KR20010079669A - 기질 활성의 조절 - Google Patents

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Abstract

생체내 기질 활성을 조절하는 방법은 염증, 세동맥경화증 및 혈관형성과 같은 의료 장애의 치료에 있어서 유용하다. 이 방법은 그러한 치료를 요하는 환자에게 유효량의 DPP-IV 저해제를 투여하는 것을 포함한다.

Description

기질 활성의 조절{Regulation of Substrate Activity}
본 명세서에 사용된 "기질"은 DPP-IV에 대한 기질인 생물학적 펩티드, 케모킨 및 시토킨을 나타낸다. 본 발명은 또한 의료 장애에 연관된 기질의 불활성화로부터 초래될 수 있는 의료 장애의 치료에 있어서의 DPP-IV 저해제의 사용에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 디펩티딜 펩티다아제 IV는 "DPP-IV", "DP-IV" 및 "CD26" 중 하나로 기술되고, "CD26"은 DPP-IV와 같은 활성의 세포외 효소이다.
DPP-IV는 페날티메이트 아미노산이 프롤린이거나, 어떤 경우에는 알라닌일 때, N-말단 디펩티드를 단백질로부터 절단하는 높은 기질 특이성을 가진 세린형 엑소펩티다아제이다(Fleischer, B. Immunol. Today 15:180 (1994년)).
CD26에 대한 친화성이 높은 부류의 저분자량의 합성 단량체 분자는 앞서 개발되고 특징지어져 왔다(G. R. Flentke 등, Inhibition of dipeptidyl aminopeptidase IV(DP-IV) by Xaa-boroPro dipeptides and use of these inhibitors to examine the role of DP-IV in T-cell function, PNAS(USA) 88, 1556-1559 페이지 (1991년); W. G. Gutheil and W. W. Bachovchin, Separation ofL-Pro-DL-boroPro into Its Component Diastereomers and Kinetic Analysis of Their Inhibition of Dipeptidyl Peptidase IV: A New Method for the Analysis of Slow, Tight-Binding Inhibition, Biochemistry 32, 8723-8731 페이지 (1993년)). 이 분자들은 CD26-연합 DP-IV 단백질분해효소 활성에 대해 특효가 있는 합성 저해제라고 제시되어 왔다.
이들 전이상 유사 기재 억제제, Xaa가 아미노산 잔기인 Xaa-boroPro의 대표적인 단량체 구조물은 Pro-boroPro, Ala-boroPro, Val-boroPro, 및 Lys-boroPro를 포함한다. BoroPro는 카르복실기(COOH)가 보로닐기[B(OH)2]로 치환된 프롤린의 유사체를 뜻한다. 이 억제제 중에서 가장 철저히 특징지어진 Pro-boroPro는 16 피코몰(pM)의 Ki를 갖는다(W. G. Gutheil and W. W. Bachovchin, 상기 참조). Val-boroPro는 16 피코몰(pM)의 Ki를 가지며 좀 더 높은 친화성을 갖는다(W. G. Gutheil and W. W. Bachovchin, 상기 참조; R. J. Snow 등, Studies on Proline Boronic Acid Dipeptide Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase IV: Identification of Cyclic Species Containing a B-N Bond, J. Am. Chem. Soc. 116, 10860-10869 페이지 (1994년)). 따라서 이 Xaa-boroPro 저해제는 그 다음으로 가장 잘 공지된 저해제보다 약 10+6배 더 효능이 있다.
본 명세서에 참고로 모두 포함되는 미국 특허 제 4,935,493호(Bachovchin '493) 및 동 제 5,462,928호(Bachovchin '928)는 단백질분해효소 저해제 및 전이상 유사체('493 특허) 및 환자의 이식거부, 관절염 또는 전신성 홍반성 낭창(SLE)을디펩티딜 펩티다아제 IV형의 가용성 아미노 펩티다아제 활성의 촉매 활성의 효능있는 저해제를 투여함으로써 치료하는 방법을 개시하고 있다(G. R. Flentke 등, 상기 참조).
케모킨 또는 화학적유인제 시토킨은 보존된 시스테인 모티프를 가진 작은 단백질의 집단이다. 이 작은 단백질은 급성 및 만성 염증 진행, 혈관형성, 백혈구 이동, 세포 증식 및 성숙의 조절, 조혈, 바이러스 복제 및 다른 면역조절 기능과 같은 넓은 범위의 질병 상태에 걸쳐 연관되어 왔다. 케모킨은 다수의 상이한 세포에 의해 발현되고 별개지만 중복되는 세포 표적을 갖는다.
구조적 특징에 따라 정의된 두 개 군, 즉 CXC 및 CC 군의 케모킨이 있다. 또한 C-케모킨 및 CX3C-케모킨이 동정되어 왔다. CC 군이 단핵세포 및 과립구에 작용하는 반면, SDF-1 및 IL-8을 포함하는 CXC 군은 주로 호중구를 끌어당긴다. CC 군은 인간 단핵세포 화학주성 단백질 1(MCP-1) 및 RANTES와 같은 분자를 포함한다. MCP-1 및 RANTES는 인간 호염기성세포에 의한 히스타민의 분비에 효능있는 직접적인 매개체이다. 이들 케모킨 군 모두는 염증 부위로의 림프구 이동에 연관되어 있다.
케모킨 수용체의 다수는 G-단백질과 커플링된 수용체의 집단에 속하는 막을 통과하여 걸쳐 있는 분자이다. 이 수용체의 다수는 구아닌 뉴클레오티드 결합 단백질과 커플링되어 세포 신호를 전달한다. 케모킨 및 수용체 발현은 염증 반응 및 세포 활성화 동안에 활발히 조정된다. 케모킨은 그의 각각의 수용체에 결합하는 것을 통해 다수의 생리적 상태에 연관된다는 것이 제시되어 왔다. 예를 들어, 성장 관련 종양유전자-β(GRO-β) 및 인터페론-γ유도 단백질-10(IP-10)이 내피세포 증식 및 혈관형성을 저해하는 반면, 인터루킨-8과 같은 CXC 군의 케모킨은 혈관형성을 자극할 수 있다. 인터루킨-8은 생체외 내피세포 증식 및 화학주성을 자극하고, 대식세포 유도의 혈관형성의 1차 유도 인자로 여겨진다. 이 케모킨의 활성은 NH2-말단 아미노산 서열에 의해 좌우되는 것으로 제시되었다(Streiter 등, J. Biol. Chem., 270; 페이지 27348-27357). 또다른 CXC 케모킨인 SDF-1은 단핵 세포 및 림프구의 유인 뿐만 아니라 골수로부터의 조혈세포의 보충 및 동원에도 활성이 있다. 또한 이는 HIV-1과 CXCR-4와의 상호작용을 차단함으로써 HIV-1의 세포 감염을 방해한다. 이 군의 다른 케모킨과 마찬가지로, 아미노 말단 서열이 그의 활성을 조절한다(Shioda, T. 등, PNAS, 95; 페이지 6331-6336).
