틴이 얻어진다.

ω-브로모알데히드, 예를 들어 11-브로모운데카날(6) (n = 9)에 의해 플루옥세틴을 환원성 아미노화시키면 브로모아민(7) (n = 9)을 얻을 수 있으며, 브롬원자를 포함하는 탄소원자에 대한 자유 아미노기의 공격에 의한 원하지 않게 천천히 발생하는 거대고리화(macrocyclization) 부작용을 막기 위해서 히드로브로마이드 염 형태로 최적으로 보관된다. 트리페닐포스핀으로 반응(7)을 하게 되면, 중간체 포스 포늄염을 얻을 있는데, 이는 부틸리튬과 반응하자마자 대응하는 일리드(8) (n = 9)이 생성된다. 일리드(8)과 날트렉손(2)의 위티그 반응의 결과 날메펜 단위가 결합된 플루옥세틴을 포함하는 링크된 분자(9)가 생성된다. 새로 도입된 이중겹합에 의한 시스, 트랜스 이성질체의 예상되는 혼합물은 표준 크로마토그래피법에 의해 분리될 수 있다. 플루옥세틴 라세미체가 사용된다면, 날트렉손의 단일 엔안티오머(2)가 사용되었기 때문에 분자(9)의 광학활성 디아스테레오머 2종의 혼합물이 생성될 것이다. 당업자라면 (CH₂)₉ 링커가 길이에 있어서 다양하고, 상이한 브로모알데히드를 이용함으로써 치환기를 가질 수 있다는 것을 알 수 있다. 따라서 약리학적(pharmacological) 물성이 최적화될 수 있다. 분자(9)는 생리학적 조건에서 안정하다. 오피오이드 길항제 활성은 공유결합으로 링크된 날메펜 단위에 기인하는 것이며, 약간의 분리반응의 결과 방출된 자유 날메펜에 기인하는 것은 아니다. 비슷하게 SSRI 활성은 공유결합으로 링크된 플루옥세틴 단위에 기인하는 것이며 약간의 분리반응의 결과 방출된 자유 플루옥세틴에 기인하는 것은 아니다.

유사한 반응들이 사용될 수 있으며, 아래 반응식(2)에 나타낸 바와 같이 브로모알데히드가 올리고에틸렌글리콜로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 테트라에틸렌글리콜(10, n=2)은 브로마이드(11) (n=2)로 전환될 수 있으며, 이는 스웨른(Swern) 조건 하에서 산화되어 알데히드(12)(n=2)로 바뀐다. 반응식(1)에서 알데히드(6) 대신에 알데히드(12)를 사용하는 경우, 비가역적으로 링크된 일련의 분자를 얻을 수 있으며, 이러한 링크는 분자(9)의 경우보다 더욱 친수성을 가진다. 올리고 에틸렌글리콜 시리즈에서 일리드의 생성 및 이후의 위티그 반응은 감압하에서 수행되는데, 알콕시기의 β-제거(β-elimination)을 방지하기 위함이다. 라세믹 플루옥세틴이 사용되는 경우에는 날트렉손의 단일 엔안티오머(2)가 사용되었으므로 분자(13)의 광학적 활성 디아스테레오머 2종류의 혼합물이 생성될 것이다. 당업자라면 (OCH₂CH₂)_n 링커가 길이에 있어서 다양하고, 상이한 브로모알데히드(12)를 이용함으로써 치환기를 가질 수 있다는 것을 알 수 있다. 따라서 생리학적 물성을 최적화할 수 있다. 분자(13)은 생리학적 조건에서 안정하다.

반응식(3)에서, 사용가능한 다양한 올리고 에틸렌 글리콜의 예로서 테트라에틸렌 글리콜로부터 시작하는 다른 링크 방법이 설명되어 있다. 사히와(Sashiwa) 등의 방법(Sashiwa, H.; Shigemasa, Y.; Roy, R. Macromolecules 2000,33, 6913)을 채택하여, 테트라에틸렌 글리콜이 아세탈(14) (n = 2)로 전환될 수 있으며, 이어서 알데히드(15)로 전환된다.

알데히드(15)로 플루옥세틴을 환원성 아미노화를 시키면 플루옥세틴 유도체(16)을 얻을 수 있다. 아지드(16)을 아민(17)로 환원시키고 날트렉손으로 환원성 아미노화를 시키면 플루옥세틴 단위를 화합물(18)을 얻을 수 있으며, 여기서 플루옥세틴 단위는 유연한 올리고 에틸렌옥시 단위에 의하여 β-날트렉사민에 비가역적으로 결합된다(α 및 β 이성질체 분리 후). 라세믹 플루옥세틴이 사용된 경우에는, 날트렉손의 단일 엔안티오머(2)가 사용되었기 때문에 분자(18)의 광학적 활성인 디아스트레오머 2종의 혼합물이 생성될 것이다. 당업자는 상이한 올리고 에틸렌 글리콜(10)을 사용해서는 (OCH₂CH₂)_n 링커가 그 길이에서 다양하게 된다는 것을 알고 있다. 분자(18)은 생리학적 조건에서 안정해야 한다.

반응식(4)는 플루옥세틴이 날메펜의 N-시클로프로필기에 의해서 날메펜에 결합되는 합성 경로를 나타내고 있다. 바로 얻을 수 있는 t-부틸디메틸실릴 보호(protected) 노르옥시모르폰(19)은 모르핀으로부터 합성되고 나서(Ninan, A.; Sainsbury, M. Tetrahedron 1992, 48, 6709-16), 상업적으로 얻을 수 있는 시클로프로판카르복시알데히드(20)(Aldrich, largely trans)로 환원성 아미노화반응(reductive amination)을 시켜 에스테르(21)을 얻는다. 위티그 메틸렌화 반응(Wittig methylenation)으로 에스테르(22)을 얻고 이를 가수분해 하여 산(23)을 얻는다. 산(23)을 적당한 카르보디이미드로 활성화하고 플루옥세틴 유도체(17)로 N-아실화시키면(반응식(3)) 화합물(25)를 얻게 되고, 이를 Bu₄NF로 디프로텍션을 하면 신규 분자(26)이 생성된다. 당업자는 상이한 알데히드아지드(15)를 아민(17)의 합성에 사용하면 (OCH₂CH₂)_n 링커가 그 길이에서 다양하게 된다는 것을 알고 있다. 따라서 약리학적 물성은 최적화될 수 있다. 분자(26)은 생리학적 조건에서 안정해야 한다.

또는 에스테르(22)는 -78 ℃에서 DIBAL을 이용하여 알데히드(24)로 환원될 수 있다. 알데히드(24)를 아민(17)로 환원성 아미노화시키고 TBMDS 보호그룹을 제거하면 분자(27)을 얻을 수 있다. 당업자는 상이한 알데히드아지드(15)를 아민(17)의 합성에 사용하면 (OCH₂CH₂)_n 링커가 그 길이에서 다양하게 된다는 것을 알고 있다. 따라서 약리학적 물성은 최적화될 수 있다. 분자(27)은 생리학적 조건에서 안정해야 한다.

위 반응식에서 위티그 메텔렌화 반응을 생략하면, 분자(26)의 메틸렌기가 카르보닐기로 대체되어 분자(26)의 유사체인 케톤(28)이 형성된다. 그 결과 화합물 (28) 형태에서 유연하고 친수성 (CH₂CH₂O)_n 링커에 의해서 날트렉손 단위가 플루옥세틴 단위에 연결된다. 당업자는 상이한 알데히드아지드(15)를 아민(17)의 합성에 사용하면 (OCH₂CH₂)_n 링커가 그 길이에서 다양하게 된다는 것을 알고 있다. 따라서 약리학적 물성은 최적화될 수 있다. 분자(28)은 생리학적 조건에서 안정해야 한다.

