NO330293B1 - GLP-1 analoger samt anvendelse derav og farmasoytisk sammensetning - Google Patents
GLP-1 analoger samt anvendelse derav og farmasoytisk sammensetning Download PDFInfo
- Publication number
- NO330293B1 NO330293B1 NO20012787A NO20012787A NO330293B1 NO 330293 B1 NO330293 B1 NO 330293B1 NO 20012787 A NO20012787 A NO 20012787A NO 20012787 A NO20012787 A NO 20012787A NO 330293 B1 NO330293 B1 NO 330293B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ala
- aib
- acc
- phe
- pal
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 100
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 Acc Chemical compound 0.000 claims description 35
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 21
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 10
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- VUVORVXMOLQFMO-ONEGZZNKSA-N (e)-3-pyridin-3-ylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=CN=C1 VUVORVXMOLQFMO-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 3
- PGUPJAPHYIEKLT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylsulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=CC=NC=C1 PGUPJAPHYIEKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 3
- LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N trans-urocanic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 3
- LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N trans-urocanic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CNC=N1 LOIYMIARKYCTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 36
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 36
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 35
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 4
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 4
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 4
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 3
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000325 Glucagon-like peptide 1(7-36) Human genes 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 2
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical group C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N (2-bromoacetyl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(=O)CBr FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@H](N)C(O)=O LPBSHGLDBQBSPI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UYWMYJQSTUVRHR-SFHVURJKSA-N (2s)-3-[4-[(2-bromophenyl)methoxycarbonyloxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1Br UYWMYJQSTUVRHR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N (2s)-4-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC1CCCCC1 NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OC1CCCCC1 FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCCCC1 URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 1-aminocycloheptane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCC1 IINRZEIPFQHEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJAOFYJEAVZJDG-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclononane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCCC1 XJAOFYJEAVZJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 1-azaniumylcyclooctane-1-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCCCC1 PJSQECUPWDUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical group CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(O)=O)CC2=C1 UHQFXIWMAQOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101500028774 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N N-methyl-L-glutamic acid Chemical group CN[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001730 gamma-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
Description
Følgende oppfinnelse er rettet mot peptidanaloger av glukagon-lignende peptid-1, farmasøytisk-akseptable salter derav samt anvendelse av slike analoger og farmasøytiske sammensetninger som er nyttige for dette omfattende nevnte analoger.
Glukagon-lignende peptid-1 (7-36) amid (GLP-1) (SEQ ID NO: 1) blir syntetisert i tarm L-celler ved vev-spesifikk post-translasjonell prosessering av glukagon forløperen pre-proglukagon (Varndell, J.M., et al., J. Histochem Cytochem, 1985:33:1080-6) og blir frigjort i sirkulasjonen i respons til måltidet. Plasmakonsentrasjonen av GLP-1 øker fra et fastende nivå til omtrent 15 pmol/l til et svakt postprandial nivå på 40 pmol/l. Det er blitt demonstrert at, for en gitt økning i plasma glukose konsentrasjonen, er økningen i plasma insulin omtrent tre ganger større når glukose blitt administrert oralt sammenlignet med intravenøst (Kreymann, B., et al., Lancet 1987:2, 1300-4). Denne fordøyelses økningen ved insulin frigjøring, kjent som inkretin effekt, er hovedsakelig humoral og GLP-1 antas nå å være det mest potente fysiologiske inkretin i mennesker. I tillegg til insulinotrofisk effekt, understreker GLP-1 glukagonsekresjonen, forsinker tømming av mage (Wettergren, A., et al., Dig Dis Sei 1993:38:665-73) og kan forsterke perifer glukose fjerning (D'Alessio, D.A. et al., J. Clin Invest 1994:93:2293-6).
11994 var det terapeutiske potensialet til GLP-1 foreslått etter observasjon om at en enkel subkutan (s/c) dose av GLP-1 kunne fullstendig normalisere postprandial glukosenivåer i pasienter med ikke-insulin-avhengig diabetes mellitus (NIDDM) (Gutinak, M.K., et al., Diabetes Care 1994:17:1039-44). Denne effekten var antatt å være mediert både av øket insulinfrigjøring og av en reduksjon i glukagon sekresjon. I en intravenøs infusjon av GLP-1 er det blitt vist å forsinke postprandial mage tømming i pasienter med NIDDM (Williams, B. et al., J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32). Til forskjell fra sulfonylureaer er insulinotrofisk virkning til GLP-1 avhengig av plasma glukose konsentrasjon (Holz, G.G. 4th, et al., Nature 1993:361:362-5). Tap av GLP-1 mediert insulinfrigjøring ved lave plasma glukose konsentrasjoner beskytter mot alvorlig hypoglycemi. Denne kombinasjonen av virkninger gir GLP-1 unike potensielle
terapeutiske fordeler i forhold til andre midler som for tiden blir anvendt for å behandle en NIDDM.
En mengde studier har vist at når de blir gitt til friske individer innvirker GLP-1 i sterk grad på de glycemiske nivåer samt insulin og glukagon konsentrasjoner (Orskov, C, Diabetologia 35:701-711, 1992; Holst, J.J., et al., Potential of GLP-1 in diabetes management i Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag, 1996, s. 311-326), effekter som er glukoseavhengige (Kreymann, B., et al., Lancet ii: 1300-1304, 1987; Weir, G.C., et al., Diabetes 38:338-342, 1989). Det er også effektivt i pasienter med diabetes (Gutniak, M., N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992; Nathan, D.M., et al., Diabetes Care 15:270-276, 1992), normaliserer blod glukose nivåer i type 2 diabetes individer (Nauck, M.A., et al., Diagbetologia 36:741-744, 1993), og forbedrer glycemisk kontroll i type 1 pasienter (Creutzfeldt, W.O., et al., Diabetes Care 19:580-586, 1996), øker muligheten av dets anvendelse som et terapeutisk middel.
RITZEL et al; A synthetic glucagon-like peptide-1 analog with improved plasma stability; J. Endocrinol, vol. 159, 1998, p. 93-102, ISSN 0022-0795 beskriver syntetiske GLP-1 analoger.
WO 9111457 A1 (BUCKLEY ET AL) 1991.08.08 beskriver GLP-1 analoger.
ADELHORST et al; Structure-Activity Studies of Glucagon-like Peptide-1; J. Biol. Chem, vol. 269, no. 9, 1994, p. 6275-6278, ISSN 0021-9258 beskriver også GLP-1 analoger.
GLP-1 er derimot metabolsk ustabil og har en plasma halveringstid (ti/2) på kun 1-2 min. in vivo. Eksogent administrert GLP-1 blir også hurtig degradert (Deacon, C.F., et al., Diabetes 44:1126-1131, 1995). Denne metabolske manglende stabiliteten minsker det terapeutiske potensialet for nativ GLP-1. Det er følgelig et behov for GLP-1 analoger som er mer aktive og som er mer metabolsk stabile enn nativ GLP-1.
I et aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot en forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel (I),
hvor
A<7>er urokansyre (Ura), trans-3-(3-pyridyl)akrylsyre (Paa), (4-pyridyltio)eddiksyre(Pta) eller 3-(4-hydroksyfenyl) propionsyre (Hppa);
A<8>er Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, Arg eller N-Me-Gly;
A<9>er Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp eller Asp;
A1<0>er Gly, Acc, Ala, D-Ala, Phe eller Aib;
A<11>er Thr eller Ser:
A<12>er Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, p-Nal, Cha, Trp eller X<1->Phe;
A<13>er Thr eller Ser;
A<14>er Ser, Thr, Ala eller Aib;
A<15>er Asp, Ala, D-Asp eller Glu;
A<16>er Val, D-Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tie, Nie, Abu, Ala, D-Ala, Tba eller Cha; A<17>er Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc eller Thr;
A<18>er Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc eller Thr;
A<19>er Tyr, D-Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, p-Nal, Amp eller X<1->Phe; A<20>er Leu, Ala, Acc, Aib, Nie, Ile, Cha, Tie, Val, Phe eller X<1->Phe;
A<21>er Glu, Ala eller Asp;
A<22>er Gly, Acc, Ala, D-Ala, p-Ala eller Aib;
A<23>er Gin, Asp, Ala, D-Ala, Aib, Acc, Asn eller Glu;
A<24>er Ala, Aib, Val, Abu, Tie eller Acc;
A<25>er Ala, Aib, Val, Abu, Tie, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-NR10R<11>)-C(O) eller HN-CH((CH2)e-X<3>)-C(0);
A<26>er Lys, Ala, 3-Pal, 4-Pal, Arg, hArg, Orn, Amp, HN-CH((CH2)n-NR10R11)-C(O) eller HN-CH((CH2)e-X<3>)-C(0);
A<27>er Glu, Ala, D-Ala eller Asp;
A<28>er Phe, Ala, Pal, p-Nal, X<1->Phe, Aic, Acc, Aib, Cha eller Trp;
A<29>er Ile, Acc, Aib, Leu, Nie, Cha, Tie, Val, Abu, Ala, Tba eller Phe;
A<30>er Ala, Aib, Acc eller deletert;
A<31>er Trp, Ala, p-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib, Cha, Amp eller deletert; A<32>er Leu, Ala, Acc, Aib, Nie, Ile, Cha, Tie, Phe, X<1->Phe, Ala eller deletert; A<33>er Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tie, Nie, Cha, Ala, Phe, Abu, X<1->Phe, Tba, Gaba eller deletert;
A<34>er Lys, Arg, hArg, Orn, Amp, Gaba, HN-CH((CH2)n-NR10R1<1>)-C(O), HN-CH((CH2)n-X<3>)-C(0) eller deletert;
A<35>er Gly eller deletert;
A<36>er L- eller D-Arg, D- eller L-Lys, D- eller L-hArg, D- eller L-Orn, Amp, HN-CH((CH2)n-NR<10>R<11>)-C(O), HN-CH((CH2)e-X<3>)-C(0) eller deletert;
A<37>er Gly eller deletert;
X<1>er ved hver forekomst uavhengig valgt fra gruppen bestående av (d-C6) alkyl, OH og halogen;
R<1>er OH, NH2, (Ci-Ci2)alkoksy, eller NH-X<2->CH2-Z°, hvor X<2>er en (Ci-Ci2) hydrokarbon gruppe, og Z° er H, OH, C02H eller CONH2;
X<3>er
eller -C(0)-NHR<12>, hvor X<4>ved hver forekomst er uavhengig -C(O), -NH-C(O)-eller -CH2-, og f for hver forekomst uavhengig et tall fra 1 til 29;
e er ved hver forekomst uavhengig et tall fra 1 til 4;
n er ved hver forekomst uavhengig et tall fra 1-5; og
R10 ogR1<1>er ved hver forekomst uavhengig H, (Ci-C3o)-alkyl, (C1-C3o)acyl, (Ci-C3o)alkylsulfonyl,
-C((NH)(NH2)) eller
forutsatt at når R<10>er (Ci-C30)acyl, (Ci-C30)alkylsulfonyl, -C((NH)(NH2)) eller
R<11>er H eller ((CrC3o)alkyl; og
R<12>er (CrCaoJalkyl,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et ytterligere aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
kjennetegnet ved at A<11>er Thr; A<13>er Thr; A<14>er Ser, Aih eller Ala; A<17>er Ser, Ala, Aib eller D-Ala; A<18>er Ser, Ala, Aib eller D-Ala; A<21>er Glu eller Ala; A<23>er Gin, Glu, eller Ala; og A<27>er Glu eller Ala.