케모킨 수용체는 케모킨의 수용체의 역할 뿐만 아니라 가장 최근에는 다양한 미생물 및 HIV-1 바이러스의 수용체의 역할을 수행하는 것으로 밝혀져 왔다. 예를 들어, 적혈구 상의 케모킨 수용체인 더피(Duffy) 혈액군 Ag는 말라리아 기생충인 3일열 말라리아 원충(Plasmodium vivax)의 수용체이고, 혈소판 활성화 수용체는 연쇄상 구균 폐렴(Streptococcus pneumonia)의 수용체이다.
RANTES, MIP-1 및 SDF-1과 같은 다수의 케모킨, 또는 IL-2와 같은 시토킨, 또는 GLP-1, GLP-2 및 물질 P와 같은 펩티드는 DPP-IV에 대한 기질이다. DPP-IV는 페날티메이트 아미노산이 프롤린인 경우, N-말단에서 펩티드를 절단한다. 다수의 시토킨 및 케모킨은 보존된 서열 NH2X-Pro-X를 가지며, DPP-IV에 대한 기질인 것으로 제시되어 왔다. DPP-IV는 T 세포 및 대식세포의 표면에서 발현된다. CD26 단백질분해효소 활성과 그의 면역 기능과의 관계는 명백하지 않지만, 여러 시토킨의 CD26에 의한 NH2-디펩티드 절단이 시토킨의 수용체 특이성 및(또는) 그의 기능적 활성을 변화시킨다는 지적이 있다.
DPP-IV에 대한 잠재 기질로 공지된 시토킨은 G-CSF, 에리트로포이에틴, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-6, IL-11, TNF-β및 GM-CSF을 포함한다.
시토킨 및 케모킨에 더하여, 다수의 생물학적으로 활성인 펩티드는 그의 아미노 말단에 DPP-IV에 대한 기질 역할을 하는 아미노산 서열 Xaa-Pro-Xaa를 갖는다. 이들 중 일부는 글루카곤 유사 펩티드(GLP), GLP-1 및 GLP-2이다. GLP-1은 인슐린 분비 및 글루코스 흡수에 관련되고, DPP-IV에 의한 절단은 그의 활성의 불활성화를 초래한다. DPP-IV의 저해는 이 펩티드의 연장된 활성화 상태를 초래하고 DPP-IV 저해제의 치료상 징후를 나타낼 것이다. GLP-2 펩티드는 장의 성장 및 영양소 흡수에 관련되어 있고, GLP-2의 증가된 활성은 장질환을 가진 개인의 향상된 영양소 흡수를 초래할 것이다.
앞서 말한 것에 더하여, CD26은 간비의 T 세포 림프종에서 높게 발현되는 것으로 공지되어 있고, DPP-IV 활성, 또는 CD26의 세포외 매트릭스 상의 콜라겐 피브로넥틴에 대한 결합력은 종양 세포에 의해 이용되는 병원 기전의 일부일 수 있다(Ruiz 등, Cytometry 1998, 34: 페이지 30-35).
DPP-IV 및 DPP-II 수준은 치주염 환자의 잇몸 고랑액에서 상당히 증가하는것으로 공지되어 있다. 이 두 단백질분해효소의 증가된 수준은 증가된 부착 손실과 연관되는 것으로 보인다. 콜라겐-CD26 상호작용은 병리학적 관찰의 일부라고 믿어진다.
PCT 공보 WO 95/11689호는 CD26을 차단하여, HIV의 CD26을 포함하는 세포로의 침투를 차단하는 DPP-IV 저해제의 용도를 개시하고 있다. 이 저해제는 X 및 Y가 임의의 아미노산으로부터 선택되는 화학식 X-Pro-Y-boroPro의 테트라펩티드이다. 디펩티드 또한 개시되었지만, 상기 참고 문헌은 디펩티드는 불안정하며, 테트라펩티드가 바람직하다고 기술하고 있다. 이 저해제는 증상 발현 전의 HIV-감염 환자를 바이러스를 중화함으로써가 아닌, 세포내로의 바이러스 침투를 차단함으로써 치료하는데 사용된다. 상기 참고 문헌은 케모킨 활성에 대한 DPP-IV 저해의 효과에 대해 개시하고 있지는 않다.
발명의 요약
본 발명에 따르면, 기질 활성에 의해 매개되는 환자의 의료 장애의 치료를 위한 방법이 제공된다. 이 방법에 따라서, 제약 조성물은 DPP-IV 활성을 저해하는데 유효량만큼 환자에게 투여된다. 이 제약 조성물은 활성 성분으로서 P가 DPP-IV에 결합하는 표적 모이어티이고 R이 DPP-IV의 작용기, 바람직하게는 DPP-IV의 반응성 중심과 반응하는 반응성 기인 화학식 PR로 나타내어지는 화합물을 함유한다. 바람직하게는, 활성 성분은 프롤린의 알파-아미노 붕소산 유사체에 공유 결합된 아미노기를 포함하는 화합물이다(본 명세서에서 사용된 "boroPro"는 프롤린의 카르복실기가 B(OH)2기로 치환된 유사체를 나타내며, 이 때 (OH)2는 두 개의 히드록실기를 나타내고 B는 붕소를 나타낸다). 그러므로 활성 성분은 Xaa-boroPro로 나타낼 수 있으며, 이 때 Xaa는 아미노산 잔기이다. 가장 바람직하게는, 활성 성분은 표준 펩티드 화학에 따른 펩티드 결합을 통해 카르복시 말단 boroProline이 발린 아미노산 잔기에 커플링된 Val-boroPro이다.
이 활성 성분은 DPP-IV의 기질에 대한 DPP-IV의 활성을 억제하여 생체내 활성 케모킨의 생체이용률 증가를 초래하도록 작용한다. 순효과는 특히 염증, 혈관형성, 세동맥경화증, 장질환, 당뇨병, 거식증 및 항종양 활성과 같은 특정 질환 상태에 있어서 환자에게 긍정적인 치료 이점이며, 이는 DPP-IV의 활성 또는 저해에 대한 현 지식에 기초하여 예상되지 못했다.
본 발명의 방법에 적용될 수 있는 기질은 보존된 NH2-X-Pro(여기서 X는 임의의 아미노산 또는 짧은 펩티드이다) 서열을 공유하는 기질을 포함한다. 이 DPP-IV에 대한 기질, 및 그의 활성은 N-말단 서열의 절단에 따라 달라진다. 이 변경된 기질은 이론적으로 강화되거나 약화된 활성을 가질 수 있지만, 가장 통상적으로는 다소 불활성화될 것이다. DPP-IV에 의해 불활성화되는 케모킨의 구체적인 예로는 SDF-1, RANTES, MIP-3이 있지만 이에 제한되지는 않는다. DPP-IV 활성의 저해는 케모킨, 시토킨 및 성장 인자의 소화를 방지한다. 본 발명의 기질은 염증, 세동맥경화증, 혈관형성 및 항종양 활성을 포함하는 다양한 질환 상태에 연관되어 있다. 본 발명의 활성 화합물에 의한 DPP-IV의 저해는 의료 외상에 대한 반응을 향상시키기 위한 기질의 생체이용률을 초래할 것으로 믿어진다.
제약 조성물은 통상적으로 활성 성분(바람직하게는 Xaa-boroPro, 및 가장 바람직하게는 Val-boroPro), 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이다. 제약 조성물은 또한 당업계의 숙련자에게 공지된 다양한 보조제, 증진제, 시토킨 등을 포함할 수 있다. 환자 투여량은 일반적으로 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg일 것이다.