반응식(5)는 링커의 조합, 즉 Portoghese 등에 의해서 시도된 유연한 글리신 계열 링커(29) 및 위 반응식에서 사용된 올리고 에틸렌글리콜 링커를 사용하여 플루옥세틴이 β-날트렉사민에 어떻게 결합될 수 있는지 보여준다. 따라서 적절한 카르보디이미드로(29)의 카르복실기 활성화를 시키고 β-날트렉사민으로 모노콘덴세이션시키는 경우 아미드(30)이 생성된다. 아미드(30)을 재활성화시키고 아민(17)을 콘덴세이션시키면(반응식(3)) 분자(31)이 생성된다. Portoghese는 링커(29) 및 β-날트렉사민에서 유래된 대칭 아미드는 효과적인 μ-오피오이드 수용체 길항제라고 보고하였다. 당업자는 상이한 글리신 계열 링크단위(29)를 아미드(30)의 합성에 사용하면 -NH-(COCH₂NH)_n-1COCH₂CH₂CO-(NHCH₂CO)_nNH- 링커가 그 길이에서 다양하게 된다는 것을 알고 있다. 따라서 약리학적 물성은 최적화될 수 있다. 분자(31)은 생리학적 조건에서 안정해야 한다.

건성 THF 중의 Mg와 브로마이드(7)와의 반응(반응식(1))에 의해서 그리냐드 시약(32)가 얻어지며, 이와 날트렉손의 카르보닐기와 반응시켜 새로이 생성된 키랄 센터에 대해 생성된 2개의 디아스테레오머를 분리하면 부가물(33)이 얻어진다. 부가물(33)은 유연한 메틸렌 링커에 의해서 N-시클로프로필메틸-노르몰핀 단위에 결합된 플루옥세틴 세그먼트를 포함한다.

당업자는 상이한 브로모알데히드를 브로마이드(7)의 합성에 사용하면 (CH₂)₉ 링커가 그 길이에서 다양하게 된다는 것을 알고 있다. 따라서 약리학적 물성은 최 적화될 수 있다. 분자(33)은 생리학적 조건에서 안정해야 한다.

위 반응식 전반에 걸쳐, 플루옥세틴 대신에 N-데스메틸플루옥세틴(34) 또는 플루옥세틴의 다른 유도체를 사용할 수 있어야 한다. 결과적인 링크된 플루옥세틴 단위는 플루옥세틴의 메틸기가 링커의 일부인 긴 사슬로 대체된 점 이외에는 플루옥세틴 그 자체와 동일하다. 강염기 시약의 사용이 필요한 경우 또는 분자의 다른 부분에 1차 아미노기에 대한 화학적 선택성이 필요한 경우에는, 반응식(7)에 나타낸 것과 같이 N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸(SEM)기를 이용하여 중간의 플루옥세틴 2차 아미노기를 보호할 수 있다(Zeng, Z.; Zimmerman, S. C. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5123).

다른 양태로서, 본 발명은 위에서 설명한 바와 같이 오피오이드 길항제 및 멜라노코르틴 3 수용체(MC3-R) 또는 멜라노코르틴 4 수용체(MC4-R)의 보통의 생리적 조건과 비교하여 증가된 상승작용을 유발하는 화합물의 조합을 포함하거나, 또는 본 발명에서 설명된 링크된 분자, 및 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 또는 부형제 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

“약학적 조성물”이란 발명에 따른 화합물 및 기타의 화학적 성분, 예를 들어 희석제 또는 담체를 포함하는 혼합물을 의미한다. 약학적 조성물은 그 화합물이 유기체에 투여되는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 여러 가지 방법이 있는데, 예를 들어 비한정적으로 경구, 주사주입, 에어로졸, 비경구, 국소도포 투여의 방법이 포함된다. 약학적 조성물은 화합물을 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 반응시켜 얻을 수도 있다.

“담체”는 화합물이 세포 또는 조직에 흡수(incorporation)되는 것을 용이하게 하는 화학적 화합물이다. 예를 들어 디메틸술폭사이드(DMSO)는 널리 사용되는 담체로서, 많은 유기 화합물이 유기체의 세포 또는 조직에 흡수되는 것을 도와준다.

“희석제”는 목적하는 화합물을 용해하고 그 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시키는 물에 용해된 화합물을 의미한다. 완충용액에 용해된 염이 당업계의 희석제로 사용된다. 자주 사용되는 완충용액의 하나는 인산염 완충식염수로서, 이는 사람의 혈액과 비슷한 조건을 제공하기 때문이다. 완충염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 조절하므로 완충희석제는 화합물의 생물학적 활성을 거의 변화시키지 않는다.

“생리학적으로 허용가능한”이란 화합물의 생리학적 활성 및 물성을 변형시키지않는 담체 또는 희석제를 의미한다.

본 발명의 약학적 조성물은 인간 환자에게 그 자체로 투여될 수도 있고, 조합치료법에서와 같이 다른 활성성분과 혼합될 수도 있으며, 또는 적절한 담체 또는 부형제와 혼합되어 투여될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 제형화 또는 투여법은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences,"Mack Publishing Co. , Easton, PA, 18th edition, 1990”)에서 확인할 수 있다.

투여의 적절한 경로는 예를 들어 경구, 직장(rectal), 구강점막(transmucosal), 장(intestinal) 투여; 또는 비경구 투여, 예를 들어 근육 내, 피하(subcutaneous), 정맥 내(intravenous), 골수 내(intramedullary) 주사 및 뇌척수 내(intrathecal), 직접 뇌실 내(direct intraventricular), 복강 내(intraperitoneal), 비강 내(intranasal), 안구 내(intraocular) 주사가 포함된다.

또는 화합물은 전신적(systemic)이 아닌 국소적으로(local) 투여될 수 있는데, 예를 들어 신장(renal) 또는 심장(cardiac) 부위에 직접 주사 또는 저장형(depot) 또는 서방형(sustained release) 제제를 포함한다. 또한 약물은 표적지향형 약물전달시스템(targeted drug delivery system), 예를 들어 조직특성적 항체로 코팅된 리포좀(liposome coated with a tissue-specific antibody)로 투여될 수도 있다. 리포좀은 기관에 의하여 선택적으로 지향되어 흡수된다.

본 발명의 약학적 조성물은 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화(granulating), 당의정화(dragee-making), 분말화(levigating), 유화(emulsifying), 캡슐화(encapsulating), 인트래핑(entrapping) 또는 정제화(tabletting) 공정을 포함한다.

따라서 본 발명에 따른 용도를 위한 약학적 조성물은 활성 분자를 약학적으로 사용할 수 있는 제제로의 제조를 용이하게 하기 위한 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 담체, 예를 들어 부형제 및 기타 첨가제(auxiliaries)를 사용하여 공지 의 방법으로 제형화될 수 있다. 적당한 제제(formulation)는 투여 경로에 따르 선택될 수 있다. 임의의 공지 기술, 담체, 부형제는 당업계에서 예를 들어 상기 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences)에 기재된 바에 따라 적절하고 이해되는 방식으로 사용될 수 있다.