I et ytterligere aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot en forbindelse ifølge krav 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at A<9>er Glu, N-Me-Glu eller N-Me-Asp; A<12>er Phe, Acc eller Aic; A<16>er Val, D-Val, Acc, Aib, Ala, Tie eller D-Ala; A<19>er Tyr, 3-Pal, 4-Pal eller D-Tyr; A<20>er Leu, Acc, Cha, Ala eller Tie; A<24>er Ala, Aib eller Acc; A<25>er Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH2)n-NH-R<10>)-C(O); A<28>er Phe eller Ala; A<29>er Ile, Acc eller Tie; A<30>er Ala, Aib eller deletert; A<31>er Trp, Ala, 3-Pal, 4-Pal eller deletert; A32er Leu, Acc, Cha, Ala eller deletert; A<33>er Val, Acc, Ala, Gaba, Tie eller deletert.
I et ytterligere aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot en forbindelse ifølge krav 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at A<8>er Ala, D-Ala, Aib, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c), 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c), N-Me-Ala, N- Me-D-Ala eller N-Me-Gly; A<10>er Gly, Ala, D-Ala eller Phe; A<12>er Phe, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c) eller 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c); A<16>er Val, Ala, Tie, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c), 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c) eller D-Val; A<20>er Leu, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c), 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c), Cha, Ala eller Tie; A<22>er Gly, Aib, p-Ala, L-Ala eller D-Ala; A<24>er Ala eller Aib; A<29>er Ile, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c), 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c) eller Tie; A<32>er Leu, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c), 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c), Cha, Ala eller deletert; A<33>er Val, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c), 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c), Ala, Gaba, Tie eller deletert.
I et ytterligere aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot en forbindelse ifølge krav 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at R<1>er OH eller NH2.
I et ytterligere aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot en forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at nevnte forbindelse er [Hppa<7>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEKV ID NR:87) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et ytterligere aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot en forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at nevnte forbindelse er
[Ura<7>]hGLP-1(7-36)-NH2; SEKV ID NR: 125;
[Paa<7>]hGLP-1(7-36)-NH2; SEKV ID NR: 126; eller
[Pta<7>]hGLP-1(7-36)-NH2; SEKV ID NR: 127 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et ytterligere aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot en farmasøytisk sammensetning, kjennetegner ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
I et ytterligere aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for å tilveiebringe en agonisteffekt fra en GLP-1 reseptor i et individ som har behov for dette.
I et ytterligere aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av Type I diabetes, Type II diabetes, fedme, glukagonomer, sekretoriske forstyrrelser i luftveiene, metabolsk forstyrrelse, artritt, osteoporose, sentralnervesystemsykdom, restinose og neurodegenerativ sykdom, nyresykdom, kongestiv hjertesvikt, nefrotisk syndrom, cirrose, lungeødem og hypertensjon i et individ som trenger dette.
I et ytterligere aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot anvendelse ifølge krav 10, idet nevnte sykdom er Type I diabetes eller Type II diabetes.
Med unntagelse av N-terminal aminosyre, får alle forkortelsene (for eksempel Ala) av aminosyrene i denne beskrivelsen strukturen -NH-CH(R)-CO-, hvor R er sidekjeden til en aminosyre (for eksempel CH3for Ala). For den N-terminal aminosyren, står forkortelsen for strukturen (R2 R3)-N-CH(R)-CO-, hvor R er en sidekjede av en aminosyre og R2 og R<3>er som definert ovenfor med unntagelse i tilfellet hvor A<7>er Ura, Paa, Pta, eller Hppa i hvilke tilfelle R2 og R3 ikke er tilstede på grunn av at Ura, Paa, Pta og Hppa er betraktet her som des-aminosyrer. Forkortelsene: p-Nal, Nie, Cha, Amp, 3-Pal, 4-Pal og Aib står for følgende a-aminosyrer: p-(2-naftyl)alanin, norleucin, cykloheksylalanin, 4-aminofenylalanin, p-(3-pyridinyl)alanin, p-(4-pyridinyl)alanin, og a-amino smørsyre. Andre aminosyredefinisjoner er: Ura er urokansyre; Pta er (4-pyridyltio) eddikksyre; Paa er trans-3-(3-pyridyl) akrylsyre; Tma-His er N,N-tetrametylamidino-histidin; N-Me-Ala er N-metyl-alanin; N-Me-Gly er N-metylglycin; N-Me-Glu er N-metyl-glutaminsyre; Tie er tert-butylglycin; Abu er a-aminosmørsyre; Tba er tert-butylalanin; Orn er ornitin; Aib er a-aminosmørsyre; p-Ala er p-alanin; Gaba er y-aminosmørsyre; Ava er 5-aminovalerinsyre; og Aic er 2-aminoindan-2-karboksylsyre.
Det som menes med Acc er en aminosyre valgt fra gruppen av 1-amino-1 - sylklopropankarboksylsyre (A3c); 1-amino-1-cyklobutankarboksylsyre (A4c); 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c); 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c); 1-amino-1-cykloheptankarboksylsyre (A7c); 1-amino-1 - cyklooktankarboksylsyre (A8c); og 1-amino-1-cyklononankarboksylsyre (A9c). I ovennevnte formel kan, hydroksyalkyl, hydroksyfenylalkyl og hydroksynaftylalkyl inneholde 1-4 hydroksysubstituenter. COX<5>står for-C= O X5. Eksempler på
-C=O X5 innbefatter, men er ikke begrenset til, acetyl og fenylpropionyl.
Det som menes med Lys(N<E->alkanoyl) er representert ved følgende struktur:
Det som menes med Lys(N<E>alkylsulfonyl) er representert ved følgende struktur:
Det som menes med Lys(N<e->(2(4-alkyl-1-piperazin)-acetyl)) er representert ved følgende struktur:
Det som menes med Asp(1-(2-alkyl-piperazin)) er representert ved følgende struktur:
Det som menes med Asp(l-alkylamino) er representert ved følgende struktur:
Variabelen n i foregående strukturer er 1 til 30.
Fullstendig navn på andre forkortelser anvendt heri er som følger: Boe for t-butoksylkarbonyl, HF for hydrogenfluorid, Fm for formyl, Xan for xantyl, Bzl for benzyl, Tos for tosyl, DNP for 2,4-dinitrofenyl, DMF for dimetylformamid, DCM for diklormetan, HBTU for 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium heksaflourfosfat, DIEAfor diisopropyletylamine, HOAc for eddiksyre, TFAfor trifloureddiksyre, 2CIZ for 2-klorbenzyloksykarbonyl og OcHex for O-cykloheksyl.
Et peptid ifølge oppfinnelsen er angitt heri i et annet format, for eksempel [A5c<8>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 130, med substituerte aminosyrer fra den naturlige sekvensen er plassert mellom settet av parenteser (for eksempel A5c<8>for Ala8 i hGLP-1). Forkortelsen GLP-1 betyr glukagon-lignende peptid-1, og hGLP-1 betyr human glukagon-lignende peptid-1. Tallene mellom parentesene refererer til antall aminosyrer tilstede i peptidet (for eksempel hGLP-1 (7-36) (SEQ ID NO: 3) er aminosyrene 7 til og med 36 av peptidsekvensen for human GLP-1). Sekvensen for hGLP-1 (7-37) (SEQ ID NO: 4) er oppført i Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res., 40, 1992, s. 333-342. Betegnelsen "NH2" i hGLP-1 (7-36)NH2(SEQ ID NO: 1) indikerer at den C-terminale enden av peptidet er amidert. hGLP-1 (7-36) (SEQ ID NO: 2) betyr at den C-terminale enden er den frie syren.
Peptidene ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ved standard fast fase peptidsyntese. Se for eksempel Stewart, J.M., et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984). Substituentene R2 og R<3>fra ovennevnte generiske formel kan bli koblet til det frie aminet av den N-terminale aminosyren ved standard metoder kjent innenfor fagområdet. For eksempel kan alkylgrupper, for eksempel (Ci-C3o)alkyl, være koblet ved anvendelse av reduksjonsalkylering. Hydroksyalkylgrupper, for eksempel (Ci-C3o)hydroksyalkyl kan også bli koblet ved anvendelse av reduktiv alkylering hvor den frie hydroksygruppen er beskyttet med en t-butylester. Acylgrupper for eksempel COE<1>, kan bli koblet ved kobling av den frie syren, for eksempel E<1>COOH, til det frie aminet av den N-terminale aminosyren ved blanding av fullstendig harpiks med 3 molare ekvivalenter av både den frie syren og diisopropylkarbodiimid i metylenklorid i en time. Dersom den frie syren inneholder en fri hydroksygruppe, for eksempel p-hydroksyfenylpropionsyre, bør koblingen bli utført med ytterligere 3 molare ekvivalenter HOBT.
Når R<1>er NH-X<2->CH2- CONH2(dvs., Z°=CONH2) begynner syntesen med BocHN-X<2->CH2-COOH som er koblet til MBHA harpiksen. Dersom R<1>er NH-X<2->CH2- COOH2(dvs., Z°=COOH2) begynner syntesen av peptidet med Boc-HN-X<2->CH2-COOH som er koblet til en PAM harpiksen.
Følgende beskriver en syntesemetode for fremstilling av et peptid ifølge oppfinnelsen i det metoden er velkjent for fagfolk innenfor dette området. Andre metoder er også kjente for fagfolk innefor dette området.
Benzhydrylamin-polystyren harpiks (Advanced ChemThech, Inc., Louisville KY)
(0,9 g, 0,3 mmol) i klorinionform blir plassert i en reaksjonsbeholder til et Advanced ChemTech Peptide Synthesizer Model 200 programmert for å utføre følgende reaksjonssyklus: (a) metylenklorid; (b) 33 % trifloureddiksyre i metylenklorid (2 ganger i 1 og 15 minutter i hver); (c) metylenklorid; (d) etanol; (e) metylen klorid; (f) 10% diisopropyletylamin i metylenklorid.
