TWI356701B

TWI356701B - Compositions for affecting weight loss

Info

Publication number: TWI356701B
Application number: TW093111785A
Authority: TW
Inventors: Eckard Weber; Michael Alexander Cowley
Original assignee: Orexigen Therapeutics Inc
Priority date: 2003-04-29
Filing date: 2004-04-27
Publication date: 2012-01-21
Also published as: ATE388698T1; TW200509928A; EP2316456B1; US20070275970A1; US20170007598A1; EP3281628B1; RU2350327C2; EP1617832A1; DK2316456T3; RU2005132453A; IL171519A; US10238647B2; US11278544B2; KR20060009871A; US20060142290A1; CA2522708C; JP2006525332A; CN1784221B; US20100190793A1; IL207936A0

Description

九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關於用來治療肥胖以及影響患者減重之藥學组合物與方法。【先前技術】肥胖是一種在體内累積過多脂肪的疾病，並已被認為是引起其他疾病的原因，同時成為全球性的問題。許多疾病例如高血壓（hypertension)、非肤島素依賴型糖尿病 (non-insulin dependent diabetes mellitus)、動脈硬化 (arteriosclerosis)、某些癌症（certain forms of cancer)、睡眠窒息症（sleep apnea)與退化性關節炎（osteoarthritis)等疾病患病比例的增加都與人口中的肥胖比例增加有關β 肥胖已可利用身體質量指數（body mass index, ΒΜΙ) 來定義’並且BMI可由公式計算而得：體重（kg)/[身高 (m)]2。根據美國疾病管制預防中心（註丨）以及世界衛生組織 (註2)指標之資料（註3)顯示，20歲以上之成年人的BMI範圍如下：BMI低於18.5為體重過輕；介於18.5— 24.9之間為正常體重；25.0— 29.9為體重過重；超過30.0則為肥胖。在1994年以前，肥胖被認為是一種心理問題》然而，在1994年發現脂肪靜止荷爾蒙痩體素（a(jip〇static hormone leptin)(Zhang et al.，«Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue,M Nature 19 94; 372:425-432)’才明白在部分肥胖類型中，肥胖可能源自 1356701

生化基礎。同時，也明白可利用化學藥品來治療肥胖。因此市場上推出許多化學治療藥物。在這些藥品中，最著名的便是減肥藥品「芬芬（Fen-Phen)」，一種由芬氟拉明 (fenfluramine)與芬它命（phentermine)所組成之组合物。不幸地發現芬氟拉明會造成心瓣膜併發症（heart-valve complications)，並有數位服用者死亡之案例。因此已自市場上回收芬氟拉明。但仍有少數混合療法應用成功之案例，特別是針對心理因素引起之暴食症。其中一成功案例由 Devlin 等人刊載於 </· jEaiing Dborrf, 28 : 325-332, 2 000之期刊上。在此成功案例中，合併使用芬它命與氟西汀（fluoxetine)對暴食症有顯著的治療效果。當然，此種疾病僅佔人口比例的一小部份。除了符合嚴格定義之醫學肥胖條件的患者以外，大部分的成年人口則體重過重。這些過重的成人仍可經由使用有效的減重組合物來獲得益處。因此，需要一種能幫助減輕體重又沒有副作用的藥學組合物。

註 1 : the U.S. Centers for Disease Control and .Prevention，CDC。註 2 ’： World HeMth Organization, WHO 註 3 : World Health Organization. Physical status: The use and interpretation of anthropometry. ; Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series 【發明内容】 6 本發明揭露一種影響減重的组合物，組合物中包含第一化合物與第二化合物。其中第一化合物為一種鴉片拮抗劑。若相較於正常生理狀態，第二種化合物會造成黑皮質素 3接受器或黑皮質素4接受器之促進作用上升。本發明還揭露一種能用來影響減重、增加能量消耗、増加患者飽足感或抑制患者食慾的方法，其係包含鑑別出一亟需治療之患者，以及利用拮抗鸦片接受器之活性與增加α -促黑激素之活性來治療該患者。式方施實已知弓狀核神經元（arcuate nucleus neuron)對極多種賀爾蒙與營養素均有反應，包括瘦體素（leptin)、胰島素 (insulin)、性腺類固醇（gonadal steroid)與葡萄糖（glucose)。除了電位傳遞機制（potential transport .mechanism)以外，周圍的物質可能經由弓狀細胞體（arcuate cell body)來到達該種神經元，並傳遞至下視丘（hypothlamic).的中央凸起 (median eminence) »中.央凸起被認為是佈滿血管的器官 • · (circumventricular organ)，並且此區域不具血腦障壁 (blood-brain barrier)，此資料來源係參考自 Cone et al.， “The arcuate nucleus as a conduit for diverse signals relevant to energy homeostasis，’， Int '1 Journal of Obesity 25，Suppl 5，s63-s67, 2001。提供外來的痩鱧素能活化下視丘中多種不同的神經元，以及活化具有痩體素接受器的腦幹細胞群（brainstem 1356701 cell groups)。下視丘弓狀核之瘦想素反應性神經元包括以下兩種神經元··弓狀核中間部分含有神經胜肽 Y (neuropeptide Υ，NPY)與刺鼠相'關缩氨酸（agouti'-related peptide，AgRP)的神經元；以及，含有前鴉片黑皮質素 (pro-opiomelanocortine, POMC)及其衍生物的神經元。其中前鴉片黑皮質素（pro-opiomelanocortin，POMC)之衍生物包括α-促黑激素，其作用如同古柯鹼（cocaine)與類安非他命產物（amphetamine-related transcripts, CART) (Saper et al., “The need to feed: Homeostatic and hedonic control of eating”，Neuron，36:1 99-2 1 1，2002) ° 目前認為弓狀核中的痩體素反應性之前鴉片黑皮質素神經元會透過α -促黑激素對黑皮質素.3接受器（MC3-R)與/ 或黑皮質素4接受器（MC4-R)作用而造成厭食症（anorexia) 或體重減輕。下視丘與邊緣系統（limbic system) »1»之黑皮質素3接受器訊息核糖核甘酸（mRNA)的表現量最高，而黑皮質素4接受器在整個腦部的主要區域中都有表現。刺激黑皮質素4接受器引起某些代謝作用會降低食物攝取量，並可透過刺激曱狀腺素釋放荷爾蒙.與活化交感神經系統 (sympathetic nervous system)來提高能量消耗。若特定地移除黑皮質素4接受器基因的話，將會造成肥胖、過度攝食 (hyperphagia)、高膜島素血症（hyperinsulinemia)以及減少能量消耗等症狀（Korner et al.，“The emerging science of body weight regulation and its impact on obesity treatment，，，J. Clin.

Invest. 111(5):565-570, 2003)。因此，若提高中極神經系統 8 135670.1 (central nervous system, CNS)中的α -促黑激素濃度，便能增加α -促黑激素對黑皮質素3接受器或（與）黑皮質素4接受器的作用，而達到抑制食慾的效果》當前鴉片黑皮質素神經元釋放α-促黑激素時，亦會釋放/5 -腦内啡（β-endorphin)。泠-腦内啡對前鸦片黑皮黉素神經元上的/ζ-鴉片接受器（μ-opioid receptor，MOP-R)來說是一種内生性促動劑（endogenous agonist)。刺激鸦片接受器會降低α-促黑激素的釋放。這是一種在正常生理狀態下，用來控制中枢神經系統中α-促黑激素濃度的生物回饋機制（biofeedback)。因此，利用鴉片拮抗劑來阻斷从-鴉片接受器將可破壞此種生物回饋機制，使得α-促黑激素得以持續釋放，並且提高α-促黑激素在中枢神經系統中的濃度。在弓狀核中的另一群神經元則能有效地抑制前鸦片黑皮質素神經元。這些前鸦片黑皮質素抑制神經元會分泌神經胜肽Υ、神經傳導物質r-胺基丁酸（r -aminobutyric acid， GABA)以及刺.鼠相關缩氨酸。神經胜肽Y與7.-胺基丁酸會分別透過神經胜肽Υ1接受器與Τ ·胺基丁酸接受器來抑制前鴉片黑皮質素神經元。因此，弓狀核中的神經胜肽Υ與胺基丁酸會抑制α-促黑激素釋放，故亦為攝食促進因子。皆知瘦體素會抑制自神經胜肽Υ神經元末端所釋放的 7-胺基丁酸與前鴉片黑皮質素神經元作胞突接合 (synapsing)。然而一種食慾促進胜肽（orexigenic peptide) 一生長激素釋質（ghrelin)會刺激神經胜肽Y神經元上的生長激素釋質接受器（ghrelin receptor)來促進神經胜肽Υ與r 9 135670.1 -胺基丁酸分泌，並作用在前鴉片黑皮質素神經元上，進而抑制α -促黑激素釋放。透過拮抗α -促黑激素與α _促黑激素4接受器之間的交互作用，刺鼠相關缩氨酸會促進老鼠攝食。而瘦體素會抑制刺鼠相關缩氨酸基因的表現。也清素或被稱為5-羥色氨（5_hydr〇xytryptamine， 5-HT)能活化前鴉片黑皮質素神經元以釋放出^ -促黑激素》然而血清素會被鈿胞攝入，並藉箸特定的輪送蛋白 (transporter)來將血清素移除，使得單一個血清素分子僅能引起短暫的作用效果。選擇性血清素再吸收抑制劑 (selective serotonin re-uptake inhibitor，SSRI)會防止細胞將血清素攝入，而增加中樞神經系統中的血清素濃度。因此’選擇性也清素再吸收抑制劑亦會促進分泌α —促黑激素’並増加α -促黑激素在中枢神經系統中的濃度。多巴胺（dopamine)亦會促進前鴉片黑皮質素神經元的活性來分泌出促黑激素。多巴胺的作用方式類似血清素。當多巴胺被細胞攝入後會被特定的輪送蛋白移除，使得單一個多巴胺分子僅能引起短暫的作用效果。用來防止或減低細胞攝入多巴胺的多巴胺再吸收抑制劑亦能提高^^ -促黑激素的分泌量與α -促黑激素在中框神經系統中的濃度。因此’透過各種機制（例如選擇性血清素再吸收抑制機制）來提高α-促黑激素分泌是本發明所期望能產生生化食慾抑制效果的方法與藥學組合物。本發明提供一種多面向組合治療來解決減重的問題。 10 本發明不僅只著重單一分子、訊息傳遞因子或是接受器，更著重在進食與飽足感的信息傳遞路徑上。本發明之目的在於利用促進α -促黑激素釋放、抑制α -促黑激素代謝、降低α -促黑激素與α -促黑激素3/4接受器之間的相互作用，以及抑制任何會降低或停止α促專激素分泌、的回饋路徑等方法來提'中樞神經系統中的α -促黑激素濃度。本發明之目的還〇括提供—藥學組合物，此藥學組合物能達成一種或一種入功能本發明之發明人發現兩種或兩種以上化合物之組口物能產生加成性的作用效果，使得減重能快速且持久。根據第一個目標’本發明著重在達成一種用來治療肥胖或影響減重的细的.，且D物。此組合物包含第一化合物與第二化 τΗ 墙、 —化合物為一種鴉片拮抗劑，並且相較於正常生理狀態下，笫-化a从此地a 第一化口物能提兩α-促黑激素3接受器或α_ 促黑激素4接受器的促進作用。在某些實施例中’第二化合物會增進前鴉片黑皮質素神經元的活性，夾连4审合认采屋生更，的α -促黑激素4接受器和/或α -促黑激素3接受器之促進作用。在某些實施例中’鹤片拮抗劑會拮抗哺乳動物體内的 #鸦片接受器（"_〇pi〇id recept〇r，M〇p R)。此哺乳動物可貪選自於由小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠、狗貌、綿羊 '山羊牛與靈長累動物，例如狼子黑獲獲、大獲獲與人類所組成之群組_。在些實施例中’鴉片拮抗劑係選自於由阿米莫潘 (〇Pan)、諾比納托芬明（norbinaltorphimine)、鈉美芬 135670.1 (nalmefene)、麵洛松（nai〇x〇ne)、拿淬松（naitrexone)、甲基拿淬松（methylnaitrexone)、鈉洛芬（nai〇rphine)及其藥學上可接受之鹽類或前駆藥（pr〇drug)所组成之群組中。

在其他實施例中，鴉片拮抗劑是一種部分鴉片促動劑。此類化合物對於鸦片接受器具有一部份的促進活性。然而’這些化合物皆為弱促動劑，其實際上的功能則接近拮抗劑。這些部分鴉片促動劑包括潘塔可辛 (pentacozine)、. 丁基原因（b.uprenorphine)、納洛芬、普魯匹蘭（propiram)與洛非西汀（i〇fexidine)。