주사의 경우, 본 발명의 시약은 수용액으로 제제화될 수 있으며, 바람직하게는 생리학적으로 서로 섞이는 완충용액(physiologically compatible buffers), 예를 들어 Hanks's 용액, Ringer's 용액, 또는 생리학적 식염수 완충용액이 포함된다. 구강점막 투여의 경우에, 투과되어야 할 장벽에 적당한 투과제를 제제에 사용할 수 있는데, 이는 널리 공지되어 있다.

경구 투여의 경우에, 활성 화합물과 널리 공지되어 있는 약학적으로 허용가능한 담체를 결합함으로써 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물은 치료환자의 경구섭취를 할 수 있도록 이러한 담체에 의해서 정제(tablets), 환제(pills), 당의정(dragees), 캡슐(capsules), 액제(liquids), 젤(gels), 시럽(syrups), 슬러리(slurries), 현탁제(suspensions) 등으로 제제된다.

경구용 약학적 제형은 하나 이상의 고체 부형제를 본 발명의 약학적 조합과 혼합함으로써, 선택적으로 혼합물을 분쇄하고, 적당한 첨가제를 첨가하고 나서 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 핵을 얻을 수 있다. 적당한 부형제는 특히 필러(fillers), 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨을 포함하는 설탕(sugars); 셀룰로오스 제형, 예를 들어 옥수수 전분(maize starch), 밀 전분(wheat starch), 벼전분(rice starch), 감자 전분(potato starch), 젤라틴, 검 트 래거캔스(gum tragacanth), 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 포함한다. 분해제를 포함할 수도 있는데, 이는 예를 들어 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천(agar), 또는 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 이의 염이 포함된다.

당의정 핵은 적당한 코팅물로 제공된다. 이러한 목적으로, 농축 설탕액이 사용될 수 있는데, 선택적으로 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥사이드, 래커(lacquer)액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매혼합액이 포함될 수 있다. 염료(dye) 또는 안료(pigment)가 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가될 수 있는데, 활성 화합물 양의 상이한 조합을 확인하고 특징화하기 위한 것이다.

경구용도로 사용될 수 있는 약학적 제형에는 젤라틴으로 제조된 푸쉬핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴으로 제조된 연질, 밀봉 캡슐, 및 연화제(plasticizer), 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨이 포함될 수 있다. 푸쉬핏 캡슐에는 활성성분을 필러 예를 들어 락토스, 결합제 예를 들어 전분, 및/또는 윤활제 예를 들어 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 선택적으로 안정화제와 혼합되어 포함될 수 있다. 연성 캡슐에는 활성성분이 적당한 액체, 예를 들어 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁화될 수 있다. 또한 안정화제도 첨가될 수 있다. 경구용 모든 제제에는 그러한 투여에 적당한 용량이어야 한다.

구강투여(buccal administration)를 위해서, 조성물은 공지 방법에 따라서 정제 또는 마름모꼴 정제(lozenges)로 제제화될 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위해서, 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 적당한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체를 이용하여 가압 팩 또는 흡입기(nebulizer)로부터 에어졸 스프레이 프리젠테이션 형태로 편리하게 제공될 수 있다. 가압 에어졸의 경우에, 투여단위(dosage unit)은 계량된 양(metered amount)를 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 캡슐 및 카트리지(cartridges), 예를 들어 흡입기 또는 취입기(insufflator)의 용도의 젤라틴은 화합물의 분말혼합 또는 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 기제를 포함하여 제조될 수 있다.

화합물은 주사, 예를 들어 일시주사(bolus injection) 또는 연속주입(continuous infusion)에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제형(formulations)은 단일제형(unit dosage form), 예를 들어 앰풀이나 또는 보존제가 첨가된 복수제형 저장용기(multi-dose containers) 형태로 제제화될 수 있다. 조성물은 현탁액, 용액, 유상 또는 수상 유화액의 형태가 될 수 있으며, 또는 제형화제, 예를 들어 현탁제, 안정제 및/또는 분산제를 포함할 수도 있다.

비경구 투여용 약학적 제형은 수용성 형태로 활성성분의 수용액을 포함한다. 또한 활성성분의 현택액은 적절한 유상 주사 현탁액(oily injection suspensions)으로 제조될 수 있다. 적절한 친지질 용매 또는 매체(vehicles)에는 지방산 예를 들어 참깨오일, 또는 합성 지방산 에스테르 예를 들어 에틸 올리에이트 또는 트리 글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수용성 주사 현탁액은 현탁액의 점성을 높일 수 있는 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 화합물의 용해도를 높여 고농도 용액을 만들 수 있는 적절한 안정제 또는 약제를 포함할 수도 있다.

대안으로서, 활성성분은 적절한 매체 예를 들어 멸균의 발열물질이 없는(pyrogen-free) 물이 있는 분말형태일 수도 있다.

화합물은 좌약제(suppositories) 또는 유보 관장제(retention enemas) 예를 들어 종래의 좌약 기제, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드를 포함하여 직장조성물로 제형화될 수 있다.

또한 상기 제형은 저장부(depot) 제제로 제형화될 수도 있다. 장기간 작용하는 제형은 주입(implantation)(예를 들어 피하 또는 근육 내로), 또는 근육 내 주사로 투여될 수 있다. 따라서 예를 들어 화합물은 적절한 고분자성 또는 소수성 물질(예를 들어 허용가능한 오일 내의 현탁액으로서) 또는 이온교환수지 또는 용해성이 적은 유도체, 예를 들어 용해도가 낮은 염을 포함하여 제형화될 수도 있다.

본 발명의 소수성 화합물을 위한 약학적 담체는 벤질알코올, 비극성 계면활성네, 혼수성 유기 고분자(water-miscible organic polymer) 및 수성상을 포함하는 공용매 시스템이다. 보통의 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템이며, 이는 무수 에탄올에서의 부피로 환산하여(made up to volume in absolute ethanol) 3% w/v 벤질알코올 용액, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80^TM) 용 액, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300 용액이다. 당연히, 공용매 시스템의 구성은 그 용해도 및 독성을 해치지 않고 상당량 변화될 수 있다. 또한 공용매 성분도 바뀔 수가 있으며, 예를 들어 저독성 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80 대신에 사용될 수 있으며, 폴리에틸렌 글리콜의 분할 크기도 변화될 수 있으며, 다른 생적합성 고분자를 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈 대신에 사용할 수 있으며, 다른 당류 또는 다당류는 덱스토스 대신에 사용할 수 있다.

대안으로서 소수성 약학적 화합물을 위해 다른 전달시스템이 사용될 수 있다. 리포좀 및 유화액은 소수성 약물에 대한 널리 알려진 전달 매체 또는 담체이다. 특정한 유기용매 예를 들어 디메틸술폭사이드 역시 그 독성에도 불구하고 사용될 수 있다. 또한 화합물은 서방출시스템, 예를 들어 치료제를 포함하는 고체 소수성 고분자의 반투과 매트릭스를 통해서 전달될 수 있다. 다양한 서방출 물질이 당업계에 알려져 있으며, 서방출 캡슐은 그 화학적 물성에 따라서 수주동안 내지 100일 이상까지 화합물을 방출할 수도 있다. 치료제의 화학적 물성 또는 생물학적 안정성에 따라서 단백질 안정화에 대한 추가방법이 사용될 수도 있다.