Nøytralisert harpiks blir omrørt med Boc-beskyttet aminosyre som skal være den C-terminale aminosyren av ønsket peptid som skal bli syntetisert og diisopropylkarbodiimid (3 mmol hver) i metylenklorid i 1 time og resulterende aminosyre harpiks blir deretter syklisert gjennom trinnene (a) til og med (f) i ovennevnte vaskeprogram. De andre aminosyrene (3 mmol) av ønsket peptid blir deretter koblet suksessivt ifølge samme prosedyre. Det endelige peptidet blir spaltet fra harpiksen ved blanding av dette med anisol (5ml), ditiotreitol (100 mg) og vannfri hydrogenfluorid (35 ml) ved omtrent 0°C og omrøring av denne i omtrent 45 min. Hydrogenfluorid i overskudd blir hurtig avdampet under en strøm av tørr nitrogen og fri peptid presipitert og vasket med eter. Rå peptid blir deretter oppløst i et minimalt volum fortynnet eddiksyre og eluert på en kolonne (2,5 x 2,5 cm) VYDAC® oktadecylisan silika (10 mM) og eluert med en lineær gradient av 20-60% acetonitril i løpet av omtrent 1 time i 0,1% trifluoreddiksyre i vann. Fraksjoner blir undersøkt ved tynn trykkskromatografi og analytisk høy ytelse væskekromatografi (40-70% B ved 1%/min, løsning B er 80% acetonitril/vann inneholdende 0,1% TFA) og slått sammen for å tilveiebringe maksimal renhet i stedet for utbytte. Gjentatt lyofilisering av løsningen fra vann tilveiebringer produktet som et hvitt oppblåst pulver.
Produktpeptidet blir analysert ved HPLC: aminosyreanalyse av et syrehydrolysat av produktpeptidet kan bekrefte sammensetningen av peptidet. Laserdesorpsjon MS blir anvendt for å bestemme molekylvekten til peptidet.
Beskyttet aminosyre 1 -[N-tert-butoksykarbonyl-amino]-1 -cykloheksan-karboksylsyre (Boc-A6c-OH) ble syntetisert som følger. 19,1 g (0,133 mol) 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) ble løst opp i 200 ml dioksan og 100 ml vann. Til dette ble det tilsatt 67 ml 2N NaOH. Løsningen ble avkjølt i et is-vannbad. 32,0 g (0,147 mol) di-tert-butyl-dikarbonat ble tilsatt til denne løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt ved romtemperatur. Dioksan ble deretter fjernet under redusert trykk. 200 ml etylacetat ble tilsatt til gjenværende vandig løsning. Blandingen ble avkjølt i et is-vannbad. pH til det vandige laget ble justert til omtrent 3 ved tilsetning av 4N HCI. Det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (1 x 100 ml). To organiske lag ble kombinert og vasket med vann (2 x 150 ml), tørket over vannfri MgSCv, filtrert, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert i etylacetat/heksaner. 9,2 g rent produkt ble oppnådd. 29% utbytte.
Boc-A5c-OH ble syntetisert på analog måte som Boc-A6c-OH. Andre beskyttede Acc aminosyrer kan bli fremstilt på en analog måte av fagfolk innenfor dette området som beskrevet heri.
Ved syntese av et peptid ifølge oppfinnelsen inneholdende A5c,A6c og/eller Aib, er koblingstiden omtrent 2 timer for disse residiene og residiene rett etter disse. For syntese av [Tma-His<7>hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 117), HBTU (2mmol) og DIEA (1,0 ml) i 4 ml DMF ble anvendt for å reagere med det N-terminale frie aminet av peptid-harpiksen i siste koblingsreaksjon; og koblingstiden er omtrent 2 timer.
Fullstendig navn på forkortelsene anvendt ovenfor er som følger: Boe for t-butyloksykarbonyl, HF for hydrogenfluorid, Fm for formyl, Xan for xantyl, Bzl for benzyl, Tos for tosyl, DNP for 2,4-dinitrofenyl, DMF for dimetylformamid, DCM for diklormetan, HBTU for 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium heksafluorfosfat, DIEA for diisopropyletylamin, HOAc for eddik syre, TFA for trifloureddiksyre, 2CIZ for 2-klorbenzyloksykarbonyl, 2BrZ for 2-brombenzyloksykarbonyl og OcHex for O-cykloheksyl.
Substituentene R<2>og R3 med ovennevnte generiske formel kan bli koblet til det frie aminet av den N-terminale aminosyren ifølge standardmetoder kjent innenfor fagområdet. For eksempel kan alkylgrupper, for eksempel (Ci-C30)alkyl, bli koblet ved anvendelse av reduktiv alkylering. Hydroksyalkylgrupper, for eksempel (C1-C30) hydroksyalkyl, kan også bli koblet ved anvendelse av reduktiv alkylering hvori den frie hydroksygruppen er beskyttet med en t-butylester. Acylgrupper, for eksempel COX<1>, kan bli koblet ved kobling av den frie syren, for eksempel X<1>COOH, til det frie aminet av den N-terminale aminosyren ved blanding av fullført harpiks med 3 molare ekvivalenter av både den frie syren og diisopropylkarbodiimid i metylenklorid i omtrent en time. Den frie syren inneholder en fri hydroksygruppe, for eksempel p-hydroksyfenylpropionsyre, og deretter bør koblingen skje med ytterligere 3 molare ekvivalenter HOBT.
En forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli testet for aktivitet som en GLP-1 bindende forbindelse ifølge den følgende prosedyren.
Celle kultur:
RIN 5F rotte insulinom celler (ATCC-# CRL-2058, American Type Culture Collection, Manassas, VA,) som uttrykker GLP-1 reseptoren ble dyrket i Dulbeccos modifiserte EagePs medium (DMEM) inneholdende 10% føtalt kalveserum og opprettholdelse ved omtrent 37°C i en fukt-atmosfære bestående av 5% C02/95% luft.
Radioligand binding:
Membraner ble dannet for radioligand bindinger ved homogenisering av RIN celler i 20 ml i is-kald 50 mM Tris-HCI med et Brinkman Polytron (Westbury, NY) (innstilling 6, 15 sek.). Homogenatene ble vasket to ganger ved sentrifugering 39.000 g/10 min), og de endelige pelletene ble resuspendert i 50 mM Tris-HCI, inneholdende 2,5 mM MgCb, 0,1 mg/ml bacitracin (Sigma Chemical, St. Louis, MO) og 0,1% BSA. For analysering ble alikvoter (0,4 ml) inkubert med 0,05 nM[125l]GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 151) (-2200 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA), med og uten 0,05 ml umerkede konkurrerende testpeptider. Etter 100 min. inkubasjon (25°C) ble bundet [125I]GLP-1 (7-36) (SEQ ID NO: 151) separert fra fri ved hurtig filtrering gjennom GF/C filtre (Brandel, Gaithersburg, MD), som på forhånd var blitt nedsenket i 0,5 % polyetylenimin. Filtrene ble deretter vasket tre ganger med 5 ml alikvoter av is-kald 50 mM Tris-HCI, og bundet radioaktivitet fanget på filtrene ble telt ved gamma spektrometri (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). Spesifikk binding var definert som total [<125>l]GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 151) bundet minus det bundet i nærvær av 1000 nM GLP-1 (7-36) (SEQ ID NO: 3) (Bachem, Torrence, CA).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli tilveiebrakt i form av farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike salter innbefatter, men er ikke begrenset til, de som er dannet med organiske syrer (for eksempel eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, sitronsyre, malinsyre, askorbinsyre, ravsyre, benzosyre, metansulfornsyre, toluensulfonsyre eller pamoinsyre), uorganiske syrer (for eksempel saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre) og polyme syrer (for eksempel tanninsyre, karboksymetylcellulose, poly melkesyre, polyglukolsyre eller kopolymerer av poly-melke-glykolsyrer). En typisk metode for dannelse av et salt av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse er velkjent innenfor fagområdet og kan bli oppnådd ifølge standardmetoder for salt utveksling. TFA saltet av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse (TFA saltet er et resultat av rensing av peptidet ved anvendelse av preparativ HPLC, eluering med TFA innholdende bufferløsninger) kan bli omdannet til et annet salt, så som et acetatsalt ved oppløsning av peptidet i en liten mengde 0,25 N eddiksyre vandig løsning. Resulterende løsning blir applisert på en semi-prep HPLC kolone (Zorbax, 300 SB, C-8). Kolonnen blir eluert med (1) 0,1 N ammonium acetat vandig løsning i 0,5 timer, (2) 0.25N eddiksyre vandig løsning 0,5 timer og (3) en lineær gradient (20% til 100% av en løsning B over 30 min.) ved en strømningsrate på 4 ml/min (løsning A er 0,25N eddiksyre vandig løsning; løsning B er 0.25N eddiksyre i acetonitril/vann, 80:20). Fraksjoner inneholdende peptidet blir samlet og lyofilisert til tørrhet.
Som velkjent for fagfolk innenfor dette området blir den kjente og potensielle anvendelsen av GLP-1 variert og flerfoldig [se, Todd, J.F., et al., Clinical Science, 1998, 95, s. 325-329; og Todd, J.F. et al., European Journal of Clinical Investigation 1997, 27, s.533-536]. Administrering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen for å utløse en agonisteffekt kan ha samme effekter og anvendelser som GLP-1 selv. Disse varierte anvendelsene av GLP-1 kan bli oppsummert som følger, behandling av: type 1 diabetes, type 2 diabetes, fedme, glukagonomar, sekretoriske forstyrrelser i luftveiene, metabolsk forstyrrelse, artritt, osteoporose, sentralnervesystem sykdommer, restenose og neurodegenerative sykdommer. GLP-1 analoger ifølge foreliggende oppfinnelse som utløser en antagonist effekt fra et individ kan bli anvendt for behandling av følgende: hypoglycemi og feilabsorpsjonssyndrom assosiert med gastroektomi eller small bowl reseksjon.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter følgelig innenfor rammen av farmasøytiske sammensetninger som et aktivt ingrediens, minst en av forbindelsene med formel (1) sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
Doseringer av aktivt ingrediens i sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan variere, men det er nødvendig at mengdene av aktivt ingrediens er slik at en egnet doseringsform blir oppnådd. Valgt dosering avhenger av ønsket terapeutisk effekt, administreringsvei og på behandlingsvarigheten. Generelt utgjør en effektiv dosering for aktiviteten ifølge oppfinnelsen området 1 x 10"<7>til 200 mg/kg/dag, fortrinnsvis 1 x
10"<4>til 100 mg/kg/dag, som kan bli administrert som en enkelt dose eller delt inn i flere doser.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan bli administrert ved oral, parenteral (for eksempel intramuskulær, intraperitoneal, intravenøst eller subkutan injeksjon, eller implantat), nasalt, vaginalt, rektalt, sublingualt eller topiske administrertingsveier og kan bli formulert med farmasøytisk akseptable bærere for å tilveiebringe doseringsformer hensiktsmessig for hver administreringsvei.