본 발명은 기질 활성 조절에 사용되는 디펩티딜 펩티다아제 IV의 저해제에 관한 것이다.
도 1은 PT-100(Val-boroPro), 및 PT-100의 HCl과 메탄 술폰산염의 생체이용률을 도시한다.
본 발명은 대상에 적절히 투여시 DPP-IV 활성을 저해하는 특정 화합물의 용도를 포함한다. 본 명세서에 사용된 "대상"은 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 양, 염소, 말, 암소, 돼지 및 설치 동물을 의미하는 것으로 의도된다. 바람직하게는, 대상은 의료 치료를 받는 인간 환자이다.
DPP-IV 활성의 저해는 다양한 의료 장애에 연관된 특정 기질의 변화를 초래한다는 것을 드디어 발견하였다. 본 발명의 기질이 DPP-IV에 대한 기질이므로, DPP-IV가 기질에 생체내 작용하여 페날티메이트 아미노산이 프롤린인 두 개의 N-말단 서열을 절단하는 것으로 믿어진다. 또한, 펩티드 A 또는 N과 같은 다른 펩티드가 말단 서열을 절단하여 Xaa-Pro-Xaa 모이어티를 노출시킬 수도 있다. 이 절단은 기질의 수용체 특이성 또는 기능성의 변화를 초래할 수 있고, 통상적으로 기질의활성의 변화를 초래할 것이다. 이는 환자의 특별한 의료 장애 또는 외상에 대한 반응에 직접적으로 영향을 끼칠 수 있다. 예를 들어, SDF-1, MIP-1 및 RANTES와 같은 특정 케모킨은 림프구, 단핵세포 등에 대한 유인제 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. DPP-IV에 의한 이 케모킨의 절단은 그의 활성을 변화시키고 림프구의 염증 부위로의 이동, 조혈 또는 면역 기능에 영향을 끼친다. DPP-IV 저해제는 DPP-IV와의 경쟁적 상호작용 또는 활성 부위에의 부착을 통해 DPP-IV가 케모킨을 절단하는 것을 차단하는 작용을 한다.
활성 화합물
본 발명에서 유용한 화합물은 DPP-IV를 저해하고 화학식 PR(식 중, P는 DPP-IV에 결합하는 표적 모이어티이고 R은 DPP-IV의 작용기, 바람직하게는 DPP-IV의 반응성 중심과 반응하는 반응성 기를 나타냄)에 포함되는 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. P는 독립적으로 화학식 D~A1-A2-A3-A4(식 중, D는 NH와 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고, N은 임의의 질소 동위원소를 나타내고, H는 임의의 수소 동위원소를 나타내며, "~"는 독립적으로 단일결합과 이중결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, A1은 C, CX 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 C는 임의의 탄소 동위원소를 나타내고, X는 탄소와 단일결합을 형성하는 임의의 원자를 나타내며, 각각의 A2, A3및 A4는 독립적으로 CX 모이어티, CXZ 모이어티, CZ 모이어티, NX 모이어티 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때 X와 Z은 독립적으로 C 또는 N과 단일결합 또는 이중결합을 형성하는 모든 원자로 이루어진 군으로부터 선택되고, O는 임의의 산소 동위원소를 나타냄)에 포함되는 DPP-IV 결합 분자를 포함하는 DPP-IV와 결합하는 임의의 분자일 수 있다.
본 발명에 따른 유용한 화합물은 I 군 또는 II 군으로 나타내는 하기의 선택적 구조를 포함한다.
I 군은 하기의 화학식을 갖는다.
식 중, H는 수소, C는 탄소, O는 산소, N은 질소를 나타내고, 각각의 R은 독립적으로 프롤린을 포함하는 아미노산의 R 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, X는 탄소와 단일결합을 형성하는, 수소 및 할로겐을 포함하는 임의의 원자를 나타내고, Y는
또는
이고, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 DPP-IV에 의한 저해 화합물의 부위 특이적 인식을 그다지 방해하지 않고 DPP-IV와의 복합체의 형성이 가능한 기이다. 바람직하게는, R1-R8은 각각의 H가 수소 원자를 나타내는 H이며, p와 q는 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
선택적으로, I 군은 하기의 화학식을 갖는다.
식 중, n은 0 내지 3이고,
각각의 G2및 G3은 독립적으로 H 또는 C1-C3(1 내지 3 개의 탄소 원자)알킬이고, G1은 NH3(여기서, H3은 3 개의 수소를 나타냄)이거나, 또는 G1은
(여기서, H2는 2 개의 수소를 나타냄)이거나, 또는 G1은 NG4이고, 이 때 G4는
(여기서, G5및 G6은 NH, H 또는 1 개 이상의 탄소가 질소로 치환된 C1-C3알킬 또는 알케닐이다)이다. G1은 전하를 띄고, G1및 G2는 pH 7.O에서 공유결합된 고리 구조를 형성하지 않는다.
I 군은 하기의 화학식을 또한 가질 수 있다.
식 중, a, b, c, d, e 및 f 기 중 1 개 또는 2 개는 N이고 나머지는 C이며, 각각의 S1-S6은 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이다. I 군은 또한 두 개의 질소 원자를 가진 5원의 불포화 고리, 예를 들어 이미다졸 고리를 포함할 수 있다.
II 군은 하기의 화학식을 갖는다.
식 중, T는 하기의 화학식
(여기서, 각각의 D1및 D2는 독립적으로 히드록실기 또는 생리적 pH의 수용액 중에서 히드록실기로 가수분해될 수 있는 기이다)의 기이거나,
또는 T는 하기의 화학식
(여기서, G는 H 또는 F이거나 1 내지 20 개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유하는 알킬기이다)의 기이거나,
또는 T는
(여기서, 각각의 J는 독립적으로 임의의 개수의 임의로 조합된 N, H, C, O 또는 S 원자이거나, 각각 1 내지 20 개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유하는, O-알킬, N-알킬 또는 알킬이다)의 포스폰산염기이거나,
또는 T는
또는
(식 중, R은 알킬 또는 아릴기이고 치환 또는 비치환된 알파케토 에스테르일 수 있다)이거나,
또는
이다.
T는 일반적으로 DPP-IV의 촉매적 측면과 복합체를 형성할 수 있다.
Y는
또는
이고, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 DPP-IV에 의한 저해 화합물의 부위 특이적 인식을 그다지 방해하지 않고, DPP-IV와의 복합체의 형성이 가능한 기이다. 바람직하게는, R1-R8은 H이다. X는 임의의 아미노산 또는 유기 분자를 포함하여, 임의의 개수의 임의로 조합된 C, H, O, S 또는 N 원자이고, m은 0 내지 20일 수 있다.
바람직한 실시양태에서는, T는 붕산염기, 포스폰산염기, 시아노기 또는 트리플루오로알킬 케톤기이고, 각각의 R1-R8은 H이며, 각각의 R1및 R2는 H이고, 각각의 Y는 CH2-CH2이며, 각각의 R은 독립적으로 프롤린과 알라닌의 R 기로부터 선택되며,저해 화합물은 DPP-IV에 대해 10-9M, 10-8M 또는 심지어 10-7M 이상의 결합 또는 분리 상수를 가지며, 각각의 D1 및 D2는 독립적으로 F이거나, 또는 D1과 D2는 함께 1 내지 20 개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유하는 고리이다. 이 화합물은 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제 5,462,928호에 기재되어 있다.