「藥學上可接受之鹽類」係指不會對生物產生嚴重刺激並且不喪失其生物活性與化合物特性之一化合物配方。藥學上的鹽類可利用本發明之化合物與無機酸反應而獲得’例如氣化氣（hydrochloric acid)、漠化氫（hydrobromic acid)、琉酸（sulfuric acid)、硝酸（nitric acid)、填酸 (phosphoric acid)、甲基續酸（methanesulfonic acid)、乙基項酸（ethanesulfonic acid)、對-甲苯橫酸（p-toluenesulfonic acid)與水揚酸（salicylic acid)等無機酸。藥學上的鹽類亦可利用本發明之化合物與鹼反應而獲得，例如氨鹽類 (ammonium salt);鹼金族金屬犟類（alkali metal salt)，如納鹽（s o d i u m s a 11)或卸鹽（p o t a s s i u m s a 11);驗土族金屬鹽 (alkaline earth metal salt)，如約鹽（calcium salt)或鎮鹽 (magnesium salt);有機驗鹽類（salt of organic bases)，如雙環己胺（dicyclohexylamine)、N-甲基-D-葡萄糖胺 (N-methyl-D-glucamine)、三（幾甲基）氨基甲烧 12 1356701 (tris(Hydroxymethyl)Aminomethane)與氨基酸所生成之鹽類，例如精氨酸（arginine)或離氨酸（Lysine)等。「前驅藥（prodrug)」係指一種會在生物體内轉變成母藥（parent drug)的藥物。前驅藥常被使用的原因在於某些情況下前驅藥較母藥較容易使用，例如前驅藥具有口服用藥的生物利用性，而母藥則無。前驅藥之藥學上的組合物亦可能較母藥具有較佳溶解度、较易入口或較易配黎·。舉' 一例（其非用以限制本發明），一前驅藥係本發明中的一種化合物，其以可穿透不利水溶性物質移動的細胞膜之醋類 (即，「前驅藥」）形式來施用。但該酯類前驅藥隨後會被水解而代謝成羧酸化合物（carboxylic acid)，其在細胞中&冰· 溶性環境中，更有利於藥物活性作用》該前驅藥的另一實例為利用短胜肽（聚氨基酸，polyaminoacid)連結到後基團（acid group)上，該胜肽鍵經代謝後能產生活性部分。在本發明某些實施例中，藥學組合物中的第二化合物可誘使α-促黑基素釋放。第二化合物可以增加下視丘中的細胞外血清素濃度。在某些實施例中，第二化合物係選自於由選擇性血清素再吸收抑制劑、血清素 2C促動劑 (serotonin 2C agonist)、血清素 1Β 促動劑（serotonin 1Β agonist)所組成之群組中。更進一步的實施例中，第二化合物係選自由氟西？T 、氟沙明（fluvoxamine)、舍曲林 (sertraline)、帕羅西汀（paroxetine)、西敌普蘭 (citalopram)、艾司西醜普籣（escitalopram)、西布曲明 (sibutramine)、度洛西汀（duloxetine)與文拉法辛 13 135670.1 (venlafaxine)及其藥學上可接受之鹽類或前驅藥所組成之群组中。「血清素2C促動劑j、「血清素1B促動劑」、「5_HTlb 接受器j與「5-HT2c接受盗」係指常可在齧齒動物體内發現的接受器。熟知此類技術者皆知在其他哺乳動物體内的各種神經元中也具有血清素接受器，其在功能上與齧齒動物之上述接受器相似。若欲在非齧齒動物身上，特別是在人類身上產生促進作用與拮抗作用，血清素接受器將會是本發明所著重的範圍。在某些實施例中，第二化合物會抑制刺鼠相關縮氨酸基因的表現，或抑制刺鼠相關縮氨酸（AgRP)蛋白質的製造或釋放。在某些這些實施例當中，第二化合物會抑制可表現刺鼠相關縮氨酸蛋白質之神經元的活性。在其他實施例中，第二化合物抑制神經胜肽Y基因的表現，或抑制神經胜肽Y岣製造或釋放。在某些實施例當中，第二化合物會抑制可表現神經胜肽Y之神經元的活性。在更近一步之實施例t，第二化合物係選自於由神經胜肽Y拮抗劑、生長激素釋質拮抗劑、與痩體素所組成之群組中。在本發明某些其他實施例中，第二化合物會促動神經胜肽Y2接受器。本發明之其他實施例中，其第二化合物係選自於由T-胺基丁酸抑制劑、7·胺基丁酸接受器結抗劑與胺基丁酸通道拮抗劑所組成之群組中》「T -胺基丁酸抑制劑」係指一種化合物，其可以降低細胞中r-胺基丁酸之製造，降低細 14 I3567Q1 胞之r-胺基丁酸釋放量，或是藉著避免胺基丁酸與胺基丁酸接受器結合或盡量降低结合後的作用效果來降低 r-胺基丁酸在r-胺基丁酸接受器上的活性。胺基丁酸抑制劑可以是一種5-羥色氨lb促動劑（5 _HT1b)或其他能抑制神經胜狀Y /刺鼠相關縮氨酸/ r-胺基丁酸神經元的藥劑。此外，r -胺基丁酸抑制劑可抑制刺鼠相關缩氨酸基因的表現’或抑制刺鼠相關縮氨酸的製造或釋放。無論如何，皆須明白5-羥色氨lb促動劑不需在7 -胺基丁酸信息傳遞路徑上扮演抑制劑的角色便能抑制神經胜肽γ/刺鼠相關缩氨酸/ Τ -胺基丁酸神經元，以及活化前鴉片黑皮質素神經元。本發明之其他較佳實施例中，Τ -胺基丁酸抑制劑會活化前鸦片黑皮質素基因的表現。這些較佳實施例中又有部份實施例中的r-胺基丁酸抑制劑能提高前鴉片黑皮質素的製造或釋放。在這些實施例中的某些其他實施例中，胺基丁酸抑制劑會提高表現前鸦片黑皮質素之神經元的活性。在某些實施例中’ r -胺基丁酸抑制劑為妥比納梅 (topiramate) 〇在其他實.施例中’第二化合.物是一種多巴胺再吸收抑制劑。芬它命即是一種多巴胺再吸收抑制劑。本發明之主要其他較佳實施例中’第二化合物是一種正腎上腺素再吸收抑制劑。例如’正腎上腺素再吸收抑制劑包含丁氨苯丙酮 (bupropion)、硫化異西 iT (thionisoxetine)與瑞波西汀 (reboxetine)。其他實施例還包括其第二化合物為多巴胺促 15 I3567Q1 動劑者。一些多巴胺促動劑可在市場上購得，例如卡麥角林 (cabergoline)、金剛胺（amantadine)、麥角乙腺（Hsuride)、培尚利特（pergolide)、羅匹尼洛（r〇pinir〇ie)、普拉克索 (pramipexole)與溴麥角環胺(bromocriptine)。另一些較佳實施例中，第二化合物為一種正腎上腺素釋放劑，如二乙胺苯丙酮（diethylpropion)，或是多巴胺/正腎上腺素再吸收抑制劑混合物，如奥圖莫沙汀（atomoxatine)。其他實施例中，第二化合物為一種5 -羥色氨lb促動劑，例如舒馬曲坦（sumatriptan)、阿莫曲坦（almotriptan)、那拉曲坦（naratriptan)、夫羅曲坦（fr〇vatriptan)、利札曲坦 (rizatriptan)、佐米曲坦（zomitriptan)與依來曲坦 (elitriptan) 〇在另一些實施例中，第二化合物為一種抗痙攣藥物 (anticonvulsant) »抗痙攣藥物係選自於由妥比納梅、戊巴比妥（Nembutal)、勞拉西泮（lorazepam)、氣确西泮 (clonazepam)、氣拉酸（clorazepate)、替加賓.（tiagabine)、加巴潘汀（gabapentin)、鱗笨妥英（fosphenytoin)、苯妥英 (phenytoin) 、卡巴氣平（carbamazepine)、丙戊酸 (valproate)、非爾氨酯（felbamate)、左乙拉西坦 (levetiracetam)、奥卡西平（oxcarbazepine)、.拉莫三"秦 (lamotrigine)、甲破胺（methsuximide)與乙破胺 (ethosuxmide)。在某些實施例中，第二化合物本身即是兩種或兩種以上之化合物所組成的一種組合物。第二化合物可能是一種 16 135670.1 素再吸收抑制劑之組本咪°弓丨蜂（mazindol) 清素再吸收抑制劑與例如西布曲明、文拉巴胺再吸收抑制劑與正腎上腺物例如丁氨苯丙酮（pr0pi〇n)與氣或•者’第二化合物可能是選擇性血腺素再吸收抑制劑的組合物，辛與度洛西汀。在某些實施例中，第二化合物是一種前鴉片黑皮質神經元的活化因子（activator)。例如，前鴉片黑皮質素經兀活化因子包括Ptx 1與介白素-1 p(interleukin-1 β，IL-1 β) 本發明之另一目的與影響減重之方法有關，此方法括鐘別出一亟需治療之患者，以及藉著拮抗鴆片接受器活性與促進α ·促黑激素活性來治療該患者。在某些實施例中，患者之身體質量指數（ΒΜΙ)大 25。在其他實施例中，患者之身體質量指數大於30。更有一些實施例中，患者之身體質量指數大於4〇。然而，一些實施例令’患者之身體質量指數小於25。在這些實例‘中’患者係基於健康或美容之目的，藉著降低身體質指數來進行減重。在一些實施例中，鴉片接受器的活性會因為使用鴉接受器结抗劑而受到拮抗，這種鴉片接受器結抗劑可能一種//-鴉片接受器拮抗劑。在一些實施例中，鴉片接受結抗劑係選自於由阿米莫潘、諾比納托芬明、鈉美芬、洛松、拿淬松、甲基拿淬松與納洛芬及藥學可接受之鹽或前驅藥所組成之群組中。在一些上述實施例中，可藉著使用一種化合物來增合〇正法素神 Ο ' 包之於還在施量片是器鈉類強 17 I3567Q1 α -促黑激素釋放或 °在一些實施例中， α -促黑激素的活性。此化合物會誘使增強表現α-促黑激素之神經元的活性此化合物係為一種選擇性血清素再吸收抑制劑或一種專一性5-經色氨接受器促動劑。本發明中所使用之選擇性血清素再吸收抑制劑包括氟西汀、氟沙明、舍曲林帕羅西汀、西故普蘭、艾司西欧普蘭、西布曲明、度洛西汀與文拉法辛及藥學可接受之鹽類或前驅藥所組成之群組中。在需其他較佳實施例中’化合物是一種胺基丁酸抑制劑9 7-胺基丁酸抑制劑是一種5 -羥色氨iB接受器促動劑。1r-胺基丁酸抑制劑可能抑制刺鼠相關缩氨酸基因之表現，或抑制刺鼠相關缩氨酸的製造或釋放。胺基丁酸抑制劑亦可能抑制胜肽Υ的表現或釋放。在某些實施例中， r-胺基丁酸抑制劑抑制會表現刺鼠相關縮氨酸之神經元的活性。例如7* -胺基丁酸抑制劑可以是妥比納梅、 1-(2-(((二苯甲撐）氨基）氧基）乙基）-1，2,5,6-四氫-3 "比啶羧酸氫氣化物[l-(2-(((diphenylmethylene)amino)oxy) ethyl)-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinecarboxylic acid * . ·. hydrochloride, NNC-711]或.氨己稀酸（vigabatrin)。在某些實施例中，需在患者不受普瑞德威利症候群 (Prader-Willi syndrome)或暴食症所困擾之條件限制下來實施上述之本發明方法。因此，本發明之某些實施例必須與利用選擇性i清素再吸收抑制劑之抗沮喪劑（如氟西汀）來治療心理上的嗜食患者，如暴食症或普瑞德威利症候群之組合治療方式區分來開來。在這些實施例中，目標對象 18 ^56701 是—群需要或想要減重之患者’與需要治療普瑞德威利症候群或暴食症的患者不同。受到沮喪情緒困擾之患奢’會因為情緒上的沮喪而導致體重增加。此外，大部分情緒值喪之患者在治療沮喪症狀時會有體重增加的副作用°在某些實施例當中，需在患者不受情緒沮喪所困擾之條件限制下來實施上述之本發明方法。本發明之某些實施例中*大部分患者體重過重之原因並非因治療情緒沮喪所造成° 在某些實施例當中’需在利用拿淬松拮抗鴉片接受器與在α-促黑激素之釋放不受氟西汀促進之條件限制下，來實施上述之本發明方法。然而’不論患者是否被斷定為臨床診斷上的肥胖患者，拿淬松與氟西汀之組合物可用來幫助希望減輕體重之患者進行減重。這些患者包括身體質量指數大於25，或身體質量指數小於25但仍希望再減輕一些體重的患者。此特殊組合物亦可用來治療大部分的肥胖症狀。在某些實碜例中’這些期望再減去一些體重的患者並不_患有暴食症。在某些實施例中，上述方法之治療步驟包括提供患者一種第一化合物與一種第二化合物’其中第一化合物為一種鴉片拮抗劑’以及笫二化合物會增強促黑激素。在某些實施例中，第—化合物與第二化合物幾乎同時用藥。在其他實施例中’第一化合物係在第二化合物之前施用。又在另一些實施例中，第一化合物之用藥順序在第二化合物之後。 19 I3567Q1 在某些實施例中，第一化合物與第二化合物個別分開使用。在其他實施例中，第一化合物與第二化合物係彼此經由共價鍵相連以致形成一單一的化學主體。之後，此單一化學主體被消化並進一步代謝成兩種不同之具生理活性的化學藥物，其一係為第一化合物，而另一個則為第二化合物。在某些實施例中，本發明之組合物是由下列化合物組合而成：一種選擇性血清素再吸收抑制劑與—多巴胺再吸收抑制劑、多巴胺/正腎上腺素再吸收抑制劑、正腎上腺素再吸收抑制劑、鴉片拮抗劑、部分鴉片拮抗劑、r •胺基丁酸抑制劑、一週邊作用的減重藥劑（例如甲福明（metf0rinin))或一胜肽（如PYY、PYY3-36或痩體素）之組合；血清素與一巴胺再吸收抑制劑、多巴胺/正腎上腺素再吸收抑制劑、正腎上腺素再吸收抑制劑、鴉片括抗劑、部分鸦片括抗劑、胺基丁酸抑制劑之組合；一多巴胺再吸收抑制劑與正腎上腺素再吸收抑制劑、正腎上腺素釋放劑、正腎上腺素促動劑、鴉片拮抗劑、部分鸦片拮抗劑、7 -胺基丁酸抑制劑、腺嘌呤化合物（aden〇sine compound)、膽鹼接受器結抗劑（ch〇linergic receptor antagonist)或一胜肽（如ργγ、ργγ3·36或痩髅素）之組合；一多巴胺/正腎上腺素再吸收抑制劑與一病片拮抗劑、部分鴉片拮抗劑' 7 -胺基丁酸抑制劑、週邊作用的減重藥劑（如，甲福明）之組合；一多巴胺促動劑與一鴉片拮抗劑、部分鴉片拮抗劑、 20 1356701 r -胺基丁酸抑制劑或一胜肽（如pyy、ρυυ3·36或瘦體素）之組合。正腎上腺促動劑包括苯二甲口井（phendimetrazine)與甲笨異丙胺（benzphetamine)。腺嘌呤化合物包括所有黃嘌呤衍生物（xanthine derivatives)，例如腺嘌吟化物（adenosine)、咖因（caffeine)、茶驗（theophylline)、可可驗（theobromine) 與胺茶驗（aminophylline)。膽驗接受器拮抗劑則為尼古丁 (nicotine)。本發明之另一目的係與增加飽足感之方法有關。此方法包括鑑別出一亟需治療之患者，以及藉著拮抗鴉片接受器之活性與促進α -促黑激素活性來治療該患者》在某些實施例中，上述方法之治療步驟包括提供患者一種第一化合物與一種第二化合物，其中第一化合物為一種鸦片拮抗劑，以及第二化合物會增強α-促黑激素。在某些實施例中’第一化合物與笫二化合物係幾乎同時使用。在其他實施例中，第一化合物之係於第二化合物之前施用。又在另一些實施例中，第一化合物係在第二化合物之後施用。本發明之又一目的與抑制食慾之方法有關。此方法包括鑑別出一亟需治療之患者，以及藉著拮抗鴉片接受器之活性與促進α -促黑激素活性來治療該患者。在某些實施例中’上述方法之治療步驟包括提供患者一種第一化合物與一種第二化合物，其中第一化合物為一種鴉片拮抗劑，以及第二化合物會增強β -促黑激素。 21 1356701 在某些實施例中，第一化合物與第二化合物幾乎同時用藥。在其他實施例中，第一化合物係於第二化合物之前施用。又在另一些實施例中，第一化合物係在第二化合物之後施用。本發明之另一目的與增加能量消耗之方法有關。此方法包括鑑別出一亟需治療之患者，以及藉著拮抗鴉片接受器之活性與促進α ·促黑激素活性來治療該患者。在某些實施例中，上述方法之治療步驟包括提供患者一種第一化合物與一種第二化合物，其中第一化合物為一種鴉片拮抗劑，以及第二化合物會增強α -促黑激素。在某些實施例中’第一化合物與第二化合物幾乎同時用藥。在其他實施例中，第一化合物係於第二化合物之前施用。又在另一些實施例中，第一化合物係在第二化合物之後施用。在揭露的某些實施例中’提供患者一種組合物，其包括提供由兩種或兩種以上之化合物所組成並用來影響減重之一種組合物。某些實施例中，每種化合物各為不同的化學主體。然而，在其他實施例中’則會利用像是共價鍵之類的化學鍵結將兩種化合物結合在一起’使兩種不同的化合物成為一個分子中的兩個不同部分。所選捧的化學鍵係可使結合了兩種化合物的藥物在進入生物體内後，可藉著酵素反應來使此鍵結斷裂，例如用酸水解（acid hydr〇lysis)、鹼水解（1^^ hydrolysis)或其他方法來使藥物再度成為兩種不同的化合物。 22 I3567Q1 因此，本發明的另一個目的係有關於新分子的合成方法。此新分子係利用鴻片拮抗劑透過可變的連結分子 (flexible iinker)來連結一選擇性血清素再吸收抑制劑（ssri) 而成。先前/z -鴉片拮抗劑家族的結構活性關係研究 (structure-activity relationship，SAR)數據可用來決定應使用何種拮抗劑’以及決定拮抗劑的最適結構位置，或拮抗劑分子與連結分子在何種接觸位置下能使藥劑保持最大的功效與選擇性。同樣地，選擇性血清素再吸收抑制劑之結構活性關係數據將可用來決定應使用何種拮抗劑，以及決定拮抗劑之最.適位置，或拮抗劑分子與連結分子在何種接觸位置下能使藥痢保持最大的功效與選擇性。連結鏈或連結分子應以能方便連結生物活性分子為主。此處所揭露的内容皆為.具代表性之鴉片拮抗劑、連結分子與選擇性血清素再咴收抑制劑分子。這些分子可採不同的結合方式連绪來形成立體結構之治療分子。鴉片促動劑與拮抗劑之結構活性關係參考自以下數篇文獻：D. M.，Leander，J. D.丄 Med. C/jem.1990, 33，895 ; Portoghese, P. S. J. Med. Chem.1992, 3 5, 1927 與 Carroll， F. I. ·/. C/iew. 2003, M，1。（1)鈉美芬、（2)拿淬松、 (3)鈉洛松與（4)拿淬沙明（naltrexamine)等鴉片拮抗劑是蒂巴因（thebaine)的結構衍生物，.皆具有鴆片類之主鏈結構 (opiate-type template)。#-次典型選擇性鴆片枯抗劍是目前被研究用來治療肥胖與中樞神經系統疾病的藥劑（G1 ass， 23 1356701 J.； Billington, C. J.; Levine, A. S. Neuropeptides 1999, 5 5，350; eneric，J. P.; Bouvard, Μ. P· 1998， 365)。