Faste doseringsformer for oral administrering innbefatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer blir den aktive forbindelsen blandet sammen med minst en inert farmasøytisk akseptabel bærer så som sukrose, laktose, eller stivelse. Slike doseringsformer kan også omfatte, som ved vanlig praksis, ytterligere forbindelser forskjellige fra slike inerte fortynningsmidler, for eksempel smøremidler så som magnesiumstearat. Når det gjelder kapsler, tabletter og piller kan doseringsformene også omfatte bufringsmidler. Tabletter og piller kan i tillegg bli dannet med enteriske belegg.
Flytende doseringsformer for oral administrering innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper, eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som vanligvis blir anvendt innenfor dette fagområdet, så som vann. Bortsett fra slike inerte fortynningsmidler kan sammensetningene også innbefatte adjuvants, så som fuktmidler, emulgering- og suspenderingsmidler, og søtningsmidler, smaksstoffer og parfymeringsmidler. Preparater ifølge denne oppfinnelsen for parenteral administrering innbefatter sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eksempler på ikke-vandige løsningsmidler eller bærere er propylenglykol, poletylenglykol, vegetabilske oljer, så som olivenolje og maisolje, gelatin og injiserbar organiske estere så som etyloleat. Slike doseringsformer kan også inneholde adjuvants så som konserveringsmidler, fuktmidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. De kan for eksempel bli sterilisert ved filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved inkorporering av steriliseringsmidler i sammensetningene, ved bestråling av sammensetningene eller ved oppvarming av sammensetningene. De kan også bli fremstilt i form av sterile faste sammensetninger som kan bli oppløst i sterilt vann, eller et annet sterilt injiserbart medium rett før bruk.
Sammensetningene for rektal eller vaginal administrering er fortrinnsvis suppositorier som kan inneholde, i tillegg til den aktive forbindelsen, eksipienter så som kakaosmør eller en suppositorievoks.
Sammensetninger for nasal eller sublingual administrering kan også bli fremstilt med standard eksipienter velkjent innenfor fagområdet.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan bli administrert i en sammensetning med vedvarende frigjøring så som beskrevet i følgende patenter og patentsøknader. U.S. Patent No. 5,672,659 beskriver sammensetninger med vedvarende frigjøring omfattende et bioaktivt middel og en polyester. U.S. Patent No. 5,595,760 beskriver sammensetninger med vedvarende frigjøring omfattende et bioaktivt middel i en geldannende form. U.S. søknad 08/929.363 inngitt 9. september 1997 beskriver polymeriske sammensetninger med vedvarende frigjøring omfattende et bioaktivt middel og chitosan. U.S. søknad 08/740.778 inngitt 1. november 1996, beskriver sammensetninger med vedvarende frigjøring omfattende et bioaktivt middel og cyklodekstrin. U.S. søknad 09/015.394 inngitt 29. januar 1998, beskriver absorberbare sammensetninger med vedvarende frigjøring av et bioaktivt middel. U.S. søknad 09/121.653 inngitt 23. juli 1998, beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av mikropartikler omfattende et terapeutisk middel så som et peptid i en olje-i-vann prosess. U.S. søknad 09/131.472 inngitt 10. august 1998, beskriver komplekser omfattende et terapeutisk middel så som et peptid og en fosforylert polymer. U.S. søknad 09/184.413 inngitt 2. november 1998, beskriver komplekser omfattende et terapeutisk middel så som et peptid og en polymer som bærer en ikke- polymeriserbar lakton.
Eksemplene nedenfor er gitt for å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
[D-Ala<8>, Ala<1>7'22,23,<27>, 3-Pal<19>'<31>, Gaba<34>]-GLP-1(7-34)NH2
Benzylhydrylamin-polystyren harpiks (Advanced ChemTech, Inc., Louisville KY)
(0,9 g, 0,3 mmol) i kloridionform ble plassert i en reaksjonsbeholder til en Advanced ChemTech peptide synthesizer Model 200 programmert for å utføre følgende reaksjonssyklus: (a) metylenklorid; (b) 33 % trifloureddiksyre i metylenklorid (2 ganger 1 og 15 minutter hver); (c) metylenklorid; (d) etanol; (e) metylenklorid; (f) 10% diisopropyletylamin i metylenklorid.
Nøytralisert harpiks ble omrørt med Boc-Gaba og diisopropylkarbodiimid (3 mmol hver) i metylenklorid i 1 time og resulterende aminosyreharpisk ble deretter syklisert gjennom trinnene (a) til (f) i ovennevnte vaskeprogram. Følgende aminosyrer (3 mmol) ble deretter koblet suksessivt ved samme prosedyre: Boe-Val, Boe- Leu, Boc-3-Pal, Boc-Ala, Boc-lle, Boc-Phe, Boc-Ala, Boc-Lys(2-CI-Z), Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Glu(Bzl), Boc-Leu, Boc-3-Pal, Boc-Ser(Bzl), Boc-Ala, Boc-Val, Boc-Asp(Bzl), Boc-Ser(Bzl), Boc-Thr(Bzl), Boc-Phe, Boc-Thr(Bzl), Boc-Gly, Boc-Glu(Bzl), Boc-D-Ala, Boc-His(Bom).
Harpiksen med fullstendig peptidsekvens ble blandet med anisol (5 ml), ditiotreitol (100 mg) og vannfri hydrogenfluorid (35 ml) ved omtrent 0°C og omrørt i omtrent 45 min. Hydrogenfluorid i overskudd ble hurtig avdampet under en strøm av tørr nitrogen og fri peptid presipitert og vasket med eter. Rå peptid ble deretter oppløst i et minimalt volum fortynnet eddiksyre og eluert på en kollone (2,5 x 2,5 cm) VYDAC® oktadecylisan silika (10 mM) og eluert med en lineær gradient av 20-60% acetonitril i løpet av omtrent 1 time i 0,1 % trifluor eddiksyre i vann. Fraksjoner ble undersøkt ved tynnsjiktskromatografi og analytisk høyytelse væskekromatografi (40-70% B ved 1%/min; r.t.:14,1 min) og slått sammen for å tilveiebringe maksimal renhet i stedet for utbytte. Gjentatte lyofilisering av løsningen fra vann gir produktet (49,9 mg) som et hvitt, oppblåst pulver.
Produktet ble funnet å være homogent ved HPLC og tic. Aminosyreanalyse av et syrehydrolysat bekrefter sammensetning av peptidet. Laser desorpsjon MS ga en MW på 2880 (Bereg. M+H 2873).
Eksempel 2
Syntese av peptid lavere-alkylamider.
Peptider ble oppstilt på O-benzyl-polystyren harpiks (ofte referert til som en Merrifield harpiks) ved anvendelse av Boe aminosyre protokollen beskrevet i eksempel 1, med en unntagelse av at Asp og Glu aminosyrekarboksyl sidekjeder er beskyttet med en Fm (fluorenylmetylester) gruppe. Fullstendige peptid-harpikser blir suspendert i fortynnede DMF løsninger av et hensiktsmessig lavere alkylamin (så som etylamin, propylamin, fenetylamin, 1,2-diaminoetan, osv.) og omrørt ved omtrent 60°C (i omtrent 18 timer) ved filtrering, fjerning av løsningsmidler under redusert trykk og triturering av spaltet peptidolje med eter tilveiebringer et fast stoff, beskyttet alkylamidpeptid. Dette blir deretter utsatt for HF-spalting for å fjerne ytterligere sidekjede beskyttende grupper og HPLC rensing som beskrevet i eksempel 1.
Eksemplene 3- 5
Eksemplene 3-5 kan bli syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av hensiktsmessige beskyttede aminosyrer for å tilveiebringe angitte peptider.
Eksempel 3: [Aib<8>,D-Ala<17>,Ala18'2<2>'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>,Tle16,Gaba34]-GLP-1 (7-34)NH2 Eksempel 4: [Aib<8>,D-Ala<17>,Ala22'2<3>27>,3- Pal<19>'<31>,Tle<16>]-GLP-1(7-33)NH2Eksempel 5: [Aib<8>,D-Ala<17>,Ala<22>'<23>'<27>,3-Pal19'31,Tle<1>6'20]-GLP-1(7-33)NH2
Eksempler 6- 51
Eksemplene 6-51 ble dannet vesentlig ifølge prosedyren beskrevet for eksempel 1, med en anvendelse av hensiktsmessig beskyttet aminosyre for å tilveiebringe angitt peptid. MS ble oppnådd ved laser desorpsjons MS (NA betyr ikke tilgjengelig).
Eksempel 6: [D-Ala<8,23>'<27>,3-Pal<19>'<31>]hGLP-1(7-35)NH2; MS = 2971,0; beregn. MW = 2974,4.
Eksempel 7: [Ala<18>'<23>'<27>,3-Pal<19>'3<1>]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 83); MS = 2954,4; beregn. MW = 2958,4.
Eksempel 8: [Ala<16>'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 84); MS = 2943,0; beregn. MW = 2946,3.
Eksempel 9: [Ala14'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 85); MS = 2956,0; beregn. MW = 2958,4.
Eksempel 10: [Ala22'<23>'<27>,3-Pal<19,31>]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 86); MS = 2981,0; beregn. MW = 2988,4.
Eksempel 11: [Hppa<7>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 87); MS = NA. Eksempel 12: [Ala15'<23>'<27>,3-Pal<19,31>]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 88); MS = 2928,0; beregn. MW = 2930,4.
Eksempel 13: [Ala17'<23>'<27>,3-Pal<19,31>]hGLP-1(7-35)-NH2(SEQ ID NO: 89); MS = 2955,0; beregn. MW = 2958,4.
Eksempel 14: [Ala22'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 90); MS = 2896,0; beregn. MW = 2888,3.
Eksempel 15: [Ala<15>'22'23'2<7>,3-Pal<19,31>, Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 91) ; MS = 2852,0; beregn. MW = 2844,3.
Eksempel 16: [Ala17'<22>'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>,Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 92) ; MS = 2880,0; beregn. MW = 2872,3.
Eksempel 17: [Ala18'<22>'<23>'<27>,3-Pal<19,31>, Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 93) ; MS = 2870,0; beregn. MW = 2872,3.
Eksempel 18: [Ala21'<22>'<23>'<27>,3-Pal<19,31>, Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO:
94) ; MS = NA.
Eksempel 19: [Ala22'<23>'<26>'<27>,3-Pal<19>'<31>,Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 95) ; MS = 2832,0; beregn. MW = 2831,2.
