JP2018508464A - グルカゴン受容体アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7[式I]
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、T又はLであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1又は2であり、bは、14〜24である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、E又はAであり;
X6は、T又はEであり;
X7は、存在しないか、又はGPSSGAPPPS及びGPSSGからなる群から選択されるペプチドであり;
C末端アミノ酸は、場合によりアミド化されている(配列番号5))を含むグルカゴン受容体アゴニスト、又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7[式I]
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、T又はLであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1又は2であり、bは、14〜24である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、E又はAであり;
X6は、T又はEであり;
X7は、存在しないか、又はGPSSGAPPPS及びGPSSGからなる群から選択されるペプチドであり;
C末端アミノ酸は、場合によりアミド化されている(配列番号5))からなる式を含むグルカゴン受容体アゴニスト、又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7[式I]
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、T又はLであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1又は2であり、bは、14〜24である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、E又はAであり;
X6は、T又はEであり;
X7は、存在しないか、又はGPSSGAPPPS及びGPSSGからなる群から選択されるペプチドであり;
C末端アミノ酸は、場合によりアミド化されている(配列番号5))からなるグルカゴン受容体アゴニスト、又はその医薬的に許容し得る塩を提供する。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQX3AX4VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Aibであり;
X3は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1又は2であり、bは、10〜20である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X4は、Phe又は1−ナフチルアラニン(1−Nal)であり;
C末端アミノ酸は、場合によりアミド化されている(配列番号13))又はその医薬的に許容し得る塩を有する。
実施例1
実施例1は、以下の記載:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、X1は、Aibであり;X2は、Tであり;X3は、Aibであり;X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、2であり、bは、16である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;X5は、Eであり;X6は、Tであり;X7は、GPSSGAPPPSであり;C末端アミノ酸は、C末端第一級アミドとしてアミド化されている(配列番号6))によって表されるグルカゴン受容体アゴニストである。
実施例2は、以下の記載:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、X1は、Aibであり;X2は、Tであり;X3は、Aibであり;X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、2であり、bは、18である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;X5は、Eであり;X6は、Tであり;X7は、GPSSGAPPPSであり;C末端アミノ酸は、C末端第一級アミドとしてアミド化されている(配列番号7))によって表されるグルカゴン受容体アゴニストである。
実施例3は、以下の記載:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、X1は、Aibであり;X2は、Lであり;X3は、Aibであり;X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、2であり、bは、16である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;X5は、Eであり;X6は、Tであり;X7は、GPSSGAPPPSであり;C末端アミノ酸は、C末端第一級アミドとしてアミド化されている(配列番号8))によって表されるグルカゴン受容体アゴニストである。
実施例4は、以下の記載:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、X1は、Aibであり;X2は、Tであり;X3は、Aibであり;X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、2であり、bは、16である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;X5は、Eであり;X6は、Tであり;X7は、GPSSGであり;C末端アミノ酸は、C末端第一級アミドとしてアミド化されている(配列番号9))によって表されるグルカゴン受容体アゴニストである。
実施例5は、以下の記載:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、X1は、Aibであり;X2は、Tであり;X3は、Aibであり;X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、2であり、bは、18である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;X5は、Eであり;X6は、Tであり;X7は、GPSSGであり;C末端アミノ酸は、C末端第一級アミドとしてアミド化されている(配列番号10))によって表されるグルカゴン受容体アゴニストである。