더 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
식 중, 각각의 D1및 D2는 독립적으로 히드록실기 또는 생리적 pH의 수용액 중에서 히드록실기로 가수분해될 수 있는 기이고, X는 DPP-IV에 의해 인식되고 절단되는 기질의 부위를 모방하는 표적 모이어티이고, 바람직하게는 아미노산, 이미노산 또는 포스트 프롤릴 절단 효소에 의해 인식되는 기질의 부위를 모방하는 펩티드이며, C는 B에 L-배열로 결합되고 B와 C, 그리고 Y와 N 사이의 결합은 펩티드 결합이다. "C는 B에 L-배열로 결합"이라는 표현은 C의 절대 배열이 L-아미노산의 배열과 유사하다는 것을 의미한다.
본 발명의 활성 Xaa-boroPro 화합물은 열린 사슬형(선형) 또는 고리형을 가질 수 있다. 선형은 프롤린의 트랜스 또는 시스 이성체화, 및 새로운 N-B 결합의 형성에 의해 고리형으로 전환될 수 있다. 따라서, "고리형"은 디케토피페라진의붕소 유사체인 앞서의 화학식으로 기술된 화합물의 고리화된 구조를 나타낸다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 활성 화합물은 Xaa-boroPro 화합물이고, 더 바람직하게는 Val-boroPro 화합물이다. "Val-boroPro 화합물"은 표준 펩티드 화학에 따른 펩티드 결합을 통해 카르복시 말단 boroPro가 발린 아미노산 잔기에 공유 결합되는 상기 화학식으로 정의된 화합물을 나타낸다. 가장 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Val-boroPro(제조자의 명명에 의해 "PT-100"이라고도 나타내어짐)이다.
바람직한 활성 화합물은 DPP-IV의 기질 결합 부위를 모방하는 펩티드인 표적 모이어티를 갖는다. 펩티드 유사체 및 비펩티드 또는 모방펩티드(peptidomimetic) 또한 표적 모이어티로 사용될 수 있다. 그러한 분자는 DPP-IV의 기질의 공지된 서열에 기초하여 합리적으로 설계되거나 하기에 기술된 것과 같이 결합 화학 및 선별 분석을 사용하여 동정될 수 있다.
파지 전시 라이브러리 및 화합 결합 라이브러리의 개발은 DPP-IV와 같은 단백질분해효소의 기질 결합 부위를 모방하는 합성 화합물의 선택을 가능케 한다. 그러한 라이브러리는 추정의 파지 전시 라이브러리 분자 또는 결합 라이브러리 분자의 존재 및 부재하에 단백질분해효소 절단 활성을 분석하고 분자가 단백질분해효소에 의한 그의 천연 기질 또는 기질 유사체(예를 들어, 분광광도계 분석에서 쉽게 검출될 수 있는 발색 기질 유사체)의 절단을 방해하는 지의 여부를 측정함으로써 비자연적으로 발생하는 추정의 표적 모이어티를 동정하기 위해 선별될 수 있다. 단백질분해효소의 저해를 나타내는 그러한 파지 라이브러리 및(또는) 결합 라이브러리 분자는 그 후 본 명세서에 개시된 반응성 기 R에 공유 결합되고 이 신규한 분자가 단백질분해효소에 선택적으로 결합하는 지를(예를 들어, 상기 선별 분석을 반복함으로써) 측정하기 위해 다시 시험될 수 있다. 이러한 방식으로 본 발명의 비자연적으로 발생하는 표적 모이어티를 동정하기 위한 간단하고 높은 처리량의 선별 분석이 제공된다.
기질
본 발명의 기질은 분자의 NH2말단에 보존된 NH2-X-Pro(여기서 X는 임의의 아미노산 또는 짧은 펩티드이다) 서열을 공유하는 기질이다. 이 구조 배열을 갖는 기질은 DPP-IV에 대한 기질로 작용한다. 본 발명의 화합물의 DPP-IV에 대한 저해 효과는 대상에서 기질의 생체이용률을 증가시키는데 도움을 주어, 긍정적인 생물학적 결과를 초래한다. 예를 들어, 선택된 기질의 향상된 생체이용률은 대상에서 면역 및 항염증 기능의 향상을 일으킬 수 있다. 적합한 기질은 당업계에 공지되어 있지만, 지금까지 아무도 DPP-IV 저해제의 사용과 기질의 존재 및 활성에 의해 매개되는 증상에 대한 긍정적인 의료 효과를 서로 관련시키지 않았다.
본 발명의 대상인 통상의 기질은 하기에 더욱 상세히 기술되어 있다. 그러나 특별히 기술되지 않았지만 보존된 NH2-X-Pro 서열을 갖는 다른 열거하지 않은 기질 또한 본 발명의 범위에 속한다는 것이 이해되어야 한다.
SDF-1, 또는 기질 세포 유도 인자 1은 분자의 N-말단을 형성하는 프롤린 잔기를 두 번째 위치에 함유하는 CXC 케모킨이다. SDF-1은 림프구 및 단핵세포에 작용하지만 세포외 호중구에는 작용하지 않고, 생체내에서 효과적이고 효능있는 단핵 세포 유인제이다. SDF-1은 광범위한 조직에서 발현되고, 세동맥경화증의 치료를 보조할 수 있으며, 또한 항 HIV 활성을 가질 수 있다.
MIP-1(대식세포 염증성 단백질-1)은 면역 및 염증 반응에 필수적인 림프구의 유인제이다.
RANTES(활성화 조절, 정상 T-세포 발현 및 분비)은 인테그린 부착을 조절하고 또한 염증성 질환에 연관되어 왔다.
GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1)은 인슐린 분비를 자극하는 것으로 공지되어 있다. 이 효과는 DPP-IV에 의한 GLP-1의 빠른 분해 때문에 생체내로 제한된다. 본 발명의 활성 화합물을 사용하는 DPP-IV 저해는 그의 인슐린 자극 효과를 강화하고, 당뇨병 치료에 도움을 제공할 것이다.
GLP-2(글루카곤 유사 펩티드-2)는 장의 상피 증식 유도를 통한 소장 성장을 자극하는 것으로 공지되어 있다. GLP-2는 또한 생체내에서 DPP-IV에 의해 불활성화 된다. DPP-IV 저해는 생체내에서의 향상된 영양 소화 및 흡수 능력을 초래하고, AIDS, 빈혈증 및 거식증을 위한 치료법을 제공할 수 있다. GLP-2는 장질환을 가진 환자의 점막 재생을 향상시키는데 치료상으로 유용할 수 있다. DPP-IV의 저해는 래트의 공장에 걸친 엔테로스타틴 및 디산기닌-엔테로스타틴의 흡수를 촉진한다.
G-CSF(과립구-군체 자극 인자)는 호중구와 같은 조혈 세포를 위한 성장 인자이다.
EPO(적혈구생성-6)은 적혈구 성장 인자이다.
IL-6(인터루킨-6)은 조혈 및 림프구 성장 인자이다.
IL-11(인터루킨-11)은 림포킨이다.