Eksempel 20: [Ala22'<23>'<27>'<32>,3-Pal<19>'<31>,Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 96) ; MS = 2855,0; beregn. MW = 2846,2.
Eksempel 21: [Ala22'2<3>'<26>'<27>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<33>]hGLP-1(7-33)-NH2 (SEQ ID NO: 97) ; MS = 2729,0; beregn. MW = 2732,0.
Eksempel 22: [Ala22'23'27'31,3-Pal19'31, Gaba<33>]hGLP-1(7-33)-NH2 (SEQ ID NO: 98) ; MS = 2711,6; beregn. MW = 2712,0.
Eksempel 23: [Ala<2>2'23'27'<28>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<33>]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 99) ; MS = 2712,0; beregn. MW = 2713,0.
Eksempel 24: [Ala<2>2'23'27'<29>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<33>]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 100) ; MS = 2746,9; beregn. MW = 2747,1.
Eksempel 25: [Ala<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<33>]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 101); MS = 2777,0; beregn. MW = 2775,1.
Eksempel 26: [Ala<2>0'22'23'<27>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<33>]hGLP-1(7-33)-NH2 (SEQ ID NO: 102) ; MS = 2742,0; beregn. MW = 2747,1.
Eksempel 27: [Ala22'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<33>]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 103) ; MS = 2786,7; beregn. MW = 2789,1.
Eksempel 28: [Ala17'2<2>'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<33>]hGLP-1(7-33)-NH2 (SEQ ID NO: 104) ; MS = 2771,0; beregn. MW = 2773,1.
Eksempel 29: [D-Ala<10>, Ala22'2<3>'<27>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<33>]hGLP-1 (7-33)-NH2; MS = 2802,0; beregn. MW = 2803,2.
Eksempel 30: [D-Ala<8>,Ala<17>'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>]hGLP-1(7-34)-NH2; MS =2905,0; beregn. MW = 2901,3.
Eksempel 31: [Ala<17>'<23>'<27>,3-Pal19'26'31]hGL<P->1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 105); MS = 2920,0; beregn. MW = 2921,3.
Eksempel 32: [D-Ala<8>,Ala<17>,3-Pal<19>'<31>]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2908,0 (Na<+>salt); beregn. MW = 2885,3.
Eksempel 33: [Ala17'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 106); MS = 2907,0; beregn. MW = 2901,3.
Eksempel 34: [D-Ala<8>,Ala17'2<3>'<27>,3-Pal<19>'<31>, Tle<29>]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2906,0; beregn. MW = 2901,3.
Eksempel 35: [D-Ala<8>,Ala<17>'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>, Tle16]hGLP-1(7-34)-NH2 ; MS = 2914,0; beregn. MW = 2915,4.
Eksempel 36: [D-Ala<8>,Ala<17>'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2 ; MS = 2856,8; beregn. MW = 2858,2.
Eksempel 37: [D-Ala<22>,Ala17'2<3>'<27>,3-Pal<19>'<31>, Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2 ; MS = 2871,0; beregn. MW = 2872,3.
Eksempel 38: [Aib<8>,Ala<17>'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>, Gaba^hGLP-1 (7-34)-NH2 (SEQ ID NO: 107) ; MS = 2875,0; beregn. MW = 2872,3.
Eksempel 39: [D-Ala<8>,Ala17'2<2>'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2786,0; beregn. MW = 2787,2.
Eksempel 40: [Aib<8>, Ala17'2<2>'<23>'<27>, 3-Pal<19>'<31>]hGLP-1(7-33)-NH2(SEQ ID NO: 108) ; MS = 2800,0; beregn. MW = 2801,2.
Eksempel 41: [Ala<17>'18'23'<27>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 109) ; MS = 2842,5; beregn. MW = 2842,2.
Eksempel 42: [Ala17'23'27,3-Pal19'31,Tle33, Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 110); MS = 2871,0; beregn. MW = 2872,3.
Eksempel 43: [Tie<16>, Ala17'2<3>'<27>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2(SEQ ID NO: 111); MS = 2870,0; beregn. MW = 2872,3.
Eksempel 44: [N-Me-D-Ala<8>, Ala17'22'23'2<7>,3-Pal<19>|<31>]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2795,0; beregn. MW = 2801,2.
Eksempel 45: [Aib<8>, Ala<17>'<1>8'22'<23>'<27>,3-Pal<19>'<31>]hGLP-1(7-33)-NH2 (SEQ ID NO: 112); MS = 2784,2; beregn. MW = 2785,2.
Eksempel 46: [Ala<1>7'18'<22>'<23>'<27>,3-Pal<19>'31,Tle<1>6'20, Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2 (SEQ ID NO: 113); MS = 2871,9; beregn. MW = 2870,3.
Eksempel 47: [D-Ala<8>, Ala17'<18>'<22>'<23>'<27>,3-Pal19'31,Tle<16>, Gaba^hGLP-1 (7-34)-NH2; MS = 2870,0; beregn. MW = 2870,3.
Eksempel 48: [D-Ala<8>'<22>, Ala17'<1>8'22'23'2<7>,3-Pal<19>'<31>, Gaba^hGLP-1 (7-34)-NH2; MS = 2856,3; beregn. MW = 2856,3.
Eksempel 49: [D-Ala<8>'<18>, Ala17'<22>'23'2<7>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2; MS
= NA.
Eksempel 50: [D-Ala<8>'<17>, Ala18'<22>'23'2<7>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2; MS
= NA.
Eksempel 51: [D-Ala<8>, Ala<17>'<1>8'22'23'<27>,3-Pal<19>'<31>, Gaba<34>]hGLP-1(7-34)-NH2;MS = 2861,6; beregn. MW = 2856,3.
Eksempel 52
[Aib<8>,A6c<32>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 114).
Tittelpeptidet ble syntetisert på en Applied Biosystems (Foster City, CA) modell 430A peptid syntetisator som ble modifisert for å utføre akselerert Boc-kjemi fastfase peptidsyntese. Se Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 40:180
(1992). 4-metylbenzhydrylamin (MBHA) harpiks (Peninsula, Belmont, CA) med substitusjon av 0,91 mmol/g ble anvendt. Boe aminosyrer (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem., LaJolla, CA) ble anvendt med følgende sidekjede beskyttelse: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boe- His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-Gln-OH, Boc-lle-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-A6c-OH, Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Aib-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH og Boc-Trp(Fm)-OH. Syntesen ble utført på 0,20 mmol skala. Boe grupper ble fjernet ved behandling med 100% TFA for 2 x 1 min. Boe aminosyrer (2,5 mmol) ble pre-aktivert med HBTU (2,0 mmol) og DIEA (1,0 ml) i 4 ml DMF og koblet uten på forhånd nøytralisering av peptid-harpiks TFA saltet. Koblingstider var omtrent 5 min. med en unntakelse av Boc-Aib-OH og Boc-A6c-OH harpikser og følgende harpikser, Boc-Trp(Fm)-OH og Boc-His(DNP)-OH hvori koblingstidene var omtrent to timer.
Etter endt oppstilling av peptidkjeden ble harpiksen behandlet med en løsning av 20% merkaptoetanol 10% DIEA i DMF for 2 x 30 min. for å fjerne DNP gruppen og His sidekjeden. N-terminal Boe gruppen ble deretter fjernet ved behandling med 100% TFA i 2 x 2 min. Etter nøytralisering av peptid-harpiksen med 10% DIEA i DMF (1 x 1 min.), ble formylgruppen på siden av kjeden til Trp fjernet ved behandling med en løsning av 15% etanolamin/15% vann/70% DMF i 2 x 30 min. Delevis-avbeskyttet peptid-harpiks ble vasket med DMF og DCM og tørket under redusert trykk. Endelig spalting ble utført ved omrøring av peptid-harpiksen i 10 ml HF inneholdende 1 ml anisol og ditiotreitol (24 mg) ved 0°C i omtrent 75 min. HF ble fjernet med en nitrogenstrøm. Resten ble vasket med eter (6x10 ml) og ekstrahert med 4N HOAc (6x10 ml).
Peptidblandingen i det vandige ekstraktet ble renset på en revers-fase preparativ høytrykks væskekromatografi (HPLC) ved anvendelse av en revers fase VYDAC® Cie kolonne (Nest Group, Southborough, MA). Kollonen ble eluert med en lineær gradient (20% til 50% av løsning B over 105 min.) ved en strømningsrate på 10 ml/ min. (løsning A = vann inneholdende 0,1% TFA; løsning B = acetonitril inneholdende 0,1% av TFA). Fraksjoner ble samlet og undersøkt på analytisk HPLC. De som inneholder rent produkt ble kombinert og lyofilisert til tørrhet. 92 mg av et hvitt fast stoff ble oppnådd. Renheten var >99% basert på analytisk HPLC analyse. Elektrospray massespektrometeranalyser ga molekylvekten ved 3324,2 (beregnet molekylvekt er 3323,7).
Syntese av andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli utført på samme måte som beskrevet for syntese av [Aib<8>,A6c<32>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 114) i eksempel 52 ovenfor, men ved anvendelse av hensiktsmessig beskyttede aminosyrer avhengig av ønsket peptid.
[(Na<->HEPES-His)<7>]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 152) {HEPES er (4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazin-etansulfonsyre)} kan bli syntetisert som følger: etter oppstilling av peptid langkjeden på MBHA harpiks (0,20 mmol) blir peptidharpiksen behandlet med 100% TFA (2x2 min.) og vasket med DMF og DCM. Harpiksen blir deretter nøytralisert med 10% DIEA i DMF i omtrent 2 min. Etter vasking med DMF og DCM blir harpiksen behandlet med 0,23 mmol 2-kloro-1-etansulfonylklorid og 0,7 mmol DIEA i DMF i omtrent 1 time. Harpiksen blir vasket med DMF og DCM og behandlet med 1,2 mmol 2-hydroksyetylpiperazin i omtrent 2 timer. Harpiksen blir vasket med DMF og DCM og behandlet med forskjellige reagenser ((1) 20% merkaptoetanol /10% DIEA i DMF og (2) 15% etanolamin /15% vann / 70% DMF) for å fjerne DNP gruppen fra His sidekjeden og formylgruppen på Trp sidekjeden som beskrevet ovenfor før endelig HF spaltning av peptidet fra harpiksen
[(Na<->HEPA-His)<7>]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 153) ([(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinacetyl)-His<7>]hGLP-1(7-36)NH2kan bli dannet vesentlig ifølge prosedyren beskrevet rett ovenfor for dannelse av [(Na<->HEPES-His)<7>]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 152) med unntagelse av at 2-brom-eddiksyreanhydrid blir anvendt i stedet for 2- klor-1-etansulfonylklorid.