実施例6は、以下の記載:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、X1は、Aibであり;X2は、Tであり;X3は、Aibであり;X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1であり、bは、16である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;X5は、Aであり;X6は、Eであり;X7は、存在せず;C末端アミノ酸は、C末端の酸である(配列番号11))によって表されるグルカゴン受容体アゴニストである。
実施例7は、以下の記載:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、X1は、Aibであり;X2は、Tであり;X3は、Aibであり;X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1であり、bは、18である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;X5は、Aであり;X6は、Eであり;X7は、存在せず;C末端アミノ酸は、C末端の酸である(配列番号12))によって表されるグルカゴン受容体アゴニストである。
結合親和性
実施例1〜7のペプチドの結合親和性を、組換えヒトグルカゴン受容体(hGcg−R)、マウスグルカゴン受容体(mGcg−R)及びラットグルカゴン受容体(rGcg−R)で測定する。シンチレーション近接アッセイ(SPA)法と、hGcg−R、mGcg−R又はrGcg−Rを過剰発現する安定してトランスフェクトされた293HEK細胞から調製された膜と、を用いた放射性リガンド拮抗結合アッセイを実施して、実施例1〜7のペプチドについて平衡解離定数(Ki)を決定する。実験プロトコル及び結果を、以下に記載する。
機能的活性及び選択性を、ヒトグルカゴン受容体(hGcg−R)、ヒトグルカゴン様ペプチド−1受容体(hGLP−1R)又はヒト胃抑制ペプチド(グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド受容体としても公知、hGIP−R)を発現するHEK293細胞の細胞内cAMPの定量によって決定する。実験プロトコル及び結果を、以下に記載する。
ラットにおける薬物動態性
雄スプラーグドーリーラットに、1mL/kg容量のTris緩衝液(pH8.0)中の実施例の化合物を単回皮下用量(100nmole/kg)で投与する。血液を、投与後1、6、12、24、48、72、96、120、144、168、192、及び240時間目に、各動物から採取する。
略語:AUC0−inf=0〜無限大の曲線下面積、CL/F=クリアランス/生物学的利用度、Tmax=最大濃度までの時間、Cmax=最大血漿濃度、T1/2=半減期、ND=データなし
雄カニクイザルに、0.25mL/kg容量のTris緩衝液(pH8.0)中のテスト化合物を単回静脈内(50nmole/kg)又は皮下(50nmole/kg)用量で投与する。血液を、投与後0.5(IVのみ)、6、12、24、48、72、96、120、168、192、240、336、480、576、及び672時間目に、各動物から採取する。化合物の血漿濃度を、先のスプラーグドーリーラットの試験に概ね記載された通りLC/MSによって測定する。
略語:AUC0−inf=0〜無限大の曲線下面積、CL=クリアランス、CL/F=クリアランス/生物学的利用度、Tmax=最大濃度までの時間、C0=0時間に外挿された濃度、Cmax=最大血漿濃度、T1/2=半減期、NA=適用できない
ラットにおける連続グルコースモニタリング
12〜14週齢の正常雄スプラーグドーリーラット(HARLAN(商標)、Indianapolis, IN)を、12時間の明暗周期を含む温度制御(24℃)施設において、自由に飼料(TD2014 TEKLAD GLOBAL RODENT DIET(登録商標)、HARLAN(商標)Labs、Indianapolis, IN)及び水に接近できるようにして、個別に飼育する。2週間の施設への馴化後に、ラットにHD-XGトランスミッタ(Data Sciences International, St Paul, MN)を移植する。
平均1313ポンドで少なくとも1回の正常な泌乳を完了した非泌乳期のホルスタイン乳牛5匹を、実施例6の増加用量で処置する。最初、ウシを1.5mg/匹の実施例6の皮下注射で処置する。血糖濃度を、投与後168時間目まで携帯グルコメータを用いて様々な感覚で測定する。この投与期間及びその後の投与期間全てで、0時間目に測定された血糖濃度をその期間のベースラインとする。初回投与後1週間目に、ウシを5.0mg/匹の実施例6で処置する。血液濃度を再度、処置後168時間目までモニタリングする。最後に、5.0mg/匹の実施例6投与後2週間目に、全てのウシを15mg/匹SCの実施例6で処置し、血糖濃度を投与後336時間目までモニタリングする。
溶解度及び安定性
実施例1〜6の試料を、H2O中で5mg/mLに調製して、緩衝液C6N(10mMクエン酸塩、100mM NaCl、pH6)、C7N(10mMクエン酸塩、100mM NaCl、pH7)、H6.5(10mMヒスチジン、100mM NaCl、pH6.5)及びH7.5N(10mMヒスチジン、100mM NaCl、pH7.5)の中へ、記載された通り透析する。試料を、記載された通り10mg/mLペプチドに濃縮し、4℃で1週間保持する。試料を視覚的に、そして記載された通りSEC−HPLCによって評価する。
実施例1の化学的安定性を、様々なpH値の異なる緩衝液で測定する。試料を、H2Oで5mg/mL濃度に調製して、Slide-A-Lyzer Dialysisカセット2000 MWCO (部品番号66203)を用いて該当する緩衝液にて4℃で一晩透析し、0.22μmフィルター(Millex, SLGV013SL)でろ過し、その後、各緩衝液で1mg/mLに希釈する。緩衝組成物は、H2O中の10mM Tris−HCl pH8(T8)、H2O中の10mM Tris−HCl pH7(T7)、H2O中の10mMヒスチジン pH7(H7)、又はH2O中の10mMクエン酸塩 pH6(C6)である。各1mg/mL試料を、3本のバイアルに移す。試料を4℃、25℃及び40℃に保持する。試料を2週間おきに合計4週間評価する。試料を濁度及び相分離について視覚的に評価する。化合物の安定性を、10%B均一溶媒で3分間、30%Bで3分間、30−60%Bで30分間、及び95%Bで2分間のAB(A=0.1% TFA/H2O、B=0.085% TFA/アセトニトリル)勾配で、流速0.9mL/分(波長214nm)で、60℃に加熱されたWaters Symmetry Shield RP18, 3.5 μm, 4.6 X 100 mmカラム(部品番号18600179)にて分析用逆相HPLC(RP−HPLC)により評価する。安定性はまた、流速0.5mL/分で40分間流す、20mMリン酸ナトリウム、20%アセトニトリル、pH7.2のランニング緩衝液で、Insulin HMWP, 7.8 X 300 mmカラム (部品番号WAT2015549)でのサイズ排除HPLC(SEC−HPLC)によって評価する。
実施例1のテスト試料を、T7緩衝液で透析により調製し、その後、記載された通りT7m、T7Nm、及びT7Tm中の2mg/mLペプチドとして配合する。各配合物を透明ガラスバイアルに移して、テフロン(登録商標)コーティング磁気フリー(flee)によって400rpmにて室温で6時間撹拌する。アリコット100μLを、0、1時間目、3時間目及び6時間目に評価のために採取する。試料は、視覚的に、そして先の通りSEC−HPLCによって評価する。