IL-8(인터루킨-8)은 조혈 성장 인자, 혈관생성 시토킨이다.
물질 P는 신경펩티드이고 조혈 성장 인자이다.
다른 적합한 케모킨은 혈관 작용성을 가진 물질 P, 혈액 응고를 초래하는 단량체 피브린, 간세포의 결합을 촉진하고 간 재생을 향상시킬 수 있는 피브로넥틴, B-세포를 위한 화학유인제인 MIP-3, 및 T 세포를 포함하는 다수의 효과기 세포의 내피 장벽을 가로지르는 이동을 부분적으로 조절하는 콜라겐형 I, II, III 및 IV를 포함한다.
비슷하게, 본 발명의 방법에 따라서 치료될 수 있는 다른 의료 장애는 알레르기, 혈관형성, 심장발생, 항종양 반응, 간질환, 및 기관 혈관화를 포함한다.
DPP-IV의 기질로서 작용가능한 공지의 그리고 미지의, 본 명세서에서 특별히 언급되지 않은 기질은 본 발명의 범위 내에 드는 것으로 충분히 고려된다.
제약 조성물의 처방
본 발명의 화합물 또는 그의 조성물은 단독으로 또는 서로 조합하여, 또는 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 1 종 이상의 화합물을 사용한 치료는 의료 장애를 치료하기 위해 더 일반적인 치료법과 합쳐지거나, 또는 치료 성공을 향상시키기 위해 다른 시토킨과 합쳐질 수 있다.
투여시, 본 발명의 제약 제제는 제약적으로 허용가능한 양 및 조성으로 적용된다. 그러한 제제는 통상적으로 염, 완충제, 보존제, 상용성 담체, 및 임의로는 다른 치료제를 함유할 수 있다. 의약품에 사용시, 염은 제약적으로 허용가능해야 하지만, 제약적으로 허용가능하지 않은 염이 그의 제약적으로 허용가능한 염을 제조하기 위해 편리하게 사용될 수 있고 본 발명의 범위에서 배제되지 않는다. 그러한 약학적으로 그리고 제약적으로 허용가능한 염은 하기의 산으로부터 제조된 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, 시트르산, 포름산, 말론산, 숙신산 등. 또한 제약적으로 허용가능한 염은 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 염으로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 또한 임의로는 염화 벤즈알코늄, 클로로부탄올, 파라벤 및 티메로살과 같은 적합한 보존제를 함유할 수 있다. 경구 투여, 피하 투여, 정맥 투여, 근육 투여 등에 적합한 담체 처방은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA)에서 찾을 수 있다.
투여 경로
대상의 치료를 위한 다양한 투여 경로가 가능하다. 선택된 특정 전달 방식은 물론 선택된 특정한 화합물, 치료받는 증상의 심각도 및 치료 효능을 위해 필요한 투여량에 의해 좌우된다. 일반적으로 말해서, 본 발명의 방법은 임상적으로 허용할 수 없는 부작용을 일으키지 않고 유효 수준의 활성 화합물을 생성하는 방식을 의미하는 의학적으로 허용가능한 모든 투여 방식을 사용하여 실시될 수 있다. 그러한 투여 방식은 경구 투여, 직장 투여, 국부 투여, 비강 투여, 피부 투여 또는비경구 투여를 포함한다.
경구 투여에 적합한 조성물은 각각 본 발명의 화합물을 소정량 함유하는 캡슐제, 정제, 로젠지제와 같은 분리된 단위로서 제공될 수 있다. 다른 조성물은 수성액 또는 비수성액 중의 현택액제, 예를 들어 시럽제, 엘릭시르제 또는 에멀젼제를 포함한다. 경구 제제는 장용 코팅물을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "비경구" 용어는 피하의, 정맥내, 근육내, 또는 주입을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 조성물은 편의상 바람직하게는 수혜자의 혈액과 등장인 화합물의 무균 수성 제제로 이루어진다. 이 수성 제제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 방법을 따라 처방될 수 있다. 무균의 주사가능한 제제는 또한 무독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균의 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있고, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액이다. 허용가능한 비히클 및 용매 중 사용될 수 있는 것은 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한 무균의, 불휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하여 임의의 자극성이 적은 불휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능 물질의 제제의 조제에 사용될 수 있다. 정맥내 또는 근육내 경로는 장기 치료 및 예방에 특히 적합하지 않다. 그러나, 이들은 위급 상황에서 바람직할 수 있다. 경구 투여는 투여 일정 뿐만 아니라 환자에 대해 편리하기 때문에 예방 및 다른 치료를 위해 바람직할 것이다.
제약 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 제약업계에 널리 공지된 모든 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 방법은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 합치는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 액상 담체, 미분 고상 담체, 또는 이 모두와 화합물을 균일하고 친밀하게 합친 후, 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조된다.
다른 전달 시스템은 시간-방출, 지연 방출, 지효성 방출 전달 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 시스템은 상기 기술된 화합물의 반복되는 투여를 피하여 대상와 의사의 편리를 증가시킬 수 있다. 많은 유형의 방출 전달 시스템이 이용가능하고 당업계의 숙련자에게 공지되어 있다. 이는 폴리(락티드-글리콜리드), 코폴리올살레이트, 폴리카프롤락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리히드록시부티르산 및 폴리안히드리드와 같은 중합체 기재 시스템을 포함한다. 상기 중합체를 함유하는 약물의 마이크로캡슐은 예를 들어 미국 특허 제 5,075,109호에 기재되어 있다. 전달 시스템은 또한 비중합체 시스템(콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르와 같은 스테롤 및 모노-, 디- 및 트리-글리세리드와 같은 지방산 또는 중성 지방을 포함하는 지질; 하이드로겔 방출 시스템; 실라스틱 시스템; 펩티드 기재 시스템; 왁스 코팅; 통상의 결합제 및 부형제를 사용한 압축 정제; 부분적으로 융합된 이식물 등)을 포함한다. 구체적인 예는 (a) 미국 특허 제 4,452,775호, 동 제 4,667,014호, 동 제 4,748,034호 및 동 제 5,239,660호에 기재된 것과 같이 화합물이 매트릭스 내에 함유된 형태의 침식 시스템 및 (b) 미국 특허 제 3,832,253호 및 동 제 3,854,480호에 기재된 것과 같이 활성 성분이 중합체로부터 조절된 속도로 퍼지는 확산 시스템을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 펌프 기재의 하드웨어 전달 시스템이 사용될 수 있으며, 그 중 일부는 이식을 위해 개조된다.
