JP2007537149A - 長時間作用性のグルカゴン様ペプチド−1類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グルカゴン様ペプチド−1類似体に関するものである。さらに、本発明は長時間作用性のグルカゴン様ペプチド−1類似体に関するものである。
本出願は、その本文全体を参照により援用するそれぞれ2004年1月8日および2004年5月12日に出願された米国仮出願60/534682および60/570073の利益を主張する。
食物の経口摂取は、肝臓、筋肉および脂肪組織によるグルコースおよび遊離脂肪酸の取り込みを増加させ、また肝臓からの糖新生を減少させることによって血糖値を調節しようとする協調体制の中で、インスリンおよび対インスリン調節ホルモンの分泌をもたらす。インスリン分泌は、腸内分泌細胞によって生産されインクレチンと呼ばれる、分泌促進物質ホルモン類によって調整される。グルコース依存性のインスリン分泌性ペプチド(GIP)およびグルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)は、インクレチン効果のほぼ全てを占めている。GIPと対照的に、GLP−1は糖尿病患者で有効である。したがって、糖尿病の治療的処置のためにGLP−1およびその類似体を使用することに対して大いに関心がある(GLP−1生理学の詳細な議論については、下記レビューを参照。1)Kieffer TJおよびHabener JF.、1999、Endocrine reviews、20(6)、876〜913頁;2)Doyle MEおよびEgan JM.、2001、Recent Prog.Horm.Res.、56:377〜99頁;3)Holst JJ.1999、Trends Endocrinol.Metab.、10(6)、229〜235頁;4)Perfetti RおよびMerkel P.、2000.、Eur.J.Endocrinol.、143:717〜725頁;5)Nauck MA.、1997、Cur.Opin.Endocrinol.Diabet.、4:291〜299頁;6)Gutniak MK.、1997、Intl.Diabeti.Monitor.、9(2)1〜12頁;7)Drucker DJ.、2001、Endocrinol.、142(2)521〜527頁)。
本発明は、改良された生物学的効力ならびに長時間薬理活性を有している、新規GLP−1類似体に関する。一実施形態では、本発明は以下の位置、すなわち8、20、27、30および33の1つまたは複数でアミノ酸置換基を含むGLP−1類似体(長さ28または29のaa)に関するものである。
R1−His−X8−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−X20−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−X27−Phe−Ile−X30−Trp−Leu−X33
ここで、
R1は水素、直鎖または分枝の不飽和C1〜C6アシル基、任意選択で置換されたアリールカルボニル、任意選択で置換されたシクロアルキルカルボニルおよび任意選択で置換されたアリールアルキルカルボニルからなる群から選択され、本発明の一実施形態において、R1は水素、2−ヒドロキシベンゾイルまたはトランス3−ヘキセノイルであり、
X8はAla、Aib、ValおよびGlyからなる群から選択され、
X20はLeuおよびGlyからなる群から選択され、GlyはC6〜C20アルキル側鎖を有し、本発明の一実施形態においてX20はS−オクチルグリシンであり、
X27はAla、Leu、Val、IleおよびGluからなる群から選択され、
X30はGlu、Asp、Asn、GlnおよびAlaからなる群から選択され、
X33は
Lys−Asn−Aib−OH、Lys−Asn−Aib−NH2、Val−Lys−Asn−OH、Val−Lys−Asn−NH2、Lys−Asn−OH、Lys−Asn−NH2、Val−Lys−Gly−Arg−NH2、Val−Lys−Aib−Arg−OH、Val−Lys−Aib−Arg−NH2、Lys−Asn−Gly−OHおよびLys−Asn−Gly−NH2
からなる群から選択され、
但し、前記配列は
His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg
ではない。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号1)。
2−ヒドロキシベンゾイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号2)。
2−ヒドロキシベンゾイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Aib−NH2(配列番号3)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号4)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号5)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号6)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号7)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号8)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号9)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号10)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号11)。
His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−NH2(配列番号12)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−NH2(配列番号13)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−NH2(配列番号14)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Aib−Arg−NH2(配列番号15)。
2−ヒドロキシベンゾイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly−NH2(配列番号16)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号17)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号18)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号19)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号20)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号21)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−[(S)−オクチルグリシン]−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号22)。
His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(R)−オクタデシルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−NH2(配列番号23)。
図面の簡単な説明
このように本発明を一般的に説明したが、添付図面を参照しながら実例としてその好ましい実施形態を示す。
発明の詳細な説明
本明細書を通して以下の略記号を使用している。
表1:アミノ酸コード
R1−His−X8−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−X20−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−X27−Phe−Ile−X30−Trp−Leu−X33
ここで、
R1は水素、直鎖または分枝の不飽和C1〜C6アシル基、任意選択で置換されたアリールカルボニル、任意選択で置換されたシクロアルキルカルボニルおよび任意選択で置換されたアリールアルキルカルボニルからなる群から選択され、本発明の一実施形態において、R1は水素、2−ヒドロキシベンゾイルまたはトランス3−ヘキセノイルであり、
X8はAla、Aib、ValおよびGlyからなる群から選択され、
X20はLeuおよびGlyからなる群から選択され、GlyはC6〜C20アルキル側鎖を有し、本発明の一実施形態においてX20は好ましくはS−オクチルグリシンであり、
X27はAla、Leu、Val、IleおよびGluからなる群から選択され、
X30はGlu、Asp、Asn、GlnおよびAlaからなる群から選択され、
X33は
Lys−Asn−Aib−OH、Lys−Asn−Aib−NH2、Val−Lys−Asn−OH、Val−Lys−Asn−NH2、Lys−Asn−OH、Lys−Asn−NH2およびVal−Lys−Gly−Arg−NH2、Val−Lys−Aib−Arg−OH、Val−Lys−Aib−Arg−NH2、Lys−Asn−Gly−OHおよびLys−Asn−Gly−NH2
からなる群から選択され、
但し、前記配列は
His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg
ではない。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号1)。
2−ヒドロキシベンゾイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号2)。
2−ヒドロキシベンゾイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Aib−NH2(配列番号3)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号4)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号5)。
trans−3−NH−ヘキセノイル−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号6)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号7)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2−(配列番号8)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号9)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号10)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号11)。
His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−NH2(配列番号12)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−NH2(配列番号13)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−NH2(配列番号14)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Aib−Arg−NH2(配列番号15)。
2−ヒドロキシベンゾイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly−NH2(配列番号16)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号17)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号18)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号19)。
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号20)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号21)。
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−[(S)−オクチルグリシン]−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号22)。
His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(R)−オクタデシルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−NH2(配列番号23)。
GLP−1類似体の固相合成およびHis7でのR1部分の結合
本発明のペプチド類似体は、フルオレニルメトキシカルボニルで保護され、適当な側鎖保護を有するαアミノ酸を使用し、またBHA樹脂を使用して、標準の自動および/または手動の固相ペプチド合成技術を使用して調製される。合成の完了後、側鎖脱保護と同時にペプチド類似体を固相支持体から切断する。任意選択で、アミノ酸結合のために使用するのと同じ方法を使用して、サリチル酸またはトランス−3−ヘキセン酸をHis7のN末端に結合した。粗ペプチドを分取HPLCによってさらに精製し、その後真空乾燥および凍結乾燥を行った。ペプチドの純度は分析HPLCによって評価し、ペプチドの質量はMALDI−TOF質量分析で測定した。ペプチドはTFA塩として調製し、動物に投与するために20mM酢酸に溶解した。GLP−1類似体の代表例は、下の表2で例示する。
表2:代表的なGLP−1類似体
CD−1マウスにおける食後の血糖値に対するGLP−1類似体の影響。
低血糖Spraque−Dawleyラットにおける血糖値に及ぼすGLP−1類似体の影響。
RINm5F細胞を使用した125I−GLP−1(7−36)NH2のGLP−1類似体による置換。
RINm5F細胞を使用した、GLP−1および類似体に応答するcAMPのin vitro分泌への影響。
食物を与えたCD−1マウスにおけるGLP−1類似体による食後のグルコース低下効果。
クランプされたSpraque−DawleyラットモデルにおけるGLP−1類似体のグルコース低下作用。
食物を与えたストレプトゾトシン誘導性糖尿病CD−1マウスにおけるGLP−1類似体のグルコース低下作用。
Claims (45)
- 以下の配列を含み、
R1−His−X8−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−X20−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−X27−Phe−Ile−X30−Trp−Leu−X33
ここで、
R1は水素、直鎖または分枝の不飽和C1〜C6アシル基、任意選択で置換されたアリールカルボニル、任意選択で置換されたシクロアルキルカルボニルおよび任意選択で置換されたアリールアルキルカルボニルからなる群から選択され、
X8はAla、Aib、ValおよびGlyからなる群から選択され、
X20はLeuおよびC6〜C20アルキル側鎖を有するGlyからなる群から選択され、
X27はAla、Leu、Val、IleおよびGluからなる群から選択され、
X30はGlu、Asp、Asn、GlnおよびAlaからなる群から選択され、
X33は
Lys−Asn−Aib−OH、Lys−Asn−Aib−NH2、Val−Lys−Asn−OH、Val−Lys−Asn−NH2、Lys−Asn−OH、Lys−Asn−NH2およびVal−Lys−Gly−Arg−NH2、Val−Lys−Aib−Arg−OH、Val−Lys−Aib−Arg−NH2、Lys−Asn−Gly−OHおよびLys−Asn−Gly−NH2
からなる群から選択され、
但し、前記配列は
His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg
ではない、GLP−1類似体。 - R1は2−ヒドロキシベンゾイルまたは水素であり、X8はAlaまたはGlyであり、X27はAlaまたはLeuであり、X30はGluまたはGlnであり、X33はVal−Lys−Asn−NH2である、請求項1に記載のペプチド。
- R1は2−ヒドロキシベンゾイルまたは水素であり、X8はAlaまたはGlyであり、X27はAlaまたはLeuであり、X30はGluであり、X33はLys−Asn−NH2である、請求項1に記載のペプチド。