GIP−GLP−1コアゴニスト又はGLP−1Rアゴニストとの共配合における活性
実施例1及び3と、配列番号15のGIP−GLP−1コアゴニスト又はデュラグルチドとの共配合を、以下の安定性試験に記載される通り調製し、個々の化合物及び共配合物の活性を、上記方法を利用して測定する。データを、表10及び11に示す。(>)修飾子は、%有効性が50%に達していないことを示し、計算されたEC50は、テストされた最大濃度を利用して得られている。
本発明のグルカゴン受容体アゴニストと、持効型GLP−1Rアゴニスト又はGIP−GLP−1コアゴニストとの併用の影響を、C57/BL6飼料により誘導された肥満(DIO)マウスでテストする。GIP−GLP−1コアゴニストは、上記の通り配列番号14の構造を有する。GLP−1Rアゴニストは、国際公開第2005000892号に記載されたGLP−1−Fc融合物である。共配合物は、以下の共配合安定性試験に概ね記載される通り調製される。
*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001及び****p<0.0001はビヒクル対照群から有意である(一元配置分散分析、ダネット検定)
*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001及び****p<0.0001はビヒクル対照群から有意である(一元配置分散分析、ダネット検定)
*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001は対照群から(一元配置分散分析、ダネット検定)
*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001は対照群から(一元配置分散分析、ダネット検定)
実施例1及び3の試料を調製して、記載された通りT7で透析する。両実施例を別々に、T7、T7m、T7N及びT7Nm中の1mg/mLペプチドとして配合させる。配列番号15のGIP−GLP−1コアゴニストも調製して、実施例のグルカゴン受容体アゴニストに関して記載された通りT7で透析する。GIP−GLP−1コアゴニストを、T7、T7m及びT7Nm中の1mg/mLペプチドとして配合させる。1mg/mLの実施例1と1mg/mLのGIP−GLP−1コアゴニスト、又は1mg/mLの実施例3と1mg/mLのGIP−GLP−1コアゴニストを含有する共配合試料も調製して、T7、T7m、T7N及びT7N中で配合させる。各配合試料を、3本のバイアルに移す。試料を4℃、25℃及び40℃に保持する。試料を2週間おきに合計4週間評価する。試料を、濁度及び相分離について視覚的に評価する。安定性を、単剤配合物に関する上記の通りRP−HPLCによって評価する。記載されたRP−HPLC法は、実施例の化合物とGIP−GLP−1コアゴニストの主ピークだけでなくpH9及び40℃で3日間試料にストレスを加えることによって生じた全ての変性ピークとの良好な分離を与える。
T7緩衝液への調製に関する上記のものと同じ方法を利用して、実施例1及び3を調製し、C6.5(10mMクエン酸塩、pH6.5)で透析させる。化合物を、緩衝液C6.5、C6.5M(10mMクエン酸塩、46.4mg/mL D−マンニトール、pH6.5)、C6.5T(10mMクエン酸塩、0.02%ポリソルベート−80、pH6.5)、及びC6.5T(10mMクエン酸塩、46.4mg/mL D−マンニトール、0.02%ポリソルベート−80、pH6.5)中の1mg/mLペプチドで別々に配合させる。C6.5中の46.5mg/mlデュラグルチドの原液濃度を利用して、C6.5及びC6.5MT中の3mg/mLのデュラグルチドを配合させる。C6.5MT中の共配合物を、3mg/mLデュラグルチドと1mg/mL実施例1、又は3mg/mLデュラグルチドと1mg/mL実施例3を有するように調製する。各配合された試料を3本のバイアルに移し、4℃、25℃及び40℃で保持する。試料を2週間おきに合計4週間評価する。試料を濁度及び相分離について視覚的に評価する。安定性を、上記の通りRP−HPLC及びSEC−HPLCによって評価する。記載されたHPLC法は両者とも、実施例の化合物とデュラグルチドの主ピークだけでなくpH9及び40℃で3日間試料にストレスを加えることによって生じた全ての変性ピークとの良好な分離を与える。
配列番号1 − ヒトグルカゴン
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT
配列番号2 − ヒトGLP−1
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR
配列番号3 − ヒトOXM
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
配列番号4 − ヒトGIP
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ
配列番号5 − グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、T又はLであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1又は2であり、bは、14〜24である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、E又はAであり;
X6は、T又はEであり;
X7は、存在しないか、又はGPSSGAPPPS及びGPSSGからなる群から選択されるペプチドであり;
C末端アミノ酸は、場合によりアミド化されている)
配列番号6 − グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Tであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、2であり、bは、16である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、Eであり;
X6は、Tであり;
X7は、GPSSGAPPPSであり;
C末端アミノ酸は、C末端第一級アミドとしてアミド化されている)
配列番号7 − グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Tであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、2であり、bは、18である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、Eであり;
X6は、Tであり;X7は、GPSSGAPPPSであり;
C末端アミノ酸は、C末端第一級アミドとしてアミド化されている)
配列番号8 − グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Lであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、2であり、bは、16である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、Eであり;