본 발명의 약학적 조합에 사용된 많은 화합물은 약학적으로 혼화성인(compatible) 카운터이온과의 염의 형태로 제공될 수 있다. 약학적으로 혼화성인 염은 많은 산, 예를 들어 비제한적으로 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타츠산, 말산, 숙신산 등과 함께 형성될 수 있다. 염은 수용성 또는 다른 양성자성 용매에서가 대응 자유 산 또는 염기 형태보다 더욱 잘 용해된다.

본 발명 용도에 적당한 약학적 조성물은 활성 성분이 그 의도된 목적을 달성 하기에 효과적인 양으로 포함되어 있는 조성물을 포함한다. 더욱 특히, 치료학적으로 효과적인 양이란 질병의 증세를 방지하거나 완화하거나 개선하거나 또는 치료받는 대상의 생존을 연장하기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료학적으로 효과적인 양의 결정은 본 발명의 개시내용에 비추어 당업자의 상식에 속한다.

본 발명의 약학적 조성물에 대한 정확한 제형, 투여경로, 용량은 환자의 조건에 따라서 의사에 의해서 개별적으로 선택될 수 있다(See e. g.,Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1). 보통의 경우에, 환자에게 투여되는 조성물의 투여량은 환자 체중(kg)당 약 0.5~1,000 mg이다. 투약(dosage)은 환자의 필요에 따라서 하루 또는 그 이상의 일수에 한번 또는 두번 이상이 될 수 있다. 본 발명에 개시된 대부분의 화합물에 대해서는 적어도 특정 조건의 치료에 대한 인간 투약량은 공지되어 있다. 따라서 대부분의 경우에 본 발명은 이와 동일한 투약량을 사용할 것이거나 또는 공지된 양의 약 0.1~500%, 바람직하게는 약 25~250%의 투약량을 사용할 것이다. 새로 발견된 약학적 화합물과 같이 인간 투약량이 공지되어 있지 않은 경우에는 동물의 독성 또는 효과성(efficacy) 시험에 의해 정량한 바와 같이 적당한 투약량을 ED₅₀ 또는 ID₅₀ 또는 시험관내 또는 생체내 시험에서 얻을 수 있는 적당한 다른 수치로부터 추측할 수 있다.

정확한 투여량은 약물에 따라 결정되지만, 대부분의 경우 투약량에 대한 일부 일반화가 가능하다. 성인의 경우 하루 투여량은, 본 발명의 약학적 조성물의 각 성분 또는 자유 염기로서 계산된 바에 의해 약학적으로 허용가능한 염이, 예를 들어 경구투여의 경우 0.1-500 mg, 바람직하게는 1-250 mg, 예를 들어 5-200 mg이고, 정맥 내, 피하 내, 근육 내 주사의 경우에는 0.01-100 mg, 바람직하게는 0.1-60 mg, 예를 들어 1-40 mg이며, 조성물이 하루 1-4회 투여된다. 또는 본 발명의 조성물은 연속적인 정맥 주사에 의해서 투여될 수도 있는데, 바람직하게는 하루에 각 성분이 400 mg이하의 투여량이다.

따라서 각 성분의 경구 투여에 의한 총 하루 투여량은 일반적으로 1-2000 mg이고, 비경구 투여량은 보통 0.1-400 mg이다. 적합한 화합물은 연속적인 치료기간 동안, 예를 들어 일주일 이상 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 수 있다.

투여량 및 간격은 조절효과 또는 최소 유효농도(MEC)를 유지하기 위해 충분하게 활성성분의 혈장농도가 되도록 개별적으로 조절될 수 있다. MEC는 각 화합물별로 달라질 수 있지만 시험관내 데이터로부터 예측될 수 있다. MEC를 얻기 위해 필요한 유효량은 개체의 특성 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 그러나 HPLC 분석 또는 생물학적 정량(bioassay)를 사용하여 혈장 농도를 결정할 수 있다.

투여 간격은 MEC 수치로부터 결정될 수 있다. 조성물은 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90%, 더욱 바람직하게는 50-90% 동안 MEC 이상으로 혈장 내 농도를 유지할 수 있는 투여량으로 투여되어야만 한다.

국소투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수도 있다.

투여되는 조성물의 양은 물론 치료대상, 이의 체중, 질병의 정도, 투여방식 및 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다.

조성물은 원한다면 활성성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치 형태로 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일(foil), 예를 들어 발포제 팩(blister pack)을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여지시에 의해 수행될 수 있다. 팩 또는 디스펜서는 또한 약물의 제조, 사용, 판매를 규율하는 정부 당국이 정하는 방식 내에서 저장용기와 연관된 주의사항을 포함할 수 있는데, 이러한 주의사항은 인간 또는 동물 투여에 관해 약물투여형태에 대한 당국의 승인을 반영한다. 그러한 사항은 예를 들어 미국 식품의약청의 약물처방에 의한 승인된 라벨일 수도 있으며, 승인된 제품 첨가품일 수도 있다. 혼화성의 약학적 담체에 제제화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 제조되어 적절한 저장용기에 보관될 수 있고, 지시된 질병의 치료를 위한 라벨이 붙여 있을 수도 있다.

본 발명의 요지를 변경하지 않고 다양한 변형이 가능하다는 점은 당업자에게 자명하며, 따라서 본 발명의 형태는 설명의 목적만 있을 뿐 본 발명의 범위를 제한하려는 목적이 아니라는 점이 이해되어야 한다.

본 발명의 양태

본 발명 양태의 일부는 다음과 같다:

제1양태로서, 본 발명은 제1화합물 및 제2화합물을 포함하는 체중감량에 효과가 있는 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 제1화합물은 오피오이드 길항제이고 상기 제2화합물은 보통의 생리적 조건에 비하여 멜라노코르틴 3 수용체 (MC3-R) 또는 멜라노코르틴 4 수용체 (MC4-R)의 증가된 상승작용을 유발한다.

제2양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것인데, 상기 오피오이드 길항제는 포유동물에서 오피오이드 수용체를 길항작용한다.

제3양태로서, 본 발명은 제2양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 오피오이드 수용체는 μ-오피오이드 수용체(MOP-R), κ-오피오이드 수용체, δ-오피오이드 수용체 중에서 선택된다.

제4양태로서, 본 발명은 제3양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 오피오이드 길항제는 포유동물에서 μ-오피오이드 수용체(MOP-R)를 길항작용한다.

제5양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 오피오이드 길항제는 알비모판, 노르비날토르피민, 날메펜, 날록손, 날트렉손, 메틸날트렉손, 및 날로르핀, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 프로드럭 중에서 선택된다.

제6양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 오피오이드 길항제는 부분적 오피오이드 상승작용제이다.

제7양태로서, 본 발명은 제6양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 부분적 오피오이드 상승작용제는 펜타코진 부프레노르핀, 날로르핀, 프로피람, 및 로펙시딘 중에서 선택된다.

제8양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 α-멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH)의 방출을 유발한다.

제9양태로서, 본 발명은 제8양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 시상하부 내 세포외 세로토닌 농도를 증가시킨다.

제10양태로서, 본 발명은 제9양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 2C 상승작용제, 및 세로토닌 1B 상승작용제 중에서 선택된다.

제11양태로서, 본 발명은 제10양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 시부트라민, 둘록세틴, 및 벤라팍신, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 프로드럭 중에서 선택된다.

제12양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 아구티-관련 단백질(AgRP) 유전자의 발현을 억제하거나 AgRP의 생산 또는 발현을 억제한다.

제13양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 ArRP를 발현하는 뉴런의 활성을 억제한다.

제14양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 NPY 유전자의 발현 또는 뉴로펩티드 Y (NPY)의 생성 또는 방출을 억제한다.