Eksemplene 53- 90 og 104
Eksemplene 53-90 og 104 ble dannet vesentlig ifølge eksempel 52, med en anvendelse av hensiktsmessig beskyttet aminosyre.
Eksempel 53: [A6c<20>'<32>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 115); MS = 3322,3; beregn. MW = 3321,7.
Eksempel 54: [Aib<8>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 116); MS = 3311,7; beregn. MW = 3311,7.
Eksempel 55: [(Tma- His)<7>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 117); MS = 3395,9; beregn MW = 3396,9.
Eksempel 56: [A6c<8>]hGLP-1(8-36)-NH2(SEQ ID NO: 118); MS = 3214,5; beregn MW = 3214,7.
Eksempel 57: [A6c<8>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 119); MS = 33512,5; beregn. MW = 3351,5, beregn. MW = 3351,8.
Eksempel 58: [A6c16'20]hGLP-1 (7-36)- NH2(SEQ ID NO: 120); MS = 3335,9; beregn. MW = 3335,8.
Eksempel 59: [A6c<20,32>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 121); MS = 3321,7; beregn. MW = 3321,7.
Eksempel 60: [A6c<20>,Aib24]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 122); MS = 3323,6; beregn MW = 3323,7.
Eksempel 61: [Aib<24>, A6c<29,32>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 123); MS = 3335,7; beregn. MW = 3335,8.
Eksempel 62: [A6c16'29'32]hGLP-1 (7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 124); MS = 3347,7; beregn. MW = 3347,8.
Eksempel 63: [Ura<7>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 125); MS = 3279,5; beregn, MW = 3280,7.
Eksempel 64: [Paa<7>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 126); MS = 3290,9; beregn. MW = 3291,8.
Eksempel 65: [Pta<7>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 127); MS = 3311,2; beregn. MW = 3311,8.
Eksempel 66: [N-Me-Ala<8>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 128); MS = 3311,4; beregn. MW = 3311,7.
Eksempel 67: [N-Me-D-Ala<8>]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3311,6; beregn. MW = 3311,7.
Eksempel 68: [N-Me-Ala<8>]hGLP-1(8-36)-NH2; MS = 3174,0; beregn MW = 3174,6.
Eksempel 69: [N-Me-Gly<8>]hGLP-1(7-36)-NH2; (SEQ ID NO: 129); MS = 3297,3; beregn. MW = 3297,7.
Eksempel 70: [A5c<8>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 130); MS = 3337,3; beregn. MW = 3337,8.
Eksempel 71: [N-Me-Glu<9>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 131); MS = 3311,4; beregn. MW = 3311,7.
Eksempel 72: [A5c<20>, A6c<20>'<32>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 132); MS = 3361,4; beregn. MW = 3361,8.
Eksempel 73: [Aib<8>, A6c<32>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 133); MS = 3323,2; beregn. MW = 3323,7.
Eksempel 74: [Aib<8>'<25>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 134); MS = 3325,8; beregn. MW = 3325,7.
Eksempel 75: [Aib<8>'<24>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 135); MS = 3325,8; beregn. MW = 3325,7.
Eksempel 76: [Aib<8,30>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 136); MS = 3326,1; beregn. MW = 3325,7.
Eksempel 77: [Aib<8>,Cha<20>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 137); MS = 3351,8; beregn. MW = 3351,8.
Eksempel 78: [Aib<8>,Cha<32>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 138); MS = 3352,0; beregn, MW = 3351,8.
Eksempel 79: [Aib<8>, Glu<23>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 139); MS = 3311,7; beregn. MW = 3312,7.
Eksempel 80: [Aib<8>, A6c<20>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 140); MS = 3323,6; beregn. MW = 3323,7.
Eksempel 81: [Aib<8>, A6c<20>'<32>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 141); MS = 3335,3; beregn. MW = 3335,7.
Eksempel 82: [Aib<8>'<22>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 142); MS = 3339,8; beregn. MW = 3339,8.
Eksempel 83: [Aib<8>,p-Ala<22>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 143); MS = 3325,6; beregn. MW = 3325,8.
Eksempel 84: [Aib<8>, Lys<25>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 144); MS = 3369,0; beregn. MW = 3368,8.
Eksempel 85: [Aib<8>, A6c<12>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 145); MS = 3289,8; beregn. MW = 3289,7.
Eksempel 86: [Aib<8>, A6c<29>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 146); MS = 3323,9; beregn. MW = 3323,7.
Eksempel 87: [Aib<8>, A6c<33>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 147); MS = 3338,0; beregn. MW = 3337,8.
Eksempel 88: [Aib<8>'<14>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 148); MS = 3309,8; beregn. MW = 3309,7.
Eksempel 89: [Aib8'18]hGLP-1(7-36)NH2 (SEQ ID NO: 149); MS = 3309,7; beregn. MW = 3309,7.
Eksempel 90: [Aib<8>'<17>]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 150); MS = 3309,4; beregn. MW = 3309,7.
Eksempel 104: [Aib<8>, D-Arg;<26>]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3310,7; beregn. MW = 3311,73.
Eksempel 91
[Aib<8>,A5c<33>]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 154)
Tittelforbindelsen kan bli fremstilt vesentlig ifølge eksempel 52, ved anvendelse av hensiktsmessige beskyttede aminosyrer.
Eksempel 92
[Aib<8>,A6c32,Lys36(N<8->tetradekanoyl)]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 155)
Boe aminosyrene som blir anvendt er de samme som de som ble anvendt for
syntese av [Aib8,A6c32]hGLP-1 (7-36)NH2 (SEQ ID NO: 114) (eksempel 52) med unntakelse av at Fmoc-Lys(Boc)-OH blir anvendt her for Lys<36>(N<E->tetradekanoyl) resten. Første aminosyreresidie blir koblet til harpiksen manuelt på en rister. 2,5 mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH blir løst opp i 4 ml 0,5N HBTU i DMF. Til løsningen
blir det tilsatt 1 ml DIEA. Blandingen blir ristet i omtrent 2 min. Til løsningen blir det tilsatt 0,2 mmol MBHA harpiks (substitusjon = 0,91 mmol/g). Blandingen blir ristet i omtrent 1 t. Harpiksen blir vasket med DMF og behandlet med 100% TFA i 2 x 2 min. for å fjerne Boe beskyttelsesgruppen. Harpiksen blir vasket med DMF. Myristinsyre (2,5 mmol) blir preaktivert med HBTU (2,0 mmol) og DIEA (1,0 ml) i 4 ml DMF i 2 min. og koblet til Fmoc-Lys-harpiksen. Koblingstiden er omtrent 1 t. Harpiksen blir vasket med DMF og behandlet med 25% piperdin i DMF i 2 x 20 min for å fjerne Fmoc beskyttelsesgruppen. Harpiksen blir vasket med DMF og overført til reaksjonsbeholderen av peptidsyntetisatoren. Gjenværende av syntese og rensningsprosedyrer av
peptidet er de samme som de i syntesen av [Aib<8>,A6c<32>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 114).
Syntese av andre forbindelser inneholdende Lys(N E-alkanoyl) resten blir utført på analog måte som beskrevet for syntese av [Aib<8>,A6c<32>,Lys36(NE-tetradkanoyl)]hGLP-1(7-36)NH2SEQ ID NO: 155). Fmoc-Lys(Boc)-OH aminosyre blir anvendt for resten av Lys(N<E->alkanoyl) i peptidet, mens Boc-Lys(2CIZ)-OH aminosyren blir anvendt for resten Lys. Dersom Lys(N<E->alkanoyl) resten ikke er ved den C-terminal enden blir peptidfragmentet rett før Lys(N<E->alkanoyl) resten oppstilt på harpiksen på peptidsyntetisatoren først.
Eksempler 93- 98
Eksemplene 93-98 kan bli dannet vesentlig ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 92 ved anvendelse av hensiktsmessige aminosyrer.
Eksempel 93: [Aib<8>,A6c<32>,Lys<36>(N<E->tetradekanoyl)]hGLP-1(7-36)-NH2(SEQ ID NO: 155)
Eksempel 94: [Aib<8>, Arg<26>'<34>, A6c32,Lys36(N E-tetradekanoyl)]hGLP-1(7-36)- NH2(SEQ ID NO: 156).
Eksempel 95: [Aib<8>,Arg<26>, A6c32,Lys34(N<E->tetradekanoyl)]hGLP-1(7-36)- NH2(SEQ ID NO: 157).
Eksempel 96: [Aib<8>,Lys<26>(N<E->tetradekanoyl), A6c<32>, Arg^JhGLP-1 (7-36)NH2(SEQ ID NO: 158).
Eksempel 97: [Aib<8>, Lys<36>(N<E->oktanoyl)]hGLP-1(7-36)NH2(SEQ ID NO: 159) A6c2o,32 Lys36(NE-oktanyl)]hGLP-1(7-36)- NH2(SEQ ID NO: 160).
Eksempel 98: [Aib<8>,Ac6<20>'<3>2,Lys36(NE-t<e>tradekanoyl)]hGLP-1 (7-36)NH2(SEQ ID NO: 160).
Eksempel 99
[Aib8, Arg<26>'<34>, A6c32(N<E->tetradekanoyl)]hGLP-1(7-36)-OH (SEQ ID NO: 161)
Boe aminosyrer som blir anvendt er de samme som blir anvendt for syntese av [Aib 8,A6c32,Lys36(NE-tetradekanoyl)]hGLP-1(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 162)
(eksempel 92). Fmoc-Lys(Boc)-OH (2,5 mmol) blir pre-aktivert med HBTU (2,0
mmol), HOBt (2,0 mmol) og DIEA (2,5 ml) i DMF (4 ml) i omtrent 2 min. Denne aminosyren blir koblet til 235 mg av PAM harpiks (Chem-lmpex, Wood Dale, IL; substitusjon = 0,85 mmol/g) manuelt på en rister. Koblingstiden er omtrent 81. Gjenværende syntese og rensningsprosedyrer for å danne peptidet er de samme som beskrevet i eksempel 52.
Syntese av andre analoger av hGLP-1 (7-36)-OH (SEQ ID NO: 3) og hGLP-1 (7-37)-OH, (SEQ ID NO: 4) som inneholder Lys(N E-alkanyl) residiet blir utført på analog måte som beskrevet for syntese av [Aib<8>, Arg<26,34>, A6c<32>,Lys36(N<E->tetradekanoyl)]hGLP-1(7-36)-OH (SEQ ID NO: 161). Fmoc-Lys(Boc)-OH aminosyre blir anvendt for resten av Lys(N<E->alkanoyl) i peptidet, mens Boc-Lys(2CIZ)-OH aminosyren blir anvendt for resten Lys.