X6は、Tであり;
X7は、GPSSGAPPPSであり;
C末端アミノ酸は、C末端第一級アミドとしてアミド化されている)
配列番号9 − グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Tであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、2であり、bは、16である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、Eであり;
X6は、Tであり;
X7は、GPSSGであり;
C末端アミノ酸は、C末端第一級アミドとしてアミド化されている)
配列番号10 − グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Tであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、2であり、bは、18である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、Eであり;
X6は、Tであり;
X7は、GPSSGであり;
C末端アミノ酸は、C末端第一級アミドとしてアミド化されている)
配列番号11 − グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Tであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1であり、bは、16である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、Aであり;
X6は、Eであり;
X7は、存在せず;
C末端アミノ酸は、C末端の酸である)
配列番号12 − グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Tであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1であり、bは、18である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、Aであり;
X6は、Eであり;
X7は、存在せず;
C末端アミノ酸は、C末端の酸である)
配列番号13 − GIP−GLPコアゴニスト
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQX3AX4VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Aibであり;
X3は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1又は2であり、bは、10〜20である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X4は、Phe又は1−ナフチルアラニン(1−Nal)であり;
C末端アミノ酸は、場合によりアミド化されている)
配列番号14 − GIP−GLPコアゴニスト
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQX3AX4VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Aibであり;
X3は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、2であり、bは、18である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X4は、1−Nalであり;
C末端アミノ酸は、C末端第一級アミドとしてアミド化されている)
配列番号15 − GIP−GLPコアゴニスト
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQX3AX4VQWLIAGGPSSGAPPPS
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Aibであり;
X3は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1であり、bは、18である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X4は、Pheであり;
C末端アミノ酸は、C末端第一級アミドとしてアミド化されている)
配列番号16 − グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、T又はLであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、2であり、bは、14〜24である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、Eであり;
X6は、Tであり;
X7は、GPSSGAPPPS及びGPSSGからなる群から選択されるペプチドであり;
C末端アミノ酸は、アミド化されている)
配列番号17 − グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Tであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1であり、bは、14〜24である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、Aであり;
X6は、Eであり;
X7は、存在しない)
また、本発明は以下を提供する。
[1] 式:
YX 1 QGTFX 2 SDYSKYLDX 3 KKAX 4 EFVX 5 WLLEX 6 X 7
(式中、
X 1 は、Aibであり;
X 2 は、Tであり;
X 3 は、Aibであり;
X 4 は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γGlu) a −CO−(CH 2 ) b −CO 2 H(ここでaは、1であり、bは、18である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X 5 は、Aであり;
X 6 は、Eであり;
X 7 は、存在しない(配列番号12))
を含むグルカゴン受容体アゴニスト化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
[2] 式:
YX 1 QGTFX 2 SDYSKYLDX 3 KKAX 4 EFVX 5 WLLEX 6 X 7
(式中、
X 1 は、Aibであり;
X 2 は、Tであり;
X 3 は、Aibであり;
X 4 は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γGlu) a −CO−(CH 2 ) b −CO 2 H(ここでaは、1であり、bは、18である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X 5 は、Aであり;