제15양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 NPY를 발현하는 뉴런의 활성을 억제한다.

제16양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 NPY Yl 수용체 길항제, 그렐린 길항제, 렙틴 중에서 선택된다.

제17양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 NPY Y2 수용체를 상승시킨다.

제18양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 γ-아미노부티르산(GABA) 억제제, GABA 수용체 길항제, 및 GABA 채널 길항제 중에서 선택된다.

제19양태로서, 본 발명은 제18양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 GABA 억제제는 5-HTlb 상승작용제이며, 이는 수마트립탄, 알모트립탄, 나라트립탄, 프로바트립탄, 리자트립탄, 조미트립탄, 및 엘리트립탄 중에서 선택된다.

제20양태로서, 본 발명은 제18양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 GABA 억제제는 AgRP 유전자의 발현을 억제한다.

제21양태로서, 본 발명은 제18양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 GABA 억제제는 AgRP의 생성 또는 방출을 억제한다.

제22양태로서, 본 발명은 제18양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 상기 GABA 억제제는 POMC 유전자의 발현을 증가시킨다.

제23양태로서, 본 발명은 제18양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 GABA 억제제는 프로-오피오멜라노코르틴(POMC) 뉴런으로부터 α-MSH의 생성 또는 방출을 증가시킨다.

제24양태로서, 본 발명은 제18양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 GABA 억제제는 POMC 발현 뉴런의 활성을 증가시킨다.

제25양태로서, 본 발명은 제18양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 상기 GABA 억제제는 토피라메이트이다.

제26양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 도파민 재흡수 억제제이다.

제27양태로서, 본 발명은 제26양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 도파민 재흡수 억제제는 펜테르민이다.

제28양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 노레피네프린 재흡수 억제제이다.

제29양태로서, 본 발명은 제28양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 노레피네프린 재흡수 억제제는 부프로피온, 티오니속세틴, 및 리복세틴 중에서 선택된다.

제30양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 도파민 상승작용제이다.

제31양태로서, 본 발명은 제30양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 도파민 상승작용제는 카베르골린, 아만타딘, 리수라이드, 페르골라이드, 로피니롤, 프라미펙솔, 및 브로모크립틴 중에서 선택된다.

제32양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 노레피네프린 방출제이다.

제33양태로서, 본 발명은 제32양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 노레피네프린 방출제는 디에틸프로피온이다.

제34양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 도파민 재흡수 억제제 및 노레피네프린 재흡수 억제제의 조합이다.

제35양태로서, 본 발명은 제34양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 부프로피온 및 마진돌 중에서 선택된다.

제36양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 SSRI 및 노레피네프린 재흡수 억제제의 조합이다.

제37양태로서, 본 발명은 제36양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제2화합물은 시부트라민, 벤라팍신, 및 둘록세틴 중에서 선택된다.

제38양태로서, 본 발명은 제1양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 제1화합물은 날트렉손이고 상기 제2화합물은 플루옥세틴이다.

제39양태로서, 본 발명은 제38양태의 조성물에 관한 것으로, 상기 날트렉손은 서방출 제제(time-release formulation)인 반면, 상기 플루옥세틴은 속방출 제제(immediate release formulation)이다.

제40양태로서, 본 발명은 체중감량이 필요한 개체를 확인하는 단계 및 오피오이드 수용체 활성을 길항작용하고 α-MSH 활성을 증가시키기 위해 상기 개체를 치료하는 단계를 포함하는 체중감량에 효과가 있는 방법에 관한 것이다.

제41양태로서, 본 발명은 제40양태의 방법에 관한 것으로, 상기 개체는 신체질량지수가 25를 초과한다.

제42양태로서, 본 발명은 제40양태의 방법에 관한 것으로, 오피오이드 수용체 활성은 오피오이드 수용체 길항제를 투여함으로써 길항된다.

제43양태로서, 본 발명은 제42양태의 방법에 관한 것으로, 오피오이드 수용체 길항제는 MOP 수용체 길항제이다.

제44양태로서, 본 발명은 제40양태의 방법에 관한 것으로, 오피오이드 수용체 길항제가 알비모판, 노르비날토르피민, 날메펜, 날록손, 날트렉손, 메틸날트렉손, 및 날로르핀, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 프로드럭 중에서 선택된다.

제45양태로서, 본 발명은 제42양태의 방법에 관한 것으로, 상기 오피오이드 수용체 길항제는 부분적인 오피오이드 상승작용제이다.

제46양태로서, 본 발명은 제45양태의 방법에 관한 것으로, 상기 부분적 오피오이드 상승작용제는 펜타코진, 부프레노르핀, 날로르핀, 프로피람, 및 로펙시딘 중에서 선택된다.

제47양태로서, 본 발명은 제40 내지 제45 양태의 방법에 관한 것으로, 상기의 α-MSH의 활성이 α-MSH의 방출을 유발하거나 α-MSH를 발현하는 뉴런의 활성을 증가시키는 화합물을 투여함으로써 증가된다.

제48양태로서, 본 발명은 제47양태의 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 또는 특정한 5-HT 수용체 상승작용제이다.

제49양태로서, 본 발명은 제48양태의 방법에 관한 것으로, 상기 5-HT 수용체는 5-HTlb 수용체 및 5-HT2c 수용체 중에서 선택된다.

제50양태로서, 본 발명은 제48양태의 방법에 관한 것으로, 상기 SSRI는 플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 시부트라민, 둘록세틴, 및 벤라팍신, 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염 또는 프로드럭 중에서 선택된다.

제51양태로서, 본 발명은 제47양태의 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 γ-아미노부티르산(GABA) 억제제이다.

제52양태로서, 본 발명은 제51양태의 방법에 관한 것으로, 상기 GABA 억제제는 5-HTlb 수용체 상승작용제이다.

제53양태로서, 본 발명은 제51양태의 방법에 관한 것으로, 상기 GABA 억제제는 AgRP 유전자의 발현을 억제한다.

제54양태로서, 본 발명은 제51양태의 방법에 관한 것으로, 상기 GABA 억제제는 AgRP의 생성 또는 방출을 억제한다.

제55양태로서, 본 발명은 제48양태의 방법에 관한 것으로, 상기 5-HT 상승작용제는 NPY/AgRP/GABA 뉴런을 억제한다.

제56양태로서, 본 발명은 제51양태의 방법에 관한 것으로, 상기 GABA 억제제는 AgRP를 발현하는 뉴런의 활성을 억제한다.

제57양태로서, 본 발명은 제51양태의 방법에 관한 것으로, 상기 GABA 억제제는 토피라메이트이다.

제58양태로서, 본 발명은 제47양태의 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 도파민 재흡수 억제제, 노레피네프린 재흡수 억제제, 도파민 상승작용제, 노레피네프린 방출제, 도파민 재흡수 억제제 및 노레피네프린 재흡수 억제제의 조합, SSRI 및 노레피네프린 재흡수 억제제의 조합 중에서 선택된다.

제59양태로서, 본 발명은 제58양태의 방법에 관한 것으로, 상기 화합물은 펜테르민이 아니다.

제60양태로서, 본 발명은 제40양태의 방법에 관한 것으로, 상기 개체는 프라더-윌리 증후군을 지니지 않는 것을 조건으로 한다.

제61양태로서, 본 발명은 제40양태의 방법에 관한 것으로, 오피오이드 수용체가 날트렉손을 사용하여 길항된다면, α-MSH의 방출은 플루옥세틴에 의해서 자극받지 않는다는 것을 조건으로 한다.