具 N-甲基（N-methyl)與 N-2-苯乙基（N_2_phenylethyl) 取代基之鴉片劑可表現出鴉片促動劑的活性，而具N -丙稀基（N-allyl)與N-環丙甲基（N-cyclopropylmethyi)取代基之鴉片類似物則可表現出鴉片拮抗劑的活性。任何N位置連結分子之大小均將大於甲基（methyl)，其限制條件為連結分子並不像2-苯乙基團這類的分子讓連結後的鴉片化合物產生鸦片结抗劑的作用。因此，鈉美芬、拿淬松以及鈉洛松上的氮原子是適合連結分子連接的苻署。sjfr A ....... .. _ 有其他位置能進行元連接至具有一個活性關係數據用來判斷鸦片分子上是否取代反應（substitution)。然而，將連結單或一個以上之氫原子的碳原子上仍是疋可行的方法。鈉美芬與拿淬松兩者皆為有效 J碼片拮抗劑》兩種藥物在結構上唯一的不同點是鈉墓疋用吳芬具有—個甲撐基團 (methylene group)用來取代拿淬★ 上的酬I基氧原子（ketone oxygen atom)。假設在拿淬松在綱啊基氧原子位置上明顯的結 24 1356701 構變化不會影響拮抗劑的政用。那麼，連結分子便可能連接在鈉美芬中的甲撐基上又不會使拮抗效果明顯下降。因此，鈉洛松的羰基衍生物（carbonyl derivative)廣為大家所熟知，包括對稱連氮化物（symmetrical azine，=N— N=)、混合連氮化物（azine)、腙類化合物（hydrazone)、縮氨基腺與氨硫腺衍生物(semicarbazone and thiosemicarbazone derivatives) (Schmidhammer, H.; Kaspar, F.; Marki, A.; Borsodi, A. Helv. Chim. Acta 1 994, 77, 999 ； Hahn, E. F.; Itzhak, Y.; Nishimura, S.; Johnson, N.; Pasternak, G. W. J. Pharm. Exper. Therapeutics 1 985， 235, 846-50 ; Kolb, V. M·; Koman, A·; Neil, A. Pharmaceutical Res. 1985, 6, 266-71)。對# -1次型鴉片接受器來說，鈉洛松之腙化物「鈉洛沙腙（Naloxazone)」是一種不可逆、具選擇性且長效作

用的拮抗劑（Pasternak，G. W·; Hahn，E. F· «/.〇/ MeA CAe/w. 1 980，23，674-6)。部分此類街生物為有效从鸦片拮抗劑’而其他的此類衍生物則可作為有效促動劑。曾經在拿淬沙明的一級氨基（primary amino group)上連接各種不同的分子，例如榮光鴉片接受器親和標定 (fluorogenic opioid receptor affinity label)( Le Bourdonnec, B.; El Kouhen, R.； Lunzer, Μ. M.; Law, P. Y.； Loh, Η. H.; Portoghese, P. S.; J. Med. Chem. 2000; 43; 2489-2492)、各種平衡性鴉片促動劑與拮抗劑（Sayre’ L m ; Larson, D. L.; Takemori, A. E.; Portoghese, P. S. J. Med. CAw. 1984, 2 7，1 3 25) ’以及一系列的有效二價鴉片拮抗劑 25 1356701 (Erez, M.； Takemori, Ε·» Portoghese, P. S. J.Med. Chem. 1982，25，847-84 W »因此，拿淬沙明上的一級氨位置仍是用來連接連結分子的適當位置。

5拿淬松 6 N-甲基氟西汀帕羅西汀曾在美國專利编號USP4,214,081中提到有限的氟西汀結構活性關係數據。N-甲基氟西汀（N-methylfluoxetine) 對於抑制血清素之再吸收具有相當於氟西汀的功效與選擇性。因此，在氟西汀的氮原子上連接一連結分子後，仍能保留氟西汀原本的藥效與選擇性。然而，本發明並不僅限制於選擇性血清素再吸收抑制劑之氟西汀系列藥品中。選擇性血清素再吸收抑制劑分子（例如帕羅西汀），或是Kozikowski 等人所提到的其他二元的選擇性血清素再吸收抑制劑皆可用來製造本發明之相異二元治療分子（heterobivalent therapeutic molecules)( Tamiz, A. P.; Zhang, J.; Zhang, M.; Wang, C. Z.; Johnson, K. M.; Kozikowski, A. P. J. Am. Chem. Soc. 2000， 122, 5393-5394; Tamiz, A. P.;

Bandyopadhyay, B. C.; Zhang, J.; Flippen-Anderson, J. L.; Zhang, M.; Wang, C. Z.; Johnson, K. M.; Telia, S.; 26 I3567Q1

Kozikowski, A. P. J. Med. Chem. 2001, 44, 1615.1622) » 在科學文獻中所記载過的連結分子包括甲撐基（CH2)n 連結分子（Hussey，S. L.; Muddana, S. S.; Peterson，B. R.; J. AM. Che.m. Soc. 2003;125; 3692-3693; Tamiz, A. P.; Bandyopadhyay, B. C.; Zhang, J.； Flippen-Anderson, J. L.; Zhang, M·; Wang, C. Z; Johnson, K. M.; Tellar, S.; Kozikowski, A. P. J. Med. Chem. 2001, 44, 161 5-1622)、用來連接在拿淬沙明上以形成其他鴉片化物的環氧乙烷寡聚合單元0(-CH2CH20-)n、用來連接鴉片拮抗劑與促動劑的甘氨酸寡聚合物->^-((：0€1^1<[11)11(：0(：112€112(：0-(NHCH2CO)nNH- (Portoghese, P. S.; Ronsisvalle, G.; Larson, D. L.; Yim, C. B.;Sayre, L. M.; Takemori, A. E. Life Sci. 1982, 51, 1283-1286.; Portoghese, P. S.; Larson, D. L.; Sayre, L. M.; Yim, C. B.; Ronsisvalle, G.; Tam, S. W.; Takemori, A. E. J. Med. Chem. 1986，29，1855-1861)、用來連接鸦片胜肽的親水性雙胺類 (hydrophilic diamines)(Stepinski, J.; Zaj aczko wski, I.; Kazem-Bek, D.; Temeriusz, A.; Lipkowski, A. W.; Tam, S. W. Internat. J. of Peptide & Protein Res. 1991, 38, 588-92)、雙股 DNA 間隔子（double stranded DNA spacers)(Paar, J. M.; Harris, N. T.; Holowka, D.; Baird, B. ·/. /wwttM厂2002，；6P, 856-864)、以及生物可降解左旋乳酸聚合連結分子（biodegradable linker poly L-lactic acid) (Klok, H.-A.; Hwang, J. J.;Iyer, S. N.; Stupp, S. I. Macromolecules 2002, 35, 746-759)。連結分子連結到拮抗劑分子上後可使拮 27 I3567Q1 抗劑分子形成最適合連結的方位。而連結分子本身可以是生物可降解的或生物不可降解的。連結分子可能以前驅藥的形式存在，並依據連接後產生之藥物的最佳釋放動力來做調整。連结分子可以整個分子結構都是可變構形，或是將部分鏈長設計成無法改變構形的剛硬構形（Portoghese， P. S.; Ronsisvalle, G.; Larson, D. L.; Takemori, A. E. J. Med. Chem. 1986，29，1650-1653)。下方之流程1顯示利用拿淬松來進行連結反應。拿泮松經過魏梯反應（Witting reaction)後產生一個雙鍵來取代拿淬松上的羰基（carbonyl group)。而最後的淨反應是在鈉美芬上的雙鍵位置上以一個甲撐基連結分子來將氟西汀連接到鈉美芬分子上。

流程1 28 1356701 以諸如11-溴化Η--醛6(bromoundecanal，η = 9)之類的 ω -漠化搭（ω -bromoaldehyde)來對氟西進行還原胺化反應（reductive amination)會得到漠化胺7(η = 9)，並以氫漠酸鹽（hydrobromide salt)的型態來保存，以避免受到帶有漠原子之碳上的自由氨基的攻擊而造成不欲求之緩慢的巨環化副反應（macrocyclization)。漠化胺 7 與三笨基膦 (triphenylphosphine， PPh3)所產生鎮鹽中間產物 (intermediate phosphonium)再與丁基鋰（butyllithium)反應產生對應的内鑌鹽8(ylid，n=9)。内鑌鹽8與拿淬松上的酮 | 基進行魏悌反應後形成具有氟西汀單位與鈉美芬單位的連結的分子9。並且，可利用標準層析技街（stan(jard chromatographic techniques)來分離因雙鍵所造成的順式 (cis)與反式（trails)異構物之混合物。若使用消旋的氟西汀來進行反應，即使僅使用單一種拿淬松的鏡像異構物也會產生兩種具有光學活性的鏡像異構物（diastere〇mer)之現合物。熟悉此類技術之化學家知道可改變（CH2)9連結分子的分子鏈長或/與利用不同的溴化醛來取代之。因此，得以調整產物的藥理性質。分子9在生理狀況下為安定狀態。鴉片拮抗 φ 劑活性並非由於某些裂解反應而釋出自由的鈉美芬的分子所造成，而是由於共.價連結鈉美芬單元所造成。同樣地，選擇性血清素再吸收抑制劑的活性也不是由某些裂解反應而釋出自由的氟西汀所造成，而是由於共價連結了氟西汀單元所造成。亦可如下方流程2所示，係佶用s 一接魅7、，， T便用另種類似的反應順 29 1356701

序由寡聚乙二醇（oligo ethylene glycol)街生出漠化搭 (bromoaldehyde)。例如將四乙二醇 10(tetraethylene clycol， n_2)轉化成溴化物ll(bromide)後，再將溴化物ll(n = 2)在史文條件（Swern condition)下氧化成醛類12(n = 2)。若用醛類12來取代流程j中的醛類6,將會得到一系列不可逆的連結分子（irreversibly linked molecul.es)，其中的連結分子較分子9更具親水性》製造寡聚乙二醇系列中的内鑌鹽與進行後續的魏悌反應需在較低的溫度下進行，以避免烷氧基（alkoxy group)發生；8 -消去反應（/S -elimination)。若使用外消旋（racemic)氟西汀來進行反應，即使只使用單一種拿淬松之鏡像異構物也將會產生兩種光學活性的鏡像異構物1 3的混合物。熟悉此技術的化學家知道可使用不同渴化路12來作為起始反應物即可改變（〇cH2CH2)n連結分子的長度。因此，得以充分發揮藥理性質。並且分子13在一般生理條件下為穩定狀態。

流程2 30 1356701 且如參考 Roy，成縮氟西疊氮與拿以可汀單. α與行反產生技術反應充分狀態在流程3中，另一種連結方法係起始於四乙二醇，並範例中所顯示，可使用不同的寡聚乙二醇來進行反應。 Sashiwa 等人發表的論文（Sashiwa，H.; Shigemasa，Υ.; R. Macro wo iecw/e·? 2000，33，6913)，將四乙二醇轉化搭14(acetal，n = 2)，再轉化成链類15。隨後路類15與汀進行還原胺化反應形成氟西汀衍生物16。將所形成的化物16(azide)還原成醯胺類I7(amide)。再將醯胺類17 淬松進行還原胺化反應得到分子1 8 ^在分子1 8中，變的养亞乙氧基.單元（〇lig〇 ethyleneoxy unit)將氟西元不可逆地連結在β -拿淬沙明上（拿淬沙明需先完成冷異構物的分離）。若使用外消旋（racemic)氟西汀來進應，即使只使用單一種拿淬松之鏡像異構物2也將會分子1 8的兩種光學活性鏡像異構物之混合物。熟悉此的化學豕明白使用不同的寡聚乙二醇1〇來作為起始物即可改變（〇CH2CH2)n連結分子的長度。因此，得以發揮藥理性質。並且分子〗8在一般生理條件下為穩定 31 I3567Q1 10

流程3 流程4係繪示利用鈉美芬上的N-環丙基將氟西汀速接至鈉美芬上的合成途徑》係使用嗎啡來合成出以t-丁基二曱基矽（t-butyldimethylsilyl，TBDMS)保護的原羥二氫嗎啡 0¾ (noroxymorphone)(Ninanm A,; Sainsbury, M. Tetrahedron 1992, 48，6709-16)，隨後原羥二氫嗎啡酮與市面上可購得的環丙烧甲搭（cyclopropanecarboxaldehyde， Aldrich, largely 進行還原胺化反應後得到酯2 1 (ester)。酯2 1 經過魏悌甲撐基化反應後得到酯22 »水解酯22可得到酸 23。利用適當的碳二亞胺使酸23活化，隨後酸23與流程 3中的氟西汀衍生物17進行N -醯化反應（N-acylation)便可得到化合物25。化合物25與四丁氟氮（Bu4NF)反應後可除去保護基而得到新分子26。熟悉此技術的化學家明白在合 32 1356701 成趨胺類17時，使用不同的醛類疊氮化物15Uldehyde azide)來作為起始反應物即可改變（OCH2CH2)n連結分子的長度。因此，得以充分發揮藥理性質。並且分子26在一般生理條件下為穩定狀態。此外，亦可利用二異丁基氫化鋁（DIBAL)在一 78 t的溫度下將酯22還原成醛24。使用酿胺類17來與醛24進行還原胺化反應後’並移除產物上的t_三丁基二甲基矽保護基即可得到分子27。熟悉此技術的化學家明白在合成醯胺類17時’使用不同的醛類疊氮化物15(aldehyde &2^幻來作為起始反應物即可改變（〇CH2CH2)n連結分子的長度。因此，得以充分發揮藥理性質。並且分子27在一般生理條件下為穩定狀態》 33 1356701

19保護後的原羥二氣嗎嗜明

Et02Q

H2C=PPh3

…C02Et 魏悌亞甲基化反應

F3C*

"COR 用適合的碳二亞胺對23 進行羧基活化反應或用醛類24來進行還原胺化反應

22 R = OEt 23 R = OH 24R = H

25 R = TBDMS, X = Ο 26 R = Η, X = Ο 27 R =Ή, X = Η,Η

流程4 若刪除上述步驟中的魏悌甲撐基化步驟，則會產生分子26的類似物「酮28」。在酮28分子中’係以羰基來取代分子26上甲撐基。最後藉著可變的的親水性連結分子 (CH2CH20)n將拿淬松單元連接在氟西汀單元上而形成酮 28。熟悉此技術的化學家明白在合成醯胺類17時，使用不同的醛類疊氮化物 15 來作為起始反應物即可改變 34 1356701 (OCH2CH2)n連結分子的長度。因此’得以充分發揮藥理性質。並且分子28在一般生理條件下為穩定狀態。流程5係繪示如何利用由portoghese等人開發出來的可變的甘胺酸連結分子29(glycine-based linker)與上圖中使用的寡聚乙二醇連結分子之組合物來將氟西汀連接到 β-拿淬沙明上。因此，在分子 29與適合的碳二亞胺 (carbodiimide)進行羧基活化反應後，再與β-拿淬沙明進行單縮合反應（monocondensation)而得到醯胺30。酿胺30隨後與流程 3中的胺類 17進行縮合反應得到分子 3 1。 Portoghese曾發表過由連結分子29與β-拿淬沙明所產生的對稱醯胺類為有效的μ-鴉片接受器結抗劑。熟悉此技術的化學家明白在合成醯胺類30時，使用不同的甘胺酸連結分子單元29來作為起始反應物即可改變-NHKCOCHbNHhu COCH2CH2CO-(NHCH2CO)nNH-連結分子的長度。因此，得以充分發揮藥理性質。並且分子3 1在一般生理條件下為穩定.狀態 35 1356701

-CO(NHCH2CO)nOH -CO(NHCH2CO)nOH 29

30 Ν'

利用碳二亞胺來對29 進行羧基活化反應 -COtNHCHsCOJ^NHCHzCO -CO(NHCH2CO)nOH

將流程1中的溴化物7與鎂（Mg)在無水的四氫葉酸鹽中進行反應後會得到格林那試劑32(Grignard reagent)。得到的格林那試劑與拿淬松上的羰基反應後，分離因為創造出新的不對稱中心（chiral center)所產生的兩種鏡像異構物分離後，可得到化合物33。化合物33具有氟西汀片段，此氟西ίΤ片段係利用可變的甲撐基連結分子來連接到N -環丙基甲基-原嗎啡單元上。熟悉此技術的化學家明白在合成溴化物7時，使用不同的溴化醛來作為起始反應物，便可改變（CH2)9連結分子的長度。因此，得以充分發揮藥理 36 1356701 性質》並且分子33在一般生理條件下為穩定狀態。

流程6

透過以上所有圖示的說明，可將其中一種方法應用至 N-去曱基氟西汀 34或能取代氟西汀之任何氟西汀衍生物上。其結果將除了氟西汀上的甲基會被較長的連結分子取代以外，其他部分與氟西汀單元本身完全相同。當需要使用較強的驗性試劑（basic reagent)或具有傾向一級胺基 (primary amine group)之化學選擇性的需求時，可如流程7 中所緣.示，先用 N-[2-(三甲基矽）乙氧基]甲基 (N-[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl, SEM)來保護敦西中間產物（intermediate fluoxetine)上的二級胺基。（Zeng， 37 1356701 Z.; Zimmerman, S. C. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5123)

CH2OCH2CH2Si(CH3)3 35 (CH3)3SiCH2CH2OCH2CI (SEM chloride) N-去甲基氟西汀34

與6進行還原胺化反應

流程7 另一個觀點在於本發明係有關於一種組合物，或是包含如上述之連結分子與生理可接受之載體、稀釋劑' 賦形劑或組合物等。此組成中包含一種鴉片拮抗劑與一種化合物的組合物。相對於正成生理狀態下，此組合物會造成促黑激素 3接受器與促黑激素4接受器之促進作用的增強。 38 1356701 樂學組合物,之用Me , ^ ^ ^ ^ ^ 巧係指本發明之一種化合物與其他或化學成分的混合物，例 ± α 稀釋劑或載體。此藥學組合物有利於k供生物本發明之化人 .^ ^ ^ ^ ^ _ 〇物。本發明中包括多種用藥技街不僅只在口服、注射、喑费也 _ . 噴霧吸入劑與局部用藥等方法。亦可藉著無機酸或有機酸與 .,L . 敗興化合物反應來獲得組合物，例如氣化虱、溴化氫、硫醆、碰風瓜毁硝酸、磷酸、甲基磺酸、乙基磺酸 '對-f苯磺酸與水楊酸等。「載體」之用詞係定義—種有利於細胞與組織攝入本發明化合物之化學合成物。例如二甲基甲酿胺（dimethyl sulfoxide，DMSO)便因為其右、有利於器官中的細胞或組織攝入多種有機化合物而常被用來作為載體。「稀釋劑」之用詞係定義為—種可稀㈣水中的化學合成物，其在保持本發明化合物之生物活性的狀態下來溶解本發明之化合物。習知技術中常將緩衝溶液（buffered solution)作為稀釋劑來溶解鹽類。磷酸緩衝溶液由於其類似人類血液命鹽份狀態而成為常用的緩衝溶液。由於緩衝鹽類能在低浪度下控制溶液的酸鹼值（pH)，使得缓衝稀釋劑不會改變化合物的生物活性。「生理上可接受的」之用詞係定義為一載體或稀釋劑不會使本發明化合物的生物活性與性質喪失。患者可單獨使用文中所敘述之本發明組合物，或在組合物中湛•合其他活性成分來作為混合治療之用，又或者搭配適當的載體或賦形劑使用。同時，可在r Remington，s

Pharmaceutical Science，Mack Publishing Co.，Easton，PA， 39 1356701 » 18th edition，1990」之書籍中找到有關本發明化合物支配方與用藥技術的簡單使用說明。有數種方式適合用來作為用藥途徑，例如口服、直腸吸收、黏膜穿透吸收或小腸吸收之用藥方式。而在非口服用要方式上則包括肌肉注射、皮下注射、靜脈注射與脊髓注射。同樣地，椎管内注射、腦室内注射、鼻腔内注射或是眼内注射亦為可行之用藥方式。選擇局部（l〇ca丨）用藥會較循環系統用藥（systemic manner)來得好，例如將化合物直接注射到腎臟或心臟附近的區域，經常能夠儲存或持續釋放藥物。再者，利用標的藥.物輸送系統（targeted drug delivery system)來使用藥物亦是一種用藥方式，例如將藥物置於表面附有組織專一性抗體（tissue-specific antibody)的微脂粒（liposome)中。微脂粒將會選擇性的鎖定特定器官並被器官攝入。本發明之組合物可以現今已知的方法製造，例如混合、溶解、造粒、製造糖衣膜、研磨成漿、乳化、膠囊製造、包埋與壓錠等製藥方法。依照本發明之用途’本發明之組合物之配方可依照傳統使用一種或一種以上生理可接受之載體，此載體包含了賦形劑與輔助劑。辅助劑對使用藥學製備程序來進行活性化合物處理時會有所幫助。依照選擇的用藥途徑來決定適當的配方。任何已知技術、載體與賦形劑皆合適用於配方中，並且廣為習知此類技藝者索熟之，例如上述之Remingt〇n，s Pharmaceutical Science便記載有相關内容β 40 1356701 關於注射方面，本發明之藥劑可製成水溶液，其中又以生理可接受之緩衝液為佳’例如漢克斯溶液（Hanks，s solution)、林傑溶液（Ringer，s s〇luU〇n)或生理食鹽水。在黏臈穿透吸收方式上，配方中使用穿透劑用來穿透黏膜屏障。穿透劑之種類廣為習知技藝者所熟之。在口服用藥方面’組合物可利用習知技術來將活性化合物可與藥學上可接受之载體結合來製造。載體令本發明之组合物得以製造成藥片、糖衣錠、膠囊、液韹、水膠、糖讓、藥聚或懸浮物等型態，用來作為病患之口服攝取治療之用。口服藥用調配劑可利用將本發明之藥用组合物與一種或一種以上之固體賦形劑混合，並可選擇性地執行研磨混合物之步驟’並且對混合物執行造粒程序來混入藥劑中。隨後’添加適合的輔助劑之後，可依照需求將藥劑志成藥錠或糖衣錠來得到口服用藥。適合的賦形劑，特別是糖類的填充劑（fi 11 er)則包括乳糖（lactose)、蔑糖（sucrose)、甘露糖醇（mannitol)或山梨醇（sorbito^);纖維素調配劑則可以是玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉 '馬鈴薯澱粉、明膠、紫雲英樹膠（gum tragacanth)、甲基纖維素（methyl-cellulose)、氫氧基丙基甲基纖維素（hydroxypropylmethyl-cellulose)、羧甲纖維素鈉（sodium carboxymethylcellulose)與 / 或聚乙稀吡咯酮（polyvinylpyrrolidone, PVP)。若有需求，亦可添加崩散劑，例如網狀聚合之聚乙烯吡咯酮（cross-linked PVP)、石花菜膠（agar)或海藻酸（alginic acid)或海藻酸鹽等，例如海藻酸鈉。 41 1356701 糖衣外臈適合用來作為藥物外殼。要製造糖衣外臈需使用濃缩的蔗糖溶液*濃缩蔗糖溶液可選擇性地含有阿拉伯膠（gum arabic)、滑石粉（talc)、聚乙烯吡咯嗣、聚羧乙浠凝勝/或稱卡波姆凝谬（ca.rb〇p〇i gei)、聚乙二醇 (polyethylene giycol)與 /或二氧化鈦（titanium dioxide)、天然漆水溶液（lacquer s〇luti〇n)、與適當的有機溶劑或溶劑混合物。染料或色素添加至藥键或糖衣外膜中用來作為辨識或標示不同活性化合物劑量之組成。口服用藥之藥學製造步包括用明膠製造的承插膠囊（pUsh-fit cap sole)與使用明膠與塑形加強劑（例如甘油或山梨醇）所製造出柔軟的密封膠囊。承插膠囊中能裝入活性成分，並混合了填充劑（如乳糖）、結合劑（如澱粉），以及/或潤滑劑（如滑石粉或硬脂酸鎂）’以及選擇性地使用穩定劑（stabilizer) »在軟膠囊中’活性化合物會溶解或懸浮在適當的液體中，例如油脂、液狀石蠟或液狀聚乙二醇。此外，還可添加穩定劑《所有口服用藥配方均需依照適當劑量來使用。作為口服用藥時，本發明之.藥用組合物可製成傳統上常用之藥錠或添加甘味錠劑。作為吸入性用藥時，本發明之化合物能與推送氣體一起製造成液化壓縮氣館或是喷霧器（nebulizer)形式的吸入性喷霧劑。推送氣體可以是二氣二氟代甲烷 (dichlorodifluoromethane)、一氟三氯甲坑（trichlorofluoro methane)、四敗二氣乙统（dichlorotetrafluoroethane)、二氧化碳（carbon dioxide)或其他適合的氣體《作為液化壓縮氣 42 1356701 體用藥時’需利用一開關閥來送出定量的藥劑以決定使的單位劑量。吸入器或吹藥器中以明膠製成的膠囊或空心藥囊可以做成含有本發明化合物的混合藥粉，並混合適當的基礎粉末如乳糖或澱粉。本發明之化合物可製成注射用藥劑，例如快速注射劑 (bolus injection)或連續滴注用劑（c〇ntinu〇us infusi〇n)e 用

於注射的藥劑配方適合以單位劑量形式製造，例如裝在壺腹玻管（ampoule)中’或是多劑型（muiti_d〇se)容器中，並添加防腐劑以作保存之用。本發明之組合物可在油脂禍水性溶劑中以懸浮物、溶液或或乳化物之形式存在，並且可以含有其他配方成分，例如懸浮劑、穩定劑或分散劑。

非口服用藥配方包括含有水溶性活性化合物之水溶液。此外活性化合物之懸浮藥劑可製成適當的油性注射藥劑。所使用的親脂性溶劑或溶液可以是油脂，例如芝麻油，或是合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯（ ethyl 〇leate )、三酸甘油脂（Triglyceride)或微脂粒。水溶性注射用懸浮劑可含有增加懸浮劑黏度的物質，例如羧甲基纖維素鈉（Sodium carboxymethyl cellulose)、山梨醇或葡萄聚糖（dextran)。並且懸浮劑中，可選擇性地含有適合的穩定劑或增加化合物溶解度的藥劑，以製備出高濃度的溶液。活性成份可選擇製造成粉末狀’並在使用前搭配適當的溶劑使用，例如滅菌過後之無致熱源的水（sterile pyrogen-free water) 〇本化合物亦可製造成直腸用藥劑’像是栓劑 43 1356701 (suppository)或灌腸劑，其中含有可可油或其他甘油酯類的傳統栓劑基底成份。. 除上述的配方成分以外，本發明之化合物亦可製成儲存塑藥劑。這種長效形配方能應用在移植方法上，例如皮下移植或肌肉内移植’或是應用於肌肉内注射。因此，舉例來說’本化合物可配合適當的聚合性或疏水性的物質共同製備成藥剤，例如可接受性油脂中的乳化物；或是g己合離子交換樹脂或低溶解度之衍生物來製藥，例如低溶解度之鹽類。對於本發明中之疏水性化合物來說，藥用載體是一種共溶劑系統（cosolvent system)，包含笨甲醇（benzyl ale〇h〇l)、非極性介面活性劑（nonp.olar surfactant)、水混. 合性有機高分子與水溶性物質β 一般常用的共溶劑系統是 VPD-共溶劑系統，其中含有3% w/v的苯甲醇、8% w/v 的非極性介面活性劑聚山梨醇酐脂肪酸箱八十 (Polysorbate 8 0)以及65%. w/v的聚乙二醇300,再用乙醇 • .. . · 來補足剩餘的體積。並且可在不破壞溶解度與毒性特徵的條件下改變共溶系統的比例。再者，可改變共溶系统中的各項組成’例如可使用其他低毒性的非極性介面活性刻來取代聚山梨醇酐脂肪酸酯八十。亦可改變聚乙二醇的分子大小或用其他生物相容性之高分子可用來取代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯酮，或用其他糖類或聚醣來取代葡萄聚糖。亦可使用其他的疏水性藥用化合物遞送系統。微脂粒與乳化劑便是熟知的疏水性藥物的遞送溶劑或載體》雖然會 44 1356701 產生較強的毒性，但大部分的有機溶劑，像是皆可用來作為遞送系統。此外，本化合物可使用持續性釋放系统來遞送，像是半穿透性基.質（semipermeable matrix)，例如含有治療藥物之固體疏水性高分子。各種持續性釋放物質皆廣為習知技藝者所熟知。持續性釋放膠囊視其化學性質而使得持續釋放化合物之時間長達一週’甚至超過一百天。並且依照治療藥物的化學特性以及生物穩定性來增加其他的物質，用為穩定蛋白質之用。

許多用於本發明之藥學組合物中的化合物可與適當的抗衡離子形成鹽類之型態，其中不僅限定於氣化氫、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸（tartaric acid)、蘋果酸、丁二酸（或稱琥珀酸（succinic acid))。相較於其對應的酸或鹼的存在形式，所形成之鹽類較易溶解於水溶液或其他酸性溶劑/質子溶劑（protonic solvent)中。

適合用於本發明中之藥用組合物中包含能達到有效作用目的之活性成份組成。特別是有效治療劑量係指能有效預防.、舒缓、或疋改善症狀或是能延長治療對象之存活率的化合物劑量。特別是參考文章中所提供的詳細敘述後，習知技藝者皆有決定有效治療劑量的能力。本發明中的使用配方以及用藥方式可依患者之生理狀況來決定（參考由Fingl等人於1975年所著之「The Pharmacological Basis of Therapeutics」中的第一章、第一頁）。一般來說，本發明之組合物之患'者用藥劑量範圍依者體重不同约介於0.5至1〇〇〇毫克/公斤之間β並且在一天或 45 一天以上之療程中，福 ’視患者的需要將此劑量以每日

究來決定β 雖然根據每種藥物基準來決定精確的劑量，但通常能定出關於用藥劑量的準則。成人的每曰用藥劑量若以口服用藥來說’每種成份之劑量約介於〇丨mg至5〇〇 mg之間，較佳劑量範園約介於1 mg至25〇 mg之間’例如5至2〇〇。或是用於靜脈、皮下或肌肉注射劑量約介於〇〇1 mg至ι〇〇 mg之間’較佳劑量範圍約介於〇〗mg至60 mg之間，例如

I 本發明之藥用組合物中的每種成份或是與原始藥物等量之學上可_接受之鹽類的劑量約介於1至4〇mg之間，並且該組成每日用樂1到4次。或者本發明之組合物可以連續靜脈滴注來用樂’且其每種成份之較佳劑量约達到每日4〇〇 mg。因此’口服用藥之每種成份的每日總劑量範圍約介在1至 2000 mg之間’並且非口服用藥之每日總劑量範園約介於〇」至400 mg之間。本發明之化合物將用藥一段週期以作為連續治療，例如為期一週以上、數個月以上或數年以上的用藥週期。 46 1356701 劑量與用藥間隔（dosage interval)可進行個別調整來 k供活性分子在血液中的濃度以維持有效的調節效果，或達到最小作用濃度（minimal effective concentrati〇n，ΜΕ〇。最小作用濃度將依據每種化合物而改變，但可根據體外實驗數據來估計最小作用濃度的值。達到最小作用濃度的劑量視患者個體特性與用藥途徑來決定。然而，利用高壓液相層析法 (HPLC assay)或生化分析法（bi〇assay)可測得血液中的藥物濃度》

用藥間隔亦可根據最小作用濃度值來決定。根據用藥處方來使用藥學組合物以血液中的濃度在i 〇至9〇%的時間内維持高於最小作用濃度，其中以介於30至90%的時間之間為佳，又以介於50至90%的時間之間更佳。局部用藥或是選擇性攝入藥物的時候，藥物的有效局部濃度可能與血液中的濃度無關。使用的組合物劑量將取決於欲治療的患者本身、患者逋重、碑情嚴重程度、用藥方式與合格内科醫生的診斷等因素。

本發明組合物可視需要而製成含活性成份之一單位或一單位劑量以上的包裝組（pack)或分配式包裝（dispenser device)。包裝可以金屬或塑膠箔紙，例如泡囊包裝（bHster pack)。包裝組或分配式包裝將附有用藥說明書》包裝組或分配式包裝亦隨附一容器，其中標示有政府機構管制之製造商、使用方法、銷售藥商等内容，此内容係經政府機構許可為人體或動物用藥之認證。例如，此内容可為上述藥物之美 47 1356701 國樂物.食品局（FDA)的認證標諸，或是認證之產品内容物。包含本發明化合物之组合物可與可接受之藥物载體共同配置而成，並裝入適當容器中，以及標示指定症狀的治療用途。習知技藝者須知道依據本發明所作之各種修飾均不脫離本發明精神。因此，亦需明白本發明之各種形式僅作為範例之用，並且不能用來限制本發明之精神與範圍。主發明之_數個鮫佳會施例本發明提供數個較佳實施例如下：在第1較佳實施例中，本發明係有關於一種用來影響減重的組合物，組合物中包含第一化合物與第二化合物。其中第一化合物是一種鴉片拮抗劑。並且，若與正常生理狀態比較’第二種化合物會造成黑皮質素3接受器或黑皮質素4 接受器之促進作用上升。在第2較佳實施例令，本發明係有關於第1較佳實施例之組合物。其中’鴉片拮抗劑會拮抗哺乳動物身體中的鴻片接受器。在第3較佳實施例中，本發明係有關於第2較佳實施例之組合物。其中，鴉片接受器係選自於鴉片接受器、 Λ -鴉片接受器，以及5 -鴉片接受器。在第4較佳實施例中，本發明係有關於第2較佳實施例之組合物。其中，鴉片拮抗劑會拮抗哺乳動物身體令的私 ~鴉片接受。在第5較佳實施例申，本發明係有關於第1較佳實施例之紐合物。其中，鴉片拮抗劑係選自於由阿米莫潘、法 48 1356701 Τ I仏、甲洛芬及藥理上可接受之鹽類或前驅藥所組拿淬松、在筮6 V土在A ",丄 h成之群 '紐·中。阳納托芬明、鈉美芬 m 在第6較佳實施例中，本發明係有闞於群組中。例之組合物。其中的鴉片拮抗劑是一種部分於第1較佳實施在第7較佳實施例中，本發明係有關：片促動劑。例之組合物。其t，部分鴆片促動劑；第6較佳實施丁基原_因、納洛芬、普魯匹蘭與洛非西汀自於由潘塔可辛、在“較佳實施例中，本發明係有：成之群組卜例之组合物。其中，第二化合物會誘：:二'1較佳實施在第9較佳實施例=釋放。例之組合物。盆由咕關於第8較佳實施吻其中，第二化合物會增加下雜a 清素濃度。 3加下視丘中的細胞外血在第10較佳實施例尹，本發明係例之組合物。A^ 於第9較佳實施物其中’第二化合係選自於由收抑制劑、ώ、生本^ %评丨王皿明素再吸群组中。素2C促動劑與血清素1Β促動劑所組成之在第U較佳實施例中，本發明係有第佳施例之組合物。i占时权住戈明、 /、中，第—化合係選自於由氟西汀、氟沙曲明：林、柏羅西汀、西酞普蘭、艾司西酞普蘭 '西布文拉法辛及藥理上可接受之鹽類或前驅衆所組成之群组中。在第12較佳實施例中，本發明係有關於第1較佳實施例之組合物。龙由也表現，Β β /、第二化合物抑制存歲在#鑌扃躞基因的 5疋抑制刺鼠相關縮氨酸的製造或釋放。 49 1^56701 在第13較佳實施例中，本發明係有關於第1較佳實施例之组.合物。其中，第二化合物抑制表現刺鼠相關缩氨酸之神經元的活性。在第14較佳實施例中，本發明係有關於第丨較佳實施例之组合物。其中，抑制神經胜肽Y基因的表現，或是抑制神經胜肽Y的製造或釋放。在第15較佳實施例中，本發明係有關於第1較佳實施例之組合物。其中，第二化合物抑制表現神經胜肽Y之神經元的活性。在第16較佳實施例中，本發明係有關於第1較佳實施 J之組〇物。其中，第二化合物係選自於由神經胜肽Y1接括抗劑、生長激素釋質拮抗劑與痩體素所組成之群組中。在第17較佳實施例中’本發明係有關於第1較佳實施例之組„物。其令第二化合物會拮抗神經胜肽接受器。在第18較佳實施例中’本發明係有關於第1較佳實施物。其中，第二化合物係選自於由胺基丁酸抑制劑7胺基丁酸接受器拮抗劑與胺基丁酸通道拮抗劑所組成之群級中。在第 1 o 4* 不1y較佳實施例中’本發明係有關於第18較佳實施例之紐合铷 # 初。其中，r -胺基丁酸抑制劑為一種5-羥色袅 1 b促動劑，s^ 5-红色氨lb促動劑係選自於由舒馬曲坦、阿莫曲坦、那把、曲垣、夫羅曲坦 '利札曲坦、佐米曲坦與依來曲坦所組成之群組中。 50 在第20 施例之组合物潑扃韙基因的在第21 施例之組合物縮氨酸的製造在第22 施例之组合物犮貧資基因的在第23 施例之組合物皮質素神經元在第24 施例之組合物片黑皮質素之在第25 施例之組合物在第26 例之組合物9 j 在第27 施例之組合物在第28 例之組合物》制劑。較佳實施例中，本發明係有關於第18較佳實。其中，Τ -胺基丁酸抑制劑會抑制身歲兩# 表現。較佳實施例中，本發明係有關於第18較佳實。其中，1Τ -胺基丁酸抑制劑會抑制刺鼠相關或釋放。較佳實施例中，本發明係有關於第18較佳實。其中，Τ-胺基丁酸抑制劑會提高#鴒方黑表現。較佳實施例中，本發明係有關於第18較佳f 。其中，T -胺基丁酸抑制劑會提高前鴉片黑之α·促黑激素的釋放或表現。較佳實施例中，本發明係有關於第1 8較佳實。其中，胺基丁酸抑制劑會提高表現前鴉神經元的活性。較隹實施例中，本發明係有關於第18較佳實。其中，Τ -胺基丁酸抑制劑為妥比納梅。較佳實施例中，本發明係有關於第1較佳實施 ^中，第二化合物是一種多巴胺再吸收抑制劑。較佳實施例中’本發明係有關於第26較佳實。其中，多巴胺再吸收抑制劑為芬它命β 較佳實施例中’本發明係有關於第1較佳實施其中’笫二化合物是一種正腎上腺素再吸收抑 51 1356701 在第29較佳實施例中，本發明係有關於第28較佳實施例之组合物》其中，正腎上腺素再吸收抑制劑係選自於丁氨苯丙酮、硫醇異西汀與瑞波西汀。在第30較佳實施例中，本發明係有關於第丨較佳實施例之组合物。其中，第二化合物為一種多巴胺促動劑。在第31較佳實施例中，本發明係有關於第3〇較佳實施例之組合物。其中，多巴胺促動劑係選自於由卡麥角林、金剛胺、麥角乙腺、培高利特、羅匹尼洛、普拉克索與溴麥角環胺所組成之群组中。在第32較佳實施例中，本發明係有關於第1較佳實施例之組合物》其中，第二化合物是一種正腎上腺素釋放劑。在第33較佳實施例中，本發明係有關於第32較佳實施例之組合物。其令’正腎上腺素釋放劑為二乙戊詞 (diethylpropion)。在第34較佳實施例中，本發明係有關於第1較佳實施例之組合物。其中，第二化合物為一種由多巴胺再吸收抑制劑與正腎上腺素再吸收抑制劑所組成之組合物。在第35較佳實施例中，本發明係有關於第34較佳實施例之組合物。其中，第二化合物係選自於丁氨苯丙輞與氣苯味吲蜂（mazindol)之中》_ 在第36較佳實施例中，本發明係有關於第1較佳實施例之組合物。其中，第二化合物為一種選擇性血清素再吸收抑制劑與正腎上腺素再吸收抑制劑所組成之組合物。在第37較佳實施例中，本發明係有關於第36較佳實 52 1-356701 施例之組合物。其中，第二化合物係選自於西布曲明 (sibutramine)、文拉法（venlafaxine)辛與度洛西丁 (duloxetine)之中。在第38較佳實施例中，本發明係有關於第1較佳實施例之組合物。其中，第一化合物是拿淬松，以及第二化合物是氟西汀。

在第39較佳實施例中’本發明係有關於第38較佳實施例之組合物。其中，拿泮松為緩釋劑型配方，氟西汀則為快速釋放劑型配方。在第40較佳實施例中，本發明係有關於一種用來影響減重的方法。此方法包含包括鑑別出一亟需治療的患者，以及利用拮抗鴉片接受器活性與增加α -促黑激素之活性來治療患者。在第41較佳實施例中’本發明係有關於第40較佳實施例之方法。其中，患者的身體質量指數需高於25。

在第42較佳實施例中，本發明係有關於第4〇較佳實施例之方法。其中，利用提供一種鴉片接受器拮抗劑來拮抗鴉片接受器之活性。在第43較佳實施例中，本發明係有關於第42較佳實施例之方法。其中，鸦片接受器拮抗劑是—種Μ〇ρ接受器拮抗劑。在第44較佳實施例中，本發明係有關於第4〇較佳實施例之方法。其中，鴉片接受器拮抗劑係選自於由阿米莫潘、諾比納托芬明、納美芬 '納洛松、拿淬松、甲基全泣 53 1356701 松與納洛芬及藥理上可接受之鹽類或前驅藥所组成之群組中。在第45較佳實施例中，本發明係有關於第42較佳實施例之方法。其中，鸦片接受器拮抗劑是一種部分鴉片促動劑。在第46較佳實施例中’本發明係有關於第45較佳實施例之方法。其中，部分鴉片促動劑係選自於由潘塔可辛、布雷福寧（burenorphine)、納洛芬（nalorphine)、普魯匹蘭 (propiram)與洛非西汀（l〇fexidine)所組成之群组中。在第47較佳實施例中，本發明係有關於自第4〇至第 45之較佳實施例之方法。其中，利用提供一化合物來增強 -促黑激素的活性’其中該化合物誘使釋放α -促黑激素並提兩表現α -促黑激素之神經元的活性。在第48較佳實施例中’本發明係有關於第47較佳實施例之方法。其中’該化合物為一種選擇性血清素再吸收抑制劑或一種特定5-羥色氨接受器促動劑。在第49較佳實施例中，本發明係有關於第48較佳實施例之方法。其中，該5-羥色氨接受器係選自於5_羥色氨 lb接受器與5-羥色氨2c接受器之中。在第50較佳實施例中，本發明係有關於第48較佳實施例之方法。其中，該選擇性血清素再吸收抑制劑係選自於由氟西汀（fluoxetine)、氟沙明（fiuvoxamine)、舍曲林 (sertralin)、帕羅西汀（paroxetine)、西酞普蘭（cital〇pram)、艾司西酞普蘭（escitalopram)、西布曲明（sibutramine)、度 54 1356701 洛西(duloxetine)與文拉法辛（venlafaxine)及藥理上可接受之鹽類或前驅藥所组成之群组中。. 在第51較佳實施例t，本發明係有關於笫47較佳實施例之方法。其中，該化合物是一種胺基丁酸抑制劑。在第52較佳實施例中，本發明係有關於第51較佳實施例之方法。其令該胺基丁酸抑制劑是一種5 -羥色氨lb 接受器促動劑》在第53較佳實施例中，本發明係有關於第51較佳實施例之方法。其中，該胺基丁酸抑制劑會抑制刺鼠相關縮氨酸基因的表現。在第54較佳實施例中，本發明係有關於第51較佳實施例之方法。其中，r _胺基丁酸抑制劑會抑制刺鼠相關縮氨酸之製造或釋放。在第55較佳實施例中，本發明係有關於第48較佳實施例之方法。其中，該些5-羥色氨接受器促動劑會抑制釋放神經胜肽Y/刺鼠相關縮氨酸/7 •胺基丁酸的神經元。在第56較佳實施例中，本發明係有關於第5ι較佳實施例之方法。纟中，該τ •胺基丁酸抑制劑會抑制釋故刺鼠相關縮氨酸的神經元之活性。在第57較佳實施例中，本發明係有關於第51較㈣施例之方法。其中，該r-胺基丁酸抑制劑為妥比納梅 (topiramate) 〇 n m ^ ^ ^ -Be -f 施例之方法。其中，該化合物係選自於㈡A田多巴胺再吸收4 55 1356701 劑、正腎上腺素再吸收抑制劑、多巴胺促動劑、正腎上腺素釋放劑、多巴胺再吸收抑制劑與正腎上腺素再吸收抑制劑之组合物，以及選擇性血清素再吸收抑制劑與正腎上腺素再吸收抑制劑之组合物所组成之群组中。在第59較佳實施例中，本發明係有關於第58較佳實施例之方法。其中’該化合物非為芬它命（phenterniine)。在第60較佳實施例中’本發明係有關於第4〇較佳實施例之方法。其中，附帶條件為該病患不受普瑞德烕利症

候群（Prader-Willi syndrome)所困擾。在第61較佳實施例中，本發明係有關於第4〇較佳實施例之方法。其f，附帶條件為若利用拿淬松來拮抗鴉片接受器’則I西汀無法刺激α -促黑激素釋放。在第62較佳實施例中’本發明係有關於第4〇較佳實施例之方法。其中，治療步驟包括提供該病患一第一化合物與一第二化合物，其中該第一化合物是一種鴉片拮抗劑以及第二種化合物能提高α-促黑激素的活性。

在第63較佳實施例中’本發明係有關於第62較佳實施例之方法。其中，第一化合物與第二化合物約同時用藥。在第64較佳實施例中，本發明係有關於第63較佳實施例之方法。其中’第一化合物係於第二化合物之前施用。在第65較佳實施例t，本發明係有關於第64較佳實施例之方法。其中’第一化合物係在第二化合物之後施用。在第66較佳實施例中，本發明係有關於提高病患之飽足感的方法。此方法包括鑑別出一亟需治療之患者，以及 56 1356701 藉著拮抗鴉片接受器之活性與提高α-促黑激素的活性來洽療該患者。在第67較佳實施例中，本發明係有關於第66較佳實施例之方法。其t，治療步驟包括提供患者第一化合物與第二化合物，其中第一化合物是一種鴉片拮抗劑，並且第二化合物會提高α -促黑激素的活性。在第68較佳實施例中，本發明係有關於第67較佳實施例之方法。其中，第一化合物與第二化合物约同時用藥。在第69較佳實施例中，本發明係有關於第67較佳實施例之方法。其中，第一化合物係於第二化合物之前施用。在第70較佳實施例中，本發明係有關於第67較佳實施例之方法。其中，第一化合物係於第二化合物之後施用。在第71較佳實施例中，本發明係有關於提高患者之能量消耗的方法。此方法包括鑑別出一亟需治療之患者，以及藉著拮抗鴉片接受器之活性與提高α -促黑激素的活性來治療該患者。在第72較佳實施例中，本發明係有關於第71較佳實施例之方法。其中，治療步驟包括提供病患第一化合物與第二化合物。其中，第一化合物是一種鴉片抑制劑，以及第二化合物能提高α -促黑激素的活性。在第73較佳實施例中，本發明係有關於第72較佳實施例之方法。其中，第一化合物與第二化合物約同時用藥。在第74較佳實施例中，本發明係有關於第72較佳實施例之方法。其中，第一化合物係於第二化合物之前施用。 57 I3567Q1 在第75較佳實施例中，本發明係有關於第π較佳實施例之方法。其中，第一化合物係於第二化合物之後施用。在第76較佳實施例中，本發明係有關於抑制患者食懲的方法。此方法包括鑑別出一亟需治療之患者以及藉著枯抗鷄片接受器之活性與提高α -促黑激素的活性來治療該患者。

在第77較佳實施例中，本發明係有關於第％較佳實施例之方法。其中，治療步驟包括提供病患第一化合物與第二化合物。其中，第一化合物是一種鴉片抑制劑以及第二化合物能提高α -促黑激素的活性。在第78較佳實施例中，本發明係有關於第77較佳實施例之方法》其中，第一化合物與第二化合物約同時用藥。在第79較佳實施例中，本發明係有關於第77較佳實施例之方法。其中，第一化合物係於第二化合物之前施用。在第80較佳實施例中’本發明係有關於第77較佳實施例之方法。其_，第一化合物係在第二化合物之後施用。

在第81較佳實施例中，本發明係有關於一種用來影響病患減重的方法。此方法包括鑑別出一亟需治療之患者，以及提供拿淬松與氟西汀之组合物來治療該患者。用藥之病患不受普瑞德威利症候群或暴食症所困擾。在第82較佳實施例中，本發明係有關於第81較佳實施例之方法。其中，患者之身體質量指數大於30。在第83較佳實施例中，本發明係有關於第81較佳實施例之方法。其中，患者之身體質量指數大於25。 58 ^56701

在第§ 4* 牡^ 施例之方法。其施例中，本發明係有關於第8〗較佳實逮釋放劑型配方：’手淬松為緩釋劑型配方，氟西汀則為快施制較佳θ施例中，本發明係有關於第84較佳實跑例之方法。立φ 表十貝似的”，手淬與氟西汀之細胞質濃度皆遵循相似的濃度分布曲線圖。在帛6較匕實施例中，本發明係有關於第84較佳實施例之方法。其中’拿萍松與氣西汀約同時用藥。在第87較佳實施例中’本發明係有關於第84較佳實施例之方法。其中’拿淬松係在氟西汀之前施用。在第8 8較佳實施例中，本發明係有關於第8 4較佳實包例之方法。其中，拿淬松係在氟西汀之後施用。較佳實施例以下所提供之數個較佳實施例僅是用來表達本發明之各種不同觀點。較佳實施例與氤西灯之組合物：拳確遇患者具有大於25之身體質量指數。然後使患者每天服用一錠2〇 mg之氟西汀（Pr〇zaC®)藥錠和一錠5〇 mg 之拿淬松藥錠° 對患者造行為期數月的追蹤觀察。並建議調整用藥劑量，使得每位患者能以每6個月減去1 0 %之初期體重的速度來進行減重。同時’醫師可根據每位患者的特殊需求來調 59 1356701 整每位患者的減重速度。若最初用藥劑量無法顯現效果，可每天再提高20mg 之氟西汀劑量’但是每天之總劑量不可超過80mg。若最初用藥劑量造成的減重速度超過上述速度（10 %之初期趙重）的話，則可個別減少氟西汀或拿淬松的劑量。氟西汀之生理半衰期約9小時’拿淬松之生理半衰期則約1 ·5小時。因此’在某些情況下，以每天服用一次氟西並配合服用2至3次’或更多次的拿淬松為佳。亦可將拿淬松調配在缓釋劑型配方中，便可每日服用一次，能而在一天或12小時之週期内，將拿淬松緩慢地釋放至血液中。較佳竇施例2:氟西汀與鈉美芬之组合物：確認患者具有大於2 5之身體質量指標，然後使患者每天服用一綻20 mg之氟西汀（PR〇zaC®)藥錠。並且，再以皮下或肌肉注射方式’對每位患者施打1 ml的鈉美芬溶液’此溶液之濃度為1 ml生理食鹽水中含有i 〇〇的鈉美芬。對患者進行為期數月的追縱觀察。並建議調整用藥劑量’使得每位患者能以每6個月減去1〇 %之初期體重的速度來進行減重。同時’醫師可根據每位患者的特殊需求來調整每位患者的減重速度。若最初用藥劑量無法顯現效果，可每天再提高2〇 mg 之氟西江劑量，但是每天之總劑量不可超過8〇mg。此外，可將對每位患者施打的鈉美芬溶液劑量提高至2 ml，並且 60 1356701 溶液濃度改為1ιη1生理食鹽水中含有lmg的納美芬。若最初用藥劑量造成的減重速度超過上述速度的話，則可分别減少氟西汀或鈉美芬的劑量。 Μ佳實施包_立：氟西汀輿鈉洛格之紐厶％ · 確認患者具有大於25之身體質量指標，然後使患者每天服用一鍵20 mg之氟西汀（PROZAC®)藥錠。並且，再以靜脈注射、皮下注射或肌肉注射方式，對每位患者施打i如的納洛松溶液，此溶液之濃度為i ml生理食鹽水中含有4〇〇 pg的鈉洛松。對患者進行為期數月的追縱觀察。並建議調整用藥劑量，使得每位患者能以每6個月減去10 %之初期體重的速度來進行減重。同時’醫師可根據每位患者的特殊需求來調整每位患者的減重速度。若最初用藥劑量無法顯現效果，可每天再提高2〇m g 之氟西汀劑量，但是每天之總劑量不可超過80mg。若最初用藥劑量造成的減重速度超過上述速度的話，則可分別減少氟西汀或鈉洛松的劑量。較佳實施例4:鴉片拮抗劑與西布曲明之组合物：確認患者具有大於2 5之身體質量指標，然後使患者依照上述較佳實施例1至3所顯示之劑量來服用鈉美芬、拿淬松或鈉洛松。此外’再使每位患者每天口服一次1 0 mg的西布曲明。 61 13567(31 對患者進行為期數月的追蹤觀察。並建議調整用藥劑量，使得每位患者能以每6個月減去之初期體重的速度來進行減重。同時’醫師可根據每位患者的特殊需求來調整每位患者的減重速度° 若最初用藥劑量無法顯現效果，可每天再提高1 5mg 之西布曲明劑量’但是每天使用劑量不建議超過1 5mg。若最初用藥劑量造成的減重速度超過上述速度的話，則可分別減少西布曲明、鈉美芬 '拿淬松或鈉洛松的劑量》較佳會施例5:鴉片拮杭劑與丁氳苯兩明之组合物：確認患者具有大於25之身體質量指標，然後使患者依照上述較佳實施例1至3所顯示之劑量來服用鈉美芬、拿淬松或鈉洛松。此外’再使每位患者服用丁氨苯丙酮。一般成人使用之丁氨苯丙酮劑量為每曰3 00 mg，並以每曰3次、每次100 mg之方式來用藥。最初以每曰2 00 mg來作為起始劑量，並將200 mg藥量以每日2次、每次100 mg之方式來用藥。再根據臨床反應來判斷，或許可將劑量增加至每日 3 00 mg，並以每曰3次、每次1〇〇 mg之方式來用藥。此外，單次用藥劑量不可超過150 mg。對患者進行為期數月的追蹤觀察。並建議調整用藥劑量，使得每位患者能以每6個月減去1〇 %之初期體重的速度來進行減重。同時，醫師可根據每位患者的特殊需求來調整每.位患者的減重速度。 62 1356701 鞞佳實施例6 鴉1拮抗劑总客它命之组会^^ 確認患者具有大於25之身體質量指標，然後使患者依照上述較佳實施例1至3所顯示之劑量來服用鈉美芬、拿淬松或鈉洛松。此外’再使每位患者每日口服一久3 3 mg之芬它命。對患者進行為期數月的追縱觀察。I建議冑整用藥劑量，使得每位患者能以每6個月減去10 %之初期體重的速度來進行減重。同時，醫師可根據每位患者的特殊需求來調整每位患者的減重速度。較佳實施例7:含有龛淬松之夂種組厶物：以下列藥學組合物來對6組實驗群組進行多中心之隨機盲目的安慰劑對照性臨床實驗（multicenter，rand()mized， blinded, placebo-controlled clinical trial)：

• 第1組：氟西汀60 mg po QD與拿淬松50 mg po QD

• 第2組：氟西汀60 mg po QD與N-安慰劑p〇 QD

• 第3組·丁氨笨丙酿I -SR 150 mg po BID與拿泮松50 mg po QD

• 第4組：丁氨苯丙酮-SR 150 mg po BID與N-安慰劑po QD

• 第5組：N-安慰劑po BID與拿淬松50 mg po QD

• 第6組：N-安慰劑po BID與N-安慰劑po QD po : 口服 QD :每日一次 BID :每日兩次以上各組氟西汀之劑量範圍可介於6 mg至60 mg之 63 1356701

間，例如 6 mg、1 〇 mg、12 mg、18 mg、20 mg、24 mg .、 30 mg、36 mg、40 mg、42 mg、45 mg、48 mg、54 mg 與 60mge 丁氨苯丙辆的用藥劑量範圍可介於30mg至300mg 之間，例如 30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、 90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、15 0 m g、 160 mg ' 170 mg、180 mg、1 90 mg、200 mg、2 1 0 mg、220 mg、230 mg、240 mg、250 mg' 260 mg、270 mg、280 mg、 290 mg與300 mg。拿淬松的用藥劑量範圍可介於5 mg至 50 mg 之間，例如 5 mg、10' mg、15 mg、20 mg、25 mg、 30 mg、35 mg、40 mg、45 mg 與 50 mg。研究過程中，實驗對象同一般門診病患般（out-patient) 進行診斷評估。所有進行此臨床試驗之實驗對象均接受飲食指導、行為治療建議以及指導研究對象增加活動量來進行減重。並且，實驗對象隨機獲得不同的實驗藥學組合物。

在第16週以後，第5組與第6組之實驗對象交叉使用 fluoxeine加拿淬松或是丁氨苯丙酮 SR加拿淬松來作為延長治療週期的用藥，.用來提供組合療法（combination therapies)的安全性追加數據。在第16週時，將根據最初體重（bas.eline of body weight)所得到體重的化百分率與絕對值（percent and absolute change)用來作為第一終點（primary endpoint)» 第二終點則包括在減重的第24、第36與第48週，那些達成至少減重5 %與減重1〇 %的實驗對象之肥胖有關的心血管危險因子（obesity-associated cardiovascular risk 64 1356701 factors)、腰圍、安全與耐力皆有所改變。其中心血管危險因子包括總膽固醇量（t〇tal ch〇iester〇i)、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白（HDL)、三酸甘油酯（triglyceride)、葡萄糖與联島素。另外，患者之不良結果、實驗參數、生命訊藏與醫療焦慮與憂鬱指標則用來追蹤藥物的安全性與耐藥性。較屋實施例8:劑量及龐實鹼：取7〇隻、4週大且重約22至30公克的C57/B16J雄性小鼠來進行實驗。首先在進行實驗前一週内，每日對此群小鼠進行0.1 ml之0.9 %生理食鹽水的虛擬注射（sham inject)。並且在進行實驗的前一天，將此群動物秤重後隨機分配至7種配合體重之用藥群組（weight-matched dose groups)中》7種配合體重之用藥群組如下：氟西汀用藥分為〇、1.5、3、5.5、1〇、18 與 30 mg/kg 七組，每組.10 隻（n= 10/ 每組）；拿淬松用藥則分為0、1.5、3、5.5、1 0、1 8與3 0 mg/kg 七組’每組3隻（n=3/每組）》並且在進行實驗之前，於每日下午4:30至5:30之間移除食物。每日上午9:00至10:30 之間對實驗動物.進行〇.3ml之fluoxeine藥劑或0. lml之拿淬松藥劑的腹腔注射。每組三隻之實驗動物在每一天試驗曰中均會接受注射，例如每組三隻，每天打三次，每次僅注射其中一之。並於注射後的第1、2、4、8與24小時將食物科重》利用Prizm軟體來計算與分析食物累計攝取量 (cumulative food intake)±SEM。並發現這些數據的 SEM 值 65 1356701 介在〇_〇〇41至0.26之間。 ^ ^ 电队册劑重換算成〗〇g數值，並以注射生理食鹽水之實驗動物的食物攝取量作為基準來計算食物攝取比例，將兩者數捸址食傳，、丨緣圖後呈s型曲線。枏赭娇得曲線，便能決定每所母植藥物在每個時間點上的EC50值。利用上述之相同方法來試驗氟沙明加納美芬以及苯丙嗣加拿浮松兩組藥物。並將所得結果顯示於下表中：