X 6 は、Eであり;
X 7 は、存在しない(配列番号12))
からなるグルカゴン受容体アゴニスト化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
[3] 式:
YX 1 QGTFX 2 SDYSKYLDX 3 KKAX 4 EFVX 5 WLLEX 6 X 7
(式中、
X 1 は、Aibであり;
X 2 は、Tであり;
X 3 は、Aibであり;
X 4 は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γGlu) a −CO−(CH 2 ) b −CO 2 H(ここでaは、1であり、bは、16である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X 5 は、Aであり;
X 6 は、Eであり;
X 7 は、存在しない(配列番号11))
を含むグルカゴン受容体アゴニスト化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
[4] 式:
YX 1 QGTFX 2 SDYSKYLDX 3 KKAX 4 EFVX 5 WLLEX 6 X 7
(式中、
X 1 は、Aibであり;
X 2 は、Tであり;
X 3 は、Aibであり;
X 4 は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γGlu) a −CO−(CH 2 ) b −CO 2 H(ここでaは、1であり、bは、16である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X 5 は、Aであり;
X 6 は、Eであり;
X 7 は、存在しない(配列番号11))
からなるグルカゴン受容体アゴニスト化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
[5] 脂肪肝を処置する方法であって、それを必要とするウシに、[1]〜[4]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
[6] 前記ウシが、乳牛である、[5]に記載の方法。
[7] 治療における使用のための、[1]〜[4]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニスト。
[8] 乳牛における脂肪肝の処置における使用のための、[1]〜[4]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニスト。
[9] [1]〜[4]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニストと、医薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。
[10] グルカゴン受容体での前記グルカゴン受容体アゴニストの活性が、GLP−1受容体での前記グルカゴン受容体アゴニストの能力よりも少なくとも100倍高い、[1]〜[4]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニスト。
Claims (10)
- 式:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Tであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1であり、bは、18である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、Aであり;
X6は、Eであり;
X7は、存在しない(配列番号12))
を含むグルカゴン受容体アゴニスト化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。 - 式:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Tであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1であり、bは、18である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、Aであり;
X6は、Eであり;
X7は、存在しない(配列番号12))
からなるグルカゴン受容体アゴニスト化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。 - 式:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Tであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1であり、bは、16である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、Aであり;
X6は、Eであり;
X7は、存在しない(配列番号11))
を含むグルカゴン受容体アゴニスト化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。 - 式:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
(式中、
X1は、Aibであり;
X2は、Tであり;
X3は、Aibであり;
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2H(ここでaは、1であり、bは、16である)のコンジュゲーションによって化学修飾されたKであり;
X5は、Aであり;
X6は、Eであり;
X7は、存在しない(配列番号11))
からなるグルカゴン受容体アゴニスト化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。 - 脂肪肝を処置する方法であって、それを必要とするウシに、請求項1〜4のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニストの有効量を投与することを含む、方法。
- 前記ウシが、乳牛である、請求項5に記載の方法。
- 治療における使用のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニスト。
- 乳牛における脂肪肝の処置における使用のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニスト。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニストと、医薬的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。
- グルカゴン受容体での前記グルカゴン受容体アゴニストの活性が、GLP−1受容体での前記グルカゴン受容体アゴニストの能力よりも少なくとも100倍高い、請求項1〜4のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニスト。
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