제62양태로서, 본 발명은 제40양태의 방법에 관한 것으로, 상기 치료단계는 상기 개체에 제1화합물 및 제2화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1화합물은 오피오이드 길항제이고 상기 제2화합물은 α-MSH 활성을 증가시킨다.

제63양태로서, 본 발명은 제62양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물 및 상기 제2화합물은 거의 동시에 투여된다.

제64양태로서, 본 발명은 제63양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물은 상기 제2화합물보다 먼저 투여된다.

제65양태로서, 본 발명은 제64양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물은 상기 제2화합물보다 나중에 투여된다.

제66양태로서, 본 발명은 포만감 증가가 필요한 개체를 확인하는 단계 및 오피오이드 수용체 활성을 길항작용하고 α-MSH 활성을 증가시키기 위하여 상기 개체를 치료하는 단계를 포함하는 개체의 포만감 증가시키는 방법에 관한 것이다.

제67양태로서, 본 발명은 제66양태의 방법에 관한 것으로, 상기 치료단계는 상기 개체에 제1화합물 및 제2화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1화합물은 오피오이드 길항제이고 상기 제2화합물은 α-MSH 활성을 증가시킨다.

제68양태로서, 본 발명은 제67양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물 및 상기 제2화합물은 동시에 투여된다.

제69양태로서, 본 발명은 제67양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물은 상기 제2화합물보다 먼저 투여된다.

제70양태로서, 본 발명은 제67양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물은 상기 제2화합물보다 나중에 투여된다.

제71양태로서, 본 발명은 에너지 소비의 증가가 필요한 개체를 확인하는 단계 및 오피오이드 수용체 활성을 길항작용하고 α-MSH 활성을 증가시키기 위해 상기 개체를 치료하는 단계를 포함하는 에너지 소비를 증가시키는 방법에 관한 것이다.

제72양태로서, 본 발명은 제71양태의 방법에 관한 것으로, 상기 치료단계는 상기 개체에 제1화합물 및 제2화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1화합물은 오피오이드 길항제이고 상기 제2화합물은 α-MSH 활성을 증가시킨다.

제73양태로서, 본 발명은 제72양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물 및 상기 제2화합물은 거의 동시에 투여된다.

제74양태로서, 본 발명은 제72양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물은 상기 제2화합물보다 먼저 투여된다.

제75양태로서, 본 발명은 제72양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물은 상기 제2화합물 이후에 투여된다.

제76양태로서, 본 발명은 식욕감소를 필요로 하는 개체를 확인하는 단계 및 오피오이드 수용체 활성을 길항작용하고 α-MSH 활성을 증가시키기 위해 상기 개체를 치료하는 단계를 포함하는 식욕을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

제77양태로서, 본 발명은 제76양태의 방법에 관한 것으로, 상기 치료단계는 상기 개체에 제1화합물 및 제2화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1화합물은 오피오이드 길항제이고 상기 제2화합물은 α-MSH 활성을 증가시킨다.

제78양태로서, 본 발명은 제77양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물 및 상기 제2화합물은 거의 동시에 투여된다.

제79양태로서, 본 발명은 제77양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물은 상기 제2화합물보다 먼저 투여된다.

제80양태로서, 본 발명은 제77양태의 방법에 관한 것으로, 상기 제1화합물은 상기 제2화합물 이후에 투여된다.

제81양태로서, 본 발명은 체중감량이 필요한 개체를 확인하는 단계, 그 개체에 날트렉손 및 플루옥세틴의 조합으로 치료하는 단계를 포함하면서, 상기 개체가 프라더-윌리 증후군이나 거식증을 가지고 있지 않는다는 점을 조건으로 하는 체중감량에 효과가 있는 방법에 관한 것이다.

제82양태로서, 본 발명은 제81양태의 방법에 관한 것으로, 상기 개체의 BMI는 30을 초과한다.

제83양태로서, 본 발명은 제81양태의 방법에 관한 것으로, 상기 개체의 BMI는 25를 초과한다.

제84양태로서, 본 발명은 제81양태의 방법에 관한 것으로, 상기 날트렉손은 서방출 제제이고 상기 플루옥세틴은 속방출 제제이다.

제85양태로서, 본 발명은 제84양태의 방법에 관한 것으로, 상기 날트렉손 및 플루옥세틴 모두의 혈장 농도 수치가 유사한 농도 프로파일을 따른다.

제86양태로서, 본 발명은 제84양태의 방법에 관한 것으로, 상기 날트렉손 및 플루옥세틴은 거의 동시에 투여된다.

제87양태로서, 본 발명은 제84양태의 방법에 관한 것으로, 상기 날트렉손은 플루옥세틴보다 먼저 투여된다.

제88양태로서, 본 발명은 제84양태의 방법에 관한 것으로, 상기 날트렉손은 플루옥세틴보다 나중에 투여된다.

하기의 실시예는 비제한적이며, 본 발명의 다양한 관점을 대표적으로 예시할 뿐이다.

실시예 1: 플루옥세틴 및 날트렉손의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 20 mg 정제의 플루옥세틴(PROZAC^®) 및 50 mg 정제의 날트렉손을 매일 한정씩 복용하도록 하였다.

개체를 수개월 동안 모니터하였다. 투여량을 조절하여 각 개체의 체중이 매 6개월에 초기 체중의 10%율로 감량이 되도록 하는 것을 추천하였다. 그러나 각 개체의 체중감량율은 개체의 특정한 필요에 기초하여 치료의사에 의해 조절될 수 있 다.

만일 초기 투여량이 효과적이지 않다면 플루옥세틴 투여량을 1일에 20 mg씩 하루 80 mg을 넘지 않도록 증가시킬 수 있다. 만일 초기 투여량이 위의 감량율보다 더 급속하게 감량을 초래하면 플루옥세틴 또는 날트렉손 각각의 투여량은 감소될 수 있다.

플루옥세틴은 9 시간의 생리학적 반감기를 가지며, 날트렉손은 약 1.5 시간의 반감기를 가진다. 따라서 몇몇의 경우에 플루옥세틴 1일 1회를, 날트렉손 하루에 2회, 3회 또는 그 이상을 병용 투여하는 것이 바람직하다. 날트렉손은 하루 1회 투여되는 서방출 제형으로 될 수 있지만, 날트렉손은 하루 또는 12 시간에 걸쳐 혈관에 점진적으로 흡수된다.

실시예 2: 플루옥세틴 및 날메펜의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 하루 1회 20 mg 정제의 플루옥세틴(PROZAC^®)을 복용하도록 하였다. 또한 각 개체는 1 mL 식염수에 용해된 100 μg 날메펜의 용액 1 mL를 정맥 내, 근육 내, 또는 피하 경로로 주입되었다.

개체를 수개월 동안 모니터하였다. 투여량을 조절하여 각 개체의 체중이 매 6개월에 초기 체중의 10%율로 감량이 되도록 하는 것을 추천하였다. 그러나 각 개체의 체중감량율은 개체의 특정한 필요에 기초하여 치료의사에 의해 조절될 수 있다.

만일 초기 투여량이 효과적이지 않다면 플루옥세틴 투여량을 1일에 20 mg씩 하루 80 mg을 넘지 않도록 증가시킬 수 있다. 또한 날메펜의 투여량은 1 mL 식염수 중의 1 mg 날메펜 용액 2 mL까지 증가될 수 있다. 만일 초기 투여량이 위의 감량율보다 더 급속하게 감량을 초래하면 플루옥세틴 또는 날메펜 각각의 투여량은 감소될 수 있다.