Eksempler 100- 103
Eksemplene 100-103 kan bli dannet vesentlig ifølge prosedyren beskrevet for eksempel 99 ved anvendelse av hensiktsmessige aminosyrer.
Eksempel 100: [Aib<8>, Arg<26>, A6c32,Lys34(N<E->tetradekanoyl)]hGLP-1(7-36)-OH (SEQ ID NO: 162).
Eksempel 101: [Aib8,Lys<26>(N<E->tetradekanoyl), A6c<32>, Arg<34>]hGLP-1(7-36)-OH (SEQ ID NO: 163).
Eksempel 102: [Aib<8>, Arg<26>'<34>, A6c<32>, Lys36(N E-tetradekanoyl)]hGLP-1(7-37)-OH (SEQ ID NO: 164).
Eksempel 103: [Aib<8>,Arg<26>, A6c32,Lys34(N<E->tetradekanoyl)]hGLP-1(7-37)- OH (SEQ ID NO: 165).
Claims (11)
1. Forbindelse,karakterisert veda t den har formel (I),
hvor
A<7>er urokansyre (Ura), trans-3-(3-pyridyl)akrylsyre (Paa), (4-pyridyltio)eddiksyre(Pta) eller 3-(4-hydroksyfenyl) propionsyre (Hppa);
A<8>er Ala, D-Ala, Aib, Acc, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, Arg eller N-Me-Gly;
A<9>er Glu, N-Me-Glu, N-Me-Asp eller Asp;
A1<0>er Gly, Acc, Ala, D-Ala, Phe eller Aib;
A<11>er Thr eller Ser: A<12>er Phe, Acc, Aic, Aib, 3-Pal, p-Nal, Cha, Trp eller X<1->Phe; A<13>er Thr eller Ser; A<14>er Ser, Thr, Ala eller Aib; A<15>er Asp, Ala, D-Asp eller Glu; A<16>er Val, D-Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tie, Nie, Abu, Ala, D-Ala, Tba eller Cha; A<17>er Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc eller Thr; A<18>er Ser, Ala, D-Ala, Aib, Acc eller Thr; A<19>er Tyr, D-Tyr, Cha, Phe, 3-Pal, 4-Pal, Acc, p-Nal, Amp eller X<1->Phe; A<20>er Leu, Ala, Acc, Aib, Nie, Ile, Cha, Tie, Val, Phe eller X<1->Phe; A<21>er Glu, Ala eller Asp;A2<2>er Gly, Acc, Ala, D-Ala, p-Ala eller Aib; A<23>er Gin, Asp, Ala, D-Ala, Aib, Acc, Asn eller Glu; A<24>er Ala, Aib, Val, Abu, Tie eller Acc; A<25>er Ala, Aib, Val, Abu, Tie, Acc, Lys, Arg, hArg, Orn, HN-CH((CH2)n-NR10R<11>)-C(O) eller HN-CH((CH2)e-X<3>)-C(0);A<26>er Lys, Ala, 3-Pal, 4-Pal, Arg, hArg, Orn, Amp, HN-CH((CH2)n-NR10R11)-C(O) eller HN-CH((CH2)e-X<3>)-C(0); A<27>er Glu, Ala, D-Ala eller Asp; A<28>er Phe, Ala, Pal, p-Nal, X<1->Phe, Aic, Acc, Aib, Cha eller Trp; A<29>er Ile, Acc, Aib, Leu, Nie, Cha, Tie, Val, Abu, Ala, Tba eller Phe; A<30>er Ala, Aib, Acc eller deletert; A<31>er Trp, Ala, p-Nal, 3-Pal, 4-Pal, Phe, Acc, Aib, Cha, Amp eller deletert; A<32>er Leu, Ala, Acc, Aib, Nie, Ile, Cha, Tie, Phe, X<1->Phe, Ala eller deletert; A<33>er Val, Acc, Aib, Leu, Ile, Tie, Nie, Cha, Ala, Phe, Abu, X<1->Phe, Tba, Gaba eller deletert; A<34>er Lys, Arg, hArg, Orn, Amp, Gaba, HN-CH((CH2)n-NR10R1<1>)-C(O), HN-CH((CH2)n-X<3>)-C(0) eller deletert; A<35>er Gly eller deletert; A<36>er L- eller D-Arg, D- eller L-Lys, D- eller L-hArg, D- eller L-Orn, Amp, HN-CH((CH2)n-NR<10>R<11>)-C(O), HN-CH((CH2)e-X<3>)-C(0) eller deletert; A<37>er Gly eller deletert; X<1>er ved hver forekomst uavhengig valgt fra gruppen bestående av (Ci-Ce) alkyl, OH og halogen;R<1>er OH, NH2, (CrC12)alkoksy, eller NH-X<2->CH2-Z°, hvorX<2>er en (Cr C12) hydrokarbon gruppe, og Z° er H, OH, C02H eller CONH2; X<3>er eller -C(0)-NHR<12>, hvor X<4>ved hver forekomst er uavhengig -C(O), -NH-C(O)-eller -CH2-, og f for hver forekomst uavhengig et tall fra 1 til 29; e er ved hver forekomst uavhengig et tall fra 1 til 4; n er ved hver forekomst uavhengig et tall fra 1-5; og R10 ogR1<1>er ved hver forekomst uavhengig H, (CrC3o)-alkyl, (C1-C3o)acyl, (Cr C3o)alkylsulfonyl, -C((NH)(NH2)) eller forutsatt at når R<10>er (Ci-C30)acyl, (Ci-C30)alkylsulfonyl, -C((NH)(NH2)) eller R<11>er H eller ((Ci-C30)alkyl; og R<12>er (CrC3o)alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat A<11>er Thr; A13 er Thr; A<14>er Ser, Aih eller Ala; A<17>er Ser, Ala, Aib eller D-Ala; A<18>er Ser, Ala, Aib eller D-Ala; A<21>er Glu eller Ala; A<23>er Gin, Glu, eller Ala; og A<27>er Glu eller Ala.
3. Forbindelse ifølge krav 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat A9 er Glu, N-Me-Glu eller N-Me-Asp; A12 er Phe, Acc eller Aic;A16er Val, D-Val, Acc, Aib, Ala, Tie eller D-Ala; A<19>er Tyr, 3-Pal, 4-Pal eller D-Tyr; A<20>er Leu, Acc, Cha, Ala eller Tie; A<24>er Ala, Aib eller Acc;A<25>er Ala, Aib, Acc, Lys, Arg, hArg, Om, HN-CH((CH2)n-NH-R<10>)-C(O); A<28>er Phe eller Ala; A<29>er Ile, Acc eller Tie; A<30>er Ala, Aib eller deletert; A<31>er Trp, Ala, 3-Pal, 4-Pal eller deletert; A<32>er Leu, Acc, Cha, Ala eller deletert; A<33>er Val, Acc, Ala, Gaba, Tie eller deletert.
4. Forbindelse ifølge krav 3 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat A8 er Ala, D-Ala, Aib, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c), 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c), N-Me-Ala, N- Me-D-Ala eller N-Me-Gly; A<10>er Gly, Ala, D-Ala eller Phe; A<12>er Phe, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c) eller 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c); A<16>er Val, Ala, Tie, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c), 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c) eller D-Val; A<20>er Leu, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c), 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c), Cha, Ala eller Tie; A<22>er Gly, Aib, p-Ala, L-Ala eller D-Ala; A<24>er Ala eller Aib; A<29>er Ile, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c), 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c) eller Tie; A<32>er Leu, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c), 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c), Cha, Ala eller deletert; A<33>er Val, 1-amino-1-cykloheksankarboksylsyre (A6c), 1-amino-1-cyklopentankarboksylsyre (A5c), Ala, Gaba, Tie eller deletert.
5. Forbindelse ifølge krav 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat R1 er OH eller NH2.
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte forbindelse er [Hppa<7>]hGLP-1(7-36)-NH2(SEKV ID NR:87) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte forbindelse er
[Ura<7>]hGLP-1(7-36)-NH2; SEKV ID NR: 125;
[Paa<7>]hGLP-1(7-36)-NH2; SEKV ID NR: 126; eller
[Pta<7>]hGLP-1(7-36)-NH2; SEKV ID NR: 127 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for å tilveiebringe en agonisteffekt fra en GLP-1 reseptor i et individ som har behov for dette.
10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av Type I diabetes, Type II diabetes, fedme, glukagonomer, sekretoriske forstyrrelser i luftveiene, metabolsk forstyrrelse, artritt, osteoporose, sentralnervesystemsykdom, restinose og neurodegenerativ sykdom, nyresykdom, kongestiv hjertesvikt, nefrotisk syndrom, cirrose, lungeødem og hypertensjon i et individ som trenger dette.
