JP2001506978A - 置換１―［２［ビス（アリール）メトキシ］エチル］―ピペラジンおよび―ホモピペラジンのヒドロキシル化類似物の持続性放出誘導体およびそのドパミン再アップテイクの非競合的拮抗物質としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、置換１−［２［ビス（アリール）メトキシ］エチル］−ピペラジンおよび−ホモピペラジンのヒドロキシル化類似物の持続性放出誘導体、それを含む医薬組成物、ならびにドパミン再アップテイク阻害剤（例えば、コカイン）、あるいはドパミン放出体またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再アップテイク阻害剤（例えば、メタンフェタミン）の拮抗作用のような所望の効果を得るための、ドパミン輸送体に結合するこのような持続性放出誘導体を使用する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 置換１−［２［ビス（アリール）メトキシ］エチル］−ピペラジンおよび−ホ モピペラジンのヒドロキシル化類似物の持続性放出誘導体およびそのドパミン再 アップテイクの非競合的拮抗物質としての使用 発明の技術分野 本発明は、置換１−［２［ビス（アリール）メトキシ］エチル］−ピペラジン および−ホモピペラジンのヒドロキシル化類似物の持続性放出誘導体およびそれ らの使用に関する。 発明の背景 薬物乱用は、大きな公衆衛生問題である。米国において主に乱用される薬物の １つはコカインである。コカインは、恐らくは、シナプス間隙から神経末端の細 胞質ゾルに生合成アミンを転移させる高分子複合輸送体の成分に結合することに より、局所麻酔薬として作用し、そしてノルエピネフリン、ドパミンおよびセロ トニンの再アップテイク（reuptake）を阻害する移動性刺激薬（locomotor stim ulant）である（Galloway，Trends Pharmacol．Sci．8:451-454(1988)）。ノル エピネフリン再アップテイクの阻害は、交感神経様興奮効果を生じる。しかし、 コカインの陶酔効果および耽溺効果は、主としてメソリンビックドパミン（meso limbic dopamine）再アップテイクの阻害から生じるようである（Ritz et al.， Science 237:1219-1223(1987);Baumann et al.，J．Pharmacol．Exper．Ther．2 71(3):1216-1222(1994)）。 他の証拠は、メソリンビックドパミンが満足感を伴う行動（例えば、食事およ びセックス）の非常に重要な神経化学仲介物質であることを示す（Wise，「脳ド パミンおよび応報」（“Brain dopamine and reward”），In Theory in Psycho pharmacology，pp．103-122，Cooper，ed.，Academic Press(1981)）。インビボ におけるマイクロ透析の研究は、細胞外ドパミンのレベルが食事のような満足感 を伴う行動（Hernandez et al.，Life Sci．42:1705-1712(1988)）またはコカイ ン自己投与（Hurd et al.，Neurosci．Lett．109:227-233(1990)）を行って いる動物の側坐核（nucleus accumbens）において増加するということを示して いる。メソリンビック細胞外ドパミンのレベルを上昇させる薬物の能力がその乱 用に非常に重要であると考えられており（Di Chiara et al.，PNAS USA 85:5274 -5278(1988)）、そしてドパミン再アップテイクを阻害するこれらの薬物（それ により耽溺効果および陶酔を生じる効果をもたらす）は、「１型ブロッカー」に 分類される（Rothman，Life Sci．46:PL-17-PL-21(1990)）。 １９８０年代におけるコカインの使用の増加（Adams et al.，「コカイン：増 大する公衆衛生問題」（“Cocaine:A growing public health problem”）In Co caine:Pharmacology，Effects and Treatment of Abuse，NIDA Research Monogr aph 50，Grabowski，ed.，U.S．Gov't Printing Office，Washington，DC．（19 84）;およびKozel et al.，Science 34:970-974（1986））によって、オピオイ ド依存性（opioid-dependent）患者およびメタドン維持性（methadone-maintain ed）患者のコカイン使用量に同様の増加が生じた（Kosten et al.，Am．J．Drug Alcohol Abuse 12:1-16(1986);J．Clin．Psychiatry 48-442-444(1987);Cushma n，Hosp．Community Psychiatry 39:1205-1207(1988);およびCondelli et al.， J．Subst．Abuse Treat．8:203-212（1991））。コカインの使用の増加には、静 脈注射の薬物乱用とＨＩＶの広がりとの関連性がさらに加わった。その結果とし て、薬物乱用に対する社会の認識は高まり、薬物乱用の治療が米国において国家 的な優先事項になっている。従って、そうでなければ非薬理学的治療様式で可能 であるよりも、より多くの数の薬物乱用者を治療することができ、そしてより伝 統的な治療アプローチ（例えば、カウンセリングおよびリハビリテーション）と 組み合わせることができる薬物療法に対する必要性が常に存在し、まただんだん 大きくなりつつある。 １つの薬物療法的アプローチは、競合的コカイン拮抗物質（すなわち、ドパミ ン輸送体に結合するが、ドパミン再アップテイクを阻害しない薬物）を開発する ことである（Rothman et al.，Pharma．Biochem．& Behav．40:387-397(1991)） 。このようなコカイン拮抗物質は、コカインが細胞外ドパミンのレベルを増 加させることを妨ぐものと期待されている。しかし、患者は、より多くのコカイ ンを自己投与することにより競合的コカイン拮抗物質の阻害効果を抑えることが できる。 別の薬物療法的アプローチは、非競合的コカイン拮抗物質を開発することであ る。非競合的コカイン拮抗物質とは、ドパミン輸送体に高い親和性を持って結合 し、そして徐々に解離するものである。次いで、非競合的コカイン拮抗物質は、 細胞外ドパミンのレベルを持続的に増加させ、これにより、薬物乱用者のドパミ ン欠乏のせいで生じるコカイン切望をいくらか軽減し、コカインが細胞外ドパミ ンのレベルをさらに上昇させることおよび有害な副作用が増加する可能性を増や すことをなお阻害する。 このような非競合的コカイン拮抗物質の１つは、化合物１−［２−［ビス（４ −フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３−フェニルプロピル］ピペ ラジン、であってバノキセリン（vanoxerine）またはＧＢＲ １２９０９として 公知である（Rothman et al．（1991）、上記；およびRothman et al.,国際公開 第ＷＯ９１／０１７３２号）。バノキセリンは、ドパミン再アップテイクの選択 的阻害剤であり、そしてインビトロにおけるドパミン再アップテイクの阻害にお いてコカインよりも約７００倍強い（Andersen，Eur．J．Pharmacol．166:493-5 04（1989））。しかし、コカインとは異なって、バノキセリンで阻害されたドパ ミン再アップテイクは、耽溺効果および陶酔を生じる効果をもたらさず、従って 、バノキセリンは、「II型ブロッカー」であると考えられる（Rothman(1990)、 上記）。さらに、コカインおよびバノキセリンは、同等の運動刺激効果（motor- stimulating effect）をもたらすけれども、バノキセリンは、同等の挙動効果（ behavioral effect）をもたらすために、コカインよりもより広くドパミン輸送 体を占有しなければならない（Rothman et al.，Pharmacol．Biochem．& Behav ．43:1135-1142（1992））。同様に、コカインおよびバノキセリンは、単独で与 えられる場合、細胞外ドパミンを用量関連的に上昇させるが、コカインはドパミ ンにおける迅速かつ短命な増加をもたらすのに対し、バノキセリンはドパミン の低くかつ持続的な上昇をもたらす（Baumann et al．（1994）、上記）。 最近、「食物維持性応答」（“food-maintained responding”）を阻害せずに 、「コカイン維持性応答」（“cocaine-maintained responding”）を阻害する バノキセリンの能力が、アカゲザル（Macaca mulatta）において示された（Glow a et al.，Exper．& Clin．Psychopharmacology 3(3):219-231（1995a））。そ の後の研究は、より低用量のバノキセリンによるアカゲザルの繰り返しの処置が これらの挙動選択的効果（behaviorally-selective effect）を持続し得ること を示した（Glowa et al.，Exper．& Clin．Psychopharmacology 3(3):232-239（ 1995b））。 別のコカイン拮抗物質は、１−［２−（ジフェニル−メトキシ）−エチル］− ４−（３−フェニルプロピル）ホモピペラジン、またはＬＲ１１１１として公知 であるものである。これは１−［２−ジフェニル−メトキシ−エチル］−４−（ ３−フェニルプロピル）ピペラジン、またはＧＢＲ１２９３５として公知である ものの同族体である（Rothman et al.，Synapse 14:34-39(1993)）。ピペラジン 環にメチレン基が付加することによりＧＢＲ１２９３５と異なるＬＲ１１１１は 、ＧＢＲ１２９３５と同様にドパミン輸送体に対する親和性を有するが、有意に より高い選択性を有する（Rothman et al．（1993）、上記）。さらに、ＬＲ１ １１１は、ドパミン輸送体に対して、セロトニン輸送体およびノルエピネフリン 輸送体に対してよりも４，０００倍を超えて、より選択的である（Rothman et a l．（1993）、上記）。 他の構造的に関連したドパミン再アップテイク阻害剤もまた公知である。例え ば、van der Zee et al.，Eur．J．Med．Chem．--Chimica Therapeutica 15(4): 363-370（1980）；van der Zee et al.，Neuropharmacology 24(12):1171-1174 （1985）；Gootjes et al.，欧州特許出願第0 099 148号（１９８４年１月２５ 日に公開）；Gootjes et al.，米国特許第4,476,129号（１９８４年１０月９日 発行）；およびMatecka et al.，Med．Chem．Res．5:43-53(1994)を参照。 残念ながら、上記化合物のいくつかは、薬物療法剤としての使用に適切ではな い。なぜなら、効果に限定がないからである。例えば、上記化合物のいくつかは 、サルにおいて「コカイン維持性応答」および「食物維持性応答」の両方を阻害 することが示されている（Glowa et al．(1995b)、上記）。 上記化合物の他のものは、効果が限定されているが、効果が長く継続しない。 換言すれば、このような化合物を用いると、頻繁でかつ定期的な投薬が必要とな る。このような特性は、患者が指示通りに服用しないことが治療の成功に影響を 与える大きな問題である薬物乱用（例えば、コカイン乱用）の治療に使用する薬 物療法剤としては望ましくない。 上記を考慮すると、高い親和性、選択性、および特異性を持ってドパミン輸送 体と結合し、そして投薬頻度が低減され得るように効果が長く継続し、これによ り患者の不服従が治療の成功に影響を及ぼす可能性を低減するドパミン再アップ テイク阻害剤に対する必要性が存在する。本発明の目的は、このような化合物を 提供することである。さらに、本発明の目的は、このような化合物を含む医薬組 成物を提供することである。さらにまた、本発明の目的は、ドパミン再アップテ イク阻害剤（例えば、コカイン）、ならびにノルエビネフリンおよび／またはセ ロトニン再アップテイク阻害剤（例えば、メタンフェタミン）の効果（例えば、 耽溺効果および陶酔効果）に拮抗するために、このような化合物を使用する方法 を提供することである。本発明のこれらのおよび他の目的ならびに利点は、下記 の詳細な説明から明らかとなる。 発明の要旨 本発明は、置換１−［２［ビス（アリール）メトキシ］エチル］−ピペラジン および−ホモピペラジンのヒドロキシル化類似物の持続性放出誘導体を提供する 。置換１−［２−ビス（アリール）メトキシ］エチル］−ピペラジンおよびホモ ピペラジンのヒドロキシル化類似物は、持続性放出をさせるためにヒドロキシル 基のエステル化により誘導される。好ましくは、ヒドロキシル基は中鎖〜長鎖ア ルカン酸でエステル化される。好ましくは、アルカン酸はＣ_6-20アルキル、Ｃ_{6- 20} アリールアルキル、またはＣ_6-20シクロアルキルアルキル基を含む。好ましいア ルカン酸の例としては、デカン酸、シクロペンチルプロピオン酸、フェニルプロ ピオン酸、吉草酸、カプロン酸、ヘプタン酸、およびカプリル酸が挙げられる。 本発明によるヒドロキシル化および続くエステル化のために好ましい置換ピペラ ジンは、１−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４ −［３−フェニルプロピル］ピペラジンである。このような化合物の好ましい持 続性放出誘導体は、本明細書中でＤＢＬ ５８３と称するデカン酸エステルまた は、（＋／−）１−［２−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）メトキシ］エチ ル］−４−［３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピル］ピペラジンとして知ら れる化合物５^*（スキーム１、５３頁）である。好ましくは、持続性放出誘導体 は、少なくとも約３０日の薬理学的半減期を有する。 また、本発明により提供されるものは、このような持続性放出誘導体および医 薬的に許容される担体を含む医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物は、少 量の誘導体の継続的放出が継続的に、好ましくは少なくとも約３０日にわたって 、枯渇するまで血漿中に放出されるように、例えば、臀部または大腿部への蓄積 注射に適切である。 本発明は、このようなドパミン輸送体に結合する持続性放出誘導体を、例えば 、ドパミン再アップテイク阻害剤の非競合的拮抗物質あるいはドパミン放出体ま たはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再アップテイク阻害剤の拮抗物 質として使用する方法をさらに提供する（この方法は、本発明の化合物によるド パミン輸送体への結合が所望の効果を有する他の目的に有用であるけれども）。 この方法に従って、持続性放出誘導体は、このような化合物を必要とする個体に 投与される。この持続性放出誘導体は、所望の効果を実現するのに十分な量で投 与される。例えば、個体におけるドパミン再アップテイク阻害剤あるいはドパミ ン放出体またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再アップテイク阻害 剤に、ある期間にわたって、その期間の間のこの誘導体の持続性放出により、拮 抗する。好ましくは、この化合物は蓄積注射により投与される。より好ましくは 、 この化合物は蓄積注射により臀部または大腿部に投与される。好ましくは、拮抗 作用の期間は、少なくとも約３０日である。この方法は、コカインを乱用してい る個体の治療において特に有用である。本発明による持続性放出誘導体がドパミ ン放出体またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再アップテイク阻害 剤に拮抗する範囲内で、このような誘導体、このような誘導体を含む医薬組成物 、およびこのような誘導体を投与する方法は、アンフェタミン（例えば、メタン フェタミンおよびフェンシクリジン）を乱用している個体の治療において有用で ある。 図面の簡単な説明 図１は、デカン酸エステル（化合物５^*、すなわち、ＤＢＬ ５８３、ｍＬ筋 肉内）の用量に対する効果（コントロールに対する％）のグラフであり、これは 、処置の２４日にわたるアカゲザルにおける食物維持性応答およびコカイン維持 性応答においてのゴマ油中の化合物５^*の一回注射の平均効果を例示する。この 効果は、食物維持性応答およびコカイン維持性応答について、コントロール速度 に対する平均％（ここで、ｎ＝２）として表される。 図２は、注射処置後の日数に対する効果（コントロールに対する％）のグラフ であり、これは、処置の２４日にわたるアカゲザルにおける食物およびコカイン により維持された応答における化合物５^*の６ｍｌ用量の平均効果を示す。この 効果は、食物維持性応答およびコカイン維持性応答について、コントロール速度 に対する平均％（ここで、ｎ＝２）として表される。 図３は、経時（分）的なメタンフェタミン（１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）に対するド パミン（ピコグラム／画分）のグラフであり、これは、化合物５^*がドパミンの 基本レベルを２倍増加させたことおよびメタンフェタミンのドパミンレベルを増 加させる能力を実質的に除去したことを例示する。 図４は、経時（分）的なメタンフェタミン（１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）に対するモ ノアミン（ベースラインに対する％）のグラフであり、これは、化合物５^*が、 ドパミン（ＤＡ）およびセロトニン（５−ＨＴ）を増加させるメタンフェタミン の能力を弱めたことを例示する。 発明の詳細な説明 本発明は、ドパミン輸送体に結合する（このような結合は、ドパミン再アップ テイク阻害剤あるいはドパミン放出体またはノルエピネフリンおよび／またはセ ロトニン再アップテイク阻害剤の拮抗作用のような所望の効果を有する）化合物 を必要とする個体の治療に有用な化合物および対応する医薬組成物を提供する。 従って、本発明はまた、化合物または組成物をそれを必要とする個体に投与する ことを含む治療の方法を提供する。１つの局面として、本発明が薬物乱用治療（ 特にコカインおよびメタンフェタミン乱用治療）に関連する患者の不服従の問題 に取り組む場合、本発明は、長い間望まれていた要求を満足するのに役立つ。 上記を考慮して、本発明は、置換１−［２［ビス（アリール）メトキシ］エチ ル］−ピペラジンおよび−ホモピペラジンのヒドロキシル化類似物の持続性放出 誘導体を提供する。置換１−［２−ビス（アリール）メトキシ］エチル］−ピペ ラジンおよび−ホモピペラジンのヒドロキシル化類似物は、ヒドロキシル基のエ ステル化により持続性放出のために誘導される。 ヒドロキシル基のエステル化は、好ましくは本明細書に記載の方法に従って実 施される。好ましくは、ヒドロキシル基は中鎖〜長鎖アルカン酸でエステル化さ れる。好ましくは、アルカン酸はＣ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキル、ま たはＣ_6-20シクロアルキルアルキル基を含む。好ましいアルカン酸の例としては 、デカン酸、シクロペンチルプロピオン酸、フェニルプロピオン酸、吉草酸、カ プロン酸、ヘプタン酸、およびカプリル酸が挙げられる。得られる非極性の油溶 性化合物は、蓄積注射に適切である。なぜなら、高い分配係数は、油相に有利で あり、枯渇するまで、少量の化合物の血漿中への継続的な放出を生じるからであ る。 本発明によるヒドロキシル化および続いてのエステル化のために好ましい置換 ピペラジンは、１−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル ］−４−［３−フェニルプロピル］ピペラジンである。このような化合物の好ま しい持続性放出誘導体は、本明細書でＤＢＬ ５８３として称されるデカン酸 エステルまたは、（＋／−）１−［２−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）メ トキシ］エチル］−４−［３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピル］ピペラジ ンとして知られる化合物５^*（スキーム１、５３頁）である。好ましくは、持続 性放出誘導体は、少なくとも約３０日の薬理学的半減期を有する。 本発明による他の化合物は、下記一般構造式に包含されるものを含む：ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級ア ルケニル、および低級アルキニル；Ｒ₃およびＲ₄の１つは、水素またはヒドロキ シルであり、そしてＲ₃およびＲ₄の立体化学は、Ｒ、Ｓ、またはＲＳである。 ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基で ある： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級ア ルケニル、および低級アルキニル；Ｒ₃およびＲ₄の１つは、水素またはヒドロキ シルであり、そしてＲ₃およびＲ₄の立体化学は、Ｒ、Ｓ、またはＲＳである。ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級ア ルケニル、および低級アルキニル；Ｒ₃は、２−、３−、または４−ヒドロキシ ルであり、およびｂ−ｃは単結合、二重結合（シスまたはトランス）または三重 結合である。 ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級ア ルケニル、および低級アルキニル；Ｒ₃は、２−、３−、または４−ヒドロキシ ルであり、およびｂ−ｃは単結合、二重結合（シスまたはトランス）または三重 結合である。ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級ア ルケニル、および低級アルキニル；Ｒ₃およびＲ₄の１つは、水素またはヒドロキ シルであり、ヒドロキシルの立体化学は、Ｒ、Ｓ、またはＲＳであり、そしてＡ ｒは、以下の群からの１〜４個の原子を含有する：Ｏ、Ｎ、およびＳ。Ａｒの例 としては、チオフェン、フラン、イミダゾールおよびテトラゾールが挙げられる 。好ましくは、持続性放出誘導体は、少なくとも約３０日の薬理学的半減期を有 する。 ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級ア ルケニル、および低級アルキニル；Ｒ₃およびＲ₄の１つは、水素またはヒドロキ シルであり、ヒドロキシルの立体化学は、Ｒ、Ｓ、またはＲＳであり、そしてＡ ｒは、以下の群からの１〜４個の原子を含有する：Ｏ、Ｎ、およびＳ。Ａｒの例 としては、ピリジンおよびピラジンが挙げられる。 ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、 低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級アル ケニル、および低級アルキニル；Ｒ₃は、Ａｒの１〜７位でヒドロキシルであり ；およびＡｒは、以下の群からの１〜４個の原子を含有する：Ｏ、Ｎ、およびＳ 。Ａｒの例としては、インドール、ベンゾフラン、およびベンゾオキサゾールが 挙げられる。 ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基でち る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級ア ルケニル、および低級アルキニル；Ｒ₃は、Ａｒの１〜８位でヒドロキシルであ り；およびＡｒは、以下の群からの１〜４個の原子を含有する：Ｏ、Ｎ、および Ｓ。Ａｒの例としては、キノリンおよびイソキノリンが挙げられる。 ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級ア ルケニル、および低級アルキニル；Ｒ₃は、水素またはヒドロキシルであり、そ してヒドロキシルの立体化学は、Ｒ、Ｓ、またはＲＳであり；およびＲ₄は、Ａ ｒの１〜８位で水素またはヒドロキシルである。Ａｒの例としては、インドール 、ベンゾフラン、およびベンゾオキサゾールが挙げられる。 ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級ア ルケニル、および低級アルキニル；Ｒ₃は水素または低級アルキルであり；Ｒ₄は ヒドロキシルであり；Ｒ₅は水素、低級アルキル、アリール、またはアリールア ルキルであり；およびＲ₃、Ｒ₄およびＲ₅の立体化学は、Ｒ、Ｓ、またはＲＳで ある。 ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級ア ルケニル、および低級アルキニル； Ｒ₃は水素であり；Ｒ₄はヒドロキシルであり；Ｒ₅は水素、低級アルキル、アリ ール、またはアリールアルキルであり；Ｒ₃、Ｒ₄、およびＲ₅の立体化学は、Ｒ 、Ｓ、またはＲＳであり；およびｎは、（ＣＨ₂）、（ＣＨ₂）₂または（ＣＨ₂）₃ であり、そしてＲ₅により置換されていてもよい。ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、 低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ、 低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級アル ケニル、および低級アルキニル； Ｒ₃はヒドロキシルであり；ｎは、（ＣＨ₂）、（ＣＨ₂）₂または（ＣＨ₂）₃であ り、そしてＲ₃の立体化学は、Ｒ、Ｓ、またはＲＳである。 ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級ア ルケニル、および低級アルキニル；Ｒ₃〜Ｒ₆はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、 低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロ低級アル キル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルケニル、および低級 アルキニルであり；そしてＲ₇およびＲ₈はそれぞれ、水素またはヒドロキシルで ある。Ｒ₃〜Ｒ₈の立体化学は、Ｒ、Ｓ、またはＲＳである。 ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級ア ルケニル、および低級アルキニル；Ｒ₃は、Ａｒの２〜６位でヒドロキシルであ り；Ａｒは、以下の群からの１〜４個の原子を含有し：Ｏ、Ｎ、およびＳ；およ びｂ−ｃは、単結合、二重結合（シスまたはトランス）または三重結合である。 Ａｒの例としては、ピリジンおよびピラジンが挙げられる。 ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、 低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級アル ケニル、および低級アルキニル；Ｒ₃は、Ａｒの２〜５位でヒドロキシルであり ；およびＡｒは、以下の群からの１〜３個の原子を含有し：Ｏ、Ｎ、およびＳ； およびｂ−ｃは、単結合、二重結合（シスまたはトランス）または三重結合であ る。Ａｒの例としては、チオフェン、フラン、およびイミダゾールが挙げられる 。 上記一般構造式に関して、Ｒ₁およびＲ₂は、Ｃ_1-4アルキルのような低級アル キル基、Ｃ_1-7アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ_1-7アルキルモノアミノ のような低級アルキルモノアミノ、Ｃ_1-7アルキルジアミノのような低級アルキ ルジアミノ、Ｃ_1-7アルカノイルのような低級アルカノイル、Ｃ_1-7アルケニルの ようなアルケニル、またはＣ_1-7アルキニルのようなアルキニルであってよい。 上記一般構造式に包含される化合物は、以下の一般構造反応スキームに従って 合成され得る： 化合物３に関して、Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ；Ｒ₁＝Ｒ₂＝ｐ−Ｆ；Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₂＝ｏ−Ｍ ｅ；Ｒ₁＝Ｈ，Ｒ₂＝ｏ−ＯＭｅ；Ｒ₁＝Ｒ₂＝−ＣＨ₂；またはＲ₁＝Ｒ₂＝−ＣＨ₂ ＣＨ₂−。 上記反応スキームに関して、化合物１から化合物２への変換において、時には 硫酸の代わりに、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸のようなよりマイルドな酸を 使用することが必要になる。 式１に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 式１に包含される化合物についての一般構造反応スキーム（続き）される。 式２に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 式２に包含される化合物についての一般構造反応スキーム（続き）される。 式３に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 式４に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 式５に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 式５に包含される化合物についての一般構造反応スキーム（続き）される。 式６に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 式６に包含される化合物についての一般構造反応スキーム（続き）される。 式７に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 式８に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 式９に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 上記反応スキームに関して、化合物４２および４３は、一般構造式５および６ に関する先に記述した反応スキームを介して製造され得る。 式１０に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 式１１に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 式１２に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 式１３に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 式１４に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 式１５に包含される化合物についての一般構造反応スキーム 上記化合物は、以下の一般構造反応スキームに従って、デカン酸エステル誘導 体のようなエステルに変換され得る： ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、１つまたはそれより多くの以下の置換基であ る： 水素、ヒドロキシル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、低級アルコキシ、ハロ、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ 、 低級アルキルモノアミノ、低級アルキルジアミノ、低級アルカノイル、低級アル ケニル、および低級アルキニル；およびＲ₃は、低級アルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、またはアルキルである。 上記化合物のエステルへの変換についての上記一般構造反応スキームに関して 、エステル化酸のＲ₃は、Ｃ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキル、またはＣ_{6 -20} シクロアルキルアルキルである。 上記一般構造式に包含される化合物の特定の例は、順に、以下を含めて、上記 一般構造反応スキームに従って、合成され得る： 本発明により提供されるものはまた、このような持続性放出誘導体および医薬 的に許容される担体を含む医薬組成物である。このような組成物に用いられる医 薬的に許容される担体は、当業者に周知である。担体は、特定の組成物およびそ の組成物を投与するために使用される特定の方法（例えば、注射、特に蓄積注射 または経皮性パッチ）により部分的に選択される。従って、本発明の医薬組成物 の適切な処方例にはさまざまな種類のものが存在する。好ましくは、該医薬組成 物は、少量の誘導体が継続的に、好ましくは少なくとも約３０日にわたって、こ の誘導体が枯渇するまで血漿中に放出されるように、注射、特に蓄積注射、すな わち、体内において組成物が隔離される部位（好ましくは臀部または大腿部）へ の大量一回注射に適切である。このような注射の方法は公知である。本発明の化 合物または組成物はまた、所望の薬物療法的効果を保持する組み合わせであれば 、他の活性剤と組み合わされ得る。 本発明は、ドパミン再アップテイク阻害剤の非競合的拮抗物質としてのこのよ うな持続性放出誘導体を使用する方法をさらに提供する。この方法に従って、こ の持続性放出誘導体は、このような非競合的拮抗物質を必要とする個体に投与さ れる。この持続性放出誘導体は、個体におけるドパミン再アップテイク阻害剤に ある期間にわたって、その期間の間のこの誘導体の持続性放出により、拮抗する のに十分な量で投与される。好ましくは、この化合物は、蓄積注射または経皮性 パッチにより投与される。より好ましくは、この化合物は、臀部または大腿部へ の蓄積注射により投与される。好ましくは、拮抗作用の期間は、少なくとも約３ ０日である。この方法は、コカインを乱用をしている個体の治療に特に有用であ り、従って、本発明はまた、コカインを乱用している個体に、臀部または大腿部 への蓄積注射により、蓄積注射に適切であって、そして少なくとも約３０日の期 間にわたって、その期間の間の下記化合物の持続性放出により、個体におけるコ カインに拮抗するのに十分な量の１−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル） メトキシ］エチル］−４−［３−フェニルプロピル］ピペラジン（好ましくはこ の化合物は、本明細書中でＤＢＬ ５８３または化合物５^*（スキーム１、５３ 頁）と称され、（＋／−）１−［２−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）メト キシ）エチル］−４−［３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピル］ピペラジン として知られる）のヒドロキシル化類似物のＣ_6-20アルカン酸エステル、Ｃ_6-20 アリールアルカン酸エステル、またはＣ_6-20シクロアルキルアルカン酸エステル 誘導体を含む医薬組成物を投与する方法を提供する。これに関して、注入される 容量が単一部位に注射するには余りに多すぎる場合、用量を分割して、体内の２ つまたはそれより多くの部位への共存注射としてもよい。 ドパミン再アップテイク阻害剤（例えば、コカイン）に拮抗するのに十分な化 合物の量は、ドパミン再アップテイク阻害剤の効果（これは、例えば、コカイン の場合、薬物要求行動（drug-seeking behavior）である）を減少させるのに必 要な最小受容体占有率（minimum receptor occupancy）を決定するための、ＰＥ ＴおよびＳＰＥＣＴのような非侵襲的方法を使用して決定され得る。この点に関 して、上記化合物は、インビトロおよびインビボ活性について、下記の実施例に 従って試験され得る。 本発明による持続性放出誘導体がノルエビネフリン再アップテイク阻害剤およ び／またはセロトニン再アップテイク阻害剤に拮抗する限り、このような誘導体 、このような誘導体を含む医薬組成物、およびこのような誘導体を投与する方法 は、アンフェタミン（例えば、メタンフェタミンおよびフェンシクリジン）を乱 用している個体の治療において有用である。実施例 以下の実施例は、本発明を例示することを意図しており、本発明の範囲を限定 することを意図しない。実施例３に関して、より効果的な薬物療法が薬物乱用お よびＡＩＤＳを減少させ得るという浮上しつつある世論は、薬物乱用の治療にお いて使用できる可能性のある薬の評価用の前臨床モデルの開発に対する興味を刺 激している（Mello et al.，Neuropsychopharmacology 14(6):375-424(1996)） 。動物がヒトにより乱用されている大部分の薬物を確かに自己投与し、臨床試験 とは異なって、定められた処置計画に対する服従が保証されるとすれば、特定の 薬の効果は、制御された実験条件下で動物を用いて、正確な基準、薬物安全性を モニターする機会、未報告の多薬物乱用および制御不能な社会的要因（例えば、 期待、プラシーボ効果および仲間による圧力）（これらはデータ解釈を複雑にし 得る）による混乱を生じる効果の欠如、ならびに費用効率性をもって定量的に評 価することができる。動物モデル（特に薬物自己投与動物モデル）は、数種が多 くの実験室で、広範に研究されており、特にコカインおよびヘロインの効果に置 換または拮抗する薬の評価に関して、有益であると考えられている（Mello et a l．（1996）、上記）。 実施例１ 本実施例は、バノキセリンのヒドロキシル化類似物のデカン酸エステル誘導体 の合成を示す。 バノキセリンのヒドロキシル化類似物のデカン酸エステル誘導体（すなわち、 化合物５^*、スキーム１、５３頁、（＋／−）１−［２−［ビス−（４−フルオ ロ−フェニル）メトキシ］エチル］−４−［３−フェニル−３−ヒドロキシ−プ ロピル］ピペラジンとして知られる、あるいは本明細書中でＤＢＬ５８３と称さ れる）は、スキーム１に示すように合成した。 スキーム１ モノ置換ピペラジン（１）を、３−クロロプロピオフェノン（２）と縮合させ て、ケトン（３；ビス−マレイン酸塩として再結晶化後の収率８８％、融点１６ 〜１６６℃（ＭｅＯＨ））を生成した。このケトン（３）を水素化リチウムアル ミニウムで容易に還元して、ラセミ化合物（４；ビス−ＨＣｌ塩としての定量的 収率、融点２１６〜２１８℃（ｉＰｒＯＨ））を得た。次いで、化合物４のベン ジル性アルコール（benzylic alcohol）を、乾燥エタノール非含有クロロホルム 中で、５０％過剰の塩化デカノイルで処理して、デカン酸エステル（５^*）を得 、これをビス−マレイン酸塩を形成させることによって精製した（融点１５４〜 １５５℃（ＭｅＯＨ））。そして穏やかなアンモニア非含有条件（５％ＮａＨＣ Ｏ₃水）下で変換して遊離塩基にもどした。 ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ₃中でＶａｒｉａｎ ＸＬ−３００スペクトロ メーターを使用して得た。全ての新規化合物は、それらの帰属された構造と一致 するＮＭＲおよびマススペクトルを与え、そしてそれらの計算値の±０．４％の 範囲内のＣ、Ｈ、Ｎ分析値を与えた。化学イオン化マススペクトルをＦｉｎｎｉ ｇａｎ １０１５マススペクトロメーターを使用して得、そして予想された分子 イオンを得た。元素分析をＡｔｌａｎｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｌａｂｓ（Atlanta，G A）により実施し、そしてそれは示された元素についての計算値の±０．４％の 範囲内であった。融点をＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒキャピラリー装置で決定し 、そして補正はしなかった。 １−［２［ビス−（ｐ−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］ピペラジン（ １）を先に記載したように調製し（van der Zee et al．(1980)、上記）、そし てビス−マレイン酸塩として精製した（ＭｅＯＨ）；融点１５９〜１６００℃； 文献値１５９〜１６１℃。 １−［２−［ビス−（ｐ−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（３ −オキソ−３−フェニルプロピル）ピペラジン（３）を、１−［２−［ビス−（ ｐ−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］ピペラジン（２６．５ｇ、８０ｍｍ ｏｌ；van der Zee et al．（1980）、上記）のアセトン溶液（２００ｍｌ）を 撹拌した３−クロロプロピオフェノン（２３．８ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のアセト ン溶液（１５０ｍｌ）に添加することにより調製した。この反応物を、終夜、室 温にて攪拌し、そしてオイル状残渣になるまで濃縮し、これをＮＨ₄ＯＨ水とク ロロホルムとの間に分配した。この有機画分を水およびブラインで洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、そして黄色オイルになるまで濃縮した。これを８００ｍｌ のメタノールに溶解し、そして沸騰するまで加熱した。次いで、マレイン酸（３ １．８ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加した。このビス−マレイン酸塩を、終夜、結 晶化し、フィルター上で集め、そしてメタノールで２回および石油エーテルで１ 回洗浄して、４８．６ｇの純白色結晶（７０ｍｍｏｌ、収率８７．５％、融点１ ６５〜１６６℃）を得た。 （±）１−［２−ビス−（ｐ−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４− （３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）ピペラジンデカン酸エステル（５^* ）を、４（１９．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）の乾燥ペンテン安定化、エタノール非含 有クロロホルム溶液（１５０ｍｌ）を塩化デカノイル（９．６５ｇ、５０ｍｍｏ ｌ、３０ｍｌのクロロホルムに溶解）で処理することにより調製した。この反応 物を、終夜、室温にてアルゴン雰囲気下で攪拌した。この反応混合物を減圧下で 濃縮し、そしてオイル状生成物を７５ｍｌの沸騰メタノールに溶解し、次いでマ レイン酸（１１．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。この生成物を結晶化し、 フィルター上に集め、そして５０ｍｌずつの石油エーテルで２回洗浄して、空気 乾燥の後、２９．４ｇの純白色結晶（３４ｍｍｏｌ、収率８３％、融点１５２〜 １５４℃）を得た。このビス−マレイン酸塩の一部を、希釈ＮａＨＣＯ₃水とク ロロホルムとの間に分配することにより、変換して遊離塩基にもどした。この層 を分離し、そしてこの有機画分を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥し、濃縮し、そして真空ポンプで０．１ｍｍＨｇ下にて乾燥し、１７．２ ｇの化合物５^*（遊離塩基）を淡黄色オイルとして得た。これを３００ｍｌのエ ーテルに溶解し、１７．２ｇのゴマ油（Sigma Chemical Co.，St．Louis，MO） を添加し、そしてこの溶液を１時間攪拌した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮 し、そして真空ポンプ（０．１ｍｍＨｇ）で１６時間乾燥した（一定の重量（ゴ マ油中の４９．９％（ｗ／ｗ）溶液として計算される３４．３ｇ）に溶液が達す るまで）。 上記化合物の燃焼分析の結果を表Ｉに記載する。 表Ｉ 燃焼分析 エステル５^*を、インビボ試験において使用するために、そのエーテル溶液に 等重量のゴマ油（Sigma）を添加し、減圧下で濃縮し、次いで０．１Ｔｏｒｒに て一定の重量に達するまで排気することにより、処方した。この処方した溶液を 化合物５^*の４９．９％（ｗ／ｗ）ゴマ油溶液として計算した。 実施例２ 本実施例は、インビトロにおける生物学的活性についての本発明の化合物の試 験を例示する。 インビトロにおける特定の化合物の生物学的活性を、先に記載した方法（Mate cka et al．（1995）、上記）に従って、ドパミン輸送体（ＤＴ）およびセロト ニン輸送体（ＳＴ）に対する化合物の結合を測定すること、およびトリチウム化 ドパミン（［³Ｈ］ＤＡ）およびトリチウム化セロトニン（［³Ｈ］５ＨＴ）の再 アップテイクを阻害する特定の化合物の能力を測定することにより試験した。要 約すると、結合試験に関しては、１２×７５ｍｍのポリスチレン試験チューブに 、１００μｌの薬物、１００μｌの放射標識リガンド（［³Ｈ］ＧＢＲ １２９ ３５、すなわち、１−［２−（ジフェニルメトキシ）エチル］−４−［３−フェ ニルプロピル］ピペラジン、または［¹²⁵Ｉ］ＲＴＩ ５５（（−）２β−カル ボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）ノルトロパン（nortropane））、 および５０ｍｌの「ブロッカー」または緩衝液を予め充填した。薬物およびブロ ッカーを、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＢ／ＢＳＡ）を含有する５５ ．２ｍ Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ＢＢ）（ｐＨ７．４）で作った。放射標識リガン ドは、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するプロテアーゼ阻害剤カクテル（キモスタ チン（２５μｇ／ｍｌ）、ロイペプチン（２５μｇ／ｍｌ）、ＥＤＴＡ（１００ μＭ）およびＥＧＴＡ（１００μＭ）を含有するＢＢ）中で作った。このサンプ ルを、１８〜２４時間、４℃（平衡）にて最終容量１ｍｌでインキュベートした （１つのサンプルにつき３組）。Ｂｒａｎｄｅｌ細胞収穫器を使用して、サンプ ルをＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターでろ過した。フィルターは２％ポリエ チレンイミンを含有する洗浄緩衝液（氷冷１０ｍＭ トリス−ＨＣｌ／１５０ｍ Ｍ ＮａＣｌ）（ｐＨ７．４）に予め浸漬させた。 ［³Ｈ］ＤＡおよび［³Ｈ］５ＨＴ再アップテイクアッセイ用にシナプトソーム を、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーを使用して、ラット尾状核 （ＤＡ）または小脳を除いた全脳（５ＨＴ）を氷冷１０％スクロース中でのホモ ジネーションして調製した。１０分間、４℃での１０００×ｇの遠心分離後、上 清を氷上で保冷した。再アップテイクアッセイを、７５０μｌのクレブス（Kreb s）リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）（アスコルビン酸（１ｍｇ／ｍｌ）およびパー ジリン（５０μＭ）（緩衝液）含有）中の［³Ｈ］リガンド（最終濃度５ｎＭ） 、緩衝液中で作った１００μｌの試験薬物、および５０μｌの緩衝液で予め充填 された１２×７５ｍｍのポリスチレン試験チューブに１００μｌのシナプトソー ムを添加することにより開始した。各［³Ｈ］リガンドの非特異的再アップテイ クを１μＭのＧＢＲ １２９０９（［³Ｈ］ＤＡ）および１０μＭのフルオキセ チン（［³Ｈ］５ＨＴ）の存在下でインキュベーションして測定した。２５℃で ２０分（［³Ｈ］ＤＡ）または３０分（［³Ｈ］５ＨＴ）インキュベーションした 後、４ｍｌの洗浄緩衝液（０．９％ＮａＣｌを含有する１０ｍＭトリス−ＨＣｌ 、ｐＨ７．４、２５℃）を添加することによりインキュベーションを停止し、続 いてＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターで高速ろ過し、そして１回のさらなる 洗浄サイクルを行った。このクレブス−リン酸緩衝液は、１５４．５ｍＭのＮａ Ｃｌ、２．９ｍＭのＫＣｌ、１．１ｍＭのＣａＣｌ₂、０．８３ｍＭのＭ ｇＣｌ₂および５ｍＭのグルコースを含有していた。フィルター上に保持された トリチウムを、ＩＣＮ Ｃｙｔｏｓｃｉｎｔカクテルに終夜抽出後、Ｔａｕｒｕ ｓ ｂｅｔａ カウンターで計測した。 最初の実験は、各結合部位における各試験薬の適切な濃度範囲を決定するため に行った。この後、８点阻害曲線（eight-point inhibition curve）（コントロ ールに対して９０％〜１０％の範囲）を作成した。２つの別々の実験のデータを 収集し、そして２つのパラメーターのロジスティック方程式を使用して適合させ て、ＩＣ₅₀およびスロープの最適適合評価を決定した。［³Ｈ］５ＨＴおよび［³ Ｈ］ＤＡ再アップテイクのＫ_m値はそれぞれ、１７．４±０．８ｎＭおよび３８ ．３±１．６ｎＭであった。［³Ｈ］ＧＢＲ １２９３５および［¹²⁵Ｉ］ＲＴＩ ５５結合のＫ_d値はそれぞれ、１．３５±０．１４ｎＭおよび０．９１±０． ０４ｎＭであった。親化合物４についての結合データを、ＧＢＲ １２９０９の 対応するデータと共に表ＩＩに示す。 表ＩＩ実施例３ 本実施例は、コカインに関するインビボにおける本発明の化合物の試験を例示 する。 ７匹の成体の雄性アカゲザル（体重７．５〜９．０ｋｇ）を被験体として供し た。それぞれは、食物およびコカイン自己投与の固定比率（ＦＲ）のスケジュー ル下で予め訓練されており、試験前に多様なドパミン作用性薬物の経験を有して おり、そして補助食物によりその任意の体重の９０％に維持した。実験は、音響 および光線減衰室内で行った（Glowa et al．（1995aおよびb）、上記）。 食物（１ｇのバナナペレット）をサルの前のディスペンサーにより送達した。 コカインは皮下血管アクセスポートと薬物供給をつなくシリンジドライバーを瞬 間的に作動させることにより送達した（Wojnicki et al.，Lab．Anim．Med．44: 491-494（1994））。スケジュールをＭＥＤ−ＰＣシステムでプログラムし、そ して行動を累積記録計を使用してモニターした。 応答を３０回応答食物（ＦＲ３０ 食物）、３０回応答コカイン（ＦＲ３０コ カイン）、および１０分間休息（ＴＯ）スケジュールの多重ＦＲ下に維持した（ Glowa et al．（1995aおよびb）、上記）。青色刺激光の存在下、３０回応答す ると、食物が出てきた。赤色刺激光の存在下、３０回応答すると、コカイン注射 （１０μｇ／ｋｇ）が生じた。食物またはコカインのアベイラビリティーは、〜 ２時間の実験セッションの短期間の間、交互になるようにした。各期間において 、最大１０回の強化因子（reinforcer）送達を起こすことができた。各強化因子 のアベイラビリティーを６０秒間限定待機により制限した。食物および薬物アベ イラビリティーの期間を１０分間のＴＯにより分離し、そして実験セッションは 常に、食物成分で開始した。応答が安定（少なくとも８〜１０日間の連続した実 験セッションにわたって±２０％）したら、このサルに、０、１、３または６ｍ ｌの化合物５^*の５０％（ｗ／ｗ）ゴマ油溶液を筋肉（大腿部筋肉）内注射した 。従って、６ｃｃの注射液は、３ｇの化合物５^*および３ｇのゴマ油からなるも のであった。注射後直ちに、このサルを日課の実験セッションに供した。１ｍｌ の用量を除いて、用量ごとに２匹のサルで試験した。行動データを、個々の日課 の実験セッションの間の各成分（食物またはコカイン）に対する応答の実験セッ ション平均速度として収集した。コントロール速度を、処置直前の期間にわたっ て、個々の速度を平均化することにより決定した。薬物効果は、化合物５^*の用 量の関数としての個々の効果の平均（食物およびコカイン維持性応答の両方につ いてのコントロール速度に対する％）として記載される。処置の最初の２４日に ついてのデータを反復測定ＡＮＯＶＡにより統計的に分析し、次に２因子反復測 定ＡＮＯＶＡにより分割した。 処置前、応答の絶対コントロール速度（平均；変動係数）は食物（３．６９６ 応答／秒；±９．９９％）およびコカイン（４．０２６応答／秒；±１３．６％ ）維持性応答について同程度であった。３因子ＡＮＯＶＡにより、有意な主要効 果、用量（Ｆ＝１１．０３１；ｐ＝０．０１６）、事象（Ｆ＝１３．５５８；ｐ ＝０．００５９）および処置日数（Ｆ＝７．９０５；ｐ＝０．０２０８）を決定 した。 図１は、デカン酸エステル（ＤＢＬ５８３、ｍＬ筋肉内的）の用量に対する効 果（コントロールに対する％）のグラフであり、一回注射直後の最初の２４日に わたる各用量での処置の平均効果を示す。非注射コントロール値はこの処置期間 にわたって一定であり、食物およびコカイン維持性応答について、それぞれコン トロールに対して９９．９％および１００．４％を平均とする値であった。化合 物５^*の最小用量は、食物維持性応答に対して効果を及ぼさず（コントロールに 対して９７％）、コカイン維持性応答をわずかに減少させた（コントロールに対 して７６．２％）（薬物維持性応答における減少傾向は注射後の第２週および第 ３週の間、明らかであり、そしてその後の日々でベースラインレベルに回復した ）。