실시예 3: 플루옥세틴 및 날록손의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 하루 1회 20 mg 정제의 플루옥세틴(PROZAC^®)을 복용하도록 하였다. 또한 각 개체는 1 mL 식염수에 용해된 400 μg 날록손 용액 1 mL를 정맥 내, 근육 내, 또는 피하 경로로 주입되었다.

만일 초기 투여량이 효과적이지 않다면 플루옥세틴 투여량을 1일에 20 mg씩 하루 80 mg을 넘지 않도록 증가시킬 수 있다. 만일 초기 투여량이 위의 감량율보다 더 급속하게 감량을 초래하면 플루옥세틴 또는 날메펜 각각의 투여량은 감소될 수 있다.

실시예 4: 오피오이드 길항제 및 시부트라민의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 실시예1-3에서 명시된 투여량으로 날메펜, 날트렉손, 또는 날록손을 복용하도록 하였다. 또한 각 개체는 하루에 10 mg의 시부트라민을 경구복용하도록 하였다.

만일 초기 투여량이 효과적이지 않다면 시부트라민 투여량을 1일에 15 mg씩 증가시킬 수 있다. 만일 초기 투여량이 위의 감량율보다 더 급속하게 감량을 초래하면 시부트라민, 날메펜, 날트렉손, 또는 날록손의 투여량은 감소될 수 있다.

실시예 5: 오피오이드 길항제 및 부프로피온의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 실시예1-3에서 명시된 투여량으로 날메펜, 날트렉손, 또는 날록손을 복용하도록 하였다. 또한, 각 개체는 부프로피온을 복용하도록 하였다. 또한 통상의 성인 투여량은 하루 300 mg이고, 하루 3회 투여한다. 처음에는 투여량을 하루 200 mg으로 100 mg 씩 하루 2회로 하고, 임상결과에 기초하여, 하루 300 mg으로 100 mg 씩 하루 3회로 증가시킬 수 있다.

실시예 6: 오피오이드 길항제 및 펜테르민의 조합:

BMI가 25를 초과하는 개체를 확인하였다. 각 개체는 실시예1-3에서 명시된 투여량으로 날메펜, 날트렉손, 또는 날록손을 복용하도록 하였다. 또한 하루 1회 37.5 mg의 펜테르민을 경구복용하도록 하였다.

실시예 7: 날트렉손과의 조합:

아래와 같은 약물조합에 대하여, 다기관(multicenter), 무작위(randomized), 맹검(blinded), 위약대조군(placebo-controlled) 임상실험을 6개의 그룹으로 수행하였다:

그룹 1: 플루옥세틴 60 mg 경구(po) 1일1회(QD) + 날트렉손 50 mg 경구 1일1회

그룹 2: 플루옥세틴 60 mg 경구 1일1회 + N-위약 경구 1일1회

그룹 3: 부프로피온-SR 150 mg 경구 1일2회(BID) + 날트렉손 50 mg 경구 1일1회

그룹 4: 부프로피온-SR 150 mg 경구 1일2회 + N-위약 경구 1일1회

그룹 5: P-위약 경구 1일2회 + 날트렉손 50 mg 경구 1일1회

그룹 6: P-위약 경구 1일2회 + N-위약 경구 1일1회

위 그룹에서, 플루옥세틴의 투여량은 6 mg 내지 60 mg의 범위 내에서 정할 수 있으며, 예를 들어, 6 mg, 10 mg, 12 mg, 18 mg, 20 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 40 mg, 42 mg, 45 mg, 48 mg, 54 mg, 및 60 mg이 될 수 있다. 부프로피온은 30 mg 내지 300 mg의 범위에서 투여될 수 있으며, 예를 들어, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 및 300 mg이 될 수 있다. 날트렉손은 5 mg 내지 50 mg의 범위에서 투여될 수 있으며, 예를 들어, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 및 50 mg로 투여될 수 있다.

이번 시험기간 동안 시험대상은 외래환자(out-patients)로 평가되었다. 모든 시험대상은 이번 시험에서 체중감량을 위한 식이요법, 행동수정, 활동성 증가, 섭생법을 지시받는다. 시험대상은 다양한 조합으로 시험 약물을 무작위로 받는다.

그룹5 및 그룹6의 시험대상은 16 주 이후에 조합 치료법에 대한 추가적 안정성 데이터를 위한 연장 치료기간 동안, 서로 바뀌어 플루옥세틴+날트렉손 또는 부프로피온-SR+날트렉손을 투여받게 된다.

1차 종료점은 16주에 체중의 베이스라인으로부터의 백분율(percent) 및 절대적인 변화이다. 2차 종료점은 24, 36, 및 48 주에서의 체중감량, 적어도 5% 체중감량 및 10% 체중감량 (반응자 분석)을 달성하는 시험대상자의 수와 비율, 비만과 관련한 심장혈관계 위험 인자(총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 글루코스 및 인슐린) 및 허리둘레의 변화, 및 안정성 및 내성을 포함한다. 부작용(adverse events), 실험 매개변수(laboratory parameters), 중대신호(vital signs), 및 병원용 불안 및 우울 척도(Hospital Anxiety and Depression scale; HAD scale)는 안전성 및 내성을 모니터하는데 사용될 수 있다.

실시예 8: 투여량-반응 시험:

74주 동안 자라고 22-30g의 수컷 C57B16J-마우스 (Jackson Laboratory)은 매일 위조군(sham)으로서 0.1 mL의 0.9% 식염수(pH 7.4)를 실험 전 1주일 동안 투여하였다. 실험시작 전날, 동물의 무게를 측정하고 7개의 체중-대응 투여량 그룹 중 하나를 무작위로 정해졌다(플루옥세틴의 경우, 0, 1.5, 3, 5.5, 10, 18, 및 30 mg/kg ; n=10/그룹; 날트렉손이 경우 0, 1.5, 3, 5.5, 10, 18, 및 30 mg/kg ; n=3/그룹). 실험 전날 오후4:30 - 5:30 사이에 음식은 제공하지 않았다. 동물은 0.3 mL 볼루스(플루옥세틴) 또는 0.1 mL 볼루스 (날트렉손) 복강 내 주사를 오전 9:00-10:30 사이에 투여받고, 즉시 음식물을 제공하였다. 3 동물/그룹은 각 시험일에 주사를 받았다(즉, 3회 시행의 3/그룹; 1회 시행의 l/그룹). 음식물은 주사 후 1, 2, 4, 8, 및 24 시간에 무게를 측정하였다. 축적 음식물 섭취±SEM을 프리즘(Prizm)을 이용하여 측정 및 분석하였다. 이러한 수치의 SEM이 0.0041~0.26의 범위에 있음을 확인하였다. 투여량이 로그값으로 변환하고 S자 커브에 맞춰졌으며, 음식섭취량은 식염수 처리 동물 중의 음식섭취에 대한 비율로 표시하였다. 커브로부터, 각 약물에 대한 각각의 시간에서의 EC₅₀이 결정되었다.