- R1は2−ヒドロキシベンゾイル、トランス−3−ヘキセノイルまたは水素であり、X8はAlaまたはGlyであり、X27はLeuであり、X30はGluであり、X33はLys−Asn−Aib−NH2である、請求項1に記載のペプチド。
- R1はトランス−3−ヘキセノイルまたは水素であり、X8はAlaまたはGlyであり、X27はAlaまたはLeuであり、X30はGluであり、X33はLys−Asn−NH2である、請求項1に記載のペプチド。
- R1はトランス−3−ヘキセノイルまたは水素であり、X8はAlaまたはGlyであり、X20は(S)−オクチルグリシンであり、X27はAlaまたはLeuであり、X30はGlu、GlnまたはAspであり、X33はLys−Asn−NH2またはVal−Lys−Asn−NH2である、請求項1に記載のペプチド。
- 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号1)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
2−ヒドロキシベンゾイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号2)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
2−ヒドロキシベンゾイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Aib−NH2(配列番号3)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号4)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号5)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号6)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号7)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号8)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号9)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号10)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号11)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−NHz(配列番号12)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−NH2(配列番号13)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−CONH2(配列番号14)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Aib−Arg−NH2(配列番号15)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
2−ヒドロキシベンゾイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−Gly−NH2(配列番号16)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号17)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号18)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号19)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
trans−3−ヘキセノイル−NH−His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Val−Lys−Asn−NH2(配列番号20)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(S)−オクチルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Leu−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号21)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
His−Gly−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−[(S)−オクチルグリシン]−Leu−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Ala−Phe−Ile−Glu−Trp−Leu−Lys−Asn−NH2(配列番号22)。 - 以下の配列を有する請求項1に記載のペプチド:
His−Ala−Glu−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Val−Ser−Ser−Tyr−[(R)−オクタデシルグリシン]−Glu−Gly−Gln−Ala−Ala−Lys−Glu−Phe−Ile−Ala−Trp−Leu−Val−Lys−Gly−Arg−NH2(配列番号23)。 - 請求項1から29のいずれか一項に記載のGLP−1類似体またはその薬剤として許容される塩の治療有効量を、1つまたは複数の薬剤として許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物。
- 約1mcgから約10mgのGLP−1類似体またはその薬剤として許容される塩を含む請求項30に記載の医薬組成物。
- I型またはII型の糖尿病を治療するための、そのような治療を必要とする患者に対して請求項1から29のいずれか一項に記載のGLP−1類似体またはその薬剤として許容される塩の薬剤として有効な量を投与することを含む方法。
- インスリン抵抗性を治療するための、そのような治療を必要とする患者に対して請求項1から29のいずれか一項に記載のGLP−1類似体またはその薬剤として許容される塩の薬剤として有効な量を投与することを含む方法。
- 肥満を治療するための、そのような治療を必要とする患者に対して請求項1から29のいずれか一項に記載のGLP−1類似体またはその薬剤として許容される塩の薬剤として有効な量を投与することを含む方法。
- 満腹を制御するための、そのような治療を必要とする患者に対して請求項1から29のいずれか一項に記載のGLP−1類似体またはその薬剤として許容される塩の薬剤として有効な量を投与することを含む方法。
- 前記I型またはII型の糖尿病の治療は食後の血漿インスリンレベルを少なくとも10%増加させる、請求項32に記載の方法。
- 前記I型またはII型の糖尿病の治療は空腹時血糖値を少なくとも10%減少させる、請求項32に記載の方法。
- 前記I型またはII型の糖尿病の治療は膵臓のβ細胞量を少なくとも10%増加させる、請求項32に記載の方法。
- 前記肥満の治療は体重を少なくとも1kg減らす、請求項34に記載の方法。
- 前記満腹の制御は飢えおよび摂食を少なくとも10%減らす、請求項35に記載の方法。
- 糖代謝と関連する障害または状態を治療するための、請求項1から29のいずれか一項に記載のGLP−1類似体またはその薬剤として許容される塩の使用。
- 糖代謝と関連する障害または状態を予防するための、請求項1から29のいずれか一項に記載のGLP−1類似体またはその薬剤として許容される塩の使用。
- 糖代謝と関連する障害または状態を治療する薬剤を製造するための、請求項1から29のいずれか一項に記載のGLP−1類似体またはその薬剤として許容される塩の使用。
- 糖代謝と関連する障害または状態を予防する薬剤を製造するための、請求項1から29のいずれか一項に記載のGLP−1類似体またはその薬剤として許容される塩の使用。
- 前記薬剤は皮下、静脈内、経皮、経口、口内および鼻腔内からなる群から選択される経路で投与される、請求項40から43のいずれか一項に記載の使用。
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