장기 지효성 방출 이식물의 사용은 만성적인 증상의 치료에 특히 적합할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 장기 방출은 이식물이 치료 수준의 활성 성분을 10일 이상, 그리고 바람직하게는 60일 이상 전달하도록 구성되고 배열되는 것을 의미한다. 장기 지효성 방출 이식물은 당업계의 숙련자에게 널리 공지되어 있고 상기 기재된 일부 방출 시스템을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 유효량으로 투여된다. 유효량은 의료적으로 목적하는 결과를 제공하기에 충분한 화합물의 투여량이다. 유효량은 치료받는 특정한 증상, 치료받는 대상의 나이 및 신체 상태, 증상의 심각도, 치료 기간, (만약 있다면)병행 치료법의 특성, 특정한 투여 경로, 및 건강 업종 종사자의 지식과 전문 기술 범위내의 이와 유사한 인자에 따라 달라질 것이다. 목적하는 면역 반응을 자극시키기 위한 유효량은 또한 예를 들어, 대상의 면역 기능(예를 들어, 증가된 B 세포 반응, 증가된 세포독성 T 세포 반응, 또는 염증을 속도를 늦추거나 멈추거나 방지하는 능력)의 변화를 측정함으로써 결정될 수 있다. 자가면역 장애 또는 알레르기성 장애를 치료하기 위한 유효량은 장애와 관련된 면역 장애 또는 알레르기성 반응을 전체적으로 감소시키거나 저해하여 장애의 발전 또는 진전을 늦추거나 멈추게 하기에 충분한 양일 것이다. 청구항에서 사용된 "저해"라는 용어는 앞서 말한 모든 것을 포함한다. 마찬가지로, 면역 시스템 장애를 치료하는 유효량은 면역 시스템 장애에 관련된 증후를 전체적으로 늦추거나 멈추게 하여 장애를 방지하고 그의 진전을 늦추거나 면역 시스템 장애의 진전을 멈추게 할 수 있는 양이다. 정상적인 의료 판단에 따른 최고치의 안전 투여량인 최대 투여량이 사용되는 것이 일반적으로 바람직하다.
일반적으로, 활성 화합물의 투여량은 하루에 약 0.001 mg/kg 내지 1000 mg/kg일 것이다. 하루 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg의 투여량을 바람직하게는 경구 투여로 그리고 하루에 1회 이상 투여하는 것이 적합할 것으로 기대된다. 보다 적은 투여량은 정맥내 투여와 같은 다른 형태의 투여로부터 초래될 것이다. 적용된 최초의 투여량에서의 대상의 반응이 충분하지 않은 경우, 환자의 내성이 허용하는 한 보다 높은 투여량(또는 상이하고, 보다 국부적인 전달 경로에 의한 효과적으로 보다 높은 투여량)이 사용될 수 있다. 화합물의 적합한 체내 수준을 이루기 위해 하루에 다수의 투여가 의도된다.
본 특허 출원에서 열거한 모든 특허, 참고문헌 및 다른 문헌은 그의 전체 내용이 본 명세서에 참고로 모두 포함된다.
하기의 실시예는 단지 예시일 뿐 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물, Val-boroPro("PT-100")이 실시예에서 사용되었다.
본 출원 전체에서 그리고 특히 각각의 실시예에서 특정의 실시양태가 기재되고 예시된다. 본 명세서에 개시된 모든 반응성 기가 실시예에 기재된 특정한 반응성 기(예를 들어, 보로닐기)에 대해 치환될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
실시예 1: 활성 화합물의 일반적인 합성
본 발명의 boroPro 화합물의 합성은 문헌(Bachovchin '493)에 기재되어 있다. 일반적으로, 제조 기술은 수월한 펩티드 커플링 화학을 포함한다. 본 발명에서 사용된 표준 펩티드 커플링 화학 방법 및 절차는 손쉽게 이용가능하다. 이 방법을 사용하는 문헌의 예는 본 명세서에 참고로 포함되는 하기의 서적을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: P. D. Bailey, An Introduction to Peptide Chemistry, Ed.: John Wiley & Sons, 1990년; Miklos Bondansky, Peptide Chemistry, A Practical Textbook, Ed.: Springer-Verlag, 1988년; Miklos Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, "Reactivity and Structure Concept in Organic Chemistry," 제 16권, Ed.: Springer-Verlag, 1984년; 및 Miklos Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, "Reactivity and Structure Concepts in Organic Chemistry," 제 21권, Ed.: Springer-Verlag, 1984년.
본 발명의 화합물은 WO 98/00439호에 교시되었듯이 H-boroPro의 합성으로 시작될 수 있다. H-boroPro의 사용은 예시를 위한 목적일 뿐 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
WO 98/00439호에 따라, H-boroPro는 이전에 개발되고 기술된 합성 경로에 의해 제조하였다(G. R. Flentke 등, "Inhibition of dipeptidyl aminopeptidase IV(DP-IV) by Xaa-boroPro dipeptides and use of these inhibitors to examine the role of DP-IV in T-cell fuction," PNAS (U.S.A.) 88, 1556-1559 페이지(1991년); 또한 미국 특허 제 5,462,928호에 기재됨). 별법으로, H-boroPro는 새로운 절차에 의해 제조될 수 있다(Kelly, T. A. 등, "The efficient synthesis andsimple resolution of a Proline boronate ester suitable for enzyme inhibition studies," Tetrahedron 49, 1009-1016 페이지(1993년)). 이 합성 경로 모두는 라세미체 H-boroPro 피난디올을 생성하는 것으로 보고된다.
WO 98/00439호에 따라, Z-Lys-boroPro의 입체화학적으로 순수한 L,L 및 L,D 부분입체이성체는 먼저 라세미체 H-boroPro를 광학적으로 활성인 차단 보호기((1S,2S,3R,5S)-+-피난디올 이성체)를 사용한 결정화를 통해 분해한 후 동위원소적으로 순수한 L-boroPro 및 D-boroPro를 리신의 입체화학적으로 순수한 L-이성체에 커플링시킴으로써 제조하였다(미국 특허 제 5,462,928호 참조). 별법으로, 부분입체이성체 Pro-boroPro에 대해 상술한 바와 같이 Lys-boroPro의 L,L 및 L,D 부분입체이성체는 라세미체 H-boroPro를 L-Lys에 의해 커플링시키고 생성된 부분입체이성체 Z-Lys-boroPro-디에스테르를 역상 HPLC를 사용하여 그의 성분 L,D 및 L,L 부분입체이성체로 분리함으로써 높은 광학적 순도로 제조하였다(W. G. Gutheil 및 W. W. Bachovchin, "Separation of L-Pro-DL-boroPro into Its Component Diastereomers and Kinetic Analysis of Their Inhibition of Dipeptidyl Peptidase IV. A New Method for the Analysis of Slow, Tight-Binding Inhibition," Biochemistry 32, 8723-8731 페이지 (1993년)).
실시예 2: 활성 고리형 화합물의 합성
모든 pH 수치의 수용액 중에서, 저해제는 두 개의 구조(저해성(활성종) 열린 사슬형 구조(선형 boroProline 화합물), 및 비저해성(불활성종) 고리형 구조(고리형 boroProline 화합물))가 천천히 평형을 이루는 혼합물로 존재한다. 고리형 구조가 중성 pH에서 선호되는 반면에 열린, 활성의, 저해성의 사슬형 종은 낮은 pH에서 선호된다. 이 반응은 완전히 가역적이어서, 열린 사슬이 낮은 pH에서 우세하게 된다. 열린 사슬에서 고리형 종으로의 반응은 프롤린의 트란스에서 시스로의 이성체화 및 새로운 N-B 결합의 형성을 포함한다. 이 고리형 구조는 펩티드 화학에서 자주 볼 수 있는 디케토피페라진의 붕소 유사체이다. 고리화가 1 당량의 H+를 유리하는 것은 고리화 반응에서의 염기의 필요성과 열기 반응에서의 산의 필요성을 설명한다. 고리형 구조는 높은 pH의 수용액 중에서 상당히 안정하다.