毯隹實％電生理學之實验數_ : 為了試驗上述之藥物可選擇性地活化前鴉片黑皮質素神經70之假設理論’因此利用會表現綠螢光蛋白（green fluorescent protein，EGFP，Clontech)之基因轉植小鼠來進行試驗。並利用轉錄控制（transcriptional control)小鼠的發病方黑友：T#基因序列使得小鼠表現出具有綠色螢光蛋白的前鴉片黑皮質素。其中前鴉片黑皮質素基因序列包括用來控制急性神經物質表現之_ 13kb至一 2kb之間的基因片段。因此’將可在表現前鴉片黑皮質素的兩處中樞神經區域 66 1356701 (CNS region)看見明亮的綠色螢光（波長509 nm)。此兩處中摇神經區域為：反射弧（ARC)與孤立徑核（nucleus 〇f solitary tract)。在波長450至480 nm之紫外光激發下，可在紅外線光學顯微鏡（infrared 〇ptics)下明顯地自附近不發出綠色螢光的神經元中辨識出前鸦片黑皮質素神經元。將四周大之前鴉片黑皮質素_EGFP小鼠的反射弧切下厚度200μιη之環狀切片’並以Krebs溶液對組織切片進行染色。Krebs溶液之成分為126 mM氣化鈉（NaCl)、2.5 mM 氣化鉀（KC1)、91.2 mM氣化鎂（MgCl2)、2.4 mM二結晶水綠化鈣（CaCI2.2H2〇)、1.2 mM 磷酸二氫鈉（NaH2P〇4.H2〇)、 21_4 mM碳酸氫鈉（MaHC03)、ll.l mM葡萄糖。將組織切片浸泡於Krebs溶液中’並置於35°C且含有95 %氧氣（〇2) 與5%二氧化碳（C〇2)之環境下染色1小時後進行數據紀錄。並且在35°C下取得紀錄資料。隨後用 Axioskop FS2 Plus(Zeiss)儀器，並透過標準紅外線光源與利用廣濾波範園（longpass)之FITC濾鏡來觀測染色後之組織切片。下視丘組織切片中的前鴉片黑皮質素-EGFP神經元具有一40至 —45 mV 之靜止膜電位（resting membrane potential)，並且表現多個自發動作電位（spontaneous action potential)。再以 Axopatch 200B 放大儀（Axon Instruments)與 Clampex 8 (Axon Instruments)自螢光神經元中取得細胞貼膜數據。動作電位發生頻率則利用反應偵測程式（event detection program; Mini Analysis, Synaptosoft Int., Decature，GA)來偵測。藥物係施加於反應浴中約3分鐘。 67 1356701

利用計算用藥後 500 (firing rate)來分析數據，並衝動頻率。也就是說，使用各種用藥後的衝動頻率標準拿淬松說，以下列出的各種物中的拿淬松對前鴉片黑皮且以下亦列出各種藥物單獨藥物放入溶液中3分鐘芬氟拉明芬氟拉明+拿淬松氟西汀氟西汀+拿淬松多巴胺多巴胺+拿淬松秒之内的平均神經衝動頻且分析各種用藥所相對之神經未用藥前的神經衝動頻率來將化（normalized)。相對於僅使用組合物之衝動頻率比即為組合質素活化因子的作用比率。並使用的平均作用效果。然後將增加 2倍（n = 6) 5.2 倍（n = 8) 3 倍（n=l) 1_2 倍（n=l) 11 倍（n = 9) 1 .5 倍（n = 3)

單獨使用拿淬松具有7倍的作用效果，但此作用不穩定。單獨使用拿淬松時，許多細胞並不產生反應。但若使用組合物來治療，則細胞皆對藥物有顯著的反應。由 Heister等人所發表之期刊内容中顯示僅使用芬氟拉明可以達到 200 % 的作用效果（Science 297, 5581:609-11， 2002)。藥物劑量效果 (%) 藥物劑量效果 (%) 比例拿淬松 1 μΜ 29650 拿淬松+芬 1 μΜ + 20μΜ 15080 0.51 68 氟拉明拿淬松 1 μΜ 2200 拿淬松+ 氟拉明芬 ΙμΜ + 20μΜ 11440 520 拿淬松 1 μΜ 2500 拿淬松+芬氟拉明 ΙμΜ + 20μΜ 856 0.34 拿淬松 1 μΜ 417 拿淬松+ 氟拉明芬 ΙμΜ + 20μΜ 5700 13.67 拿淬松 1 μΜ 177 拿淬松+ 氟拉明芬 ΙμΜ + 20μΜ 430 2.43 拿淬松 1 μΜ 200 拿淬松+ 氟拉明芬 1μΜ + 20μΜ 2933 14.67 拿淬松 1 μΜ 700 拿淬松+ 氟拉明芬 ΙμΜ + 20μΜ 拿淬松 1 μΜ 900 拿淬松+ 氟拉明芬 ΙμΜ + 20μΜ 1831 2.03 拿淬松 1 μΜ 2273 拿淬松+ 氟拉明芬 ΙμΜ + 20μΜ 拿淬松 1 μΜ 300 拿淬松+芬氟拉明 ΙμΜ + 20μΜ 920 3.07 1356701 【圖式簡單說明】【元件代表符號簡單說明】 69

Claims

1356701

第pm?打號專利命年η月雜芷申請專利範圍： 1. 一種影響減重之組合物，該組合物包括—劑量介於0.1毫克至500毫克之間的第一化合物與一劑量介於 30毫克至500毫克之間的第二化合物，其中該第一化合物為一鸦片拮抗劑且該鴉片拮抗劑係選自於由阿米莫潘 (alvimopan)、諾比納托芬明（norbinaltorphimine)、納美芬 (nalmefene)、納洛松（naloxone)、拿淬松（naltrexone)、曱

基拿淬松（methylnaltrexone)、納洛芬（nalorphine)及其藥學可接受鹽類所構成之群組中，以及該第二化合物為丁氨笨丙酮（bupropion)或其藥學可接受鹽類。 2.如申請專利範圍第1項所述之影響減重的組合物，其中該鴉片拮抗劑係選自於由鈉美芬、鈉洛松、拿淬松及其藥學可接受鹽類所構成之群組中。

3 ·如申請專利範圍第1 物’其中該鴻片括抗劑^ t、、卒項所述之影響減重的组合松或其藥學可接受鹽類。化合物與一第二化合物來影響減重的藥物的用途，# 該樂物能使有需要之個體減重，其中該第一化合物是〜杏丨丨县人劑量介於0.1毫克至500毫克之間的鴉片拮抗劑且該鴉片枯> ^ 指抗劑係選自於由阿米莫潘、諾比納托芬明、鈉美芬、鈉达^ 谷松、拿淬松、曱基拿淬松、納洛 70 1356701 芬及其藥學可接受鹽類所構成之群組中，以及該第二化合物為劑量介於30毫克至500毫克之間的丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類。 5.如申請專利範圍第4項所述之用途，其令該鸦片拮抗劑係選自於由鈉美芬、鈉洛松、拿淬松及其藥學可接受鹽類所構成之群組中。

6.如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該鴉片拮抗劑是拿淬松及其藥學可接受鹽類。 7.如申請專利範圍第4項所述之用途，係使用拿淬松或其藥學可接受鹽類與丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類的組合物來製備一影響減重的藥物，其中拿淬松或其藥學可接受鹽類之劑量範圍介於5毫克至50毫克之間。

8.如申請專利範圍第4項所述之用途，係使用拿淬松或其藥學可接受鹽類與丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類的組合物來製備一影響減重的藥物，其中拿淬松或其藥學可接受鹽類之劑量範圍介於5毫克至5 0毫克之間，且丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類之劑量範圍介於30毫克至3 00毫克之間。 71 1356701 9.如申請專利範圍第 4至 8項中任一項所述之用途，其中該丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類是一持續釋放型的丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類。 10. —種使用一第一化合物與一第二化合物來製備一減重藥物的用途，該藥物能使有需要之個體減重，其中該第一化合物是一劑量介於0.1毫克至500毫克之間的鴉片拮抗劑且選自於由阿米莫潘、諾比納托芬明、鈉美芬、

鈉洛松、拿淬松、曱基拿淬松、納洛芬及其藥學可接受鹽類所構成之群組中，以及該第二化合物的劑量介於〇 · 1毫克至500毫克之間且選_於由氟西汀（fluoxetine)、氟沙明（fluvoxamine)、舍曲林（sertraline)、帕羅西汀 (paroxetine)、西酿普蘭（citalopram)、艾司西献普蘭 (escitalopram)、西布曲明（sibutramine)、度洛西汀 (duloxetine)、文拉法辛（venlafaxine)及其藥學可接受鹽類所構成之群組中。

1 1.如申請專利範圍第1 〇項所述之用途，其中該第二化合物係選自於由氟西汀、氟沙明、舍曲林、西布曲明及其藥學可接受鹽類所構成之群組中。 12.如申請專利範圍第11項所述之用途，其中該第二化合物為氟西汀或其藥學可接受鹽類。 72 1356701 1 3 ·如申請專利範圍第1 0項所述之用途，係使用拿淬松或其藥學可接受鹽類與氟西汀的組合物來製備一影響減重的藥物，其中拿淬松或其藥學可接受鹽類之劑量範圍介於5毫克至50毫克之間，以及氟西汀之劑量範圍介於約6毫克至60毫克之間。 1 4.如申請專利範圍第3項所述之組合物，其中拿淬松或其藥學可接受鹽類的劑量範圍係5毫克至50毫克。 1 5 ·如申請專利範圍第3項所述之組合物，其中拿淬松或其藥學可接受鹽類的劑量範圍係介於5毫克至5 0毫克之間，且其中丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類的劑量範圍係介於30毫克至300毫克之間。 1 6 ·如申請專利範圍第1、2、3、1 4及1 5項中任一項所述之組合物，其中丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類是一持續釋放型的丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類。 1 7 ·如申請專利範圍第1、2、3、14及1 5項中任一項所述之組合物，其中拿淬松或其藥學可接受鹽類是一持續釋放型的拿淬松或其藥學可接受鹽類。 73 1356701 • « 1 8.如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該鴉片拮抗劑是劑量介於5毫克至5 0毫克之間的一持續釋放型拿淬松或其藥學可接受鹽類，且其中該丁氨笨丙酮或其藥學可接受鹽類是一持續釋放型的丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類。

1 9.如申請專利範圍第1項所述之組合物，其中該鴉片拮抗劑是劑量介於5毫克至5 0毫克之間的一持續釋放型拿淬松或其藥學可接受鹽類，其中該丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類是劑量介於30毫克至300毫克之間的一持續釋放型的丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類。 2 0 ·如申請專利範圍第1 8或1 9項所述之組合物，其中該組合物是一單劑口服複方組合劑型（single oral fixed combination dosage form) o

21 .如申請專利範圍第4至8項中任一項所述之用途，其中拿淬松或其藥學可接受鹽類是一持續釋放型的拿淬松或其藥學可接受鹽類。 2 2.如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該鴉片拮抗劑是劑量介於5毫克至5 0毫克之間的一持續釋放型拿淬松或其藥學可接受鹽類，以及丁氨苯丙酮或其藥學可 74 1356701 接受鹽類是一持續釋放型的丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類。

23.如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該鴉片拮抗劑是劑量介於5毫克至50毫克之間的一持續釋放型拿淬松或其藥學可接受鹽類，且其中丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類是劑量介於30毫克至300毫克之間的一持續釋放型的丁氨苯丙酮或其藥學可接受鹽類。 2 4.如申請專利範圍第22或23項所述之組合物，其中該組合物是一單劑口服複方組合劑型。 2 5 .如申請專利範圍第1 0至1 2項中任一項所述之用途，其中該鴣片拮抗劑選自於由鈉美芬、鈉洛松、拿淬松及其藥學可接受鹽類所構成之群組中。 2 6.如申請專利範圍第1 3項所述之用途，其中拿淬松或其藥學可接受鹽類是一持續釋放型的拿淬松或其藥學可接受鹽類。 75