化合物５^*の中間用量（３ｍｌ）は、全処置期間にわたって、食物維持性応 答において全体にわたるわずかな効果（コントロールに対して８２％）を有して おり、そしてコカイン維持性応答をコントロールに対して約７４％まで減少させ た。食物およびコカイン維持性応答における効果において、これらの低い用量で は差はなかった。対照的に、化合物５^*の試験した最大用量（６ｍｌ）は、全処 置期間にわたって、食物維持性応答に対して効果を及ぼさず、そしてコカイン維 持性応答をコントロールに対して２５．３％まで減少させた。 図２は、注射処置後の日数に対する効果（コントロールに対する％）のグラフ であり、コカイン維持性応答における化合物５^*の効果が、注射後の最初の５日 間観察可能であることを示す。しかしながら、この５日間を除くと、残りの処置 期間にわたって、食物およびコカイン維持性応答に対する化合物５^*の効果にお いて、確固とした統計的な差（Ｆ＝５５．９１９；ｐ＝０．０１７）が生じた。 処置期間の後、コカイン維持性応答は、コントロールレベルまで回復した。 同一条件下での化合物ＤＬ２０５（これは、一般構造式３の化合物であって、 ここでＲ₃は４−ＯＨ、ａ、ｂおよびｃは全て単結合であり、そしてＲ₁およびＲ₂ はそれぞれ４−フルオロである）の投与は、１．７ｍｇ／ｋｇの用量において 、食物維持性応答を４２％（コントロールに対する％として）およびコカイン維 持性応答を４１％（コントロールに対する％として）低下させた。用量を３．０ ｍｇ／ｋｇまで増加した場合、食物維持性応答を３１％およびコカイン維持性応 答を１４％低下させた。 この結果は、長期間作用するように処方された比較的選択的なＤＡ再アップテ イク阻害剤による一回処置が、バノキセリンの約４〜６時間と比較して、ほぼ３ ０日間、コカイン維持性応答における持続性および選択的効果を生じさせたこと を示す。これらの結果は、一回注射のみを必要とする点を除いて、短時間作用す るＤＡ再アップテイク阻害剤の急性のおよび反復した毎日の投与の両方によって 得られた結果（Glowa et al．（1995aおよびb）、上記）と、定性的および定量 的に類似である。従って、薬物要求行動を、デカン酸エステル製剤の薬理学的半 減期と一致すると推定される期間の間、抑制することができる。これらの結果は 、特に興味深いものである。なぜなら、薬物要求が比較的長期間、選択的に減少 したので、これらの結果は、薬物乱用に用いる長期間投与薬物に期待される結果 と一致するように思われるからである。この効果からの興味深い観察は、デカン 酸エステルが完全な効果を提供するのに数日間必要としたことである。この観察 は、興味深いものである。なぜなら、それは、類似した薬剤の緩慢な作用の発現 が、その乱用の可能性を限定し得ることを示唆するからである。前の研究で、自 己投与コカインの作用の発現を減少させることにより、薬物に対する動物の応答 が下降することが示された。コカインの強化効果におけるこの減少（恐らくは遅 延強化により媒介）は、緩慢に作用を発現し、長期間作用する、拮抗物質に基づ く薬の処方で望まれる効果になりそうである。 実施例４ 本実施例は、メタンフェタミンについてのインビボにおける本発明の化合物の 試験を例示する。 インビボでのマイクロ透析実験を文献に記載の手順（Baumann et al.，J．Pha rmacol．Exp．Ther.，271:1216-1222(1994)）に従って実施した。要約すると、 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Charles River，Wilmington，MA） をエキセシン（Equithesin）（３ｍｌ／ｋｇ）で麻酔した。このラットに、側坐 核（ブレグマに関してＭＬ±１．５、ＡＰ＋１．６、ＤＶ＋６．２）に向けた頸 静脈留置カテーテル（jugular catheter）および大脳内ガイドカニューレ（CMA1 2，Bioanalytical Systems，Inc.，West Lafayette，IL）を取り付けだ（Paxino s，G.，The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, New York:Academic Press ，1982.）。７〜１０日後、ラットをメトファン（metofane）で軽く麻酔した。 マィクロ透析プローブ（ＣＭＡ／１２、２ｍｍ×０．５ｍｍ、ＢＡＳ）をガイド カニューレ中に降ろし、そしてポリエチレン延長部を頸静脈カテーテルに取り付 けた。人工のリンゲル溶液（１４７．０ｍＭ ＮａＣｌ、４．０ｍＭ ＫＣｌ、 ２．０ｍＭ ＣａＣｌ₂、未調整ｐＨ６．５）をプローブを通じて０．５μｌ／ 分でポンプ送液した。プローブ挿入２〜３時間後、１０μｌの透析物サンプルを ２０分間隔で集め、そして直ちに微小口径（microbore）ＨＰＬＣ−ＥＣ（電気 化学的検出を伴う高速液体クロマトグラフィー）によりドパミン（ＤＡ）および セロトニン（５−ＨＴ）についてアッセイした（Baumann et al．（1994）、上 記）。あらゆる処置の前に集めた最初の３サンプルをベースラインサンプルとみ なし、その後の全てのモノアミン測定値をこのベースラインの％として表した。 実験の初日、ラット（ｎ＝４）に、メタンフェタミン（１ｍｇ／ｋｇ ｉｖ） の注射を行った。サンプルを１２０分間集めた後、ラットに化合物５^*（０．７ ｍｌ／ｋｇ ｉｍ）を注射した。４日後、ラットに２回目のメタンフェタミンの 注射を行った。この結果を図３および４にまとめる。図３は、経時（分）的なメ タンフェタミン（１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）に対するドパミン（ピコグラム／画分） のグラフであり、これは、化合物５^*がドパミン（ＤＡ）の基本レベルを２倍増 加させたことおよびメタンフェタミンのドパミンレベルを増加させる能力を実質 的に除去したこと例示する。図４は、経時（分）的なメタンフェタミン（１ｍｇ ／ｋｇ ＩＶ）に対するモノアミン（ベースラインに対する％）のグラフであり 、これは、化合物５^*が、ドパミンおよびセロトニン（５−ＨＴ）を増加させる メタンフェタミンの能力を弱めたことを示す。これらの結果は、本発明の化合物 がメタンフェタミンまたはアンフェタミン乱用を治療するために使用され得るこ とを示す。 本明細書中で引用された全ての刊行物は、各刊行物が参照により組み込まれる ことが個々におよび詳細に示され、そしてその全体が本明細書に記載されたと同 じ程度に、参照により組み込まれる。 本発明は、好ましい実施態様を強調して記載されているが、好ましい実施態様 が変化し得ることは当業者にとって明らかである。本発明が特に本明細書に記載 した態様以外で実施され得ることが意図される。従って、本発明は、添付した請 求の範囲の精神および範囲に包含される全ての改変を含むものである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年１月２１日（１９９９．１．２１） 【補正内容】 請求の範囲 １．１−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［ ３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル］ピペラジン、 １−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３− フェニル−２−ヒドロキシプロピル］ピペラジン、 １−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３− （２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ピペラジン、 １−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３− （３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ピペラジン、 １−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３− （４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ピペラジン、 １−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３− （５−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ピペラジン、および １−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３− （６−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ピペラジン、 （ここで、該ヒドロキシ置換基は、Ｃ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキルま たはＣ_6-20シクロアルキルアルキルを含むアルカン酸でエステル化されている） からなる群より選ばれる化合物。 ２．前記化合物が、１−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エ チル］−４−［３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル］ピペラジン（ここで、 該ヒドロキシ置換基は、デカン酸でエステル化されている）である請求項１記載 の化合物。 ３．１−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［ ３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル］ホモピペラジン、 １−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３− フェニル−２−ヒドロキシプロピル］ホモピペラジン、 １−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３− （２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ホモピペラジン、 １−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３− （３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ホモピペラジン、 １−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３− （４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ホモピペラジン、 １−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３− （５−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ホモピペラジン、および １−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［３− （６−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］ホモピペラジン、 （ここで、該ヒドロキシ置換基は、Ｃ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキルま たはＣ_6-20シクロアルキルアルキルを含むアルカン酸でエステル化されている） からなる群より選ばれる化合物。 ４．前記化合物が、１−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エ チル］−４−［３−フェニル−３−ヒドロキシプロピル］ホモピペラジン（ここ で、該ヒドロキシ置換基は、デカン酸でエステル化されている）である請求項４ 記載の化合物。 ５．式１： または式２：（ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-7アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ハロ、ハロＣ_1-7ア ルキル、ヒドロキシＣ_1-7アルキル、アミノ、Ｃ_1-7アルキルモノアミノ、Ｃ_1-7 アルキルジアミノ、Ｃ_1-7アルカノイル、Ｃ_2-7アルケニル、およびＣ_2-7アルキ ニルからなる群より選ばれる１つまたはそれより多くの置換基であり、 Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ、水素またはヒドロキシルであり、 少なくとも１つのヒドロキシルは、Ｃ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキル またはＣ_6-20シクロアルキルアルキルを含むアルカン酸でエステル化されており 、 そしてＲ₃およびＲ₄の立体化学は、Ｒ、ＳまたはＲＳである）の化合物。 ６．式１４： または式４：（ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-7アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ハロ、ハロＣ_1-7ア ルキル、ヒドロキシＣ_1-7アルキル、アミノ、Ｃ_1-7アルキルモノアミノ、Ｃ_1-7 アルキルジアミノ、Ｃ_1-7アルカノイル、Ｃ_2-7アルケニル、およびＣ_2-7アルキ ニルからなる群より選ばれる１つまたはそれより多くの置換基であり、 Ｒ₃は、２−、３−、４−、５−または６−ヒドロキシルであり、 Ａｒは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる１〜４個の原子を含んでいて もよく、 ｂ−ｃは、単結合、二重結合（シスまたはトランス）または三重結合であり、 そして 少なくとも１つのヒドロキシルは、Ｃ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキル またはＣ_6-20シクロアルキルアルキルを含むアルカン酸でエステル化されている ）の化合物。 ７．前記Ａｒが、ピリジンおよびピラジンからなる群より選ばれる請求項６記載 の化合物。 ８．式５：または式６： （ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-7アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ハロ、ハロＣ_1-7ア ルキル、ヒドロキシＣ_1-7アルキル、アミノ、Ｃ_1-7アルキルモノアミノ、Ｃ_1-7 アルキルジアミノ、Ｃ_1-7アルカノイル、Ｃ_2-7アルケニル、およびＣ_2-7アルキ ニルからなる群より選ばれる１つまたはそれより多くの置換基であり、 Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ、水素またはヒドロキシルであり、 Ａｒは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる１〜４個の原子を含有し、 少なくとも１つのヒドロキシルは、Ｃ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキル またはＣ_6-20シクロアルキルアルキルを含むアルカン酸でエステル化されており 、 そしてＲ₃およびＲ₄の立体化学は、Ｒ、ＳまたはＲＳである）の化合物。 ９．式５のＡｒが、チオフェン、フラン、イミダゾールおよびテトラゾールから なる群より選ばれるものであり、そして式６のＡｒが、ピリジンおよびピラジン からなる群より選ばれるものである請求項８記載の化合物。 １０．式７： または式８： （ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-7アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ハロ、ハロＣ_1-7ア ルキル、ヒドロキシＣ_1-7アルキル、アミノ、Ｃ_1-7アルキルモノアミノ、Ｃ_1-7 アルキルジアミノ、Ｃ_1-7アルカノイル、Ｃ_2-7アルケニル、およびＣ_2-7アルキ ニルからなる群より選ばれる１つまたはそれより多くの置換基であり、 Ａｒは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる１〜４個の原子を含有し、 Ｒ₃は、式７のＡｒの１〜７位の任意の１つまたはそれより多くの位置および 式８のＡｒの１〜８位の任意の１つまたはそれより多くの位置でヒドロキシルで あり、そして 少なくとも１つのヒドロキシルは、Ｃ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキル またはＣ_6-20シクロアルキルアルキルを含むアルカン酸でエステル化されている ）の化合物。 １１．式７のＡｒはインドール、ベンゾフランおよびベンゾオキサゾールからな る群より選ばれるものであり、そして式８のＡｒはキノリンおよびイソキノリン からなる群より選ばれるものである請求項１０記載の化合物。 １２．式９： （ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-7アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ハロ、ハロＣ_1-7ア ルキル、ヒドロキシＣ_1-7アルキル、アミノ、Ｃ_1-7アルキルモノアミノ、Ｃ_1-7 アルキルジアミノ、Ｃ_1-7アルカノイル、Ｃ_2-7アルケニル、およびＣ_2-7アルキ ニルからなる群より選ばれる１つまたはそれより多くの置換基であり、 Ｒ₃は、水素またはヒドロキシルであり、その立体化学は、Ｒ、ＳまたはＲＳ であり、 Ｒ₄は、Ａｒの１〜８位の任意の１つまたはそれより多くの位置でヒドロキシ ルであり、そして 少なくとも１つのヒドロキシルは、Ｃ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキル またはＣ_6-20シクロアルキルアルキルを含むアルカン酸でエステル化されている ）の化合物。 １３．Ａｒがインドール、ベンゾフランおよびベンゾオキサゾールからなる群よ り選ばれるものである請求項１２記載の化合物。 １４．式１０： （ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-7アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ハロ、ハロＣ_1-7ア ルキル、ヒドロキシＣ_1-7アルキル、アミノ、Ｃ_1-7アルキルモノアミノ、Ｃ_1-7 アルキルジアミノ、Ｃ_1-7アルカノイル、Ｃ_2-7アルケニル、およびＣ_2-7アルキ ニルからなる群より選ばれる１つまたはそれより多くの置換基であり、 Ｒ₃は、水素またはＣ_1-7アルキルであり、 Ｒ₄は、ヒドロキシルであり、 Ｒ₅は、水素、Ｃ_1-7アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、 Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅の立体化学は、Ｒ、ＳまたはＲＳであり、そして 少なくとも１つのヒドロキシルは、Ｃ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキル またはＣ_6-20シクロアルキルアルキルを含むアルカン酸でエステル化されている ）の化合物。 １５．式１１：（ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-7アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ハロ、ハロＣ_1-7ア ルキル、ヒドロキシＣ_1-7アルキル、アミノ、Ｃ_1-7アルキルモノアミノ、Ｃ_1-7 アルキルジアミノ、Ｃ_1-7アルカノイル、Ｃ_2-7アルケニル、およびＣ_2-7アルキ ニルからなる群より選ばれる１つまたはそれより多くの置換基であり、 Ｒ₃は、水素であり、 Ｒ₄は、ヒドロキシルであり、 Ｒ₅は、水素、Ｃ_1-7アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、 ｎは、（ＣＨ₂）、（ＣＨ₂）₂または（ＣＨ₂）₃であり、そしてＲ₅で置換され ていてもよく、 Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅の立体化学は、Ｒ、ＳまたはＲＳであり、そして 少なくとも１つのヒドロキシルは、Ｃ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキル またはＣ_6-20シクロアルキルアルキルを含むアルカン酸でエステル化されている ）の化合物。 １６．式１２：（ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-7アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ハロ、ハロＣ_1-7ア ルキル、ヒドロキシＣ_1-7アルキル、アミノ、Ｃ_1-7アルキルモノアミノ、Ｃ_1-7 アルキルジアミノ、Ｃ_1-7アルカノイル、Ｃ_2-7アルケニル、およびＣ_2-7アルキ ニルからなる群より選ばれる１つまたはそれより多くの置換基であり、 Ｒ₃は、ヒドロキシルであり、 ｎは、（ＣＨ₂）、（ＣＨ₂）₂または（ＣＨ₂）₃であり、 Ｒ₃の立体化学は、Ｒ、ＳまたはＲＳであり、そして 少なくとも１つのヒドロキシルは、Ｃ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキル またはＣ_6-20シクロアルキルアルキルを含むアルカン酸でエステル化されている ）の化合物。 １７．式１３： （ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-7アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ハロ、ハロＣ_1-7ア ルキル、ヒドロキシＣ_1-7アルキル、アミノ、Ｃ_1-7アルキルモノアミノ、Ｃ_1-7 アルキルジアミノ、Ｃ_1-7アルカノイル、Ｃ_2-7アルケニル、およびＣ_2-7アルキ ニルからなる群より選ばれる１つまたはそれより多くの置換基であり、 Ｒ₃〜Ｒ₆はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-7アルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロＣ_1-7アルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ヒド ロキシＣ_1-7アルキル、Ｃ_2-7アルケニル、およびＣ_2-7低級アルキニル、であり 、 Ｒ₇およびＲ₈はそれぞれ、水素またはヒドロキシルであり、 Ｒ₃〜Ｒ₈の立体化学は、Ｒ、ＳまたはＲＳであり、そして Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₇およびＲ₈の少なくとも１つはヒドロキシルであり、そして少な くとも１つのヒドロキシルは、Ｃ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキルまたは Ｃ_6-20シクロアルキルアルキルを含むアルカン酸でエステル化されている）の化 合物。 １８．式１５： （ここで、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ、水素、ヒドロキシル、Ｃ_1-7アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ_1-7アルコキシ、ハロ、ハロＣ_1-7ア ルキル、ヒドロキシＣ_1-7アルキル、アミノ、Ｃ_1-7アルキルモノアミノ、Ｃ_1-7 アルキルジアミノ、Ｃ_1-7アルカノイル、Ｃ_2-7アルケニル、およびＣ_2-7アルキ ニルからなる群より選ばれる１つまたはそれより多くの置換基であり、 Ｒ₃は、２〜５位の任意の１つまたはそれより多くの位置でヒドロキシルであ り、 Ａｒは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる１〜３個の原子を含有してい てもよく、 ｂ−ｃは、単結合、二重結合（シスまたはトランス）または三重結合であり、 そして 少なくとも１つのヒドロキシルは、Ｃ_6-20アルキル、Ｃ_6-20アリールアルキル またはＣ_6-20シクロアルキルアルキルを含むアルカン酸でエステル化されている ）の化合物。 １９．Ａｒがチオフエン、フランおよびイミダゾールからなる群より選ばれるも のである請求項１８記載の化合物。 ２０．請求項１〜４のいずれかに記載の化合物および医薬的に許容される担体を 含む医薬組成物。 ２１．臀部および大腿部からなる群より選ばれる部位での蓄積注射に適切である 請求項２０記載の医薬組成物。 ２２．前記化合物が、少なくとも約３０日の期間にわたって前記組成物から放出 される請求項２０または２１のいずれかに記載の医薬組成物。 ２３．ドパミン輸送体に結合する化合物を必要とする個体の治療のための薬剤の 製造における請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。 ２４．ドパミン再アップテイク阻害剤、ドパミン放出体、またはノルエピネフリ ンおよび／またはセロトニン再アップテイク阻害剤に拮抗する化合物を必要とす る個体の治療のための薬剤の製造における請求項１〜４のいずれかに記載の化合 物の使用。 ２５．前記個体がコカインを乱用している個体である請求項２３または２４のい ずれかに記載の使用。 ２６．メタンフェタミンまたはアンフェタミンを乱用している個体の治療のため の薬剤の製造における請求項１〜４のいずれかに記載の化合物の使用。 ２７．前記薬剤が、臀部および大腿部からなる群より選ばれる部位での蓄積注射 に適切である請求項２３〜２６のいずれかに記載の使用。 ２８．前記化合物が、インビボにおいて少なくとも約３０日の期間にわたって前 記薬剤から放出される請求項２３〜２７のいずれかに記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ライス、ケナー スィー. アメリカ合衆国、メリーランド州 20817、 ベセスダ、カークデイル ロウド 9007 (72)発明者 ルイス、デイヴィッド アメリカ合衆国、ワシントン、ディー．ス ィー．20008、コネティカット アヴェニ ュー 3100、ノース ウェスト ナンバー 227 (72)発明者 マテッカ、ドロータ アメリカ合衆国、メリーランド州 20852、 ロックヴィル、ロックヴィル パイク 1001、ナンバー 1625 (72)発明者 グロワ、ジョン アール. アメリカ合衆国、ルイジアナ州 71104、 シュリーヴポート、コウツ ブラフ ロウ ド 1333、アパートメント 124 (54)【発明の名称】 置換１―［２［ビス（アリール）メトキシ］エチル］―ピペラジンおよび―ホモピペラジンのヒ ドロキシル化類似物の持続性放出誘導体およびそのドパミン再アップテイクの非競合的拮抗物質 としての使用

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−［ ３−フェニルプロピル］ピペラジンのヒドロキシル化類似物のアルカン酸エステ ル誘導体であって、該アルカン酸エステルがＣ_6-20アルカン酸エステルおよびＣ_6-20 シクロアルキルアルカン酸エステルからなる群より選ばれるアルカン酸エス テル誘導体。 ２．前記誘導体が、（＋／−）１−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メ トキシ］エチル］−４−［３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピル］ピペラジ ンである請求項１記載の誘導体。 ３．請求項１記載の誘導体および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。 ４．前記誘導体が、少なくとも約３０日の薬理学的半減期を有する請求項３記載 の医薬組成物。 ５．前記誘導体が、（＋／−）１−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル）メ トキシ］エチル］−４−［３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピル］ピペラジ ンである請求項３記載の医薬組成物。 ６．臀部および大腿部からなる群より選ばれる部位での蓄積注射に適切である請 求項３記載の医薬組成物。 ７．臀部および大腿部からなる群より選ばれる部位での蓄積注射に適切である請 求項４記載の医薬組成物。 ８．臀部および大腿部からなる群より選ばれる部位での蓄積注射に適切である請 求項５記載の医薬組成物。 ９．ドパミン輸送体に結合する化合物をそれを必要とする個体に提供する方法で あって、該方法は該個体に請求項１記載の誘導体を所望の効果を達成するのに十 分な量で投与することを含む方法。 １０．ドパミン再アップテイク阻害剤またはドパミン放出体あるいはノルエピネ フリンおよび／またはセロトニン再アップテイク阻害剤の拮抗物質をそれを必要 とする個体に提供する方法であって、該方法は該個体に請求項１記載の誘導体を 、 該個体における該誘導体の持続性放出の間、該個体において該阻害剤または放出 体に拮抗するのに十分な量で投与することを含む方法。 １１．前記誘導体が、（＋／−）１−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル） メトキシ］エチル］−４−［３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピル］ピペラ ジンである請求項９記載の方法。 １２．前記誘導体が、蓄積注射により投与される請求項９記載の方法。 １３．前記誘導体が、蓄積注射により投与される請求項１０記載の方法。 １４．前記蓄積注射が、臀部および大腿部からなる群より選ばれる部位に注射さ れる請求項１１記載の方法。 １５．前記蓄積注射が、臀部および大腿部からなる群より選ばれる部位に注射さ れる請求項１２記載の方法。 １６．前記持続性放出が、少なくとも約３０日の期間継続する請求項９記載の方 法。 １７．前記持続性放出が、少なくとも約３０日の期間継続する請求項１０記載の 方法。 １８．前記個体がコカインを乱用している個体である請求項９記載の方法。 １９．前記個体がコカインを乱用している個体である請求項１０記載の方法。 ２０．コカインを乱用している個体に請求項１記載の化合物を投与する方法であ って、該個体に、臀部および大腿部からなる群より選ばれる部位での蓄積注射に より、少なくとも約３０日の期間の間、このような個体における該誘導体の持続 性放出の間、該個体において該コカインに拮抗するのに十分な量で請求項１記載 の誘導体を含む、蓄積注射が可能な医薬組成物を投与することを含む方法。 ２１．前記誘導体が、（＋／−）１−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル） メトキシ］エチル］−４−［３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピル］ピペラ ジンである請求項１９に記載の方法。 ２２．メタンフェタミンまたはアンフェタミンを乱用している個体に請求項１記 載の化合物を投与する方法であって、該個体に、臀部および大腿部からなる群よ り選ばれる部位での蓄積注射により、少なくとも約３０日の期間の間、このよう な個体における該誘導体の持続性放出の間、該個体において該メタンフェタミン またはアンフェタミンに拮抗するのに十分な量で請求項１記載の誘導体を含む、 蓄積注射が可能な医薬組成物を投与することを含む方法。 ２３．前記誘導体が、（＋／−）１−［２−［ビス−（４−フルオロフェニル） メトキシ］エチル］−４−［３−フェニル−３−ヒドロキシ−プロピル］ピペラ ジンである請求項２１に記載の方法。