높은 pH에서의 연장된 인큐베이션으로 인해 임의의 시험된 Xaa-boroPro 화합물의 DPP-IV 저해 활성이 완전히 소멸되지는 않는다. 이 관찰은 활성 저해제가 비가역 불활성화를 겪기 보다는 비저해 종과 구조 평형을 이룬다는 것의 첫 번째 증거였다. 고리형 구조로부터 열린 사슬형 종의 재형성을 위한 반감기는 놀랍게도 낮았다. 따라서, 수용액 중에서의 저해 활성의 손실은 열화 반응보다는 pH 의존성 구조 평형 때문이었다고 결론 내려졌다.
임의의 Xaa-boroPro 저해제의 저해 활성이 심지어 연장된 인큐베이션 후에도 0에 이르지 않는다는 사실은 역반응, 즉 고리형에서 열린 사슬형으로의 반응이 느리다는 사실과 함께, 평형에서의 외견상의 Ki를 측정하고 이를 실제 Ki와 비교함으로써 구조 평형의 평형 상수를 측정할 수 있을 것이라는 것을 제시한다. 중성 pH에서의 Pro-boroPro에 대한 [고리형]:[열린형]의 비율은 156:1이고 Val-boroPro에 대한 것은 1130:1인 것이 보고되어 왔다(W. G. Gutheil 및 W. W. Bachovchin,Separation of L-Pro-DL-boroPro into Its Component Diastereomers and Kinetic Analysis of Their Inhibition of Dipeptidyl Peptidase IV. A New Method for the Analysis of Slow, Tight-Binding Inhibition," Biochemistry 32, 8723-8731 페이지 (1993년)). 이는 pH 7.0의 평형에서 1% 미만의 Pro-boroPro 및 0.1% 미만의 Val-boroPro가 열린형 사슬의 저해성 종으로서 존재한다는 것을 의미한다. 그럼에도 불구하고, 이 조건하에서 이 저해제들은 그들이 각각 2.5 nM 및 1.8 nM의 Ki를 갖는 것처럼 거동한다. "완전히 불활성화된" 종의 이 외견상의 Ki는 여태까지 보고된 다른 DPP-IV 저해제의 그것(~1000 배)보다도 사실상 양호하다.
본 발명자들은 본 발명의 고리형 화합물이 CD 26에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는다고 믿는다. 따라서, 본 발명자들은 본발명의 고리형 화합물을 경구 투여하고 구조적 변화, 예를 들어 선형화가 생체내(예를 들어, 위의 산성 조건하에)에서 일어나도록 함으로써 본 발명의 화합물의 생물학적 기능이 상당히 증가(대략 100-1000 배)될 수 있다고 믿는다.
따라서, 선형화가 필요하다면 이는 생체내에서 이루어질 수 있고, 따라서 신체 순환 중 치료 농도가 그 자리에서 생성될 수 있어서 본 발명의 화합물의 생활성도가 약 100-1000 배 증가될 수 있다고 믿어진다. 또한, 동결 건조되거나 고형의 본 발명의 고리형 boroProline 화합물은 향상된 저장 수명의 특성을 가짐으로써 본 발명의 화합물의 더 많은 효용에 기여한다고 믿어진다.
상기 기술된 바와 같이 제조된 각각의 화합물은 HPLC를 사용하여 동종으로 정제될 수 있고 그의 실재는 NMR 분광학, 아미노산 조성, 또는 필요하다고 간주시에는 질량 분광학에 의해 확인될 수 있다.
본 발명의 고리형 화합물은 pH를 산성 pH(예를 들어, pH: 1-3)로 조정함으로써 선형으로 전환될 수 있고 선형 boroProline 화합물에 의한 CD26 단백질분해효소 활성의 저해의 효능은 통상의 효소 분석(하기에 제공된 실시예)을 사용하여 측정될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 면역조정 효과는 동물 모델을 사용한 생체내 실험 및 당업계의 숙련자에 의해 생체내 활성의 예상이 된다고 믿어지는 세포 배양법을 사용하는 생체외 실험에 의해 평가된다.
실시예 3: 기능적 활성의 평가
본 발명의 화합물은 적어도 하기의 특성: (I) 결합 부위는 DPP-IV 활성 부위이고 (II) 종을 가로지르는 특이성을 나타낸다는 특성을 가진다.
기능적 활성을 평가하기 위해 사용된 분석은 DPP-IV 활성, 경구 및 피하 생체이용률 분석을 포함하며 하기에 기술되어 있다.
실시예 4: 표준 DPP-IV 활성 측정
본 발명의 화합물에 대한 DPP-IV 활성을 측정하기 위해 분석할 수 있다. CD26과 보다 큰 리간드, 예를 들어 HIV Tat 단백질의 상호작용 뿐만 아니라, 모방펩티드 저해제와 DPP-IV와의 상호작용을 정량적으로 측정하기 위한 방법이 개발되어 왔다(W. G. Gutheil and W. W. Bachovchin, Separation of L-Pro-DL-boroPro into Its Component Diastereomers and Kinetic Analysis of Their Inhibition of Dipeptidyl Peptidase IV: A New Method for the Analysis of Slow, Tight-Binding Inhibition, Biochemistry 32, 8723-8731 페이지 (1993년); Gutheil, W. G. 및 W.,B. W. Kinlsq, A Matlab Program for Fitting Kinetics Data with Numerically Integrated Rate Equations and Its Application to the Analysis of Slow, Tight-Binding Data, Analytical Biochemistry 223, 13-20 페이지(1994년); Gutheil, W. G. 등, HIV-1 Tat Binds to DP IV(CD26): A Possible Mechanism for Tat's Immunosuppresive Activity, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 6594-6598 페이지(1994년)). 이 방법은 색소형성 기질 Ala-Pro-p-니트로아닐리드(AppNA) 및 형광 기질 Ala-Pro-7-아미노-4-트리플루오로메틸 쿠마린(AP-AFC)을 사용한다. AppNA 및 AP-AFC은 상업적으로 이용가능하다(예를 들어, 캐나다 더블린 소재의 Enzyme Systems Products).
실시예 5: 경구 생체이용률 측정
마우스의 피하 또는 경구 투여에 이은 혈청내 PT-100의 생체이용률을 측정하기 위한 대용의 마커로 사용될 수 있는 혈청 DPP-IV 활성의 생체외 분석이 개발되어 왔다. 이 분석은 투여량 의존 방식으로 PT-100이 혈청 DPP-IV 단백질분해효소 활성을 저해하는 능력에 기초한다.
도 1 에서 도시되었듯이, 마우스에 영양법에 의해 소정의 투여량의 PT-100을 투여하였다. 투여 2 시간 후에 혈액 샘플을 취하고 혈청 DPP-IV 활성을 측정하였다. DPP-IV 활성을 합성 기질 7-아미노-4-트리플루오로메틸 쿠마린(AFC)-AlaPro(15)를 사용하는 형광 분석으로 측정하였다. 혈청 DPP-IV 활성의 완전한 저해는 2 ㎍ 또는 5 ㎍의 PT-100 투여량에서 이루어졌다. 2 ㎍ 미만의 투여량은 DPP-IV 저해의 투여량 의존성 감소를 초래하였다.
본 발명이 특정 실시양태에 관련하여 기재되었지만, 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위에서 당업계의 숙련자에 의해 많은 수정 및 변화가 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 그러한 수정, 변화 및 등가가 본 명세서에 첨부된 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (21)

  1. 화학식 PR(식 중, P는 DPP-IV에 결합하는 표적 모이어티를 나타내고, R은 DPP-IV의 반응성 중심과 반응하는 반응성 기를 나타낸다)의 화합물을 대상에게 DPP-IV 활성을 저해하여 케모킨 변화를 방지하기에 충분한 유효량 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 기질 활성의 변화에 의해 매개되는 대상의 의료 장애의 치료 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
    식 중, H는 수소, C는 탄소, O는 산소, N은 질소를 나타내고, 각각의 R은 독립적으로 프롤린을 포함하는 아미노산의 R 기로 이루어진 군으로부터 선택되며, X는 탄소와 단일결합을 형성하는 임의의 원자를 나타내고, Y는
    또는
    이고, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 독립적으로 DPP-IV에 의한 저해 화합물의 부위 특이적 인식을 그다지 방해하지 않고 DPP-IV와의 복합체의 형성이 가능한 기이고, 각각의 H는 결합 또는 수소를 나타내며, p와 q는 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
  3. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
    식 중, n은 0 내지 3이고,
    각각의 G2및 G3은 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이고, G1은 NH3, 또는
    이거나, 또는 G1은 NG4이고, 이 때 G4는
    (여기서, G5및 G6은 NH, H 또는 1 개 이상의 탄소가 질소로 치환된 C1-C3알킬 또는 알케닐이다)이며, G1은 전하를 띄고, G1및 G2는 pH 7.0에서 공유결합된 고리 구조를 형성하지 않는다.
  4. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
    식 중, a, b, c, d, e 및 f 기 중 1 개 또는 2 개는 N이고 나머지는 C이며, 각각의 S1-S6은 독립적으로 H 또는 C1-C3알킬이다.
  5. 제 1항에 있어서, 화합물이 두 개의 질소 원자를 가진 5원의 불포화 고리인 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 화합물이 이미다졸 고리인 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
    식 중, T는 하기 화학식
    (여기서, 각각의 D1및 D2는 독립적으로 히드록실기 또는 생리적 pH의 수용액 중에서 히드록실기로 가수분해될 수 있는 기이다)의 기,
    하기 화학식
    (여기서, G는 H 또는 F이거나 1 내지 20 개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유하는 알킬기이다)의 기,
    하기 화학식
    (여기서, 각각의 J는 독립적으로 임의의 개수의 임의로 조합된 C, H, O, S 또는 N 원자이거나, 각각 1 내지 20 개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유하는, O-알킬, N-알킬 또는 알킬이다)의 포스폰산염기,
    하기 화학식
    의 기,
    하기 화학식
    (식 중, R은 알킬 또는 아릴기이고 치환 또는 비치환된 알파케토 에스테르일 수 있다)의 기,
    또는 하기 화학식
    의 기로부터 선택되고,
    Y는 하기 화학식
    또는
    의 기이고, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 H이고, X는 임의의 개수의 C, H, O, S 또는 N 원자이고, m은 0 내지 20일 수 있다.
  8. 제 7항에 있어서, T가 붕산염기, 포스폰산염기, 시아노기 또는 트리플루오로알킬 케톤기이고, 각각의 R1및 R2가 H이고, 각각의 Y가 CH2-CH2이며, 각각의 R이 독립적으로 프롤린과 알라닌의 R 기로부터 선택되며, 저해 화합물은 DPP-IV에 대해 10-9M 이상의 결합 또는 분리 상수를 가지며, 각각의 D1 및 D2가 독립적으로 F이거나, 또는 D1과 D2가 함께 1 내지 20 개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유하는 고리인 방법.
  9. 제 7항에 있어서, 화합물이 하기 화학식을 갖는 것인 방법.
    식 중, 각각의 D1및 D2는 히드록실기이고, X는 아미노산이며, C는 B에 L-배열로 결합된다.
  10. 제 9항에 있어서, 화합물이 Val-boroPro인 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 화합물이 고리형 Xaa-boroPro인 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 기질이 SDF-1, RANTES, MIP-1, MIP-3, GLP-2, G-CSF, EPO, IL-6, IL-11, IL-8, 물질 P, 피브로넥틴 및 단량체 피브린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 의료 증상이 세동맥경화증, 알레르기, 염증, 혈관형성, 심장발생, 신생물 종양, 종양, 암, 간질환, 장질환, 기관 혈관화 및 미생물 및 바이러스 감염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 화합물이 경구 투여에 의해 대상에게 투여되는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 화합물이 비경구 투여에 의해 대상에게 투여되는 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 유효량이 하루에 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg인 방법.
  17. 유효량의 하기 화학식의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함함을 특징으로 하는, 케모킨 불활성화에 의해 매개되는 대상의 의료 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
    식 중, T는 하기 화학식
    (여기서, 각각의 D1및 D2는 독립적으로 히드록실기 또는 생리적 pH의 수용액 중에서 히드록실기로 가수분해될 수 있는 기이다)의 기,
    하기 화학식
    (여기서, G는 H 또는 F이거나 1 내지 20 개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유하는 알킬기이다)의 기,
    하기 화학식
    (여기서, 각각의 J는 독립적으로 임의의 개수의 임의로 조합된 C, H, O, S 또는 N 원자이거나, 각각 1 내지 20 개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유하는, O-알킬, N-알킬 또는 알킬이다)의 포스폰산염기,
    하기 화학식
    의 기, 하기 화학식
    (식 중, R은 알킬 또는 아릴기이고 치환 또는 비치환된 알파케토 에스테르일 수 있다)의 기,
    또는 하기 화학식
    의 기로부터 선택되고,
    Y는 하기 화학식
    또는
    의 기이고, 각각의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8은 H이고, B는 붕소이고, X는 임의의 개수의 C, H, O, S 또는 N 원자이고, m은 0 내지 20일 수 있다.
  18. 제 17항에 있어서, T가 붕산염기, 포스폰산염기, 시아노기 또는 트리플루오로알킬 케톤기이고, 각각의 R1및 R2가 H이고, 각각의 Y가 CH2-CH2이며, 각각의 R이 독립적으로 프롤린과 알라닌의 R 기로부터 선택되며, 저해 화합물은 DPP-IV에 대해 10-9M 이상의 결합 또는 분리 상수를 가지며, 각각의 D1 및 D2가 독립적으로 F이거나, 또는 D1과 D2가 함께 1 내지 20 개의 탄소 원자 및 임의로는 N, S 또는 O일 수 있는 헤테로원자를 함유하는 고리인 조성물.
  19. 유효량의 하기 화학식의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 포함함을 특징으로 하는, 케모킨 불활성화에 의해 매개되는 대상의 의료 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
    식 중, 각각의 D1및 D2는 히드록실기이고, X는 아미노산이며, C는 B에 L-배열로 결합된다.
  20. 화합물이 Val-boroPro인 제 19항에 기재된 방법.
  21. 화합물이 고리형 Xaa-boroPro인 제 19항에 기재된 방법.
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