플루복사민 및 날메펜, 및 부프로피온 및 날트렉손에 대해서도 비슷한 절차로 진행하였다. 그 결과를 아래의 표1에 나타내었다

	시간1	시간2	시간4	시간8	시간24
	평균	평균	평균	평균	평균
식염수	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
플루복사민	0.77	0.85	0.95	0.91	0.92
날메펜	0.0083	0.11	0.57	0.81	0.98
플루복사민+날메펜	0.0041	0.019	0.42	0.79	0.99
부프로피온	0.32	0.64	0.97	0.96	0.99
날트렉손	0.41	0.77	0.99	1.1	0.98
날트렉손+부프로피온	0.042	0.34	0.89	0.97	0.95
날트렉손	0.30	0.56	0.83	0.98	1.01
플루옥세틴	0.36	0.57	0.68	0.76	1.05
날트렉손+플루옥세틴	0.070	0.26	0.72	0.95	1.04

실시예 9: 전기생리학 데이터:

약물이 선택적으로 POMC 뉴런을 활성화시킨다는 가설을 확인하기 위하여, 우리는 마우스 Pomc 게놈 서열의 전사조절 하에서, 녹색 형광 단백질(EGFP, Clontech)을 발현하는 유전자 도입 마우스의 스트레인을 사용하였으며, 이러한 게놈 서열은정확한 뉴런 발현을 위해서 -13 kb에서 -2 kb 사이의 범위를 포함한다. POMC가 생성되는 2개의 CNS 부분(고립 경로(solitary tract)에서 ARC 및 핵)에서 밝은 녹색 형광 (509 nm)가 관찰되었다. 자외선(450-480 nm) 활성 하에서, POMC 뉴런이 적외선 광학기하에서 관찰되는 근접한 비형광 뉴런과 확실히 구별이 되었다.

200 μm 두께의 관상봉합(coronal)의 절편이 4주 수컷 POMC-EGFP 마우스의 ARC로부터 절단되었다. 절편은 35˚C에서 Krebs 용액(NaCl(126 mM), KCl(2.5 mM), MgCl₂ 91.2 mM), CaCl₂·2H₂O(2.4 mM), NaH₂PO₄·H₂O(1.2 mM), NaHCO₃(21.4 mM), 글루코스(11. 1 mM))에 유지되었고 기록(recordings) 전에 95% O₂ 및 5% CO₂로 1시간 동안 포화되었다. 기록은 35˚C Krebs에서 이루어졌다. 절편은 Axioslcop FS2 플러스 (Zeiss) 상에서 표준 적외선 광학기를 통해서 그리고 형광기(epifluorescence)를 사용하여 FITC (longpass) 필터 세트를 통하여 관찰하였다(visualized). 시상하부 절편 내의 POMC-EGFP 뉴런은 -40 내지 -45 mV의 안정막(resting membrane) 포텐셜을 가지며, 자주 자발적인 활성 포텐셜을 보였다. 세포-부착 기록은 Axopatch 200B 앰플리파이어(Axon Instruments) 및 Clampex 8 (Axon Instruments)을 이용하여 형광 뉴런으로부터 수행되었다. 활동포텐셜빈도(Action potentials frequencies)는 상황감지 프로그램(event detection program; Mini Analysis; Synaptosoft Inc. , Decatur, GA)을 이용하여 결정되었다. 약물은 3분 동안 시험조에 적용되었다(applied to the bath).

데이터는 약물첨가 전에 500초 동안 평균 파이어링 속도(firing rate)를 결정하고, 빈도에 대한 치료 결과를 분석함으로써(즉, 파이어링 속도는 전처리 빈도에 대하여 표준화된다) 분석되었다. 조합에 대해서 리스트된 비율은 날트렉손 단독에 대하여 POMC 활성화제와 날트렉손의 병용사용의 효과의 비율이다 (즉, POMC 활성화제에 기인한 날트렉손의 잉여 효과부분). 약물 단독의 평균 효과 역시 기재되어 있다.

펜플루라민 2X 증가 (n=6)

펜플루라민+날트렉손 5.2X (n=8)

플루옥세틴 3X (n=1)

플루옥세틴+날트렉손 1.2X (n=1)

도파민 11X (n=9)

도파민+날트렉손 1.5X (n=3)

날트렉손만으로는 강력하지만(7X) 변화가능한 효과를 보였다. 많은 세포는 날트렉손만 있는 경우에는 반응하지 않았지만 조합치료에는 상당한 반응을 보였다. Heisler 등은 문헌(Science 297 (5581): 609-11 (2002))에서 펜플루라민만으로 200% 효과를 야기시킨다는 것을 보여주었다.

약물	투여량	효과(%)	약물	투여량	효과(%)	비율
날트렉손	1μM	29650	날트렉손+펜플루라민	1μM+20μM	15080	0.51
날트렉손	1μM	2200	날트렉손+펜플루라민	1μM+20μM	11440	520
날트렉손	1μM	2500	날트렉손+펜플루라민	1μM+20μM	856	0.34
날트렉손	1μM	417	날트렉손+펜플루라민	1μM+20μM	5700	13.67
날트렉손	1μM	177	날트렉손+펜플루라민	1μM+20μM	430	2.43
날트렉손	1μM	200	날트렉손+펜플루라민	1μM+20μM	2933	14.67
날트렉손	1μM	700	날트렉손+펜플루라민	1μM+20μM
날트렉손	1μM	900	날트렉손+펜플루라민	1μM+20μM	1831	2.03
날트렉손	1μM	2273	날트렉손+펜플루라민	1μM+20μM
날트렉손	1μM	300	날트렉손+펜플루라민	1μM+20μM	920	3.07

Claims

제1화합물 및 제2화합물을 포함하고, 상기 제1화합물은 날트렉손 또는 이의 약제학적 허용염이고 상기 제2화합물은 부프로피온 또는 이의 약제학적 허용염인 것인 체중감량용 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 날트렉손 또는 이의 약제학적 허용염은 서방성인 날트렉손 또는 이의 약제학적 허용염인 것임을 특징으로 하는 조성물.
제1항 또는 제18항에 있어서, 상기 부프로피온 또는 이의 약제학적 허용염은 서방성인 부프로피온 또는 이의 약제학적 허용염인 것임을 특징으로 하는 조성물.
제19항에 있어서, 상기 날트렉손 또는 이의 약제학적 허용염의 양은 5mg 내지 50mg인 것임을 특징으로 하는 조성물.
제19항에 있어서, 상기 부프로피온 또는 이의 약제학적 허용염의 양은 30mg 내지 500mg인 것임을 특징으로 하는 조성물.
제19항에 있어서, 상기 제1화합물(날트렉손 또는 이의 약제학적 허용염) 및 상기 제2화합물(부프로피온 또는 이의 약제학적 허용염)은 단일의 경구 투여 형태인 것임을 특징으로 하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 제1화합물은 서방성인 날트렉손 또는 이의 약제학적 허용염이고 상기 제2화합물은 서방성인 부프로피온 또는 이의 약제학적 허용염이며, 여기서 상기 제1화합물의 양은 5mg 내지 50mg이고, 상기 제2화합물의 양은 30mg 내지 500mg이며, 상기 조성물은 단일의 경구 투여 형태인 것임을 특징으로 하는 조성물.
제20항에 있어서, 상기 부프로피온 또는 이의 약제학적 허용염의 양은 30mg 내지 500mg인 것임을 특징으로 하는 조성물.
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제1화합물 및 제2화합물을 포함하는 체중감량용 조성물로서, 상기 제1화합물은 날트렉손 또는 이의 약제학적 허용염이고 상기 제2화합물은 플루옥세틴 또는 이의 약제학적 허용염이며, 상기 조성물은 단일의 경구 투여 형태인 것임을 특징으로 하는 조성물.