11. Anvendelse ifølge krav 10, idet nevnte sykdom er Type I diabetes eller Type II diabetes.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20683398A | 1998-12-07 | 1998-12-07 | |
| US11118698P | 1998-12-07 | 1998-12-07 | |
| PCT/US1999/028929 WO2000034332A1 (en) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Glp-1 analogues |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012787D0 NO20012787D0 (no) | 2001-06-06 |
| NO20012787L NO20012787L (no) | 2001-08-06 |
| NO330293B1 true NO330293B1 (no) | 2011-03-21 |
Family
ID=26808707
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012787A NO330293B1 (no) | 1998-12-07 | 2001-06-06 | GLP-1 analoger samt anvendelse derav og farmasoytisk sammensetning |
| NO20100307A NO20100307L (no) | 1998-12-07 | 2010-03-04 | GLP-1 analoger |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20100307A NO20100307L (no) | 1998-12-07 | 2010-03-04 | GLP-1 analoger |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7368427B1 (no) |
| EP (2) | EP1992641A3 (no) |
| JP (3) | JP2002538081A (no) |
| KR (1) | KR100458748B1 (no) |
| CN (2) | CN101108878B (no) |
| AT (1) | ATE394423T1 (no) |
| AU (1) | AU770609B2 (no) |
| BR (1) | BR9916027A (no) |
| CA (1) | CA2352573C (no) |
| CZ (2) | CZ303120B6 (no) |
| DE (1) | DE69938669D1 (no) |
| DK (1) | DK1137666T5 (no) |
| ES (1) | ES2302390T3 (no) |
| HU (1) | HUP0104579A3 (no) |
| IL (2) | IL143481A0 (no) |
| NO (2) | NO330293B1 (no) |
| PL (3) | PL393611A1 (no) |
| PT (1) | PT1137666E (no) |
| RU (1) | RU2208015C2 (no) |
| TW (2) | TWI262925B (no) |
| WO (1) | WO2000034332A1 (no) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ295044B6 (cs) | 1998-12-07 | 2005-05-18 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou na pozicích 8 a 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
| EP1992641A3 (en) * | 1998-12-07 | 2009-07-29 | Ipsen Pharma | GLP-1 analogues |
| WO2002010195A2 (en) * | 2000-08-02 | 2002-02-07 | Theratechnologies Inc. | Modified peptides with increased potency |
| JP5161412B2 (ja) | 2000-09-18 | 2013-03-13 | サノス・バイオサイエンス・アクティーゼルスカブ | Ｇｌｐ−１及びｇｌｐ−２ペプチドの使用方法 |
| US7371721B2 (en) | 2000-09-18 | 2008-05-13 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes |
| US7186683B2 (en) | 2000-09-18 | 2007-03-06 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders |
| DE60142351D1 (de) | 2000-10-20 | 2010-07-22 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Behandlung von hypoaktivem myokard und diabetischer herzmyopathie mit einem glp-1 peptid |
| ATE416784T1 (de) | 2000-12-01 | 2008-12-15 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur herstellung einer zubereitung mit einer bioaktiven substanz |
| AU2012202081B2 (en) * | 2001-07-31 | 2014-09-25 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | GLP-1 Exendin-4 peptide analogs and uses thereof |
| AU2002317599B2 (en) | 2001-07-31 | 2008-04-03 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof |
| US7238671B2 (en) | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| PL377687A1 (pl) * | 2001-10-18 | 2006-02-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Środki naśladujące ludzki peptyd glukagonopodobny typu 1 i ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i stanów związanych z cukrzycą |
| KR101065471B1 (ko) | 2002-07-23 | 2011-09-16 | 입센 파마 에스.에이.에스 | 그렐린 유사체 |
| EP1583549A4 (en) * | 2003-01-17 | 2006-10-04 | Sod Conseils Rech Applic | YY PEPTIDE ANALOGS |
| CA2513307A1 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Zheng Xin Dong | Analogues of glp-1 |
| KR20060013369A (ko) * | 2003-03-28 | 2006-02-09 | 독립행정법인농업생물자원연구소 | 재조합 단백질이 다량 생산되는 식물 저장 기관의 생산방법 및 신규 재조합 단백질 |
| US7008957B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7094800B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7094794B2 (en) | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
| DE10335092B3 (de) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| EP1711523B1 (en) * | 2003-12-16 | 2012-10-10 | Ipsen Pharma | Analogues of glp-1 |
| EP1694278A4 (en) * | 2003-12-16 | 2009-08-12 | Ipsen Pharma | GLP-1 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| JP2007537149A (ja) * | 2004-01-08 | 2007-12-20 | セラテクノロジーズ インコーポレイテッド | 長時間作用性のグルカゴン様ペプチド−１類似体 |
| US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
| TW200611704A (en) * | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| ATE553124T1 (de) * | 2005-06-13 | 2012-04-15 | Imp Innovations Ltd | Oxyntomodulinanaloga und ihre wirkungen auf das fressverhalten |
| WO2007051987A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Activotec Spp Limited | Insulinotropic compounds and uses thereof |
| EP1968644B1 (en) | 2005-12-16 | 2012-06-27 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of glp-1 |
| US8288339B2 (en) | 2006-04-20 | 2012-10-16 | Amgen Inc. | GLP-1 compounds |
| WO2007139589A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
| SG177953A1 (en) * | 2007-01-05 | 2012-02-28 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers |
| US20100256056A1 (en) * | 2007-09-07 | 2010-10-07 | Zheng Xin Dong | Analogues of exendin-4 and exendin-3 |
| CN102088989B (zh) * | 2008-06-17 | 2014-11-26 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 在生理pH缓冲液中具有增强的溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物 |
| US20110269680A1 (en) * | 2008-12-29 | 2011-11-03 | Panacea Biotec Limited | Glp-1 analogs and uses thereof |
| MX2012014576A (es) * | 2010-06-24 | 2013-02-21 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Profarmacos de peptido de la superfamilia de glucagon basado en amida. |
| WO2012054861A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Nektar Therapeutics | Glp-1 polymer conjugates having a releasable linkage |
| WO2012054822A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Nektar Therapeutics | Pharmacologically active polymer-glp-1 conjugates |
| WO2012166951A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Receptos, Inc. | Novel glp-1 receptor stabilizers and modulators |
| RU2634896C2 (ru) | 2011-12-12 | 2017-11-08 | Селджин Интернэшнл Ii Сарл | Новые модуляторы рецептора glp-1 |
| CN102584982B (zh) * | 2012-02-10 | 2014-02-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种纯化固相合成利拉鲁肽粗肽的方法 |
| JP6224586B2 (ja) | 2012-07-10 | 2017-11-01 | 武田薬品工業株式会社 | 注射用製剤 |
| PE20151770A1 (es) * | 2013-05-28 | 2015-12-11 | Takeda Pharmaceutical | Compuesto peptidico |
| CN103285379A (zh) * | 2013-06-09 | 2013-09-11 | 南方医科大学 | Glp-1用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物的用途 |
| EP3008056B8 (en) | 2013-06-11 | 2021-03-03 | Receptos Llc | Novel glp-1 receptor modulators |
| MX2017000972A (es) | 2014-07-25 | 2017-07-27 | Celgene Int Ii Sarl | Nuevos moduladores del receptor de peptido similar a glucagon 1 (glp-1). |
| JP2018012644A (ja) * | 2014-11-26 | 2018-01-25 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド化合物 |
| JP2017538711A (ja) | 2014-12-10 | 2017-12-28 | セルジーン インターナショナル ツー エスエーアールエル | Ｇｌｐ−１レセプターモジュレーター |
| CA2979033A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| WO2017112889A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | The Johns Hopkins University | Long-acting glp-1r agonist as a therapy of neurological and neurodegenerative conditions |
| NZ743474A (en) | 2015-12-23 | 2023-03-31 | Amgen Inc | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists |
| CN109477094B (zh) | 2016-05-24 | 2022-04-26 | 武田药品工业株式会社 | 肽化合物 |
| EP3463415A4 (en) * | 2016-06-02 | 2020-03-25 | Indiana University Research & Technology Corporation | WATER-SOLUBLE AND CHEMICALLY STABLE GLUCAGON PEPTIDES |
| JOP20190177A1 (ar) | 2017-01-17 | 2019-07-16 | Amgen Inc | طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr) |
| US11253508B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-02-22 | Coherus Biosciences, Inc. | PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
| CN109942696A (zh) * | 2017-12-21 | 2019-06-28 | 中国药科大学 | 长效化胰高血糖素样肽－1（glp－1）类似物及其应用 |
| CN116970062B (zh) * | 2022-04-29 | 2024-04-09 | 南京知和医药科技有限公司 | 一种超长效glp-1多肽衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1539498A (en) | 1925-05-26 | And fifteen | ||
| EP0512042B1 (en) * | 1990-01-24 | 1998-04-08 | BUCKLEY, Douglas I. | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
| US5545618A (en) * | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| DK36392D0 (da) * | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
| KR0154880B1 (ko) * | 1992-06-15 | 1998-10-15 | 피터 알.셰어러 | 글루카곤-유사 펩티드 및 인슐리노트로핀 유도체 |
| US5672659A (en) | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| US5705483A (en) * | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| US5595760A (en) | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| US5665702A (en) | 1995-06-06 | 1997-09-09 | Biomeasure Incorporated | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
| JP2001503963A (ja) * | 1996-02-06 | 2001-03-27 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 糖尿病治療 |
| US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| CA2468374C (en) | 1996-08-30 | 2010-12-21 | Novo-Nordisk A/S | Glp-1 derivatives |
| US5916883A (en) | 1996-11-01 | 1999-06-29 | Poly-Med, Inc. | Acylated cyclodextrin derivatives |
| UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| WO1998043658A1 (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-08 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
| EP1056774A1 (en) | 1998-02-27 | 2000-12-06 | Novo Nordisk A/S | N-terminally truncated glp-1 derivatives |
| FR2777283B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6720407B1 (en) | 1998-08-28 | 2004-04-13 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| EP1992641A3 (en) * | 1998-12-07 | 2009-07-29 | Ipsen Pharma | GLP-1 analogues |
| CZ295044B6 (cs) | 1998-12-07 | 2005-05-18 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou na pozicích 8 a 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
| AU1269501A (en) | 1999-11-12 | 2001-05-30 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration |
-
1999
- 1999-12-07 EP EP08005960A patent/EP1992641A3/en not_active Withdrawn
- 1999-12-07 PL PL393611A patent/PL393611A1/pl unknown
- 1999-12-07 HU HU0104579A patent/HUP0104579A3/hu unknown
- 1999-12-07 PT PT99960657T patent/PT1137666E/pt unknown
- 1999-12-07 DK DK99960657T patent/DK1137666T5/da active
- 1999-12-07 PL PL349609A patent/PL205713B1/pl unknown
- 1999-12-07 BR BR9916027-7A patent/BR9916027A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 CA CA2352573A patent/CA2352573C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 CZ CZ20011895A patent/CZ303120B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 CN CN2007101410499A patent/CN101108878B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 ES ES99960657T patent/ES2302390T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 AT AT99960657T patent/ATE394423T1/de active
- 1999-12-07 IL IL14348199A patent/IL143481A0/xx unknown
- 1999-12-07 AU AU17512/00A patent/AU770609B2/en not_active Ceased
- 1999-12-07 JP JP2000586774A patent/JP2002538081A/ja active Pending
- 1999-12-07 CZ CZ20120110A patent/CZ303399B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 PL PL385112A patent/PL208751B1/pl unknown
- 1999-12-07 EP EP99960657A patent/EP1137666B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 US US09/856,676 patent/US7368427B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 CN CNB998141852A patent/CN100334109C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 WO PCT/US1999/028929 patent/WO2000034332A1/en active Application Filing
- 1999-12-07 KR KR10-2001-7007050A patent/KR100458748B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 DE DE69938669T patent/DE69938669D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 RU RU2001118839/04A patent/RU2208015C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-07 TW TW088121393A patent/TWI262925B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 TW TW095106593A patent/TWI339208B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-31 IL IL143481A patent/IL143481A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-06 NO NO20012787A patent/NO330293B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-13 JP JP2005298418A patent/JP2006077022A/ja active Pending
-
2008
- 2008-05-06 US US12/115,976 patent/US20090149378A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-14 JP JP2009188046A patent/JP2010001301A/ja active Pending
-
2010
- 2010-03-04 NO NO20100307A patent/NO20100307L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO330293B1 (no) | GLP-1 analoger samt anvendelse derav og farmasoytisk sammensetning | |
| JP4386887B2 (ja) | Ｇｌｐ−１の類似体 | |
| EP1359159A2 (en) | Analogues of GLP-1 | |
| AU2003271325B2 (en) | GLP-1 Analogues | |
| MXPA01005763A (en) | Glp-1 analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |