KR20180108602A - 위 억제 펩티드 수용체 (gipr)에 대한 결합 단백질을 glp-1 효능제와 조합하여 사용하여 대사 장애를 치료하거나 개선시키는 방법 - Google Patents

위 억제 펩티드 수용체 (gipr)에 대한 결합 단백질을 glp-1 효능제와 조합하여 사용하여 대사 장애를 치료하거나 개선시키는 방법 Download PDF

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뮤리엘 엠. 베니안트-엘리슨
레니 코모로우스키
니라즈 아그라왈
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그랜든 씨. 피. 클라벳
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Abstract

GIPR 폴리펩타이드에 특이적인 항원 결합 단백질을 이용하여 대사 질환 및 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 다양한 실시형태에서, 대사 질환 또는 장애는 2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 상승된 글루코스 수준, 상승된 인슐린 수준 및 당뇨병성 신경병증이다. 특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 GLP-1 수용체 작용제와 조합하여 투여된다.

Description

위 억제 펩티드 수용체 (GIPR)에 대한 결합 단백질을 GLP-1 효능제와 조합하여 사용하여 대사 장애를 치료하거나 개선시키는 방법
본 개시내용은 위 저해 펩타이드 수용체(GIPR)에 특이적인 항원 결합 단백질을 이용하는 대사 장애, 예컨대 2형 당뇨병, 상승된 글루코스 수준, 상승된 인슐린 수준, 비만, 비알코올성 지방간 질환, 또는 심혈관계 질환의 치료 또는 개선에 관한 것이다.
글루코스-의존적 인슐린 분비성 폴리펩타이드(GIP)는 소장(duodenum and jejunum) 내 K-세포로부터 분비된 단일 42-아미노산 펩타이드이다. 인간 GIP는 염색체 17q에 대해 국소화된 유전자에 의해 암호화된 153-아미노산 전구체인 프로GIP의 가공으로부터 유래된다(Inagaki et al., Mol Endocrinol 1989; 3:1014-1021; Fehmann et al. Endocr Rev. 1995; 16:390-410). GIP는 이전에 위 저해 폴리펩타이드로 불렸다.
GIP 분비는 음식 섭취에 의해 유도된다. GIP는 지방세포에서 지방 저장의 촉진 및 췌장섬 β-세포 기능 및 글루코스-의존적 인슐린 분비의 촉진을 포함하는 조직에서 다수의 생리적 효과를 가진다. GIP 및 글루카곤 유사 폴리펩타이드-1(GLP-1)은 공지된 인슐린 분비성 인자("인크레틴")이다. 무손상 GIP는 DPPIV에 의해 비활성 형태로 빠르게 분해된다. GIP의 인슐린 분비성 효과는 2형 당뇨병 환자에서 상실되지만, GLP-1의 인크레틴 효과는 무손상으로 남아있다(Nauck et al. J. Clinc. Invest. 1993; 91:301-307).
GIP 수용체(GIPR)는 세포외 N-말단, 7개의 막관통 도메인 및 세포내 C-말단을 갖는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)의 세크레틴-글루카곤 패밀리의 구성원이다. 수용체의 이 패밀리의 N-말단 세포외 도메인은 보통 글리코실화되고, 수용체의 인식 및 결합 도메인을 형성한다. GIPR는 췌장, 장, 지방조직, 심장, 뇌하수체, 부신겉질 및 뇌를 포함하는 다수의 조직에서 고도로 발현된다(Usdin et al., Endocrinology. 1993, 133:2861-2870). 인간 GIPR은 466개의 아미노산을 포함하고, 염색체 19q13.3 상에 위치된 유전자에 의해 암호화된다(Gremlich et al., Diabetes. 1995; 44:1202-8; Volz et al., FEBS Lett. 1995, 373:23-29). 연구는 대안의 mRNA 스플라이싱이 인간, 래트 및 마우스에서 상이한 길이의 GIP 수용체 변이체의 생성을 야기한다는 것을 시사하였다.
GIPR 넉아웃 마우스(Gipr -/-)는 고지방식-유도 체중 증가에 대해 내성이 있고, 개선된 인슐린 민감성 및 지질 프로파일을 가진다. (Yamada et al., Diabetes. 2006, 55:S86; Miyawaki et al. Nature Med. 2002, 8:738-742). 추가로, 신규한 소분자 GIPR 길항제 SKL-14959는 비만 및 인슐린 내성을 방지한다. (Diabetologia 2008, 51:S373, 44th EASD Annual meeting poster).
글루카곤-유사 펩타이드-1("GLP-1")는 프로글루카곤 유전자로부터 유래된 31-아미노산 펩타이드이다. 이는 장의 L-세포에 의해 분비되고 음식 섭취에 반응하여 방출되어 췌장 β-세포로부터의 인슐린 분비를 유도한다(Diabetes 2004, 53:S3, 205-214). 인크레틴 효과에 추가로, GLP-1는 또한 글루카곤 분비를 감소시키며, 위 배출을 지연시키고, 열량 흡수를 감소시킨다(Diabetes Care, 2003, 26(10): 2929-2940). GLP-1은 클래스 B G-단백질-결합 수용체에 속하는 GLP-1 수용체의 활성화에 의해 그의 효과를 발휘한다(Endocrinology. 1993, 133(4):1907-10). GLP-1의 기능은 DPP-IV 효소에 의한 빠른 흡수에 의해 제한되어, 대략 2분의 반감기를 초래한다. 최근에, 장기 지속적 GLP-1 수용체 작용제, 예컨대 엑세나타이드, 리라글루타이드, 둘라글루타이드가 개발되었고, 현재 2형 당뇨병을 갖는 환자에서 혈당 조절을 개선시키기 위해 임상적으로 사용 중에 있다. 더 나아가, GLP-1 수용체 작용제는 또한 환자에서 체중 감소뿐만 아니라 혈압 및 혈장 콜레스테롤 수준의 감소를 촉진시킨다(Bioorg. Med. Chem.Lett 2013, 23:4011-4018).
총괄적으로, 이는 비만과 관련되며, 인슐린 내성은 GIPR 저해가 단일요법으로서 그리고 GLP-1과 조합하여 치료적 개입에 대해 유용한 접근이라는 것을 나타낸다.
일 양상에서, 본 개시내용은 대사 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 대상체에게 GIPR의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 단백질에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 항원 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함한다. 일 양상에서, 본 발명은 대사 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이되, 상기 방법은 GIPR의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 단백질에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 GIPR 길항제 및 치료적 유효량의 GLP-1 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 대사 장애는 글루코스 대사 장애이다. 다른 실시형태에서, 글루코스 대사 장애는 고혈당증을 포함하고, 항원 결합 단백질을 투여하는 것은 혈장 글루코스를 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 글루코스 대사 장애는 고인슐린혈증을 포함하고, 항원 결합 단백질을 투여하는 것은 혈장 인슐린을 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 글루코스 대사 장애는 당불내성을 포함하고, 항원 결합 단백질을 투여하는 것은 내당능 증가를 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 글루코스 대사 장애는 인슐린 내성을 포함하고, 항원 결합 단백질을 투여하는 것은 인슐린 내성을 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 글루코스 대사 장애는 진성 당뇨병을 포함한다. 다른 실시형태에서, 대상체는 비만이다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질을 투여하는 것은 비만 대상체에서 체중을 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질을 투여하는 것은 비만 대상체에서 체중 증가를 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질을 투여하는 것은 비만 대상체에서 지방량을 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 글루코스 대사 장애는 인슐린 내성을 포함하고, 비만 대상체에서 항원 결합 단백질을 투여하는 것은 인슐린 내성을 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질을 투여하는 것은 간 지방증이 증가된 비만 대상체에서 간 지방증을 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질을 투여하는 것은 증가된 간 지방 함량을 갖는 비만 대상체에서 간 지방 함량을 감소시킨다.
일 양상에서, 본 발명은 대사 장애 증상을 갖는 대상체에게 투여 시 지속적인 유리한 효과를 제공하는 적어도 1종의 GIPR 길항제의 투여와 조합하여 치료적 유효량의 적어도 1종의 GLP-1 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 적어도 1종의 GIPR 길항제의 투여와 조합한 적어도 1종의 GLP-1 수용체 작용제의 투여는 대사 장애의 적어도 하나의 증상의 지속적인 유리한 효과를 제공한다.
일 실시형태에서, 치료적 유효량의 GLP-1 수용체 작용제 및 GIPR 길항제는 대상체에 대한 투여 전에 조합된다.
일 실시형태에서, 치료적 유효량의 GLP-1 수용체 작용제 및 GIPR 길항제는 순차적으로 대상체에게 투여된다.
일 실시형태에서, 치료적 유효량의 GLP-1 수용체 작용제 및 GIPR 길항제는 상승적으로 유효한 양이다.
일 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제 대 GIPR 길항제의 몰비는 약 1:1 내지 1:110, 1:1 내지 1:100, 1:1 내지 1:75, 1:1 내지 1:50, 1:1 내지 1:25, 1:1 내지 1:10, 1:1 내지 1:5 및 1:1이다. 일 실시형태에서, GIPR 길항제 대 GLP-1 수용체 작용제의 몰비는 약 1:1 내지 1:110, 1:1 내지 1:100, 1:1 내지 1:75, 1:1 내지 1:50, 1:1 내지 1:25, 1:1 내지 1:10, 및 1:1 내지 1:5이다.
일 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제는 약 1:1.5 내지 1:150, 바람직하게는 1:2 내지 1:50의 치료적으로 유효한 몰비로 길항제와 조합하여 사용된다.
일 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제 및 GIPR 길항제는 병태 및/또는 질환을 치료하기 위해 요구되는 각각의 화합물보다 적어도 약 1.1 내지 1.4, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10배 더 낮은 용량으로 존재한다.
일 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제는 GLP-1(7-37) 또는 GLP-1(7-37) 유사체이다.
일 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제는 엑세나타이드, 리라글루타이드, 릭시세나타이드, 알비글루타이드, 둘라글루타이드, 세마글루타이드, 및 타스포글루타이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제는 GLP-1(7-37)(서열번호 3184); GLP-1(7-36)-NH2 　(서열번호 3185); 리라글루타이드; 알비글루타이드; 타스포글루타이드; 둘라글루타이드, 세마글루타이드; LY2428757; 데스아미노-His7,Arg26,Lys34(Nε-(γ-Glu(N-α-헥사데칸오일)))-GLP-1(7-37)(서열번호 3222에 개시된 바와 같은 코어 펩타이드); 데스아미노-His7,Arg26,Lys34(Nε-옥탄오일)-GLP-1(7-37)(서열번호 3223); Arg26,34,Lys38(Nε-(ω-카복시펜타데칸오일))-GLP-1(7-38)(서열번호 3224); Arg26,34,Lys36(Nε-(γ-Glu(N-α-헥사데칸오일)))-GLP-1(7-36)(서열번호 3225에 개시된 바와 같은 코어 펩타이드); Aib8 , 35,Arg26 , 34,Phe31-GLP-1(7-36))(서열번호 3186); HXaa8EGTFTSDVSSYLEXaa22Xaa23AAKEFIXaa30WLXaa33Xaa34G Xaa36Xaa37(여기서, Xaa3은 A, V 또는 G이고; Xaa22는 G, K 또는 E이며; Xaa23은 Q 또는 K이고; Xaa30은 A 또는 E이며; Xaa33은 V 또는 K이고; Xaa34 　는 K, N 또는 R이고; Xaa36은 R 또는 G이며; 그리고 Xaa37은 G, H, P이거나 또는 없음)(서열번호 3187); Arg34-GLP-1(7-37)(서열번호 3188); Glu30-GLP-1(7-37)(서열번호 3189); Lys22-GLP-1(7-37)(서열번호 3190); Gly8,36,Glu22-GLP-1(7-37)(서열번호 3191); Val8,Glu22,Gly36-GLP-1(7-37)(서열번호 3192); Gly8,36,Glu22,Lys33,Asn34-GLP-1(7-37)(서열번호 3193); Val8,Glu22,Lys33,Asn34,Gly36-GLP-1(7-37)(서열번호 3194); Gly8,36,Glu22,Pro37-GLP-1(7-37)(서열번호 3195); Val8,Glu22,Gly36Pro37-GLP-1(7-37)(서열번호 3196); Gly8,36,Glu22,Lys33, Asn34,Pro37-GLP-1(7-37)(서열번호 3197); Val8,Glu22,Lys33,Asn34,Gly36,Pro37-GLP-1(7-37)(서열번호 3198); Gly8,36,Glu22-GLP-1(7-36)(서열번호 3199); Val8,Glu22,Gly36-GLP-1(7-36)(서열번호 3200); Val8,Glu22,Asn34,Gly36-GLP-1(7-36)(서열번호 3201); 및 Gly8,36,Glu22,Asn34-GLP-1(7-36)(서열번호 3202)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 대상체는 포유류이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 다른 실시형태에서, GIPR은 인간 GIPR이다. 다른 실시형태에서, 투여하는 것은 비경구 주사에 의한다. 다른 실시형태에서, 투여하는 것은 피하 주사에 의한다.
다른 양상에서, 본 개시내용은 인간 GIPR 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하고 GIP 리간드에 의해 GIPR의 활성화를 저해하는 항원 결합 단백질을 제공한다. 일 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 GIPR에 대한 GIP 리간드 결합을 저해한다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 인간 항원 결합 단백질이다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 인간 항체이다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 단클론성 항체이다.
다른 양상에서, 본 개시내용은 앞서 언급한 실시형태 중 임의의 하나에 따른 적어도 하나의 항원 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 양상에서, 본 개시내용은 앞서 언급한 실시형태 중 임의의 하나에 따른 항원 결합 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다.
다른 양상에서, 본 개시내용은 앞서 언급한 실시형태 중 임의의 하나에 따른 항원 결합 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다.
다른 양상에서, 본 개시내용은 앞서 언급한 실시형태 중 임의의 하나에 따른 항원 결합 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포 또는 앞서 언급한 실시형태 중 임의의 하나에 따른 항원 결합 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 다른 양상에서, 본 개시내용은 벡터에 의해 발현되는 인간 GIPR 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 제공한다.
다른 양상에서, 본 개시내용은 앞서 언급한 실시형태 중 임의의 하나에 따른 항원 결합 단백질의 제조 방법을 제공하되, 상기 방법은 항원 결합 단백질을 분비하는 숙주 세포에서 항원 결합 단백질을 발현시키는 단계, 및, 이어서, 세포 배양 배지로부터 항원 결합 단백질을 정제하는 단계를 포함한다. 다른 양상에서 본 개시내용은 숙주 세포로부터 정제된 인간 GIPR 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 제공한다.
다른 양상에서, 본 개시내용은 앞서 언급한 실시형태 중 임의의 하나의 항원 결합 단백질 또는 요법에서 사용하기 위한 앞서 언급한 실시형태 중 임의의 하나의 약제학적 조성물을 제공한다.
도 1. GIPR 항체-연구 설계를 시험하기 위한 마우스 약력학적 분석을 도시한 도면
도 2. GIPR 항체 2.63.1은 GIP 유도 인슐린 분비를 길항한다는 것을 도시한 도면
도 3. GIPR 항체 2.63.1 - 연구 설계에 의한 식이요법 유도 비만 마우스의 만성 치료를 도시한 도면
도 4. GIPR 항체 2.63.1은 감소된 체중 증가를 초래한다는 것을 도시한 도면
도 5. GIPR 항체 2.63.1은 더 낮은 지방량을 초래한다는 것을 도시한 도면
도 6. GIPR 항체 2.63.1은 더 낮은 정소상체 백색 지방 조직 중량을 초래한다는 것을 도시한 도면
도 7. GIPR 항체 2.63.1은 더 낮은 공복 혈당 수준을 초래한다는 것을 도시한 도면
도 8. GIPR 항체 2.63.1은 더 낮은 인슐린 수준을 초래한다는 것을 도시한 도면
도 9. GIPR 항체 2.63.1은 개선된 내당능을 초래한다는 것을 도시한 도면.
도 10. GIPR 항체 2.63.1은 더 낮은 혈청 총 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 초래한다는 것을 도시한 도면
도 11. GIPR 항체 2.63.1은 간세포 미세수포성 변화 및 대응하는 지질 축적에서의 감소를 초래한다는 것을 도시한 도면
도 12. GIPR 항체 2.63.1은 감소된 간 중량 및 트라이글리세라이드 함량을 초래한다는 것을 도시한 도면
도 13. GIPR 항체 2.63.1 치료에 의한 정소상체 백색 지방 조직 내 지방세포를 둘러싸는 감소된 염증 및 감소된 침윤성 대식세포
도 14a 내지 도 14q. 그래프는 huGIPR ECD와의 시험 샘플 결합에 대해 측정된 해리 속도 상수(1/s)뿐만 아니라 huGIPR ECD에 대한 GIP 결합의 저해에 대한 IC60 값을 요약한다.
도 15. huGIPR ECD에 대한 16H1 패밀리 결합. 염소 항-huFc 항체 포획된 항-huGIPR 항체 6H1 패밀리에 대한 200nM huGIPR ECD 결합.
도 16. GIPR 항체-연구 설계를 시험하기 위한 마우스 약력학적 분석을 도시한 도면
도 17. GIPR 항체 5G12.006 길항 GIP 유도 인슐린 분비를 도시한 도면
도 18. GIPR 항체 5G12.006 - 연구 설계에 의한 식이요법 유도 비만 마우스의 만성 치료를 도시한 도면
도 19. GIPR 항체 5G12.006은 감소된 체중 증가를 초래한다는 것을 도시한 도면
도 20. GIPR 항체 5G12.006은 개선된 내당능을 초래한다는 것을 도시한 도면.
도 21. GIPR 항체 5G12.006은 더 낮은 글루코스 및 인슐린 수준을 초래한다는 것을 도시한 도면.
도 22. GIPR 항체 5G12.006은 더 낮은 간 중량을 초래한다는 것을 도시한 도면.
도 23. GIPR 항체 5G12.006은 더 낮은 총 콜레스테롤 수준을 초래한다는 것을 도시한 도면.
도 24. 리라글루타이드 - 연구 설계와 조합한 항-GIPR 2.63.1에 의한 마우스의 치료를 도시한 도면
도 25. 리라글루타이드와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 체중 감소를 도시한 도면
도 26. 리라글루타이드와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 유의한 지방량 감소를 도시한 도면
도 27. 리라글루타이드와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 음식 섭취를 도시한 도면
도 28. 리라글루타이드와 조합하여 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 간, 정소상체 지방 및 서혜부 지방 중량을 도시한 도면
도 29. 리라글루타이드와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 내당능을 도시한 도면
도 30. 리라글루타이드와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 혈당 수준을 도시한 도면
도 31. 리라글루타이드와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 혈장 인슐린 수준을 도시한 도면
도 32. 리라글루타이드와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 혈청 총 콜레스테롤 수준을 도시한 도면
도 33. 리라글루타이드와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 혈청 렙틴 수준을 도시한 도면
도 34. 리라글루타이드와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 혈청 트라이글리세라이드를 도시한 도면
도 35. 리라글루타이드, 둘라글루타이드 또는 엑센딘 IV와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 연구를 도시한 도면
도 36. 리라글루타이드, 둘라글루타이드 또는 엑센딘 IV와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 체중 감소를 도시한 도면
도 37. 리라글루타이드, 둘라글루타이드 또는 엑센딘 IV와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 지방량 및 제지방량을 도시한 도면
도 38. 리라글루타이드, 둘라글루타이드 또는 엑센딘 IV와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 음식 섭취를 도시한 도면
도 39. 리라글루타이드, 둘라글루타이드 또는 엑센딘 IV와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 인슐린, 글루코스 및 내당능을 도시한 도면
도 40. 리라글루타이드, 둘라글루타이드 또는 엑센딘 IV와 조합한 항-GIPR 2.63.1로 치료한 마우스에서의 혈청 총 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드를 도시한 도면
도 41. GLP-1 유사체로 사전 처리한 마우스에서의 항-GIPR 치료 - 연구 설계를 도시한 도면. 1) 매일 식염수 또는 리라글루타이드(리라(Lira)), 및 2) 매주 비히클 또는 GIPR 항체(Ab)의 조합물을 투약한 식이요법-유도 비만(DIO) 마우스. 2상으로 나눈 연구의 개요: 1상은 리라글루타이드의 2회 투약으로 이루어졌다. 2상은 1상으로부터의 리라글루타이드 투약 마우스에 추가로 GIPR Ab로 이루어졌다. 1 및 2상 동안, 최대 체중 감소%를 확립하기 위해 마우스의 그룹에 리라글루타이드 및 GIPR Ab를 피하로 투약하였다.
도 42. (a) 체중 - 조합된 그래프 및 (b) 체중 - 분리된 그래프. 식이요법-유도 비만(DIO) 마우스에 1) 매일 식염수 또는 리라글루타이드(리라), 및 2) 매주 비히클 또는 GIPR 항체(Ab)의 조합물을 투약하고, 매일의 체중 변화%를 계산하였다. 연구를 2상으로 나누었다: 1상은 리라글루타이드의 2회 투약에 반응한 체중 변화%를 확립하였다. 2상은 1상으로부터의 리라글루타이드 투약 마우스에 추가로 GIPR Ab의 체중 변화%를 확립하였다. 1 및 2상 동안, 최대 체중 감소%를 확립하기 위해 마우스의 그룹에 리라글루타이드 및 GIPR Ab를 피하로 투약하였다.
도 43. 음식 섭취를 도시한 도면. 식이요법-유도 비만(DIO) 마우스에 1) 매일 식염수 또는 리라글루타이드(리라), 및 2) 매주 비히클 또는 GIPR 항체(Ab)의 조합물을 투약하고, 3가지의 별개의 기간 동안 음식 섭취를 측정하였다. 연구를 2상으로 나누었다: 1상은 리라글루타이드의 2회 투약의 개시 시 음식 섭취 변화를 확립하였다. 2상은 1상으로부터의 리라글루타이드 투약 마우스에 추가로 GIPR Ab의 개시 및 결론에서 음식 섭취 변화를 확립하였다. 1 및 2상 동안, 최대 체중 감소%를 확립하기 위해 마우스의 그룹에 리라글루타이드 및 GIPR Ab를 피하로 투약하였다.
도 44. 인슐린을 도시한 도면. 식이요법-유도 비만(DIO) 마우스에 1) 매일 식염수 또는 리라글루타이드(리라), 및 2) 매주 비히클 또는 GIPR 항체(Ab)의 조합물을 투약하고, 3가지의 별개의 기간 동안 인슐린을 측정하였다. 연구를 2상으로 나누었다: 1상은 리라글루타이드의 2회 투약 전의 인슐린 수준을 확립하였다. 2상은 1상으로부터 그리고 2상의 결론에서 리라글루타이드 투약 마우스에 추가로 GIPR Ab 전의 인슐린 수준을 확립하였다. 1 및 2상 동안, 최대 체중 감소%를 확립하기 위해 마우스의 그룹에 리라글루타이드 및 GIPR Ab를 피하로 투약하였다.
도 45. (A) 임상 화학 - 간 효소. (B) 임상 화학 - 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드. (C) 임상 화학 - NEFA 및 글루코스. 식이요법-유도 비만(DIO) 마우스에 1) 매일 식염수 또는 리라글루타이드(리라), 및 2) 매주 비히클 또는 GIPR 항체(Ab)의 조합물을 투약하고, 3가지의 별개의 기간 동안 간 효소, 지질 수준, 글루코스 및 비-필수 지방산을 측정하였다. 연구를 2상으로 나누었다: 1상은 리라글루타이드의 2회 투약 전의 임상 화학 수준을 확립하였다. 2상은 1상으로부터 그리고 2상의 결론에서 리라글루타이드 투약 마우스에 추가로 GIPR Ab 전의 임상 화학 수준을 확립하였다. 1 및 2상 동안, 최대 체중 감소%를 확립하기 위해 마우스의 그룹에 리라글루타이드 및 GIPR Ab를 피하로 투약하였다.
도 46. 조직 중량을 도시한 도면. 식이요법-유도 비만(DIO) 마우스에 1) 매일 식염수 또는 리라글루타이드(리라), 및 2) 매주 비히클 또는 GIPR 항체(Ab)의 조합물을 투약하고, 최종 조직 수집 시 조직의 중량을 측정하였다. 연구를 2상으로 나누었다: 상 1은 리라글루타이드의 2회 투약으로 이루어졌다. 2상은 1상으로부터 그리고 2상의 결론에서 리라글루타이드 투약 마우스에 추가로 GIPR Ab로 이루어졌다. 1 및 2상 동안, 최대 체중 감소%를 확립하기 위해 마우스의 그룹에 리라글루타이드 및 GIPR Ab를 피하로 투약하였다.
도 47. (A) 혈장 호르몬. (B) 혈장 호르몬(계속). 식이요법-유도 비만(DIO) 마우스에 1) 매일 식염수 또는 리라글루타이드(리라), 및 2) 매주 비히클 또는 GIPR 항체(Ab)의 조합물을 투약하고, 최종 혈액 수집으로부터 마우스 호르몬 수준을 측정하였다. 연구를 2상으로 나누었다: 상 1은 리라글루타이드의 2회 투약으로 이루어졌다. 2상은 1상으로부터 그리고 2상의 결론에서 리라글루타이드 투약 마우스에 추가로 GIPR Ab로 이루어졌다. 1 및 2상 동안, 최대 체중 감소%를 확립하기 위해 마우스의 그룹에 리라글루타이드 및 GIPR Ab를 피하로 투약하였다.
도 48. 자발적 비만 사이노몰거스 원숭이에서의 GIPR Ab 만성 연구 설계.
도 49. 2G10이 둘라글루타이드와 함께 또는 둘라글루타이드 없이 자발적 비만 사이노몰거스 원숭이에서 체중 감소를 야기한다는 것을 도시한 도면.
도 50. 2G10이 단독으로 자발적 비만 사이노몰거스 원숭이에서 체중 감소를 야기한다는 것을 도시한 도면(2G10 치료를 시작하기 15일 전에 재시작한 기준).
도 51. 2G10은 밤새 금식한 자발적 비만 사이노몰거스 원숭이에서 둘라글루타이드와 함께 또는 둘라글루타이드 없이 인슐린 증가를 방지하고 트라이글리세라이드 수준을 감소시킨다는 것을 도시한 도면(기준으로부터의 변화%).
도 52. 2G10은 치료상(제45일) 후의 밤새 금식한 자발적 비만 사이노몰거스 원숭이(원 데이터)에서 둘라글루타이드와 함께 또는 둘라글루타이드 없이 인슐린 수준 증가를 방지하고 트라이글리세라이드 수준을 감소시킨다는 것을 도시한 도면.
도 53은 2G10이 치료상(제49일) 후 둘라글루타이드와 함께 또는 둘라글루타이드 없이 밤새 금식한 자발적 비만 사이노몰거스 원숭이에서 OGTT를 악화시키지 않았다는 것을 도시한 도면.
도 54는 2G10이 치료상(제45일) 후 자발적 비만 사이노몰거스 원숭이에서 총 콜레스테롤, 즉, LDL-C 및 HDL-C 수준에 대해 효과가 없었다는 것을 도시한 도면.
도 55는 2G10이 치료상(제45일) 후 밤새 금식한 정상혈당성 비만 사이노몰거스 원숭이에서 글루코스 수준에 대해 효과가 없다는 것을 도시한 도면.
도 56는 2G10이 치료상(제45일) 후 자발적 비만 사이노몰거스 원숭이에서 간 효소에 대해 효과가 없었다는 것을 도시한 도면.
도 57. huGIPR-Fab 2G10 복합체의 전반적인 구조를 도시한 도면. A). 비대칭 단위 내에서 각각에 대해 복합체의 2개의 쌍을 패킹한다. Fab 2G10 분자를 카툰 표현으로 나타내고, 그들의 각각의 경쇄 및 중쇄 조합에 대해 백색 및 청록색 또는 밀 및 진한 녹색으로 색칠하였다. huGIPR 도메인을 각각 자홍색 및 오렌지색 카툰에서 나타낸다. B). 하나의 huGIPR-Fab 2G10 복합체의 클로즈업 도면. 분자를 패널 A에서와 같이 색칠한다.
도 58. 결합 계면. A). Fab 2G10의 CDR 루프를 강조하는 결합 계면의 클로즈업 도면. Fab 2G10의 중쇄 및 경쇄를 청록색 및 흰색 카툰으로 나타낸다. 중쇄 및 경쇄에 대한 CDR 루프를 다음의 순서로 색칠한다: CDR1: 적색(HC) 또는 밝은 적색(LC); CDR2: 녹색(HC) 또는 밝은 녹색(LC); 및 CDR3: 청색(HC) 또는 밝은 청색(LC). huGIPR을 자홍색 카툰으로 나타낸다. B). huGIPR 잔기를 강조하는 결합 계면의 클로즈업 도면. huGIPR을 자홍색 카툰에 나타내고, Fab 2G10과 상호작용하는 잔기를 청색으로 색칠한다.
도 59는 huGIPR-Fab 2C2 복합체의 전반적인 구조를 도시한 도면. A). 복합체의 2개 쌍은 비대칭 단위에서 역평행 입체배좌를 채택한다. Fab 2C2 분자를 카툰 표현으로 나타내고, 그들의 각각의 경쇄 및 중쇄 조합에 대해 백색 및 청록색 또는 밀 및 진한 녹색으로 색칠하였다. huGIPR 도메인을 자홍색 및 오렌지색 카툰에서 나타낸다. B). 하나의 huGIPR-Fab 2C2 복합체의 클로즈업 도면. 분자를 패널 A에서와 같이 색칠한다.
도 60. 결합 계면. A). Fab 2C2의 CDR 루프를 강조하는 결합 계면의 클로즈업 도면. Fab 2C2의 중쇄 및 경쇄를 청록색 및 흰색 카툰으로 나타낸다. 중쇄 및 경쇄에 대한 CDR 루프를 다음의 순서로 색칠한다: CDR1: 적색(HC) 또는 밝은 적색(LC); CDR2: 녹색(HC) 또는 밝은 녹색(LC); 및 CDR3: 청색(HC) 또는 밝은 청색(LC). huGIPR을 자홍색 카툰으로 나타낸다. B). huGIPR 잔기를 강조하는 결합 계면의 클로즈업 도면. huGIPR을 자홍색 카툰에 나타내고, Fab 2C2와 상호작용하는 잔기를 청색으로 색칠한다.
도 61은 huGIPR-Fab 6H1 복합체의 전반적인 구조를 도시한 도면. Fab 분자를 카툰 표현으로 나타내고, 경쇄 및 중쇄 조합에 대해 백색 및 청록색으로 색칠한다. huGIPR 도메인을 자홍색으로 나타낸다.
도 62. 결합 계면. A). Fab 6H1의 CDR 루프를 강조하는 결합 계면의 클로즈업 도면. Fab 6H1의 중쇄 및 경쇄를 청록색 및 흰색 카툰으로 나타낸다. 중쇄 및 경쇄에 대한 CDR 루프를 다음의 순서로 색칠한다: CDR1: 적색(HC) 또는 밝은 적색(LC); CDR2: 녹색(HC) 또는 밝은 녹색(LC); 및 CDR3: 청색(HC) 또는 밝은 청색(LC). huGIPR을 자홍색 카툰으로 나타낸다. B). huGIPR 잔기를 강조하는 결합 계면의 클로즈업 도면. huGIPR을 자홍색 카툰에 나타내고, Fab 6H1과 상호작용하는 잔기를 청색으로 색칠한다.
도 63은 huGIPR-Fab 17H11 복합체의 전반적인 구조를 도시한 도면. Fab 분자를 카툰 표현으로 나타내고, 경쇄 및 중쇄 조합에 대해 백색 및 청록색으로 색칠한다. huGIPR 도메인을 자홍색으로 나타낸다.
도 64. 결합 계면. A). Fab 17H11의 CDR 루프를 강조하는 결합 계면의 클로즈업 도면. Fab 17H11의 중쇄 및 경쇄를 청록색 및 흰색 카툰으로 나타낸다. 중쇄 및 경쇄에 대한 CDR 루프를 다음의 순서로 색칠한다: CDR1: 적색(HC) 또는 밝은 적색(LC); CDR2: 녹색(HC) 또는 밝은 녹색(LC); 및 CDR3: 청색(HC) 또는 밝은 청색(LC). huGIPR을 자홍색 카툰으로 나타낸다. B). huGIPR 잔기를 강조하는 결합 계면의 클로즈업 도면. huGIPR을 자홍색 카툰에 나타내고, Fab 17H11과 상호작용하는 잔기를 청색으로 색칠한다.
도 65. 항체 에피토프의 표면 제시를 도시한 도면. GIPR ECD 도메인을 핑크색 표면 표현으로 나타낸다. 4개의 항체, A) 2G10, B) 2C2, C) 6H1 및 D) 17H11에 대한 에피토프를 청색, 녹색, 청록색 및 오렌지색으로 각각 강조한다. Gipg013(PDB: 4JH0)에 대한 에피토프를 패널 e에서 적색으로 강조한다.
본 개시내용은 GIP의 생물학적 활성을 차단 또는 방해함으로써 대사 장애, 예컨대 글루코스 대사의 장애(예를 들어, 2형 당뇨병, 상승된 글루코스 수준, 상승된 인슐린 수준, 이상지질혈증, 대사 증후군(X 증후군 또는 인슐린 내성 증후군), 포도당뇨증, 대사성산증, 1형 당뇨병, 비만 및 비만에 의해 악화되는 병태)를 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 치료적 유효량의 단리된 인간 GIPR 결합 단백질은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 투여된다. 투여 및 전달 방법이 또한 제공된다.
실시예를 포함하는 본 명세서에서 사용되는 재조합 폴리펩타이드 및 핵산은 일반적으로 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) 또는 Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds., Green Publishers Inc. 및 Wiley and Sons 1994)]에 제시된 것이며, 이들 둘 다 본 명세서에 임의의 목적을 위하여 참고로 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 표제 부문은 단지 조직화 목적을 위한 것이며, 기재된 대상으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용되는 과학적 및 기술적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이며, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다.
일반적으로, 본 명세서에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련되어 사용되는 명명법 및 기법은 당업계에 잘 공지되고 통상적으로 사용되는 것이다. 본 출원의 방법 및 기법은 일반적으로 당업계에 잘 공지된 통상적인 방법에 따라 그리고 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서 전체적으로 인용 및 논의되는 다양한 일반적이고 더 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행된다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001), Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), 및 Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990)] 참조. 효소적 정제 기법은 당업계에서 통상적으로 수행되거나 또는 본 명세서에 기재된 제조업자의 명세서에 따라 수행된다. 본 명세서에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학 및 약제 화학과 관련하여 사용되는 용어, 및 이의 실험 절차 및 기법은 당업계에 잘 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것이다. 표준 기법은 화학적 합성, 화학적 분석, 약제학적 제제, 제형 및 전달 및 환자의 치료를 위해 사용된다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 방법, 프로토콜 및 시약 등으로 제한되지 않으며, 이들은 변할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 특정 실시형태만을 기재하는 목적을 위한 것이며, 청구범위에 의해서만 정해지는 개시된 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
작업 실시예 이외의 또는 달리 표시된 경우에, 본 명세서에서 사용되는 성분 또는 반응 조건의 양을 표현하는 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 모든 예에서 변형되는 바와 같이 이해되어야 한다. 백분율과 관련하여 사용될 때 용어 "약"은 ±1%를 의미한다.
관례에 따라 본 명세서에서 사용되는 단수의 용어는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한 하나 이상의 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아미노산" 및 "잔기"는 상호 호환 가능하며, 펩타이드 또는 폴리펩타이드와 관련하여 사용될 때, 천연 유래와 합성 아미노산뿐만 아니라 아미노산 유사체, 아미노산 모방체 및 천연 유래 아미노산과 화학적으로 유사한 비-천연 유래 아미노산를 모두 지칭한다.
"천연 유래 아미노산"은 유전자 암호에 의해 암호화된 아미노산뿐만 아니라 합성 후 변형된 유전자 암호에 의해 암호화된 해당 아미노산, 예를 들어, 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, 및 O-포스포세린이다. 아미노산 유사체는 천연 유래 아미노산과 동일한 기본 구조를 갖는 화합물, 즉, 수소, 카복실기, 아미노기 및 R기에 결합된 α 탄소, 예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄이다. 이러한 유사체는 변형된 R기(예를 들어, 노르류신) 또는 변형된 펩타이드 골격을 가질 수 있지만, 천연 유래 아미노산과 동일한 기본적 화학 구조를 보유할 것이다.
"아미노산 모방체"는 아미노산의 일반적인 화학적 구조와 상이한 구조를 갖지만, 천연 유래 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 화학적 화합물이다. 예는 아마이드, β-, γ-, δ-아미노산의 메타크릴로일 또는 아크릴로일 유도체(예컨대, 피페리딘-4-카복실산) 등을 포함한다.
"비-천연 유래 아미노산"은 천연 유래 아미노산과 동일한 기본적 화학 구조를 갖지만, 번역 복합체에 의해 늘어나는 폴리펩타이드 쇄 내로 혼입되지 않는 화합물이다. "비-천연 유래 아미노산"은 또한 천연으로 암호화된 아미노산(20가지 공통 아미노산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)의 변형(예를 들어, 번역후 변형)에 의해 생기지만, 번역 복합체에 의해 늘어나는 폴리펩타이드 쇄 내로 그 자체가 자연적으로 혼입되지 않는 아미노산을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 폴리펩타이드 서열 내로 삽입된 또는 폴리펩타이드 서열 내 야생형 잔기로 치환될 수 있는 비천연 유래 아미노산 예의 비제한적 목록은 β-아미노산, 동종아미노산, 환식 아미노산 및 유도체화된 측쇄를 갖는 아미노산을 포함한다. 예는 (L-형태 또는 D-형태로; 삽입 어구에서와 같이 약칭): 시트룰린(Cit), 호모시트룰린(hCit), Nα-메틸시트룰린(NMeCit), Nα-메틸호모시트룰린(Nα-MeHoCit), 오르니틴(Orn), Nα-메틸오르니틴(Nα-MeOrn 또는 NMeOrn), 사르코신(Sar), 호모라이신(hLys 또는 hK), 호모알기닌(hArg 또는 hR), 호모글루타민(hQ), Nα-메틸알기닌(NMeR), Nα-메틸류신(Nα-MeL 또는 NMeL), N-메틸호모라이신(NMeHoK), Nα-메틸글루타민(NMeQ), 노르류신(Nle), 노르발린(Nva), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(Tic), 옥타하이드로인돌-2-카복실산(Oic), 3-(1-나프틸)알라닌(1-Nal), 3-(2-나프틸)알라닌(2-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(Tic), 2-인단일글리신(IgI), 파라-아이오도페닐알라닌(pI-Phe), 파라-아미노페닐알라닌(4AmP 또는 4-아미노-Phe), 4-구아니디노 페닐알라닌(Guf), 글리실라이신("K(Nε-글리실)"또는 "K(글리실)"또는 "K(gly)"로 약칭), 나이트로페닐알라닌(나이트로phe), 아미노페닐알라닌(아미노phe 또는 아미노-Phe), 벤질페닐알라닌(벤질phe), γ-카복시글루탐산(γ-카복시glu), 하이드록시프롤린(하이드록시pro), p-카복실-페닐알라닌(Cpa), α-아미노아디프산(Aad), Nα-메틸 발린(NMeVal), N-α-메틸 류신(NMeLeu), Nα-메틸노르류신(NMeNle), 사이클로펜틸글리신(Cpg), 사이클로헥실글리신(Chg), 아세틸알기닌(아세틸arg), α,β-다이아미노프로피온산(Dpr), α,γ-다이아미노뷰티르산(Dab), 다이아미노프로피온산(Dap), 사이클로헥실알라닌(Cha), 4-메틸-페닐알라닌(MePhe), β,β-다이페닐-알라닌(BiPhA), 아미노뷰티르산(Abu), 4-페닐-페닐알라닌(또는 바이페닐알라닌; 4Bip), α-아미노-아이소뷰티르산(Aib), 베타-알라닌, 베타-아미노프로피온산, 피페리딘산, 아미노카프로산, 아미노헵탄산, 아미노피멜산, 데모신, 다이아미노피멜산, N-에틸글리신, N-에틸아스파라긴, 하이드록시라이신, 알로-하이드록시라이신, 아이소데모신, 알로-아이소류신, N-메틸글리신, N-메틸아이소류신, N-메틸발린, 4-하이드록시프롤린(Hyp), γ-카복시글루타메이트, ε-N,N,N-트라이메틸라이신, ε-N-아세틸라이신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-폼일메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-하이드록시라이신, ω-메틸알기닌, 4-아미노-O-프탈산(4APA), 및 다른 유사한 아미노산, 및 임의의 구체적으로 열거된 것의 유도체화된 형태를 포함한다.
용어 "단리된 핵산 분자"는 총 핵산이 공급원 세포로부터 단리될 때 핵산과 함께 자연적으로 발견된 폴리펩타이드, 펩타이드, 지질, 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드 또는 다른 물질의 적어도 약 50%로부터 단리된 5'으로부터 3' 말단으로 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 염기의 단일 또는 이중-가닥 중합체(예를 들어, 본 명세서에 제공된 GIPR 핵산 서열), 또는 이의 유사체를 지칭한다. "바람직하게는, 단리된 핵산 분자는 임의의 다른 오염 핵산 분자가, 또는 폴리펩타이드 생산 또는 그의 치료적, 진단적, 예방적 또는 연구 용도에서 그의 용도를 방해하는 핵산의 천연 환경에서 발견되는 다른 분자가 실질적으로 없다.
용어 "단리된 폴리펩타이드"는 공급원 세포로부터 단리될 때 폴리펩타이드와 함께 자연적으로 발견되는 폴리펩타이드, 펩타이드, 지질, 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드 또는 다른 물질의 적어도 약 50%로부터 분리된 폴리펩타이드(예를 들어, 본 명세서에 제공된 GIPR 폴리펩타이드 서열 또는 본 발명의 항원 결합 단백질)를 지칭한다. 바람직하게는, 단리된 폴리펩타이드는 임의의 다른 오염 폴리펩타이드가 또는 그의 치료적, 진단적, 예방적 또는 연구 용도를 방해하는 그의 천연 환경에서 발견된 다른 오염물질이 실질적으로 없다.
용어 "암호화하는"은 1종 이상의 아미노산을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 상기 용어는 시작 또는 중단 코돈을 필요로 하지 않는다.
2 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열과 관련하여 용어 "동일한" 및 "동일성" 백분율은 동일한 2 이상의 서열 또는 하위 서열을 지칭한다. "동일성 백분율"은 비교 분자에서 아미노산 또는 뉴클레오타이드 사이에서 동일한 잔기의 백분율을 의미하며, 비교 중인 분자 중 가장 작은 것의 크기에 기반하여 계산된다. 이들 계산을 위해, 정렬에서 갭은 (만약에 있다면) 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램(즉, "알고리즘")에 의해 처리될 수 있다. 정렬된 핵산 또는 폴리펩타이드의 동일성을 계산하기 위해 사용될 수 있는 방법은 문헌[Computational Molecular Biology, (Lesk, A. M., ed.), (1988) New York: Oxford University Press; Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D. W., ed.), 1993, New York: Academic Press; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, (Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds.), 1994, New Jersey: Humana Press; von Heinje, G., (1987) Sequence Analysis in Molecular Biology, New York: Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. and Devereux, J., eds.), 1991, New York: M. Stockton Press; 및 Carillo et al., (1988) SIAM J. Applied Math. 48:1073]에 기재된 것을 포함한다.
동일성 백분율을 계산함에 있어서, 계산 중인 서열은 서열 간의 가장 큰 매치를 제공하는 방법으로 정렬된다. 동일성 백분율을 결정하기 위해 사용되는 컴퓨터 프로그램은 GCG 프로그램 패키지인데, 이는 GAP을 포함한다(Devereux et al., (1984) Nucl. Acid Res. 12:387; 위스콘신주 메디슨에 소재한 위스콘신 유니버시티의 제네틱스 컴퓨터 그룹(Genetics Computer Group)). 컴퓨터 알고리즘 GAP는 서열 동일성 백분율이 결정되는 2개의 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 정렬하기 위해 사용된다. 서열은 그들의 각각의 아미노산 또는 뉴클레오타이드에 대한 최적의 매칭(알고리즘에 의해 결정된 바와 같은 "매칭된 너비")을 위해 정렬된다. 갭 오프닝 페널티(3x 평균 대각선으로서 계산하되, "평균 대각선"은 사용 중인 비교 매트릭스의 대각선의 평균이고; "대각선"은 특정 비교 매트릭스에 의해 각각의 완전한 아미노산 매치로 부여된 스코어 또는 수임) 및 갭 익스텐션 페널티(보통 갭 오프닝 페널티의 1/10배)뿐만 아니라 비교 매트릭스, 예컨대 PAM 250 또는 BLOSUM 62는 알고리즘과 함께 사용된다. 특정 실시형태에서, 표준 비교 매트릭스(PAM 250 비교 매트릭스에 대해 문헌[Dayhoff et al., (1978) Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352]; BLOSUM 62 비교 매트릭스에 대해 문헌[Henikoff et al.,　(1992) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919] 참조)가 또한 알고리즘에 의해 사용된다.
GAP 프로그램을 이용하여 폴리펩타이드 또는 뉴클레오타이드 서열에 대해 동일성 백분율을 결정하기 위한 권장된 매개변수는 다음과 같다:
알고리즘: 문헌[Needleman et al., 1970, J. Mol. Biol. 48:443-453];
비교 매트릭스: 문헌[Henikoff et al., 1992, 상기 참조]으로부터의 BLOSUM 62;
갭 페널티: 12(그러나 말단 갭에 대해 페널티가 없음)
갭 길이 페널티: 4
유사성에 대한 역치: 0
두 아미노산 서열을 정렬하기 위한 특정 정렬 계획은 두 서열의 짧은 영역만의 매칭을 초래할 수 있고, 이 작은 정렬 영역은 2개의 전장 서열 사이에 상당한 관계가 없다고 해도 매우 높은 서열 동일성을 가질 수 있다. 따라서, 표적 폴리펩타이드의 적어도 50개의 인접한 아미노산에 걸쳐 있는 정렬을 초래하는 것이 요망된다면 선택된 정렬 방법(예를 들어, GAP 프로그램)은 조정될 수 있다.
용어 "GIPR 폴리펩타이드" 및 "GIPR 단백질"은 상호 호환적으로 사용되고, 포유류, 예컨대 인간 또는 마우스에서 발현된 천연 유래 야생형 폴리펩타이드를 의미하고, 천연 유래 대립유전자(예를 들어, 인간 GIPR 단백질의 천연 유래 대립유전자 형태)를 포함한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 용어 "GIPR 폴리펩타이드"는 466개의 아미노산 잔기로 이루어지고 뉴클레오타이드 서열 서열번호 3142, 또는 서열번호 3143에 의해 암호화되고, 430개의 아미노산 잔기로 이루어지고 핵산 서열 서열번호 3144, 또는 서열번호 3145에 의해 암호화되며, 493개의 아미노산 잔기로 이루어지고 서열번호 3146, 또는 서열번호 3147의 핵산 서열에 의해 암호화되며, 460개의 아미노산 잔기로 이루어지고 서열번호 3148, 또는 서열번호 3149의 핵산 서열에 의해 암호화되며, 230개의 아미노산 잔기로 이루어지고 서열번호 3150의 핵산 서열에 의해 암호화되는, 임의의 전장 GIPR 폴리펩타이드, 예를 들어, 서열번호 3141을 지칭하기 위해 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
용어 "GIPR 폴리펩타이드"는 또한 천연 유래 GIPR 폴리펩타이드 서열(예를 들어, 서열번호 3141, 3143 또는 3145)이 변형된 GIPR 폴리펩타이드를 포함한다. 이러한 변형은 비-천연 유래 아미노산, 비천연 유래 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체에 의한 치환을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
다양한 실시형태에서, GIPR 폴리펩타이드는 천연 유래 GIPR 폴리펩타이드에 대해 적어도 약 85% 동일한 아미노산 서열(예를 들어, 서열번호 3141, 3143 또는 3145)을 포함한다. 다른 실시형태에서, GIPR 폴리펩타이드는 천연 유래 GIPR 폴리펩타이드 아미노산 서열에 대해 적어도 약 90%, 또는 약 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 아미노산 서열(예를 들어, 서열번호 3141, 3143 또는 3145)을 포함한다. 이러한 GIPR 폴리펩타이드는 바람직하게는, 필요하지는 않지만, 야생형 GIPR 폴리펩타이드의 적어도 하나의 활성, 예컨대 GIP에 결합하는 능력을 가진다. 본 발명은 또한 이러한 GIPR 폴리펩타이드 서열을 암호화하는 핵산 분자를 포함한다.
용어 "GIPR 활성 분석"(또한 "GIPR 기능성 분석"으로서 지칭됨)은 세포 환경에서 GIP 또는 GIP 결합 단백질 활성을 측정하기 위해 사용될 수 있는 분석을 의미한다. 일 실시형태에서, "활성"(또는 "기능성") 분석"은 GIPR 발현 세포에서의 cAMP 분석일 수 있고, 이때 GIP는 cAMP 신호를 유도하며, GIP/GIPR 결합 단백질의 활성은 GIP 리간드의 존재/부재 하에 측정될 수 있고, 이때 IC50/EC50 및 저해/활성화 정도가 얻어질 수 있다(Biochemical and Biophysical Research Communications (2002) 290:1420-1426). 다른 실시형태에서, "활성"(또는 "기능성") 분석은 췌장 베타 세포에서의 인슐린 분비 분석일 수 있으며, 이때 GIP는 글루코스-의존적 인슐린 분비를 유도할 수 있고, GIP/GIPR 결합 단백질의 활성은 GIP 리간드의 존재/부재 하에 측정될 수 있으며, 이때 IC50/EC50 및 저해/활성화 정도가 얻어질 수 있다(Biochemical and Biophysical Research Communications (2002) 290:1420-1426).
용어 "GIPR 결합 분석"은 GIPR에 대한 GIP의 결합을 측정하기 위해 사용될 수 있는 분석을 의미한다. 일 실시형태에서, "GIPR 결합 분석"은 GIPR 발현 세포에 대해 형광-표지 GIP 결합을 측정하는 FMAT 또는 FACS를 이용하는 분석일 수 있고, GIP/GIPR 결합 단백질의 활성은 GIPR 발현 세포에 대한 형광-표지 GIP 결합을 대신하여 측정될 수 있다. 다른 실시형태에서, "GIPR 결합 분석"은 GIPR 발현 세포에 대한 방사성 표지 GIP 결합을 측정하는 분석일 수 있고, GIP/GIPR 결합 단백질의 활성은 GIPR 발현 세포에 대한 방사성 표지 GIP 결합을 대신하여 측정될 수 있다(Biochimica et Biophysica Acta (2001) 1547:143-155).
용어 "GIP", "위 저해 폴리펩타이드", "글루코스-의존적 인슐린 분비성 펩타이드" 및 "GIP 리간드" 은 상호 호환적으로 사용되고, 포유류, 예컨대 인간 또는 마우스에서 발현된 천연 유래 야생형 폴리펩타이드를 의미하고, 천연 유래 대립유전자(예를 들어, 인간 GIP 단백질의 천연 유래 대립유전자 형태)를 포함한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 용어 "GIP"는 임의의 성숙 GIP 폴리펩타이드를 지칭하기 위해 상호 호환적으로 사용될 수 있다.
성숙 인간 GIP의 42개의 아미노산 서열은 다음과 같고:
YAEGTFISDY SIAMDKIHQQ DFVNWLLAQK GKKNDWKHNI TQ (서열번호 3151)
다음의 DNA 서열에 의해 암호화된다:
tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcatcagcag gattttgtga actggctgct ggcgcagaaa ggcaaaaaaa acgattggaa acataacatt acccag (서열번호 3152).
성숙 뮤린 GIP의 42개의 아미노산 서열은 다음과 같고:
YAEGTFISDY SIAMDKIRQQ DFVNWLLAQR GKKSDWKHNI TQ (서열번호 3153)
다음의 DNA 서열에 의해 암호화된다:
tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcgccagcag gattttgtga actggctgct ggcgcagcgc ggcaaaaaaa gcgattggaa acataacatt acccag (서열번호 3154).
성숙 래트 GIP의 42개의 아미노산 서열은 다음과 같고:
YAEGTFISDY SIAMDKIRQQ DFVNWLLAQK GKKNDWKHNL TQ (서열번호 3155)
다음의 DNA 서열에 의해 암호화된다:
tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcgccagcag gattttgtga actggctgctg gcgcagaaag gcaaaaaaaa cgattggaaa cataacctga cccag (서열번호 3156).
본 명세서에서 사용되는 "항원 결합 단백질"은 구체화된 표적 항원, 예컨대 GIPR 폴리펩타이드(예를 들어, 서열번호 3141, 3143 또는 3145에서 제공된 바와 같은 인간 GIPR 폴리펩타이드)에 특이적으로 결합하는 임의의 단백질을 의미한다. 상기 용어는 적어도 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄뿐만 아니라 이의 유도체, 변이체, 단편 및 돌연변이를 포함하는 무손상 항체를 포함한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편을 포함한다. 항원 결합 단백질은 또한 도메인 항체, 예컨대 이하에 추가로 기재하는 바와 같은 나노바디 및 scFv를 포함한다.
일반적으로, 항원 결합 단백질이 비-GIPR 분자에 대해 본질적으로 배경 결합을 나타낼 때, GIPR 항원 결합 단백질은그의 표적 항원 GIPR에 "특이적으로 결합하는 것"으로 언급된다. 그러나, GIPR에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 상이한 종으로부터의 GIPR 폴리펩타이드와 교차 반응할 수 있다. 전형적으로, 해리 상수(KD)가 표면 플라즈몬 공명 기법(예를 들어, 비아코어(BIACore), 스웨덴 웁살라에 소재한 GE-헬스케어(GE- Healthcare)) 또는 역학 배제 분석(Kinetic Exclusion Assay)(KinExA, 아이다호주 보이시에 소재한 사피다인(Sapidyne))을 통해 측정하여 10-7M 이하일 때, GIPR 항원 결합 단백질은 인간 GIPR에 특이적으로 결합한다. GIPR 항원 결합 단백질은 기재한 방법을 이용하여 측정하여 KD가 5x 10-9M 이하일 때 "고친화도"로, 그리고 KD가 5x 10-10M 이하일 때 "매우 고친화도"로 인간 GIPR에 특이적으로 결합한다.
"항원 결합 영역"은 구체화된 항원에 특이적으로 결합하는 단백질, 또는 단백질의 일부를 의미한다. 예를 들어, 항원과 상호작용 하고 항원 결합 단백질 상에 그의 특이성 및 친화도를 부여하는 아미노산 잔기를 포함하는 항원 결합 단백질의 부분은 "항원 결합 영역"으로서 지칭된다. 항원 결합 영역은 전형적으로 면역글로불린, 단일쇄 면역글로불린, 또는 낙타 항원의 하나 이상의 "상보성 결합 영역"("CDR")을 포함한다. 특정 항원 결합 영역은 또한 하나 이상의 "프레임워크" 영역을 포함한다. "CDR"은 항원 결합 특이성 및 친화도에 기여하는 아미노산 서열이다. "프레임워크" 영역은 항원 결합 영역과 항원 사이의 결합을 촉진시키기 위해 CDR의 적절한 입체배좌를 유지하는 데 도움을 줄 수 있다.
재조합 GIPR 항원 결합 단백질을 포함하는 "재조합 단백질"은 재조합 기법을 이용하여, 즉, 본 명세서에 기재된 바와 같은 재조합 핵산의 발현을 통해 생성된 단백질이다. 재조합 단백질의 생성을 위한 방법 및 기법은 당업계에 잘 공지되어 있다.
용어 "항체"는 표적 항원에 대한 특정 결합을 위해 무손상 항체와 경쟁할 수 있는 임의의 아이소타입의 무손상 면역글로불린 또는 이의 단편을 지칭하며, 예를 들어, 키메라, 인간화된, 전체 인간, 및 이중 특이성 항체를 포함한다. 이와 같은 "항체"는 항원 결합 단백질의 종이다. 무손상 항체는 일반적으로 적어도 2개의 전장 중쇄 및 2개의 전장 경쇄를 포함할 것이다. 항체는 단일 공급원으로부터만 유래될 수 있거나, 또는 "키메라"일 수 있으며, 즉, 항체의 상이한 부분이 이하에 추가로 기재되는 바와 같은 2개의 상이한 항체로부터 유래될 수 있다. 항원 결합 단백질, 항체 또는 결합 단편은 재조합 DNA 기법에 의해, 또는 무손상 항체의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 하이브리도마에서 생성될 수 있다.
항체 또는 이의 단편에 대해 사용되는 용어 "경쇄"는 결합 특이성을 부여하기 위해 충분한 가변 영역 서열을 갖는 전장 경쇄 및 이의 단편을 포함한다. 전장 경쇄는 가변 영역 도메인인 VL, 및 불변 영역 도메인인 CL을 포함한다. 경쇄의 가변 영역 도메인은 폴리펩타이드의 아미노-말단에 있다. 경쇄는 카파쇄 및 람다쇄를 포함한다.
항체 또는 이의 단편에 대해 사용되는 용어 "중쇄"는 결합 특이성을 부여하기 위해 충분한 가변 영역 서열을 갖는 전장 중쇄 및 이의 단편을 포함한다. 전장 중쇄는 가변 영역 도메인인 VH, 및 3개의 불변 영역 도메인인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. VH 도메인은 폴리펩타이드의 아미노-말단에 있고, CH 도메인은 카복실-말단에 있으며, CH3은 폴리펩타이드의 카복시-말단에 가장 가깝다. 중쇄는 IgG(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 서브타입을 포함), IgA(IgA1 및 IgA2 서브타입을 포함), IgM 및 IgE를 포함하는 임의의 아이소타입을 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 항체 또는 면역글로불린쇄(중쇄 또는 경쇄)의 "면역학적으로 기능성인 단편"(또는 단순히 "단편")이라는 용어는 (해당 부분이 얻어지거나 또는 합성되는 방법과 상관없이) 전장쇄에 존재하는 적어도 일부의 아미노산이 없지만, 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 부분을 포함하는 항원 결합 단백질이다. 이러한 단편은 그들이 표적 항원에 특이적으로 결합하고 주어진 에피토프에 대한 특이적 결합을 위해 무손상 항체를 포함하는 다른 항원 결합 단백질와 경쟁할 수 있다는 점에서 생물학적으로 활성이다.
이들 생물학적으로 활성인 단편은 재조합 DNA 기법에 의해 생성될 수 있거나, 또는 무손상 항체를 포함하는 항원 결합 단백질의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 면역학적으로 기능성인 면역글로불린 단편은 Fab, Fab', 및 F(ab')2 단편을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
다른 실시형태에서, Fv, 도메인 항체 및 scFv는 본 발명의 항체로부터 유래될 수 있다.
본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질의 기능성 부분, 예를 들어, 하나 이상의 CDR은 신체 내 특정 표적으로 향하는 치료제를 생성하도록 제2 단백질에 또는 소분자에 공유결합되어, 2작용성 치료적 특성을 갖거나, 또는 연장된 혈청 반감기를 가질 수 있다는 것이 추가로 상정된다.
"Fab 단편"은 하나의 경쇄 및 CH1 및 하나의 중쇄의 가변 영역을 포함한다. Fab 분자의 중쇄는 다른 중쇄 분자와의 이황화 결합을 형성할 수 없다.
"Fc"영역은 항체의 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 단편을 포함한다. 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 이황화 결합에 의해 그리고 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해 함께 보유된다.
쇄간 이황과 결합이 2개의 Fab' 단편의 2개의 중쇄 사이에 형성되어 F(ab')2 분자를 형성할 수 있도록, "Fab' 단편"은 VH 도메인 및 CH1 도메인 및 또한 CH1과 CH2 도메인 사이의 영역을 포함하는 하나의 경쇄 및 하나의 중쇄의 일부를 포함한다.
"F(ab')2 단편"은 2개의 경쇄와 2개의 중쇄를 포함하는데, 이는 쇄간 이황화 결합이 2개의 중쇄 사이에 형성되도록, CH1과 CH2 도메인 사이에 불변 영역의 일부를 포함한다. 따라서 F(ab')2 단편은 두 중쇄 사이의 이황화 결합에 의해 함께 보유되는 2개의 Fab' 단편으로 구성된다.
"Fv 영역"은 불변 영역이 없는 중쇄와 경쇄 둘 다로부터 형성된 가변 영역을 포함한다.
"단일쇄 항체" 또는 "scFv"는 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 가요성 링커에 의해 연결되어 항원-결합 영역을 형성하는 단일 폴리펩타이드쇄를 형성하는 Fv 분자이다. scFv는 국제 특허 출원 공개 WO 88/01649 및 미국 특허 제4,946,778호 및 제5,260,203호에서 상세하게 논의되며, 이의 개시내용은 참고로 포함된다.
"도메인 항체" 또는 "단일쇄 면역글로불린"은 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역만을 포함하는 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역만을 포함하는 면역적으로 기능성인 면역글로불린 단편이다. 도메인 항체의 예는 나노바디(Nanobodies)(등록상표)를 포함한다. 일부 예에서, 2 이상의 VH 영역은 2가 도메인 항체를 생성하기 위해 펩타이드 링커와 공유 결합된다. 2가 도메인 항체의 2개의 VH 영역은 동일 또는 상이한 항원을 표적화할 수 있다.
"2가 항원 결합 단백질" 또는 "2가 항체"는 2개의 항원 결합 영역을 포함한다. 일부 예에서, 2개의 결합 영역은 동일한 항원 특이성을 가진다. 2가 항원 결합 단백질 및 2가 항체는 이중 특이성일 수 있다, 이하 참조.
다중 특이성 항원 결합 단백질" 또는 "다중 특이성 항체"는 하나 초과의 항원 또는 에피토프를 표적화하는 것이다.
"이중 특이성", "이중-특이성" 또는 "작용성" 항원 결합 단백질 또는 항체는 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 각각 혼성 항원 결합 단백질 또는 항체이다. 이중 특이성 항원 결합 단백질은 다중특이성 항원 결합 단백질 또는 다중특이성 항체의 종이고, 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 방법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Songsivilai and Lachmann, 1990, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321; Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547-1553] 참조. 이중 특이성 항원 결합 단백질 또는 항체의 2개 결합 부위는 동일 또는 상이한 단백질 표적 상에 존재할 수 있는 2개의 상이한 에피토프에 결합할 것이다.
항원 결합 단백질(예를 들어, 항체)와 관련하여 사용될 때 용어 "경쟁하다"는 항원 결합 단백질 사이의 경쟁이 시험 하의 항원 결합 단백질(예를 들어, 항체 또는 이의 면역학적으로 기능성인 단편)이 통상적인 항원(예를 들어, GIPR 또는 이의 단편)에 대한 기준 항원 결합 단백질의 특이적 결합을 방지하거나 또는 저해하는 분석에 의해 결정된다는 것을 의미한다. 수많은 유형의 경쟁적 결합 분석, 예를 들어: 고체상 직접 또는 간접 방사성면역분석(RIA), 고체상 직접 또는 간접 효소 면역분석(EIA), 샌드위치 경쟁 분석(예를 들어, 문헌[Stahli et al., 1983, Methods in Enzymology 9:242-253] 참조); 고체상 직접 바이오틴-아비딘 EIA(예를 들어, 문헌[Kirkland et al., 1986, J. Immunol. 137:3614-3619] 참조) 고체상 직접 표지 분석, 고체상 직접 표지 샌드위치 분석(예를 들어, 문헌[Harlow and Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press] 참조); I-125 표지를 이용하는 고체상 직접 표지 RIA(예를 들어, 문헌[Morel et al., 1988, Molec. Immunol. 25:7-15] 참조); 고체상 직접 바이오틴-아비딘 EIA(예를 들어, 문헌[Cheung, et al., 1990, Virology 176:546-552] 참조); 및 직접 표지 RIA(Moldenhauer et al., 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82)가 사용될 수 있다. 전형적으로, 이러한 분석은 이들, 즉, 비결합 시험 항원 결합 단백질 및 표지된 기준 항원 결합 단백질 중 하나를 보유하는 고체 표면 또는 세포에 결합된 정제된 항원의 사용을 수반한다. 경쟁적 저해는 시험 항원 결합 단백질의 존재 하에 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지의 양을 결정함으로써 측정된다. 보통, 시험 항원 결합 단백질은 과량으로 존재한다. 경쟁적 결합을 결정하기 위한 방법에 관한 추가적인 상세한 설명은 본 명세서의 예에 제공된다. 보통, 경쟁하는 항원 결합 단백질이 과량으로 존재할 때, 이는 통상적인 항원에 대한 기준 항원 결합 단백질의 특이적 결합을 적어도 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75%만큼 저해할 것이다. 일부 예에서, 결합은 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 97% 이상만큼 저해된다.
용어 "항원"은 선택적인 결합제, 예컨대 항원 결합 단백질(예를 들어, 항체를 포함)에 의해 결합될 수 있고, 추가적으로 해당 항원에 결합할 수 있는 항체를 생성하기 위해 동물에서 사용될 수 있는 분자 또는 분자의 일부를 지칭한다. 항원은 상이한 항원 결합 단백질, 예를 들어, 항체와 상호작용 할 수 있는 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다.
용어 "에피토프"는 항원 결합 단백질(예를 들어, 항체)에 의해 결합되는 분자의 일부이다. 상기 용어는 항원 결합 단백질, 예컨대 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 임의의 결정소를 포함한다. 에피토프는 인접 또는 비인접(불연속적)(예를 들어, 폴리펩타이드에서, 폴리펩타이드 서열 내에서 서로 인접하지 않지만, 분자와 관련하여 항원 결합 단백질에 의해 결합되는 아미노산 잔기)일 수 있다. 입체배좌 에피토프는 활성 단백질의 입체배좌 내에 존재하지만, 변성 단백질에 존재하지 않는 에피토프이다. 특정 실시형태에서, 에피토프는 그들이 항원 결합 단백질을 생성하기 위해 사용되는 에피토프와 유사한 3차원 구조를 포함하고, 아직 항원 결합 단백질을 생성하기 위해 사용된 해당 에피토프에서 발견되는 아미노산 잔기를 포함하지 않거나 또는 단지 일부만을 포함한다는 점에서 모방체일 수 있다. 가장 종종, 에피토프는 단백질 상에 존재하지만, 일부 예에서 핵산과 같은 다른 종류의 분자 상에 존재할 수 있다. 에피토프 결정소는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 설폰일기와 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹화를 포함할 수 있고, 특정 3차원 구조적 특징 및/또는 특정 하전 특징을 가질 수 있다. 일반적으로, 특정 표적 항원에 특이적인 항원 결합 단백질은 단백질 및/또는 거대분자의 복잡한 혼합물에서 표적 항원 상의 에피토프를 우선적으로 인식할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "실질적으로 순수한"은 존재하는 우세한 종이며, 즉, 몰 기준으로 기재된 분자 종이 동일한 혼합물 내 임의의 다른 개개 종보다 흔하다는 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, 실질적으로 순수한 분자는 대상 종이 존재하는 모든 거대분자 종의 (몰 기준으로) 적어도 50%를 포함하는 조성물이다. 다른 실시형태에서, 실질적으로 순수한 조성물은 조성물 중에 존재하는 모든 거대분자 종의 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 포함할 것이다. 다른 실시형태에서, 대상 종은 본질적 동질성에 대해 정제되되, 오염 종은 통상적인 검출 방법에 의해 조성물에서 검출될 수 없고, 따라서 조성물은 단일의 검출 가능한 거대분자 종으로 이루어진다.
용어 "치료하는"은 임의의 주관적 또는 객관적 매개변수, 예컨대 경감; 관해; 환자에 대해 더 용인 가능한 증상 또는 손상 생성, 병리 또는 병태의 감소; 퇴보 또는 쇠퇴 속도의 늦춤; 덜 쇠약하게 하는 최종 퇴보 지점의 생성; 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙의 개선을 포함하는 손상, 병리 또는 병태의 치료 또는 개선에서의 임의의 성공 징후를 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신병학적 검사 및/또는 정신 의학적 평가를 포함하는 객관적 또는 주관적 매개변수에 기반할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제시된 특정 방법은 심혈관계 질환, 예컨대 심혈관계 질환의 유병률을 감소시킴으로써, 심혈관계 질환의 관해를 야기함으로써 그리고/또는 심혈관계 질환과 관련된 증상을 개선시킴으로써 죽상동맥경화증과 같은 심혈관계 질환을 성공적으로 치료한다.
"유효량"은 일반적으로 증상의 중증도 및/또는 빈도를 감소시키고/시키거나, 증상 및/또는 근본적인 원인을 제거하고/하거나 증상의 발생 및/또는 그들의 근본적인 원인을 예방하고/하거나, 질환 상태(예를 들어, 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 상승된 글루코스 수준, 상승된 인슐린 수준 또는 당뇨병성 신경병증)로부터 초래되거나 또는 이와 관련된 손상을 개선시키거나 또는 교정하는 데 충분한 양이다. 일부 실시형태에서, 유효량은 치료적 유효량 또는 예방적 유효량이다. "치료적 유효량"은 질환 상태(예를 들어, 죽상동맥경화증) 또는 증상, 특히 질환 상태와 관련된 상태 또는 증상을 교정하거나, 또는 질환 상태 또는 어떠한 방법으로든 질환과 관련된 임의의 다른 바람직하지 않은 증상의 진행을 달리 예방하거나, 방해하거나, 지연시키거나 또는 반전시키는 데 충분한 양이다. "예방적 유효량"은 대상체에게 투여될 때, 의도된 예방적 효과, 예를 들어, 질환 상태 개시의 예방 또는 지연, 또는 질환 상태 또는 관련 증상의 개시(또는 재발) 가능성 감소를 갖는 약제학적 조성물의 양이다. 전체 치료적 또는 예방적 효과는 반드시 1회 용량의 투여에 의해 생기지 않으며, 일련의 용량의 투여 후에만 생길 수 있다. 따라서, 치료적 또는 예방적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효 용량" 및 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애 증상의 경감 또는 개선을 포함하는, 연구자, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 GIPR 결합 단백질의 양, 즉, 하나 이상의 목적으로 하는 생물학적 또는 의학적 반응의 관찰 가능한 수준, 예를 들어 혈당, 인슐린, 트라이글리세라이드 또는 콜레스테롤 수준의 저하; 체중 감소; 또는 내당능, 에너지 소비량 또는 인슐린 민감성의 개선을 뒷받침하는 GIPR 결합 단백질의 양을 의미한다.
용어 "폴리뉴클레오타이드" 또는 "핵산"이 단일 가닥과 이중 가닥 뉴클레오타이드 중합체를 둘 다 포함한다. 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 뉴클레오타이드는 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 뉴클레오타이드 유형 중 하나의 변형된 형태일 수 있다. 변형은 염기 변형, 예컨대 브로모유리딘 및 이노신 유도체, 리보스 변형, 예컨대 2',3'-다이데옥시리보스, 및 뉴클레오타이드간 결합 변형, 예컨대 포스포로티오에이트, 포스포로다이티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로다이셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포르아닐라데이트 및 포스포로아미데이트를 포함한다.
용어 "올리고뉴클레오타이드"는 200개 이하의 뉴클레오타이드를 포함하는 폴리뉴클레오타이드를 의미한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 길이가 10 내지 60개의 염기이다. 다른 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 길이가 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 내지 40개의 뉴클레오타이드이다. 올리고뉴클레오타이드, 예를 들어 돌연변이체 유전자의 구성에서 사용하기 위해 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 올리고뉴클레오타이드는 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 올리고뉴클레오타이드는 검출 분석을 위해 방사성 표지, 형광 표지, 합텐 또는 항원 표지를 포함하는 표지를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오타이드는, 예를 들어, PCR 프라이머, 클로닝 프라이머 또는 혼성화 프로브로서 사용될 수 있다.
"단리된 핵산 분자"는 폴리뉴클레오타이드의 일부 또는 모두와 관련되지 않은 게놈의 DNA 또는 RNA, mRNA, cDNA, 또는 합성 유래 또는 이들의 일부 조합물을 의미하며, 이때 단리된 폴리뉴클레오타이드는 천연에서 발견되거나, 또는 그것이 천연에서 연결되지 않은 폴리뉴클레오타이드에 연결된다. 본 개시내용의 목적을 위해, 특정 뉴클레오타이드 서열"을 포함하는 핵산 분자"는 무손상 염색체를 포함하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 구체화된 핵산 서열"을 포함하는" 단리된 핵산 분자는 구체화된 서열에 추가로, 10개까지의 또는 심지어 20개까지의 다른 단백질 또는 이의 일부에 대한 암호 서열을 포함할 수 있거나, 또는 인용된 핵산 서열의 암호 영역의 발현을 제어하는 작동 가능하게 연결된 조절 서열을 포함할 수 있고/있거나 벡터 서열을 포함할 수 있다.
달리 구체화되지 않는 한, 본 명세서에 논의되는 임의의 단일-가닥 폴리뉴클레오타이드 서열의 좌선성 말단은 5' 말단이고; 이중 가닥 폴리뉴클레오타이드 서열의 좌선성 방향은 5' 방향으로서 지칭된다. 발생기 RNA 전사체의 5'에서 3' 첨가 방향은 전사 방향으로서 언급되며; RNA 전사체의 5' 말단에 대해 5'인 RNA 전사체와 동일한 서열을 갖는 DNA 가닥 상의 서열 영역은 "상류 서열"로서 지칭되고; RNA 전사체의 3' 말단에 대해 3'인 RNA 전사체와 동일한 서열을 갖는 DNA 가닥 상의 서열 영역은 "하류 서열"로서 지칭된다.
용어 "제어 서열"은 그것이 결찰된 암호 서열의 발현 및 가공에 영향을 미칠 수 있는 폴리뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 이러한 제어 서열의 특성은 숙주 유기체에 의존할 수 있다. 특정 실시형태에서, 원핵생물에 대한 제어 서열은 프로모터, 리보솜 결합 부위, 및 전사 종결 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 진핵생물에 대한 제어 서열은 전사 인자, 전사 인핸서 서열 및 전사 종결 서열에 대한 하나 또는 복수의 인식 부위를 포함하는 프로모터를 포함할 수 있다. "제어 서열"은 리더 서열 및/또는 융합 상대 서열을 포함할 수 있다.
용어 "벡터"는 숙주 세포 내로 단백질 암호 정보를 전달하기 위해 사용되는 임의의 분자 또는 독립체(예를 들어, 핵산, 플라스미드, 박테리오파지 또는 바이러스)를 의미한다.
용어 "발현 벡터" 또는 "발현 작제물"은 숙주 세포의 형질전환에 적합하고 이와 작동 가능하게 연결된 하나 이상의 이종성 암호 영역의 발현을(숙주 세포와 함께) 지시하고/하거나 제어하는 핵산 서열을 포함하는 벡터를 지칭한다. 발현 작제물은 전사, 번역에 영향을 미치거나 또는 제어하고, 그리고, 인트론이 존재한다면, 그에 작동 가능하게 연결된 암호 영역의 RNA 스플라이싱에 영향을 미치는 서열을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "작동 가능하게 연결된"은 용어가 적용되는 구성성분이 적합한 조건 하에 그들의 고유한 기능을 수행하도록 허용하는 관계에 있음을 의미한다. 예를 들어, 단백질 암호 서열의 발현이 제어 서열의 전사 활성과 양립 가능한 조건 하에 달성되도록 단백질 암호 서열에 "작동 가능하게 연결된" 벡터 내 제어 서열이 그에 대해 결찰된다.
용어 "숙주 세포"는 핵산 서열에 의해 형질전환되고, 관심 대상의 유전자를 발현시키는 세포를 의미한다. 상기 용어는, 관심 대상의 유전자가 존재한다면, 자손이 본래 모 세포에 대한 형태와 또는 유전적 구성과 동일하든 아니든 모 세포의 자손을 포함한다.
용어 "폴리펩타이드" 또는 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다. 상기 용어는 또한 하나 이상의 아미노산 잔기가 대응하는 천연 유래 아미노산의 유사체 또는 모방체인 아미노산 중합체뿐만 아니라 천연 유래 아미노산 중합체에 적용될 수 있다. 상기 용어는 또한, 예를 들어, 당단백질을 형성하기 위해 탄수화물 잔기의 첨가에 의해 변형되거나, 또는 인산화된 아미노산 중합체를 포함할 수 있다. 폴리펩타이드 및 단백질은 천연-유래 및 비-재조합 세포에 의해 생성될 수 있거나; 또는 그것이 유전자 조작된 또는 재조합 세포에 의해 생성되고, 천연 단백질의 아미노산 서열을 갖는 분자, 또는 천연 서열의 하나 이상의 아미노산으로부터의 결실, 이에 대한 첨가 및/또는 치환을 갖는 분자를 포함한다. 용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 구체적으로는 항원-결합 단백질로부터의 결실, 이에 대한 첨가 및/또는 치환을 갖는 GIPR 항원 결합 단백질, 항체 또는 서열을 포함한다. 용어 "폴리펩타이드 단편"은 전장 단백질에 비해 아미노-말단 결실, 카복실-말단 결실 및/또는 내부 결실을 갖는 폴리펩타이드를 지칭한다. 이러한 단편은 또한 전장 단백질에 비해 변형된 아미노산을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 단편은 약 5 내지 500개의 아미노산 길이이다. 예를 들어, 단편은 적어도 5, 6, 8, 10, 14, 20, 50, 70, 100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 400 또는 450개의 아미노산 길이일 수 있다. 유용한 폴리펩타이드 단편은 결합 도메인을 포함하는 항체의 면역학적으로 기능성인 단편을 포함한다.
용어 "단리된 단백질"은 대상 단백질은 (1) 그것과 함께 정상적으로 발견되는 적어도 일부의 다른 단백질이 없거나, (2) 동일한 공급원으로부터의, 예를 들어 동일한 종으로부터의 다른 단백질이 본질적으로 없거나, (3) 상이한 종으로부터의 세포에 의해 발현되거나, (4) 천연에서 그와 결합된 폴리뉴클레오타이드, 지질, 탄수화물 또는 다른 물질의 적어도 50%로부터 분리되었거나, (5) 그것이 천연에서 결합되지 않은 폴리펩타이드와 작동 가능하게 (공유 또는 비공유 상호작용에 의해) 결합되거나, 또는 (6) 천연에서 생기지 않는다는 것을 의미한다. 전형적으로, "단리된 단백질"은 주어지니 샘플의 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 50%를 구성한다. 합성 유래 또는 이들의 임의의 조합의 게놈 DNA, cDNA, mRNA 또는 다른 RNA는 이러한 단리된 단백질을 암호화할 수 있다. 바람직하게는, 단리된 단백질은 그의 치료적, 진단적, 예방적, 연구 또는 다른 용도를 방해하는 그의 천연 환경에서 발견되는 단백질 또는 폴리펩타이드 또는 다른 오염물질이 실질적으로 없다.
폴리펩타이드(예를 들어, 항원 결합 단백질, 예컨대 항체)의 "변이체"는 아미노산 서열을 포함하되, 하나 이상의 아미노산 잔기가 다른 폴리펩타이드 서열에 대해 아미노산 서열 내로 삽입되고/되거나 이로부터 결실되고/되거나 치환된다. 변이체는 융합 단백질을 포함한다.
폴리펩타이드의 "유도체"는, 예를 들어 다른 화학적 모이어티에 대한 접합을 통해 삽입, 결실 또는 치환 변이체와 별개인 일부 방식에서 화학적으로 변형된 폴리펩타이드(예를 들어, 항원 결합 단백질, 예컨대 항체)이다.
생물학적 물질, 예컨대 폴리펩타이드, 핵산, 숙주 세포 등과 관련하여 본 명세서 전체적으로 사용되는 용어 "천연 유래"는 천연에서 발견되는 물질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "대상체" 또는 "환자"는 임의의 포유류일 수 있다. 전형적인 실시형태에서, 대상체 또는 환자는 인간이다.
본 명세서에 개시되는 바와 같이, 본 개시내용에 의해 기재된 GIPR 폴리펩타이드는 표준 분자 생물학 방법을 이용하여 조작되고/되거나 생성될 수 있다. 다양한 예에서, 서열번호 1, 3 또는 5의 모두 또는 일부를 포함할 수 있는 GIPR을 암호화하는 핵산 서열은 적절한 올리고뉴클레오타이드 프라이머를 이용하여 게놈 DNA 또는 cDNA로부터 단리되고/되거나 증폭될 수 있다. 프라이머는 표준(RT)-PCR 증폭 기법에 따라 본 명세서에 제공된 핵산 및 아미노산 서열에 기반하여 설계될 수 있다. 이어서, 증폭된 GIPR 핵산은 적합한 벡터로 클로닝될 수 있고, DNA 서열 분석에 의해 특성규명될 수 있다.
본 명세서에 제공된 GIPR 서열의 모두 또는 일부를 단리시키거나 또는 증폭시킴에 있어서 프로브로서 사용하기 위한 올리고뉴클레오타이드는 표준 합성 기법, 예를 들어, 자동화된 DNA 합성 장치를 이용하여 설계 및 생성될 수 있거나, 또는 더 긴 DNA 서열로부터 단리될 수 있다.
인간 GIPR의 466개의 아미노산 서열은 다음과 같고(Volz et al., FEBS Lett. 373:23-29(1995); NCBI 기준 서열: NP_0001555):
Figure pct00001
Figure pct00002
그리고 DNA 서열(NCBI 기준 서열: NM_000164)에 의해 암호화된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
자동화된 컴퓨터 분석에 의해 예측되는 인간 GIPR의 430 아미노산 아이소폼(아이소폼 X1)은 하기 서열을 가지고(NCBI 기준 서열 XP_005258790):
Figure pct00005
다음의 DNA 서열에 의해 암호화된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
대안의 스플라이싱에 의해 생성되는 인간 GIPR의 493개의 아미노산 아이소폼은 하기 서열을 가지고(Gremlich et al., Diabetes 44:1202-8 (1995); UniProtKB Sequence Identifier: P48546-2):
Figure pct00008
그리고 하기 DNA 서열에 의해 암호화된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
뮤린 GIPR의 460개의 아미노산 서열은 하기와 같다(NCBI 기준 서열: NP_001074284; 유니프롯KB/스위스 프롯(Swiss-Prot) Q0P543-1); 문헌[Vassilatis et al., PNAS USA 2003, 100:4903-4908] 참조.
Figure pct00011
그리고 하기 DNA 서열(NCBI 기준 서열: NM_001080815)에 의해 암호화된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
대안의 스플라이싱에 의해 생성된 뮤린 GIPR의 230개의 아미노산 아이소폼은 하기의 서열을 가지고(Gerhard et al., Genome Res, 14:2121-2127 (2004); NCBI 기준 서열: AAI20674):
Figure pct00014
그리고 하기 DNA 서열에 의해 암호화된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
본 명세서에 언급되는 용어 "GIPR 폴리펩타이드"는 천연 유래 GIPR 폴리펩타이드 서열, 예를 들어, 인간 아미노산 서열 서열번호 3141, 3143 또는 3145를 포함한다. 그러나 용어 "GIPR 폴리펩타이드"는 또한 서열이 서열번호 3141, 3143 또는 3145에 대해 적어도 85% 동일하도록 하나 이상의 아미노산만큼 천연 유래 GIPR 폴리펩타이드 서열, 예를 들어, 서열번호 3141, 3143 또는 3145와 상이한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. GIPR 폴리펩타이드는 GIPR 폴리펩타이드의 특정 위치에서 보존적 또는 비보존적으로 하나 이상의 아미노산 치환을 도입함으로써 그리고 천연 유래 또는 비천연 유래 아미노산을 이용함으로써 생성될 수 있다.
"보존적 아미노산 치환"은 해당 위치에서 아미노산 잔기의 극성 또는 전하에 대한 효과가 거의 또는 전혀 없도록 아미노산 잔기(즉, 야생형 GIPR 폴리펩타이드 서열의 주어진 위치에서 발견되는 잔기)의 비천연 잔기(즉, 야생형 GIPR 폴리펩타이드 서열의 주어진 위치에서 발견되지 않는 잔기)로의 치환을 수반할 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 또한 생물학적 시스템에서의 합성에 의하기보다는 전형적으로 화학적 펩타이드 합성에 의해 혼입되는 비천연 유래 아미노산 잔기를 포함한다. 이들은 펩타이드모방체, 및 다른 반전된 또는 반대 형태의 아미노산 모방체를 포함한다.
천연 유래 잔기는 통상적인 측쇄 특성에 기반한 분류로 나누어질 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: Asn, Gln, His, Lys, Arg;
(5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
아미노산의 추가적인 기는 또한, 예를 들어, 문헌[Creighton (1984) PROTEINS: STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES (2d Ed. 1993), W.H. Freeman and Company]에 기재된 원칙을 이용하여 제형화될 수 있다. 일부 예에서 이러한 특징 중 2 이상에 기반한 치환을 추가로 특성 규명하는 데 유용할 수 있다(예를 들어, "작은 극성" 잔기, 예컨대 Thr 잔기로의 치환은 적절한 문맥에서 고도로 보존적인 치환을 나타낼 수 있다).
보존적 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원의 동일한 부류의 다른 구성원으로의 교환을 수반할 수 있다. 비보존적 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원의 다른 부류로부터의 구성원으로의 교환을 수반할 수 있다.
상기 기재한 그룹화의 아미노산 잔기와 유사한 생화학적 특성을 갖는 합성, 희귀 또는 변형된 아미노산 잔기는 서열에서 특정 아미노산 잔기로의 "보존적" 치환체로서 사용될 수 있다. 예를 들어, D-Arg 잔기는 전형적인 L-Arg 잔기로의 치환체로서 작용할 수 있다. 또한 이는 특정 치환이 상기 기재한 부류 중 2 이상에 관해 기재될 수 있는 경우일 수 있다(예를 들어, 작은 그리고 소수성 잔기로의 치환은 하나의 아미노산을 정의를 둘 다 충족시키는 이러한 잔기와 유사한 생화학적 특성을 갖는 것으로 당업계에 공지된 상기 기재한 부류 또는 다른 합성, 희귀 또는 변형 잔기의 둘 다에서 발견되는 잔기(들)로 치환하는 것을 의미한다).
상기를 포함하는 본 명세서에 제공된 GIPR 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 3141, 3143 또는 3145로 축퇴되고, 그리고 서열번호 3141, 3143 또는 3145의 폴리펩타이드 변이체를 암호화하는 것은 본 개시내용의 다른 양상을 형성한다.
본 명세서에 제공된 GIPR 핵산 서열을 발현시키기 위해, 적절한 암호 서열, 예를 들어, 서열번호 3141, 3143 또는 3145는 적합한 벡터 내로 클로닝될 수 있고, 적합한 숙주에 도입 후에, 서열은 당업계에 공지된 표준 클로닝 및 발현 기법에 따라 암호화된 폴리펩타이드를 생성하도록 발현될 수 있다(예를 들어, 문헌[Sambrook, J., Fritsh, E. F., and Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd, ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989]에 기재된 바와 같음). 본 발명은 또한 본 발명에 따른 핵산 서열을 포함하는 이러한 벡터에 관한 것이다.
"벡터"는 (a) 폴리펩타이드-암호화 핵산 서열의 발현을 촉진시키고/시키거나; (b) 그로부터의 폴리펩타이드의 생성을 촉진시키고/시키거나; (c) 그에 의해 표적 세포의 형질감염/형질전환을 촉진시키고/시키거나; (d) 핵산 서열의 복제를 촉진시키고/시키거나; (e) 핵산의 안정성을 촉진시키고/시키거나; (f) 핵산 및/또는 형질전환/형질감염 세포의 검출을 촉진시키고/시키거나; 그리고/또는 (g) 다르게는 폴리펩타이드-암호화 핵산에 대해 유리한 생물학적 및/또는 생화학적 기능을 부여하는 전달 비히클에 관한 것이다. 벡터는 염색체, 비염색체 및 합성 핵산 벡터(발현 제어 요소의 적합한 세트를 포함하는 핵산 서열)를 포함하는 임의의 적합한 벡터일 수 있다. 이러한 벡터의 예는 SV40의 유도체, 박테리아 플라스미드, 파지 DNA, 바큘로바이러스, 효모 플라스미드, 플라스미드 및 파지 DNA의 조합으로부터 유래된 벡터, 및 바이러스 핵산(RNA 또는 DNA) 벡터를 포함한다.
재조합 발현 벡터는 원핵(예를 들어, 이콜라이(E. coli)) 또는 진핵 세포(예를 들어, 바큘로바이러스 발현 벡터를 이용하는 곤충 세포, 효모 세포 또는 포유류 세포)에서 GIPR 단백질의 발현을 위해 설계될 수 있다. 일 실시형태에서, 숙주 세포는 포유류, 비-인간 숙주 세포이다. 대표적인 숙주 세포는 에스케리키아 콜라이 균주 TOP10F', TOP10, DH10B, DH5a, HB101, W3110, BL21(DE3) 및 BL21 (DE3)pLysS, BLUESCRIPT(스트라타겐(Stratagene)), 포유류 세포주 CHO, CHO-K1, HEK293, 293-EBNA pIN 벡터(Van Heeke & Schuster, J. Biol. Chem. 264: 5503-5509 (1989); pET 벡터(위스콘신주 메디슨에 소재한 노바겐(Novagen))를 포함하는, 클로닝 및 발현을 위해 전형적으로 사용되는 해당 숙주를 포함한다. 대안적으로, 재조합 발현 벡터는, 예를 들어 T7 프로모터 조절 서열 및 T7 중합효소 및 시험관내 번역 시스템을 이용하여 시험관내에서 전사되고 번역될 수 있다. 바람직하게는, 벡터는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 클로닝 부위의 상류의 프로모터를 포함한다. 온(on) 및 오프(off)로 전환될 수 있는 프로모터의 예는 lac 프로모터, T7 프로모터, trc 프로모터, tac 프로모터 및 trp 프로모터를 포함한다.
따라서, 본 명세서에서 재조합 GIPR의 발현을 용이하게 하는 GIPR을 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터가 제공된다. 다양한 실시형태에서, 벡터는 GIPR의 발현을 조절하는 작동 가능하게 연결된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 벡터는 임의의 적합한 프로모터, 인핸서 및 다른 발현을 용이하게 하는 구성요소를 포함하거나 또는 이와 관련될 수 있다. 이러한 구성요소의 예는 강한 발현 프로모터(예를 들어, 인간 CMV IE 프로모터/인핸서, RSV 프로모터, SV40 프로모터, SL3-3 프로모터, MMTV 프로모터, 또는 HIV LTR 프로모터, EF1알파 프로모터, CAG 프로모터), 유효한 폴리 (A) 종결 서열, 이콜라이에서 플라스미드 산물에 대한 복제기점, 선택 가능한 마커로서 항생제 내성 유전자, 및/또는 편리한 클로닝 부위(예를 들어, 폴리링커)를 포함한다. 벡터는 또한 구성적 프로모터, 예컨대 CMV IE와 반대인 유도성 프로모터를 포함할 수 있다. 일 양상에서, 대사적으로 적절한 조직, 예컨대 간 또는 췌장 조직에서 서열의 발현을 촉진시키는 조직 특이적 프로모터에 작동 가능하게 연결된 GIPR 폴리펩타이드를 암호화하는 서열을 포함하는 핵산이 제공된다.
본 개시내용의 다른 양상에서, 본 명세서에 개시된 GIPR 핵산 및 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 다양한 실시형태에서, 벡터 또는 핵산은 숙주 세포 게놈 내로 통합되는데, 다른 실시형태에서 벡터 또는 핵산은 염색체 밖이다.
이러한 핵산, 벡터 또는 이들 중 하나 또는 둘 다의 조합을 포함하는 재조합 세포, 예컨대 효모, 박테리아(예를 들어, 이콜라이), 및 포유류 세포(예를 들어, 불멸 포유류 세포)가 제공된다. 다양한 실시형태에서, GIPR 폴리펩타이드의 발현을 위한 서열 암호를 포함하는 비-통합 핵산, 예컨대 플라스미드, 코스미드, 파지미드 또는 선형 발현 구성요소를 포함하는 세포가 제공된다.
본 명세서에 제공된 GIPR 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터는 형질전환에 의해 또는 형질감염에 의해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 발현 벡터를 이용하여 세포를 형질전환하는 방법은 잘 공지되어 있다.
GIPR-암호화 핵산은 바이러스 벡터를 통해 숙주 세포 또는 숙주 동물에 위치되고/되거나 전달될 수 있다. 임의의 적합한 바이러스 벡터는 이 수용력에서 사용될 수 있다. 바이러스 벡터는 단독으로 또는 요망되는 숙주 세포에서 본 발명의 핵산의 전달, 복제 및/또는 발현을 용이하게 하는 1종 이상의 바이러스 단백질과 조합하여, 다수의 바이러스 폴리뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 바이러스 벡터는 바이러스 게놈, 바이러스 단백질/핵산 접합체, 바이러스-유사 입자(VLP), 또는 바이러스 핵산 및 GIPR 폴리펩타이드-암호화 핵산을 포함하는 무손상 바이러스 입자의 모두 또는 일부를 포함하는 폴리뉴클레오타이드일 수 있다. 바이러스 입자 바이러스 벡터는 야생형 바이러스 입자 또는 변형된 바이러스 입자를 포함할 수 있다. 바이러스 벡터는 복제 및/또는 발현을 위한 다른 벡터 또는 야생형 바이러스의 존재를 필요로 하는 벡터, 예컨대, 아데노바이러스 벡터 앰플리콘일 수 있다(예를 들어, 바이러스 벡터는 헬퍼-의존적 바이러스일 수 있다). 전형적으로, 이러한 바이러스 벡터는 그의 단백질에서 변형된 야생형 바이러스 입자, 또는 바이러스 입자 및/또는 이식유전자 능력을 증가를 증가시키기 위한 핵산 함량으로 이루어지거나 또는 핵산의 형질감염 및/또는 발현을 보조한다(이러한 벡터의 예는 헤르페스 바이러스/AAV 앰플리콘을 포함한다). 전형적으로, 바이러스 벡터는 인간을 정상적으로 감염시키는 바이러스와 유사하고/하거나 이로부터 유래된다. 이에 대해 적합한 바이러스 벡터 입체는, 예를 들어, 아데노바이러스 벡터 입자(아데노비리대의 또는 이로부터 유래된 임의의 바이러스를 포함), 아데노-관련 바이러스 벡터 입자(AAV 벡터 입자) 또는 기타 파보바이러스 및 파보바이러스 벡터 입자, 유두종바이러스 벡터 입자, 플라비바이러스 벡터, 알파바이러스 벡터, 헤르페스 바이러스 벡터, 폭스 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터(렌티바이러스 벡터를 포함)를 포함한다.
본 명세서에 기재된 GIPR 폴리펩타이드는 표준 단백질 정제 방법을 이용하여 단리될 수 있다. GIPR 폴리펩타이드는 세포는 그것이 자연적으로 발현되거나 또는 GIPR을 발현시키도록 조작된 세포, 예를 들어, GIPR을 자연적으로 발현시키지 않는 세포로부터 단리될 수 있다.
GIPR 폴리펩타이드뿐만 아니라 관련된 물질 및 시약을 단리시키기 위해 사용될 수 있는 단백질 정제 방법이 당업계에 공지되어 있다. GIPR 폴리펩타이드를 단리시키는 데 유용할 수 있는 추가적인 정제 방법은 문헌[Bootcov MR, 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:11514-9, Fairlie WD, 2000, Gene 254: 67-76]과 같은 참고문헌에서 발견할 수 있다.
인간 GIPR(hGIPR)을 포함하는 GIPR에 결합하는 길항제 항원 결합 단백질은 본 명세서에 제공된다. 일 실시형태에서, 인간 GIPR은 서열번호 3141에 제시된 바와 같은 서열을 가진다. 다른 실시형태에서, 인간 GIPR은 서열번호 3143에 제시된 바와 같은 서열을 가진다. 다른 실시형태에서, 인간 GIPR은 서열번호 3145에 제시된 바와 같은 서열을 가진다.
제공된 항원 결합 단백질은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 상보성 결합 영역(CDR) 내로 함입 및/또는 결합되는 폴리펩타이드를 제공한다. 일부 항원 결합 단백질에서, CDR은 "프레임워크" 영역 내로 함입되는데, 이는 CDR(들)의 적절한 항원 결합 특성이 달성되도록 CDR(들)을 배향시킨다. 본 명세서에 기재된 특정 항원 결합 단백질은 항체이거나 또는 항체로부터 유래된다. 다른 항원 결합 단백질에서, CDR 서열은 상이한 유형의 단백질 스캐폴드에 함입된다. 다양한 구조는 추가로 이하에 기재된다.
본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질은 다양한 효용을 가진다. 항원 결합 단백질은, 예를 들어, 특정 결합 분석, GIPR의 친화도 정제에서, 그리고 GIPR 활성의 다른 길항제를 동정하기 위한 선별 분석에서 유용하다. 항원 결합 단백질에 대한 다른 용도는, 예를 들어, GIPR-관련 질환 또는 병태의 진단 및 GIPR의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 선별 분석을 포함한다. 제공된 항원 결합 단백질이 길항제라는 것을 고려하여, GIPR 항원 결합 단백질은 음식 섭취를 유지 또는 증가시고, 지방량%를 증가시키고, 제지방량을 증가시키며, 내당능을 개선시키고, 인슐린 수준을 감소시키며, 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드 수준을 감소시키지만, 체중 증가를 감소시키는 데 유용한 치료 방법에서 가치있다. 따라서, 항원 결합 단백질은 당뇨병, 예를 들어, 2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 상승된 글루코스 수준 또는 상승된 인슐린 수준의 치료 및 예방에서 효용을 가진다.
GIPR의 활성을 조절하는 데 유용한 다양한 선택적 결합제가 제공된다. 이들 제제는, 예를 들어, 항원 결합 도메인(예를 들어, 항원 결합 영역 내의 scFv, 도메인 항체 및 폴리펩타이드)을 포함하고 GIPR 폴리펩타이드, 특히 인간 GIPR에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 포함한다. 일부 제제는, 예를 들어, GIPR의 활성을 향상시키는 데 유용하고, GIPR과 관련된 한 가지 이상의 활성을 활성화시킬 수 있다.
일반적으로, 제공된 항원 결합 단백질은 전형적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 CDR(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6)을 포함한다. 일부 예에서, 항원 결합 단백질은 (a) 폴리펩타이드 구조 및 (b) 폴리펩타이드 구조 내로 삽입되고/되거나 결합된 하나 이상의 CDR을 포함한다. 폴리펩타이드 구조는 다양한 상이한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 이는 천연 유래 항체, 또는 이의 단편 또는 변이체의 프레임워크일 수 있거나 포함할 수 있거나, 또는 천연에서 완전히 합성일 수 있다. 다양한 폴리펩타이드 구조의 예는 이하에 추가로 기재된다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질의 폴리펩타이드 구조는 항체이거나 또는 항체로부터 유래된다. 따라서, 제공된 특정 항원 결합 단백질의 예는 단클론성 항체, 이중 특이성 항체, 미니바디, 도메인 항체, 예컨대 나노바디(Nanobodies)(등록상표), 합성 항체(때때로 본 명세서에서 "항체 모방체"로서 지칭됨), 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 항체 융합 및 각각의 부분 또는 단편을 각각 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 예에서, 항원 결합 단백질은 완전한 항체의 면역학적 단편(예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2)이다. 다른 예에서, 항원 결합 단백질은 본 발명의 항체로부터의 CDR을 사용하는 scFv이다.
본 명세서에서 제공되는 항원 결합 단백질은 인간 GIPR에 특이적으로 결합한다. 구체적 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 3141의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 인간 GIPR에 특이적으로 결합한다. 구체적 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 3143의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 인간 GIPR에 특이적으로 결합한다. 구체적 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열번호 3145의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이것으로 이루어진 인간 GIPR에 특이적으로 결합한다.
제공된 항원 결합 단백질은 길항제이고, 전형적으로 다음의 특징 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 모두 8개를 가진다:
(a) GIP의 GIPR에 대한 결합을 방지하거나 또는 감소시키는 능력, 여기서 수준은, 예를 들어, 방사성- 또는 형광-표지 리간드 결합 연구와 같은 방법에 의해, 또는 본 명세서에 기재된 방법(예를 들어, cAMP 분석 또는 다른 기능성 분석)에 의해 측정될 수 있음. 감소는 비슷한 조건 하의 서열번호 3141, 3143 또는 3145의 전처리 수준에 비해 적어도 10, 25, 50, 100% 이상일 수 있다.
(b) 혈당을 감소시키는 능력;
(c) 내당능을 증가시키는 능력;
(d) 인슐린 민감성을 증가시키는 능력;
(e) 체중을 감소시키거나 또는 체중 증가를 감소시키는 능력;
(f) 지방량을 감소시키거나 또는 지방 조직 내 염증을 감소시키는 능력;
(g) 공복 인슐린 수준을 감소시키는 능력;
(h) 순환 콜레스테롤 수준을 감소시키는 능력;
(i) 순환 트라이글리세라이드 수준을 감소시키는 능력;
(j) 간 지방증을 감소시키거나 또는 간 내의 트라이글리세라이드 수준을 감소시키는 능력;
(k) AST, ALT 및/또는 ALP 수준을 감소시키는 능력.
일 실시형태에서, GIPR 항원 결합 단백질은 다음의 활성은 다음의 활성 중 하나 이상을 가진다:
(a) 예를 들어, 표면 플라즈마 공명 또는 역학 배제 분석 기법을 통해 측정하여 KD가 200nM 이하, 150nM 이하, 100nM 이하, 50nM 이하, 10nM 이하, 5nM 이하, 2nM 이하, 또는 1nM 이하가 되도록 인간 GIPR에 결합한다.
(b) 적어도 3일의 인간 혈청 반감기를 가진다;
제공되는 일부 항원 결합 단백질은, 예를 들어, 이하에 기재되는 바와 같이 측정하여 적어도 104/M x 초, 적어도 105/M x 초, 또는 적어도 106/M x 초의 GIPR에 대한 온-속도(ka)를 가진다. 제공되는 특정 항원 결합 단백질은 느린 해리 속도 또는 오프 속도를 가진다. 일부 항원 결합 단백질은, 예를 들어, 1x 10-2 s-1 , 또는 1x 10-3 s-1 , 또는 1x 10-4 s-1 , 또는 1x 10-5 s-1의 kd(오프-속도)를 가진다. 특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 25pM, 50pM, 100pM, 500pM, 1nM, 5nM, 10nM, 25 nM 또는 50nM 미만의 KD(평형상태 결합 친화도)를 가진다.
다른 양상에서, 시험관내 또는 생체내에서(예를 들어, 인간 대상체에게 투여될 때) 적어도 1일의 반감기를 갖는 항원-결합 단백질이 제공된다. 일 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 적어도 3일의 반감기를 가진다. 다양한 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 또는 60일 또는 더 긴 반감기를 가진다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 비유도체화 또는 비변형 항체에 비해 더 긴 반감기를 갖도록 유도체화 또는 변형된다. 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 혈청 반감기를 증가시키기 위해 점 돌연변이를 포함한다. 이러한 돌연변이체 및 유도체화된 형태에 관한 추가적인 상세한 설명을 이하에 제공한다.
제공되는 일부 항원 결합 단백질은 전형적으로 천연 유래 항체와 관련된 구조를 가진다. 이들 항체의 구조적 단위는 전형적으로 일부 포유류 종이 또한 단일 중쇄만을 갖는 항체를 생성하지만, 각각 폴리펩타이드 쇄의 2개의 동일한 이중선으로 구성된 하나 이상의 사량체를 포함한다. 전형적인 항체에서, 각각의 쌍 또는 이중선은 하나의 전장 "경"쇄(특정 실시형태에서, 약 25 kDa) 및 하나의 전장 "중"쇄(특정 실시형태에서, 약 50 내지 70 kDa)를 포함한다. 각각의 개개 면역글로불린 쇄는 각각 대략 90 내지 110개의 아미노산으로 이루어지고 특징적 폴딩 패턴을 발현시키는 몇몇 "면역글로불린 도메인"으로 구성된다. 이들 도메인은 항체 폴리펩타이드가 구성된 기본 단위이다. 각각의 쇄의 아미노 말단 부분은 전형적으로 항원 인식을 초래하는 가변 도메인을 포함한다. 카복시-말단 부분은 쇄의 다른 말단보다 진화적으로 더 보존되어 있고, "불변 영역" 또는 "C 영역"으로서 지칭된다. 인간 경쇄는 일반적으로 카파 및 람다 경쇄로서 분류되고, 이들 각각은 하나의 가변 도메인 및 하나의 불변 도메인을 포함한다. 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파, 또는 엡실론 쇄로 분류되고, 이들은 항체의 아이소타입을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 정한다. IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4(이들로 제한되지는 않음)를 포함하는 몇몇 서브타입을 가진다. IgM 서브타입은 IgM 및 IgM2를 포함한다. IgA 서브타입은 IgA1 및 IgA2를 포함한다. 인간에서, IgA 및 IgD 아이소타입은 4개의 중쇄 및 4개의 경쇄를 포함하고; IgG 및 IgE 아이소타입은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함하며; IgM 아이소타입은 5개의 중쇄 및 5개의 경쇄를 포함한다. 중쇄 C 영역은 전형적으로 효과기 기능을 초래할 수 있는 하나 이상의 도메인을 포함한다. 중쇄 불변 영역 도메인의 수는 아이소타입에 의존할 것이다. IgG 중쇄는, 예를 들어, 각각 CH1, CH2 및 CH3으로서 알려진 3개의 C 영역 도메인을 포함한다. 제공되는 항체는 임의의 이들 아이소타입 및 서브타입을 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, GIPR 항체는 IgG1, IgG2 또는 IgG4 서브타입을 가진다. 용어 "항체" 및 "항-GIPR 항체"는 본 출원 및 도면 전체적으로 상호 호환적으로 사용된다. 용어는 둘 다 GIPR에 결합하는 항체를 지칭한다.
전장 경쇄 및 중쇄 내에, 가변 및 불변 구역은 약 12개 이상의 아미노산의 J 구역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개의 아미노산의 D 구역을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Fundamental Immunology, 2nd ed., Ch. 7 (Paul, W., ed.) 1989, New York: Raven Press] 참조(본 명세서에 모든 목적을 위하여 그의 전문이 참고로 포함됨). 각각의 경쇄/중쇄쌍의 가변 영역은 전형적으로 항원 결합 부위를 형성한다.
본 명세서에 제공된 항체에 대해, 면역글로불린 쇄의 가변 영역은 일반적으로 3개의 초가변 영역에 의해 결합되고, 더 흔하게는 "상보성 결정 영역" 또는 CDR로 불리는 상대적으로 보존된 프레임워크 영역(FR)을 포함하는 동일한 전반적 구조를 나타낸다. 상기 언급된 각각의 중쇄/경쇄쌍의 2개의 쇄로부터의 CDR은 전형적으로 GIPR 상의 특정 에피토프에 특이적으로 결합하는 구조를 형성하기 위해 프레임워크 영역에 의해 정렬된다. N-말단으로부터 C-말단까지, 천연-유래 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 둘 다 전형적으로 이들 구성요소의 다음의 순서에 따른다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 넘버링 시스템은 각각의 이들 도메인 내 위치를 점유하는 아미노산에 번호를 부여하도록 고안되었다. 이 넘버링 시스템은 문헌[Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, Md.), 또는 Chothia & Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al.,1989, Nature342:878-883]에 정의되어 있다.
이하의 실시예에서 설명하는 바와 같이 제조되고 동정된 특정 항체에 대한 서열 정보를 표 1에 요약한다. 따라서, 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 표 1의 행 중 하나에서 구체화하는 바와 같은 CDR, 가변 도메인 및 경쇄 및 중쇄 서열을 갖는 항체이다.
서열번호는 본 발명의 항체 및 이의 단편의 가변 경쇄, 가변 중쇄, 경쇄, 중쇄, CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 서열에 부여되었고, 표 1에 나타낸다. 서열번호는 또한 본 발명의 항체 및 이의 단편의 가변 경쇄, 가변 중쇄, 경쇄, 중쇄, CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 서열을 암호화하는 폴리펩타이드에 부여되었고, 표 2에 나타낸다. 본 발명의 항원 결합 단백질은 서열번호에 의해 동정되지만, 또한 작제물 명칭(예를 들어, 2C2.005) 또는 식별자 번호(예를 들어, iPS:336175)에 의해 동정될 수 있다. 이하의 표 1 내지 5에서 동정되는 항원 결합 단백질은 작제물 명칭에 기반하여 패밀리로 그룹화될 수 있다. 예를 들어, "4B1패밀리"는 작제물 4B1, 4B1.010, 4B1.011, 4B1.012, 4B1.013, 4B1.014, 4B1.015 및 4B1.016을 포함한다.
본 명세서에 제공된 다양한 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 표 3에 도시된다. 각각의 이들 가변 영역은 완전한 항체 중쇄 및 경쇄를 각각 형성하기 위해 중쇄 또는 경쇄 불변 영역에 부착될 수 있다. 더 나아가, 각각의 이렇게 생성된 중쇄 및 경쇄 서열은 완전한 항체 구조를 형성하도록 조합될 수 있다.
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일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1 내지 157로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 158 내지 314로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1 내지 157로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 158 내지 314로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 158을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 2를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 159를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 3을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 160을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 4를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 161을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 5를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 162를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 6을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 163을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 7을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 164를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 8을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 165를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 9를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 166을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 10을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 167을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 11을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 168을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 12를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 169를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 13을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 170을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 14를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 171을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 15를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 172를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 16을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 173을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 17을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 174를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 18을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 175를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 19를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 176을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 20을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 177을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 21을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 178을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 22를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 179를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 23을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 180을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 24를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 181을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 25를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 182를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 26을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 183을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 27을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 184를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 28을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 185를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 29를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 186을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 30을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 187을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 31을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 188을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 32를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 189를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 33을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 190을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 34를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 191을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 35를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 192를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 36을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 193을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 37을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 194를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 38을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 195를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 39를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 196을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 40을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 197을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 41을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 198을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 42를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 199를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 43을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 200을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 44를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 201을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 45를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 202를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 46을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 203을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 47을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 204를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 48을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 205를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 49를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 206을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 50을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 207을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 51을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 208을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 52를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 209를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 53을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 210을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 211을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 55를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 212를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 56을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 213을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 57을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 214를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 58을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 215를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 59를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 216을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 60을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 217을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 61을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 218을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 62를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 219를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 63을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 220을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 64를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 221을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 65를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 222를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 66을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 223을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 67을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 224를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 68을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 225를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 69를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 226을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 70을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 227을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 71을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 228을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 72를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 229를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 73을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 230을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 74를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 231을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 75를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 232를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 76을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 233을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 77을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 234를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 78을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 235를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 79를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 236을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 80을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 237을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 81을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 238을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 82를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 239를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 83을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 240을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 84를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 241을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 85를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 242를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 86을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 243을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 87을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 244를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 88을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 245를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 89를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 246을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 90을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 247을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 91을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 248을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 92를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 249를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 93을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 250을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 94를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 251을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 95를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 252를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 96을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 253을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 97을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 254를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 98을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 255를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 99를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 256을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 100을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 257을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 101을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 258을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 102를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 259를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 103을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 260을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 104를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 261을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 105를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 262를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 106을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 263을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 107을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 264를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 108을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 265를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 109를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 266을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 110을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 267을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 111을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 268을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 112를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 269를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 113을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 270을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 114를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 271을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 115를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 272를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 116을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 273을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 117을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 274를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 118을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 275를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 119를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 276을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 120을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 277을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 121을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 278을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 122를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 279를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 123을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 280을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 124를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 281을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 125를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 282를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 126을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 283을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 127을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 284를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 128을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 285를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 129를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 286을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 130을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 287을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 131을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 288을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 132를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 289를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 133을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 290을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 134를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 291을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 135를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 292를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 136을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 293을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 137을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 294를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 138을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 295를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 139를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 296을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 140을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 297을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 141을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 298을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 142를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 299를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 143을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 300을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 144를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 301을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 145를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 302를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 146을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 303을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 147을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 304를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 148을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 305를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 149를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 306을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 150을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 307을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 151을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 308을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 152를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 309를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 153을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 310을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 154를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 311을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 155를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 312를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 156을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 313을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 157을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 314를 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역의 조합을 포함한다.
일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1571 내지 1727로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1728 내지 1884로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1571 내지 1727로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1728 내지 1884로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1571을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1728을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1572를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1729를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1573을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1730을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1574를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1731을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1575를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1732를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1576을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1733을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1577을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1734를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1578을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1735를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1579를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1736을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1580을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1737을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1581을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1738을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1582를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1739를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1583을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1740을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1584를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1741을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1585를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1742를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1586을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1743을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1587을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1744를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1588을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1745를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1589를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1746을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1590을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1747을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1591을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1748을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1592를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1749를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1593을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1750을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1594를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1751을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1595를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1752를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1596을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1753을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1597을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1754를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1598을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1755를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1599를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1756을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 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서열번호 1611을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1768을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1612를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1769를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1613을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1770을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1614를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1771을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1615를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1772를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1616을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1773을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1617을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1774를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1618을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1775를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1619를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1776을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1620을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1777을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1621을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1778을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 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서열번호 1710을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1867을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1711을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1868을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1712를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1869를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1713을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1870을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1714를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1871을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1715를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1872를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1716을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1873을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1717을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1874를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1718을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1875를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1719를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1876을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1720을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1877을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1721을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1878을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1722를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1879를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1723을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1880을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1724를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1881을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1725를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1882를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 서열번호 1726을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1883을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 1727을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 가변 영역 및 서열번호 1884를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄 가변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역의 조합을 포함한다.
일부 항원 결합 단백질은 표 3에 열거된 항체 중 하나에 대해 행 중 하나에 열거된 바와 같은 가변 경쇄 도메인 및 가변 중쇄 도메인을 포함한다. 일부 예에서, 항원 결합 단백질은 표 3에 열거된 항체 중 하나로부터의 2개의 동일한 가변 경쇄 도메인 및 2개의 동일한 가변 중쇄 도메인을 포함한다. 제공된 일부 항원 결합 단백질은 도메인 중 하나 또는 둘 다 단지 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산 잔기에서 표에 특정된 서열과 상이하다는 것을 제외하고, 표 3에 열거된 항체 중 하나에 대해 행 중 하나에 열거된 바와 같은 가변 경쇄 도메인 및 가변 중쇄 도메인을 포함하되, 각각의 이러한 서열 차이는 단일 아미노산 결실, 삽입 또는 치환과 독립적이며, 결실, 삽입 및/또는 치환은 표 3에 구체화된 가변 도메인 서열에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개 이하의 아미노산 변화를 초래한다. 일 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 N-말단 메티오닌이 결실되는 것을 제외하고 표 3으로부터의 가변 영역 서열을 포함한다. 표 3에 구체화된 바와 같은 중쇄 가변 도메인 또는 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다는 점에서 중쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 가변 도메인이 표에 구체화된 서열과 상이하다는 것을 제외하고, 다른 항원 결합 단백질은 또한 표 3에 열거된 항체 중 하나에 대해 행 중 하나에 열거된 바와 같은 가변 경쇄 도메인 및 가변 중쇄 도메인을 포함한다.
다른 양상에서, 항원 결합 단백질은 표 3에 열거된 항체로부터의 가변 경쇄 및 가변 중쇄 도메인만으로 이루어진다. 또 다른 양상에서, 항원 결합 단백질은 표 3에 열거된 것과 동일한 가변 중쇄 도메인 중 2 이상 또는 표 3에 열거된 것과 동일한 가변 경쇄 도메인 중 2 이상을 포함한다. 이러한 도메인 항체는 이하에 더 상세하게 기재하는 바와 같은 링커를 통해 함께 융합되거나 또는 결합될 수 있다. 도메인 항체는 반감기(예를 들어, PEG 또는 알부민)을 연장시키기 위해 하나 이상의 분자에 융합되거나 또는 연결될 수 있다.
제공된 다른 항원 결합 단백질은 표 3에 나타낸 중쇄 및 경쇄의 조합에 의해 형성된 항체의 변이체이고, 이들 쇄의 아미노산 서열에 대해 각각 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 경쇄 및/또는 중쇄를 포함한다. 일부 예에서, 이러한 항체는 적어도 1개의 중쇄 및 1개의 경쇄를 포함하는 반면, 일부 다른 예에서, 변이체 형태는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄를 포함한다.
중쇄 가변 영역의 다양한 조합은 경쇄 가변 영역의 임의의 다양한 조합과 조합될 수 있다.
추가 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 단리된 항원 결합 단백질은 표 3에 제시된 바와 같은 서열을 포함하는 인간 항체이고, IgG1-, IgG2- IgG3- 또는 IgG4-형을 가진다.
본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질은 하나 이상의 CDR이 접합되고/되거나 삽입되고/되거나 결합되는 폴리펩타이드이다. 항원 결합 단백질은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR을 가질 수 있다. 따라서 항원 결합 단백질은, 예를 들어, 1개의 중쇄 CDR1("CDRH1"), 및/또는 1개의 중쇄 CDR2("CDRH2"), 및/또는 1개의 중쇄CDR3("CDRH3"), 및/또는 1개의 경쇄CDR1("CDRL1"), 및/또는 1개의 경쇄CDR2("CDRL2"), 및/또는 1개의 경쇄CDR3("CDRL3")을 가질 수 있다. 일부 항원 결합 단백질은 CDRH3과 CDRL3을 둘 다 포함한다. 특정 경쇄 및 중쇄 CDR은 각각 표 4A 및 표 4B에서 동정된다.
주어진 항체의 상보성 결정 영역(CDR) 및 프레임워크 영역(FR)은 카바트(Kabat) 등에 의해 문헌[Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991]에 의해 기재된 시스템을 이용하여 동정될 수 있다. 본 명세서에 개시된 특정 항체는 동일한 하나 이상의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 표 4A 및 표 4B에 제시된 CDR 중 하나 이상의 아미노산 서열에 대해 실질적인 서열 동일성을 가진다. 이들 CDR은 상기 언급한 바와 같이 카바트 등에 의해 기재된 시스템을 사용한다.
천연 유래 항체 내의 CDR의 구조 및 특성이 기재되었다, 상기 참조. 간단히 말하면, 전통적인 항체에서, CDR은 중쇄 및 경쇄 가변 구역에서 프레임워크 내에 임베딩되고, 여기서 이들은 항원 결합 및 인식을 담당하는 구역을 구성한다. 가변 구역은 프레임워크 구역(상기 카밧 등의 문헌(1991)에 의해 지정된 프레임워크 구역 1-4, FR1, FR2, FR3 및 FR4; 또한 상기 문헌[Chothia and Lesk, 1987] 참조) 내에 적어도 3개의 중쇄 또는 경쇄 CDR을 포함한다(Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Public Health Service N.I.H., Bethesda, MD; 또한 문헌[Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-883] 참조). 그러나, 본 명세서에 의해 제공된 CDR은 전통적인 항체 구조의 항원 결합 도메인을 한정하기 위해 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 본 명세서에 기재된 바와 같은 다양한 다른 폴리펩타이드 구조에 함입될 수 있다.
일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 629 내지 785로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDRL1을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 786 내지 942로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDRL2를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 943 내지 1099로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDRL3을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1100 내지 1256으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDRH1을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1257 내지 1413으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDRH2를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1414 내지 1570으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 CDRH3을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하되, 각각의 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열번호 629, 서열번호 786, 서열번호 943, 서열번호 1100, 서열번호 1257, 및 서열번호 1414; 서열번호 630, 서열번호 787, 서열번호 944, 서열번호 1101, 서열번호 1258, 및 서열번호 1415; 서열번호 631, 서열번호 788, 서열번호 945, 서열번호 1102, 서열번호 1259, 및 서열번호 1416; 서열번호 632, 서열번호 789, 서열번호 946, 서열번호 1103, 서열번호 1260, 및 서열번호 1417; 서열번호 633, 서열번호 790, 서열번호 947, 서열번호 1104, 서열번호 1261, 및 서열번호 1418; 서열번호 634, 서열번호 791, 서열번호 948, 서열번호 1105, 서열번호 1262, 및 서열번호 1419; 서열번호 635, 서열번호 792, 서열번호 949, 서열번호 1106, 서열번호 1263, 및 서열번호 1420; 서열번호 636, 서열번호 793, 서열번호 950, 서열번호 1107, 서열번호 1264, 및 서열번호 1421; 서열번호 637, 서열번호 794, 서열번호 951, 서열번호 1108, 서열번호 1265, 및 서열번호 1422; 서열번호 638, 서열번호 795, 서열번호 952, 서열번호 1109, 서열번호 1266, 및 서열번호 1423; 서열번호 639, 서열번호 796, 서열번호 953, 서열번호 1110, 서열번호 1267, 및 서열번호 1424; 서열번호 640, 서열번호 797, 서열번호 954, 서열번호 1111, 서열번호 1268, 및 서열번호 1425; 서열번호 641, 서열번호 798, 서열번호 955, 서열번호 1112, 서열번호 1269, 및 서열번호 1426; 서열번호 642, 서열번호 799, 서열번호 956, 서열번호 1113, 서열번호 1270, 및 서열번호 1427; 서열번호 643, 서열번호 800, 서열번호 957, 서열번호 1114, 서열번호 1271, 및 서열번호 1428; 서열번호 644, 서열번호 801, 서열번호 958, 서열번호 1115, 서열번호 1272, 및 서열번호 1429; 서열번호 645, 서열번호 802, 서열번호 959, 서열번호 1116, 서열번호 1273, 및 서열번호 1430; 서열번호 646, 서열번호 803, 서열번호 960, 서열번호 1117, 서열번호 1274, 및 서열번호 1431; 서열번호 647, 서열번호 804, 서열번호 961, 서열번호 1118, 서열번호 1275, 및 서열번호 1432; 서열번호 648, 서열번호 805, 서열번호 962, 서열번호 1119, 서열번호 1276, 및 서열번호 1433; 서열번호 649, 서열번호 806, 서열번호 963, 서열번호 1120, 서열번호 1277, 및 서열번호 1434; 서열번호 650, 서열번호 807, 서열번호 964, 서열번호 1121, 서열번호 1278, 및 서열번호 1435; 서열번호 651, 서열번호 808, 서열번호 965, 서열번호 1122, 서열번호 1279, 및 서열번호 1436; 서열번호 652, 서열번호 809, 서열번호 966, 서열번호 1123, 서열번호 1280, 및 서열번호 1437; 서열번호 653, 서열번호 810, 서열번호 967, 서열번호 1124, 서열번호 1281, 및 서열번호 1438; 서열번호 654, 서열번호 811, 서열번호 968, 서열번호 1125, 서열번호 1282, 및 서열번호 1439; 서열번호 655, 서열번호 812, 서열번호 969, 서열번호 1126, 서열번호 1283, 및 서열번호 1440; 서열번호 656, 서열번호 813, 서열번호 970, 서열번호 1127, 서열번호 1284, 및 서열번호 1441; 서열번호 657, 서열번호 814, 서열번호 971, 서열번호 1128, 서열번호 1285, 및 서열번호 1442; 서열번호 658, 서열번호 815, 서열번호 972, 서열번호 1129, 서열번호 1286, 및 서열번호 1443; 서열번호 659, 서열번호 816, 서열번호 973, 서열번호 1130, 서열번호 1287, 및 서열번호 1444; 서열번호 660, 서열번호 817, 서열번호 974, 서열번호 1131, 서열번호 1288, 및 서열번호 1445; 서열번호 661, 서열번호 818, 서열번호 975, 서열번호 1132, 서열번호 1289, 및 서열번호 1446; 서열번호 662, 서열번호 819, 서열번호 976, 서열번호 1133, 서열번호 1290, 및 서열번호 1447; 서열번호 663, 서열번호 820, 서열번호 977, 서열번호 1134, 서열번호 1291, 및 서열번호 1448; 서열번호 664, 서열번호 821, 서열번호 978, 서열번호 1135, 서열번호 1292, 및 서열번호 1449; 서열번호 665, 서열번호 822, 서열번호 979, 서열번호 1136, 서열번호 1293, 및 서열번호 1450; 서열번호 666, 서열번호 823, 서열번호 980, 서열번호 1137, 서열번호 1294, 및 서열번호 1451; 서열번호 667, 서열번호 824, 서열번호 981, 서열번호 1138, 서열번호 1295, 및 서열번호 1452; 서열번호 668, 서열번호 825, 서열번호 982, 서열번호 1139, 서열번호 1296, 및 서열번호 1453; 서열번호 669, 서열번호 826, 서열번호 983, 서열번호 1140, 서열번호 1297, 및 서열번호 1454; 서열번호 670, 서열번호 827, 서열번호 984, 서열번호 1141, 서열번호 1298, 및 서열번호 1455; 서열번호 671, 서열번호 828, 서열번호 985, 서열번호 1142, 서열번호 1299, 및 서열번호 1456; 서열번호 672, 서열번호 829, 서열번호 986, 서열번호 1143, 서열번호 1300, 및 서열번호 1457; 서열번호 673, 서열번호 830, 서열번호 987, 서열번호 1144, 서열번호 1301, 및 서열번호 1458; 서열번호 674, 서열번호 831, 서열번호 988, 서열번호 1145, 서열번호 1302, 및 서열번호 1459; 서열번호 675, 서열번호 832, 서열번호 989, 서열번호 1146, 서열번호 1303, 및 서열번호 1460; 서열번호 676, 서열번호 833, 서열번호 990, 서열번호 1147, 서열번호 1304, 및 서열번호 1461; 서열번호 677, 서열번호 834, 서열번호 991, 서열번호 1148, 서열번호 1305, 및 서열번호 1462; 서열번호 678, 서열번호 835, 서열번호 992, 서열번호 1149, 서열번호 1306, 및 서열번호 1463; 서열번호 679, 서열번호 836, 서열번호 993, 서열번호 1150, 서열번호 1307, 및 서열번호 1464; 서열번호 680, 서열번호 837, 서열번호 994, 서열번호 1151, 서열번호 1308, 및 서열번호 1465; 서열번호 681, 서열번호 838, 서열번호 995, 서열번호 1152, 서열번호 1309, 및 서열번호 1466; 서열번호 682, 서열번호 839, 서열번호 996, 서열번호 1153, 서열번호 1310, 및 서열번호 1467; 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서열번호 747, 서열번호 904, 서열번호 1061, 서열번호 1218, 서열번호 1375, 및 서열번호 1532; 서열번호 748, 서열번호 905, 서열번호 1062, 서열번호 1219, 서열번호 1376, 및 서열번호 1533; 서열번호 749, 서열번호 906, 서열번호 1063, 서열번호 1220, 서열번호 1377, 및 서열번호 1534; 서열번호 750, 서열번호 907, 서열번호 1064, 서열번호 1221, 서열번호 1378, 및 서열번호 1535; 서열번호 751, 서열번호 908, 서열번호 1065, 서열번호 1222, 서열번호 1379, 및 서열번호 1536; 서열번호 752, 서열번호 909, 서열번호 1066, 서열번호 1223, 서열번호 1380, 및 서열번호 1537; 서열번호 753, 서열번호 910, 서열번호 1067, 서열번호 1224, 서열번호 1381, 및 서열번호 1538; 서열번호 754, 서열번호 911, 서열번호 1068, 서열번호 1225, 서열번호 1382, 및 서열번호 1539; 서열번호 755, 서열번호 912, 서열번호 1069, 서열번호 1226, 서열번호 1383, 및 서열번호 1540; 서열번호 756, 서열번호 913, 서열번호 1070, 서열번호 1227, 서열번호 1384, 및 서열번호 1541; 서열번호 757, 서열번호 914, 서열번호 1071, 서열번호 1228, 서열번호 1385, 및 서열번호 1542; 서열번호 758, 서열번호 915, 서열번호 1072, 서열번호 1229, 서열번호 1386, 및 서열번호 1543; 서열번호 759, 서열번호 916, 서열번호 1073, 서열번호 1230, 서열번호 1387, 및 서열번호 1544; 서열번호 760, 서열번호 917, 서열번호 1074, 서열번호 1231, 서열번호 1388, 및 서열번호 1545; 서열번호 761, 서열번호 918, 서열번호 1075, 서열번호 1232, 서열번호 1389, 및 서열번호 1546; 서열번호 762, 서열번호 919, 서열번호 1076, 서열번호 1233, 서열번호 1390, 및 서열번호 1547; 서열번호 763, 서열번호 920, 서열번호 1077, 서열번호 1234, 서열번호 1391, 및 서열번호 1548; 서열번호 764, 서열번호 921, 서열번호 1078, 서열번호 1235, 서열번호 1392, 및 서열번호 1549; 서열번호 765, 서열번호 922, 서열번호 1079, 서열번호 1236, 서열번호 1393, 및 서열번호 1550; 서열번호 766, 서열번호 923, 서열번호 1080, 서열번호 1237, 서열번호 1394, 및 서열번호 1551; 서열번호 767, 서열번호 924, 서열번호 1081, 서열번호 1238, 서열번호 1395, 및 서열번호 1552; 서열번호 768, 서열번호 925, 서열번호 1082, 서열번호 1239, 서열번호 1396, 및 서열번호 1553; 서열번호 769, 서열번호 926, 서열번호 1083, 서열번호 1240, 서열번호 1397, 및 서열번호 1554; 서열번호 770, 서열번호 927, 서열번호 1084, 서열번호 1241, 서열번호 1398, 및 서열번호 1555; 서열번호 771, 서열번호 928, 서열번호 1085, 서열번호 1242, 서열번호 1399, 및 서열번호 1556; 서열번호 772, 서열번호 929, 서열번호 1086, 서열번호 1243, 서열번호 1400, 및 서열번호 1557; 서열번호 773, 서열번호 930, 서열번호 1087, 서열번호 1244, 서열번호 1401, 및 서열번호 1558; 서열번호 774, 서열번호 931, 서열번호 1088, 서열번호 1245, 서열번호 1402, 및 서열번호 1559; 서열번호 775, 서열번호 932, 서열번호 1089, 서열번호 1246, 서열번호 1403, 및 서열번호 1560; 서열번호 776, 서열번호 933, 서열번호 1090, 서열번호 1247, 서열번호 1404, 및 서열번호 1561; 서열번호 777, 서열번호 934, 서열번호 1091, 서열번호 1248, 서열번호 1405, 및 서열번호 1562; 서열번호 778, 서열번호 935, 서열번호 1092, 서열번호 1249, 서열번호 1406, 및 서열번호 1563; 서열번호 779, 서열번호 936, 서열번호 1093, 서열번호 1250, 서열번호 1407, 및 서열번호 1564; 서열번호 780, 서열번호 937, 서열번호 1094, 서열번호 1251, 서열번호 1408, 및 서열번호 1565; 서열번호 781, 서열번호 938, 서열번호 1095, 서열번호 1252, 서열번호 1409, 및 서열번호 1566; 서열번호 782, 서열번호 939, 서열번호 1096, 서열번호 1253, 서열번호 1410, 및 서열번호 1567; 서열번호 783, 서열번호 940, 서열번호 1097, 서열번호 1254, 서열번호 1411, 및 서열번호 1568; 서열번호 784, 서열번호 941, 서열번호 1098, 서열번호 1255, 서열번호 1412, 및 서열번호 1569; 및 서열번호 785, 서열번호 942, 서열번호 1099, 서열번호 1256, 서열번호 1413, 및 서열번호 1570으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 2199 내지 2355로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 CDRL1을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 2356 내지 2512로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 CDRL2를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 2513 내지 2669로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 CDRL3을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 2700 내지 2826으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 CDRH1을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 2827 내지 2983으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 CDRH2를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 2984 내지 3140으로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 CDRH3을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3을 포함하되, 각각의 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열번호 2199, 서열번호 2356, 서열번호 2513, 서열번호 2670, 서열번호 2827, 및 서열번호 2984; 서열번호 2200, 서열번호 2357, 서열번호 2514, 서열번호 2671, 서열번호 2828, 및 서열번호 2985; 서열번호 2201, 서열번호 2358, 서열번호 2515, 서열번호 2672, 서열번호 2829, 및 서열번호 2986; 서열번호 2202, 서열번호 2359, 서열번호 2516, 서열번호 2673, 서열번호 2830, 및 서열번호 2987; 서열번호 2203, 서열번호 2360, 서열번호 2517, 서열번호 2674, 서열번호 2831, 및 서열번호 2988; 서열번호 2204, 서열번호 2361, 서열번호 2518, 서열번호 2675, 서열번호 2832, 및 서열번호 2989; 서열번호 2205, 서열번호 2362, 서열번호 2519, 서열번호 2676, 서열번호 2833, 및 서열번호 2990; 서열번호 2206, 서열번호 2363, 서열번호 2520, 서열번호 2677, 서열번호 2834, 및 서열번호 2991; 서열번호 2207, 서열번호 2364, 서열번호 2521, 서열번호 2678, 서열번호 2835, 및 서열번호 2992; 서열번호 2208, 서열번호 2365, 서열번호 2522, 서열번호 2679, 서열번호 2836, 및 서열번호 2993; 서열번호 2209, 서열번호 2366, 서열번호 2523, 서열번호 2680, 서열번호 2837, 및 서열번호 2994; 서열번호 2210, 서열번호 2367, 서열번호 2524, 서열번호 2681, 서열번호 2838, 및 서열번호 2995; 서열번호 2211, 서열번호 2368, 서열번호 2525, 서열번호 2682, 서열번호 2839, 및 서열번호 2996; 서열번호 2212, 서열번호 2369, 서열번호 2526, 서열번호 2683, 서열번호 2840, 및 서열번호 2997; 서열번호 2213, 서열번호 2370, 서열번호 2527, 서열번호 2684, 서열번호 2841, 및 서열번호 2998; 서열번호 2214, 서열번호 2371, 서열번호 2528, 서열번호 2685, 서열번호 2842, 및 서열번호 2999; 서열번호 2215, 서열번호 2372, 서열번호 2529, 서열번호 2686, 서열번호 2843, 및 서열번호 3000; 서열번호 2216, 서열번호 2373, 서열번호 2530, 서열번호 2687, 서열번호 2844, 및 서열번호 3001; 서열번호 2217, 서열번호 2374, 서열번호 2531, 서열번호 2688, 서열번호 2845, 및 서열번호 3002; 서열번호 2218, 서열번호 2375, 서열번호 2532, 서열번호 2689, 서열번호 2846, 및 서열번호 3003; 서열번호 2219, 서열번호 2376, 서열번호 2533, 서열번호 2690, 서열번호 2847, 및 서열번호 3004; 서열번호 2220, 서열번호 2377, 서열번호 2534, 서열번호 2691, 서열번호 2848, 및 서열번호 3005; 서열번호 2221, 서열번호 2378, 서열번호 2535, 서열번호 2692, 서열번호 2849, 및 서열번호 3006; 서열번호 2222, 서열번호 2379, 서열번호 2536, 서열번호 2693, 서열번호 2850, 및 서열번호 3007; 서열번호 2223, 서열번호 2380, 서열번호 2537, 서열번호 2694, 서열번호 2851, 및 서열번호 3008; 서열번호 2224, 서열번호 2381, 서열번호 2538, 서열번호 2695, 서열번호 2852, 및 서열번호 3009; 서열번호 2225, 서열번호 2382, 서열번호 2539, 서열번호 2696, 서열번호 2853, 및 서열번호 3010; 서열번호 2226, 서열번호 2383, 서열번호 2540, 서열번호 2697, 서열번호 2854, 및 서열번호 3011; 서열번호 2227, 서열번호 2384, 서열번호 2541, 서열번호 2698, 서열번호 2855, 및 서열번호 3012; 서열번호 2228, 서열번호 2385, 서열번호 2542, 서열번호 2699, 서열번호 2856, 및 서열번호 3013; 서열번호 2229, 서열번호 2386, 서열번호 2543, 서열번호 2700, 서열번호 2857, 및 서열번호 3014; 서열번호 2230, 서열번호 2387, 서열번호 2544, 서열번호 2701, 서열번호 2858, 및 서열번호 3015; 서열번호 2231, 서열번호 2388, 서열번호 2545, 서열번호 2702, 서열번호 2859, 및 서열번호 3016; 서열번호 2232, 서열번호 2389, 서열번호 2546, 서열번호 2703, 서열번호 2860, 및 서열번호 3017; 서열번호 2233, 서열번호 2390, 서열번호 2547, 서열번호 2704, 서열번호 2861, 및 서열번호 3018; 서열번호 2234, 서열번호 2391, 서열번호 2548, 서열번호 2705, 서열번호 2862, 및 서열번호 3019; 서열번호 2235, 서열번호 2392, 서열번호 2549, 서열번호 2706, 서열번호 2863, 및 서열번호 3020; 서열번호 2236, 서열번호 2393, 서열번호 2550, 서열번호 2707, 서열번호 2864, 및 서열번호 3021; 서열번호 2237, 서열번호 2394, 서열번호 2551, 서열번호 2708, 서열번호 2865, 및 서열번호 3022; 서열번호 2238, 서열번호 2395, 서열번호 2552, 서열번호 2709, 서열번호 2866, 및 서열번호 3023; 서열번호 2239, 서열번호 2396, 서열번호 2553, 서열번호 2710, 서열번호 2867, 및 서열번호 3024; 서열번호 2240, 서열번호 2397, 서열번호 2554, 서열번호 2711, 서열번호 2868, 및 서열번호 3025; 서열번호 2241, 서열번호 2398, 서열번호 2555, 서열번호 2712, 서열번호 2869, 및 서열번호 3026; 서열번호 2242, 서열번호 2399, 서열번호 2556, 서열번호 2713, 서열번호 2870, 및 서열번호 3027; 서열번호 2243, 서열번호 2400, 서열번호 2557, 서열번호 2714, 서열번호 2871, 및 서열번호 3028; 서열번호 2244, 서열번호 2401, 서열번호 2558, 서열번호 2715, 서열번호 2872, 및 서열번호 3029; 서열번호 2245, 서열번호 2402, 서열번호 2559, 서열번호 2716, 서열번호 2873, 및 서열번호 3030; 서열번호 2246, 서열번호 2403, 서열번호 2560, 서열번호 2717, 서열번호 2874, 및 서열번호 3031; 서열번호 2247, 서열번호 2404, 서열번호 2561, 서열번호 2718, 서열번호 2875, 및 서열번호 3032; 서열번호 2248, 서열번호 2405, 서열번호 2562, 서열번호 2719, 서열번호 2876, 및 서열번호 3033; 서열번호 2249, 서열번호 2406, 서열번호 2563, 서열번호 2720, 서열번호 2877, 및 서열번호 3034; 서열번호 2250, 서열번호 2407, 서열번호 2564, 서열번호 2721, 서열번호 2878, 및 서열번호 3035; 서열번호 2251, 서열번호 2408, 서열번호 2565, 서열번호 2722, 서열번호 2879, 및 서열번호 3036; 서열번호 2252, 서열번호 2409, 서열번호 2566, 서열번호 2723, 서열번호 2880, 및 서열번호 3037; 서열번호 2253, 서열번호 2410, 서열번호 2567, 서열번호 2724, 서열번호 2881, 및 서열번호 3038; 서열번호 2254, 서열번호 2411, 서열번호 2568, 서열번호 2725, 서열번호 2882, 및 서열번호 3039; 서열번호 2255, 서열번호 2412, 서열번호 2569, 서열번호 2726, 서열번호 2883, 및 서열번호 3040; 서열번호 2256, 서열번호 2413, 서열번호 2570, 서열번호 2727, 서열번호 2884, 및 서열번호 3041; 서열번호 2257, 서열번호 2414, 서열번호 2571, 서열번호 2728, 서열번호 2885, 및 서열번호 3042; 서열번호 2258, 서열번호 2415, 서열번호 2572, 서열번호 2729, 서열번호 2886, 및 서열번호 3043; 서열번호 2259, 서열번호 2416, 서열번호 2573, 서열번호 2730, 서열번호 2887, 및 서열번호 3044; 서열번호 2260, 서열번호 2417, 서열번호 2574, 서열번호 2731, 서열번호 2888, 및 서열번호 3045; 서열번호 2261, 서열번호 2418, 서열번호 2575, 서열번호 2732, 서열번호 2889, 및 서열번호 3046; 서열번호 2262, 서열번호 2419, 서열번호 2576, 서열번호 2733, 서열번호 2890, 및 서열번호 3047; 서열번호 2263, 서열번호 2420, 서열번호 2577, 서열번호 2734, 서열번호 2891, 및 서열번호 3048; 서열번호 2264, 서열번호 2421, 서열번호 2578, 서열번호 2735, 서열번호 2892, 및 서열번호 3049; 서열번호 2265, 서열번호 2422, 서열번호 2579, 서열번호 2736, 서열번호 2893, 및 서열번호 3050; 서열번호 2266, 서열번호 2423, 서열번호 2580, 서열번호 2737, 서열번호 2894, 및 서열번호 3051; 서열번호 2267, 서열번호 2424, 서열번호 2581, 서열번호 2738, 서열번호 2895, 및 서열번호 3052; 서열번호 2268, 서열번호 2425, 서열번호 2582, 서열번호 2739, 서열번호 2896, 및 서열번호 3053; 서열번호 2269, 서열번호 2426, 서열번호 2583, 서열번호 2740, 서열번호 2897, 및 서열번호 3054; 서열번호 2270, 서열번호 2427, 서열번호 2584, 서열번호 2741, 서열번호 2898, 및 서열번호 3055; 서열번호 2271, 서열번호 2428, 서열번호 2585, 서열번호 2742, 서열번호 2899, 및 서열번호 3056; 서열번호 2272, 서열번호 2429, 서열번호 2586, 서열번호 2743, 서열번호 2900, 및 서열번호 3057; 서열번호 2273, 서열번호 2430, 서열번호 2587, 서열번호 2744, 서열번호 2901, 및 서열번호 3058; 서열번호 2274, 서열번호 2431, 서열번호 2588, 서열번호 2745, 서열번호 2902, 및 서열번호 3059; 서열번호 2275, 서열번호 2432, 서열번호 2589, 서열번호 2746, 서열번호 2903, 및 서열번호 3060; 서열번호 2276, 서열번호 2433, 서열번호 2590, 서열번호 2747, 서열번호 2904, 및 서열번호 3061; 서열번호 2277, 서열번호 2434, 서열번호 2591, 서열번호 2748, 서열번호 2905, 및 서열번호 3062; 서열번호 2278, 서열번호 2435, 서열번호 2592, 서열번호 2749, 서열번호 2906, 및 서열번호 3063; 서열번호 2279, 서열번호 2436, 서열번호 2593, 서열번호 2750, 서열번호 2907, 및 서열번호 3064; 서열번호 2280, 서열번호 2437, 서열번호 2594, 서열번호 2751, 서열번호 2908, 및 서열번호 3065; 서열번호 2281, 서열번호 2438, 서열번호 2595, 서열번호 2752, 서열번호 2909, 및 서열번호 3066; 서열번호 2282, 서열번호 2439, 서열번호 2596, 서열번호 2753, 서열번호 2910, 및 서열번호 3067; 서열번호 2283, 서열번호 2440, 서열번호 2597, 서열번호 2754, 서열번호 2911, 및 서열번호 3068; 서열번호 2284, 서열번호 2441, 서열번호 2598, 서열번호 2755, 서열번호 2912, 및 서열번호 3069; 서열번호 2285, 서열번호 2442, 서열번호 2599, 서열번호 2756, 서열번호 2913, 및 서열번호 3070; 서열번호 2286, 서열번호 2443, 서열번호 2600, 서열번호 2757, 서열번호 2914, 및 서열번호 3071; 서열번호 2287, 서열번호 2444, 서열번호 2601, 서열번호 2758, 서열번호 2915, 및 서열번호 3072; 서열번호 2288, 서열번호 2445, 서열번호 2602, 서열번호 2759, 서열번호 2916, 및 서열번호 3073; 서열번호 2289, 서열번호 2446, 서열번호 2603, 서열번호 2760, 서열번호 2917, 및 서열번호 3074; 서열번호 2290, 서열번호 2447, 서열번호 2604, 서열번호 2761, 서열번호 2918, 및 서열번호 3075; 서열번호 2291, 서열번호 2448, 서열번호 2605, 서열번호 2762, 서열번호 2919, 및 서열번호 3076; 서열번호 2292, 서열번호 2449, 서열번호 2606, 서열번호 2763, 서열번호 2920, 및 서열번호 3077; 서열번호 2293, 서열번호 2450, 서열번호 2607, 서열번호 2764, 서열번호 2921, 및 서열번호 3078; 서열번호 2294, 서열번호 2451, 서열번호 2608, 서열번호 2765, 서열번호 2922, 및 서열번호 3079; 서열번호 2295, 서열번호 2452, 서열번호 2609, 서열번호 2766, 서열번호 2923, 및 서열번호 3080; 서열번호 2296, 서열번호 2453, 서열번호 2610, 서열번호 2767, 서열번호 2924, 및 서열번호 3081; 서열번호 2297, 서열번호 2454, 서열번호 2611, 서열번호 2768, 서열번호 2925, 및 서열번호 3082; 서열번호 2298, 서열번호 2455, 서열번호 2612, 서열번호 2769, 서열번호 2926, 및 서열번호 3083; 서열번호 2299, 서열번호 2456, 서열번호 2613, 서열번호 2770, 서열번호 2927, 및 서열번호 3084; 서열번호 2300, 서열번호 2457, 서열번호 2614, 서열번호 2771, 서열번호 2928, 및 서열번호 3085; 서열번호 2301, 서열번호 2458, 서열번호 2615, 서열번호 2772, 서열번호 2929, 및 서열번호 3086; 서열번호 2302, 서열번호 2459, 서열번호 2616, 서열번호 2773, 서열번호 2930, 및 서열번호 3087; 서열번호 2303, 서열번호 2460, 서열번호 2617, 서열번호 2774, 서열번호 2931, 및 서열번호 3088; 서열번호 2304, 서열번호 2461, 서열번호 2618, 서열번호 2775, 서열번호 2932, 및 서열번호 3089; 서열번호 2305, 서열번호 2462, 서열번호 2619, 서열번호 2776, 서열번호 2933, 및 서열번호 3090; 서열번호 2306, 서열번호 2463, 서열번호 2620, 서열번호 2777, 서열번호 2934, 및 서열번호 3091; 서열번호 2307, 서열번호 2464, 서열번호 2621, 서열번호 2778, 서열번호 2935, 및 서열번호 3092; 서열번호 2308, 서열번호 2465, 서열번호 2622, 서열번호 2779, 서열번호 2936, 및 서열번호 3093; 서열번호 2309, 서열번호 2466, 서열번호 2623, 서열번호 2780, 서열번호 2937, 및 서열번호 3094; 서열번호 2310, 서열번호 2467, 서열번호 2624, 서열번호 2781, 서열번호 2938, 및 서열번호 3095; 서열번호 2311, 서열번호 2468, 서열번호 2625, 서열번호 2782, 서열번호 2939, 및 서열번호 3096; 서열번호 2312, 서열번호 2469, 서열번호 2626, 서열번호 2783, 서열번호 2940, 및 서열번호 3097; 서열번호 2313, 서열번호 2470, 서열번호 2627, 서열번호 2784, 서열번호 2941, 및 서열번호 3098; 서열번호 2314, 서열번호 2471, 서열번호 2628, 서열번호 2785, 서열번호 2942, 및 서열번호 3099; 서열번호 2315, 서열번호 2472, 서열번호 2629, 서열번호 2786, 서열번호 2943, 및 서열번호 3100; 서열번호 2316, 서열번호 2473, 서열번호 2630, 서열번호 2787, 서열번호 2944, 및 서열번호 3101; 서열번호 2317, 서열번호 2474, 서열번호 2631, 서열번호 2788, 서열번호 2945, 및 서열번호 3102; 서열번호 2318, 서열번호 2475, 서열번호 2632, 서열번호 2789, 서열번호 2946, 및 서열번호 3103; 서열번호 2319, 서열번호 2476, 서열번호 2633, 서열번호 2790, 서열번호 2947, 및 서열번호 3104; 서열번호 2320, 서열번호 2477, 서열번호 2634, 서열번호 2791, 서열번호 2948, 및 서열번호 3105; 서열번호 2321, 서열번호 2478, 서열번호 2635, 서열번호 2792, 서열번호 2949, 및 서열번호 3106; 서열번호 2322, 서열번호 2479, 서열번호 2636, 서열번호 2793, 서열번호 2950, 및 서열번호 3107; 서열번호 2323, 서열번호 2480, 서열번호 2637, 서열번호 2794, 서열번호 2951, 및 서열번호 3108; 서열번호 2324, 서열번호 2481, 서열번호 2638, 서열번호 2795, 서열번호 2952, 및 서열번호 3109; 서열번호 2325, 서열번호 2482, 서열번호 2639, 서열번호 2796, 서열번호 2953, 및 서열번호 3110; 서열번호 2326, 서열번호 2483, 서열번호 2640, 서열번호 2797, 서열번호 2954, 및 서열번호 3111; 서열번호 2327, 서열번호 2484, 서열번호 2641, 서열번호 2798, 서열번호 2955, 및 서열번호 3112; 서열번호 2328, 서열번호 2485, 서열번호 2642, 서열번호 2799, 서열번호 2956, 및 서열번호 3113; 서열번호 2329, 서열번호 2486, 서열번호 2643, 서열번호 2800, 서열번호 2957, 및 서열번호 3114; 서열번호 2330, 서열번호 2487, 서열번호 2644, 서열번호 2801, 서열번호 2958, 및 서열번호 3115; 서열번호 2331, 서열번호 2488, 서열번호 2645, 서열번호 2802, 서열번호 2959, 및 서열번호 3116; 서열번호 2332, 서열번호 2489, 서열번호 2646, 서열번호 2803, 서열번호 2960, 및 서열번호 3117; 서열번호 2333, 서열번호 2490, 서열번호 2647, 서열번호 2804, 서열번호 2961, 및 서열번호 3118; 서열번호 2334, 서열번호 2491, 서열번호 2648, 서열번호 2805, 서열번호 2962, 및 서열번호 3119; 서열번호 2335, 서열번호 2492, 서열번호 2649, 서열번호 2806, 서열번호 2963, 및 서열번호 3120; 서열번호 2336, 서열번호 2493, 서열번호 2650, 서열번호 2807, 서열번호 2964, 및 서열번호 3121; 서열번호 2337, 서열번호 2494, 서열번호 2651, 서열번호 2808, 서열번호 2965, 및 서열번호 3122; 서열번호 2338, 서열번호 2495, 서열번호 2652, 서열번호 2809, 서열번호 2966, 및 서열번호 3123; 서열번호 2339, 서열번호 2496, 서열번호 2653, 서열번호 2810, 서열번호 2967, 및 서열번호 3124; 서열번호 2340, 서열번호 2497, 서열번호 2654, 서열번호 2811, 서열번호 2968, 및 서열번호 3125; 서열번호 2341, 서열번호 2498, 서열번호 2655, 서열번호 2812, 서열번호 2969, 및 서열번호 3126; 서열번호 2342, 서열번호 2499, 서열번호 2656, 서열번호 2813, 서열번호 2970, 및 서열번호 3127; 서열번호 2343, 서열번호 2500, 서열번호 2657, 서열번호 2814, 서열번호 2971, 및 서열번호 3128; 서열번호 2344, 서열번호 2501, 서열번호 2658, 서열번호 2815, 서열번호 2972, 및 서열번호 3129; 서열번호 2345, 서열번호 2502, 서열번호 2659, 서열번호 2816, 서열번호 2973, 및 서열번호 3130; 서열번호 2346, 서열번호 2503, 서열번호 2660, 서열번호 2817, 서열번호 2974, 및 서열번호 3131; 서열번호 2347, 서열번호 2504, 서열번호 2661, 서열번호 2818, 서열번호 2975, 및 서열번호 3132; 서열번호 2348, 서열번호 2505, 서열번호 2662, 서열번호 2819, 서열번호 2976, 및 서열번호 3133; 서열번호 2349, 서열번호 2506, 서열번호 2663, 서열번호 2820, 서열번호 2977, 및 서열번호 3134; 서열번호 2350, 서열번호 2507, 서열번호 2664, 서열번호 2821, 서열번호 2978, 및 서열번호 3135; 서열번호 2351, 서열번호 2508, 서열번호 2665, 서열번호 2822, 서열번호 2979, 및 서열번호 3136; 서열번호 2352, 서열번호 2509, 서열번호 2666, 서열번호 2823, 서열번호 2980, 및 서열번호 3137; 서열번호 2353, 서열번호 2510, 서열번호 2667, 서열번호 2824, 서열번호 2981, 및 서열번호 3138; 서열번호 2354, 서열번호 2511, 서열번호 2668, 서열번호 2825, 서열번호 2982, 및 서열번호 3139; 및 서열번호 2355, 서열번호 2512, 서열번호 2669, 서열번호 2826, 서열번호 2983, 및 서열번호 3140으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열에 의해 암호화된다.
다른 양상에서, 항원 결합 단백질은 표 4A 및 표 4B에 열거된 CDR의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 변이체 형태를 포함하며, 각각은 표 4A 및 표 4B에 열거된 CDR 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95% , 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 가진다. 일부 항원 결합 단백질은 표 4A 및 표 4B에 열거된 CDR 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하며, 이 표에 열거된 CDR로부터의 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산만큼 각각 또는 종합적으로 상이하다.
다양한 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 이러한 항체로부터 유래된다. 예를 들어, 일 양상에서, 항원 결합 단백질은 표 4A 및 표 4B에 열거된 임의의 특정 항체에 대해 행 중 하나에 열거된 CDR 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 모두 6을 포함한다. 다른 양상에서, 항원 결합 단백질은 표 4A 및 표 4B의 항체에 대해 행 중 하나에 열거된 CDR의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 변이체를 포함하며, 각각의 CDR은 표 4A 및 표 4B에 열거된 CDR 서열에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 가진다. 일부 항원 결합 단백질은 표 4A 및 표 4B의 행 중 하나에 열거된 CDR의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 포함하며, 각각 이들 표에 열거된 CDR과 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산만큼 상이하다. 다른 양상에서, 항원 결합 단백질은 표 4A 및 표 4B의 행에 열거된 모두 6개의 CDR을 포함하며, CDR에 대한 아미노산 변화의 총 수는 총괄적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산이다.
일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 472 내지 628로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 472 내지 628로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 472 내지 628로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 472 내지 628로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 315를 포함하는 경쇄 및 서열번호 472를 포함하는 중쇄; 서열번호 316을 포함하는 경쇄 및 서열번호 473을 포함하는 중쇄; 서열번호 317을 포함하는 경쇄 및 서열번호 474를 포함하는 중쇄; 서열번호 318을 포함하는 경쇄 및 서열번호 475를 포함하는 중쇄; 서열번호 319를 포함하는 경쇄 및 서열번호 476을 포함하는 중쇄; 서열번호 320을 포함하는 경쇄 및 서열번호 477을 포함하는 중쇄; 서열번호 321을 포함하는 경쇄 및 서열번호 478을 포함하는 중쇄; 서열번호 322를 포함하는 경쇄 및 서열번호 479를 포함하는 중쇄; 서열번호 323을 포함하는 경쇄 및 서열번호 480을 포함하는 중쇄; 서열번호 324를 포함하는 경쇄 및 서열번호 481을 포함하는 중쇄; 서열번호 325를 포함하는 경쇄 및 서열번호 482를 포함하는 중쇄; 서열번호 326을 포함하는 경쇄 및 서열번호 483을 포함하는 중쇄; 서열번호 327을 포함하는 경쇄 및 서열번호 484를 포함하는 중쇄; 서열번호 328을 포함하는 경쇄 및 서열번호 485를 포함하는 중쇄; 서열번호 329를 포함하는 경쇄 및 서열번호 486을 포함하는 중쇄; 서열번호 330을 포함하는 경쇄 및 서열번호 487을 포함하는 중쇄; 서열번호 331을 포함하는 경쇄 및 서열번호 488을 포함하는 중쇄; 서열번호 332를 포함하는 경쇄 및 서열번호 489를 포함하는 중쇄; 서열번호 333을 포함하는 경쇄 및 서열번호 490을 포함하는 중쇄; 서열번호 334를 포함하는 경쇄 및 서열번호 491을 포함하는 중쇄; 서열번호 335를 포함하는 경쇄 및 서열번호 492를 포함하는 중쇄; 서열번호 336을 포함하는 경쇄 및 서열번호 493을 포함하는 중쇄; 서열번호 337을 포함하는 경쇄 및 서열번호 494를 포함하는 중쇄; 서열번호 338을 포함하는 경쇄 및 서열번호 495를 포함하는 중쇄; 서열번호 339를 포함하는 경쇄 및 서열번호 496을 포함하는 중쇄; 서열번호 340을 포함하는 경쇄 및 서열번호 497을 포함하는 중쇄; 서열번호 341을 포함하는 경쇄 및 서열번호 498을 포함하는 중쇄; 서열번호 342를 포함하는 경쇄 및 서열번호 499를 포함하는 중쇄; 서열번호 343을 포함하는 경쇄 및 서열번호 500을 포함하는 중쇄; 서열번호 344를 포함하는 경쇄 및 서열번호 501을 포함하는 중쇄; 서열번호 345를 포함하는 경쇄 및 서열번호 502를 포함하는 중쇄; 서열번호 346을 포함하는 경쇄 및 서열번호 503을 포함하는 중쇄; 서열번호 347을 포함하는 경쇄 및 서열번호 504를 포함하는 중쇄; 서열번호 348을 포함하는 경쇄 및 서열번호 505를 포함하는 중쇄; 서열번호 349를 포함하는 경쇄 및 서열번호 506을 포함하는 중쇄; 서열번호 350을 포함하는 경쇄 및 서열번호 507을 포함하는 중쇄; 서열번호 351을 포함하는 경쇄 및 서열번호 508을 포함하는 중쇄; 서열번호 352를 포함하는 경쇄 및 서열번호 509를 포함하는 중쇄; 서열번호 353을 포함하는 경쇄 및 서열번호 510을 포함하는 중쇄; 서열번호 354를 포함하는 경쇄 및 서열번호 511을 포함하는 중쇄; 서열번호 355를 포함하는 경쇄 및 서열번호 512를 포함하는 중쇄; 서열번호 356을 포함하는 경쇄 및 서열번호 513을 포함하는 중쇄; 서열번호 357을 포함하는 경쇄 및 서열번호 514를 포함하는 중쇄; 서열번호 358을 포함하는 경쇄 및 서열번호 515를 포함하는 중쇄; 서열번호 359를 포함하는 경쇄 및 서열번호 516을 포함하는 중쇄; 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서열번호 386을 포함하는 경쇄 및 서열번호 543을 포함하는 중쇄; 서열번호 387을 포함하는 경쇄 및 서열번호 544를 포함하는 중쇄; 서열번호 388을 포함하는 경쇄 및 서열번호 545를 포함하는 중쇄; 서열번호 389를 포함하는 경쇄 및 서열번호 546을 포함하는 중쇄; 서열번호 390을 포함하는 경쇄 및 서열번호 547을 포함하는 중쇄; 서열번호 391을 포함하는 경쇄 및 서열번호 548을 포함하는 중쇄; 서열번호 392를 포함하는 경쇄 및 서열번호 549를 포함하는 중쇄; 서열번호 393을 포함하는 경쇄 및 서열번호 550을 포함하는 중쇄; 서열번호 394를 포함하는 경쇄 및 서열번호 551을 포함하는 중쇄; 서열번호 395를 포함하는 경쇄 및 서열번호 552를 포함하는 중쇄; 서열번호 396을 포함하는 경쇄 및 서열번호 553을 포함하는 중쇄; 서열번호 397을 포함하는 경쇄 및 서열번호 554를 포함하는 중쇄; 서열번호 398을 포함하는 경쇄 및 서열번호 555를 포함하는 중쇄; 서열번호 399를 포함하는 경쇄 및 서열번호 556을 포함하는 중쇄; 서열번호 400을 포함하는 경쇄 및 서열번호 557을 포함하는 중쇄; 서열번호 401을 포함하는 경쇄 및 서열번호 558을 포함하는 중쇄; 서열번호 402를 포함하는 경쇄 및 서열번호 559를 포함하는 중쇄; 서열번호 403을 포함하는 경쇄 및 서열번호 560을 포함하는 중쇄; 서열번호 404를 포함하는 경쇄 및 서열번호 561을 포함하는 중쇄; 서열번호 405를 포함하는 경쇄 및 서열번호 562를 포함하는 중쇄; 서열번호 406을 포함하는 경쇄 및 서열번호 563을 포함하는 중쇄; 서열번호 407을 포함하는 경쇄 및 서열번호 564를 포함하는 중쇄; 서열번호 408을 포함하는 경쇄 및 서열번호 565를 포함하는 중쇄; 서열번호 409를 포함하는 경쇄 및 서열번호 566을 포함하는 중쇄; 서열번호 410을 포함하는 경쇄 및 서열번호 567을 포함하는 중쇄; 서열번호 411을 포함하는 경쇄 및 서열번호 568을 포함하는 중쇄; 서열번호 412를 포함하는 경쇄 및 서열번호 569를 포함하는 중쇄; 서열번호 413을 포함하는 경쇄 및 서열번호 570을 포함하는 중쇄; 서열번호 414를 포함하는 경쇄 및 서열번호 571을 포함하는 중쇄; 서열번호 415를 포함하는 경쇄 및 서열번호 572를 포함하는 중쇄; 서열번호 416을 포함하는 경쇄 및 서열번호 573을 포함하는 중쇄; 서열번호 417을 포함하는 경쇄 및 서열번호 574를 포함하는 중쇄; 서열번호 418을 포함하는 경쇄 및 서열번호 575를 포함하는 중쇄; 서열번호 419를 포함하는 경쇄 및 서열번호 576을 포함하는 중쇄; 서열번호 420을 포함하는 경쇄 및 서열번호 577을 포함하는 중쇄; 서열번호 421을 포함하는 경쇄 및 서열번호 578을 포함하는 중쇄; 서열번호 422를 포함하는 경쇄 및 서열번호 579를 포함하는 중쇄; 서열번호 423을 포함하는 경쇄 및 서열번호 580을 포함하는 중쇄; 서열번호 424를 포함하는 경쇄 및 서열번호 581을 포함하는 중쇄; 서열번호 425를 포함하는 경쇄 및 서열번호 582를 포함하는 중쇄; 서열번호 426을 포함하는 경쇄 및 서열번호 583을 포함하는 중쇄; 서열번호 427을 포함하는 경쇄 및 서열번호 584를 포함하는 중쇄; 서열번호 428을 포함하는 경쇄 및 서열번호 585를 포함하는 중쇄; 서열번호 429를 포함하는 경쇄 및 서열번호 586을 포함하는 중쇄; 서열번호 430을 포함하는 경쇄 및 서열번호 587을 포함하는 중쇄; 서열번호 431을 포함하는 경쇄 및 서열번호 588을 포함하는 중쇄; 서열번호 432를 포함하는 경쇄 및 서열번호 589를 포함하는 중쇄; 서열번호 433을 포함하는 경쇄 및 서열번호 590을 포함하는 중쇄; 서열번호 434를 포함하는 경쇄 및 서열번호 591을 포함하는 중쇄; 서열번호 435를 포함하는 경쇄 및 서열번호 592를 포함하는 중쇄; 서열번호 436을 포함하는 경쇄 및 서열번호 593을 포함하는 중쇄; 서열번호 437을 포함하는 경쇄 및 서열번호 594를 포함하는 중쇄; 서열번호 438을 포함하는 경쇄 및 서열번호 595를 포함하는 중쇄; 서열번호 439를 포함하는 경쇄 및 서열번호 596을 포함하는 중쇄; 서열번호 440을 포함하는 경쇄 및 서열번호 597을 포함하는 중쇄; 서열번호 441을 포함하는 경쇄 및 서열번호 598을 포함하는 중쇄; 서열번호 442를 포함하는 경쇄 및 서열번호 599를 포함하는 중쇄; 서열번호 443을 포함하는 경쇄 및 서열번호 600을 포함하는 중쇄; 서열번호 444를 포함하는 경쇄 및 서열번호 601을 포함하는 중쇄; 서열번호 445를 포함하는 경쇄 및 서열번호 602를 포함하는 중쇄; 서열번호 446을 포함하는 경쇄 및 서열번호 603을 포함하는 중쇄; 서열번호 447을 포함하는 경쇄 및 서열번호 604를 포함하는 중쇄; 서열번호 448을 포함하는 경쇄 및 서열번호 605를 포함하는 중쇄; 서열번호 449를 포함하는 경쇄 및 서열번호 606을 포함하는 중쇄; 서열번호 450을 포함하는 경쇄 및 서열번호 607을 포함하는 중쇄; 서열번호 451을 포함하는 경쇄 및 서열번호 608을 포함하는 중쇄; 서열번호 452를 포함하는 경쇄 및 서열번호 609를 포함하는 중쇄; 서열번호 453을 포함하는 경쇄 및 서열번호 610을 포함하는 중쇄; 서열번호 454를 포함하는 경쇄 및 서열번호 611을 포함하는 중쇄; 서열번호 455를 포함하는 경쇄 및 서열번호 612를 포함하는 중쇄; 서열번호 456을 포함하는 경쇄 및 서열번호 613을 포함하는 중쇄; 서열번호 457을 포함하는 경쇄 및 서열번호 614를 포함하는 중쇄; 서열번호 458을 포함하는 경쇄 및 서열번호 615를 포함하는 중쇄; 서열번호 459를 포함하는 경쇄 및 서열번호 616을 포함하는 중쇄; 서열번호 460을 포함하는 경쇄 및 서열번호 617을 포함하는 중쇄; 서열번호 461을 포함하는 경쇄 및 서열번호 618을 포함하는 중쇄; 서열번호 462를 포함하는 경쇄 및 서열번호 619를 포함하는 중쇄; 서열번호 463을 포함하는 경쇄 및 서열번호 620을 포함하는 중쇄; 서열번호 464를 포함하는 경쇄 및 서열번호 621을 포함하는 중쇄; 서열번호 465를 포함하는 경쇄 및 서열번호 622를 포함하는 중쇄; 서열번호 466을 포함하는 경쇄 및 서열번호 623을 포함하는 중쇄; 서열번호 467을 포함하는 경쇄 및 서열번호 624를 포함하는 중쇄; 서열번호 468을 포함하는 경쇄 및 서열번호 625를 포함하는 중쇄; 서열번호 469를 포함하는 경쇄 및 서열번호 626을 포함하는 중쇄; 서열번호 470을 포함하는 경쇄 및 서열번호 627을 포함하는 중쇄; 및 서열번호 471을 포함하는 경쇄 및 서열번호 628을 포함하는 중쇄로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 및 중쇄의 조합을 포함한다.
일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1885 내지 2014로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 경쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 2042 내지 2198로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1885 내지 2014로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2042 내지 2198로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1885를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2042를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1886을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2043을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1887을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2044를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1888을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2045를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1889를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2046을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1890을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2047을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1891을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2048을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1892를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2049를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1893을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2050을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1894를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2051을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1895를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2052를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1896을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2053을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1897을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2054를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1898을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2055를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1899를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2056을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1900을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2057을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1901을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2058을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1902를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2059를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1903을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2060을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1904를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2061을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1905를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2062를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1906을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2063을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1907을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2064를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1908을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2065를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1909를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2066을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1910을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2067을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1911을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2068을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1912를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2069를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1913을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2070을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1914를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2071을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1915를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2072를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1916을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2073을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1917을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2074를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1918을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2075를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1919를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2076을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1920을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2077을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1921을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2078을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1922를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2079를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1923을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2080을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1924를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2081을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1925를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2082를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1926을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2083을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1927을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2084를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1928을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2085를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1929를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2086을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1930을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2087을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1931을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2088을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1932를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2089를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1933을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2090을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1934를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2091을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1935를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2092를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1936을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2093을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1937을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2094를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1938을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2095를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1939를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2096을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1940을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2097을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1941을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2098을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1942를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2099를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1943을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2100을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1944를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2101을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1945를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2102를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1946을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2103을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1947을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2104를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1948을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2105를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1949를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2106을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1950을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2107을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1951을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2108을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1952를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2109를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1953을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2110을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1954를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2111을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1955를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2112를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1956을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2113을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1957을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2114를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1958을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2115를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1959를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2116을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1960을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2117을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1961을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2118을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1962를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2119를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1963을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2120을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1964를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2121을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1965를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2122를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1966을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2123을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1967을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2124를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1968을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2125를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1969를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2126을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1970을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2127을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1971을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2128을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1972를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2129를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1973을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2130을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1974를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2131을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1975를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2132를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1976을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2133을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1977을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2134를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1978을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2135를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1979를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2136을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1980을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2137을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1981을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2138을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1982를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2139를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1983을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2140을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1984를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2141을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1985를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2142를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1986을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2143을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1987을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2144를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1988을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2145를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1989를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2146을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1990을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2147을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1991을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2148을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1992를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2149를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1993을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2150을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1994를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2151을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1995를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2152를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1996을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2153을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1997을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2154를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1998을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2155를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 1999를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2156을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2000을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2157을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2001을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2158을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2002를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2159를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2003을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2160을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2004를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2161을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2005를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2162를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2006을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2163을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2007을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2164를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2008을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2165를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2009를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2166을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2010을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2167을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2011을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2168을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2012를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2169를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2013을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2170을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2014를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2171을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2015를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2172를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2016을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2173을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2017을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2174를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2018을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2175를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2019를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2176을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2020을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2177을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2021을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2178을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2022를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2179를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2023을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2180을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2024를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2181을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2025를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2182를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2026을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2183을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2027을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2184를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2028을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2185를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2029를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2186을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2030을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2187을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2031을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2188을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2032를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2189를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2033을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2190을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2034를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2191을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2035를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2192를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2036을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2193을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2037을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2194를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2038을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2195를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2039를 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2196을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 서열번호 2040을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2197을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄; 및 서열번호 2041을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 경쇄 및 서열번호 2198을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화된 중쇄로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역의 조합을 포함한다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 3141의 잔기 123 내지 134에 대응하는 위치 내의 GIPR에 결합한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 3141의 잔기 29 내지 30 및 123 내지 134의 불연속 에피토프 내의 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 G29, Q30, T31, A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, R38, W39, E40, R43, F65, D66, M67, Y68, V69, W71, P85, Y87, L88, P89, W90, R101, L111, W112, R113, H115, T116, C118, E119, N120, E122, K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 및 L134로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 G29, Q30, K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 및 L134로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 및 L134로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 G29, Q30, K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 및 L134로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 및 L134로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 Q30, T31, A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, W39, D66, M67, Y68, Y87, L88, P89, W90, R101, R113, H115, E119, K123, E125, L128, D129, L132 및 I133으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 Q30, T31, K123, E125, L128, D129, L132 및 I133으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 K123, E125, L128, D129, L132 및 I133으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 Q30, T31, K123, E125, L128, D129, L132 및 I133으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 K123, E125, L128, D129, L132 및 I133으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 2, 3, 4, 5 또는 6개의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 3141의 잔기 102 내지 107에 대응하는 위치 내의 GIPR에 결합한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 3141의 잔기 60 내지 63 및 102 내지 107의 불연속 에피토프 내의 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 Q30, T31, A32, G33, E34, L35, Y36, W39, E40, R43, Q47, A60, C61, N62, G63, S64, F65, D66, M67, Y68, V69, W71, N77, P85, Y87, L88, P89, W90, V99, L100, R101, Q102, C103, G104, S105, D106, G107, Q108, W109, G110, L111, W112, R113, D114, H115, T116, Q117, C118, E119, N120 및 P121로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 Q30, A60, C61, N62, G63, N77, L100, Q102, C103, G104, S105, D106, G107, W109 및 G110으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 A60, C61, N62, G63, Q102, C103, G104, S105, D106 및 G107로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 Q30, A60, C61, N62, G63, N77, L100, Q102, C103, G104, S105, D106, G107, W109 및 G110으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 A60, C61, N62, G63, Q102, C103, G104, S105, D106 및 G107로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 T31, A32, L35, Y36, W39, N62, S64, F65, D66, M67, Y68, W71, Y87, L88, P89, W90, R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, R113, D114, H115, T116, 및 E119로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 T31, N62, S64, W71, R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, D114 및 T116으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, D114 및 T116으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 T31, N62, S64, W71, R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, D114 및 T116으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, D114 및 T116으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, R38, W39, E40, R43, F65, D66, M67, Y68, P85, Y87, L88, P89, W90, L111, W112, R113, D114, H115, C118, E119, N120 및 P121로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, W39, E40, R43, D66, M67, Y87, L88, P89, W90, L111, W112, H115, E119 및 N120으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 E34, L111, W112 및 N120으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 3141의 잔기 102 내지 107에 대응하는 위치 내의 GIPR에 결합한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열번호 3141의 잔기 60 내지 63 및 102 내지 107의 불연속 에피토프 내의 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 Q30, T31, A32, G33, E34, L35, Y36, Q37, R38, W39, E40, R43, F65, D66, M67, Y68, V69, W71, P85, Y87, L88, P89, W90, V99, R101, L111, R113, D114, H115, T116, C118, E119 및 N120으로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 GIPR(서열번호 3141)의 Q30으로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 Q30, T31, A32, G33, L35, Y36, Q37, W39, E40, R43, D66, M67, Y68, Y87, L88, P89, W90, R113, H115 및 E119로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 Q30 및 T31로 이루어진 군으로부터 선택된 GIPR(서열번호 3141)의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR에 결합될 때의 항체 또는 이의 단편은 GIPR(서열번호 3141)의 Q30과 T31 둘 다로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체를 포함하되, 항체는 GIPR에 결합하고, GIPR이 GIP에 결합하는 가능성을 감소시킨다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 서열번호 231의 잔기 28 내지 108에 대응하는 위치 내의 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 231의 중쇄에 대응하는 T28, F29, S30, N31, Y32, G33, A50, I51, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, A61, D62, V64, K65, G66, R67, F68, T69, I70, S71, R72, D73, N74, S75, Q82, N84, S85, R98, D99, Q100, A101, I102, F103, G104, V105, V106 및 D108로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 231의 중쇄에 대응하는 T28, F29, S30, N31, Y32, G33, A50, I51, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, A61, D62, V64, K65, G66, R67, F68, T69, I70, S71, R72, D73, N74, S75, Q82, N84, S85, R98, D99, Q100, A101, I102, F103, G104, V105, V106 및 D108로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 , 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44개의 잔기의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 231의 중쇄에 대응하는 S30, N31, Y32, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, K65, G66, R67, T69, I70, S71, N84, Q100, A101, I102, F103 및 V105로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 231의 중쇄에 대응하는 S30, N31, Y32, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, K65, G66, R67, T69, I70, S71, N84, Q100, A101, I102, F103 및 V105로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 , 21, 22, 23 또는 24개의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 서열번호 74의 잔기 29 내지 96에 대응하는 위치 내의 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 74의 경쇄에 대응하는 V29, S30, S31, N32, L33, L46, Y49, G50, T53, Q90, Y91, N92, N93, W94, P95 및 L96으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 74의 경쇄에 대응하는 V29, S30, S31, N32, L33, L46, Y49, G50, T53, Q90, Y91, N92, N93, W94, P95 및 L96으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 74의 경쇄에 대응하는 S30, N32, Y49, Y91, N92, N93, W94 및 L96으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 74의 경쇄에 대응하는 S30, N32, Y49, Y91, N92, N93, W94 및 L96으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 서열번호 231의 잔기 28 내지 108에 대응하는 위치 내에서 그리고 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 서열번호 74의 잔기 29 내지 96에 대응하는 위치 내에서 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 231의 중쇄에 대응하는 T28, F29, S30, N31, Y32, G33, A50, I51, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, A61, D62, V64, K65, G66, R67, F68, T69, I70, S71, R72, D73, N74, S75, Q82, N84, S85, R98, D99, Q100, A101, I102, F103, G104, V105, V106 및 D108로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 74의 경쇄에 대응하는 V29, S30, S31, N32, L33, L46, Y49, G50, T53, Q90, Y91, N92, N93, W94, P95 및 L96으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 231의 중쇄에 대응하는 T28, F29, S30, N31, Y32, G33, A50, I51, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, A61, D62, V64, K65, G66, R67, F68, T69, I70, S71, R72, D73, N74, S75, Q82, N84, S85, R98, D99, Q100, A101, I102, F103, G104, V105, V106 및 D108로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 , 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 또는 44개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 74의 경쇄에 대응하는 V29, S30, S31, N32, L33, L46, Y49, G50, T53, Q90, Y91, N92, N93, W94, P95 및 L96으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 231의 중쇄에 대응하는 S30, N31, Y32, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, K65, G66, R67, T69, I70, S71, N84, Q100, A101, I102, F103 및 V105로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 74의 경쇄에 대응하는 S30, N32, Y49, Y91, N92, N93, W94 및 L96으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 231의 중쇄에 대응하는 S30, N31, Y32, W52, F53, D54, A55, S56, D57, K58, Y59, Y60, K65, G66, R67, T69, I70, S71, N84, Q100, A101, I102, F103 및 V105로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 , 21, 22, 23 또는 24개의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 74의 경쇄에 대응하는 S30, N32, Y49, Y91, N92, N93, W94 및 L96으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 서열번호 294의 잔기 1 내지 118에 대응하는 위치 내의 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 294의 중쇄에 대응하는 Q1, M2, S25, G26, Y27, T28, F29, T30, G31, Y32, N54, R98, G99, G100, D101, Y102, V103, F104, G105, T106, Y107, R108, P109, H110, Y111, Y112, Y113, G114, M115, D116, V117 및 W118로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 294의 중쇄에 대응하는 Q1, M2, S25, G26, Y27, T28, F29, T30, G31, Y32, N54, R98, G99, G100, D101, Y102, V103, F104, G105, T106, Y107, R108, P109, H110, Y111, Y112, Y113, G114, M115, D116, V117 및 W118로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 , 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 또는 32개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 294의 중쇄에 대응하는 M2, G26, Y27, T28, Y32, R98, G100, D101, Y102, F104, G105, Y107, H110, Y111, Y112, Y113 및 D116으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 294의 중쇄에 대응하는 M2, G26, Y27, T28, Y32, R98, G100, D101, Y102, F104, G105, Y107, H110, Y111, Y112, Y113 및 D116으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 서열번호 137의 잔기 32 내지 63에 대응하는 위치 내의 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 137의 경쇄에 대응하는 Q32, T33, N35, Y37, K46, L47, L48, I49, Y50, T51, N53, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, P60, D61, R62 및 F63으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 137의 경쇄에 대응하는 Q32, T33, N35, Y37, K46, L47, L48, I49, Y50, T51, N53, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, P60, D61, R62 및 F63으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 137의 경쇄에 대응하는 L47, Y50, Q54, R55, P56, S57, G58, V59 또는 D61로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 137의 경쇄에 대응하는 L47, Y50, Q54, R55, P56, S57, G58, V59 또는 D61로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 서열번호 294의 잔기 1 내지 118에 대응하는 위치 내에서 그리고 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 서열번호 137의 잔기 32 내지 63에 대응하는 위치 내에서 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 294의 중쇄에 대응하는 Q1, M2, S25, G26, Y27, T28, F29, T30, G31, Y32, N54, R98, G99, G100, D101, Y102, V103, F104, G105, T106, Y107, R108, P109, H110, Y111, Y112, Y113, G114, M115, D116, V117 및 W118로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 137의 경쇄에 대응하는 Q32, T33, N35, Y37, K46, L47, L48, I49, Y50, T51, N53, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, P60, D61, R62, 및 F63으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 294의 중쇄에 대응하는 Q1, M2, S25, G26, Y27, T28, F29, T30, G31, Y32, N54, R98, G99, G100, D101, Y102, V103, F104, G105, T106, Y107, R108, P109, H110, Y111, Y112, Y113, G114, M115, D116, V117 및 W118로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 또는 32개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 137의 경쇄에 대응하는 Q32, T33, N35, Y37, K46, L47, L48, I49, Y50, T51, N53, Q54, R55, P56, S57, G58, V59, P60, D61, R62 및 F63으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 294의 중쇄에 대응하는 M2, G26, Y27, T28, Y32, R98, G100, D101, Y102, F104, G105, Y107, H110, Y111, Y112, Y113 및 D116으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 137의 경쇄에 대응하는 L47, Y50, Q54, R55, P56, S57, G58, V59 또는 D61로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 294의 중쇄에 대응하는 M2, G26, Y27, T28, Y32, R98, G100, D101, Y102, F104, G105, Y107, H110, Y111, Y112, Y113 및 D116으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 137의 경쇄에 대응하는 L47, Y50, Q54, R55, P56, S57, G58, V59 또는 D61로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 서열번호 208의 잔기 26 내지 110에 대응하는 위치 내의 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 208의 중쇄에 대응하는 G26, F27, T28, F29, S30, Y31, F32, W52, Y53, D54, S56, N57, Y59, N74, N77, R98, D99, G100, T101, I102, F103, G104, V105, L106, L107, D109 및 Y110으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 208의 중쇄에 대응하는 G26, F27, T28, F29, S30, Y31, F32, W52, Y53, D54, S56, N57, Y59, N74, N77, R98, D99, G100, T101, I102, F103, G104, V105, L106, L107, D109 및 Y110으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 , 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 208의 중쇄에 대응하는 T28, Y31, F32, W52, Y53, R98, G100, T101, I102, F103, G104, V105 및 L106으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 208의 중쇄에 대응하는 T28, Y31, F32, W52, Y53, R98, G100, T101, I102, F103, G104, V105 및 L106으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 서열번호 51의 잔기 29 내지 96에 대응하는 위치 내의 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 51의 경쇄에 대응하는 I29, R30, D31, Y32, L33, L46, I48, Y49, G50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, Q90, H91, N92, N93, Y94 및 F96으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 51의 경쇄에 대응하는 I29, R30, D31, Y32, L33, L46, I48, Y49, G50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, Q90, H91, N92, N93, Y94 및 F96으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 51의 경쇄에 대응하는 Y32, Y49, G50, S53, Q55, H91, N92, N93 및 Y94로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 51의 경쇄에 대응하는 Y32, Y49, G50, S53, Q55, H91, N92, N93 및 Y94로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 서열번호 208의 잔기 26 내지 110에 대응하는 위치 내에서 그리고 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 서열번호 51의 잔기 29 내지 96에 대응하는 위치 내에서 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 208의 중쇄에 대응하는 G26, F27, T28, F29, S30, Y31, F32, W52, Y53, D54, S56, N57, Y59, N74, N77, R98, D99, G100, T101, I102, F103, G104, V105, L106, L107, D109 및 Y110으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 51의 경쇄에 대응하는 I29, R30, D31, Y32, L33, L46, I48, Y49, G50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, Q90, H91, N92, N93, Y94 및 F96으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 208의 중쇄에 대응하는 G26, F27, T28, F29, S30, Y31, F32, W52, Y53, D54, S56, N57, Y59, N74, N77, R98, D99, G100, T101, I102, F103, G104, V105, L106, L107, D109 및 Y110으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 , 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 51의 경쇄에 대응하는 I29, R30, D31, Y32, L33, L46, I48, Y49, G50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, Q90, H91, N92, N93, Y94 및 F96으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 208의 중쇄에 대응하는 T28, Y31, F32, W52, Y53, R98, G100, T101, I102, F103, G104, V105 및 L106으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 51의 경쇄에 대응하는 Y32, Y49, G50, S53, Q55, H91, N92, N93 및 Y94로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 208의 중쇄에 대응하는 T28, Y31, F32, W52, Y53, R98, G100, T101, I102, F103, G104, V105 및 L106으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 51의 경쇄에 대응하는 Y32, Y49, G50, S53, Q55, H91, N92, N93 및 Y94로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 서열번호 171의 잔기 30 내지 106에 대응하는 위치 내의 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 171의 중쇄에 대응하는 S30, S31, Y32, Y33, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102, G103, F104, D105 및 Y106으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 171의 중쇄에 대응하는 S30, S31, Y32, Y33, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102, G103, F104, D105 및 Y106으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 171의 중쇄에 대응하는 S30, S31, Y32, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102 및 D105으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 171의 중쇄에 대응하는 S30, S31, Y32, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102 및 D105로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 서열번호 14의 잔기 27 내지 94에 대응하는 위치 내의 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 14의 경쇄에 대응하는 Q27, G28, L29, I30, I31, W32, A34, L46, L47, I48, Y49, A50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, G57, S65, G66, S67, G68, F71, Q90, T91, N92, S93 및 F94로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 14의 경쇄에 대응하는 Q27, G28, L29, I30, I31, W32, A34, L46, L47, I48, Y49, A50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, G57, S65, G66, S67, G68, F71, Q90, T91, N92, S93 및 F94로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 또는 29개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 14의 경쇄에 대응하는 I30, I31, W32, L46, Y49, S52, S53, L54, Q55, S56, S67, T91 및 N92로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 14의 경쇄에 대응하는 I30, I31, W32, L46, Y49, S52, S53, L54, Q55, S56, S67, T91 및 N92로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 양상에서, 본 발명은 GIPR에 결합하는 항체 또는 이의 단편을 포함하되, 항체 또는 이의 단편은 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 서열번호 171의 잔기 30 내지 106에 대응하는 위치 내에서 그리고 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 서열번호 14의 잔기 27 내지 94에 대응하는 위치 내에서 GIPR에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 171의 중쇄에 대응하는 S30, S31, Y32, Y33, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102, G103, F104, D105 및 Y106으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 14의 경쇄에 대응하는 Q27, G28, L29, I30, I31, W32, A34, L46, L47, I48, Y49, A50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, G57, S65, G66, S67, G68, F71, Q90, T91, N92, S93 및 F94로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 171의 중쇄에 대응하는 S30, S31, Y32, Y33, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102, G103, F104, D105 및 Y106으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 14의 경쇄에 대응하는 Q27, G28, L29, I30, I31, W32, A34, L46, L47, I48, Y49, A50, A51, S52, S53, L54, Q55, S56, G57, S65, G66, S67, G68, F71, Q90, T91, N92, S93 및 F94로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 또는 29개의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 171의 중쇄에 대응하는 S30, S31, Y32, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102 및 D105로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 14의 경쇄에 대응하는 I30, I31, W32, L46, Y49, S52, S53, L54, Q55, S56, S67, T91 및 N92으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편이 GIPR에 결합될 때, GIPR은 서열번호 171의 중쇄에 대응하는 S30, S31, Y32, Y52, R97, D98, V99, A100, V101, A102 및 D105로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 중쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치되고; 서열번호 14의 경쇄에 대응하는 I30, I31, W32, L46, Y49, S52, S53, L54, Q55, S56, S67, T91 및 N92으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체 또는 이의 단편의 경쇄의 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치된다.
다른 양상에서, 항원 결합 단백질은 표 5에 열거된 항체 중 하나에 대한 행 중 하나에 열거된 바와 같은 전장 경쇄 및 전장 중쇄를 포함한다. 제공된 일부 항원 결합 단백질은 쇄 중 하나 또는 둘 다 단지 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산 잔기에서 표에 특정된 서열과 상이하다는 것을 제외하고, 표 5에 열거된 항체 중 하나에 대해 행 중 하나에 열거된 바와 같은 전장 경쇄 및 전장 중쇄를 포함하되, 각각의 이러한 서열 차이는 단일 아미노산 결실, 삽입 또는 치환과 독립적이며, 결실, 삽입 및/또는 치환은 표 5에 구체화된 전장 서열에 대해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개 이하의 아미노산 변화를 초래한다. 일 실시형태에서 항원 결합 단백질은 N-말단 메티오닌이 결실된 표 5로부터의 전장 경쇄 및/또는 전장 중쇄를 포함한다. 일 실시형태에서 항원 결합 단백질은 C-말단 라이신이 결실된 표 5로부터의 전장 경쇄 및/또는 전장 중쇄를 포함한다. 경쇄 및/또는 중쇄가 표 5에서 구체화된 바와 같은 경쇄 또는 중쇄 서열의 아미노산 서열에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이루어진다는 점에서 쇄 중 하나 또는 둘 다 표에서 구체화된 서열과 상이하다는 것을 제외하고, 다른 항원 결합 단백질은 또한 표 5에 열거된 항체 중 하나에 대한 항 중 하나에 열거된 바와 같은 전장 경쇄 및 전장 중쇄를 포함한다.
다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 표 5에 제시된 바와 같은 경쇄 또는 중쇄 폴리펩타이드만으로 이루어진다.
또 다른 양상에서, 표 3, 표 4A, 표 4B 및 표 5에 열거된 CDR, 가변 도메인 및/또는 전장 서열을 포함하는 항원-결합 단백질은 단클론성 항체, 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 다중 특이성 항체, 또는 앞서 언급한 것의 항체 단편이다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 단리된 항원-결합 단백질의 항체 단편은 표 5에 열거된 바와 같은 서열을 갖는 항체에 기반한 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 다이어바디, 또는 scFv이다.
또 다른 양상에서, 표 5에 제공된 단리된 항원-결합 단백질은 표지기에 결합될 수 있고, GIPR에 대한 결합에 대해 본 명세서에 제공된 단리된 항원-결합 단백질 중 하나의 항원 결합 단백질과 경쟁할 수 있다.
다른 실시형태에서, 인간 GIPR에 대한 특정 결합을 위해 상기 기재된 예시된 항체 또는 기능성 단편(예를 들어, 서열번호 3141) 중 하나와 경쟁하는 항원 결합 단백질이 제공된다. 이러한 항원 결합 단백질은 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질 중 하나와 동일한 에피토프에, 또는 중복 에피토프에 결합할 수 있다. 예시된 항원 결합 단백질과 경쟁하는 항원 결합 단백질 및 단편은 유사한 기능성 특성을 나타내는 것으로 예상된다. 예시된 항원 결합 단백질 및 단편은 표 3, 표 4A, 표 4B 및 표 5에 포함된 중쇄 및 경쇄, 가변 영역 도메인 및 CDR을 갖는 것을 포함하는, 상기 기재된 것을 포함한다. 따라서, 구체적 예로서, 제공된 항원 결합 단백질은 하기를 갖는 항체와 경쟁하는 것을 포함한다:
표 4A 및 표 4B에 열거된 임의의 항체에 대해 열거된 CDR의 모두 6;
표 3에 열거된 임의의 항체에 대해 열거된 VH 및 VL; 또는
표 5에 열거된 임의의 항체에 대해 구체화된 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄.
제공된 항원 결합 단백질은 GIPR에 결합하는 단클론성 항체를 포함한다. 단클론성 항체는 당업계에 공지된 임의의 기법을 이용하여, 예를 들어, 면역화 스케줄의 완료 후 유전자이식 동물로부터 채취된 비장 세포를 불멸화함으로써 생성될 수 있다. 비장 세포는 당업계에 공지된 임의의 기법을 이용하여, 예를 들어 하이브리도마를 생성하기 위해 그들을 골수종 세포와 융합시킴으로써 불멸화될 수 있다. 하이브리도마-생성 융합 절차에서 사용하기 위한 골수종 세포는 바람직하게는 비-항체-생성이며, 목적으로 하는 융합 세포(하이브리도마)만의 성장을 지지하는 특정 선택적 배지에서 그들이 성장할 수 없도록 하는 높은 융합 효율 및 효소 결핍을 가진다. 마우스 융합에서 사용하는 데 적합한 세포주의 예는 Sp-20, P3-X63/Ag8, P3-X63-Ag8.653, NS1/1.Ag 4 1, Sp210-Ag14, FO, NSO/U, MPC-11, MPC11-X45-GTG 1.7 및 S194/5XXO Bul을 포함하고; 래트 융합에서 사용되는 세포주의 예는 R210.RCY3, Y3-Ag 1.2.3, IR983F 및 4B210을 포함한다. 세포 융합에 유용한 다른 세포주는 U-266, GM1500-GRG2, LICR-LON-HMy2 및 UC729-6이다.
일부 예에서, 하이브리도마 세포주는 GIPR 면역원을 이용하여 동물(예를 들어, 인간 면역글로불린 서열을 갖는 유전자이식 동물)을 면역화시키고; 면역화된 동물로부터 비장 세포를 채취하며; 골수종 세포주에 채취된 비장 세포를 융합시킴으로써, 하이브리도마 세포를 생성하고; 하이브리도마 세포로부터 하이브리도마 세포주를 확립하며, 그리고 GIPR 폴리펩타이드에 결합하는 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 동정함으로써 생성된다. 이러한 하이브리도마 세포주, 및 그들에 의해 생성된 항-GIPR 단클론성 항체는 본 출원의 양상이다.
하이브리도마 세포주에 의해 분비된 단클론성 항체는 당업계에 공지된 임의의 기법을 이용하여 정제될 수 있다. 하이브리도마 또는 mAb는 특정 특성을 갖는 mAb, 예컨대 GIPR 활성을 증가시키는 능력을 동정하기 위해 추가로 선별될 수 있다.
앞서 언급한 서열에 기반하여 키메라 및 인간화된 항체가 또한 제공된다. 치료제로서 사용하기 위한 단클론성 항체는 사용 전에 다양한 방법으로 변형될 수 있다. 일 예는 기능성 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄 또는 이의 면역학적으로 기능성인 부분을 생성하기 위해 공유 결합된 상이한 항체로부터의 단백질 세그먼트로 구성된 항체인 키메라 항체이다. 일반적으로, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유래되거나 또는 특정 항체 분류 또는 하위분류에 속하는 항체에서의 대응하는 서열과 동일하거나 또는 이에 대해 상동성인 한편, 그들이 목적으로 하는 생물학적 활성을 나타낸다면, 쇄(들)의 나머지는 다른 종으로부터 유래되거나 또는 다른 항체 분류 또는 하위분류에 속하는 항체에서의 대응하는 서열과 동일하거나 상동성이다. 키메라 항체에 관한 방법에 대해, 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 제4,816,567호; 및 문헌[Morrison et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855] 참조. CDR 접합은, 예를 들어, 미국 특허 제6,180,370호, 제5,693,762호, 제5,693,761호, 제5,585,089호 및 제5,530,101호에 기재되어 있다.
일반적으로, 키메라 항체의 제조 목적은 의도된 환자 종으로부터의 아미노산 수가 최대화되는 키메라를 생성하는 것이다. 일 예는 "CDR-접합" 항체이며, 이때 항체는 특정 종으로부터의 또는 특정 항체 분류 또는 하위분류에 속하는 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 한편, 항체 쇄(들)의 나머지는 다른 종으로부터 유래되거나 또는 다른 항체 분류 또는 하위분류에 속하는 항체 내 대응하는 서열과 동일하거나 또는 상동성이다. 인간에서 사용하기 위해, 설치류 항체로부터의 가변 영역 또는 선택된 CDR은 종종 인간 항체로 접합되어, 인간 항체의 천연-유래 가변 영역 또는 CDR을 대체한다.
키메라 항체의 하나의 유용한 유형은 "인간화된" 항체이다. 일반적으로, 인간화된 항체는 비인간 동물에서 초기에 상승된 단클론성 항체로부터 생성된다. 본 단클론성 항체에서, 전형적으로 항체의 비-항원 인식 부분으로부터의 특정 아미노산 잔기는 대응하는 아이소타입의 인간 항체에서 대응하는 잔기에 대해 상동성이 되도록 변형된다. 인간화는, 예를 들어, 설치류 가변 영역의 적어도 일부를 인간 항체의 대응하는 영역으로 치환함으로써 다양한 방법을 이용하여 수행될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,585,089호 및 제5,693,762호; 문헌[Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature　332:323-27; Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536] 참조).
일 양상에서, 본 명세서에 제공된 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 CDR은 동일 또는 상이한, 계통 발생론적 종으로부터의 항체로부터의 프레임워크 영역(FR)에 접합된다. 예를 들어, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12 및/또는 VL1 및 VL2의 CDR은 공통 인간 FR에 접합될 수 있다. 공통 인간 FR을 생성하기 위해, 몇몇 인간 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열로부터의 FR은 공통 아미노산 서열을 동정하도록 정렬될 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 중쇄 또는 경쇄의 FR은 상이한 중쇄 또는 경쇄로부터의 FR로 대체된다. 일 양상에서, GIPR 항체의 중쇄 및 경쇄의 FR에서 희귀 아미노산은 대체되지 않는 반면, FR 아미노산의 나머지는 대체된다. "희귀 아미노산"은 이 특정 아미노산이 FR에서 보통 발견되지 않는 위치에 있는 특정 아미노산이다. 대안적으로, 하나의 중쇄 또는 경쇄로부터의 접합된 가변 영역은 본 명세서에 개시된 바와 같은 해당되는 특정 중쇄 또는 경쇄의 불변 영역과 상이한 불변 영역과 함께 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 접합된 가변 영역은 단일쇄 Fv 항체의 부분이다.
특정 실시형태에서, 인간 이외의 종으로부터의 불변 영역은 혼성 항체를 생성하기 위해 인간 가변 영역(들)과 함께 사용될 수 있다.
완전 인간 GIPR 항체가 또한 제공된다. 인간을 항원("완전 인간 항체")에 노출시키는 일 없이 주어진 항원에 특이적인 완전 인간 항체를 제조하는 방법을 이용 가능하다. 완전 인간 항체의 생성을 실행하기 위해 제공되는 하나의 구체적 수단은 마우스 체액성 면역계의 "인간화"이다. 내인성 Ig 유전자가 비활성화된 마우스 내로의 인간 면역글로불린(Ig)의 유도는 임의의 바람직한 항원에 의해 면역화될 수 있는 동물인 마우스에서 완전 인간 단클론성 항체(mAb)를 생성하는 하나의 수단이다. 완전 인간 항체를 이용하는 것은 치료제로서 마우스 또는 마우스-유래 mAb를 인간에게 투여함으로써 때때로 야기될 수 있는 면역원성 및 알레르기 반응을 최소화할 수 있다.
완전 인간 항체는 내인성 면역글로불린 생성의 부재 하에 인간 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 유전자이식 동물(보통 마우스)을 면역화시킴으로써 생성될 수 있다. 이 목적을 위한 항원은 전형적으로 6개 이상의 인접한 아미노산을 가지며, 선택적으로 합텐과 같은 담체에 접합된다. 예를 들어, 문헌[Jakobovits et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551-2555; Jakobovits et al.,　1993, Nature 362:255-258; 및 Bruggermann et al., 1993, Year in Immunol. 7:33] 참조. 이러한 방법의 일 예에서, 유전자이식 동물은 그 안에 마우스 중쇄 및 경쇄 면역글로불린을 암호화하는 내인성 마우스 면역글로불린 좌위를 무능화시킴으로써, 그리고 인간 중쇄 및 경쇄 단백질을 암호화하는 인간 게놈 DNA 포함 좌위의 마우스 게놈 거대 단편 내로 삽입함으로써 생산된다. 인간 면역글로불린 좌위의 완전한 상보체보다 더 적은 부분적으로 변형된 동물은, 이어서, 목적으로 하는 면역계 변형을 모두 갖는 동물을 얻도록 교배된다. 면역원을 투여할 때, 이들 유전자이식 동물은 면역원에 대해 면역특이적이지만, 가변 영역을 포함하는 뮤린 아미노산 서열보다는 인간 아미노산 서열을 갖는 항체를 생산한다. 이러한 방법의 추가적인 상세한 설명을 위해, 예를 들어, WO96/33735 및 WO94/02602 참조. 인간 항체의 생산을 위한 유전자이식 마우스에 관한 추가적인 방법은 미국 특허 제5,545,807호; 제6,713,610호; 제6,673,986호; 제6,162,963호; 제5,545,807호; 제6,300,129호; 제6,255,458호; 제5,877,397호; 제5,874,299호 및 제5,545,806호에; 국제 특허 공개 WO91/10741, WO90/04036에, 그리고 유럽 특허 제546073B1호 및 유럽 특허 제546073A1호에 기재되어 있다.
본 명세서에서 "HuMab" 마우스로서 지칭되는 상기 기재한 유전자이식 마우스는 내인성[뮤] 및 [카파] 쇄 좌위를 비활성화시키는 표적화된 돌연변이와 함께 비배열 인간 중쇄([뮤] 및 [감마]) 및 [카파] 경쇄 면역글로불린 서열을 암호화하는 인간 면역글로불린 유전자 미니좌위를 포함한다(Lonberg et al., 1994, Nature 368:856-859). 따라서,마우스는 마우스 IgM 또는 [카파]의 감소된 발현을 나타내고, 면역화에 반응하여, 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 이식유전자는 고친화도 인간 IgG[카파] 단클론성 항체를 생성하기 위한 분류 전환 및 체세포 돌연변이를 겪는다(Lonberg et al., 상기 참조; Lonberg and Huszar, 1995, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93; Harding and Lonberg, 1995, Ann. N.Y Acad. Sci. 764:536-546). HuMab 마우스의 제조는 문헌[Taylor et al., 1992, Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen et al., 1993, International Immunology 5:647-656; Tuaillon et al., 1994, J. Immunol. 152:2912-2920; Lonberg et al., 1994, Nature 368:856-859; Lonberg, 1994, Handbook of Exp. Pharmacology 113:49-101; Taylor et al., 1994, International Immunology 6:579-591; Lonberg and Huszar, 1995, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93; Harding and Lonberg, 1995, Ann. N.Y Acad. Sci. 764:536-546; Fishwild et al., 1996, Nature Biotechnology 14:845-851]에 상세하게 기재되어 있으며; 앞서 언급한 참고문헌은 그들의 전문이 모든 목적을 위하여 참고로 포함된다. 추가로 미국 특허 제5,545,806호; 제5,569,825; 제5,625,126호; 제5,633,425; 제5,789,650호; 제5,877,397호; 제5,661,016호; 제5,814,318호; 제5,874,299호; 및 제5,770,429호뿐만 아니라 미국 특허 제5,545,807호; 국제 특허 공개 WO 93/1227; WO 92/22646; 및 WO 92/03918을 참조하며, 이들 모두의 개시내용은 그들의 전문이 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참고로 포함된다. 이들 유전자이식 마우스에서 인간 항체를 생성하기 위해 이용되는 기법은 또한 WO 98/24893에, 그리고 문헌[Mendez et al.,　1997, Nature Genetics 15:146-156]에 개시되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 예를 들어, HCo7 및 HCo12 유전자이식 마우스 균주는 GIPR에 대한 인간 단클론성 항체를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 유전자이식 마우스를 이용하는 인간 항체에 관한 추가적인 상세한 설명은 이하에 제공된다.
하이브리도마 기법을 이용하여, 목적으로 하는 특이성을 갖는 항원-특이적 인간 mAb가 생성되고, 상기 기재한 것과 같은 유전자이식 마우스로부터 선택될 수 있다. 이러한 항체는 적합한 벡터를 이용하여 클로닝 및 발현될 수 있거나, 또는 항체는 배양된 하이브리도마 세포로부터 채취될 수 있다.
완전 인간 항체는 또한 파지-디스플레이 라이브러리로부터 유래될 수 있다(문헌[Hoogenboom et al., 1991, J. Mol. Biol. 227:381; 및 Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222:581]에 개시된 바와 같음). 파지 디스플레이 기법은 섬유성 박테리오파지 표면 상의 항체 레퍼토리의 디스플레이를 통한 면역 선택, 및 선택 항원에 대한 파지의 결합에 의한 파지의 후속적 선택을 모방한다. 하나의 이러한 기법은 국제 특허 출원 공개 WO 99/10494(본 명세서에 참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
GIPR 결합 단백질은 또한 GIPR 항원 결합 단백질의 구조에 기반하여 변이체, 모방체, 유도체 또는 올리고머일 수 있고, 상기 기재한 바와 같은 CDR, 가변 영역 및/또는 전장 쇄를 가진다.
일 실시형태에서, 예를 들어, 항원 결합 단백질은 상기 개시된 항원 결합 단백질 형태의 변이체이다. 예를 들어, 일부 항원 결합 단백질은 중쇄 또는 경쇄, 가변 영역 또는 CDR 중 하나 이상에서 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 가진다.
천연-유래 아미노산은 통상적인 측쇄 특성에 기반한 분류로 나누어질 수 있다:
1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
3) 산성: Asp, Glu;
4) 염기성: His, Lys, Arg;
5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및
6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
보존적 아미노산 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원의 동일한 부류의 다른 구성원으로의 교환을 수반할 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 생물학적 시스템에서의 합성에 의하기보다는 전형적으로 화학적 펩타이드 합성에 의해 혼입되는 비천연 유래 아미노산 잔기를 포함한다. 이들은 펩타이드모방체, 및 다른 반전된 또는 반대 형태의 아미노산 모방체를 포함한다.
비보존적 치환은 상기 부류 중 하나의 구성원의 다른 부류로부터의 구성원으로의 교환을 수반할 수 있다. 이러한 치환된 잔기는 인간 항체와 상동성인 항체의 영역 내로, 또는 분자의 비상동성 영역 내로 도입될 수 있다.
이러한 변화를 생성함에 있어서, 특정 실시형태에 따르면, 아미노산의 소수성 지표가 고려될 수 있다. 단백질의 소수성 프로파일은 각각의 아미노산에 수치적 값("소수성 지표")을 부여하고, 이어서 펩타이드 쇄를 반복적으로 평균화함으로써 계산된다. 각각의 아미노산은 그의 소수성 및 전하 특징에 기반하여 소수성 지표가 부여되었다. 그들은 아이소류신(+4.5); 발린(+4.2); 류신(+3.8); 페닐알라닌(+2.8); 시스테인/시스틴(+2.5); 메티오닌(+1.9); 알라닌(+1.8); 글리신(-0.4); 트레오닌(-0.7); 세린(-0.8); 트립토판(-0.9); 타이로신(-1.3); 프롤린 (-1.6); 히스티딘 (-3.2); 글루타메이트 (-3.5); 글루타민(-3.5); 아스파르테이트(-3.5); 아스파라긴(-3.5); 라이신(-3.9); 및 알기닌(-4.5)이다.
단백질에 대해 상호작용 생물학적 기능을 부여함에 있어서 소수성 프로파일의 중요성은 당업계에서 이해된다(예를 들어, 문헌[Kyte et al., 1982, J. Mol. Biol. 157:105-131] 참조). 특정 아미노산은 유사한 소수성 지표 또는 스코어를 갖는 다른 아미노산으로 치환될 수 있고, 여전히 유사한 생물학적 활성을 보유한다는 것이 알려져 있다. 소수성 지표에 기반하여 변화를 만드는 것에 있어서, 특정 실시형태에서, 소수성 지표가 ±2 내인 아미노산의 치환이 포함된다. 일부 양상에서, ±1 내인 것이 포함되며, ±0.5 내인 것이 포함된다.
또한 유사한 아미노산의 치환은 친수성에 기반하여 효과적으로 이루어질 수 있고, 특히 이에 의해 생성된 생물학적으로 기능성인 단백질 또는 펩타이드는 본 경우에서와 같이 면역학적 실시형태에서 사용을 위한 것으로 의도된다는 것이 이해된다. 특정 실시형태에서, 단백질의 가장 큰 국소 평균 친수성은 그의 인접한 아미노산의 친수성에 의해 지배되기 때문에, 그의 면역원성 및 항원-결합 또는 면역원성, 즉, 단백질의 생물학적 특성과 상관관계가 있다.
다음의 친수성 값은 이들 아미노산 잔기에 부여되었다: 알기닌(+3.0); 라이신(+3.0); 아스파르테이트(+3.0±1); 글루타메이트(+3.0±1); 세린(+0.3); 아스파라긴(+0.2); 글루타민(+0.2); 글리신(0); 트레오닌(-0.4); 프롤린(-0.5±1); 알라닌(-0.5); 히스티딘 (-0.5); 시스테인(-1.0); 메티오닌(-1.3); 발린(-1.5); 류신(-1.8); 아이소류신(-1.8); 타이로신(-2.3); 페닐알라닌(-2.5) 및 트립토판(-3.4). 유사한 친수성 값에 기반한 변화를 생성함에 있어서, 특정 실시형태에서, 친수성 값이 ±2 내인 아미노산 치환이 포함되며, 다른 실시형태에서, ±1 내인 아미노산 치환이 포함되며, 또 다른 실시형태에서, ±0.5 내인 것이 포함된다. 일부 예에서, 또한 친수성에 기반하여 1차 아미노산 서열로부터의 에피토프를 동정할 수 있다. 이들 영역은 또한 "에피토프 코어 영역"으로서 지칭된다.
예시적인 보존적 아미노산 치환은 표 6에 제시된다.
(표 8)
Figure pct00422
당업자는 잘 공지된 기법을 이용하여 본 명세서에 제시된 바와 같은 폴리펩타이드의 적합한 변이체를 결정할 것이다. 당업자는 활성에 중요한 것으로 여겨지지 않는 표적화 영역에 의해 활성을 파괴하는 일 없이 변화될 수 있는 분자의 적합한 면적을 동정할 수 있다. 당업자는 또한 유사한 폴리펩타이드 중에서 보존된 분자의 잔기 및 부분을 동정할 것이다. 추가 실시형태에서, 생물학적 활성에 또는 구조에 중요할 수 있는 균일한 면적은 생물학적 활성을 파괴하는 일 없이 또는 폴리펩타이드 구조에 유해하게 영향을 미치는 일 없이 보존적 아미노산 치환이 실시될 수 있다.
추가적으로, 당업자는 활성 또는 구조에 중요한 유사한 폴리펩타이드에서 잔기를 동정하는 구조-기능 연구를 검토할 수 있다. 이러한 비교를 고려하여, 유사한 단백질 내 활성 또는 구조에 중요한 아미노산 잔기에 대응하는 단백질 내 아미노산 잔기의 중요성을 예측할 수 있다. 당업자는 이러한 예측된 중요한 아미노산 잔기로의 화학적으로 유사한 아미노산 치환에 대해 선택할 수 있다.
당업자는 또한 유사한 폴리펩타이드에서 해당 구조에 대해 3차원 구조 및 아미노산 서열을 분석할 수 있다. 이러한 정보에 대해, 당업자는 항체의 3차원 구조에 대해 항체의 아미노산 잔기의 배열을 예측할 수 있다. 당업자는 단백질 표면 상에 있을 것으로 예측되는 아미노산 잔기에 대한 근본적인 변화를 만들지 않도록 선택될 수 있는데, 이러한 잔기는 다른 분자와의 중요한 상호작용에 연루될 수 있기 때문이다. 게다가, 당업자는 각각의 목적으로 하는 아미노산 잔기에서 단일 아미노산 치환을 포함하는 시험 변이체를 생성할 수 있다. 이어서, 이들 변이체는 GIPR 활성에 대한 분석을 이용하여 선별될 수 있고, 따라서, 아미노산이 변화될 수 있고 변화되어서는 안 되는 정보를 얻을 수 있다. 다시 말해서, 이러한 일상적인 실험으로부터 모은 정보에 기반하여, 당업자는 추가적인 치환이 단독으로 또는 다른 돌연변이와 조합하여 회피되어야하는 아미노산 위치를 용이하게 결정할 수 있다.
다수의 과학적 간행물은 2차 구조의 예측에 전념하였다. 문헌[Moult, 1996, Curr. Op. in Biotech. 7:422-427; Chou et al., 1974, Biochem.　 13:222-245; Chou et al., 1974, Biochemistry 113:211-222; Chou et al., 1978, Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 47:45-148; Chou et al., 1979, Ann. Rev. Biochem. 47:251-276; 및 Chou et al., 1979, Biophys. J. 26:367-384] 참조. 게다가, 컴퓨터 프로그램은 예측하는 2차 구조를 보조하기 위해 현재 이용 가능하다. 예측하는 2차 구조의 한 가지 방법은 상동성 모델링에 기반한다. 예를 들어, 30% 초과의 서열 동일성, 또는 40% 초과의 유사성을 갖는 2개의 폴리펩타이드 또는 단백질은 유사한 구조적 위상 기하학을 가질 수 있다. 단백질 구조 데이터베이스(PDB)의 최근의 성장은 폴리펩타이드 또는 단백질 구조 내의 잠재적 폴딩 수를 포함하는 2차 구조의 향상된 예측성을 제공하였다. 문헌[Holm et al., 1999, Nucl. Acid. Res. 27:244-247] 참조. 주어진 폴리펩타이드 또는 단백질에서 제한된 수의 폴딩이 있다는 점과 일단 임계적 수의 구조가 풀어진다면, 구조적 예측은 극적으로 더 정확하게 될 것이라는 점이 시사되었다(Brenner et al., 1997, Curr. Op. Struct. Biol.　 7:369-376).
2차 구조를 예측하는 추가적인 방법은 "스레딩(threading)"　1997, Curr. Opin. Struct. Biol. 7:377-387; Sippl et al., 1996, Structure 4:15-19), "프로파일 분석"(Bowie et al., 1991, Science 253:164-170; Gribskov et al., 1990, Meth. Enzym. 183:146-159; Gribskov et al., 1987, Proc. Nat. Acad. Sci. 84:4355-4358) 및 "진화적 연결"(문헌[Holm, 1999, 상기 참조; 및 Brenner, 1997, 상기 참조])을 포함한다.
일부 실시형태에서, 아미노산 치환은 하기와 같이 이루어진다: (1) 단백질 분해에 대한 민감성을 감소시키고/시키거나, (2) 산화에 대한 민감성을 감소시키고/시키거나, (3) 단백질 복합체를 형성하기 위한 결합 친화도를 변경시키고/시키거나, (4) 리간드 또는 항원 결합 친화도를 변경시키고/시키거나, (4) 이러한 폴리펩타이드에 대한 다른 물리화학적 또는 기능성 특성을 부여하거나 또는 변형한다. 예를 들어, 단일 또는 다중 아미노산 치환(특정 실시형태에서, 보존적 아미노산 치환)은 천연-유래 서열에서 이루어질 수 있다. 치환은 분자간 접촉을 형성하는 도메인(들) 밖에 놓인 항체의 해당 부분에서 이루어질 수 있다. 이러한 실시형태에서, 모 서열의 구조적 특징을 실질적으로 변화시키지 않는 보존적 아미노산 치환(예를 들어, 모 또는 천연 항원 결합 단백질을 특성 규명하는 2차 구조를 파괴하지 않는 하나 이상의 대체 아미노산)이 사용될 수 있다. 당업계에 인식된 폴리펩타이드 2차 및 3차 구조의 예는 문헌[Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed.),　1984, W. H. New York: Freeman and Company; Introduction to Protein Structure (Branden and Tooze, eds.), 1991, New York: Garland Publishing; 및 Thornton et al.,　1991, Nature 354:105]에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
추가적인 바람직한 항체 변이체는 시스테인 변이체를 포함하되, 모 또는 천연 아미노산 서열 내 하나 이상의 시스테인 잔기는 다른 아미노산(예를 들어, 세린)으로부터 결실되거나 또는 치환된다. 시스테인 변이체는, 특히 항체가 생물학적으로 활성인 입체배좌 내로 재폴딩되어야 할 때 유용하다. 시스테인 변이체는 천연 항체보다 더 적은 시스테인 잔기를 가질 수 있고, 전형적으로 짝지어지지 않은 시스테인으로부터 초래된 상호작용을 최소화하기 위해 짝수를 가진다.
개시되는 중쇄 및 경쇄, 가변 영역 도메인 및 CDR은 GIPR에 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결합 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 CDR은 면역접착을 생성하기 위해 공유로 또는 비공유로 분자(예를 들어, 폴리펩타이드) 내로 혼입될 수 있다. 면역접착은 더 큰 폴리펩타이드 쇄의 부분으로서 CDR(들)을 혼입시킬 수 있거나, 다른 폴리펩타이드 쇄에 CDR(들)을 공유 결합시킬 수 있거나, 또는 CDR(들)을 비공유적으로 혼입시킬 수 있다. CDR(들)은 관심 대상의 특정 항원(예를 들어, GIPR 폴리펩타이드 또는 이의 에피토프)에 특이적으로 결합하도록 면역접착을 가능하게 한다.
본 명세서에 기재된 가변 영역 도메인 및 CDR에 기반한 모방체(예를 들어, "펩타이드 모방체" 또는 "펩티도 모방체")가 또한 제공된다. 이들 유사체는 펩타이드, 비-펩타이드 또는 펩타이드와 비펩타이드 영역의 조합일 수 있다. 임의의 목적을 위해 본 명세서에 포함된 문헌[Fauchere,　1986, Adv. Drug Res. 15:29; Veber and Freidinger, 1985, TINS p. 392; 및 Evans et al.,　1987, J. Med. Chem. 30:1229]. 치료적으로 유용한 펩타이드와 구조적으로 유사한 펩타이드 모방체는 유사한 치료적 또는 예방적 효과를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 종종 컴퓨터화된 분자 모델링에 의해 개발된다. 일반적으로, 펩티도 모방체는 목적으로 하는 생물학적 활성, 예컨대 본 명세서에서 GIPR에 특이적으로 결합하는 능력을 나타내는 항체와 구조적으로 유사하지만, 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 -CH2NH-, -CH2S-, -CH2-CH2-, -CH-CH-(시스 및 트랜스), -COCH2-, -CH(OH)CH2- 및 -CH2SO-로부터 선택된 결합에 의해 선택적으로 대체된 하나 이상의 펩타이드 결합을 갖는 단백질이다. 공통 서열의 하나 이상의 아미노산의 동일한 유형의 D-아미노산으로의 조직적 치환(예를 들어, L-라이신 대신 D-라이신)이 더 안정한 단백질을 생성하기 위해 특정 실시형태에서 사용될 수 있다. 추가로, 공통 서열 또는 실질적으로 동일한 서열 변형을 포함하는 제한된 펩타이드는, 예를 들어, 펩타이드를 고리화하는 분자내 이황화 브릿지를 형성할 수 있는 내부 시스테인 잔기를 첨가함으로써 당업계에 공지된 방법에 의해 생성될 수 있다(문헌[Rizo and Gierasch, 1992, Ann. Rev. Biochem.　61:387], 본 명세서에 참고로 포함됨).
본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질의 유도체가 또한 제공된다. 유도체화된 항원 결합 단백질은 항체 또는 단편에 대해 목적으로 하는 특성, 예컨대 특정 용도에서의 증가된 반감기를 부여하는 임의의 분자 또는 물질을 포함할 수 있다. 유도체화된 항원 결합 단백질은, 예를 들어, 검출 가능한(또는 표지) 모이어티(예를 들어, 방사성, 표색, 항원 또는 효소 분자, 검출 가능한 비드(예컨대 자기 또는 전자고밀도(예를 들어, 금) 비드), 또는 다른 분자(예를 들어, 바이오틴 또는 스트렙타비딘)에 결합하는 분자), 치료적 또는 진단적 모이어티(예를 들어, 방사성, 세포독성 또는 약제학적 활성 모이어티), 또는 특정 용도(예를 들어, 대상체에 대한 투여, 예컨대 인간 대상체, 또는 다른 생체내 또는 시험관내 용도)를 위한 항원 결합 단백질의 적합성을 증가시키는 분자를 포함할 수 있다. 항원 결합 단백질을 유도체화하기 위해 사용될 수 있는 분자의 예는 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 항원 결합 단백질의 알부민-연결 및 페길화된 유도체는 당업계에 잘 공지된 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 특정 항원 결합 단백질은 본 명세서에 기재된 바와 같은 페길화된 단일쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 일 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 트랜스타이레틴(TTR) 또는 TTR 변이체에 접합되거나 또는 달리 연결된다. TTR 또는 TTR 변이체는, 예를 들어, 덱스트란, 폴리(n-비닐 피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 화학물질에 의해 화학적으로 변형될 수 있다.
다른 유도체는 GIPR 항원 결합 단백질의 다른 단백질 또는 폴리펩타이드와의, 예컨대 GIPR 항원 결합 단백질의 N-말단 또는 C-말단에 융합된 이종성 폴리펩타이드를 포함하는 재조합 융합 단백질의 발현에 의한 공유적 또는 응집적 접합체를 포함한다. 예를 들어, 접합된 펩타이드는 이종성 신호(또는 리더) 폴리펩타이드, 예를 들어, 효모 알파-인자 리더 또는 펩타이드, 예컨대 에피토프 태그일 수 있다. GIPR 항원 결합 단백질-함유 융합 단백질은 GIPR 항원 결합 단백질(예를 들어, 폴리-His)의 정제 또는 동정을 용이하게 하기 위해 첨가된 펩타이드를 포함할 수 있다. GIPR 항원 결합 단백질은 또한 문헌[Hopp et al., 1988, Bio/Technology 6:1204]; 및 미국 특허 제5,011,912호에 기재된 바와 같은 FLAG 펩타이드에 연결될 수 있다. FLAG 펩타이드는 고도로 항원성이며, 특정 단클론성 항체(mAb)에 의해 가역적으로 결합된 에피토프를 제공하여, 빠른 분석 및 발현된 재조합 단백질의 수월한 정제를 가능하게 한다. FLAG 펩타이드가 주어진 폴리펩타이드에 융합된 융합 단백질을 제조하는 데 유용한 시약은 상업적으로 입수 가능하다(미주리주 세인트 루이스에 소재한 시그마(Sigma)).
일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 하나 이상의 표지를 포함한다. 용어 "표지기" 또는 "표지"는 임의의 검출 가능한 표지를 의미한다. 적합한 표지기의 예는 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 방사성동위원소 또는 방사성핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), 형광기(예를 들어, FITC, 로다민, 란탄족 인광체), 효소기(예를 들어, 겨자무과산화효소, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제), 화학발광기, 바이오틴일기, 또는 2차 리포터(예를 들어, 류신 지퍼쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그)에 의해 인식되는 사전결정된 폴리펩타이드 에피토프. 일부 실시형태에서, 표지기는 잠재적 입체 장애를 감소시키기 위한 다양한 길이의 스페이서 아암을 통해 항원 결합 단백질에 결합된다. 단백질을 표지하기 위한 다양한 방법은 당업계에 공지되어 있고, 적합한 것으로 보인다면사용될 수 있다.
용어 "효과기기"는 세포독성제로서 작용하는 항원 결합 단백질에 결합된 임의의 기를 의미한다. 적합하나 효과기기의 예는 방사성동위원소 또는 방사성핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I)이다. 다른 적합한 기는 독소, 치료기 또는 화학치료기를 포함한다. 적합한 기의 예는 칼리케아마이신, 아우리스타틴, 겔다나마이신 및 메이탄신을 포함한다. 일부 실시형태에서, 효과기기는 잠재적 입체 장애를 감소시키기 위한 다양한 길이의 스페이서 아암을 통해 항원 결합 단백질에 결합된다.
일반적으로, 표지가 검출될 분석에 따라서 표지는 다양한 부류에 속한다: a) 방사성 또는 중 동위원소일 수 있는 동위원소 표지; b) 자기 표지(예를 들어, 자기 입자); c) 산화환원 활성 모이어티; d) 광학 염료; 효소적 기(예를 들어, 겨자무과산화효소, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제); e) 바이오틴일화된 기; 및 f) 2차 리포터(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그 등)에 의해 인식되는 사전결정된 폴리펩타이드 에피토프. 일부 실시형태에서, 표지기는 잠재적 입체 장애를 감소시키기 위한 다양한 길이의 스페이서 아암을 통해 항원 결합 단백질에 결합된다. 단백질을 표지하기 위한 다양한 방법은 당업계에 공지되어 있다.
특정 표지는 발색단, 인광체 및 형광체를 포함하는 광학 염료를 포함하며, 후자는 다수의 예에서 특이적이다. 형광단은 "소분자" 형광체, 또는 단백질성 형광체 중 하나 일 수 있다.
"형광 표지"는 고유 형광 특성을 통해 검출될 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 적합한 형광 표지는 플루오레세인, 로다민, 테트라메틸로다민, 에오신, 에리트로신, 쿠머린, 메틸-쿠머린, 파이렌, 말라사이트 그린, 스틸벤, 루시퍼 옐로, 캐스케이드 블루J, 텍사스 레드, IAEDANS, EDANS, BODIPY FL, LC Red 640, Cy 5, Cy 5.5, LC 레드 705, 오리건 그린, 알렉사-플루오르(Alexa-Fluor) 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 430, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660, 알렉사 플루오르 680), 캐스케이드 블루, 캐스케이드 옐로 및 R-피코에리트린(PE)(오리건주 유진에 소재한 몰레큘러 프로브즈(Molecular Probes)), FITC, 로다민 및 텍사스 레드(일리노이주 락포드에 소재한 피어스(Pierce)), Cy5, Cy5.5, Cy7(펜실베니아주 피츠버그에 소재한 아머샴 라이프 사이언스(Amersham Life Science))를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 형광단을 포함하는 적합한 광학 염료는 본 명세서에 명확하게 참고로 포함된 문헌[Molecular Probes Handbook by Richard P. Haugland]에 기재되어 있다.
적합한 단백질성 형광 표지는 또한 레닐라(Renilla), 프틸로사르쿠스(Ptilosarcus) 또는 GFP의 에쿼리아 종(Aequorea species)을 포함하는 녹색 형광 단백질(Chalfie et al., 1994, Science 263:802-805), EGFP(클론테크 랩스 인코포레이티드(Clontech Labs., Inc.), 젠뱅크 수탁번호 U55762), 청색 형광 단백질(BFP, 캐나다 퀘벡주에 소재한 퀀텀 바이오테크놀로지즈 인코포레이티드(Quantum Biotechnologies, Inc.); Stauber,　1998, Biotechniques 24:462-471; Heim et al., 1996, Curr. Biol. 6:178-182), 향상된 황색 형광 단백질(EYFP, 클론테크 랩스 인코포레이티드), 루시퍼라제(Ichiki et al.,　1993, J. Immunol. 150:5408-5417), β갈락토시다제(Nolan et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2603-2607) 및 레닐라(WO92/15673,WO95/07463,WO98/14605,WO98/26277,WO99/49019, 미국 특허 제5292658호, 제5418155호, 제5683888호, 제5741668호, 제5777079호, 제5804387호, 제5874304호, 제5876995호, 제5925558호)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
항체, 또는 단편의 쇄 중 하나 또는 둘 다를 암호화하는 핵산, 유도체, 뮤테인 또는 이들의 변이체, 중쇄 가변 영역 또는 CDR만을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 혼성화 프로브로서 사용하는 데 충분한 폴리뉴클레오타이드, PCR 프라이머 또는 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 동정, 분석, 돌연변이 또는 증폭시키기 위한 서열분석 프라이머, 폴리뉴클레오타이드의 발현을 저해하기 위한 안티센스 핵산, 및 앞서 언급한 것의 상보성 서열을 포함하는, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질을 암호화하는 핵산, 또는 이의 일부가 또한 제공된다. 핵산은 임의의 길이일 수 있다. 그들은, 예를 들어, 길이가 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 750, 1,000, 1,500, 3,000, 5,000개 이상의 뉴클레오타이드일 수 있고/있거나 하나 이상의 추가적인 서열, 예를 들어, 조절 서열을 포함하고/하거나 더 큰 핵산, 예를 들어 벡터의 부분일 수 있다. 핵산은 단일-가닥 또는 이중 가닥일 수 있고, RNA 및/또는 DNA 뉴클레오타이드, 및 이의 인공 변이체(예를 들어, 펩타이드 핵산)를 포함할 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 가변 영역은 완전한 중쇄 및 경쇄 서열을 형성하기 위해 이들 불변 영역에 부착될 수 있다. 그러나, 이들 불변 영역 서열이 구체적 예로서만 제공된다는 것이 이해되어야 한다. 일부 실시형태에서, 가변 영역 서열은 당업계에 공지된 다른 불변 영역 서열에 결합된다.
특정 항원 결합 단백질, 또는 이의 일부(예를 들어, 전장 항체, 중쇄 또는 경쇄, 가변 도메인, 또는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 또는 CDRL3)를 암호화하는 핵산은 GIPR 또는 이의 면역원성 단편에 의해 면역화된 마우스의 B-세포로부터 단리될 수 있다. 핵산은 중합 효소 연쇄 반응(PCR)과 같은 통상적인 절차에 의해 단리될 수 있다. 파지 디스플레이는 공지된 기법의 다른 예이고, 이에 의해 항체의 유도체 및 다른 항원 결합 단백질이 제조될 수 있다. 일 접근에서, 관심 대상의 항원 결합 단백질의 성분인 폴리펩타이드는 임의의 적합한 재조합 발현 시스템에서 발현되고, 발현된 폴리펩타이드는 항원 결합 단백질을 형성하기 위해 조립하도록 허용된다.
양상은 추가로 특정 혼성화 조건 하에서 다른 핵산 에 혼성화되는 핵산을 제공한다. 핵산을 혼성화하기 위한 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6] 참조. 본 명세서에 정의되는 바와 같은, 보통으로 엄격한 혼성화 조건은 5x 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC)을 함유하는 사전세척 용액, 0.5% SDS, 1.0mM EDTA(pH　8.0), 약 50% 폼아마이드의 혼성화 완충제, 6x SSC, 및 55℃의 혼성화 온도(또는 다른 유사한 혼성화 용액, 예컨대 약 50%의 폼아마이드를 함유하는 것, 혼성화 용액의 온도는 42℃), 및 0.5x SSC, 0.1% SDS 중의 60℃ 세척 조건을 사용한다. 엄격한 혼성화 조건은 6x SSC에서 45℃에서 혼성화되고, 이어서, 68℃에서 0.1x SSC, 0.2% SDS에서 1회 이상 세척된다. 더 나아가, 당업자는 서로에 대해 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산이 서로에 대해 전형적으로 혼성화된 채로 남아있도록 혼성화의 엄격도를 증가 또는 감소시키는 혼성화 및/또는 세척 조건을 조작할 수 있다.
적합한 조건을 고안하기 위한 혼성화 조건 및 가이드의 선택에 영향을 미치는 기본적 매개변수는, 예를 들어, 문헌[Sambrook, Fritsch, and Maniatis (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 상기 참조]; 및 문헌[ Current Protocols in Molecular Biology, 1995, Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., 부문 2.10 및 6.3-6.4)]에 의해 제시되고, 예를 들어, 핵산의 길이 및/또는 염기 조성물에 기반하여 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
돌연변이에 의해 핵산 내로 변화가 도입될 수 있고, 이에 의해 그것이 암호화하는 폴리펩타이드의 아미노산 서열 변화(예를 들어, 항체 또는 항체 유도체)를 야기한다. 돌연변이는 당업계에 공지된 임의의 기법을 이용하여 도입될 수 있다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 특정 아미노산 잔기는, 예를 들어, 부위 지정 돌연변이 유발 프로토콜을 이용하여 변화된다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 무작위로 선택된 잔기는, 예를 들어, 무작위 돌연변이유발 프로토콜을 이용하여 변화된다. 그러나, 그것이 생성되며, 돌연변이체 폴리펩타이드는 발현되고 목적으로 하는 특성을 위해 선별될 수 있다.
돌연변이는 핵산이 암호화하는 폴리펩타이드의 생물학적 활성은 변경시키는 일 없이 핵산 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 비필수 아미노산 잔기에서 아미노산 치환을 야기하는 뉴클레오타이드 치환을 생성할 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 돌연변이는 핵산이 암호화하는 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 선택적으로 변화시키는 핵산 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 돌연변이는 생물학적 활성을 정량적으로 또는 정성적으로 변화시킬 수 있다. 정량적 변화의 예는 활성을 증가, 감소 또는 제거하는 것을 포함한다. 정량적 변화의 예는 항체의 항원 특이성의 변화를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 항원 결합 단백질을 암호화하는 핵산은 당업계에 잘 확립된 분자 생물학 기법을 이용하여 아미노산 서열을 변경하도록 돌연변이될 수 있다.
다른 양상은 핵산 서열의 검출을 위한 프라이머 또는 혼성화 프로브에 적합한 핵산 분자를 제공한다. 핵산 분자는 전장 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열의 단지 일부, 예를 들어, 폴리펩타이드의 활성 부분을 암호화하는 프로브 또는 프라이머 또는 단편으로서 사용될 수 있는 단편을 포함할 수 있다.
핵산의 서열에 기반한 프로브는 핵산 또는 유사한 핵산, 예를 들어, 폴리펩타이드를 암호화하는 전사체를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 프로브는 표지기, 예를 들어, 방사성동위원소, 형광 화합물, 효소 또는 효소 보조 인자를 포함할 수 있다. 이러한 프로브는 폴리펩타이드를 발현시키는 세포를 동정하기 위해 사용될 수 있다.
다른 양상은 폴리펩타이드 또는 이의 일부(예를 들어, 하나 이상의 CDR 또는 하나 이상의 가변 영역 도메인을 포함하는 단편)를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 벡터의 예는 플라스미드, 바이러스 벡터,비-에피솜 포유류 벡터 및 발현 벡터, 예를 들어, 재조합 발현 벡터를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서의 핵산 발현에 적합한 형태로 핵산을 포함할 수 있다. 재조합 발현 벡터는 발현될 핵산 서열에 작동 가능하게 연결되는, 발현을 위해 사용될 숙주 세포에 기반하여 선택되는 하나 이상의 조절 서열을 포함한다. 조절 서열은 다양한 유형의 숙주 세포에서 뉴클레오타이드 서열의 구성적 발현을 지시하는 것(예를 들어, SV40 초기 유전자 인핸서, 라우스 육종 바이러스 프로모터 및 사이토메갈로바이러스 프로모터), 특정 숙주 세포에서 뉴클레오타이드 서열만의 발현을 지시하는 것(예를 들어, 조직-특이적 조절 서열, 문헌[Voss et al.,　1986, Trends Biochem. Sci.　 11:287, Maniatis et al.,　1987, Science 236:1237], 본 명세서에 전문이 참고로 포함됨), 및 특정 치료 또는 병태에 반응하는 뉴클레오타이드 서열의 유도성 발현을 지시하는 것(예를 들어, 포유류 세포 내 메탈로티오닌 프로모터 및 원핵과 진핵 시스템에서 tet-반응성 및/또는 스트렙토마이신 반응성 프로모터(이하 참조)를 포함한다. 발현 벡터의 설계는 형질전환될 숙주 세포의 선택, 목적으로 하는 단백질의 발현 수준 등으로서 이러한 인자에 의존할 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다. 발현 벡터는 숙주 세포 내로 도입됨으로써 본 명세서에 기재된 핵산에 의해 암호화된 융합 단백질 또는 펩타이드를 포함하는 단백질 또는 펩타이드를 생성할 수 있다.
다른 양상은 재조합 발현 벡터가 도입되는 숙주 세포를 제공한다. 숙주 세포는 임의의 원핵 세포(예를 들어, 이콜라이(E. coli)) 또는 진핵 세포(예를 들어, 효모, 곤충 또는 포유류 세포(예를 들어, CHO 세포))일 수 있다. 벡터 DNA는 통상적인 형질전환 또는 형질감염 기법을 통해 원핵 또는 진핵 세포 내로 도입될 수 있다. 포유류 세포의 안정한 형질감염을 위해, 사용되는 발현 벡터 및 형질감염 기법에 따라서, 작은 세포 분획만이 그들의 게놈 내로 외래 DNA를 통합할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 이들 통합체를 동정하고 선택하기 위해, (예를 들어, 항생제에 대한 내성에 대해) 선택 가능한 마커를 암호화하는 유전자가 관심 대상의 유전자와 함께 숙주 세포 내로 일반적으로 도입된다. 바람직한 선택 가능한 마커는 약물, 예컨대 G418, 하이그로마이신 및 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여하는 것을 포함한다. 도입된 핵산에 의해 안정하게 형질감염된 세포는 방법 중에서도 약물 선택(예를 들어, 선택 가능한 마커 유전자가 혼입된 세포는 살아있는 반면, 다른 세포는 사멸됨)에 의해 동정될 수 있다.
상기 기재한 바와 같은 적어도 하나의 폴리펩타이드를 포함하는 플라스미드, 발현 벡터, 전사 또는 발현 카세트의 형태로 발현 시스템 및 작제물이 또한 본 명세서에 제공되고, 마찬가지로 이러한 발현 시스템 또는 작제물을 포함하는 숙주 세포가 제공된다.
본 명세서에 제공된 항원 결합 단백질은 다수의 통상적인 기법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, GIPR 항원 결합 단백질은 당업계에 공지된 임의의 기법을 이용하여 재조합 발현 시스템에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al. (eds.) Plenum Press, New York (1980); 및 Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane (eds.), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1988)] 참조.
항원 결합 단백질은 하이브리도마 세포주에서(예를 들어, 특히 항체는 하이브리도마에서 발현될 수 있음) 또는 하이브리도마 이외의 세포주에서 발현될 수 있다. 항체를 암호화하는 발현 작제물은 포유류, 곤충 또는 미생물 숙주 세포를 형절전환시키기 위해 사용될 수 있다. 형질전환은 미국 특허 제4,399,216호; 제4,912,040호; 제4,740,461호; 제4,959,455호에 의해 예시된 바와 같이, 예를 들어 바이러스 또는 박테리오파지에서 폴리뉴클레오타이드의 패키징 및 당업계에 공지된 형질감염 절차에 의해 작제물을 이용하여 숙주 세포를 형질도입하는 것을 포함하는, 숙주 세포 내로 폴리뉴클레오타이드를 도입하기 위한 임의의 공지된 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 사용되는 최적의 형질전환 절차는 형질전환되는 숙주 세포 유형에 의존할 것이다. 포유류 세포 내로 이종성 폴리뉴클레오타이드의 도입을 위한 방법은 당업계에 잘 공지되어 있고, 덱스트란-매개 형질감염, 인산칼슘 침전, 폴리브렌 매개 형질감염, 원형질체 융합, 전기천공법, 리포좀 내 폴리뉴클레오타이드(들)의 캡슐화, 양으로 하전된 지질과 핵산의 혼합 및 핵 내로 DNA의 직접적인 미량주사를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
재조합 발현 작제물은 전형적으로 다음 중 하나 이상을 포함하는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 분자를 포함한다: 본 명세서에 제공된 하나 이상의 CDR; 경쇄 불변 영역; 경쇄 가변 영역; 중쇄 불변 영역(예를 들어, CH1, CH2 및/또는 CH3); 및/또는 GIPR 항원 결합 단백질의 다른 스캐폴드 부분. 이들 핵산 서열은 표준 결찰 기법을 이용하여 적절한 발현 벡터 내로 삽입된다. 일 실시형태에서, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역은 항-GIPR 특이적 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 C-말단에 현수되고, 발현 벡터 내로 결찰된다. 벡터는 전형적으로 사용되는 특정 숙주 세포에서 기능성이 되도록 선택된다(즉, 벡터는 숙주 세포 기작에 적합하여, 유전자의 증폭 및/또는 발현이 일어날 수 있게 허용한다). 일부 실시형태에서, 단백질 리포터, 예컨대 다이하이드로엽산 환원효소를 이용하여 단백질-단편 상보성 분석을 사용하는 벡터가 이용된다(예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제6,270,964호). 적합한 발현 벡터는, 예를 들어, 인비트로젠 라이프 테크놀로지즈(Invitrogen Life Technologies) 또는 BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences)(이전에 "클론테크")로부터 구입할 수 있다. 항체 및 단편을 클로닝 및 발현시키기 위한 다른 유용한 벡터는 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Bianchi and McGrew, 2003, Biotech. Biotechnol. Bioeng. 84:439-44]에 기재된 것을 포함한다. 추가적인 적합한 발현 벡터는, 예를 들어, 문헌[Methods Enzymol., vol.　185 (D. V. Goeddel, ed.), 1990, New York: Academic Press.]에서 논의된다.
전형적으로, 임의의 숙주 세포에서 사용되는 발현 벡터는 플라스미드 유지를 위한 그리고 외인성 뉴클레오타이드 서열의 클로닝 및 발현을 위한 서열을 포함할 것이다. 총괄적으로 "측접 서열"로서 지칭되는 이러한 서열은 특정 실시형태에서 전형적으로 다음의 뉴클레오타이드 서열 중 하나 이상을 포함한다: 프로모터, 하나 이상의 인핸서 서열, 복제 기점, 전사 종결 서열, 공여자 및 수용자 스플라이스 부위를 포함하는 완전한 인트론 서열, 폴리펩타이드 분비를 위한 리더 서열을 암호화하는 서열, 리보솜 결합 부위, 폴리아데닐화 서열, 발현될 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 삽입하기 위한 폴리링커 영역, 및 선택 가능한 마커 구성요소. 각각의 이들 서열은 이하에 논의된다.
선택적으로, 벡터는 "태그"-암호화 서열, 즉, GIPR 항원 결합 단백질 암호 서열의 5' 또는 3' 말단에 위치된 올리고뉴클레오타이드 분자를 포함할 수 있고; 올리고뉴클레오타이드 서열은 상업적으로 입수 가능한 항체에 대해 존재하는 폴리His(예컨대 헥사His), 또는 다른 "태그", 예컨대 FLAG(등록상표), HA(혈구응집소 인플루엔자 바이러스), 또는 myc를 암호화한다. 이 태그는 전형적으로 폴리펩타이드의 발현 시 폴리펩타이드에 융합되고, 숙주 세포로부터의 GIPR 항원 결합 단백질의 친화도 정제 또는 검출을 위한 수단으로서 작용할 수 있다. 친화도 정제는 친화도 기질로서 태그에 대한 항체를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 선택적으로, 태그는 후속적으로 절단을 위해 특정 펩티다제를 이용하는 것과 같은 다양한 수단에 의해 정제된 GIPR 항원 결합 단백질로부터 제거될 수 있다.
측접 서열은 상동성(즉, 동일한 종 및/또는 숙주 세포로서 균주로부터 유래), 이종성(즉, 숙주 세포 종 또는 균주 이외의 종으로부터 유래), 혼성체(즉, 하나 초과의 공급원으로부터의 측접 서열의 조합), 합성 또는 천연일 수 있다. 이렇게 해서, 측접 서열의 공급원은 임의의 원핵 또는 진핵 유기체, 임의의 척추동물 또는 무척추동물 유기체, 또는 임의의 식물일 수 있고, 단, 측접 서열은 숙주 세포 기작에서 기능성이고 숙주 세포 기작에 의해 활성화될 수 있다.
벡터에서 유용한 측접 서열은 당업계에 잘 공지된 임의의 몇몇 방법에 의해 얻을 수 있다. 전형적으로, 본 명세서에서 유용한 측접 서열은 맵핑에 의해 그리고/또는 제한 엔도뉴클레아제 분해에 의해 사전에 동정될 것이고, 따라서 적절한 제한 엔도뉴클레아제를 이용하여 적절한 조직 공급원으로부터 단리될 수 있다. 일부 경우에, 측접 서열의 완전 뉴클레오타이드 서열은 공지될 수 있다. 본 명세서에서, 측접 서열은 핵산 합성 또는 클로닝을 위해 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
측접 서열의 모두가 알려져 있든 단지 일부가 알려져 있든, 중합효소 연쇄 반응(PCR)을 이용하여 그리고/또는 동일 또는 다른 종으로부터의 적합한 프로브, 예컨대 올리고뉴클레오타이드 및/또는 측접 서열 단편을 이용하여 게놈 라이브러리를 선별함으로써 얻을 수 있다. 측접 서열이 알려져 있지 않은 경우, 측접 서열을 포함하는 DNA의 단편은, 예를 들어, 암호 서열 또는 심지어 다른 유전자 또는 유전자들을 포함하는 더 큰 조각의 DNA로부터 단리될 수 있다. 단리는 적절한 DNA 단편을 생성하기 위한 제한 엔도뉴클레아제 분해 다음에 아가로스 겔 정제, 퀴아젠(Qiagen)(등록상표) 칼럼 크로마토그래피(캘리포니아주 채츠워스에 소재), 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하는 단리에 의해 수행될 수 있다. 이 목적을 수행하기 위한 적합한 효소의 선택은 당업자에게 용이하게 명확할 것이다.
복제기점은 전형적으로 상업적으로 구입한 해당 원핵생물 발현 벡터의 부분이고, 기점은 숙주 세포 내 벡터의 증폭을 돕는다. 선택 벡터가 복제 기점 부위를 포함하지 않는다면, 공지된 서열에 기반하여 화학적으로 합성되고, 벡터 내로 결찰될 수 있다. 예를 들어, 플라스미드 pBR322(매사추세츠주 비버리에 소재한 뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England Biolabs))로부터의 복제기점은 대부분의 그램 음성 박테리아에 적합하며, 다양한 바이러스 기점(예를 들어, SV40, 폴리오마, 아데노바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 또는 유두종바이러스, 예컨대 HPV 또는 BPV)은 포유류 세포에서 벡터를 클로닝시키는 데 유용하다. 일반적으로, 복제기점 성분은 포유류 발현 벡터에 필요하지 않다(예를 들어, SV40 기점은 단지 그것이 또한 바이러스 초기 프로모터를 포함하기 때문에 종종 사용된다).
전사 종결 서열은 전형적으로 폴리펩타이드 암호 영역 말단의 3'에 위치되고, 전사를 종결시키는 작용을 한다. 보통, 원핵 세포 내 전사 종결 서열은 G-C 풍부 단편 다음에 폴리-T 서열이다. 서열이 라이브러리로부터 용이하게 클로닝되거나 또는 심지어 벡터의 부분으로서 상업적으로 구입된다면, 이는 또한 본 명세서에 기재된 것과 같은 핵산 합성을 위한 방법을 이용하여 용이하게 합성될 수 있다.
선택 가능한 마커 유전자는 선택 배양 배지에서 성장된 숙주 세포의 생존 및 성장에 필수적인 단백질을 암호화한다. 전형적인 선택 마커 유전자는 (a) 항생제 또는 다른 독소, 예를 들어, 원핵생물 숙주 세포에 대해 암피실린, 테트라사이클린, 또는 카나마이신에 대한 내성을 부여하거나; (b) 세포의 영양 요구성 결핍을 보완하거나; 또는 (c) 복합체 또는 한정 배지로부터 이용 가능하지 않은 중요한 영양소를 공급하는 단백질을 암호화한다. 구체적 선택 가능한 마커는 카나마이신 내성 유전자, 암피실린 내성 유전자, 및 테트라사이클린 내성 유전자이다. 유리하게는, 네오마이신 내성 유전자는 또한 원핵 숙주 세포와 진핵 숙주 세포 둘 다에서 선택을 위해 사용될 수 있다.
다른 선택 가능한 유전자는 발현될 유전자를 증폭시키기 위해 사용될 수 있다. 증폭은 성장 또는 세포 생존에 중요한 단백질의 생성에 필요한 유전자가 재조합 세포의 연속적 생성의 염색체 내에서 동시에 반복되는 과정이다. 포유류 세포에 대한 적합한 선택 가능한 마커의 예는 다이하이드로엽산 환원효소(DHFR) 및 무프로모터 티미딘 키나제 유전자를 포함한다. 포유류 세포 형질전환체는 형질전환체만이 벡터 내에 존재하는 선택 가능한 유전자 때문에 생존하기에 독특하게 적합화된 선택 압력 하에 위치된다. 배지 내 선택 제제의 농도가 성공적으로 증가되는 조건 하에 형질전환된 세포를 배양시킴으로써 선택 압력이 부과되고, 이에 의해 선택 가능한 유전자와 다른 유전자, 예컨대 GIPR 폴리펩타이드에 결합하는 항원 결합 단백질을 암호화하는 DNA 둘 다의 증폭을 야기한다. 그 결과, 증가된 양의 폴리펩타이드, 예컨대 항원 결합 단백질은 증폭된 DNA로부터 합성된다.
리보솜-결합 부위는 보통 mRNA의 번역 개시에 필요하며, 샤인-달가르노(Shine-Dalgarno) 서열(원핵생물) 또는 코작(Kozak) 서열(진핵생물)에 의해 특성 규명된다. 구성요소는 전형적으로 발현될 폴리펩타이드의 프로모터에 대해 3'에 그리고 암호 서열에 대해 5'에 위치된다.
일부 경우에, 예컨대 글리코실화가 진핵생물 숙주 세포 발현 시스템에서 요망되는 경우, 글리코실화 또는 수율을 개선시키기 위해 다양한 프레- 또는 프로-서열을 조작할 수 있다. 예를 들어, 특정 신호 펩타이드의 펩티다제 절단 부위를 변경시키거나, 또는 또한 글리코실화에 영향을 미칠 수 있는 프로서열을 첨가할 수 있다. 최종 단백질 산물은 -1 위치에서(성숙 단백질의 제1 아미노산에 대해), 전체적으로 제거되지 않을 수도 있는 발현에 대해 하나 이상의 추가적인 아미노산 사건을 가질 수 있다. 예를 들어, 최종 단백질 산물은 아미노-말단에 부착된 펩티다제 절단 부위에서 발견되는 1 또는 2개의 아미노산 잔기를 가질 수 있다. 대안적으로, 효소가 성숙 폴리펩타이드 내의 이러한 면적에서 절단한다면, 일부 효소 절단 부위의 사용은 목적으로 하는 폴리펩타이드의 약간 절단된 형태를 초래할 수 있다.
발현 및 클로닝은 전형적으로 숙주 유기체에 의해 인식되고 GIPR 항원 결합 단백질을 암호화하는 분자에 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함할 것이다. 프로모터는 (일반적으로 약 100 내지 1000bp 내에서) 구조적 유전자의 전사를 제어하는 구조적 유전자의 시작 코돈에 대해 상류에(즉, 5') 위치된 비전사 서열이다. 프로모터는 통상적으로 2개의 분류(유도성 프로모터 및 구성적 프로모터) 중 하나로 그룹화된다. 유도성 프로모터는 배양 조건의 일부 변화, 예컨대 영양소의 존재 또는 부재 또는 온도의 변화에 반응하여 그들의 제어 하에 DNA로부터 증가된 전사 수준을 개시한다. 반면에, 구성적 프로모터는 그들이 작동 가능하게 연결된, 즉, 유전자 발현에 대한 제어가 거의 없거나 전혀 없는 유전자를 균일하게 전사시킨다. 다양한 잠재적 숙주 세포에 의해 인식되는 매우 다수의 프로모터는 잘 공지되어 있다. 적합한 프로모터는 제한 효소 분해에 의해 공급원 DNA로부터 프로모터를 제거함으로써 그리고 목적으로 하는 프로모터 서열을 벡터 내로 삽입함으로써 GIPR 항원 결합 단백질을 포함하는 중쇄 또는 경쇄를 암호화하는 DNA에 작동 가능하게 연결된다.
효모 숙주와 함께 사용하기 위한 적합한 프로모터는 또한 당업계에 잘 공지되어 있다. 효모 인핸서는 유리하게는 효모 프로모터와 함께 사용된다. 포유류 숙주 세포와 함께 사용하기 위한 적합한 프로모터는 잘 공지되어 있고, 바이러스, 예컨대 폴리오마 바이러스, 계두 바이러스, 아데노바이러스(예컨대 아데노바이러스 2), 소 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 거대세포 바이러스, 레트로바이러스, B형 간염 바이러스 및 시미안 바이러스 40(SV40)의 게놈으로부터 얻은 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 적합한 포유류 프로모터는 이종성 포유류 프로모터, 예를 들어, 열충격 프로모터 및 액틴 프로모터를 포함한다.
인핸서 서열은 더 고차의 진핵생물에 의해 GIPR 항원 결합 단백질을 포함하는 경쇄 또는 중쇄를 암호화하는 DNA의 전사를 증가시키기 위해 벡터 내로 삽입될 수 있다. 인핸서는 전사를 증가시키기 위해 프로모터 상에서 작용하는 길이가 보통 약 10 내지 300bp인 DNA의 시스-작용성 구성요소이다. 전사 단위에 대해 5'과 3' 위치 둘 다에서 발견되는 인핸서는 상대적으로 배향 및 위치 독립적이다. 포유류 유전자로부터 입수 가능한 몇몇 인핸서 서열(예를 들어, 글로빈, 엘라스타제, 알부민, 알파-태아-단백질 및 인슐린)은 공지되어 있다. 그러나, 전형적으로, 바이러스로부터의 인핸서가 사용된다. 당업계에 공지된 SV40 인핸서, 사이토메갈로바이러스 초기 프로모터 인핸서, 폴리오마 인핸서 및 아데노바이러스 인핸서는 진핵생물 프로모터의 활성화를 위한 예시적인 향상 구성요소이다. 인핸서는 암호 서열에 대해 벡터에서 5' 또는 3' 중 하나에 위치될 수 있지만, 전형적으로 프로모터로부터의 5' 부위에 위치된다. 적절한 천연 또는 이종성 신호 서열을 암호화하는 서열(리더 서열 또는 신호 펩타이드)은 항체의 세포외 분비를 촉진시키기 위해 발현 벡터 내로 혼입될 수 있다. 신호 펩타이드 또는 리더의 선택은 항체가 도입될 숙주 세포 유형에 의존하며, 이존성 신호 서열은 천연 신호 서열을 대체할 수 있다. 포유류 숙주 세포에서 기능성인 신호 펩타이드의 예는: 미국 특허 제4,965,195호에 기재된 인터류킨-7(IL-7)에 대한 신호 서열; 문헌[Cosman et al.,1984, Nature 312:768]에 기재된 인터류킨-2 수용체에 대한 신호 서열; 유럽 특허 제0367　566호에 기재된 인터류킨-4 수용체 신호 펩타이드; 미국 특허 제4,968,607호에 기재된 I형 인터류킨-1 수용체 신호 펩타이드; 유럽 특허 제0　460　846호에 기재된 II형 인터류킨-1 수용체 신호 펩타이드를 포함한다.
일 실시형태에서, 리더 서열은 서열번호 3158(atggacatga gagtgcctgc acagctgctg ggcctgctgc tgctgtggct gagaggcgcc agatgc)에 의해 암호화된 서열번호 3157(MDMRVPAQLL GLLLLWLRGA RC)을 포함한다. 다른 실시형태에서, 리더 서열은 서열번호 3160(atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcc)에 의해 암호화된 서열번호 3159(MAWALLLLTL LTQGTGSWA)를 포함한다.
제공되는 발현 벡터는 시작 벡터, 예컨대 상업적으로 입수 가능한 벡터로부터 구성될 수 있다. 이러한 벡터는 모든 목적으로 하는 측접 서열을 포함할 수도 있고 또는 포함하지 않을 수도 있다. 본 명세서에 기재된 측접 서열 중 하나 이상이 벡터에 이미 존재하지 않는 경우, 그들은 개개로 얻어지고 벡터 내로 결찰될 수 있다. 각각의 측접 서열을 얻기 위해 사용되는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다.
벡터가 구성되고 GIPR 항원 결합 서열을 포함하는 경쇄, 중쇄, 또는 경쇄와 중쇄를 암호화하는 핵산 분자가 벡터의 적절한 부위 내로 삽입된 후에, 완료된 벡터는 증폭 및/또는 폴리펩타이드 발현을 위한 적합한 숙주 세포 내로 삽입될 수 있다. 선택된 숙주 세포 내로 항원-결합 단백질에 대한 발현 벡터의 형질전환은 형질감염, 감염, 인산칼슘 공동침전, 전기천공법, 미량주사법, 리포펙션, DEAE-덱스트란 매개 형질감염, 또는 다른 공지된 기법을 포함하는 잘 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 선택된 방법은 부분적으로 사용될 숙주 세포 유형의 기능일 것이다. 이들 방법 및 다른 적합한 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Sambrook et al.,　2001, 상기 참조]에 제시되어 있다.
적절한 조건 하에 배양될 때 숙주 세포는 후속적으로 배양 배지로부터(숙주 세포가 그것을 배지 내로 분비한다면) 또는 그것을 생성하는 숙주 세포로부터 직접적으로(그것의 분비되지 않는 다면) 수집될 수 있는 항원 결합 단백질을 합성한다. 적절한 숙주 세포의 선택은 다양한 인자, 예컨대 목적으로 하는 발현 수준, 활성에 바람직하거나 또는 필수적인 폴리펩타이드 변형(예컨대 글리코실화 또는 인산화) 및 생물학적으로 활성인 분자로의 폴딩의 용이함에 의존할 것이다.
발현을 위한 숙주로서 입수 가능한 포유류 세포주는 당업계에 잘 공지되어 있고, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, HeLa 세포, 새끼 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 인간 간세포암종 세포(예를 들어, Hep G2), 및 다수의 다른 세포주를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 미국 미생물 보존센터(American Type Culture Collection: ATCC)으로부터 입수 가능한 불멸 세포주를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 세포주는 세포주가 고발현 수준을 갖고 GIPR 결합 특성을 갖는 항원 결합 단백질을 구성적으로 생성하는지의 결정을 통해 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, 그 자체의 항체를 생성하지는 않지만, 이종성 항체를 생성하고 분비하는 능력을 갖는 B 세포로부터의 세포주가 분비될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 표 2, 표 3, 표 4 및 표 5에서 동정된 폴리뉴클레오타이드 중 하나 이상을 발현시키는 세포에 의해 생성된 항원 결합 단백질에 관한 것이다.
일 양상에서, GIPR 결합 단백질은 만성 치료를 위해 투여된다. 다른 양상에서, 결합 단백질은 급성 치료를 위해 투여된다.
GIPR 항원 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공되며, 본 명세서에 개시된 임의의 예방 및 치료 방법으로 이용될 수 있다. 실시형태에서, 치료적 유효량의 하나 또는 복수의 항원 결합 단백질 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 담체, 가용화제, 유화제, 보존제 및/또는 보조제가 또한 제공된다. 허용 가능한 제형 물질은 사용되는 투약량 및 농도에서 수용자에게 비독성이다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, pH, 삼투압, 점성도, 명확성, 색상, 등장성, 냄새, 멸균, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 조성물의 흡수 또는 침투를 변형시키거나, 유지하거나 또는 보존하기 위한 제형 물질을 함유할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 적합한 제형 물질은 아미노산(예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 알기닌 또는 라이신); 항균제; 항산화제(예컨대, 아스코르브산, 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨); 완충제(예컨대, 붕산염, 중탄산염, 트리스-HCl, 시트르산염, 인산염 또는 다른 유기산); 증량제(예컨대, 만니톨 또는 글리신); 킬레이트제(예컨대, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA)); 착화제(예컨대, 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린); 충전제; 단당류; 이당류; 및 기타 탄수화물(예컨대, 글루코스, 만노스 또는 덱스트린); 단백질(예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린); 착화제, 향미제 및 희석제; 유화제; 친수성 중합체(예컨대, 폴리비닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩타이드; 염 형성 반대이온(예컨대 나트륨); 보존제(예컨대 염화벤즈알코늄, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 펜에틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 솔브산 또는 과산화수소); 용매(예컨대, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알코올(예컨대, 만니톨 또는 솔비톨); 현탁제; 계면활성제 또는 습윤제(예컨대 플루로닉스(pluronics), PEG, 솔비탄 에스터, 폴리솔베이트, 예컨대 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔); 안정성 향상제(예컨대, 수크로스 또는 솔비톨); 등장성 향상제(예컨대, 알칼리 금속 할로겐화물, 바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 솔비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제 및/또는 약제학적 보조제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 18"Edition, (A.R. Genrmo, ed.), 1990, Mack Publishing Company]은 약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있는 적합한 제제에 대한 추가적인 상세한 설명 및 선택사항을 제공한다.
특정 실시형태에서, 최적의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 의도된 투여 경로, 전달 형식 및 목적으로 하는 투약량에 따라서 당업자에 의해 결정될 것이다. 예를 들어, 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 상기 참조]. 특정 실시형태에서, 이러한 조성물은 개시된 항원 결합 단백질의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 클리어런스에 영향을 미칠 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물 중의 1차 비히클 또는 담체는 천연에서 수성 또는 비수성일 수 있다. 예를 들어, 적합한 비히클 또는 담체는 주사용수 또는 생리 식염수 용액일 수 있다. 특정 실시형태에서, GIPR 항원 결합 단백질 조성물은은 동결건조 케이크 또는 수용액의 형태로 목적으로 하는 순도를 갖는 선택된 조성물을 선택적 제형화제와 혼합함으로써 저장을 위해 제조될 수 있다(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 상기 참조). 추가로, 특정 실시형태에서, GIPR 항원 결합 단백질은 수크로스와 같은 적절한 부형제를 이용하여 동결건조물로서 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 비경구 전달을 위해 선택될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 흡입을 위해 또는 경구와 같이 소화관을 통한 전달을 위해 선택될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 조성물의 제제는 당업계의 기술 내이다.
제형 성분은 바람직하게는 투여 부위에 대해 허용 가능한 농도로 존재한다. 특정 실시형태에서, 완충제는 생리적 pH에서 또는 약간 더 낮은 pH에서, 전형적으로 약 5 내지 약 8의 pH 내에서 조성을 유지하기 위해 사용된다.
비경구 투여가 상정될 때, 치료 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 비히클 중에 목적으로 하는 인간 GIPR 항원 결합 단백질을 포함하는 무 발열원, 비경구로 허용 가능한 수용액의 형태로 제공될 수 있다. 비경구 주사에 특히 적합한 비히클은 GIPR 항원 결합 단백질이 적절하게 보존된 멸균, 등장 용액으로서 제형화된 멸균 증류수이다. 특정 실시형태에서, 상기 제제는 데포 주사를 통해 전달될 수 있는 생성물의 제어 또는 지속 방출을 제공할 수 있는 제제, 예컨대 주사용 미소구체, 생부식성 입자, 중합체 화합물(예컨대, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드 또는 리포좀에 의한 목적으로 하는 분자의 제형화를 수반할 수 있다. 특정 실시형태에서, 순환에서 지속된 지속기간을 촉진시키는 효과를 갖는 하이알루론산이 또한 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이식 가능한 약물 전달 장치는 목적으로 하는 항원 결합 단백질을 도입하기 위해 사용될 수 있다.
특정 약제학적 조성물은 흡입을 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, GIPR 항원 결합 단백질은 건조, 흡입 가능한 분말로서 제형화된다. 구체적 실시형태에서, GIPR 항원 결합 단백질 흡입 용액은 또한 에어로졸 전달을 위한 추진제와 함께 제형화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 용액은 분무될 수 있다. 따라서 폐 투여 및 제형화 방법은 참고로 포함되고, 화학적으로 변형된 단백질의 폐 전달을 기재하는 국제 특허 출원 PCT/US94/001875에 추가로 기재되어 있다. 일부 제형은 경구로 투여될 수 있다. 이 방식으로 투여되는 GIPR 항원 결합 단백질은 정제 및 캡슐과 같은 고체 투약 형태의 조제에서 관례적으로 사용되는 담체와 함께 또는 담체 없이 제형화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 캡슐은 생체 이용 가능성이 최대화되고 사전-침투성 분해가 최소화될 때, 위장관 내 지점에서 제형의 활성 부분을 방출시키도록 설계될 수 있다. 추가적인 제제는 GIPR 항원 결합 단백질의 흡수를 용이하게 하기 위해 포함될 수 있다. 희석제, 향미제, 저융점 왁스, 식물성 오일, 윤활제, 현탁제, 정제 붕괴제 및 결합제가 또한 사용될 수 있다.
일부 약제학적 조성물은 정제의 제조에 적합한 비독성 부형제와 혼합물로 유효량의 하나 또는 복수의 GIPR 항원 결합 단백질을 포함한다. 멸균 수 또는 다른 적절한 비히클 중에 정제를 용해시킴으로써, 용액은 단위 용량 형태로 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨 또는 중탄산염, 락토스, 또는 인산칼슘; 또는 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 또는 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
지속 또는 제어 전달 제형에서 GIPR 결합 단백질을 수반하는 제형을 포함하는 추가적인 약제학적 조성물은 당업자에게 명백할 것이다. 다양한 다른 지속- 또는 제어-전달 수단, 예컨대 리포좀 담체, 생부식성 마이크로입자 또는 다공성 비드 및 데포 주사를 제형화하기 위한 기법이 또한 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물의 전달을 위한 다공성 중합체 마이크로입자의 제어 방출을 기재하는 참고로 포함된 국제 특허 출원 PCT/US93/00829 참조. 지속 방출 제제는 성형 물품, 예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태로 반투과성 중합체 기질을 포함할 수 있다. 지속 방출 기질은 폴리에스터, 하이드로겔, 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호 및 유럽 특허 출원 공개 제058481호에 개시된 것, 이들 각각은 참고로 포함됨), L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체(Sidman et al., 1983, Biopolymers 2:547-556), 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트)(Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277 및 Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-105), 에틸렌 비닐 아세테이트(Langer et al., 1981, 상기 참조) 또는 폴리-D(-)-3-하이드록시뷰티르산(유럽 특허 출원 공개 제133,988호)을 포함할 수 있다. 지속 방출 조성물은 또한 당업계에 공지된 임의의 몇몇 방법에 의해 제조될 수 있는 리포좀을 포함할 수 있다. 예를 들어, 참고로 포함된 문헌[Eppstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688-3692]; 유럽 특허 출원 공개 제036,676호; 유럽 특허 제088,046호 및 유럽 특허 제143,949호 참조.
생체내 투여를 위해 사용되는 약제학적 조성물은 전형적으로 멸균 제제로서 제공된다. 멸균은 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조될 때, 이 방법을 이용하는 멸균은 동결건조 및 재구성 전에 또는 후에 수행될 수 있다. 비경구 투여를 위한 조성물은 동결건조 형태로 또는 용액 중에 저장될 수 있다. 비경구 조성물은 일반적으로 피하 주사 바늘에 의해 뚫을 수 있는 마개를 갖는 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어, 정맥내 용액 백 또는 바이알에 넣는다.
특정 제형에서, 항원 결합 단백질은 농도가 적어도 10㎎/㎖, 20㎎/㎖, 30㎎/㎖, 40㎎/㎖, 50㎎/㎖, 60㎎/㎖, 70㎎/㎖, 80㎎/㎖, 90㎎/㎖, 100㎎/㎖ 또는 150㎎/㎖이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 항원 결합 단백질, 완충제 및 폴리솔베이트를 포함한다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 항원 결합 단백질, 완충제, 수크로스 및 폴리솔베이트를 포함한다. 약제학적 조성물의 예는 50 내지 100㎎/㎖의 항원 결합 단백질, 5 내지 20mM 아세트산나트륨, 5 내지 10% w/v 수크로스 및 0.002 내지 0.008% w/v 폴리솔베이트를 함유하는 것이다. 특정 조성물은, 예를 들어, 9 내지 11mM 아세트산나트륨 완충제, 8 내지 10% w/v 수크로스 및 0.005 내지 0.006% w/v 폴리솔베이트 중에 65 내지 75㎎/㎖의 항원 결합 단백질을 함유한다. 특정 이러한 제형의 pH는 4.5 내지 6의 범위이다. 다른 제형은 pH 5.0 내지 5.5(예를 들어, pH 5.0, 5.2 또는 5.4)를 가진다.
일단 약제학적 조성물이 제형화된다면, 용액, 현탁액, 겔, 에멀션, 고체, 결정으로서 또는 탈수 또는 동결건조 분말로서 멸균 바이알 중에 저장될 수 있다. 이러한 제형은 바로 사용 가능한 형태로 또는 투여 전에 재구성되는(예를 들어, 동결건조된) 형태로 저장될 수 있다. 단일 용량 투여 단위를 생산하기 위한 키트가 또한 제공된다. 특정 키트는 건조된 단백질을 갖는 제1 용기 및 수성 제형을 갖는 제2 용기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 단일 및 다중 챔버의 사전 충전된 주사기(예를 들어, 액체 주사기 및 동결건조주사기)를 수용하는 키트가 제공된다. 사용될 치료적 유효량의 GIPR 항원 결합 단백질-함유 약제학적 조성물은, 예를 들어, 치료적 내용 및 목적에 의존할 것이다. 당업자는 치료를 위한 적절한 투약량 수준이, 부분적으로, 전달되는 분자, GIPR 항원 결합 단백질이 사용되는 적응증, 투여 경로, 및 환자의 크기(체중, 신체 표면 또는 기관 크기) 및/또는 병태(연령 및 일반적 건강상태)에 따라 다를 것임을 인식할 것이다. 특정 실시형태에서, 임상의는 투약량을 적정할 수 있고, 최적의 치료 효과를 얻기 위해 투여 경로를 변경시킬 수 있다.
투약 빈도는 사용되는 제형에서 특정 GIPR 항원 결합 단백질의 약동학적 매개변수에 의존할 것이다. 전형적으로, 임상의는 목적으로 하는 효과를 달성하는 조성물을 투약량에 도달될 때까지 투여한다. 따라서 조성물은 시간에 따라 (동일한 양의 목적으로 하는 분자를 포함할 수도 있고 또는 포함하지 않을 수도 있는) 단일 용량으로서 또는 2회 이상의 용량으로서, 또는 이식 장치 또는 카테터를 통한 연속 주입으로서 투여될 수 있다. 적절한 투약량은 적절한 용량-반응 데이터의 사용을 통해 확인될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 장기간의 시간에 걸쳐 환자에게 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 2주마다, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다 또는 6개월마다 투약된다.
약제학적 조성물의 투여 경로는 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 경구로, 정맥내, 복강내, 뇌내(뇌실내), 두개내, 근육내, 안내, 동맥내, 간문맥내, 또는 병변내 경로에 의한 주사를 통해; 지속 방출 시스템에 의해 또는 이식 장치에 의한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 볼루스 주사에 의해 또는 연속적으로 주입에 의해 또는 이식 장치에 의해 투여될 수 있다.
조성물은 또한 목적으로 하는 분자가 흡수되거나 또는 캡슐화되는 막, 스펀지 또는 다른 적절한 물질의 이식을 통해 국소로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이식 장치가 사용되는 경우, 장치는 임의의 적합한 조직 또는 기관 내로 이식될 수 있고, 목적으로 하는 분자의 전달은 확산, 시간 방출 볼루스 또는 지속적 투여를 통할 수 있다.
또한 개시된 생체밖에 따르는 GIPR 항원 결합 단백질 약제학적 조성물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 예에서, 세포, 조직 및/또는 기관이 후속적으로 환자에게 다시 이식된 후에 환자로부터 제거된 세포, 조직 또는 기관은 GIPR 항원 결합 단백질 약제학적 조성물에 노출된다.
의사는 특정 환자의 개개 프로파일에 따라서 적절한 치료 적응증 및 표적 지질 수준을 선택할 수 있을 것이다. 고지혈증 치료를 안내하기 위한 한 가지의 잘 허용되는 표준은 문헌[Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of the High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report, National Institutes of Health, NIH Publication No. 02-5215 (2002)]이며, 이의 인쇄된 간행물은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
특정 용량의 효능은 특정 생리적 매개변수에서 바이오마커 또는 개선을 참고로 하여 평가될 수 있다. 적합한 바이오마커의 예는 유리 콜레스테롤 대 혈장 지질, 유리 콜레스테롤 대 막 단백질, 포스파티딜콜린 대 스핑고마이엘린 또는 HDL-C 수준의 비를 포함한다.
또한 본 명세서에서 GIPR 항원 결합 단백질 및 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함하는 조성물뿐만 아니라 본 명세서에 개시된 예방적 및 치료적 방법에서 사용하기 위해 이러한 제제가 GIPR 항원 결합 단백질과 동시에 또는 후속적으로 투여되는 방법. 하나 이상의 추가적인 제제는 GIPR 항원 결합 단백질과 함께 공동 제형화될 수 있거나 또는 GIPR 항원 결합 단백질과 함께 공동 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료 방법, 조성물 및 화합물은 또한 다양한 질환 상태의 치료에서 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있고, 추가적인 제제는 동시에 투여된다.
일 양상에서, 본 발명은 대사 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이되, 상기 방법은 GIPR의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 단백질에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 GLP-1 수용체 작용제 및 치료적 유효량의 GIPR 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
"GLP-1 수용체 작용제"는 GLP-1 수용체 활성을 갖는 화합물을 지칭한다. 이러한 예시적인 화합물은 엑센딘, 엑센딘 유사체, 엑센딘 작용제, GLP-1(7-37), GLP-1(7-37) 유사체, GLP-1(7-37) 작용제 등을 포함한다. GLP-1 수용체 작용제 화합물은 선택적으로 아마이드화될 수 있다. 용어 "GLP-1 수용체 작용제" 및 "GLP-1 수용체 작용제 화합물"은 동일한 의미를 가진다.
용어 "엑센딘"은 길라 몬스터(Gila monster)의 타액 분비물에서 발견되는 천연 유래(또는 천연 유래의 합성 형태) 엑센딘 펩타이드를 포함한다. 특정 관심 대상의 엑센딘은 엑센딘-3 및 엑센딘-4를 포함한다. 본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한 엑센딘, 엑센딘 유사체 및 엑센딘 작용제는 선택적으로 아마이드화될 수 있고, 또한 산 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염 형태, 또는 임의의 다른 생리적으로 활성인 분자 형태일 수 있다.
일 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제 대 GIPR 길항제의 몰비는 약 1:1 내지 1:110, 1:1 내지 1:100, 1:1 내지 1:75, 1:1 내지 1:50, 1:1 내지 1:25, 1:1 내지 1:10, 1:1 내지 1:5 및 1:1이다. 일 실시형태에서, GIPR 길항제 대 GLP-1 수용체 작용제의 몰비는 약 1:1 내지 1:110, 1:1 내지 1:100, 1:1 내지 1:75, 1:1 내지 1:50, 1:1 내지 1:25, 1:1 내지 1:10, 및 1:1 내지 1:5이다.
일 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제는 약 1:1.5 내지 1:150, 바람직하게는 1:2 내지 1:50의 치료적으로 유효한 몰비로 길항제와 조합하여 사용된다.
일 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제 및 GIPR 길항제는 병태 및/또는 질환을 치료하기 위해 요구되는 각각의 화합물보다 적어도 약 1.1 내지 1.4, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10배 더 낮은 용량으로 존재한다.
일 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제는 GLP-1(7-37) 또는 GLP-1(7-37) 유사체이다.
일 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제는 엑세나타이드, 리라글루타이드, 릭시세나타이드, 알비글루타이드, 둘라글루타이드, 세마글루타이드, 및 타스포글루타이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양상에서, 본 발명은 대사 장애 증상을 갖는 대상체에게 투여 시 지속적인 유리한 효과를 제공하는 적어도 1종의 GIPR 길항제의 투여와 조합하여 치료적 유효량의 적어도 1종의 GLP-1 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 적어도 1종의 GIPR 길항제의 투여와 조합한 적어도 1종의 GLP-1 수용체 작용제의 투여는 대사 장애의 적어도 하나의 증상의 지속적인 유리한 효과를 제공한다.
일 실시형태에서, 치료적 유효량의 GLP-1 수용체 작용제 및 GIPR 길항제는 대상체에 대한 투여 전에 조합된다.
일 실시형태에서, 치료적 유효량의 GLP-1 수용체 작용제 및 GIPR 길항제는 순차적으로 대상체에게 투여된다.
일 실시형태에서, 치료적 유효량의 GLP-1 수용체 작용제 및 GIPR 길항제는 상승적으로 유효한 양이다.
엑센딘-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(서열번호 3163))는 길라 몬스터, 아메리카 독 도마뱀(Heloderma suspectum)의 타액에서 발견되는 펩타이드이고; 및 엑센딘-3(HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(서열번호 3164))은 멕시코 독 도마뱀(beaded lizard), 멕시코 구슬 도마뱀(Heloderma horridum)의 타액에서 발견되는 펩타이드이다. 엑센딘은 글루카곤-유사 펩타이드(GLP) 패밀리의 일부 구성원에 대해 일부 아미노산 서열 유사성을 가진다. 예를 들어, 엑센딘-4는 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)(7-37)(HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (서열번호 3184))과 약 53% 서열 동일성을 가진다. 그러나, 엑센딘-4는 GLP-1이 발현되는 포유류 프로글루카곤 유전자의 길라 몬스터 상동체가 아닌 별개의 유전자로부터 전사된다. 추가적으로, 합성 엑센딘-4 펩타이드의 구조는 GLP-1의 구조의 순차적 변형에 의해 생성되지 않기 때문에, 엑센딘-4는 GLP-1(7-37)의 유사체가 아니다. 문헌[Nielsen et al.,　Current Opinion in Investigational Drugs,　4(4):401-405 (2003)].
엑세나타이드로서도 알려진 합성 엑센딘-4는 BYETTA(등록상표)(아밀린 파마슈티칼스 인코포레이티드(Amylin Pharmaceuticals, Inc.) 및 엘리 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Company))로서 상업적으로 입수 가능하다. 엑세나타이드의 1주 1회 제형은 WO 2005/102293에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
"엑센딘 유사체"는 엑센딘 기준 펩타이드의 생물학적 활성을 유발하고, 바람직하게는 엑센딘 기준 펩타이드(예를 들어, 엑센딘-4)와 동일하거나 또는 더 양호한 효능을 갖거나, 또는, 예를 들어, 개시내용이 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Hargrove et al.,　Regulatory Peptides,　141:113-119 (2007)]에 기재된 바와 같은, 당업계에 공지된 측정, 예컨대 수용체 결합 및/또는 경쟁 연구에 의해 평가할 때 엑센딘 기준 펩타이드에 비해 105 만큼의 효능 내인 펩타이드를 지칭한다. 바람직하게는, 엑센딘 유사체는 1μM 미만의 친화도, 및 더 바람직하게는 3nM 미만, 1nM 미만, 또는 0.1nM 미만의 친화도로 이러한 분석에서 결합할 것이다. 용어 "엑센딘 유사체"는 또한 "엑센딘 작용제"로서 지칭될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 엑센딘 유사체는 엑센딘-4 유사체이다.
엑센딘 유사체는 또한 화학적으로 유도체화된 또는 변경된 본 명세서에 기재된 펩타이드, 예를 들어, 비천연 아미노산 잔기(예를 들어, 타우린, β-아미노산 잔기, γ-아미노산 잔기, 및 D-아미노산 잔기), C-말단 작용기 변형, 예컨대, 아마이드, 에스터 및 C-말단 케톤 변형 및 N-말단 작용기 변형, 예컨대 아실화된 아민, 쉬프 염기 또는 예를 들어, 아미노산 파이로글루탐산에서 발견되는 바와 같은 고리화를 갖는 펩타이드를 포함한다. 엑센딘 유사체는 또한 다른 화학적 모이어티, 예컨대 펩타이드 모방체를 포함할 수 있다.
예시적인 엑센딘 및 엑센딘 유사체 엑센딘-4(서열번호 3163); 엑센딘-3 (서열번호 3164); Leu14-엑센딘-4(서열번호 3165); Leu14,Phe25-엑센딘-4(서열번호 3166); Leu14,Ala19,Phe25-엑센딘-4(서열번호 3167); 엑센딘-4(1-30)(서열번호 3168); Leu14-엑센딘-4(1-30)(서열번호 3169); Leu14,Phe25-엑센딘-4(1-30)(서열번호 3170); Leu14,Ala19,Phe25-엑센딘-4(1-30)(서열번호 3171); 엑센딘-4(1-28)(서열번호 3172); Leu14-엑센딘-4(1-28)(서열번호 3173); Leu14,Phe25-엑센딘-4(1-28)(서열번호 3174); Leu14,Ala19,Phe25-엑센딘-4(1-28)(서열번호 3175); Leu14,Lys17,20,Ala19,Glu21,Phe25,Gln28-엑센딘-4(서열번호 3176); Leu14,Lys17,20,Ala19,Glu21,Gln28-엑센딘-4(서열번호 3177); 옥틸Gly14,Gln28-엑센딘-4(서열번호 3178); Leu14,Gln28,옥틸Gly34-엑센딘-4(서열번호 3179); Phe4,Leu14,Gln28,Lys33,Glu34, Ile35 , 36,Ser37-엑센딘-4(1-37)(서열번호 3180); Phe4,Leu14,Lys17,20,Ala19,Glu21,Gln28-엑센딘-4(서열번호 3181); Val11,Ile13,Leu14,Ala16,Lys21,Phe25-엑센딘-4(서열번호 3182); 엑센딘-4-Lys40 　(서열번호 3183); 릭시세나타이드(사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)/질란드 파마(Zealand Pharma)); CJC-1134 (컨쥬켐, 인코포레이티드(ConjuChem, Inc.)); [Ne-(17-카복시헵타데칸산)Lys20]엑센딘-4-NH2 　(서열번호 3208); [Ne-(17-카복시헵타-데칸오일)Lys32]엑센딘-4-NH2 　(서열번호 3209); [데스아미노-His1,Ne-(17-카복시헵타데칸오일)Lys20]엑센딘-4-NH2 　(서열번호 3210); [Arg12,27,NLe14,Ne-(17-카복시-헵타데칸오일)Lys32]엑센딘-4-NH2 　(서열번호 3211); [Ne-(19-카복시-노나데칸오일아미노)Lys20]-엑센딘-4-NH2 　(서열번호 3212); [Ne-(15-카복시펜타데칸오일아미노)Lys20]-엑센딘-4-NH2(서열번호 3213); [Ne-(13-카복시트라이데칸오일아미노)Lys20]엑센딘-4-NH2 　(서열번호 3214); [Ne-(11-카복시-운데칸오일-아미노)Lys20]엑센딘-4-NH2 　(서열번호 3215); 엑센딘-4-Lys40(e-MPA)-NH2 　(서열번호 3216); 엑센딘-4-Lys40(e-AEEA-AEEA-MPA)-NH2 　(서열번호 3217); 엑센딘-4-Lys40(e-AEEA-MPA)-NH2 　(서열번호 3218); 엑센딘-4-Lys40(e-MPA)-알부민(서열번호 3219); 엑센딘-4-Lys40(e-AEEA-AEEA-MPA)-알부민(서열번호 3220); 엑센딘-4-Lys40(e-AEEA-MPA)-알부민(서열번호 3221); 등. AEEA는 [2-(2-아미노)에톡시)]아세트산을 지칭한다. EDA는 에틸렌다이아민을 지칭한다. MPA는 말레이미도프로피온산을 지칭한다. 엑센딘 및 엑센딘 유사체는 선택적으로 아마이드화될 수 있다.
일 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제 화합물은 엑센딘-4(서열번호 3163)에 대해 적어도 80% 서열 동일성; 엑센딘-4(서열번호 3163)에 대해 적어도 85% 서열 동일성; 엑센딘-4(서열번호 3163)에 대해 적어도 90% 서열 동일성; 또는 엑센딘-4(서열번호 3163)에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 엑센딘-4-유사체이다.
본 명세서에 기재된 방법에서 유용한 다른 엑센딘 및 엑센딘 유사체는 WO 98/05351; WO 99/07404; WO 99/25727; WO 99/25728; WO 99/40788; WO 00/41546; WO 00/41548; WO 00/73331; WO 01/51078; WO 03/099314; 미국 특허 제6,956,026호; 미국 특허 제6,506,724호; 미국 특허 제6,703,359호; 미국 특허 제6,858,576호; 미국 특허 제6,872,700호; 미국 특허 제6,902,744호; 미국 특허 제7,157,555호; 미국 특허 제7,223,725호; 미국 특허 제 7,220,721호; 미국 특허 공개 제2003/0036504호; 및 미국 특허 공개 제2006/0094652호에 기재된 것을 포함하며, 이의 개시내용은 본 명세서에 그들의 전문이 참고로 포함된다.
"GLP-1(7-37) 유사체"는 당업계에 공지된 측정, 예컨대 수용체 결합 분석 또는, 예를 들어, 개시내용이 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Hargrove et al.,Regulatory Peptides, 　141:113-119 (2007)]에 의해 기재된 생체내 혈당 분석에 의해 평가될 때, GLP-1(7-37)와 유사한 생물학적 활성을 유발하는 펩타이드를 지칭한다. 일 실시형태에서, 용어 "GLP-1(7-37) 유사체"는 GLP-1(7-37)의 아미노산 서열에 비교할 때, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 아미노산 치환, 삽입, 결실, 또는 이들의 2 이상의 조합을 갖는 아미노산 서열을 갖는 펩타이드를 지칭한다. 일 실시형태에서, GLP-1(7-37) 유사체는 GLP-1(7-36)-NH2이다. GLP-1(7-37) 유사체는 아마이드화된 형태, 산 형태, 약제학적으로 허용 가능한 염 형태 및 분자의 임의의 다른 생리적으로 활성인 형태를 포함한다.
예시적인 GLP-1(7-37) 및 GLP-1(7-37) 유사체는 GLP-1(7-37)(서열번호 3184); GLP-1(7-36)-NH2(서열번호 3185); 리라글루타이드(노보 노르디스트(Novo Nordisk)로부터의 빅토자(VICTOZA)(등록상표)); 알비글루타이드(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)으로부터의 신크리아(SYNCRIA)(등록상표)); 타스포글루타이드(호프만 라-로슈(Hoffman La-Roche)); 둘라글루타이드(또한 LY2189265로 알려짐; 엘리 릴리 앤드 컴퍼니); LY2428757(엘리 릴리 앤드 컴퍼니); 데스아미노-His7,Arg26,Lys34(Nε-(γ-Glu(N-α-헥사데칸오일)))-GLP-1(7-37)(서열번호 3222로서 개시된 코어 펩타이드); 데스아미노-His7,Arg26,Lys34(Nε-옥탄오일)-GLP-1(7-37)(서열번호 3223); Arg26 , 34,Lys38(Nε-(ω-카복시펜타데칸오일))-GLP-1(7-38)(서열번호 3224); Arg26 , 34,Lys36(Nε-(γ-Glu(N-α-헥사데칸오일)))-GLP-1(7-36)(서열번호 3225에 개시된 바와 같은 코어 펩타이드); Aib8 , 35,Arg26 , 34,Phe31-GLP-1(7-36))(서열번호 3186); HXaa8EGTFTSDVSSYLEXaa22Xaa23AAKEFIXaa30WLXaa33Xaa34G Xaa36Xaa37; (여기서, Xaa3은 A, V 또는 G이고; Xaa22는 G, K 또는 E이며; Xaa23은 Q 또는 K이고; Xaa30은 A 또는 E이며; Xaa33은 V 또는 K이고; Xaa34는 K, N 또는 R이고; Xaa36은 R 또는 G이며; 그리고 Xaa37은 G, H, P이거나 또는 없음)(서열번호 3187); Arg34-GLP-1(7-37)(서열번호 3188); Glu30-GLP-1(7-37)(서열번호 3189); Lys22-GLP-1(7-37)(서열번호 3190); Gly8,36,Glu22-GLP-1(7-37)(서열번호 3191); Val8,Glu22,Gly36-GLP-1(7-37)(서열번호 3192); Gly8 , 36,Glu22,Lys33,Asn34-GLP-1(7-37)(서열번호 3193); Val8,Glu22,Lys33,Asn34,Gly36-GLP-1(7-37)(서열번호 3194); Gly8,36,Glu22,Pro37-GLP-1(7-37)(서열번호 3195); Val8,Glu22,Gly36Pro37-GLP-1(7-37)(서열번호 3196); Gly8,36,Glu22,Lys33, Asn34,Pro37-GLP-1(7-37)(서열번호 3197); Val8,Glu22,Lys33,Asn34,Gly36,Pro37-GLP-1(7-37)(서열번호 3198); Gly8,36,Glu22-GLP-1(7-36)(서열번호 3199); Val8,Glu22,Gly36-GLP-1(7-36)(서열번호 3200); Val8,Glu22,Asn34,Gly36-GLP-1(7-36)(서열번호 3201); Gly8,36,Glu22,Asn34-GLP-1(7-36)(서열번호 3202)을 포함한다. 각각의 GLP-1(7-37) 및 GLP-1(7-37) 유사체는 선택적으로 아마이드화될 수 있다.
일 실시형태에서, GLP-1(7-37) 또는 GLP-1(7-37) 유사체는 면역글로불린(예를 들어, IgG, IgE, IgG 등)의 Fc 부분에 (직접적으로 또는 연결기에 의해) 공유 결합된다. 예를 들어, 서열번호25 내지 40 중 임의의 하나는 하기의 서열을 포함하는 면역글로불린의 Fc 부분에 공유 결합될 수 있다: AESKYGPPCPPCPAPXaa16Xaa17Xaa18GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFXaa80STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGXaa230; 여기서, Xaa16은 P 또는 E이고; Xaa17은 F, V 또는 A이며; Xaa18은 L, E 또는 A이고; Xaa80은 N 또는 A이며; 그리고 Xaa230은 K 또는 없다(서열번호 3203). 연결기는 임의의 화학적 모이어티(예를 들어, 아미노산 및/또는 화학기)일 수 있다. 일 실시형태에서, 연결기는 (-GGGGS-)x(서열번호 3204)이며, 여기서 x는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6; 바람직하게는 2, 3 또는 4; 더 바람직하게는 3이다. 일 실시형태에서, 면역글로불린의 Fc 부분에 공유 결합된 GLP-1(7-37) 유사체는 하기의 아미노산 서열을 포함한다: HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGGGGGSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSR LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (서열번호 3205).
다른 실시형태에서, GLP-1(7-37) 또는 GLP-1(7-37) 유사체는 1 또는 2개의 폴리에틸렌 글리콜 분사에 (직접적으로 또는 연결기를 통해) 공유 결합될 수 있다. 예를 들어, GLP-1(7-37) 유사체는 하기 아미노산 서열을 포함할 수 있다: HXaa8EGTFTSDVS SYLEXaa22QAAKEFIAWLXaa33KGGPSSGAPPPC45C46-Z, 여기서, Xaa8은: D-Ala, G, V, L, I, S 또는 T이고; Xaa22는 G, E, D 또는 K이며; Xaa33은: V 또는 I이고; Z는 OH 또는 NH2(서열번호 3206)이며, 그리고 선택적으로, 여기서 (i) 하나의 폴리에틸렌 글리콜 모이어티는 C45에 공유 부착되거나　(ii) 하나의 폴리에틸렌 글리콜 모이어티는 C46에 공유 부착되거나, 또는 (iii) 하나의 폴리에틸렌 글리콜 모이어티는 C45 　에 부착되고, 하나의 폴리에틸렌 글리콜 모이어티는 C46에 부착된다. 일 실시형태에서, GLP-1(7-37) 유사체는 HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFI AWLIKGGPSSGAPPPC45C46-NH2 　(서열번호 3207)이고, 선택적으로, 여기서 (i) 하나의 폴리에틸렌 글리콜 모이어티는 C4에 공유 부착되거나　(ii) 하나의 폴리에틸렌 글리콜 모이어티는 C46에 공유 부착되거나, 또는 (iii) 하나의 폴리에틸렌 글리콜 모이어티는 C45 　에 부착되고, 하나의 폴리에틸렌 글리콜 모이어티는 C46에 부착된다.
일 실시형태에서, GLP-1 수용체 작용제 화합물은 GLP-1(7-37)(서열번호 3184)에 대해 적어도 80% 서열 동일성; GLP-1(7-37)(서열번호 3184)에 대해 적어도 85% 서열 동일성; GLP-1(7-37)(서열번호 3184)에 대해 적어도 90% 서열 동일성; 또는 GLP-1(7-37)(서열번호 3184)에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 펩타이드이다.
GLP-1 수용체 작용제 화합물은 당업계에 잘 공지된 과정, 예를 들어, 문헌[Eng et al.,　J. Biol. Chem.,　265:20259-62 (1990)]에 기재된 바와 같은 펩타이드 정제; 문헌[Raufman et al.,　J. Biol. Chem.,　267:21432-37 (1992)]에 기재된 바와 같은 표준 고체상 펩타이드 합성; 문헌[Sambrook et al.,　Molecular Cloning: A Laboratory Manual,　2d Ed., Cold Spring Harbor (1989)]에 기재된 바와 같은 재조합 DNA 기법; 등에 의해 제조될 수 있다.
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AEEA는 [2-(2-아미노)에톡시)]아세트산을 지칭한다.
EDA는 에틸렌다이아민을 지칭한다.
MPA는 말레이미도프로피온산을 지칭한다.
본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 GLP-1 수용체 작용제 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. GLP-1 수용체 작용제 화합물은 치료적 유효량으로 약제학적 조성물 중에 존재할 수 있고, 치료적 효능에 필요한 GLP-1 수용체 작용제 화합물의 최소 혈액 혈장 수준을 제공하는 양으로 존재할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제7,521,423호; 미국 특허 제7,456,254호; WO 2000/037098; WO 2005/021022; WO 2005/102293; WO 2006/068910; WO 2006/125763; WO 2009/068910; 미국 특허 공개 제2004/0106547호; 등에 기재되어 있고, 이의 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 기재된 GLP-1 수용체 작용제 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 말초 투여, 예컨대 비경구(예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내), 연속 주입(예를 들어, 정맥내 점적, 정맥내 볼루스, 정맥내 주입), 국소, 비강 또는 경구 투여를 위해 제공될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 그들의 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by Martin; 및 Wang et al.,　Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, Supp. 42:2S(1988)]과 같은 표준 제형 협약에 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 GLP-1 수용체 작용제 화합물은 주사 또는 주입을 위한 비경구 조성물로 제공될 수 있다. 그들은, 예를 들어, 수 중에서; 비활성 오일, 예컨대 식물성 오일(예를 들어, 참깨, 땅콩, 올리브유 등); 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 담체 중에서 현탁될 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물은 수성 담체 중에서, 예를 들어, 등장성 완충제 용액 중에서 약 3.0 내지 8.0, 또는 약 3.0 내지 5.0의 pH로 현탁된다. 조성물은 통상적인 멸균 기법에 의해 멸균될 수 있거나 또는 멸균 여과될 수 있다. 조성물은 생리적 조건, 예컨대 pH 완충제에 근접하는 데 필요한 약제학적으로 허용 가능한 보조 물질을 함유할 수 있다.
유용한 완충제는, 예를 들어, 아세트산 완충제를 포함한다. 저장소 또는 "데포" 서방출 제제의 형태는 치료적 유효량의 제제가 피하 주사, 경피 주사 또는 다른 전달 방법 후 다수의 시간 또는 며칠에 걸쳐 혈류 내로 전달되도록 사용될 수 있다. 목적으로 하는 등장성은 염화나트륨 또는 다른 약제학적으로 허용 가능한 제제, 예컨대 덱스트로스, 붕산, 타르타르산나트륨, 프로필렌 글리콜, 폴리올(예컨대 만니톨 및 솔비톨), 또는 다른 무기 또는 유기 용질을 이용하여 달성될 수 있다. 정맥내 주입을 위한 일 실시형태에서, 제형은 (i) GLP-1 수용체 작용제 화합물, (2) 멸균수, 및 선택적으로 (3) 염화나트륨, 덱스트로스 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.
담체 또는 부형제는 또한 GLP-1 수용체 작용제 화합물의 투여를 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 담체 및 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 예컨대 락토스, 글루코스 또는 수크로스, 또는 전분의 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 생리적으로 적합한 용매를 포함한다.
GLP-1 수용체 작용제 화합물은 또한 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 산 부가 염) 및/또는 이들의 복합체로서 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 그들이 투여되는 농도에서 비독성 염이다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염, 예컨대 황산염, 염산, 인산염, 설팜산염, 아세트산염, 시트르산염, 락트산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 사이클로헥실설팜산염 및 퀸산염을 함유하는 것을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산, 황산, 인산, 설팜산, 아세트산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실설팜산 및 퀸산과 같은 산으로부터 얻을 수 있다. 이러한 염은, 예를 들어, 염이 불용성인 용매 또는 배지에서 또는 물과 같은 용매에서 유리산 또는 염기 형태의 생성물을 1당량 이상의 적절한 염기 또는 산과 반응시키고, 이어서, 이후에 진공에서 제거함으로써 또는 냉동 건조시킴으로써 또는 존재하는 염을 적합한 이온 교환 수지 상에서 교환함으로써 제조될 수 있다.
GLP-1 수용체 작용제 화합물의 예시적인 약제학적 제형은 미국 특허 제7,521,423호, 미국 특허 제7,456,254호; 미국 특허 공개 제2004/0106547호, WO 2006/068910, WO 2006/125763 등에 기재되어 있으며, 이의 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 GLP-1 수용체 작용제 화합물은 전형적으로 약 0.01㎍ 내지 약 5㎎; 약 0.1㎍ 내지 약 2.5㎎; 약 1㎍ 내지 약 1㎎; 약 1㎍ 내지 약 50㎍; 또는 약 1㎍ 내지 약 25㎍일 것이다. 대안적으로, 치료적 유효량의 GLP-1 수용체 작용제 화합물은 70㎏ 환자의 체중을 기준으로 약 0.001㎍ 내지 약 100㎍; 또는 70㎏ 환자의 체중을 기준으로 약 0.01㎍ 내지 약 50㎍일 수 있다. 이들 치료적 유효 용량은 제형에 따라서 1일/일, 2회/일, 3회/일, 1회/주, 2주마다 또는 1회/개월로 투여될 수 있다. 투여될 정확한 용량은, 예를 들어, 제형, 예컨대 즉시 방출 제형 또는 장기간 방출 제형에 의해 결정된다. 경피, 비강 또는 경구 투약 형태에 대해, 투약량은 약 5배 내지 약 10배로 증가될 수 있다.
특정 실시형태에서 GLP-1 수용체 작용제는 GIPR 항원 결합 단백질과 동시에 투여될 것이다. 일 실시형태에서 GLP-1 수용체 작용제는 GIPR 항원 결합 단백질 후에 투여될 것이다. 일 실시형태에서 GLP-1 수용체 작용제는 GIPR 항원 결합 단백질 전에 투여될 것이다. 특정 실시형태에서, 대상체 또는 환자는 GIPR 항원 결합 단백질에 의한 추가적인 치료를 실시하기 전에 GLP-1 수용체 작용제로 이미 치료 중일 것이다.
본 명세서에 제공된 GIPR 항원 결합 단백질은 생물학적 샘플에서 GIPR을 검출하는 데 유용하다. 예를 들어, GIPR 항원 결합 단백질은 진단 분석, 예를 들어, 혈청에서 발현된 GIPR을 검출하고/하거나 정량화하기 위한 결합 분석에서 사용될 수 있다.
기재된 항원 결합 단백질은 GIPR과 관련된 질환 및/또는 병태를 검출하거나, 진단하거나 또는 모니터링하기 위한 진단 목적을 위해 사용될 수 있다. 개시된 항원 결합 단백질은 당업자에게 공지된 고전적인 면역조직학적 방법을 이용하여 샘플 중의 GIPR의 존재의 검출을 위한 수단을 제공한다(예를 들어, 문헌[Tijssen, 1993, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays, Vol 15 (Eds R.H. Burdon and P.H. van Knippenberg, Elsevier, Amsterdam); Zola, 1987, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, pp. 147-158 (CRC Press, Inc.); Jalkanen et al., 1985, J. Cell. Biol. 101:976-985; Jalkanen et al., 1987, J. Cell Biol. 105:3087-3096]). GIPR의 검출은 생체내 또는 시험관내에서 수행될 수 있다.
본 명세서에 제공된 진단적 용도는 GIPR의 발현을 검출하기 위한 항원 결합 단백질의 사용을 포함한다. GIPR 존재의 검출에서 유용한 방법의 예는 면역분석, 예컨대 효소 결합 면역 흡착 측정법(ELISA) 및 방사면역측정법(RIA)을 포함한다.
진단 용도를 위해, 항원 결합 단백질은 전형적으로 검출 가능한 표지기로 표지될 것이다. 적합한 표지기는 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 방사성동위원소 또는 방사성핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), 형광기(예를 들어, FITC, 로다민, 란탄족 인광체), 효소기(예를 들어, 겨자무과산화효소, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제), 화학발광기, 바이오틴일기, 또는 2차 리포터(예를 들어, 류신 지퍼쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그)에 의해 인식되는 사전결정된 폴리펩타이드 에피토프. 일부 실시형태에서, 표지기는 잠재적 입체 장애를 감소시키기 위한 다양한 길이의 스페이서 아암을 통해 항원 결합 단백질에 결합된다. 단백질을 표지하기 위한 다양한 방법은 당업계에 공지되어 있고, 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, GIPR 항원 결합 단백질은 단리되고, 당업계에 공지된 기법을 이용하여 측정된다. 예를 들어, 문헌[Harlow and Lane, 1988, Antibodies: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor (ed. 1991 and periodic supplements); John E. Coligan, ed., 1993, Current Protocols In Immunology New York: John Wiley & Sons] 참조.
개시된 다른 양상은 GIPR 대한 결합에 대해 제공된 항원 결합 단백질과 경쟁하는 시험 분자의 존재를 검출하는 것을 제공한다. 한 가지 이러한 분석의 예는 시험 분자의 존재 또는 부재 하에 GIPR의 양을 함유하는 용액 중의 유리 항원 결합 단백질의 양을 검출하는 단계를 수반한다. 유리 항원 결합 단백질(즉, GIPR에 결합되지 않는 항원 결합 단백질) 양의 증가는 시험 분자가 GIPR 결합에 대해 항원 결합 단백질과 경쟁할 수 있다는 것을 나타낼 것이다. 일 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 표지기로 표지된다. 대안적으로, 시험 분자는 표지되면, 유리 시험 분자의 양은 항원 결합 단백질의 존재 및 부재 하에 모니터링된다.
GIPR 결합 단백질은 대사적 병태 또는 장애를 치료하거나, 진단하거나 또는 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 치료될 대사 장애는 당뇨병, 예를 들어, 2형 당뇨병이다. 다른 실시형태에서, 대사 병태 또는 장애는 비만이다. 다른 실시형태에서, 대사 병태 또는 장애는 이상지질혈증, 상승된 글루코스 수준, 상승된 인슐린 수준 또는 당뇨병성 신경병증이다. 예를 들어, GIPR 결합 펩타이드를 이용하여 치료되거나 또는 개선될 수 있는 대사적 병태 또는 장애는 인간 대상체가 125㎎/㎗ 이상, 예를 들어 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200 또는 200㎎/㎗ 초과의 공복 혈당 수준을 갖는 상태를 포함한다. 혈당 수준은 섭식 또는 공복 상태에서 또는 무작위에서 결정될 수 있다. 대사적 병태 또는 장애는 또한 대상체가 대사적 병태가 발생할 증가된 위험에 있는 병태를 포함할 수 있다. 인간 대상체에 대해, 이러한 병태는 100㎎/㎗의 공복 혈당 수준을 포함한다. GIPR 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 치료될 수 있는 조건은 또한 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes Care-2011, American Diabetes Association, Diabetes Care Vol. 34, No. Supplement 1, S11-S61, 2010]에서 찾을 수 있다.
적용에서, 대사 장애 또는 병태, 예컨대 2형 당뇨병, 상승된 글루코스 수준, 상승된 인슐린 수준, 이상지질혈증, 비만 또는 당뇨병성 신경병증은 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효 용량의 GIPR 결합 단백질을 투여함으로써 치료될 수 있다. 투여는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 예컨대 IV 주사, 복강내(IP) 주사, 피하 주사, 근육내 주사에 의해 또는 정제 또는 액체 제형의 형태로 경구로 수행될 수 있다. 일부 상황에서, 치료적으로 유효한 또는 바람직한 용량의 GIPR 결합 단백질은 임상의에 의해 결정될 수 있다. 치료적 유효 용량의 GIPR 결합 단백질은 특히, 투여 스케줄, 투여되는 제제의 단위 용량, GIPR 결합 단백질이 다른 치료제와 조합하여 투여되는지의 여부, 면역 상태 및 수용자의 건강 상태에 의존할 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효 용량"은 치료 중인 질환 또는 장애 증상의 경감 또는 개선을 포함하는, 연구자, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 GIPR 결합 단백질의 양, 즉, 하나 이상의 목적으로 하는 생물학적 또는 의학적 반응의 관찰 가능한 수준, 예를 들어 혈당, 인슐린, 트라이글리세라이드 또는 콜레스테롤 수준의 저하; 체중 감소; 또는 내당능, 에너지 소비량 또는 인슐린 민감성의 개선을 뒷받침하는 GIPR 결합 단백질의 양 을 의미한다.
치료적 유효 용량의 GIPR 결합 단백질은 또한 목적으로 하는 결과에 따라 다를 수 있다는 것을 주목한다. 따라서, 예를 들어, 더 낮은 수준의 혈당 수준이 나타나는 상황에서, GIPR 결합 단백질의 용량은 비교적 더 낮은 수준의 혈당이 요망되는 용량보다 대응적으로 더 높을 것이다. 대조적으로, 예를 들어, 더 높은 수준의 혈당 수준이 나타나는 상황에서, GIPR 결합 단백질의 용량은 비교적 더 높은 수준의 혈당이 요망되는 용량보다 대응적으로 더 낮을 것이다.
다양한 실시형태에서, 대상체는 100㎎/㎗ 이상의 혈당 수준을 갖는 인간이며 GIPR 결합 단백질로 치료될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에서 하나 이상의 대사적으로 적절한 화합물, 예컨대 글루코스, 인슐린, 콜레스테롤, 지질의 기준 수준을 처음 측정하는 단계를 포함한다. 이어서, GIPR 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 대상체에게 투여된다. 요망되는 시간 기간 후에, 대상체에서 하나 이상의 대사적으로 적절한 화합물(예를 들어, 혈당, 인슐린, 콜레스테롤, 지질)의 수준이 다시 측정된다. 이어서, 두 수준은 대상체에서 대사적으로 적절한 화합물에서의 상대적 변화를 결정하기 위해 비교될 수 있다. 해당 비교 결과에 따라서, GIPR 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물의 다른 용량은 하나 이상의 대사적으로 적절한 화합물의 목적으로 하는 수준을 달성하도록 투여될 수 있다.
GIPR 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 다른 화합물과 함께 공동 투여될 수 있다는 것이 언급된다. GIPR 결합 단백질과 함께 공동투여되는 화합물의 동일성 및 특성은 치료되거나 또는 개선될 병태의 특성에 의존할 것이다. GIPR 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물과 조합하여 투여될 수 있는 화합물 예의 비제한적 목록은 로지글리티존, 피올글리티존, 레파글리나이드, 나테글리티나이드, 메트포민, 엑세나타이드, 스티아글립틴, 프람린타이드, 글리피자이드, 글리메프리리데아카르보스 및 미글리톨을 포함한다.
또한 개시된 방법을 실행하기 위한 키트가 제공된다. 이러한 키트는 본 명세서에 제공된 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 핵산, 이러한 핵산을 포함하는 벡터 및 세포, 및 이러한 핵산-함유 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 본 명세서에 기재된 것과 같은 약제학적 조성물을 포함할 수 있으며, 이는 멸균 용기에 제공될 수 있다. 선택적으로, 대사 장애의 치료에서 제공되는 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 대한 설명서가 또한 포함될 수 있거나 또는 환자 또는 의학적 서비스 제공자에게 이용 가능하게 제조될 수 있다.
일 양상에서, 키트는 (a) 치료적 유효량의 GIPR 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 약제학적 조성물에 대한 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 또한 이의 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있고; 설명서는 치료 중인 정확한 대사장애에 맞춤될 수 있다. 설명서는 키트에 제공되는 물질의 용도 및 특성을 기재할 수 있다. 특정 실시형태에서, 키트는 환자가 대사 장애, 예컨대 상승된 글루코스 수준, 상승된 인슐린 수준, 비만, 2형 당뇨병, 이상지질혈증 또는 당뇨병성 신경병증을 치료하기 위한 투여를 수행하기 위한 설명서를 포함한다.
설명서는 기재, 예컨대 종이 또는 플라스틱 등 상에 인쇄될 수 있고, 키트 용기 또는 이의 구성성분(예를 들어, 포장과 관련됨)의 라벨링 등에서 포장 삽입물로서 키트 내에 제공될 수 있다. 다른 실시형태에서, 설명서는 적합한 컴퓨터 판독 가능 저장 매체, 예를 들어, CD-ROM, 디스켓 등에 제공되는 전자적 저장 데이터 파일로서 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 실제 설명서는 키트에 제공되지 않지만, 예컨대 인터넷을 거쳐서 원거리 공급원으로부터 설명서를 얻기 위한 수단이 제공된다. 본 실시형태의 예는 설명서를 볼 수 있고/있거나 설명서를 다운로드할 수 있는 웹 주소를 포함하는 키트이다.
종종 키트의 일부 또는 모든 구성성분은 멸균성을 유지하기 위한 적합한 패키징으로 포장되는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어, 키트 구성성분의 일부 또는 모두의 멸균성을 추가로 보존하기 위해 키트 봉쇄 요소, 예를 들어, 박스 또는 유사한 구조가 기밀 용기일 수도 있고 또는 기밀 용기가 아닐 수도 있는 경우, 키트의 구성성분은 단일의, 용이하게 조절되는 단위를 생성하기 위한 키트 봉쇄 요소에 포장될 수 있다.
실시예 1
항-뮤린 GIPR 항체의 생성. DNA(pTT5:E3K-muGIPR-E3K 및 pTT5:Mut1-mGIPR-Mut1) 및 CA-64의 풀을 이용하여 진건(GeneGun)에 의해 찰스 리버로부터 129X BL/6 마우스에서 면역화를 행하였다. B-세포를 가장 높은 역가를 갖는 마우스로부터 채취하고 나서, 하이브리도마를 생성하는 Sp2/0-Ag14 세포와 융합시켰다. 항체는 37C에서 하이퍼플라스크에서 배양시킨 하이브리도마로부터 생성하였다. 항체를 친화도 크로마토그래피(단백질 A FF, 고 염/pH 방법) 다음에 완충제 교환(UF/DF)에 의해 배양된 배지로부터 정제하였다. 하이브리도마를 이용하여 가변 도메인의 N-말단 서열분석을 행하였다. RNA를 하이브리도마 용해물로부터 단리시키고 나서, RACE PCR 산물의 TOPO-TA 클로닝에 의해 cDNA로 전환시켰다. 경쇄 및 중쇄 서열을 LC/MS에 의해 확인하였다. 하이브리도마 항체의 본래의 아이소타입은 뮤린 IgG2a이었다. 서브타입을 효과기 무기능이 되는 비글리코실화된 muIgG1(N297에서 G로 돌연변이)로 변화시켰다. 재조합 서열을 293-6E 포유류 일시적 발현 및 CHO S 포유류 안정 발현에 대해 각각 pTT5 및 pSLX240 내로 진아트 심리스 클로닝(GeneArt seamless cloning)에 의해 클로닝시켰다. 36℃에서 진탕 플라스크에서 6일 동안 발현 생성을 행하였다. 정제를 위해 배양 배지를 채취하였다. 친화도 크로마토그래피(Mab Select SuRe)에 의해 모든 단백질 로트를 정제한 다음 양이온 교환(SP 세파로스 HP)에 의해 정제하고, A5.2Su 완충제로 완충제 교환(UF/DF)을 이용하여 마무리하였다. 단백질 분석물(크기 배제 크로마토그래피)은 모든 로트가 98% 초과의 주요 피크를 1% 미만의 고분자량 종과 함께 포함하는 것을 나타내었다.
실시예 2
도 1은 항-뮤린 GIPR 항체를 시험하기 위한 약력학적 분석의 개요을 제공한다. 7주령 수컷 고지방 식이요법(HFD)-유도 비만 C57BL/6 마우스를 잭슨 랩스(Jackson Labs)로부터 구입하였다. 도달 후에, 마우스는 1 내지 2주 동안 리서치 다이어트(Research Diet) D12492(60㎉ 지방%)(리서치 다이어트)에 대해 고지방식을 계속하였다. 마우스를 체중에 따라 무작위화하고 나서, 복강내 내당능 검사(IPGTT) 전날에 시험 GIPR 항체 또는 비히클(10mM 아세테이트, 150mM NaCl, pH 5.0)을 복강내로 투여하였다. 마우스를 7시간 동안 금식시키고, 외인성 GIP [D-Ala2]-GIP(50 n㏖/㎏, 포에닉스 파마슈티칼스(Phoenix Pharmaceuticals))를 복강내로 제공한 직후에 IPGTT를 수행하였다. 표시한 시간에 꼬리에 상처를 내어 혈액 샘플을 취하였다. 알파트랙 혈당 측정기(애보트(Abbott))를 이용하여 글루코스를 측정하였다. 인슐린(마우스) 초민감 EIA 키트(ALPCO 다이아그노스틱스(ALPCO Diagnostics))를 이용함으로써 혈액 인슐린 수준을 결정하였다. 결과를 도 2에 나타내고, 항-뮤린 GIPR 항체 2.63.1이 GIP 유도 인슐린 분비를 길항한다는 것을 나타낸다. 2.63.1은 다음의 서열을 갖는 경쇄를 포함한다:
Figure pct00430
그리고 2.63.1은 다음의 서열을 갖는 중쇄를 포함한다:
Figure pct00431
일 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 3161을 포함하는 경쇄 및 서열번호 3162를 포함하는 중쇄를 포함하는 항-뮤린 GIPR 항체에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 3161로부터의 경쇄 가변 영역 및 서열번호 3162로부터의 중쇄 가변 영역을 포함하는 항-뮤린 GIPR 항체에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 3161로부터의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 및 서열번호 3162로부터의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하는 항-뮤린 GIPR 항체에 관한 것이다.
실시예 3
도 3은 2.63.1 항체를 이용하여 식이요법 유도된 비만(DIO) 마우스의 만성 치료 효과를 결정하기 위해 사용된 연구의 개요를 제공한다. 리서치 다이어트 D12492(60㎉ 지방%)을 먹은 18주령 수컷 C57BL/6 DIO 마우스를 그룹에 무작위화하였다. 복강내로 6주 동안 치료를 1주 2회 제공하였다. 4시간 동안 마우스를 금식시킨 후에 글루코스 측정기(애보트)를 이용하여 꼬리에 상처를 내어 혈당 수준을 측정하였다. 마우스 고범위 인슐린 ELISA(ALPCO 다이아그노스틱스)를 이용하여 인슐린 수준을 결정하였다. 인피니티 트라이글리세라이드 분석 키트(Infinity triglyceride assay kit)(써모 사이언티픽(Thermo Scientific))를 이용하여 트라이글리세라이드 수준을 측정하였다.　인피니티 토탈 콜레스테롤 키트(써모 사이언티픽)를 이용하여 총 콜레스테롤을 측정하였다. 미니스펙 전체 신체 조성 분석기(브루커(Bruker))를 이용하여 신체 조성을 결정하였다.
복강내 내당능 검사(IPGTT)를 위해, 마우스를 4시간 동안 금식시켰다. 글루코스 수준을 측정하고 나서, IPGTT를 개시하기 전 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 취하였다. 글루코스의 복강내 주사(1g/㎏ 체중)에 의해 IPGTT를 수행하였다. 글루코스 측정기(애보트)를 이용함으로써 글루코스 투여 후 20, 40 및 60분에 글루코스 수준을 측정하였다. 모든 데이터를 도 4 내지 13에 제시한다. 도 4. GIPR 항체 2.63.1은 감소된 체중 증가를 초래한다는 것을 도시한 도면
도 5는 항-뮤린 GIPR 항체 2.63.1에 의한 치료가 더 낮은 지방량을 초래한다는 것을 나타낸다. 도 6은 항-뮤린 GIPR 항체 2.63.1에 의한 치료가 더 낮은 정소상체 백색 지방조직 중량을 초래한다는 것을 나타낸다. 도 7은 항-뮤린 GIPR 항체 2.63.1에 의한 치료가 더 낮은 공복 혈당 수준을 초래한다는 것을 나타낸다. 도 8는 항-뮤린 GIPR 항체 2.63.1에 의한 치료가 더 낮은 인슐린 수준을 초래한다는 것을 나타낸다. 도 9는 항-뮤린 GIPR 항체 2.63.1에 의한 치료가 개선된 내당능을 초래한다는 것을 나타낸다. 도 10은 항-뮤린 GIPR 항체 2.63.1에 의한 치료가 더 낮은 혈청 총 콜레스테롤을 초래한다는 것을 나타낸다. 도 11은 항-뮤린 GIPR 항체 2.63.1에 의한 치료가 간세포 미세수포성 변화 및 대응하는 지질 축적의 감소를 초래한다는 것을 나타낸다. 도 12는 항-뮤린 GIPR 항체 2.63.1에 의한 치료가 감소된 간 중량 및 트라이글리세라이드 함량을 초래한다는 것을 나타낸다. 도 13은 항-뮤린 GIPR 항체 2.63.1 치료에 의한 정소상체 백색 지방조직 내 지방세포를 둘러싸는 감소된 염증 및 감소된 침윤성 대식세포를 보여준다.
종결 시, 간 및 정소상체 지방을 단리시키고, 저울을 이용하여 칭량하였다. 각각의 조직 중 하나의 조직을 24시간 동안 10% 완충 포르말린 중에서 고정시켰다. 조직을 절편화하고 나서, 도 11 및 도 13에 나타낸 바와 같이 염색하였다.　
실시예 4
항-GIPR 항체 생성
마우스 균주
제노마우스(등록상표) 유전자이식 마우스를 면역화시킴으로써 인간 GIPR에 대한 완전 인간 항체를 생성하였다(미국 특허 제6,114,598호; 제6,162,963호; 제6,833,268호; 제7,049,426호; 제7,064,244호, 이들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함됨; 문헌[Green et al., 1994, Nature Genetics 7:13-21; Mendez et al., 1997, Nature Genetics 15:146-156; Green and Jakobovitis, 1998, J. Ex. Med, 188:483-495; Kellerman and Green, Current Opinion in Biotechnology 13, 593-597, 2002]). XMG2-K, XMG2-KL, XMG4-K 및 XMG4-KL 제노마우스(등록상표) 균주로부터의 동물을 모든 면역화를 위해 사용하였다.
면역화
다중 면역원 및 면역화 경로를 사용하여 항-인간 GIPR 면역 반응을 생성하였다. 유전적 면역화를 위해, 마우스를 제조업자의 설명서(캘리포니아주 허큘러스에 소재한 바이오라드)에 따라 헬리오스 진 건 시스템(Helios Gene Gun system)을 이용하여 6 내지 8주에 걸쳐 12 내지 14회 면역화시켰다. 간략하게, 야생형 인간 또는 레서스 GIPR을 암호화하는 발현 벡터를 금 비드(캘리포니아주 허큘러스에 소재한 바이오라드) 상에 코팅시키고 나서, 면도한 마우스 또는 래트 복부의 표피에 전달하였다. 가용성 단백질 면역화를 위해, 마우스를 완전한 N-말단 세포외 도메인(1-139)을 나타내는 인간 GIPR 재조합 단백질로 면역화시켰다. 피하 주사를 이용하여 4 내지 6주에 걸쳐 10회로 명반 및 CpG-ODN과 혼합한 재조합 단백질을 이용하여 동물을 면역화시켰다. 초기 부스트는 10㎍을 포함하는 반면, 후속적 부스트는 5 내지 10㎍을 포함하였다. 일시적으로 형질감염시킨 293T 또는 안정하게 형질감염시킨 CHO 세포를 이용하여 액큐리 유동세포 측정기(BD 바이오사이언시즈) 상에서 살아있는 세포 FACS 분석에 의해 GIPR-특이적 혈청 역가를 모니터링하였다. 인간 및 레서스 GIPR에 대한 가장 높은 항원-특이적 혈청 역가를 갖는 동물을 희생시키고 나서, 하이브리도마 생성을 위해 사용하였다(Kohler and Milstein, 1975).
하이브리도마 생성
적합한 혈청 역가를 나타내는 동물을 동정하고 나서, 비장 및/또는 배수 림프절로부터 림프구를 얻었다. (각각의 면역화 코호트로부터의) 풀링한 림프구를 적합한 배지(예를 들어, 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium: DMEM); 캘리포니아주 칼스베드에 소재한 인비트로젠)에서 분쇄함으로써 림프 조직으로부터 분리시켰다. 표준 방법을 이용하여 B 세포를 선택 및/또는 확장시키고, 당업계에 공지된 기법을 이용하여 적합한 융합 상대와 융합시켰다.
실시예 5
MASS-1을 이용하는 GIPR 조작 패널 및 공분산("CV")에 대한 결합 분석 고정
MASS-1, 센서 칩 SPR 친호도 센서 - 고성능 아민 및 아민 결합 키트는 시에라 센서즈(Sierra Sensors)(로드아일랜드주 그린빌에 소재)제이다. 계면활성제 P-20, 10mM 아세트산나트륨, pH 4.0 및 10mM 글리신 pH 1.5를 비아코어 인코포레이티드(Biacore, Inc.)(뉴저지주 피츠카타웨이에 소재)로부터 얻었다. 인산염-완충 식염수(PBS, 1X, 염화칼슘 없음, 염화마그네슘 없음)는 깁코(Gibco)제이다. 소 혈청 알부민(BSA, 분획 V, IgG 유리)는 시그마(Sigma)제이다. 염소-항-huFc 항체는 잭슨 이뮤노리서치 인코포레이티드(Jackson ImmunoResearch Inc.)(펜실베이니아 웨스트 그루브에 소재)제이다.
제조업자의 설명서에 따라 센서 칩 표면에 대한 염소-항-huFc 항체의 면역화를 수행하였다. 간략하게, 12.5㎕/분으로 75㎎/㎖ N-에틸-N'-(다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드(EDC) 및 1.9㎎/㎖ N-하이드록시숙신이미드(NHS)를 함유하는 100㎕의 혼합물을 주사함으로써 센서 칩 표면 상의 카복실기를 활성화시켰다. 염소-항-huFc 항체를 20㎍/㎖로 10mM 아세트산나트륨, pH 4.0에서 희석시키고, 12.5㎕/분에서 8분 동안 활성화된 칩 표면(유동 세포 통로 1-8/A&B) 위로 주사하였다. 100㎕의 1M 에탄올아민을 주사함으로써 표면 상의 과량의 반응기를 비활성화시켰다. 최종 고정 수준은 대략 4000 내지 5000 공명 단위(RU)였다.
MASS-1에 의해 고정된 염소 항-huFc 항체 표면 상에서 결합 분석을 수행하였다. 25℃에서 실험을 수행하였다. 기기 실행 완충제는 0.005% P20/PBS였다. 유세포 통로 1-8/A&B에 대한 표준 아민 결합을 통해 센서칩 표면에 염소 항-huFc 포획 항체를 공유 부착하였다. 항-huGIPR 항체를 샘플 완충제(0.1㎎/㎖ BSA, 0.005% P20, PBS) 중에서 10nM로 희석시키고, 이어서, 유세포 통로 B에 포획하였다. 통로 A는 항-huGIPR 항체의 주사 없이 블랭크 기준 표면이었다. 통로 B의 포획 반응은 대략 100 내지 400RU였다. 이어서, 3분 동안 유속 25㎕/분으로 염소 항-huFc 항체 포획 항-huGIPR 항체에 대해 200nM huGIPR ECD를 주사하였다. 6분 해리 후에, 각각의 표면은 30초 동안 10mM 글리신, pH 1.5를 주사함으로써 재생하였다. MASS-1 소프트웨어(어날라이저R2, 버전 0.1.6.5)를 이용하여 센소그램을 분석하였다.
각각의 항-huGIPR 항체 샘플을 염소 항-huFc 항체 코팅된 MASS-1 센서 칩 표면 상에서 포획하였다. 포획한 샘플 표면에 대해 200nM의 huGIPR ECD를 주사하였다. 6분 해리 후에, 각각의 표면은 10mM 글리신, pH 1.5를 주사함으로써 재생하였다. 얻어진 센소그램은 항-huGIPR 항체 6H1 패밀리와의 huGIPR ECD를 나타내었다. 표 8 및 도 15 참조.
Figure pct00432
MASS-1 소프트웨어(어날라이저R2, 버전 0.1.6.5)를 이용하여 센소그램을 분석하였다. 그래프는 huGIPR ECD와의 시험 샘플 결합을 위해 계산된 해리 속도 상수(1/s)를 요약한다. 결과를 도 14a 내지 도 14q 및 도 15에 나타낸다.
실시예 6
리드 패널의 효능을 특성규명하기 위해 사용되는 생물학적 분석의 설명
환식 AMP 분석(번호 62AM4PEC CISBIO)를 사용하여 항-GIPR 항체의 효능을 결정하였다. 293T 세포를 현탁액에서 성장시키고, 리포펙틴 2000(번호 11668027 라이프 테크놀로지즈)을 이용하여 인간 GIPR로 일시적으로 형질감염시켰다. 형질감염의 24시간 후에, 분석 완충제(15mM HEPES 및 0.1% 소 혈청 알부민으로 보충한 DMEM 번호 D5671 시그마) 중에서 최종 용적 10㎕/웰로 블랙 384 웰 플레이트(번호 3712 코닝 라이프 사이언시즈)에서 항체를 고농도로부터 저농도로 적정하였다. 이어서, 1:40 cAMP-d2(CISBIO 키트 성분)의 존재 하에 GIPR 형질감염 세포를 10,000개 세포/웰(10㎕/웰)로 분석 플레이트에 첨가하였다. 분석 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 175pM 및 2.8mM IBMX에서 인간 GIP(번호 027-02 포에닉스 파마슈티칼스(Phoenix Pharmaceuticals))의 작업 저장액을 분석 완충제 중에서 제조하고 나서, 10㎕/웰의 이 용액을 분석 플레이트에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 항-cAMP-Eu3+-크립테이트(CISBIO 키트 성분)을 접합체 및 용해 완충제(CISBIO 키트 성분)에서 1:40으로 제조하고 나서, 본 용액의 15㎕/웰을 분석 플레이트에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. 이어서, 여기 파장 320nM, 지체 시간 150μs 및 노출 시간 50μs를 이용하여 테칸 게니오스 프로 멀티모드(Tecan Genios Pro multimode) 마이크로플레이트 상에서 균질한 시간-분해 형광을 수집하였다. 이어서, 620 nM과 665 nM 둘 다에서 광 방출을 검출하였다. 이어서, 수집한 데이터를 CISBIO 키트 삽입 설명서에 따라 A665/A620의 FRET 비에 10000배만큼 곱하여서 보고하였다. 세포 + 항체 + hGIP의 FRET 비(f2)로부터 세포 + hGIP의 FRET 비(f1)를 차감한 것에 세포 단독의 FRET 비(f3)로부터 세포 + hGIP의 FRET 비(f1)를 차감한 것으로 나누고 100을 곱함으로써 일시적으로 발현된 GIPR에 대한 hGIP의 저해%를 계산하였다: 저해% = [(f2-f1) / (f3-f1)] x 100. IC60 값을 도 14q 내지 도 14q에 나타내고, 이어서, cAMP 결과를 표 9에 나타낸다.
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
Figure pct00437
실시예 7
도 16은 항-GIPR 항체를 시험하기 위한 마우스 약동학 분석의 개요를 제공한다. 16주령에 수컷 C57BL/6 DIO 마우스를 잭슨 래버러토리로부터 구입하였다. 도달 후에, 마우스를 단일 수용하고 나서, 약동학적 연구 전 2주 동안 고지방 식이요법(60㎉ 지방%, 리서치 다이어트)을 계속하였다. 치료 시작 4일 전에, 4시간 공복 혈당 및 인슐린을 측정하였다. 치료 시작 전 1주 동안 1주 2회로 그리고 시작 1일전에 체중을 기록하였다. 마우스를 그룹으로 무작위화하고 나서, 다음의 치료 중 하나를 받았다: (1) 비히클(10mM 아세트산염, 150mM NaCl, pH 5.0), (2) 0.008㎎/㎏ 5G12.006, (3) 0.04㎎/㎏ 5G12.006, (4) 0.2㎎/㎏ 5G12.006, (5) 1㎎/㎏ 5G12.006, (6) 5㎎/㎏ 5G12.006. 4주 동안 1주 1회 복강내로 치료를 투여하였다. 1주 2회로 체중을 측정하였다. 결과를 도 17에 나타낸다. 항-GIPR 항체 5G12.006은 뮤린과 인간 GIPR에 결합한다.
실시예 8
연구 설계를 도 18에 약술한다. 수컷 C57BL/6 식이요법-유도 비만 마우스(잭슨 랩), 시작 시 18주령(12주 동안 고지방 식이요법)을 체중에 기반하여 무작위화하였다. 마우스에 매주 4주 동안 투약하였다. 체중을 1주 2회 기록하고 나서; 제18일에 비공복 혈당을 측정하고, 제29일에 공복 인슐린을 측정하였다. 총 콜레스테롤 및 트라이글리세라이드의 측정을 위해 최종 혈액을 수집하였다. 제25일에 4시간 금식하고 1g/㎏의 글루코스로 복강내 내당능 검사(IPGTT)를 수행하였다. 4주 후에, 4시간 금식 후에 연구를 종결하였다. 혈청 샘플을 수집하고, 간을 칭량하였다. 종결 시 꼬리 정맥 또는 심장 천자로부터 혈액을 수집하였다. 10000rpm에서 혈액 수집관의 원심분리에 의해 혈액 샘플을 얻었다. 마우스 고범위 인슐린 ELISA(ALPCO 다이아그노스틱스)를 이용함으로써 혈청 인슐린 수준을 결정하였다. 인피니티 트라이글리세라이드 분석 키트(Infinity triglyceride assay kit)(써모 사이언티픽(Thermo Scientific))을 이용하여 트라이글리세라이드 수준을 측정하였다. 인피니티 토탈 콜레스테롤 키트(써모 사이언티픽)를 이용하여 총 콜레스테롤을 측정하였다. 종결 시, 간 및 정소상체 지방을 단리시키고, 저울을 이용하여 칭량하였다.
도 19는 GIPR 항체 5G12.006 치료가 감소된 체중 증가를 초래한다는 것을 나타낸다. 도 20은 GIPR 항체 5G12.006 치료가 개선된 내당능을 초래한다는 것을 나타낸다. 도 21은 GIPR 항체 5G12.006 치료가 더 낮은 글루코스 및 인슐린 수준을 초래한다는 것을 나타낸다. 도 22는 GIPR 항체 5G12.006 치료가 더 낮은 간 중량을 초래한다는 것을 나타낸다. 도 23은 GIPR 항체 5G12.006 총 콜레스테롤 수준을 나타낸다.
실시예 9
도 24는 GLP-1R 작용제 리라글루타이드와 조합한 마우스 항-마우스 GIPR Ab(2.63.1)에 의한 식이요법 유도 비만(DIO) 마우스의 만성 치료 효과를 결정하기 위해 사용한 연구 개요를 제공한다. 수컷 C57BL/6 DIO 마우스를 잭슨 래버러토리로부터 구입하였다. 마우스를 단일 수용하고 나서, 고지방 식이요법(60 kcal 지방%, 리서치 다이어트) 상에서 계속하였다. 마우스를 35주령에 그룹으로 무작위화하고 나서, 다음의 치료 중 하나를 받았다: A: 비히클(10mM 아세테이트, 9% 수크로스, pH 5.2 및 식염수); B: 2.63.1(30㎎/㎏, 1주 2회); C: 리라글루타이드(0.3㎎/㎏, 1주 1회) 및 D: 2.63.1(30㎎/㎏, 1주 2회) 및 리라글루타이드(0.3㎎/㎏, 1일 1회). 모든 치료를 복강내로 투여하였다.
종결 시 꼬리 정맥 또는 심장 천자로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 마우스 고범위 인슐린 ELISA(ALPCO 다이아그노스틱스)를 이용함으로써 혈청 인슐린 수준을 결정하였다. 바이오벤더(BioVendor)로부터의 마우스 및 래트 렙틴 ELISA 키트를 이용하여 혈청 렙틴 수준을 측정하였다. 인피니티 트라이글리세라이드 분석 키트(Infinity triglyceride assay kit)(써모 사이언티픽(Thermo Scientific))를 이용하여 트라이글리세라이드 수준을 측정하였다. 인피니티 토탈 콜레스테롤 키트(써모 사이언티픽)를 이용하여 총 콜레스테롤을 측정하였다. 종결 시, 간, 정소상체 지방 및 서혜부 지방을 단리시키고 나서, 저울을 이용하여 칭량하였다.
미니스펙 전체 신체 조성 분석기(브루커(Bruker))를 이용하여 신체 조성을 결정하였다.
경구 내당능 검사(OGTT)를 위해, 마우스를 4시간 동안 금식시켰다. 글루코스 수준을 측정하고 나서, OGTT를 개시하기 전 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 취하였다. 글루코스(2g/㎏)의 볼루스를 위관 영양법 바늘에 의해 경구로 제공하였다. 글루코스 측정기(애보트)를 이용하여 글루코스 투여 후 15, 30 및 60분에 글루코스 수준을 측정하였다.
도 25 내지 도 34는 항-마우스 GIPR(항체 2.63.1) 단독에 의한 치료는 체중 증가를 방지하고, 글루코스 및 인슐린을 저하시킨다는 것을 나타낸다. 추가로, 리라글루타이드와 조합한 2.63.1의 치료로부터의 극적인 체중 감소가 있었다. 조합제에 의한 치료 시 체중 감소가 단리 시 각각의 제제에 의해 제공 된 체중 감소의 합보다 더 크기 때문에 효과는 더 상가적이었는데, 이는 비상승적 효과를 나타낸다. 감소된 체중은 대부분 지방량의 상실이었다. 마우스는 리라글루타이드 단독 및 조합으로부터 개선된 글루코스 및 인슐린 수준 및 개선된 내당능을 가졌다. 마우스는 또한 상당히 더 낮은 혈청 총 콜레스테롤 수준을 가졌다.
실시예 10
도 35는 GLP-1R 작용제 리라글루타이드, 둘라글루타이드 또는 엑센딘 IV와 조합한 마우스 항-마우스 GIPR Ab(2.63.1)에 의한 식이요법 유도 비만(DIO) 마우스의 만성 치료 효과를 결정하기 위해 사용한 연구 개요를 제공한다. 수컷 C57BL/6 DIO 마우스를 잭슨 래버러토리로부터 구입하였다. 마우스를 도착 후에 단독으로 수용하고 나서, 고지방 식이요법(60 kcal 지방%, 리서치 다이어트) 상에서 계속하였다. 마우스를 37주령에 그룹으로 무작위화하고 나서, 다음의 치료 중 하나를 받았다: A: 비히클(10mM 아세테이트, 9% 수크로스, pH 5.2 1주 1회 및 식염수 1일 1회); B: 2.63.1(25㎎/㎏, 1주 1회); C: D둘라글루타이드(1㎎/㎏, 1주 2회); D: 2.63.1(25㎎/㎏, 1주 1회) 및 D둘라글루타이드(1㎎/㎏, 1주 2회); E: 리라글루타이드(0.3㎎/㎏, 1일 1회); F: 2.63.1(25㎎/㎏, 1주 1회) 및 리라글루타이드(0.3㎎/㎏, 1일 1회); G: 엑센딘 IV(0.01㎎/㎏, 1일 1회); H: 2.63.1(25㎎/㎏, 1주 1회) 및 엑센딘 IV(0.01㎎/㎏, 1일 1회). 모든 치료를 복강내로 투여하였다.
종결 시 꼬리 정맥 또는 심장 천자로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 마우스 고범위 인슐린 ELISA(ALPCO 다이아그노스틱스)를 이용함으로써 혈청 인슐린 수준을 결정하였다. 인피니티 트라이글리세라이드 분석 키트(Infinity triglyceride assay kit)(써모 사이언티픽(Thermo Scientific))를 이용하여 트라이글리세라이드 수준을 측정하였다. 인피니티 토탈 콜레스테롤 키트(써모 사이언티픽)를 이용하여 총 콜레스테롤을 측정하였다.
미니스펙 전체 신체 조성 분석기(브루커(Bruker))를 이용하여 신체 조성을 결정하였다.
경구 내당능 검사를 위해, 마우스를 4시간 동안 금식시켰다. 글루코스 수준을 측정하고 나서, OGTT를 개시하기 전 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 취하였다. 글루코스(2g/㎏)의 볼루스를 위관 영양법 바늘에 의해 경구로 제공하였다. 글루코스 측정기(애보트)를 이용하여 글루코스 투여 후 15, 30 및 60분에 글루코스 수준을 측정하였다.
이 연구는 GIPR Ab 2.63.1이 시험한 GLP-1R 작용제: 리라글루타이드, 둘라글루타이드 및 엑센딘 IV에 의해 체중 감소 및 지방량 감소에 대해 상승 효과를 가진다는 것을 입증한다(도 35 내지 도 40).
실시예 11
도 41은 리라글루타이드로 전처리한 마우스 항-마우스 GIPR Ab(2.63.1)에 의한 식이요법 유도 비만(DIO) 마우스의 만성 치료 효과를 결정하기 위해 사용한 연구 개요를 제공한다. 13주 동안 리서치 다이어트 D12492 (60% kcal 지방)를 먹인 C57BL/6 DIO 수컷 마우스(17주령)를 그룹으로 무작위화하였다. 1상(전처리 상) 동안, 동물에 1) 식염수 (0.9% 염화나트륨), 2) 0.05㎎/㎏에서 리라글루타이드(BAChem #H-6724-0005), 3) 0.3㎎/㎏에서 리라글루타이드, 또는 4) 25㎎/㎏으로 비히클 (10mM 아세테이트, 9% 수크로스, pH 5.2) 중의 마우스 항-마우스 GIPR Ab(2.63.1)의 매주의 용량과 조합한 리라글루타이드 0.3㎎/㎏ 중 하나로 2주 동안 매일 복강내로 투약하였고; ll 다른 그룹(1 내지 3)은 매주 비히클의 용량을 받았다. 2상(실험 단계) 동안 마우스 항-마우스 GIPR Ab(2.63.1) 치료를 리라글루타이드로 전처리한 동물에서 개시하였다. 1상 전, 1상의 마지막 및 실험 종료 시 4시간 동안 마우스를 금식시킨 후에 글루코스 측정기(애보트)를 이용하여 안와 정맥동으로부터 혈당 수준을 측정하였다. 마우스 고범위 인슐린 ELISA(ALPCO 다이아그노스틱스)를 이용하여 인슐린 수준을 결정하였다. 1상의 시작, 2상의 시작 및 2상의 종료 시 3일에 걸쳐 음식 섭취를 평균내었다. 괴사에서 최종 혈액과 함께 수집한 백색 지방조직(정소상체 및 서혜부)을 수집하였다. 간 효소, 콜레스테롤, 트라이글리세라이드 및 NEFA에 대한 올림푸스 화학 분석기에 대해 혈장을 분석하였다. 혈장을 마우스 대사 다중복합 분석(MMHMAG-44K - EMD 밀리포어)에서 분석하였다. 이들 데이터는 항-GIPR의 체중 감소 효과가 GLP-1R 작용제 요법을 이미 받은 동물에서 관찰될 수 있다는 것을 입증한다(도 42 내지 도 47).
실시예 12.
GIPR 길항제 Ab 단독 또는 GLP1R 작용제와 조합한 효과를 입증하기 위해, 비-인간 영장류(NHP) 모델을 이용하였다.
미경험, 수컷, 자발적 비만 사이노몰거스 원숭이(마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))를 적응시키고, 실험 절차에 대해 훈련시키고 나서, 각각 n=10 원숭이의 4개의 최종 처리군으로 분류하였다:
종: 마카카 파시쿨라리스
체중: >7.0㎏
BMI 범위: >41㎏/㎡
연령 범위: 10 내지 15년
공급원: KBI 콜로니
수 및 성별: 40/수컷
동물에 도 48에 나타낸 바와 같은 특정 투약 요법 후 비히클, GIPR 길항제 Ab 2G10_LC1.006 ("2G10"), GLP1R 작용제 둘라글루타이드, 또는 2G10_LC1.006과 둘라글루타이드의 조합물(공동 투여)로 투약하였다.
2G10_LC1.006 치료 전 18일 동안 용량 부하 방식으로 둘라글루타이드를 적절한 그룹에 도입하였다. 둘라글루타이드를 받지 않은 그룹을 이 시간 동안 둘라글루타이드 완충제로 치료하였다.
연구의 주요 종말점은 체중, 음식 섭취 및 치료 후 OGTT였다. 임상 화학 매개변수를 또한 분석하였다(도 48 내지 도 57). 미경험, 자발적 비만 사이노몰거스 원숭이에서, 5주 동안 2G10에 의한 매주 치료는 체중 및 공복 트라이글리세라이드의 감소를 입증하는 한편, 또한 OGTT 동안 공복 인슐린뿐만 아니라 글루코스 및 인슐린 AUC의 증가를 방지한다는 것을 입증한다. 체중, 인슐린 및 트라이글리세라이드 수준은 둘라글루타이드 단독으로 치료한 동물 그룹에 비해 2G10 및 둘라글루타이드로 치료한 동물 그룹에서 추가로 감소되었다.
실시예 13.
2G10_LC1.006 mAb(본 명세서에서 이후에 그리고 도면에서 "2G10"으로서 알려짐)는 293-6E 세포에서 발현되었다. 단백질은 mAb 셀렉트슈어(SelectSure) 칼럼에 의해 정제하였고, 크기 배제 컬럼 상에서 추가로 정제하였다. 정제된 mAb를 37℃에서 4시간 동안 고정 파파인으로 절단시켰다. mAb 셀렉트슈어(SelectSure) 칼럼에 의해 절단 Fab 및 Fc를 분리시켰다. 크기 교환 칼럼 상에서 Fab 단편을 연마시켰다.
Fc의 효율적인 절단을 허용하는 다음의 항체에 대해 힌지 영역에서 카스파제 3 절단 부위를 조작하였다: 2C2.005.014(본 명세서에서 이후에 그리고 도면에서 "2C2"로서 알려짐), 6H1.004(본 명세서에서 이후에 그리고 도면에서 "6H1"로서 알려짐) 및 17H11.004.001(본 명세서에서 이후에 그리고 도면에서 "17H11"로서 알려짐). 항체를 293-6E 세포에서 발현시키고, mAb 셀렉트 슈어 칼럼에 의해 정제하였다. 정제된 mAb를 카스파제 3을 이용하여 4℃에서 밤새 절단시켰다. 탠덤 His-Trap 및 mAb 셀렉트슈어 칼럼에 의해 Fc, 비절단 mAb 및 카스파제 3을 제거하였다. 크기 교환 칼럼 상에서 Fab 단편을 연마시켰다.
인간 GIPR ECD(아미노산 24-138) 및 절단 형태의 인간 GIPR ECD(아미노산 24 내지 123)을 봉입체로서 이콜라이에서 발현시켰다. 봉입체를 용해하고 나서 재폴딩하였다. 재폴딩된 인간 GIPR ECD를 크기 배제 및 MonoQ 칼럼 상에서 정제하고 나서, 크기 배제 칼럼 사에서 연마하였다.
1. 복잡한 정제 및 결정화
Fab 단편과 huGIPR의 과량의 몰비를 혼합함으로써 다음의 huGIPR-Fab 복합체를 형성하였다:
1). 인간 GIPR ECD(24-138)와 Fab 2G10,
2). 인간 GIPR ECD(24-138)와 Fab 2C2,
3). 인간 GIPR ECD(24-138)와 Fab 6H1,
4). 인간 GIPR ECD(24-123)와 Fab 17H11.
복합체를 30분 동안 얼음 상에서 인큐베이션시키고 나서, 슈퍼덱스(Supderdex) 75 16/600 칼럼 상에서 정제하였다. 정제된 복합체를 10 내지 15㎎/㎖로 농축시키고 나서, 상업적 고속대량 결정화 선별에 대해 선별하였다. 각각의 복합체에 대해 다음의 조건 하에서 결정을 관찰하였다:
huGIPR ECD(24-138)와 Fab2G10: 10% PEG4000과 20% 아이소프로판올.
huGIPR ECD(24-138)와 Fab2C2: 20 내지 35% PEG4000, 0.2M MgCl2, 0.1M 헤페스 또는 트리스 pH 7.0 내지 8.5,
huGIPR ECD(24-138)와 Fab 6H1: : 20% PEG4000, 0.1M 시트르산Na, pH 5.5 18% 아이소프로판올
huGIPR ECD(24-123)와 Fab17H11: : 20% PEG4000, 18 내지 20% 아이소프로판올, 0.1M 시트르산 Na pH 5.5 또는 0.1M MES, pH 6.0
2. 데이터 수집 및 구조 용액
동결보존제로서 웰 용액 또는 오일에 보충한 25% 글리세롤을 이용하여 액체 질소 중에서 결정을 급속 냉동시켰다. 어드밴스드 라이트 소스(Advanced Light Source), 로렌스 버클리 내셔날 랩(Lawrence Berkeley National Lab)(캘리포니아주 버클리에 소재) 및 어드밴스드 포톤 소스(Advanced Photon Source), 아르곤 내셔날 랩(Argonne National lab)(일리노이주 시카고에 소재)에서 고분해능 데이터세트를 수집하였다. XDS를 이용하여 데이터를 가공하고 나서, CCP4 프로그램 스위트에서 AIMLESS를 이용하여 크기를 조정하였다. 검색 모델로서 Fab 구조(암젠 내부 데이터)의 공개된 huGIPR ECD 도메인 구조(PDB 코드: 4HJ0) 및 불변 및 가변 도메인을 이용하는 프로그램 PHASER를 이용하는 분자 대체 방법에 의해 구조를 풀었다. CCP4 또는 페닉스(Phenix)에서 REFMAC5를 이용하여 반복 구조 개량을 수행하고, COOT에서 모델 구성을 수행한다.
CCP4 패키지에서 프로그램 PISA, AREAMOL 및 NCONTACT를 이용하여 계면 분석을 수행하였다. 핌몰(Pymol)을 이용하여 도면을 준비하였다.
3. 결과
A. huGIPR-Fab 복합체의 전반적 구조
huGIPR-Fab 2G10 복합체를 결정화하고 나서, 1.9 Å 분해능에서 구조를 풀었다. 비대칭 단위에서 huGIPR-Fab 2G10 복합체의 2개 쌍이 있다(도 57). 각각의 복합체는 하나의 huGIPR ECD 분자 및 하나의 Fab 2G10 단편으로 이루어진다. huGIPR 분자는 다른 분류 B GPCR ECD 도메인, 예컨대 GCGR 및 GLP1R과 유사한 전형적인 αββα 폴딩을 채택한다. Fab 2G10은 huGIPR ECD 도메인과 상호작용하는 중쇄 및 경쇄의 모두 6개의 CDR 루프를 이용한다(도 58A). huGIPR ECD 상의 계면은 α1, β1-β2 루프, β3-β4 루프, β4-αC 루프 및 αC를 포함한다. αC 세그먼트는 이전에 풀었던 GIPR-GIP 복합체 구조가 무질서하게 된다는 것을 주목한다. huGIPR에 대한 잠겨 있는 용매 접근성 표면적은 1184 Å2인데, 이 중 917 Å2는 2G10 중쇄에 기인하며, 267 Å2은 경쇄에 기인한다.
huGIPR-Fab 2C2 복합체의 공결정 구조는 2.3Å 분해능에서 풀어졌다. 비대칭 단위에서 huGIPR-Fab 2C2 복합체의 2개 쌍이 있다(도 59). 각각의 복합체는 하나의 huGIPR ECD 분자 및 하나의 Fab 2C2 단편으로 이루어진다. Fab 2C2는 huGIPR ECD 도메인과 상호작용하는 중쇄의 CDR H1 및 H3 및 경쇄의 CDR L2를 이용한다(도 60A). huGIPR ECD 도메인 상의 계면은 α1, β1-β2 루프, β3-β4 루프, 및 β4 다음의 긴 루프를 포함한다. αC 나선은 huGIPR-Fab 2C2 복합체에서 무질서하게 된다(도 60B). huGIPR과 Fab 2C2 사이의 총 잠겨있는 용매 접근성 표면적은 1078Å2이며, 이 중 806 Å2는 2C2 중쇄에 기인하고, 272 Å2는 경쇄에 기인한다.
huGIPR-Fab 6H1의 복합체 구조는 2.65Å 분해능에서 풀어졌다. 비대칭 단위에서 huGIPR-Fab 6H1 복합체의 1개 쌍이 있다(도 61). Fab 6H1은 huGIPR ECD 도메인과 상호작용하는 중쇄 및 경쇄의 모두 6개의 CDR 루프를 이용한다(도 62A). huGIPR ECD 도메인 상의 계면은 α1, β1-β2 루프, β3-β4 루프, 및 β4 다음의 작은 부분의 루프를 포함한다(도 62B). αC 나선은 huGIPR-Fab 6H1 복합체에서 무질서하게 된다. huGIPR과 Fab 6H1 사이의 총 잠겨있는 용매 접근성 표면적은 784 Å2이며, 이 중 505 Å2는 Fab 6H1 중쇄에 기인하고, 279 Å2는 경쇄에 기인한다.
huGIPR-Fab 17H11의 복합체 구조는 1.6Å 분해능에서 풀어졌다. 비대칭 단위에서 huGIPR-Fab 17H11 복합체의 1개 쌍이 있다(도 63). Fab 17H11은 huGIPR ECD 도메인과 상호작용하는 중쇄 및 경쇄의 모두 6개의 CDR 루프를 이용한다(도 64A). huGIPR ECD 도메인 상의 계면은 α1, β1-β2 루프, β3-β4 루프, 및 β4 다음의 일부분의 루프를 포함한다. huGIPR과 Fab 17H11 사이의 총 잠겨있는 용매 접근성 표면적은 739 Å2이며, 이 중 299 Å2는 Fab 17H11 중쇄에 기인하고, 440 Å2는 경쇄에 기인한다.
B. 계면 분석
계면 잔기를 정하기 위해 2가지의 상이한 방법을 사용하였다. 첫 번째 방법에서, 용매 노출 차이를 이용하여 계면 잔기를 정하였다. 복합체에서의 huGIPR ECD 도메인에서 각각의 잔기에 대해 용매 접근성 표면적(ASA)을 계산하였고, 복합체로부터 스트리핑한 대응하는 잔기의 용매 접근성 표면적과 비교하였다. 상이한 ASA를 갖는 모든 아미노산은 계면 잔기를 고려하였다.
두 번째 방법에서, 상대 단백질에 대해 사전에 정해진 거리 내에서 적어도 하나의 원자를 갖는 계면 잔기를 선택하였다. 거리에 기반하여 2개의 껍질을 정하였다.
1) 코어 상호작용 껍질은 5.0Å보다 더 짧은 거리로 모든 잔기를 포함한다.
2) 경계 껍질은 상대 단백질에 대해 5.0Å보다 더 길지만, 8.0Å보다 더 짧은 거리로 모든 잔기를 포함한다.
4개의 Fab와 상호작용하는 인간 GIPR ECD에 대한 아미노산 잔기의 완전한 목록을 다음의 표에 열거한다.
표 10. 용매 노출 차이 및 거리 컷오프 방법에 의해 정한 GIPR-Fab 2G10 복합체에서의 GIPR ECD 에피토프 잔기.
표 11. 용매 노출 차이 및 거리 컷오프 방법에 의해 정한 GIPR-Fab 2C2 복합체에서의 GIPR ECD 에피토프 잔기.
표 12. 용매 노출 차이 및 거리 컷오프 방법에 의해 정한 GIPR-Fab 6H1 복합체에서의 GIPR ECD 에피토프 잔기.
표 13: 용매 노출 차이 및 거리 컷오프 방법에 의해 정한 GIPR-Fab 17H11 복합체에서의 GIPR ECD 에피토프 잔기.
Fab와의 수소 결합 또는 염 브릿지 상호작용 중 하나를 형성하는 인간 GIPR ECD 상의 중요한 잔기를 표 14에 요약한다.
유사한 방법을 이용하여, 본 발명자들은 각각의 항체에 대한 파라토프 잔기를 정하였고, 다음의 표에서 결과를 요약하였다.
표 15: 용매 노출 차이 및 거리 컷오프 방법에 의해 정한 Fab 2G10 파라토프 잔기.
표 16: 용매 노출 차이 및 거리 컷오프 방법에 의해 정한 Fab 2C2 파라토프 잔기.
표 17: 용매 노출 차이 및 거리 컷오프 방법에 의해 정한 6H1 파라토프 잔기.
표 18: 용매 노출 차이 및 거리 컷오프 방법에 의해 정한 17H11 파라토프 잔기.
Gipg013 항체의 에피토프(문헌[Structural and Pharmacological Characterization of Novel Potent and Selective Monoclonal Antibody Antagonists of Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor. Ravn, et al. J Biol Chem.　2013 Jul 5;288(27):19760-72])를 동일한 방법을 이용하여 공개된 구조 4HJ0으로부터 분석하였다. 결과를 표 19에 요약한다.
도 65는 인간 GIPR ECD 도메인 표면 상에서 4개의 항체(2G10, 2C2, 6H1 및 17H11) 및 앞서 공개한 항체 Gipg013(PDB 4HJ0)의 에피토프를 강조한다.
고분해능 결정 구조는 huGIPR ECD와 4개의 항체 사이의 계면 동정을 허용하였다. 2가지 상이한 방법을 이용하여, 인식에 수반된 특정 아미노산 잔기를 맵핑하였다. 모든 계면 잔기에 대한 공간적 필요 및 특성을 설명하였다.
Figure pct00438
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Figure pct00449
SEQUENCE LISTING <110> AMGEN INC. <120> METHOD OF TREATING OR AMELIORATING METABOLIC DISORDERS USING BINDING PROTEINS FOR GASTRIC INHIBITORY PEPTIDE RECEPTOR (GIPR) IN COMBINATION WITH GLP-1 AGONISTS <130> WO/2017/112824 <140> PCT/US2016/068138 <141> 2016-12-21 <150> US 62/387,486 <151> 2015-12-23 <150> US 62/337,799 <151> 2016-05-17 <150> US 62/420,415 <151> 2016-11-10 <160> 3225 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Thr Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Thr Phe Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asp Tyr 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Asn Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 3 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asp Tyr 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 5 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Ser Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Gln Pro Gly His 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Phe Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 6 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 6 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Ser Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 8 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Ser Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Asn Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Arg Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 9 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 9 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Tyr Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 65 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 66 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 66 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 128 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Gln 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Thr Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Thr Phe Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 129 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 129 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Tyr Val Asn Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Thr Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 131 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Thr Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Thr Phe Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Gln Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 100 105 110 <210> 132 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 132 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln 1 5 10 15 Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30 Thr Val Asn Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Thr Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 145 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Arg Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Leu Ile 85 90 95 Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Thr Arg 100 105 <210> 146 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 146 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Arg Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 166 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Arg Ile Thr Ile Phe Gly Val Val Met Gly Gly Gly 100 105 110 Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 167 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 167 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 176 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Thr Ile Phe Gly Val Leu Leu Gly Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 177 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 177 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Ala 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Synthetic polypeptide <400> 186 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Thr Ile Phe Gly Val Val Leu Gly Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 187 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 187 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Glu Asn Tyr 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189 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 189 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Thr Ile Phe Gly Val Val Leu Gly Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 190 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 190 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg 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polypeptide <400> 196 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Thr Ile Phe Gly Val Val Leu Gly Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 197 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 197 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ala 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 209 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Thr Ile Phe Gly Val Leu Leu Gly Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 210 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 210 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile 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Synthetic polypeptide <400> 219 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Trp Tyr Asp Ala Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Thr Ile Phe Gly Val Val Leu Glu Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 220 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 220 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Trp Tyr Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Ala 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 232 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Trp Phe Asp Ala Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Ala Ile Phe Gly Val Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 233 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 233 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Trp Phe Asp Ala 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Synthetic polypeptide <400> 280 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Pro Asn Gln Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ala Thr Ile Phe Gly Met Leu Ile Val Pro Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 281 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 281 Gln Met Gln Val Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr 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polypeptide <400> 305 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Phe His Ala Asp Ala Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Lys Val Ala Gly Met Pro Glu Ala Phe Glu Ile Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Lys Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 306 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 306 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Gly Tyr Ala Gln Lys 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<211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 312 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Gln Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Asp Tyr Val Phe Gly Ser Tyr Arg Pro Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 125 Ser <210> 313 <211> 129 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 313 Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 320 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Ser Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Ile Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly His 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Phe Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr 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Synthetic polypeptide <400> 414 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Ser Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Asn Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Arg Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 437 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Ser Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Asn Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Arg Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 115 120 125 Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 130 135 140 Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 145 150 155 160 Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 165 170 175 Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 180 185 190 Glu Lys His Lys Val Tyr 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 481 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Trp Phe Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gln Ala Ile Phe Gly Val Val Pro Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 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Synthetic polypeptide <400> 579 Gln Val Pro Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asp Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Ser Gln Arg Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ala Thr Ile Phe Gly Met Val Ile Val Pro Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 130 135 140 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 145 150 155 160 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 165 170 175 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 180 185 190 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1260 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1261 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1261 Trp Ile Asn Pro Asp Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Ser Gln Arg Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1262 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1262 Trp Ile Asn Pro Asp Ser Gly Gly Thr Asp Tyr Ser Gln Arg Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 1263 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1263 Trp Ile Ser Pro Asn Ser Gly Asp Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Asp <210> 1264 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1264 Trp Ile Ser Pro Asn Asn Gly Asp Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Asp <210> 1265 <211> 16 <212> 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1279 Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ala Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1280 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1280 Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1281 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1281 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ala Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1282 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1282 Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ala Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1283 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1283 Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Glu Asn Tyr Ala Asp Ala Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1284 <211> 17 <212> 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1298 Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1299 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1299 Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1300 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1300 Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1301 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1301 Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1302 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1302 Val Ile Trp Tyr Asp Ala Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ala Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1303 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1570 Gly Lys Val Ala Gly Met Pro Glu Ala Phe Glu Ile 1 5 10 <210> 1571 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1571 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagtagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcacctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat actaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc ttgccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta tttctgtgca acattcgatg acagcctgaa tggtccggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 1572 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1572 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt 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agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1577 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1577 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccaac agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1578 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1578 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1579 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1579 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagt tacagttact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctccccggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagacaggag 240 cctgatgatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacga 327 <210> 1580 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1580 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcagccacca gggccactgg tatcccagcc 180 agggtcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 1581 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1581 gacattcaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgagttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaacgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg taacttatta ctgtctacag cataatagtt acccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatgtcaa acga 324 <210> 1582 <211> 321 <212> 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tggaaatcaa acga 324 <210> 1584 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1584 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtcttatc atctggttag cctggtatca gcagaaaccg 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggctc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctacagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag actaacagtt tccctccgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 1585 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1585 gacattcaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgagttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg taacttatta ctgtctacag cataatagtt acccattcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatgtcaa acga 324 <210> 1586 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1586 gacattcaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgagttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg taacttatta ctgtctacag cataatagtt acccattcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatgtcaa acga 324 <210> 1587 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1587 gacattcaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgagttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg taacttatta ctgtctacag cataatagtt acccattcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatgtcaa acga 324 <210> 1588 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1588 gacattcaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgagttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg taacttatta ctgtctacag cataatagtt acccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatgtcaa acga 324 <210> 1589 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1589 gacattcaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgagttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaacgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg 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gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1592 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1592 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1593 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1593 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca 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gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1596 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1596 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1597 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1597 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1598 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1598 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca ccagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1599 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1599 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca acagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1600 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1600 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca acagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1601 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1601 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca ccagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1602 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1602 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca acagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1603 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1603 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca acagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1604 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1604 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca ccagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1605 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1605 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca ccagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1606 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1606 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca acagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1624 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1625 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1625 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 1626 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1626 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcttccaatt tggagccagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacatatta ctgtcaacag tatgatgatc tattcacttt cggccctggg 300 accaaagtgg atatcaaacg a 321 <210> 1627 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1627 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcttccaatt tggagccagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgatgatc tattcacttt cggccctggg 300 accaaagtgg atatcaaacg a 321 <210> 1628 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1628 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcttccaatt tggagccagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacatatta ctgtcaacag tatgatgatc tattcacttt cggccctggg 300 accaaagtgg atatcaaacg a 321 <210> 1629 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1629 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcttccaatt tggagccagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacatatta ctgtcaacag tatgatgatc tattcacttt cggccctggg 300 accaaagtgg atatcaaacg a 321 <210> 1630 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1630 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcttccaatt tggagccagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgatgatc tattcacttt cggccctggg 300 accaaagtgg atatcaaacg a 321 <210> 1631 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1631 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcttccaatt tggagccagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacatatta ctgtcaacag tatgatgatc tattcacttt cggccctggg 300 accaaagtgg atatcaaacg a 321 <210> 1632 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1632 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcttccaatt tggagccagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgatgatc tattcacttt cggccctggg 300 accaaagtgg atatcaaacg a 321 <210> 1633 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1633 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcttccaatt tggagccagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacatatta ctgtcaacag tatgatgatc tattcacttt cggccctggg 300 accaaagtgg atatcaaacg a 321 <210> 1634 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1634 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcttccaatt tggagccagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacatatta ctgtcaacag tatgatgatc tattcacttt cggccctggg 300 accaaagtgg atatcaaacg a 321 <210> 1635 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1635 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcttccaatt tggagccagg ggtcccatca 180 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ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagattggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacctcg cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa acga 324 <210> 1640 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1640 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gatttttacc agcacctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagattggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcacctcg cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa acga 324 <210> 1641 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1641 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcagccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 1642 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1642 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcagccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 1643 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1643 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc 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<400> 1645 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcagccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctggagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact tccctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 1646 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1646 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcagccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctggagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact atcctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 1647 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1647 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcagccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctggagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 1648 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1648 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcagccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctggagcct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 1649 <211> 327 <212> DNA <213> 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gttcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacga 327 <210> 1653 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1653 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagt tacagttact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctccccggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgatgatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacga 327 <210> 1654 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1654 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagt tacagttact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctccccggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagacaggag 240 cctgatgatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacga 327 <210> 1655 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1655 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagt tacagttact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctccccggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagacaggag 240 cctgatgatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacga 327 <210> 1656 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1656 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agcaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg 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tggtaccagc agcaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1659 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1659 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agcaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1660 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1660 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agcaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1661 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1661 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agcaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1662 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1662 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agcaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1663 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1663 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agcaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1664 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1664 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agcaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1665 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1665 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acaacctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1666 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1666 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acaacctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1667 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1667 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccaac agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt 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tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1670 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1670 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccaac agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1671 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1671 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccaac agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1672 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1672 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccaac agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1673 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1673 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccaac agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1674 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1674 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccaac agaaaccagg acagcctcct aaactgctca tttactggac ttctacccga 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1675 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1675 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccaac agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1676 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1676 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1677 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1677 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1678 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1678 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga 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tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1683 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1683 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1684 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1684 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1685 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1685 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1686 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1686 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1687 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1687 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1688 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1688 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1689 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1689 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1690 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1690 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac ga 342 <210> 1691 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1691 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt 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Synthetic polynucleotide <400> 1699 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagtagctc caacatcgga agtaattatg taaactggta ccagcacctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat actaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc ttgccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta tttctgtgca acattcgatg acagcctgaa tggtccggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 1700 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1700 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagtagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcacctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat actaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc ttgccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta tttctgtgca acattcgatg aaagcctgaa tggtccggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 1701 <211> 333 <212> DNA <213> 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ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 1703 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1703 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagtagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcacctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat actaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc ttgccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta tttctgtgca acattcgatg acagcctgaa tgctccggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 1704 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1704 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagtagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcacctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat actaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc ttgccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg 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ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc ttgccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta tttctgtgca acattcgata gcagcctgaa tgctccggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 1707 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1707 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagtagctc caacatcgga agtcaaactg taaactggta ccagcacctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat actaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc ttgccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta tttctgtgca acattcgatg aaagcctgag tggtccggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 1708 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1708 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca acagaaacca 120 gggaaagccc 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agtaatactg taaactggta ccagcaactc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat actaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc ttgccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta tttctgtgca acattcgata gcagcctgag tggtccggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggt 333 <210> 1711 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1711 gacatccagc tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcact 60 atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc aggtttttaa attggtatca gcagaaacct 120 gggaaagccc ctgagctcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagtg gcagtggttc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccctgatcag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcac acga 324 <210> 1712 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1712 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattgga aataattatg tatcctggta tgagcagttc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag tgctgtggta 300 ttcggcggag ggaccaaact gaccgtccta ggt 333 <210> 1713 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1713 gacatccagc tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcact 60 atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc aggtttttaa attggtatca gcagaaacct 120 gggaaagccc ctgagctcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagtg gcagtggttc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccctgatcag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acga 324 <210> 1714 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1714 gacatccagc tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcact 60 atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc aggtttttaa attggtatca gcagaaacct 120 gggaaagccc ctgagctcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagtg gcagtggttc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccctgatcag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acga 324 <210> 1715 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1715 gacatccagc tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcact 60 atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc aggtttttaa attggtatca gcagaaacct 120 gggaaagccc ctgagctcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagtg gcagtggttc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccctgatcag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcac acga 324 <210> 1716 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1716 gacatccagc tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcact 60 atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc aggtttttaa attggtatca gcagaaacct 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagtg gcagtggttc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccctgatcag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acga 324 <210> 1717 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1717 gacatccagc tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcact 60 atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc aggtttttaa attggtatca gcagaaacct 120 gggaaagccc ctgagctcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagtg gcagtggttc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccctgatcag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acga 324 <210> 1718 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1718 gacatccagc tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcact 60 atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc aggtttttaa attggtatca gcagaaacct 120 gggaaagccc ctgagctcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagtg gcagtggttc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccctgatcag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acga 324 <210> 1719 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1719 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattgga aataattatg tatcctggta tcagcagctc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag tgctgtggta 300 ttcggcggag ggaccaaact gaccgtccta ggt 333 <210> 1720 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1720 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattgga aataattatg tatcctggta tcagcagctc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggata gcagcctgag tgctgtggta 300 ttcggcggag ggaccaaact gaccgtccta ggt 333 <210> 1721 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1721 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattgga aataattatg tatcctggta tgagcagttc 120 ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240 actggggacg aggccgatta 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polynucleotide <400> 1729 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt cactttcagt aactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa tgaaaactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa tacgctgtat 240 ctgcacatga acagcctgag agtcgcggac acggctgtgt attattgtgc gcgagatggg 300 acgatctttg gagtggtctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 1730 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1730 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgagatggg 300 acgatttttg gagtgctctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt 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240 atggaactga acaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatggttat tgtaccgttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 1733 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1733 caggtgccgc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tccactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gacttgagtg gatggggtgg atcaaccctg acagtggtgg cacagactat 180 tcacagaggt ttcagggcag gttcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggaactga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatggttat tgtaccgttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 1734 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1734 caggtgccgc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt 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polynucleotide <400> 1736 caggtgcagt tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtga ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagat 300 cgtattacga tttttggagt ggttatgggg ggcggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 1737 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1737 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag catctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcgagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtttg atggaagtga taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcag 300 gcgatttttg gagtggtccc cgactactgg 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ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa tgaaaactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa tacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agtcgcggac acggctgtgt attattgtgc gcgagatggg 300 acgatctttg gagtggtctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 1749 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1749 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt cactttcagt aactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa tgaaaactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa tacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agtcgcggac acggctgtgt attattgtgc gcgagatggg 300 acgatctttg gagtggtctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 1750 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1750 caggtgcagc tggtggagtc 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1773 caggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatagg 300 acgatttttg gagtggttct tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 1774 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1774 caggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatagg 300 acgatttttg gagtggttct tgactactgg ggccagggaa 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1789 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt ctccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccagcct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtatg atgcaaataa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300 acgatttttg gagtggtcct tgagtactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 1790 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1790 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt ctccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccagcct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtatg atggaaataa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1796 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt cagtttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg gactggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gaagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240 ctgcaagtga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagggatt 300 acgatttttg gtcatgggtt tgaatattgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 1797 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1797 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt cagtttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg gactggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taaatactat 180 gaagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240 ctgcaagtga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagggatt 300 acgatttttg gtcatgggtt tgaatattgg ggccagggaa 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tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag catctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtttg atgcaagtga taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcag 300 gcgatttttg gagtggtccc cgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 1804 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1804 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag catctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcgagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtttg atgcaagtga taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcag 300 gcgatttttg gagtggtccc cgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 1805 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1805 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag catctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtttg atgcaagtga taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcag 300 gcgatttttg gagtggtccc cgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 <210> 1806 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1806 caggtgcagt tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcagagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtga ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcccccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagat 300 cgtattacga tttttggagt ggttatgggg ggcggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 1807 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1807 caggtgcagt tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcagagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtga ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcccccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagat 300 cgtattacga tttttggagt ggttatgggg ggcggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 1808 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1808 caggtgcagt tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtga ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcccccag 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polynucleotide <400> 1810 caggtgcagt tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtga ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagat 300 cgtattacga tttttggagt ggttatgggg ggcggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 1811 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1811 caggtgcagt tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcagagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtga ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagat 300 cgtattacga tttttggagt ggttatgggg 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<210> 1831 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1831 caggtgcagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgtcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg atcagcccta acagtggtga aacaagctat 180 gcacagaagt ttcaggacag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctat 240 atggagctga gcagcctgag atctgacgac acggccgtgt atttctgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatgcttat tgtaccattt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 1832 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1832 caggtgcagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgtcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg atcagcccta acagtggtga aacaagctat 180 gcacagaagt ttcaggacag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctat 240 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polynucleotide <400> 1836 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tccactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gacttgagtg gatggggtgg atcaaccctg aaagtggtgg cacagactat 180 tcacagaggt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggaactga gcagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatggttat tgtaccgttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 1837 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1837 caggtgccgc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tccactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag gacttgagtg gatggggtgg atcaaccctg aaagtggtgg cacagactat 180 tcacagaggt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggaactga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatggttat tgtaccgttt gactactggg 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caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgtcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg ataagcccta acaatggtga aacaaactat 180 gcacagaagt ttcaggacag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctat 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatgcttat tgtaccattt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 1842 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1842 caggtgccgc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgtcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg ataagcccta acaatggtga cacaaactat 180 gcacagaagt ttcaggacag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctat 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatgcttat tgtaccattt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 1843 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1843 caggtgccgc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgtcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg ataagcccta accaaggtga cacaaactat 180 gcacagaagt ttcaggacag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctat 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtac gagagaggcc 300 acgatttttg gaatgcttat tgtaccattt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctca 369 <210> 1844 <211> 369 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1844 caggtgccgc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgtcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg ataagcccta acaatggtga aacaaactat 180 gcacagaagt ttcaggacag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctat 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtac gagagaggcc 300 acgatttttg 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Synthetic polynucleotide <400> 1855 cagatgcagg tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttccggata caccttcacc ggctactata tgcattgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag tacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag gtctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggg 300 gattacgttt gggggactta tcggcctcac tactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384 <210> 1856 <211> 384 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1856 cagatgcagg tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttccggata caccttcacc ggctactata tgcattgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag tacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag gtctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggg 300 gattacgttt gggggactta 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cagatgcagg tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttccggata caccttcacc ggctactata tgcattgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag tacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag gtctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggg 300 gattacgttt gggggactta tcggcctcac tactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384 <210> 1861 <211> 384 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1861 cagatgcagg tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttccggata caccttcacc ggctactata tgcattgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag tacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag gtctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggg 300 gattacgttt gggggactta tcggcctcac tactactacg gtatggacgt 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1867 cagatgcagg tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttccggata caccttcacc ggctactata tgcattgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag tacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag gtctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggg 300 gattacgttt gggggactta tcggcctcac tactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctca 384 <210> 1868 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1868 caggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtacag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tacactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taagttccat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag 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caggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tacactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taagttccat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac tcggctatgt acttctgtgc gagaggaaaa 300 gtggctggta tgcctgaagc ttttgaaatc tggggccaag ggacaaaggt caccgtctct 360 tca 363 <210> 1873 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1873 caggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tacactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taagttccat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac tcggctatgt acttctgtgc gagaggaaaa 300 gtggctggta tgcctgaagc ttttgaaatc tggggccaag ggacattggt caccgtctct 360 tca 363 <210> 1874 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1874 caggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tacactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taagttccat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac tcggctatgt acttctgtgc gagaggaaaa 300 gtggctggta tgcctgaagc ttttgaaatc tggggccaag ggacaaaggt caccgtctct 360 tca 363 <210> 1875 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1875 caggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tacactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taagttccat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1879 caaatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc agttatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccta acagtggtgg cacaggctat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cctccataag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggt 300 gattacgttt gggggagtta tcgtccctac tactactact acggtatgga cgtctggggc 360 caagggacca cggtcaccgt ctcctca 387 <210> 1880 <211> 387 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1880 caaatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc agttatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120 actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccta acagtggtgg cacaggctat 180 gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accagggaca cctccataag cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctcaggac acggccgtgt attactgtgc 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1884 caggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tacactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taagttccat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac tcggctatgt acttctgtgc gagaggaaaa 300 gtggctggta tgcctgaagc ttttgaaatc tggggccaag ggacattggt caccgtctct 360 tca 363 <210> 1885 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1885 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagtagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcacctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat actaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc ttgccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta tttctgtgca acattcgatg acagcctgaa tggtccggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact 360 ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420 agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag 480 gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540 tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600 catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648 <210> 1886 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1886 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1887 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1887 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1888 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1888 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttagtttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgatattc tcctcacttt cggcggaggg 300 accaaggtgg agatcaagcg aacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca 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DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1890 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gaacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 1891 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1891 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccaac agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gaacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 1892 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1892 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga 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<400> 1901 gacattcaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgagttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg taacttatta ctgtctacag cataatagtt acccattcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatgtcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1902 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1902 gacattcaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgagttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagag ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg taacttatta ctgtctacag cataatagtt acccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatgtcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1903 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1903 gacattcaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgagttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaacgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg 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of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1910 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1911 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1911 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1912 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1912 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca ccagaaacca 120 gggaaagccc 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cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1917 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1917 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca acagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1919 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca ccagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1920 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1920 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca acagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1921 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1921 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca acagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1922 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1922 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca acagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1923 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1923 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca acagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag 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gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639 <210> 1925 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1925 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttagtctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacatatta ctgtcaacag tatgatattc tcctcacttt cggcggaggg 300 accaaggtgg agatcaagcg aacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639 <210> 1926 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1926 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttagtctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgatattc tcctcacttt cggcggaggg 300 accaaggtgg agatcaagcg aacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639 <210> 1927 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1927 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttagtttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacatatta ctgtcaacag tatgatattc tcctcacttt cggcggaggg 300 accaaggtgg agatcaagcg aacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639 <210> 1928 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1928 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttagtctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgatattc tcctcacttt cggcggaggg 300 accaaggtgg agatcaagcg aacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639 <210> 1929 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1929 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttagtttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacatatta ctgtcaacag tatgatattc tcctcacttt cggcggaggg 300 accaaggtgg agatcaagcg aacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639 <210> 1930 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1930 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttagtttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgatattc tcctcacttt cggcggaggg 300 accaaggtgg agatcaagcg aacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639 <210> 1931 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1931 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg 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ctgtcaacag tatgatattc tcctcacttt cggcggaggg 300 accaaggtgg agatcaagcg aacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639 <210> 1933 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1933 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1934 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1934 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1935 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1935 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1936 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1936 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1937 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1937 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1938 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1938 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1939 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1939 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1940 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1940 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc 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420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639 <210> 1944 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1944 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcttccaatt tggagccagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgatgatc tattcacttt cggccctggg 300 accaaagtgg atatcaaacg aacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1947 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtggggga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcttccaatt tggagccagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacatatta ctgtcaacag tatgatgatc tattcacttt cggccctggg 300 accaaagtgg atatcaaacg aacggtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct 360 gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc 420 agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag 480 agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg 540 agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg 600 agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgt 639 <210> 1948 <211> 639 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1948 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1956 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcagccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1957 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1957 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcagccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1958 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1958 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcagccacca gggccactgg tatcccagcc 180 agggtcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 1959 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1959 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcagccacca gggccactgg tatcccagcc 180 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1966 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagt tacagttact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctccccggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgatgatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacgaacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 645 <210> 1967 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1967 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagt tacagttact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctccccggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgatgatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacgaacg gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360 ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420 tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480 caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540 acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600 ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgt 645 <210> 1968 <211> 645 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1968 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagt tacagttact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg 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tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gaacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 1971 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1971 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agcaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gaacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc 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1976 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1976 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agcaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gaacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 1977 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1977 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacatagct 120 tggtaccagc agcaaccagg acatcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gttttttact gtcaacaata ttatagtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gaacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 1978 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1978 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt 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polynucleotide <400> 1989 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccaac agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gaacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 1990 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1990 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2000 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gaacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 2001 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2001 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tccagctcca acaataagaa ctacttagct 120 tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aacctgctca tttactggac ttctacccga 180 gattccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcaacagcc tgcaggctga agatgtggct gtttattact gtcagcaata ttatcgtact 300 ccgtggacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaac gaacggtggc tgcaccatct 360 gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc 420 ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc 480 caatcgggta actcccagga gagtgtcaca gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc 540 ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc 600 gaagtcaccc atcagggcct gagctcgccc gtcacaaaga gcttcaacag gggagagtgt 660 <210> 2002 <211> 660 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2002 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctgtctgtgt ctctgggcga 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2012 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagtagctc caacatcgga agtcaaactg taaactggta ccagcacctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatctat actaataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccgattct ctggctccaa gtctggcacc tcagcctccc ttgccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta tttctgtgca acattcgatg acagcctgaa tggtccggta 300 ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact 360 ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata 420 agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg gcctggaagg cagatagcag ccccgtcaag 480 gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc 540 tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg 600 catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg gcccctacag aatgttca 648 <210> 2013 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2013 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2022 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggaccttaga aattatttag gctggtatca acagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 2023 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2023 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga gattatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg caacttatta ctgtctacag cataataatt accccttcac tttcggccaa 300 gggaccaaag tggatatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 2024 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2024 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gaagtagctc caacatcgga agtaatactg taaactggta ccagcaactc 120 ccaggaacgg 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gacatccagc tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcact 60 atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc aggtttttaa attggtatca gcagaaacct 120 gggaaagccc ctgagctcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagtg gcagtggttc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccctgatcag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 2033 <211> 648 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2033 cagtctgtgt tgacgcagcc gccctcagtg tctgcggccc caggacagaa ggtcaccatc 60 tcctgctctg gaagcagctc caacattgga 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2041 gacatccagc tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcact 60 atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc aggtttttaa attggtatca gcagaaacct 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagtg gcagtggttc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccctgctcag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acgaacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 2042 <211> 1374 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2042 cagatgcagg tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttccggata caccttcacc ggctactata tgcattgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag tacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag gtctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggg 300 gattacgttt gggggactta tcggcctcac tactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggca 420 ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca gcggccctgg gctgcctggt caaggactac 480 ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc 540 ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc 600 tccagcagct tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc 660 aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 720 ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac 780 accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 840 gaccctgagg tcaagttcaa 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cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt 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cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaa 1359 <210> 2049 <211> 1359 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2049 caggtgccgc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgtcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg ataagcccta acaatggtga cacaaactat 180 gcacagaagt ttcaggacag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctat 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtac gagagaggcc 300 acgatttttg gaatgcttat tgtaccattt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac 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60 acctgcactg tctctggtga ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagat 300 cgtattacga tttttggagt ggttatgggg ggcggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420 tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480 gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540 gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600 agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660 gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720 cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780 atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 840 gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 900 tgtgaggagc 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gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 2053 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2053 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt ctccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccagcct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtatg atggaaataa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300 acgatttttg gagtggtcct tgagtacctc ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgtgtgagga gcagtacggc 900 agcacgtacc gttgtgtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 2054 <211> 1341 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2054 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctcaggg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120 gccgggaagg gactagagtg gattggccgt atctatacca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatgtca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aaactgaact ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatgtagca 300 gtggctggct ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 360 aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 420 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 480 ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 540 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 600 aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 660 gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaac tcctgggggg accgtcagtc 720 ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 780 tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 840 ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgtgtgagg agcagtacgg cagcacgtac 900 cgttgtgtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 960 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gacggctcct tcttcctcta tagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1260 aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1320 ctctccctgt ctccgggtaa a 1341 <210> 2056 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2056 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgagatggg 300 acgatttttg gagtgctctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 2057 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2057 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgagatggg 300 acgatttttg gagtgctctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 2058 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2058 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagacgccg 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ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 2059 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2059 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgagatggg 300 acgatttttg gagtgctctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa 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tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 2060 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2060 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgagatggg 300 acgatttttg gagtgctctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2072 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt cactttcagt aactttggca tgcactgggt ccgccaggcc 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa tgaaaactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgcggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300 acgatctttg gagtggtctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca 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atgcaagtaa tgaaaactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgcggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300 acgatctttg gagtggtctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga 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atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 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Synthetic polynucleotide <400> 2076 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt cactttcagt aactttggca tgcactgggt ccgccaggcc 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa tgaaaactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgcggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300 acgatctttg gagtggtctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt 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gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg 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tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt cactttcagt aactttggca tgcactgggt ccgccaggcc 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa tgaaaactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300 acgatctttg gagtggtctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa 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acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 2090 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2090 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgagatggg 300 acgatttttg gagtgctctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 2091 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2091 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgagatagg 300 acgatttttg gagtgctctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 2092 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2092 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taaatactat 180 gcagacgccg 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ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 2093 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2093 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgagatagg 300 acgatttttg gagtgctctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 2094 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2094 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgagatggg 300 acgatttttg gagtgctctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 2095 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2095 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgagatggg 300 acgatttttg gagtgctctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 2096 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2096 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg cttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gcgagatggg 300 acgatttttg gagtgctctt gggggactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1200 gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tatagcaagc tcaccgtgga caagagcagg 1260 tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcatg aggctctgca caaccactac 1320 acgcagaaga gcctctccct gtctccgggt aaa 1353 <210> 2097 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2097 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt ctccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccagcct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtatg atgcaaataa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300 acgatttttg gagtggtcct tgagtactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgtgtgagga gcagtacggc 900 agcacgtacc gttgtgtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 2098 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2098 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt ctccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccagcct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtatg atgcaaataa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300 acgatttttg gagtggtcct tgagtactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgtgtgagga gcagtacggc 900 agcacgtacc gttgtgtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 2099 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2099 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt ctccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccagcct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtatg atgcaaataa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300 acgatttttg gagtggtcct tgagtacctc ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgtgtgagga gcagtacggc 900 agcacgtacc gttgtgtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 2100 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2100 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt ctccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccagcct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtatg atgcaaataa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300 acgatttttg gagtggtcct tgagtactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgtgtgagga gcagtacggc 900 agcacgtacc gttgtgtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2102 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt ctccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccagcct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtatg atgcaaataa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300 acgatttttg gagtggtcct tgagtacctc ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgtgtgagga gcagtacggc 900 agcacgtacc gttgtgtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 2103 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2103 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt ctccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccagcct 120 ccaggcaagg 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caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 2104 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2104 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt ctccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccagcct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtatg atggaaataa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300 acgatttttg gagtggtcct tgagtactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgtgtgagga gcagtacggc 900 agcacgtacc gttgtgtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 2105 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2105 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt ctccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccagcct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtatg atgcaaataa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300 acgatttttg gagtggtcct tgagtactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgtgtgagga gcagtacggc 900 agcacgtacc gttgtgtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 2106 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2106 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt ctccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccagcct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtatg atgcaaataa taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300 acgatttttg gagtggtcct tgagtactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2117 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag catctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtttg atgcaagtga taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcag 300 gcgatttttg gagtggtccc cgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgtgtgagga gcagtacggc 900 agcacgtacc gttgtgtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 2118 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2118 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag catctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcgagg ggctggagtg ggtggcagct atatggtttg atgcaagtga taaatactat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcag 300 gcgatttttg gagtggtccc cgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgtgtgagga gcagtacggc 900 agcacgtacc gttgtgtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc 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360 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 420 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 480 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 540 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 600 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 660 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgtgtgagga gcagtacggc 900 agcacgtacc gttgtgtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200 ctggactccg 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of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2121 caggtgcagt tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcagagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtga ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcccccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagat 300 cgtattacga tttttggagt ggttatgggg ggcggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420 tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480 gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540 gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600 agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660 gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720 cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780 atgatctccc ggacccctga 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2125 caggtgcagt tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcagagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtga ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagat 300 cgtattacga tttttggagt ggttatgggg ggcggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420 tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc 480 gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca caccttcccg 540 gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc 600 agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg 660 gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720 cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 780 atgatctccc 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gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 720 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gtgtgaggag 900 cagtacggca gcacgtaccg ttgtgtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2129 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tccactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg atcaaccctg acgctggtgg cacagactat 180 tcacagaggt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggaactga acaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatggttat tgtaccgttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 720 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg 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acgctggtgg cacagactat 180 tcacagaggt ttcagggcag gttcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggaactga acaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatggttat tgtaccgttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 720 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gtgtgaggag 900 cagtacggca gcacgtaccg ttgtgtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc 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Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2133 caggtgccgc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tccactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg atcaaccctg acagtggtgg cacagactat 180 tcacagaggt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggaactga acaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatggttat tgtaccgttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 720 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 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180 tcacagaggt ttcagggcag gttcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggaactga acaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatggttat tgtaccgttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 720 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gtgtgaggag 900 cagtacggca gcacgtaccg ttgtgtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca 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polynucleotide <400> 2137 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tccactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg atcaaccctg aaagtggtgg cacagactat 180 tcacagaggt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggaactga acagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatggttat tgtaccgttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 720 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 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caggtgccgc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgtcaggcc 120 cctggacaag ggcttgtgtg gatggggtgg atcagcccta acagtggtga aacaagctat 180 gcacagaagt ttcaggacag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctat 240 atggagctga gcagactgag atctgacgac acggccgtgt atttctgtac gagagaggcc 300 acgatttttg gaatgcttat tgtaccattt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 720 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg 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ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgtcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg atcagcccta acagtggtga aacaagctat 180 gcacagaagt ttcaggacag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctat 240 atggagctga gcagcctgag atctgacgac acggccgtgt atttctgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatgcttat tgtaccattt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 720 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 840 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gtgtgaggag 900 cagtacggca gcacgtaccg ttgtgtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 960 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1020 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1080 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1140 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1200 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1260 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1320 cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaa 1359 <210> 2146 <211> 1359 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2146 caggtgcagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgtcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg atcagcccta acagtggtga aacaagctat 180 gcacagaagt ttcaggacag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctat 240 atggagctga gcagactgag 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2160 caggtgccgc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgtcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg ataagcccta acaatggtga cacaaactat 180 gcacagaagt ttcaggacag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctat 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatgcttat tgtaccattt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 720 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2164 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgtcaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatggggtgg ataagcccta accaaggtga aacaaactat 180 gcacagaagt ttcaggacag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctat 240 atggagctga gcagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagaggcc 300 acgatttttg gaatgcttat tgtaccattt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcaccctc ctccaagagc 420 acctctgggg gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600 acccagacct acatctgcaa cgtgaatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaaa 660 gttgagccca aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 720 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 780 cggacccctg 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gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggca 420 ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca gcggccctgg gctgcctggt caaggactac 480 ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc 540 ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc 600 tccagcagct tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc 660 aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 720 ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac 780 accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 840 gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 900 aagccgtgtg aggagcagta cggcagcacg taccgttgtg tcagcgtcct caccgtcctg 960 caccaggact ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca 1020 gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac 1080 accctgcccc catcccggga ggagatgacc aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc 1140 aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac 1200 aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct ctatagcaag 1260 ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat 1320 gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg taaa 1374 <210> 2167 <211> 1374 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2167 cagatgcagg tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttccggata caccttcacc ggctactata tgcattgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag tacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag gtctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggg 300 gattacgttt gggggactta tcggcctcac tactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggca 420 ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca gcggccctgg gctgcctggt caaggactac 480 ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc 540 ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2168 cagatgcagg tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttccggata caccttcacc ggctactata tgcattgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag tacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag gtctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggg 300 gattacgttt gggggactta tcggcctcac tactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggca 420 ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca gcggccctgg gctgcctggt caaggactac 480 ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc 540 ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc 600 tccagcagct tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc 660 aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 720 ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac 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<211> 1374 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2172 cagatgcagg tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttccggata caccttcacc ggctactata tgcattgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag tacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag gtctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggg 300 gattacgttt gggggactta tcggcctcac tactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggca 420 ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca gcggccctgg gctgcctggt caaggactac 480 ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc 540 ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc 600 tccagcagct tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc 660 aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 720 ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac 780 accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 840 gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 900 aagccgtgtg aggagcagta cggcagcacg taccgttgtg tcagcgtcct caccgtcctg 960 caccaggact ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca 1020 gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac 1080 accctgcccc catcccggga ggagatgacc aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc 1140 aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac 1200 aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct ctatagcaag 1260 ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat 1320 gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg taaa 1374 <210> 2173 <211> 1374 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2173 cagatgcagg tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttccggata caccttcacc ggctactata tgcattgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag tacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag gtctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggg 300 gattacgttt gggggactta tcggcctcac tactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggca 420 ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca gcggccctgg gctgcctggt caaggactac 480 ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc 540 ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc 600 tccagcagct tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc 660 aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 720 ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac 780 accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 840 gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 900 aagccgtgtg aggagcagta cggcagcacg taccgttgtg 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tcctgcaagg cttccggata caccttcacc ggctactata tgcattgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag tacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag gtctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagggggg 300 gattacgttt tcgggactta tcggcctcac tactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggca 420 ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca gcggccctgg gctgcctggt caaggactac 480 ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc 540 ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc 600 tccagcagct tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc 660 aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc 720 ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac 780 accctcatga tctcccggac ccctgaggtc acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa 840 gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca 900 aagccgtgtg 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tcctgtacag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tacactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atgcaagtaa taagttccat 180 gcagacgccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac tcggctatgt acttctgtgc gagaggaaaa 300 gtggctggta tgcctgaagc ttttgaaatc tggggccaag ggacaaaggt caccgtctct 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt 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ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac tcggctatgt acttctgtgc gagaggaaaa 300 gtggctggta tgcctgaagc ttttgaaatc tggggccaag ggacattggt caccgtctct 360 tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa gagcacctct 420 gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg 480 tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt cctacagtcc 540 tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt gggcacccag 600 acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa gaaagttgag 660 cccaaatctt gtgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgtgtga ggagcagtac 900 ggcagcacgt accgttgtgt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca 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2202 caggcgagtc aggacattag caactattta aat 33 <210> 2203 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2203 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacatagc t 51 <210> 2204 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2204 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacatagc t 51 <210> 2205 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2205 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacttagc t 51 <210> 2206 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2206 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacttagc t 51 <210> 2207 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2207 agggccagtc agagtattag ttacagttac ttagcc 36 <210> 2208 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2208 agggccagtc agagtgttag cagcaactta gcc 33 <210> 2209 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2209 cgggcaagtc agggcattag aaatgagtta ggc 33 <210> 2210 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2210 caggcgagtc aggacattac caactattta aat 33 <210> 2211 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2211 cgggcgagtc agggtcttat catctggtta gcc 33 <210> 2212 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2212 cgggcgagtc agggtcttat catctggtta gcc 33 <210> 2213 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> 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Synthetic oligonucleotide <400> 2289 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacatagc t 51 <210> 2290 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2290 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacatagc t 51 <210> 2291 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2291 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacatagc t 51 <210> 2292 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2292 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacatagc t 51 <210> 2293 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2293 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacatagc t 51 <210> 2294 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2294 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacatagc t 51 <210> 2295 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2295 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacttagc t 51 <210> 2296 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2296 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacttagc t 51 <210> 2297 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2297 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacttagc t 51 <210> 2298 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2298 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacttagc t 51 <210> 2299 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2299 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacttagc t 51 <210> 2300 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2300 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacttagc t 51 <210> 2301 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2301 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacttagc t 51 <210> 2302 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2302 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacttagc t 51 <210> 2303 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2303 aagtccagcc agagtgtttt atccagctcc aacaataaga actacttagc t 51 <210> 2304 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2469 tggacttcta cccgagattc c 21 <210> 2470 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2470 tggacttcta cccgagattc c 21 <210> 2471 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2471 tggacttcta cccgagattc c 21 <210> 2472 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2472 tggacttcta cccgagattc c 21 <210> 2473 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2473 tggacttcta cccgagaatc c 21 <210> 2474 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2474 tggacttcta cccgagaatc c 21 <210> 2475 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2522 cagcagtata ataactggcc tctcact 27 <210> 2523 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2523 ctacagcata atagttaccc attcact 27 <210> 2524 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2524 caacagtatg atgatctatt cact 24 <210> 2525 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2525 caacagacta acagtttccc tccgacg 27 <210> 2526 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2526 caacagacta acagtttccc tccgacg 27 <210> 2527 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2527 ctacagcata atagttaccc attcact 27 <210> 2528 <211> 27 <212> DNA <213> 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2545 ctacagcata ataattaccc cttcact 27 <210> 2546 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2546 ctacagcata ataattaccc cttcact 27 <210> 2547 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2547 ctacagcata ataattaccc cttcact 27 <210> 2548 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2548 ctacagcata ataattaccc cttcact 27 <210> 2549 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2549 ctacagcata ataattaccc cttcact 27 <210> 2550 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2550 ctacagcata ataattaccc cttcact 27 <210> 2551 <211> 27 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oligonucleotide <400> 2591 cagcagtatg gtagttcacc gctcact 27 <210> 2592 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2592 cagcagtatg gtagttcacc gctcact 27 <210> 2593 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2593 cagcagtatg gtagttcacc gctcact 27 <210> 2594 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2594 cagcagtatg gtagttcacc gctcact 27 <210> 2595 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2595 cagcagtatg gtagttcacc gctcact 27 <210> 2596 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2596 cagcagtatg gtagttcacc gctcact 27 <210> 2597 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2597 cagcagtatg gtagttcacc gctcact 27 <210> 2598 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2598 caacaatatt atagtactcc gtggacg 27 <210> 2599 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2599 caacaatatt atagtactcc gtggacg 27 <210> 2600 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2600 caacaatatt atagtactcc gtggacg 27 <210> 2601 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2601 caacaatatt atagtactcc gtggacg 27 <210> 2602 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2602 caacaatatt atagtactcc gtggacg 27 <210> 2603 <211> 27 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of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2637 gcaacattcg atgaaagcct gcaaggtccg gta 33 <210> 2638 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2638 gcaacattcg atgaaagcct gagtggtccg gta 33 <210> 2639 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2639 gcaacattcg atgaaagcct gcaaggtccg gta 33 <210> 2640 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2640 gcaacattcg atgacagcct gaatggtccg gta 33 <210> 2641 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2641 gcaacattcg atgacagcct gaatggtccg gta 33 <210> 2642 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2642 gcaacattcg atgaaagcct gaatggtccg 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2648 gcaacattcg atagcagcct gaatgctccg gta 33 <210> 2649 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2649 gcaacattcg atgaaagcct gagtggtccg gta 33 <210> 2650 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2650 ctacagcata ataattaccc cttcact 27 <210> 2651 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2651 ctacagcata ataattaccc cttcact 27 <210> 2652 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2652 gcaacattcg atagcagcct gagtggtccg gta 33 <210> 2653 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2653 caacagagtt acagtaccct gatcagt 27 <210> 2654 <211> 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2665 ggaacatggg atagcagcct gagtgctgtg gta 33 <210> 2666 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2666 ggaacatggg atagcagcct gagtgctgtg gta 33 <210> 2667 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2667 ggaacatggg atagcagcct gagtgctgtg gta 33 <210> 2668 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2668 ggaacattcg aaagcagcct gagtgctgtg gta 33 <210> 2669 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2669 caacagagtt acagtaccct gctcagt 27 <210> 2670 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2670 ggctactata tgcat 15 <210> 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2677 ggctactata tacac 15 <210> 2678 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2678 agtggtggtt actactggag c 21 <210> 2679 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2679 aactatggca tgcac 15 <210> 2680 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2680 tactttggca tgcac 15 <210> 2681 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2681 agctatggca tgcac 15 <210> 2682 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2682 agttactact ggagc 15 <210> 2683 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2683 agttactact ggagc 15 <210> 2684 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2684 tactttggca tgcac 15 <210> 2685 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2685 tactttggca tgcac 15 <210> 2686 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2686 tactttggca tgcac 15 <210> 2687 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2687 tactttggca tgcac 15 <210> 2688 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2688 tactttggca tgcac 15 <210> 2689 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2689 tactttggca tgcac 15 <210> 2690 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2690 aactttggca tgcac 15 <210> 2691 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2691 aactttggca tgcac 15 <210> 2692 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2692 aactttggca tgcac 15 <210> 2693 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2693 aactttggca tgcac 15 <210> 2694 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2694 aactttggca tgcac 15 <210> 2695 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2720 tactttggca tgcac 15 <210> 2721 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2721 tactttggca tgcac 15 <210> 2722 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2722 tactttggca tgcac 15 <210> 2723 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2723 tactttggca tgcac 15 <210> 2724 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2724 tactttggca tgcac 15 <210> 2725 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2725 agctatggca tgcac 15 <210> 2726 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2726 agctatggca tgcac 15 <210> 2727 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2727 agctatggca tgcac 15 <210> 2728 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2728 agctatggca tgcac 15 <210> 2729 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2729 agctatggca tgcac 15 <210> 2730 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2730 agctatggca tgcac 15 <210> 2731 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2731 agctatggca tgcac 15 <210> 2732 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2769 ggctactata tacac 15 <210> 2770 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2770 ggctactata tacac 15 <210> 2771 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2771 ggctactata tacac 15 <210> 2772 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2772 ggctactata tacac 15 <210> 2773 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2773 ggctactata tacac 15 <210> 2774 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2774 ggctactata tacac 15 <210> 2775 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2775 ggctactata tccac 15 <210> 2776 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2776 ggctactata tccac 15 <210> 2777 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2777 ggctactata tccac 15 <210> 2778 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2778 ggctactata tccac 15 <210> 2779 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2779 ggctactata tccac 15 <210> 2780 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2780 ggctactata tacac 15 <210> 2781 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2781 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2794 ggctactata tgcat 15 <210> 2795 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2795 ggctactata tgcat 15 <210> 2796 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2796 ggctactata tgcat 15 <210> 2797 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2797 ggctactata tgcat 15 <210> 2798 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2798 ggctactata tgcat 15 <210> 2799 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2799 ggctactata tgcat 15 <210> 2800 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2800 ggctactata tgcat 15 <210> 2801 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2801 ggctactata tgcat 15 <210> 2802 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2802 ggctactata tgcat 15 <210> 2803 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2803 ggctactata tgcat 15 <210> 2804 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2804 ggctactata tgcat 15 <210> 2805 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2805 ggctactata tgcat 15 <210> 2806 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2845 gttatatggt atgatgcaag taataaatac tatgcagacg ccgtgaaggg c 51 <210> 2846 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2846 gttatatggt atgatgcaag taataaatac tatgcagacg ccgtgaaggg c 51 <210> 2847 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2847 gttatatggt atgatgcaag taatgaaaac tatgcagacg ccgtgaaggg c 51 <210> 2848 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2848 gttatatggt atgatgcaag taatgaaaac tatgcagacg ccgtgaaggg c 51 <210> 2849 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2849 gttatatggt atgatgcaag taatgaaaac tatgcagacg ccgtgaaggg c 51 <210> 2850 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> 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Synthetic oligonucleotide <400> 2964 gttatatggt atgatgcaag taatgaaaac tatgcagacg ccgtgaaggg c 51 <210> 2965 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2965 gttatatggt atgatgcaag taataaatac tatgcagacg ccgtgaaggg c 51 <210> 2966 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2966 tggatcaacc ctaacagtgg tggcacaaac tatgcacaga agtttcaggg c 51 <210> 2967 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2967 gttatatggt atgatggaag taataagttc catgcagact ccgtgaaggg c 51 <210> 2968 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2968 tggatgaacc ctaacagtgg taacacaggc tatgcacaga agttccaggg c 51 <210> 2969 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2969 gttatatggt atgatgcaag taataagttc catgcagacg ccgtgaaggg c 51 <210> 2970 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2970 gttatatggt atgatgcaag taataagttc catgcagacg ccgtgaaggg c 51 <210> 2971 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2971 gttatatggt atgatgcaag taataagttc catgcagacg ccgtgaaggg c 51 <210> 2972 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2972 gttatatggt atgatgcaag taataagttc catgcagacg ccgtgaaggg c 51 <210> 2973 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2973 gttatatggt atgatgcaag taataagttc catgcagact ccgtgaaggg c 51 <210> 2974 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2979 tggatgaacc ctaacagtgg tggcacaggc tatgcacaga agttccaggg c 51 <210> 2980 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2980 tggatgaacc ctaacagtgg taacacaggc tatgcacaga agttccaggg c 51 <210> 2981 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2981 tggatgaacc ctaacagtgg tggcacaggc tatgcacaga agttccaggg c 51 <210> 2982 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2982 tggatgaacc ctaacagtgg tggcacaggc tatgcacaga agttccaggg c 51 <210> 2983 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 2983 gttatatggt atgatgcaag taataagttc catgcagacg ccgtgaaggg c 51 <210> 2984 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> 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Synthetic oligonucleotide <400> 3060 gatcaggcga tttttggagt ggtccccgac tac 33 <210> 3061 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3061 gatcaggcga tttttggagt ggtccccgac tac 33 <210> 3062 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3062 gatcgtatta cgatttttgg agtggttatg gggggcggta tggacgtc 48 <210> 3063 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3063 gatcgtatta cgatttttgg agtggttatg gggggcggta tggacgtc 48 <210> 3064 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3064 gatcgtatta cgatttttgg agtggttatg gggggcggta tggacgtc 48 <210> 3065 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3065 gatcgtatta cgatttttgg agtggttatg gggggcggta tggacgtc 48 <210> 3066 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3066 gatcgtatta cgatttttgg agtggttatg gggggcggta tggacgtc 48 <210> 3067 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3067 gatcgtatta cgatttttgg agtggttatg gggggcggta tggacgtc 48 <210> 3068 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3068 gatcgtatta cgatttttgg agtggttatg gggggcggta tggacgtc 48 <210> 3069 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3069 gaggccacga tttttggaat ggttattgta ccgtttgact ac 42 <210> 3070 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3070 gaggccacga tttttggaat ggttattgta 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Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3081 gaggccacga tttttggaat gcttattgta ccatttgact ac 42 <210> 3082 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3082 gaggccacga tttttggaat gcttattgta ccatttgact ac 42 <210> 3083 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3083 gaggccacga tttttggaat gcttattgta ccatttgact ac 42 <210> 3084 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3084 gaggccacga tttttggaat gcttattgta ccatttgact ac 42 <210> 3085 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3085 gaggccacga tttttggaat gcttattgta ccatttgact ac 42 <210> 3086 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 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Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3107 gggggggatt acgtttgggg gacttatcgg cctcactact actacggtat ggacgtc 57 <210> 3108 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3108 gggggggatt acgtttgggg gacttatcgg cctcactact actacggtat ggacgtc 57 <210> 3109 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3109 gggggggatt acgtttgggg gacttatcgg cctcactact actacggtat ggacgtc 57 <210> 3110 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3110 gggggggatt acgtttgggg gacttatcgg cctcactact actacggtat ggacgtc 57 <210> 3111 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 3111 gggggggatt acgtttgggg gacttatcgg cctcactact actacggtat ggacgtc 57 <210> 3112 <211> 57 <212> DNA <213> Artificial 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gccagatgcg ctgcccggat tatcgcctgc gcctggcgcg cagcaccctg 1020 accctggtgc cgctgctggg cgtgcatgaa gtggtgtttg cgccggtgac cgaagaacag 1080 gtggaaggca gcctgcgctt tgcgaaactg gcgtttgaaa tttttctgag cagctttcag 1140 ggctttctgg tgagcgtgct gtattgcttt attaacaaag aagtgcagag cgaaattcgc 1200 cagggctggc gccatcgccg cctgcgcctg agcctgcagg aacagcgccc gcgcccgcat 1260 caggaactgg cgccgcgcgc ggtgccgctg agcagcgcgt gccgcgaagc ggcggtgggc 1320 aacgcgctgc cgagcggcat gctgcatgtg ccgggcgatg aagtgctgga aagctattgc 1380 taa 1383 <210> 3149 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3149 Met Pro Leu Arg Leu Leu Leu Leu Leu Leu Trp Leu Trp Gly Leu Gln 1 5 10 15 Trp Ala Glu Thr Asp Ser Glu Gly Gln Thr Thr Thr Gly Glu Leu Tyr 20 25 30 Gln Arg Trp Glu His Tyr Gly Gln Glu Cys Gln Lys Met Leu Glu Thr 35 40 45 Thr Glu Pro Pro Ser Gly Leu Ala Cys Asn Gly Ser Phe Asp Met Tyr 50 55 60 Ala Cys Trp Asn Tyr Thr Ala Ala Asn Thr Thr Ala Arg Val Ser Cys 65 70 75 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gaatgccaga aaatgctgga aaccaccgaa ccgccgagcg gcctggcgtg caacggcagc 180 tttgatatgt atgcgtgctg gaactatacc gcggcgaaca ccaccgcgcg cgtgagctgc 240 ccgtggtatc tgccgtggtt tcgccaggtg agcgcgggct ttgtgtttcg ccagtgcggc 300 agcgatggcc agtggggcag ctggcgcgat catacccagt gcgaaaaccc ggaaaaaaac 360 ggcgcgtttc aggatcagac cctgattctg gaacgcctgc agattatgta taccgtgggc 420 tatagcctga gcctgaccac cctgctgctg gcgctgctga ttctgagcct gtttcgccgc 480 ctgcattgca cccgcaacta tattcatatg aacctgttta ccagctttat gctgcgcgcg 540 gcggcgattc tgacccgcga tcagctgctg ccgccgctgg gcccgtatac cggcgatcag 600 gcgccgaccc cgtggaacca ggtgctgcat cgcctgctgc cgggcggcac caaaaccttt 660 ccgatttatt ttcgcacctt tccgcatcat taa 693 <210> 3151 <211> 42 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3151 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 3152 <211> 126 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3152 tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcatcagcag 60 gattttgtga actggctgct ggcgcagaaa ggcaaaaaaa acgattggaa acataacatt 120 acccag 126 <210> 3153 <211> 42 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 3153 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile Arg Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Arg Gly Lys 20 25 30 Lys Ser Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln 35 40 <210> 3154 <211> 126 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 3154 tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcgccagcag 60 gattttgtga actggctgct ggcgcagcgc ggcaaaaaaa gcgattggaa acataacatt 120 acccag 126 <210> 3155 <211> 42 <212> PRT <213> Rattus sp. <400> 3155 Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys 1 5 10 15 Ile Arg Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys 20 25 30 Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Leu Thr Gln 35 40 <210> 3156 <211> 126 <212> DNA <213> Rattus sp. <400> 3156 tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcgccagcag 60 gattttgtga actggctgct ggcgcagaaa ggcaaaaaaa acgattggaa acataacctg 120 acccag 126 <210> 3157 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3157 Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp 1 5 10 15 Leu Arg Gly Ala Arg Cys 20 <210> 3158 <211> 66 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3158 atggacatga gagtgcctgc acagctgctg ggcctgctgc tgctgtggct gagaggcgcc 60 agatgc 66 <210> 3159 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3159 Met Ala Trp Ala Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Thr Gln Gly Thr Gly 1 5 10 15 Ser Trp Ala <210> 3160 <211> 57 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3160 atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcc 57 <210> 3161 <211> 239 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3161 Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala 1 5 10 15 Ser Ser Ser Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val 20 25 30 Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu 35 40 45 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3162 Met Gly Trp Ser Tyr Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Asp 1 5 10 15 Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Ser Asn Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Arg Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Ile Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Ser Asn Tyr Asn 65 70 75 80 Glu Lys Phe Lys Thr Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser 85 90 95 Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Phe Tyr Tyr Gly Thr Ser Trp Phe Ala Tyr Trp 115 120 125 Gly Gln Gly Thr Leu Val Ala Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro 130 135 140 Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met 145 150 155 160 Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 165 170 175 Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro 180 185 190 Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val 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<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ala, Val or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Gly, Lys or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Gln or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Ala or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Val or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Lys, Asn or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Arg or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Gly, His, Pro or not present <400> 3187 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Ala Lys Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Xaa Xaa Gly Xaa Xaa 20 25 30 <210> 3188 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3188 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 3189 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3189 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 3190 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3190 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Lys 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 3191 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3191 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly 20 25 30 <210> 3192 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3192 His Val Glu Gly Thr 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3196 His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Pro 20 25 30 <210> 3197 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3197 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30 <210> 3198 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3198 His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro 20 25 30 <210> 3199 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3199 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly 20 25 30 <210> 3200 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3200 His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly 20 25 30 <210> 3201 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3201 His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 3202 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3202 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Asn Gly Gly 20 25 30 <210> 3203 <211> 230 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Pro or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Phe, Val or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Leu, Glu or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (80)..(80) <223> Asn or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (230)..(230) <223> May or may not be present <400> 3203 Ala Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 20 25 30 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 35 40 45 Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 50 55 60 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Xaa 65 70 75 80 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 85 90 95 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 100 105 110 Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 115 120 125 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn 130 135 140 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 145 150 155 160 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 165 170 175 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg 180 185 190 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys 195 200 205 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Gly Lys 225 230 <210> 3204 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(30) <223> This sequence may encompass 1-6 "Gly Gly Gly Gly Ser" repeating units wherein some positions may be absent <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 3204 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 30 <210> 3205 <211> 275 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3205 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu 35 40 45 Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala 50 55 60 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 65 70 75 80 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 85 90 95 Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 100 105 110 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 115 120 125 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 130 135 140 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 145 150 155 160 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 165 170 175 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 180 185 190 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 195 200 205 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 210 215 220 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 225 230 235 240 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 245 250 255 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 260 265 270 Ser Leu Gly 275 <210> 3206 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> D-Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Gly, Glu, Asp or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Val or Ile <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 3206 His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Xaa 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Xaa Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys Cys 35 40 <210> 3207 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 3207 His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Lys Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys Cys 35 40 <210> 3208 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3208 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 3209 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3209 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Lys 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 3210 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3210 Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu 1 5 10 15 Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser 20 25 30 Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 3211 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> NorLeu <400> 3211 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Arg Gln Xaa Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Arg Asn Gly Gly Pro Lys 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 3212 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3212 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 3213 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3213 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 3214 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3214 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 3215 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3215 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 3216 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3216 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 3217 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3217 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 3218 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3218 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 3219 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3219 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 3220 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3220 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 3221 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3221 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys 35 40 <210> 3222 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3222 Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln 1 5 10 15 Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 3223 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3223 Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln 1 5 10 15 Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 3224 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3224 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Lys 20 25 30 <210> 3225 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 3225 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Arg Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Lys 20 25 30

Claims (70)

  1. 대사 장애를 갖는 대상체에게 GIPR의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 단백질에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 항원 결합 단백질을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대사 장애는 글루코스 대사의 장애인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 글루코스 대사 장애는 고혈당증을 포함하고, 상기 투여는 상기 대상체에서 혈장 글루코스를 감소시키는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 글루코스 대사 장애는 고인슐린혈증을 포함하고, 상기 투여는 상기 대상체에서 혈장 인슐린을 감소시키는 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 글루코스 대사 장애는 당불내성을 포함하고, 상기 투여는 상기 대상체에서 내당능을 증가시키는 것인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 글루코스 대사 장애는 인슐린 내성을 포함하고, 상기 투여는 상기 대상체에서 인슐린 내성을 감소시키는 것인 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 글루코스 대사 장애는 진성 당뇨병을 포함하는 것인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 대상체는 비만인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상체에서 체중을 감소시키는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상체에서 체중 증가를 감소시키는 것인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 투여는 상기 대상체에서 지방량을 감소시키는 것인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 글루코스 대사 장애는 인슐린 내성을 포함하고, 상기 투여는 상기 대상체에서 인슐린 내성을 감소시키는 것인 방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 대상체는 증가된 간 지방증을 갖고, 상기 투여는 상기 대상체에서 간 지방증을 감소시키는 것인 방법.
  14. 제8항에 있어서, 상기 대상체는 증가된 간 지방 함량을 갖고, 상기 투여는 상기 대상체에서 간 지방 함량을 감소시키는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 포유류인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 인간인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 투여는 비경구 주사에 의한 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 투여는 피하 주사에 의한 것인 방법.
  19. 인간 위 저해 펩타이드 수용체(GIPR) 폴리펩타이드에 특이적으로 결합하는 단리된 항원 결합 단백질.
  20. 제19항에 있어서, 상기 인간 GIPR은 서열번호 3141, 서열번호 3143 및 서열번호 3145로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 서열을 갖는 것인 단리된 항원 결합 단백질.
  21. 제20항에 있어서, 단클론성 항체, 다클론성 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 다중특이성 항체, 또는 이들의 항체 단편인 단리된 항원 결합 단백질.
  22. 제21항에 있어서, Fab 단편, Fab' 단편, 또는 F(ab')2 단편인 단리된 항원 결합 단백질.
  23. 제21항에 있어서, 인간 항체인 단리된 항원 결합 단백질.
  24. 제21항에 있어서, 단클론성 항체인 단리된 항원 결합 단백질.
  25. 제21항에 있어서, IgG1-, IgG2- IgG3- 또는 IgG4-형인 단리된 항원 결합 단백질.
  26. 제25항에 있어서, IgG1- 또는 IgG2-형인 단리된 항원 결합 단백질.
  27. 제21항에 있어서, 표지기에 결합된, 단리된 항원 결합 단백질.
  28. 제21항에 있어서, 인간 GIPR의 세포외 부분에 대한 GIP의 결합을 저해하는, 단리된 항원 결합 단백질.
  29. 제21항에 있어서, 항체 또는 이의 단편이고, 상기 항체는 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하며, 상기 CDRL1은 서열번호 629 내지 785로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고; 상기 CDRL2는 서열번호 786 내지 942로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하며; 상기 CDRL3은 서열번호 943 내지 1099로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고; 상기 CDRH1은 서열번호 1100 내지 1256으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하며; 상기 CDRH2는 서열번호 1257 내지 1413으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고; 상기 CDRH3은 서열번호 1414 내지 1570으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 단리된 항원 결합 단백질.
  30. 제21항에 있어서, 항체 또는 이의 단편이고, 상기 항체는 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하되, 각각의 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3은 각각 서열번호 629, 서열번호 786, 서열번호 943, 서열번호 1100, 서열번호 1257, 및 서열번호 1414; 서열번호 630, 서열번호 787, 서열번호 944, 서열번호 1101, 서열번호 1258, 및 서열번호 1415; 서열번호 631, 서열번호 788, 서열번호 945, 서열번호 1102, 서열번호 1259, 및 서열번호 1416; 서열번호 632, 서열번호 789, 서열번호 946, 서열번호 1103, 서열번호 1260, 및 서열번호 1417; 서열번호 633, 서열번호 790, 서열번호 947, 서열번호 1104, 서열번호 1261, 및 서열번호 1418; 서열번호 634, 서열번호 791, 서열번호 948, 서열번호 1105, 서열번호 1262, 및 서열번호 1419; 서열번호 635, 서열번호 792, 서열번호 949, 서열번호 1106, 서열번호 1263, 및 서열번호 1420; 서열번호 636, 서열번호 793, 서열번호 950, 서열번호 1107, 서열번호 1264, 및 서열번호 1421; 서열번호 637, 서열번호 794, 서열번호 951, 서열번호 1108, 서열번호 1265, 및 서열번호 1422; 서열번호 638, 서열번호 795, 서열번호 952, 서열번호 1109, 서열번호 1266, 및 서열번호 1423; 서열번호 639, 서열번호 796, 서열번호 953, 서열번호 1110, 서열번호 1267, 및 서열번호 1424; 서열번호 640, 서열번호 797, 서열번호 954, 서열번호 1111, 서열번호 1268, 및 서열번호 1425; 서열번호 641, 서열번호 798, 서열번호 955, 서열번호 1112, 서열번호 1269, 및 서열번호 1426; 서열번호 642, 서열번호 799, 서열번호 956, 서열번호 1113, 서열번호 1270, 및 서열번호 1427; 서열번호 643, 서열번호 800, 서열번호 957, 서열번호 1114, 서열번호 1271, 및 서열번호 1428; 서열번호 644, 서열번호 801, 서열번호 958, 서열번호 1115, 서열번호 1272, 및 서열번호 1429; 서열번호 645, 서열번호 802, 서열번호 959, 서열번호 1116, 서열번호 1273, 및 서열번호 1430; 서열번호 646, 서열번호 803, 서열번호 960, 서열번호 1117, 서열번호 1274, 및 서열번호 1431; 서열번호 647, 서열번호 804, 서열번호 961, 서열번호 1118, 서열번호 1275, 및 서열번호 1432; 서열번호 648, 서열번호 805, 서열번호 962, 서열번호 1119, 서열번호 1276, 및 서열번호 1433; 서열번호 649, 서열번호 806, 서열번호 963, 서열번호 1120, 서열번호 1277, 및 서열번호 1434; 서열번호 650, 서열번호 807, 서열번호 964, 서열번호 1121, 서열번호 1278, 및 서열번호 1435; 서열번호 651, 서열번호 808, 서열번호 965, 서열번호 1122, 서열번호 1279, 및 서열번호 1436; 서열번호 652, 서열번호 809, 서열번호 966, 서열번호 1123, 서열번호 1280, 및 서열번호 1437; 서열번호 653, 서열번호 810, 서열번호 967, 서열번호 1124, 서열번호 1281, 및 서열번호 1438; 서열번호 654, 서열번호 811, 서열번호 968, 서열번호 1125, 서열번호 1282, 및 서열번호 1439; 서열번호 655, 서열번호 812, 서열번호 969, 서열번호 1126, 서열번호 1283, 및 서열번호 1440; 서열번호 656, 서열번호 813, 서열번호 970, 서열번호 1127, 서열번호 1284, 및 서열번호 1441; 서열번호 657, 서열번호 814, 서열번호 971, 서열번호 1128, 서열번호 1285, 및 서열번호 1442; 서열번호 658, 서열번호 815, 서열번호 972, 서열번호 1129, 서열번호 1286, 및 서열번호 1443; 서열번호 659, 서열번호 816, 서열번호 973, 서열번호 1130, 서열번호 1287, 및 서열번호 1444; 서열번호 660, 서열번호 817, 서열번호 974, 서열번호 1131, 서열번호 1288, 및 서열번호 1445; 서열번호 661, 서열번호 818, 서열번호 975, 서열번호 1132, 서열번호 1289, 및 서열번호 1446; 서열번호 662, 서열번호 819, 서열번호 976, 서열번호 1133, 서열번호 1290, 및 서열번호 1447; 서열번호 663, 서열번호 820, 서열번호 977, 서열번호 1134, 서열번호 1291, 및 서열번호 1448; 서열번호 664, 서열번호 821, 서열번호 978, 서열번호 1135, 서열번호 1292, 및 서열번호 1449; 서열번호 665, 서열번호 822, 서열번호 979, 서열번호 1136, 서열번호 1293, 및 서열번호 1450; 서열번호 666, 서열번호 823, 서열번호 980, 서열번호 1137, 서열번호 1294, 및 서열번호 1451; 서열번호 667, 서열번호 824, 서열번호 981, 서열번호 1138, 서열번호 1295, 및 서열번호 1452; 서열번호 668, 서열번호 825, 서열번호 982, 서열번호 1139, 서열번호 1296, 및 서열번호 1453; 서열번호 669, 서열번호 826, 서열번호 983, 서열번호 1140, 서열번호 1297, 및 서열번호 1454; 서열번호 670, 서열번호 827, 서열번호 984, 서열번호 1141, 서열번호 1298, 및 서열번호 1455; 서열번호 671, 서열번호 828, 서열번호 985, 서열번호 1142, 서열번호 1299, 및 서열번호 1456; 서열번호 672, 서열번호 829, 서열번호 986, 서열번호 1143, 서열번호 1300, 및 서열번호 1457; 서열번호 673, 서열번호 830, 서열번호 987, 서열번호 1144, 서열번호 1301, 및 서열번호 1458; 서열번호 674, 서열번호 831, 서열번호 988, 서열번호 1145, 서열번호 1302, 및 서열번호 1459; 서열번호 675, 서열번호 832, 서열번호 989, 서열번호 1146, 서열번호 1303, 및 서열번호 1460; 서열번호 676, 서열번호 833, 서열번호 990, 서열번호 1147, 서열번호 1304, 및 서열번호 1461; 서열번호 677, 서열번호 834, 서열번호 991, 서열번호 1148, 서열번호 1305, 및 서열번호 1462; 서열번호 678, 서열번호 835, 서열번호 992, 서열번호 1149, 서열번호 1306, 및 서열번호 1463; 서열번호 679, 서열번호 836, 서열번호 993, 서열번호 1150, 서열번호 1307, 및 서열번호 1464; 서열번호 680, 서열번호 837, 서열번호 994, 서열번호 1151, 서열번호 1308, 및 서열번호 1465; 서열번호 681, 서열번호 838, 서열번호 995, 서열번호 1152, 서열번호 1309, 및 서열번호 1466; 서열번호 682, 서열번호 839, 서열번호 996, 서열번호 1153, 서열번호 1310, 및 서열번호 1467; 서열번호 683, 서열번호 840, 서열번호 997, 서열번호 1154, 서열번호 1311, 및 서열번호 1468; 서열번호 684, 서열번호 841, 서열번호 998, 서열번호 1155, 서열번호 1312, 및 서열번호 1469; 서열번호 685, 서열번호 842, 서열번호 999, 서열번호 1156, 서열번호 1313, 및 서열번호 1470; 서열번호 686, 서열번호 843, 서열번호 1000, 서열번호 1157, 서열번호 1314, 및 서열번호 1471; 서열번호 687, 서열번호 844, 서열번호 1001, 서열번호 1158, 서열번호 1315, 및 서열번호 1472; 서열번호 688, 서열번호 845, 서열번호 1002, 서열번호 1159, 서열번호 1316, 및 서열번호 1473; 서열번호 689, 서열번호 846, 서열번호 1003, 서열번호 1160, 서열번호 1317, 및 서열번호 1474; 서열번호 690, 서열번호 847, 서열번호 1004, 서열번호 1161, 서열번호 1318, 및 서열번호 1475; 서열번호 691, 서열번호 848, 서열번호 1005, 서열번호 1162, 서열번호 1319, 및 서열번호 1476; 서열번호 692, 서열번호 849, 서열번호 1006, 서열번호 1163, 서열번호 1320, 및 서열번호 1477; 서열번호 693, 서열번호 850, 서열번호 1007, 서열번호 1164, 서열번호 1321, 및 서열번호 1478; 서열번호 694, 서열번호 851, 서열번호 1008, 서열번호 1165, 서열번호 1322, 및 서열번호 1479; 서열번호 695, 서열번호 852, 서열번호 1009, 서열번호 1166, 서열번호 1323, 및 서열번호 1480; 서열번호 696, 서열번호 853, 서열번호 1010, 서열번호 1167, 서열번호 1324, 및 서열번호 1481; 서열번호 697, 서열번호 854, 서열번호 1011, 서열번호 1168, 서열번호 1325, 및 서열번호 1482; 서열번호 698, 서열번호 855, 서열번호 1012, 서열번호 1169, 서열번호 1326, 및 서열번호 1483; 서열번호 699, 서열번호 856, 서열번호 1013, 서열번호 1170, 서열번호 1327, 및 서열번호 1484; 서열번호 700, 서열번호 857, 서열번호 1014, 서열번호 1171, 서열번호 1328, 및 서열번호 1485; 서열번호 701, 서열번호 858, 서열번호 1015, 서열번호 1172, 서열번호 1329, 및 서열번호 1486; 서열번호 702, 서열번호 859, 서열번호 1016, 서열번호 1173, 서열번호 1330, 및 서열번호 1487; 서열번호 703, 서열번호 860, 서열번호 1017, 서열번호 1174, 서열번호 1331, 및 서열번호 1488; 서열번호 704, 서열번호 861, 서열번호 1018, 서열번호 1175, 서열번호 1332, 및 서열번호 1489; 서열번호 705, 서열번호 862, 서열번호 1019, 서열번호 1176, 서열번호 1333, 및 서열번호 1490; 서열번호 706, 서열번호 863, 서열번호 1020, 서열번호 1177, 서열번호 1334, 및 서열번호 1491; 서열번호 707, 서열번호 864, 서열번호 1021, 서열번호 1178, 서열번호 1335, 및 서열번호 1492; 서열번호 708, 서열번호 865, 서열번호 1022, 서열번호 1179, 서열번호 1336, 및 서열번호 1493; 서열번호 709, 서열번호 866, 서열번호 1023, 서열번호 1180, 서열번호 1337, 및 서열번호 1494; 서열번호 710, 서열번호 867, 서열번호 1024, 서열번호 1181, 서열번호 1338, 및 서열번호 1495; 서열번호 711, 서열번호 868, 서열번호 1025, 서열번호 1182, 서열번호 1339, 및 서열번호 1496; 서열번호 712, 서열번호 869, 서열번호 1026, 서열번호 1183, 서열번호 1340, 및 서열번호 1497; 서열번호 713, 서열번호 870, 서열번호 1027, 서열번호 1184, 서열번호 1341, 및 서열번호 1498; 서열번호 714, 서열번호 871, 서열번호 1028, 서열번호 1185, 서열번호 1342, 및 서열번호 1499; 서열번호 715, 서열번호 872, 서열번호 1029, 서열번호 1186, 서열번호 1343, 및 서열번호 1500; 서열번호 716, 서열번호 873, 서열번호 1030, 서열번호 1187, 서열번호 1344, 및 서열번호 1501; 서열번호 717, 서열번호 874, 서열번호 1031, 서열번호 1188, 서열번호 1345, 및 서열번호 1502; 서열번호 718, 서열번호 875, 서열번호 1032, 서열번호 1189, 서열번호 1346, 및 서열번호 1503; 서열번호 719, 서열번호 876, 서열번호 1033, 서열번호 1190, 서열번호 1347, 및 서열번호 1504; 서열번호 720, 서열번호 877, 서열번호 1034, 서열번호 1191, 서열번호 1348, 및 서열번호 1505; 서열번호 721, 서열번호 878, 서열번호 1035, 서열번호 1192, 서열번호 1349, 및 서열번호 1506; 서열번호 722, 서열번호 879, 서열번호 1036, 서열번호 1193, 서열번호 1350, 및 서열번호 1507; 서열번호 723, 서열번호 880, 서열번호 1037, 서열번호 1194, 서열번호 1351, 및 서열번호 1508; 서열번호 724, 서열번호 881, 서열번호 1038, 서열번호 1195, 서열번호 1352, 및 서열번호 1509; 서열번호 725, 서열번호 882, 서열번호 1039, 서열번호 1196, 서열번호 1353, 및 서열번호 1510; 서열번호 726, 서열번호 883, 서열번호 1040, 서열번호 1197, 서열번호 1354, 및 서열번호 1511; 서열번호 727, 서열번호 884, 서열번호 1041, 서열번호 1198, 서열번호 1355, 및 서열번호 1512; 서열번호 728, 서열번호 885, 서열번호 1042, 서열번호 1199, 서열번호 1356, 및 서열번호 1513; 서열번호 729, 서열번호 886, 서열번호 1043, 서열번호 1200, 서열번호 1357, 및 서열번호 1514; 서열번호 730, 서열번호 887, 서열번호 1044, 서열번호 1201, 서열번호 1358, 및 서열번호 1515; 서열번호 731, 서열번호 888, 서열번호 1045, 서열번호 1202, 서열번호 1359, 및 서열번호 1516; 서열번호 732, 서열번호 889, 서열번호 1046, 서열번호 1203, 서열번호 1360, 및 서열번호 1517; 서열번호 733, 서열번호 890, 서열번호 1047, 서열번호 1204, 서열번호 1361, 및 서열번호 1518; 서열번호 734, 서열번호 891, 서열번호 1048, 서열번호 1205, 서열번호 1362, 및 서열번호 1519; 서열번호 735, 서열번호 892, 서열번호 1049, 서열번호 1206, 서열번호 1363, 및 서열번호 1520; 서열번호 736, 서열번호 893, 서열번호 1050, 서열번호 1207, 서열번호 1364, 및 서열번호 1521; 서열번호 737, 서열번호 894, 서열번호 1051, 서열번호 1208, 서열번호 1365, 및 서열번호 1522; 서열번호 738, 서열번호 895, 서열번호 1052, 서열번호 1209, 서열번호 1366, 및 서열번호 1523; 서열번호 739, 서열번호 896, 서열번호 1053, 서열번호 1210, 서열번호 1367, 및 서열번호 1524; 서열번호 740, 서열번호 897, 서열번호 1054, 서열번호 1211, 서열번호 1368, 및 서열번호 1525; 서열번호 741, 서열번호 898, 서열번호 1055, 서열번호 1212, 서열번호 1369, 및 서열번호 1526; 서열번호 742, 서열번호 899, 서열번호 1056, 서열번호 1213, 서열번호 1370, 및 서열번호 1527; 서열번호 743, 서열번호 900, 서열번호 1057, 서열번호 1214, 서열번호 1371, 및 서열번호 1528; 서열번호 744, 서열번호 901, 서열번호 1058, 서열번호 1215, 서열번호 1372, 및 서열번호 1529; 서열번호 745, 서열번호 902, 서열번호 1059, 서열번호 1216, 서열번호 1373, 및 서열번호 1530; 서열번호 746, 서열번호 903, 서열번호 1060, 서열번호 1217, 서열번호 1374, 및 서열번호 1531; 서열번호 747, 서열번호 904, 서열번호 1061, 서열번호 1218, 서열번호 1375, 및 서열번호 1532; 서열번호 748, 서열번호 905, 서열번호 1062, 서열번호 1219, 서열번호 1376, 및 서열번호 1533; 서열번호 749, 서열번호 906, 서열번호 1063, 서열번호 1220, 서열번호 1377, 및 서열번호 1534; 서열번호 750, 서열번호 907, 서열번호 1064, 서열번호 1221, 서열번호 1378, 및 서열번호 1535; 서열번호 751, 서열번호 908, 서열번호 1065, 서열번호 1222, 서열번호 1379, 및 서열번호 1536; 서열번호 752, 서열번호 909, 서열번호 1066, 서열번호 1223, 서열번호 1380, 및 서열번호 1537; 서열번호 753, 서열번호 910, 서열번호 1067, 서열번호 1224, 서열번호 1381, 및 서열번호 1538; 서열번호 754, 서열번호 911, 서열번호 1068, 서열번호 1225, 서열번호 1382, 및 서열번호 1539; 서열번호 755, 서열번호 912, 서열번호 1069, 서열번호 1226, 서열번호 1383, 및 서열번호 1540; 서열번호 756, 서열번호 913, 서열번호 1070, 서열번호 1227, 서열번호 1384, 및 서열번호 1541; 서열번호 757, 서열번호 914, 서열번호 1071, 서열번호 1228, 서열번호 1385, 및 서열번호 1542; 서열번호 758, 서열번호 915, 서열번호 1072, 서열번호 1229, 서열번호 1386, 및 서열번호 1543; 서열번호 759, 서열번호 916, 서열번호 1073, 서열번호 1230, 서열번호 1387, 및 서열번호 1544; 서열번호 760, 서열번호 917, 서열번호 1074, 서열번호 1231, 서열번호 1388, 및 서열번호 1545; 서열번호 761, 서열번호 918, 서열번호 1075, 서열번호 1232, 서열번호 1389, 및 서열번호 1546; 서열번호 762, 서열번호 919, 서열번호 1076, 서열번호 1233, 서열번호 1390, 및 서열번호 1547; 서열번호 763, 서열번호 920, 서열번호 1077, 서열번호 1234, 서열번호 1391, 및 서열번호 1548; 서열번호 764, 서열번호 921, 서열번호 1078, 서열번호 1235, 서열번호 1392, 및 서열번호 1549; 서열번호 765, 서열번호 922, 서열번호 1079, 서열번호 1236, 서열번호 1393, 및 서열번호 1550; 서열번호 766, 서열번호 923, 서열번호 1080, 서열번호 1237, 서열번호 1394, 및 서열번호 1551; 서열번호 767, 서열번호 924, 서열번호 1081, 서열번호 1238, 서열번호 1395, 및 서열번호 1552; 서열번호 768, 서열번호 925, 서열번호 1082, 서열번호 1239, 서열번호 1396, 및 서열번호 1553; 서열번호 769, 서열번호 926, 서열번호 1083, 서열번호 1240, 서열번호 1397, 및 서열번호 1554; 서열번호 770, 서열번호 927, 서열번호 1084, 서열번호 1241, 서열번호 1398, 및 서열번호 1555; 서열번호 771, 서열번호 928, 서열번호 1085, 서열번호 1242, 서열번호 1399, 및 서열번호 1556; 서열번호 772, 서열번호 929, 서열번호 1086, 서열번호 1243, 서열번호 1400, 및 서열번호 1557; 서열번호 773, 서열번호 930, 서열번호 1087, 서열번호 1244, 서열번호 1401, 및 서열번호 1558; 서열번호 774, 서열번호 931, 서열번호 1088, 서열번호 1245, 서열번호 1402, 및 서열번호 1559; 서열번호 775, 서열번호 932, 서열번호 1089, 서열번호 1246, 서열번호 1403, 및 서열번호 1560; 서열번호 776, 서열번호 933, 서열번호 1090, 서열번호 1247, 서열번호 1404, 및 서열번호 1561; 서열번호 777, 서열번호 934, 서열번호 1091, 서열번호 1248, 서열번호 1405, 및 서열번호 1562; 서열번호 778, 서열번호 935, 서열번호 1092, 서열번호 1249, 서열번호 1406, 및 서열번호 1563; 서열번호 779, 서열번호 936, 서열번호 1093, 서열번호 1250, 서열번호 1407, 및 서열번호 1564; 서열번호 780, 서열번호 937, 서열번호 1094, 서열번호 1251, 서열번호 1408, 및 서열번호 1565; 서열번호 781, 서열번호 938, 서열번호 1095, 서열번호 1252, 서열번호 1409, 및 서열번호 1566; 서열번호 782, 서열번호 939, 서열번호 1096, 서열번호 1253, 서열번호 1410, 및 서열번호 1567; 서열번호 783, 서열번호 940, 서열번호 1097, 서열번호 1254, 서열번호 1411, 및 서열번호 1568; 서열번호 784, 서열번호 941, 서열번호 1098, 서열번호 1255, 서열번호 1412, 및 서열번호 1569; 및 서열번호 785, 서열번호 942, 서열번호 1099, 서열번호 1256, 서열번호 1413, 및 서열번호 1570으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 단리된 항원 결합 단백질.
  31. 제21항에 있어서, 항체 또는 이의 단편이며, 상기 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1 내지 157로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 158 내지 314로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 단리된 항원 결합 단백질.
  32. 제21항에 있어서, 항체 또는 이의 단편이며, 상기 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 158을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 2를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 159를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 3을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 160을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 4를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 161을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 5를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 162를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 6을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 163을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 7을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 164를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 8을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 165를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 9를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 166을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 10을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 167을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 11을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 168을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 12를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 169를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 13을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 170을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 14를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 171을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 15를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 172를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 16을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 173을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 17을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 174를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 18을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 175를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 19를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 176을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 20을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 177을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 21을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 178을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 22를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 179를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 23을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 180을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 24를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 181을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 25를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 182를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 26을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 183을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 27을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 184를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 28을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 185를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 29를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 186을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 30을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 187을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 31을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 188을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 32를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 189를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 33을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 190을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 34를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 191을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 35를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 192를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 36을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 193을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 37을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 194를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 38을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 195를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 39를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 196을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 40을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 197을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 41을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 198을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 42를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 199를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 43을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 200을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 44를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 201을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 45를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 202를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 46을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 203을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 47을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 204를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 48을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 205를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 49를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 206을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 50을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 207을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 51을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 208을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 52를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 209를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 53을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 210을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 211을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 55를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 212를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 56을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 213을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 57을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 214를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 58을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 215를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 59를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 216을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 60을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 217을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 61을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 218을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 62를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 219를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 63을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 220을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 64를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 221을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 65를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 222를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 66을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 223을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 67을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 224를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 68을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 225를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 69를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 226을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 70을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 227을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 71을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 228을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 72를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 229를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 73을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 230을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 74를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 231을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 75를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 232를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 76을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 233을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 77을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 234를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 78을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 235를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 79를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 236을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 80을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 237을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 81을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 238을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 82를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 239를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 83을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 240을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 84를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 241을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 85를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 242를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 86을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 243을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 87을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 244를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 88을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 245를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 89를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 246을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 90을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 247을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 91을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 248을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 92를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 249를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 93을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 250을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 94를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 251을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 95를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 252를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 96을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 253을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 97을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 254를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 98을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 255를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 99를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 256을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 100을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 257을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 101을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 258을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 102를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 259를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 103을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 260을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 104를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 261을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 105를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 262를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 106을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 263을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 107을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 264를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 108을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 265를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 109를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 266을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 110을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 267을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 111을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 268을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 112를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 269를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 113을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 270을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 114를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 271을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 115를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 272를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 116을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 273을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 117을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 274를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 118을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 275를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 119를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 276을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 120을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 277을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 121을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 278을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 122를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 279를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 123을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 280을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 124를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 281을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 125를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 282를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 126을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 283을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 127을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 284를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 128을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 285를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 129를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 286을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 130을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 287을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 131을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 288을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 132를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 289를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 133을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 290을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 134를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 291을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 135를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 292를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 136을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 293을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 137을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 294를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 138을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 295를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 139를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 296을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 140을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 297을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 141을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 298을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 142를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 299를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 143을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 300을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 144를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 301을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 145를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 302를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 146을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 303을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 147을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 304를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 148을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 305를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 149를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 306을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 150을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 307을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 151을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 308을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 152를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 309를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 153을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 310을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 154를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 311을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 155를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 312를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 156을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 313을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호 157을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 314를 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역의 조합을 포함하는 것인 단리된 항원 결합 단백질.
  33. 제21항에 있어서, 항체이고, 상기 항체는 서열번호 472 내지 628로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 472 내지 628로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 단리된 항원 결합 단백질.
  34. 제21항에 있어서, 항체이고, 상기 항체는 서열번호 315를 포함하는 경쇄 및 서열번호 472를 포함하는 중쇄; 서열번호 316을 포함하는 경쇄 및 서열번호 473을 포함하는 중쇄; 서열번호 317을 포함하는 경쇄 및 서열번호 474를 포함하는 중쇄; 서열번호 318을 포함하는 경쇄 및 서열번호 475를 포함하는 중쇄; 서열번호 319를 포함하는 경쇄 및 서열번호 476을 포함하는 중쇄; 서열번호 320을 포함하는 경쇄 및 서열번호 477을 포함하는 중쇄; 서열번호 321을 포함하는 경쇄 및 서열번호 478을 포함하는 중쇄; 서열번호 322를 포함하는 경쇄 및 서열번호 479를 포함하는 중쇄; 서열번호 323을 포함하는 경쇄 및 서열번호 480을 포함하는 중쇄; 서열번호 324를 포함하는 경쇄 및 서열번호 481을 포함하는 중쇄; 서열번호 325를 포함하는 경쇄 및 서열번호 482를 포함하는 중쇄; 서열번호 326을 포함하는 경쇄 및 서열번호 483을 포함하는 중쇄; 서열번호 327을 포함하는 경쇄 및 서열번호 484를 포함하는 중쇄; 서열번호 328을 포함하는 경쇄 및 서열번호 485를 포함하는 중쇄; 서열번호 329를 포함하는 경쇄 및 서열번호 486을 포함하는 중쇄; 서열번호 330을 포함하는 경쇄 및 서열번호 487을 포함하는 중쇄; 서열번호 331을 포함하는 경쇄 및 서열번호 488을 포함하는 중쇄; 서열번호 332를 포함하는 경쇄 및 서열번호 489를 포함하는 중쇄; 서열번호 333을 포함하는 경쇄 및 서열번호 490을 포함하는 중쇄; 서열번호 334를 포함하는 경쇄 및 서열번호 491을 포함하는 중쇄; 서열번호 335를 포함하는 경쇄 및 서열번호 492를 포함하는 중쇄; 서열번호 336을 포함하는 경쇄 및 서열번호 493을 포함하는 중쇄; 서열번호 337을 포함하는 경쇄 및 서열번호 494를 포함하는 중쇄; 서열번호 338을 포함하는 경쇄 및 서열번호 495를 포함하는 중쇄; 서열번호 339를 포함하는 경쇄 및 서열번호 496을 포함하는 중쇄; 서열번호 340을 포함하는 경쇄 및 서열번호 497을 포함하는 중쇄; 서열번호 341을 포함하는 경쇄 및 서열번호 498을 포함하는 중쇄; 서열번호 342를 포함하는 경쇄 및 서열번호 499를 포함하는 중쇄; 서열번호 343을 포함하는 경쇄 및 서열번호 500을 포함하는 중쇄; 서열번호 344를 포함하는 경쇄 및 서열번호 501을 포함하는 중쇄; 서열번호 345를 포함하는 경쇄 및 서열번호 502를 포함하는 중쇄; 서열번호 346을 포함하는 경쇄 및 서열번호 503을 포함하는 중쇄; 서열번호 347을 포함하는 경쇄 및 서열번호 504를 포함하는 중쇄; 서열번호 348을 포함하는 경쇄 및 서열번호 505를 포함하는 중쇄; 서열번호 349를 포함하는 경쇄 및 서열번호 506을 포함하는 중쇄; 서열번호 350을 포함하는 경쇄 및 서열번호 507을 포함하는 중쇄; 서열번호 351을 포함하는 경쇄 및 서열번호 508을 포함하는 중쇄; 서열번호 352를 포함하는 경쇄 및 서열번호 509를 포함하는 중쇄; 서열번호 353을 포함하는 경쇄 및 서열번호 510을 포함하는 중쇄; 서열번호 354를 포함하는 경쇄 및 서열번호 511을 포함하는 중쇄; 서열번호 355를 포함하는 경쇄 및 서열번호 512를 포함하는 중쇄; 서열번호 356을 포함하는 경쇄 및 서열번호 513을 포함하는 중쇄; 서열번호 357을 포함하는 경쇄 및 서열번호 514를 포함하는 중쇄; 서열번호 358을 포함하는 경쇄 및 서열번호 515를 포함하는 중쇄; 서열번호 359를 포함하는 경쇄 및 서열번호 516을 포함하는 중쇄; 서열번호 360을 포함하는 경쇄 및 서열번호 517을 포함하는 중쇄; 서열번호 361을 포함하는 경쇄 및 서열번호 518을 포함하는 중쇄; 서열번호 362를 포함하는 경쇄 및 서열번호 519를 포함하는 중쇄; 서열번호 363을 포함하는 경쇄 및 서열번호 520을 포함하는 중쇄; 서열번호 364를 포함하는 경쇄 및 서열번호 521을 포함하는 중쇄; 서열번호 365를 포함하는 경쇄 및 서열번호 522를 포함하는 중쇄; 서열번호 366을 포함하는 경쇄 및 서열번호 523을 포함하는 중쇄; 서열번호 367을 포함하는 경쇄 및 서열번호 524를 포함하는 중쇄; 서열번호 368을 포함하는 경쇄 및 서열번호 525를 포함하는 중쇄; 서열번호 369를 포함하는 경쇄 및 서열번호 526을 포함하는 중쇄; 서열번호 370을 포함하는 경쇄 및 서열번호 527을 포함하는 중쇄; 서열번호 371을 포함하는 경쇄 및 서열번호 528을 포함하는 중쇄; 서열번호 372를 포함하는 경쇄 및 서열번호 529를 포함하는 중쇄; 서열번호 373을 포함하는 경쇄 및 서열번호 530을 포함하는 중쇄; 서열번호 374를 포함하는 경쇄 및 서열번호 531을 포함하는 중쇄; 서열번호 375를 포함하는 경쇄 및 서열번호 532를 포함하는 중쇄; 서열번호 376을 포함하는 경쇄 및 서열번호 533을 포함하는 중쇄; 서열번호 377을 포함하는 경쇄 및 서열번호 534를 포함하는 중쇄; 서열번호 378을 포함하는 경쇄 및 서열번호 535를 포함하는 중쇄; 서열번호 379를 포함하는 경쇄 및 서열번호 536을 포함하는 중쇄; 서열번호 380을 포함하는 경쇄 및 서열번호 537을 포함하는 중쇄; 서열번호 381을 포함하는 경쇄 및 서열번호 538을 포함하는 중쇄; 서열번호 382를 포함하는 경쇄 및 서열번호 539를 포함하는 중쇄; 서열번호 383을 포함하는 경쇄 및 서열번호 540을 포함하는 중쇄; 서열번호 384를 포함하는 경쇄 및 서열번호 541을 포함하는 중쇄; 서열번호 385를 포함하는 경쇄 및 서열번호 542를 포함하는 중쇄; 서열번호 386을 포함하는 경쇄 및 서열번호 543을 포함하는 중쇄; 서열번호 387을 포함하는 경쇄 및 서열번호 544를 포함하는 중쇄; 서열번호 388을 포함하는 경쇄 및 서열번호 545를 포함하는 중쇄; 서열번호 389를 포함하는 경쇄 및 서열번호 546을 포함하는 중쇄; 서열번호 390을 포함하는 경쇄 및 서열번호 547을 포함하는 중쇄; 서열번호 391을 포함하는 경쇄 및 서열번호 548을 포함하는 중쇄; 서열번호 392를 포함하는 경쇄 및 서열번호 549를 포함하는 중쇄; 서열번호 393을 포함하는 경쇄 및 서열번호 550을 포함하는 중쇄; 서열번호 394를 포함하는 경쇄 및 서열번호 551을 포함하는 중쇄; 서열번호 395를 포함하는 경쇄 및 서열번호 552를 포함하는 중쇄; 서열번호 396을 포함하는 경쇄 및 서열번호 553을 포함하는 중쇄; 서열번호 397을 포함하는 경쇄 및 서열번호 554를 포함하는 중쇄; 서열번호 398을 포함하는 경쇄 및 서열번호 555를 포함하는 중쇄; 서열번호 399를 포함하는 경쇄 및 서열번호 556을 포함하는 중쇄; 서열번호 400을 포함하는 경쇄 및 서열번호 557을 포함하는 중쇄; 서열번호 401을 포함하는 경쇄 및 서열번호 558을 포함하는 중쇄; 서열번호 402를 포함하는 경쇄 및 서열번호 559를 포함하는 중쇄; 서열번호 403을 포함하는 경쇄 및 서열번호 560을 포함하는 중쇄; 서열번호 404를 포함하는 경쇄 및 서열번호 561을 포함하는 중쇄; 서열번호 405를 포함하는 경쇄 및 서열번호 562를 포함하는 중쇄; 서열번호 406을 포함하는 경쇄 및 서열번호 563을 포함하는 중쇄; 서열번호 407을 포함하는 경쇄 및 서열번호 564를 포함하는 중쇄; 서열번호 408을 포함하는 경쇄 및 서열번호 565를 포함하는 중쇄; 서열번호 409를 포함하는 경쇄 및 서열번호 566을 포함하는 중쇄; 서열번호 410을 포함하는 경쇄 및 서열번호 567을 포함하는 중쇄; 서열번호 411을 포함하는 경쇄 및 서열번호 568을 포함하는 중쇄; 서열번호 412를 포함하는 경쇄 및 서열번호 569를 포함하는 중쇄; 서열번호 413을 포함하는 경쇄 및 서열번호 570을 포함하는 중쇄; 서열번호 414를 포함하는 경쇄 및 서열번호 571을 포함하는 중쇄; 서열번호 415를 포함하는 경쇄 및 서열번호 572를 포함하는 중쇄; 서열번호 416을 포함하는 경쇄 및 서열번호 573을 포함하는 중쇄; 서열번호 417을 포함하는 경쇄 및 서열번호 574를 포함하는 중쇄; 서열번호 418을 포함하는 경쇄 및 서열번호 575를 포함하는 중쇄; 서열번호 419를 포함하는 경쇄 및 서열번호 576을 포함하는 중쇄; 서열번호 420을 포함하는 경쇄 및 서열번호 577을 포함하는 중쇄; 서열번호 421을 포함하는 경쇄 및 서열번호 578을 포함하는 중쇄; 서열번호 422를 포함하는 경쇄 및 서열번호 579를 포함하는 중쇄; 서열번호 423을 포함하는 경쇄 및 서열번호 580을 포함하는 중쇄; 서열번호 424를 포함하는 경쇄 및 서열번호 581을 포함하는 중쇄; 서열번호 425를 포함하는 경쇄 및 서열번호 582를 포함하는 중쇄; 서열번호 426을 포함하는 경쇄 및 서열번호 583을 포함하는 중쇄; 서열번호 427을 포함하는 경쇄 및 서열번호 584를 포함하는 중쇄; 서열번호 428을 포함하는 경쇄 및 서열번호 585를 포함하는 중쇄; 서열번호 429를 포함하는 경쇄 및 서열번호 586을 포함하는 중쇄; 서열번호 430을 포함하는 경쇄 및 서열번호 587을 포함하는 중쇄; 서열번호 431을 포함하는 경쇄 및 서열번호 588을 포함하는 중쇄; 서열번호 432를 포함하는 경쇄 및 서열번호 589를 포함하는 중쇄; 서열번호 433을 포함하는 경쇄 및 서열번호 590을 포함하는 중쇄; 서열번호 434를 포함하는 경쇄 및 서열번호 591을 포함하는 중쇄; 서열번호 435를 포함하는 경쇄 및 서열번호 592를 포함하는 중쇄; 서열번호 436을 포함하는 경쇄 및 서열번호 593을 포함하는 중쇄; 서열번호 437을 포함하는 경쇄 및 서열번호 594를 포함하는 중쇄; 서열번호 438을 포함하는 경쇄 및 서열번호 595를 포함하는 중쇄; 서열번호 439를 포함하는 경쇄 및 서열번호 596을 포함하는 중쇄; 서열번호 440을 포함하는 경쇄 및 서열번호 597을 포함하는 중쇄; 서열번호 441을 포함하는 경쇄 및 서열번호 598을 포함하는 중쇄; 서열번호 442를 포함하는 경쇄 및 서열번호 599를 포함하는 중쇄; 서열번호 443을 포함하는 경쇄 및 서열번호 600을 포함하는 중쇄; 서열번호 444를 포함하는 경쇄 및 서열번호 601을 포함하는 중쇄; 서열번호 445를 포함하는 경쇄 및 서열번호 602를 포함하는 중쇄; 서열번호 446을 포함하는 경쇄 및 서열번호 603을 포함하는 중쇄; 서열번호 447을 포함하는 경쇄 및 서열번호 604를 포함하는 중쇄; 서열번호 448을 포함하는 경쇄 및 서열번호 605를 포함하는 중쇄; 서열번호 449를 포함하는 경쇄 및 서열번호 606을 포함하는 중쇄; 서열번호 450을 포함하는 경쇄 및 서열번호 607을 포함하는 중쇄; 서열번호 451을 포함하는 경쇄 및 서열번호 608을 포함하는 중쇄; 서열번호 452를 포함하는 경쇄 및 서열번호 609를 포함하는 중쇄; 서열번호 453을 포함하는 경쇄 및 서열번호 610을 포함하는 중쇄; 서열번호 454를 포함하는 경쇄 및 서열번호 611을 포함하는 중쇄; 서열번호 455를 포함하는 경쇄 및 서열번호 612를 포함하는 중쇄; 서열번호 456을 포함하는 경쇄 및 서열번호 613을 포함하는 중쇄; 서열번호 457을 포함하는 경쇄 및 서열번호 614를 포함하는 중쇄; 서열번호 458을 포함하는 경쇄 및 서열번호 615를 포함하는 중쇄; 서열번호 459를 포함하는 경쇄 및 서열번호 616을 포함하는 중쇄; 서열번호 460을 포함하는 경쇄 및 서열번호 617을 포함하는 중쇄; 서열번호 461을 포함하는 경쇄 및 서열번호 618을 포함하는 중쇄; 서열번호 462를 포함하는 경쇄 및 서열번호 619를 포함하는 중쇄; 서열번호 463을 포함하는 경쇄 및 서열번호 620을 포함하는 중쇄; 서열번호 464를 포함하는 경쇄 및 서열번호 621을 포함하는 중쇄; 서열번호 465를 포함하는 경쇄 및 서열번호 622를 포함하는 중쇄; 서열번호 466을 포함하는 경쇄 및 서열번호 623을 포함하는 중쇄; 서열번호 467을 포함하는 경쇄 및 서열번호 624를 포함하는 중쇄; 서열번호 468을 포함하는 경쇄 및 서열번호 625를 포함하는 중쇄; 서열번호 469를 포함하는 경쇄 및 서열번호 626을 포함하는 중쇄; 서열번호 470을 포함하는 경쇄 및 서열번호 627; 및 서열번호: 471을 포함하는 경쇄 및 서열번호 628을 포함하는 중쇄로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 및 중쇄의 조합을 포함하는 것인 단리된 항원 결합 단백질.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 핵산 분자.
  36. 제35항에 있어서, 제어 서열에 작동 가능하게 연결된 핵산 분자.
  37. 제36항에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터.
  38. 제37항에 따른 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포.
  39. 제38항의 숙주 세포에 의해 생성된 항체 또는 이의 단편.
  40. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항의 항체를 분비하는 숙주 세포로부터 상기 항체 또는 이의 단편을 제조하는 단계를 포함하는, 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편의 제조 방법.
  41. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 항체 또는 이의 단편, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  42. 인간 GIPR의 세포외 부분에 대한 결합에 대해 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편과 경쟁하는, 단리된 항원 결합 단백질.
  43. GIPR의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 단백질에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 GIPR 길항제 및 치료적 유효량의 GLP-1 수용체 작용제를 포함하는 조성물.
  44. 제43항에 있어서, GLP-1 수용체 작용제 대 GIPR 길항제의 몰비는 약 1:1 내지 1:110, 1:1 내지 1:100, 1:1 내지 1:75, 1:1 내지 1:50, 1:1 내지 1:25, 1:1 내지 1:10, 1:1 내지 1:5, 및 1:1인 조성물.
  45. 제43항에 있어서, GIPR 길항제 대 GLP-1 수용체 작용제의 몰비는 약 1:1 내지 1:110, 1:1 내지 1:100, 1:1 내지 1:75, 1:1 내지 1:50, 1:1 내지 1:25, 1:1 내지 1:10, 및 1:1 내지 1:5인 조성물.
  46. 제43항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 작용제는 GIPR 길항제와 약 1:1.5 내지 1:150, 바람직하게는 1:2 내지 1:50의 치료적으로 유효한 몰비로 조합하여 사용되는 것인 조성물.
  47. 제43항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 작용제 및 상기 GIPR 길항제는 병태 및/또는 질환을 치료하는데 필요한 각각의 화합물 단독의 용량보다 적어도 약 1.1 내지 1.4, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10배 더 낮은 용량으로 존재하는 것인 조성물.
  48. 제43항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 작용제는 GLP-1(7-37) 또는 GLP-1(7-37) 유사체인 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 작용제는 엑세나타이드, 리라글루타이드, 릭시세나타이드, 알비글루타이드, 둘라글루타이드, 세마글루타이드 및 타스포글루타이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
  50. 제43항에 있어서, 상기 GLP-1 수용체 작용제는 GLP-1(7-37)(서열번호 3184); GLP-1(7-36)-NH2　(서열번호 3185); 리라글루타이드; 알비글루타이드; 타스포글루타이드; 둘라글루타이드, 세마글루타이드; LY2428757; 데스아미노-His7,Arg26,Lys34(Nε-(γ-Glu(N-α-헥사데칸오일)))-GLP-1(7-37)(서열번호 3222로서 개시된 코어 펩타이드); 데스아미노-His7,Arg26,Lys34(Nε-옥탄오일)-GLP-1(7-37)(서열번호 3223); Arg26,34,Lys38(Nε-(ω-카복시펜타데칸오일))-GLP-1(7-38)(서열번호 3224); Arg26,34,Lys36(Nε-(γ-Glu(N-α-헥사데칸오일)))-GLP-1(7-36)(서열번호 3225에 개시된 코어 펩타이드); Aib8,35,Arg26,34,Phe31-GLP-1(7-36))(서열번호 3186); HXaa8EGTFTSDVSSYLEXaa22Xaa23AAKEFIXaa30WLXaa33Xaa34GXaa36Xaa37; (여기서, Xaa8은 A, V 또는 G이고; Xaa22는 G, K, 또는 E이며; Xaa23　은 Q 또는 K이고; Xaa30은 A 또는 E이며; Xaa33은 V 또는 K이고; Xaa34　는 K, N, 또는 R이며; Xaa36은 R 또는 G이고; Xaa37은 G, H 또는 P이거나 없음)(서열번호 3187); Arg34-GLP-1(7-37)(서열번호 3188); Glu30-GLP-1(7-37)(서열번호 3189); Lys22-GLP-1(7-37)(서열번호 3190); Gly8,36,Glu22-GLP-1(7-37)(서열번호 3191); Val8,Glu22,Gly36-GLP-1(7-37)(서열번호 3192); Gly8,36,Glu22,Lys33,Asn34-GLP-1(7-37)(서열번호 3193); Val8,Glu22,Lys33,Asn34,Gly36-GLP-1(7-37)(서열번호 3194); Gly8,36,Glu22,Pro37-GLP-1(7-37)(서열번호 3195); Val8,Glu22,Gly36Pro37-GLP-1(7-37)(서열번호 3196); Gly8,36,Glu22,Lys33,Asn34,Pro37-GLP-1(7-37)(서열번호 3197); Val8,Glu22,Lys33,Asn34,Gly36,Pro37-GLP-1(7-37)(서열번호 3198); Gly8,36,Glu22-GLP-1(7-36)(서열번호 3199); Val8,Glu22,Gly36-GLP-1(7-36)(서열번호 3200); Val8,Glu22,Asn34,Gly36-GLP-1(7-36)(서열번호 3201); 및 Gly8,36,Glu22,Asn34-GLP-1(7-36)(서열번호 3202)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  51. 제43항에 있어서, 인간 GIPR은 서열번호 3141, 서열번호 3143 및 서열번호 3145로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 서열을 갖는 것인 조성물.
  52. 제43항에 있어서, 상기 GIPR 길항제는 항원 결합 단백질인 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 단클론성 항체, 다클론성 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 다중특이성 항체, 또는 이들의 항체 단편인 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 항체 단편은 Fab 단편, Fab' 단편 또는 F(ab')2 단편인 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 인간 항체인 조성물.
  56. 제53항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 단클론성 항체인 조성물.
  57. 제53항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 IgG1-, IgG2- IgG3- 또는 IgG4-형인 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 IgG1- 또는 IgG2-형인 조성물.
  59. 제53항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 표지기에 결합된 것인 조성물.
  60. 제53항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 인간 GIPR의 세포외 부분에 대한 GIP의 결합을 저해하는 것인 조성물.
  61. 제53항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 단편이고, 상기 항체는 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하되, 상기 CDRL1은 서열번호 629 내지 785로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고; 상기 CDRL2는 서열번호 786 내지 942로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하며; 상기 CDRL3은 서열번호 943 내지 1099로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고; 상기 CDRH1은 서열번호 1100 내지 1256으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하며; 상기 CDRH2는 서열번호 1257 내지 1413으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하고; 상기 CDRH3은 서열번호 1414 내지 1570으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 조성물.
  62. 제53항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 단편이고, 상기 항체는 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3을 포함하며, 각각의 CDRL1, CDRL2, CDRL3, CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 각각 서열번호 629, 서열번호 786, 서열번호 943, 서열번호 1100, 서열번호 1257, 및 서열번호 1414; 서열번호 630, 서열번호 787, 서열번호 944, 서열번호 1101, 서열번호 1258, 및 서열번호 1415; 서열번호 631, 서열번호 788, 서열번호 945, 서열번호 1102, 서열번호 1259, 및 서열번호 1416; 서열번호 632, 서열번호 789, 서열번호 946, 서열번호 1103, 서열번호 1260, 및 서열번호 1417; 서열번호 633, 서열번호 790, 서열번호 947, 서열번호 1104, 서열번호 1261, 및 서열번호 1418; 서열번호 634, 서열번호 791, 서열번호 948, 서열번호 1105, 서열번호 1262, 및 서열번호 1419; 서열번호 635, 서열번호 792, 서열번호 949, 서열번호 1106, 서열번호 1263, 및 서열번호 1420; 서열번호 636, 서열번호 793, 서열번호 950, 서열번호 1107, 서열번호 1264, 및 서열번호 1421; 서열번호 637, 서열번호 794, 서열번호 951, 서열번호 1108, 서열번호 1265, 및 서열번호 1422; 서열번호 638, 서열번호 795, 서열번호 952, 서열번호 1109, 서열번호 1266, 및 서열번호 1423; 서열번호 639, 서열번호 796, 서열번호 953, 서열번호 1110, 서열번호 1267, 및 서열번호 1424; 서열번호 640, 서열번호 797, 서열번호 954, 서열번호 1111, 서열번호 1268, 및 서열번호 1425; 서열번호 641, 서열번호 798, 서열번호 955, 서열번호 1112, 서열번호 1269, 및 서열번호 1426; 서열번호 642, 서열번호 799, 서열번호 956, 서열번호 1113, 서열번호 1270, 및 서열번호 1427; 서열번호 643, 서열번호 800, 서열번호 957, 서열번호 1114, 서열번호 1271, 및 서열번호 1428; 서열번호 644, 서열번호 801, 서열번호 958, 서열번호 1115, 서열번호 1272, 및 서열번호 1429; 서열번호 645, 서열번호 802, 서열번호 959, 서열번호 1116, 서열번호 1273, 및 서열번호 1430; 서열번호 646, 서열번호 803, 서열번호 960, 서열번호 1117, 서열번호 1274, 및 서열번호 1431; 서열번호 647, 서열번호 804, 서열번호 961, 서열번호 1118, 서열번호 1275, 및 서열번호 1432; 서열번호 648, 서열번호 805, 서열번호 962, 서열번호 1119, 서열번호 1276, 및 서열번호 1433; 서열번호 649, 서열번호 806, 서열번호 963, 서열번호 1120, 서열번호 1277, 및 서열번호 1434; 서열번호 650, 서열번호 807, 서열번호 964, 서열번호 1121, 서열번호 1278, 및 서열번호 1435; 서열번호 651, 서열번호 808, 서열번호 965, 서열번호 1122, 서열번호 1279, 및 서열번호 1436; 서열번호 652, 서열번호 809, 서열번호 966, 서열번호 1123, 서열번호 1280, 및 서열번호 1437; 서열번호 653, 서열번호 810, 서열번호 967, 서열번호 1124, 서열번호 1281, 및 서열번호 1438; 서열번호 654, 서열번호 811, 서열번호 968, 서열번호 1125, 서열번호 1282, 및 서열번호 1439; 서열번호 655, 서열번호 812, 서열번호 969, 서열번호 1126, 서열번호 1283, 및 서열번호 1440; 서열번호 656, 서열번호 813, 서열번호 970, 서열번호 1127, 서열번호 1284, 및 서열번호 1441; 서열번호 657, 서열번호 814, 서열번호 971, 서열번호 1128, 서열번호 1285, 및 서열번호 1442; 서열번호 658, 서열번호 815, 서열번호 972, 서열번호 1129, 서열번호 1286, 및 서열번호 1443; 서열번호 659, 서열번호 816, 서열번호 973, 서열번호 1130, 서열번호 1287, 및 서열번호 1444; 서열번호 660, 서열번호 817, 서열번호 974, 서열번호 1131, 서열번호 1288, 및 서열번호 1445; 서열번호 661, 서열번호 818, 서열번호 975, 서열번호 1132, 서열번호 1289, 및 서열번호 1446; 서열번호 662, 서열번호 819, 서열번호 976, 서열번호 1133, 서열번호 1290, 및 서열번호 1447; 서열번호 663, 서열번호 820, 서열번호 977, 서열번호 1134, 서열번호 1291, 및 서열번호 1448; 서열번호 664, 서열번호 821, 서열번호 978, 서열번호 1135, 서열번호 1292, 및 서열번호 1449; 서열번호 665, 서열번호 822, 서열번호 979, 서열번호 1136, 서열번호 1293, 및 서열번호 1450; 서열번호 666, 서열번호 823, 서열번호 980, 서열번호 1137, 서열번호 1294, 및 서열번호 1451; 서열번호 667, 서열번호 824, 서열번호 981, 서열번호 1138, 서열번호 1295, 및 서열번호 1452; 서열번호 668, 서열번호 825, 서열번호 982, 서열번호 1139, 서열번호 1296, 및 서열번호 1453; 서열번호 669, 서열번호 826, 서열번호 983, 서열번호 1140, 서열번호 1297, 및 서열번호 1454; 서열번호 670, 서열번호 827, 서열번호 984, 서열번호 1141, 서열번호 1298, 및 서열번호 1455; 서열번호 671, 서열번호 828, 서열번호 985, 서열번호 1142, 서열번호 1299, 및 서열번호 1456; 서열번호 672, 서열번호 829, 서열번호 986, 서열번호 1143, 서열번호 1300, 및 서열번호 1457; 서열번호 673, 서열번호 830, 서열번호 987, 서열번호 1144, 서열번호 1301, 및 서열번호 1458; 서열번호 674, 서열번호 831, 서열번호 988, 서열번호 1145, 서열번호 1302, 및 서열번호 1459; 서열번호 675, 서열번호 832, 서열번호 989, 서열번호 1146, 서열번호 1303, 및 서열번호 1460; 서열번호 676, 서열번호 833, 서열번호 990, 서열번호 1147, 서열번호 1304, 및 서열번호 1461; 서열번호 677, 서열번호 834, 서열번호 991, 서열번호 1148, 서열번호 1305, 및 서열번호 1462; 서열번호 678, 서열번호 835, 서열번호 992, 서열번호 1149, 서열번호 1306, 및 서열번호 1463; 서열번호 679, 서열번호 836, 서열번호 993, 서열번호 1150, 서열번호 1307, 및 서열번호 1464; 서열번호 680, 서열번호 837, 서열번호 994, 서열번호 1151, 서열번호 1308, 및 서열번호 1465; 서열번호 681, 서열번호 838, 서열번호 995, 서열번호 1152, 서열번호 1309, 및 서열번호 1466; 서열번호 682, 서열번호 839, 서열번호 996, 서열번호 1153, 서열번호 1310, 및 서열번호 1467; 서열번호 683, 서열번호 840, 서열번호 997, 서열번호 1154, 서열번호 1311, 및 서열번호 1468; 서열번호 684, 서열번호 841, 서열번호 998, 서열번호 1155, 서열번호 1312, 및 서열번호 1469; 서열번호 685, 서열번호 842, 서열번호 999, 서열번호 1156, 서열번호 1313, 및 서열번호 1470; 서열번호 686, 서열번호 843, 서열번호 1000, 서열번호 1157, 서열번호 1314, 및 서열번호 1471; 서열번호 687, 서열번호 844, 서열번호 1001, 서열번호 1158, 서열번호 1315, 및 서열번호 1472; 서열번호 688, 서열번호 845, 서열번호 1002, 서열번호 1159, 서열번호 1316, 및 서열번호 1473; 서열번호 689, 서열번호 846, 서열번호 1003, 서열번호 1160, 서열번호 1317, 및 서열번호 1474; 서열번호 690, 서열번호 847, 서열번호 1004, 서열번호 1161, 서열번호 1318, 및 서열번호 1475; 서열번호 691, 서열번호 848, 서열번호 1005, 서열번호 1162, 서열번호 1319, 및 서열번호 1476; 서열번호 692, 서열번호 849, 서열번호 1006, 서열번호 1163, 서열번호 1320, 및 서열번호 1477; 서열번호 693, 서열번호 850, 서열번호 1007, 서열번호 1164, 서열번호 1321, 및 서열번호 1478; 서열번호 694, 서열번호 851, 서열번호 1008, 서열번호 1165, 서열번호 1322, 및 서열번호 1479; 서열번호 695, 서열번호 852, 서열번호 1009, 서열번호 1166, 서열번호 1323, 및 서열번호 1480; 서열번호 696, 서열번호 853, 서열번호 1010, 서열번호 1167, 서열번호 1324, 및 서열번호 1481; 서열번호 697, 서열번호 854, 서열번호 1011, 서열번호 1168, 서열번호 1325, 및 서열번호 1482; 서열번호 698, 서열번호 855, 서열번호 1012, 서열번호 1169, 서열번호 1326, 및 서열번호 1483; 서열번호 699, 서열번호 856, 서열번호 1013, 서열번호 1170, 서열번호 1327, 및 서열번호 1484; 서열번호 700, 서열번호 857, 서열번호 1014, 서열번호 1171, 서열번호 1328, 및 서열번호 1485; 서열번호 701, 서열번호 858, 서열번호 1015, 서열번호 1172, 서열번호 1329, 및 서열번호 1486; 서열번호 702, 서열번호 859, 서열번호 1016, 서열번호 1173, 서열번호 1330, 및 서열번호 1487; 서열번호 703, 서열번호 860, 서열번호 1017, 서열번호 1174, 서열번호 1331, 및 서열번호 1488; 서열번호 704, 서열번호 861, 서열번호 1018, 서열번호 1175, 서열번호 1332, 및 서열번호 1489; 서열번호 705, 서열번호 862, 서열번호 1019, 서열번호 1176, 서열번호 1333, 및 서열번호 1490; 서열번호 706, 서열번호 863, 서열번호 1020, 서열번호 1177, 서열번호 1334, 및 서열번호 1491; 서열번호 707, 서열번호 864, 서열번호 1021, 서열번호 1178, 서열번호 1335, 및 서열번호 1492; 서열번호 708, 서열번호 865, 서열번호 1022, 서열번호 1179, 서열번호 1336, 및 서열번호 1493; 서열번호 709, 서열번호 866, 서열번호 1023, 서열번호 1180, 서열번호 1337, 및 서열번호 1494; 서열번호 710, 서열번호 867, 서열번호 1024, 서열번호 1181, 서열번호 1338, 및 서열번호 1495; 서열번호 711, 서열번호 868, 서열번호 1025, 서열번호 1182, 서열번호 1339, 및 서열번호 1496; 서열번호 712, 서열번호 869, 서열번호 1026, 서열번호 1183, 서열번호 1340, 및 서열번호 1497; 서열번호 713, 서열번호 870, 서열번호 1027, 서열번호 1184, 서열번호 1341, 및 서열번호 1498; 서열번호 714, 서열번호 871, 서열번호 1028, 서열번호 1185, 서열번호 1342, 및 서열번호 1499; 서열번호 715, 서열번호 872, 서열번호 1029, 서열번호 1186, 서열번호 1343, 및 서열번호 1500; 서열번호 716, 서열번호 873, 서열번호 1030, 서열번호 1187, 서열번호 1344, 및 서열번호 1501; 서열번호 717, 서열번호 874, 서열번호 1031, 서열번호 1188, 서열번호 1345, 및 서열번호 1502; 서열번호 718, 서열번호 875, 서열번호 1032, 서열번호 1189, 서열번호 1346, 및 서열번호 1503; 서열번호 719, 서열번호 876, 서열번호 1033, 서열번호 1190, 서열번호 1347, 및 서열번호 1504; 서열번호 720, 서열번호 877, 서열번호 1034, 서열번호 1191, 서열번호 1348, 및 서열번호 1505; 서열번호 721, 서열번호 878, 서열번호 1035, 서열번호 1192, 서열번호 1349, 및 서열번호 1506; 서열번호 722, 서열번호 879, 서열번호 1036, 서열번호 1193, 서열번호 1350, 및 서열번호 1507; 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서열번호 739, 서열번호 896, 서열번호 1053, 서열번호 1210, 서열번호 1367, 및 서열번호 1524; 서열번호 740, 서열번호 897, 서열번호 1054, 서열번호 1211, 서열번호 1368, 및 서열번호 1525; 서열번호 741, 서열번호 898, 서열번호 1055, 서열번호 1212, 서열번호 1369, 및 서열번호 1526; 서열번호 742, 서열번호 899, 서열번호 1056, 서열번호 1213, 서열번호 1370, 및 서열번호 1527; 서열번호 743, 서열번호 900, 서열번호 1057, 서열번호 1214, 서열번호 1371, 및 서열번호 1528; 서열번호 744, 서열번호 901, 서열번호 1058, 서열번호 1215, 서열번호 1372, 및 서열번호 1529; 서열번호 745, 서열번호 902, 서열번호 1059, 서열번호 1216, 서열번호 1373, 및 서열번호 1530; 서열번호 746, 서열번호 903, 서열번호 1060, 서열번호 1217, 서열번호 1374, 및 서열번호 1531; 서열번호 747, 서열번호 904, 서열번호 1061, 서열번호 1218, 서열번호 1375, 및 서열번호 1532; 서열번호 748, 서열번호 905, 서열번호 1062, 서열번호 1219, 서열번호 1376, 및 서열번호 1533; 서열번호 749, 서열번호 906, 서열번호 1063, 서열번호 1220, 서열번호 1377, 및 서열번호 1534; 서열번호 750, 서열번호 907, 서열번호 1064, 서열번호 1221, 서열번호 1378, 및 서열번호 1535; 서열번호 751, 서열번호 908, 서열번호 1065, 서열번호 1222, 서열번호 1379, 및 서열번호 1536; 서열번호 752, 서열번호 909, 서열번호 1066, 서열번호 1223, 서열번호 1380, 및 서열번호 1537; 서열번호 753, 서열번호 910, 서열번호 1067, 서열번호 1224, 서열번호 1381, 및 서열번호 1538; 서열번호 754, 서열번호 911, 서열번호 1068, 서열번호 1225, 서열번호 1382, 및 서열번호 1539; 서열번호 755, 서열번호 912, 서열번호 1069, 서열번호 1226, 서열번호 1383, 및 서열번호 1540; 서열번호 756, 서열번호 913, 서열번호 1070, 서열번호 1227, 서열번호 1384, 및 서열번호 1541; 서열번호 757, 서열번호 914, 서열번호 1071, 서열번호 1228, 서열번호 1385, 및 서열번호 1542; 서열번호 758, 서열번호 915, 서열번호 1072, 서열번호 1229, 서열번호 1386, 및 서열번호 1543; 서열번호 759, 서열번호 916, 서열번호 1073, 서열번호 1230, 서열번호 1387, 및 서열번호 1544; 서열번호 760, 서열번호 917, 서열번호 1074, 서열번호 1231, 서열번호 1388, 및 서열번호 1545; 서열번호 761, 서열번호 918, 서열번호 1075, 서열번호 1232, 서열번호 1389, 및 서열번호 1546; 서열번호 762, 서열번호 919, 서열번호 1076, 서열번호 1233, 서열번호 1390, 및 서열번호 1547; 서열번호 763, 서열번호 920, 서열번호 1077, 서열번호 1234, 서열번호 1391, 및 서열번호 1548; 서열번호 764, 서열번호 921, 서열번호 1078, 서열번호 1235, 서열번호 1392, 및 서열번호 1549; 서열번호 765, 서열번호 922, 서열번호 1079, 서열번호 1236, 서열번호 1393, 및 서열번호 1550; 서열번호 766, 서열번호 923, 서열번호 1080, 서열번호 1237, 서열번호 1394, 및 서열번호 1551; 서열번호 767, 서열번호 924, 서열번호 1081, 서열번호 1238, 서열번호 1395, 및 서열번호 1552; 서열번호 768, 서열번호 925, 서열번호 1082, 서열번호 1239, 서열번호 1396, 및 서열번호 1553; 서열번호 769, 서열번호 926, 서열번호 1083, 서열번호 1240, 서열번호 1397, 및 서열번호 1554; 서열번호 770, 서열번호 927, 서열번호 1084, 서열번호 1241, 서열번호 1398, 및 서열번호 1555; 서열번호 771, 서열번호 928, 서열번호 1085, 서열번호 1242, 서열번호 1399, 및 서열번호 1556; 서열번호 772, 서열번호 929, 서열번호 1086, 서열번호 1243, 서열번호 1400, 및 서열번호 1557; 서열번호 773, 서열번호 930, 서열번호 1087, 서열번호 1244, 서열번호 1401, 및 서열번호 1558; 서열번호 774, 서열번호 931, 서열번호 1088, 서열번호 1245, 서열번호 1402, 및 서열번호 1559; 서열번호 775, 서열번호 932, 서열번호 1089, 서열번호 1246, 서열번호 1403, 및 서열번호 1560; 서열번호 776, 서열번호 933, 서열번호 1090, 서열번호 1247, 서열번호 1404, 및 서열번호 1561; 서열번호 777, 서열번호 934, 서열번호 1091, 서열번호 1248, 서열번호 1405, 및 서열번호 1562; 서열번호 778, 서열번호 935, 서열번호 1092, 서열번호 1249, 서열번호 1406, 및 서열번호 1563; 서열번호 779, 서열번호 936, 서열번호 1093, 서열번호 1250, 서열번호 1407, 및 서열번호 1564; 서열번호 780, 서열번호 937, 서열번호 1094, 서열번호 1251, 서열번호 1408, 및 서열번호 1565; 서열번호 781, 서열번호 938, 서열번호 1095, 서열번호 1252, 서열번호 1409, 및 서열번호 1566; 서열번호 782, 서열번호 939, 서열번호 1096, 서열번호 1253, 서열번호 1410, 및 서열번호 1567; 서열번호 783, 서열번호 940, 서열번호 1097, 서열번호 1254, 서열번호 1411, 및 서열번호 1568; 서열번호 784, 서열번호 941, 서열번호 1098, 서열번호 1255, 서열번호 1412, 및 서열번호 1569; 및 서열번호 785, 서열번호 942, 서열번호 1099, 서열번호 1256, 서열번호 1413, 및 서열번호 1570으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 조성물.
  63. 제53항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 단편이고, 상기 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1 내지 157로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 158 내지 314로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 것인 조성물.
  64. 제53항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 항체 또는 이의 단편이고, 상기 항체 또는 이의 단편은 서열번호 1을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 158을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 2를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 159를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 3을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 160을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 4를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 161을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 5를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 162를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 6을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 163을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 7을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 164를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 8을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 165를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 9를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 166을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 10을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 167을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 11을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 168을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 12를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 169를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 13을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 170을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 14를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 171을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 15를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 172를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 16을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 173을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 17을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 174를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 18을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 175를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 19를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 176을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 20을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 177을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 21을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 178을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 22를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 179를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 23을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 180을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 24를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 181을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 25를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 182를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 26을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 183을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 27을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 184를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 28을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 185를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 29를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 186을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 30을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 187을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 31을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 188을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 32를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 189를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 33을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 190을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 34를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 191을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 35를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 192를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 36을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 193을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 37을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 194를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 38을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 195를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 39를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 196을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 40을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 197을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 41을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 198을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 42를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 199를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 43을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 200을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 44를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 201을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 45를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 202를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 46을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 203을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 47을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 204를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 48을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 205를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 49를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 206을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 50을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 207을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 51을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 208을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 52를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 209를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 53을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 210을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 54를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 211을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 55를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 212를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 56을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 213을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 57을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 214를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 58을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 215를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 59를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 216을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 60을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 217을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 61을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 218을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 62를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 219를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 63을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 220을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 64를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 221을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 65를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 222를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 66을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 223을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 67을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 224를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 68을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 225를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 69를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 226을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 70을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 227을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 71을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 228을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 72를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 229를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 73을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 230을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 74를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 231을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 75를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 232를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 76을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 233을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 77을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 234를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 78을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 235를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 79를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 236을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 80을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 237을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 81을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 238을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 82를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 239를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 83을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 240을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 84를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 241을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 85를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 242를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 86을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 243을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 87을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 244를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 88을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 245를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 89를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 246을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 90을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 247을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 91을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 248을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 92를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 249를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 93을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 250을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 94를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 251을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 95를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 252를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 96을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 253을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 97을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 254를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 98을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 255를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 99를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 256을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 100을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 257을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 101을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 258을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 102를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 259를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 103을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 260을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 104를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 261을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 105를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 262를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 106을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 263을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 107을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 264를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 108을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 265를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 109를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 266을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 110을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 267을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 111을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 268을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 112를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 269를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 113을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 270을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 114를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 271을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 115를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 272를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 116을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 273을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 117을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 274를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 118을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 275를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 119를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 276을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 120을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 277을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 121을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 278을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 122를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 279를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 123을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 280을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 124를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 281을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 125를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 282를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 126을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 283을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 127을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 284를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 128을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 285를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 129를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 286을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 130을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 287을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 131을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 288을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 132를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 289를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 133을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 290을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 134를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 291을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 135를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 292를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 136을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 293을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 137을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 294를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 138을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 295를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 139를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 296을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 140을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 297을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 141을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 298을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 142를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 299를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 143을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 300을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 144를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 301을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 145를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 302를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 146을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 303을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 147을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 304를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 148을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 305를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 149를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 306을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 150을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 307을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 151을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 308을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 152를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 309를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 153을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 310을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 154를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 311을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 155를 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 312를 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열번호 156을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 313을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열번호: 157을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 서열번호 314를 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역의 조합을 포함하는 것인 조성물.
  65. 제53항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 항체이고, 상기 항체는 서열번호 472 내지 628로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 472 내지 628로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 조성물.
  66. 제53항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 항체이고, 상기 항체는 서열번호 315를 포함하는 경쇄 및 서열번호 472를 포함하는 중쇄; 서열번호 316을 포함하는 경쇄 및 서열번호 473을 포함하는 중쇄; 서열번호 317을 포함하는 경쇄 및 서열번호 474를 포함하는 중쇄; 서열번호 318을 포함하는 경쇄 및 서열번호 475를 포함하는 중쇄; 서열번호 319를 포함하는 경쇄 및 서열번호 476을 포함하는 중쇄; 서열번호 320을 포함하는 경쇄 및 서열번호 477을 포함하는 중쇄; 서열번호 321을 포함하는 경쇄 및 서열번호 478을 포함하는 중쇄; 서열번호 322를 포함하는 경쇄 및 서열번호 479를 포함하는 중쇄; 서열번호 323을 포함하는 경쇄 및 서열번호 480을 포함하는 중쇄; 서열번호 324를 포함하는 경쇄 및 서열번호 481을 포함하는 중쇄; 서열번호 325를 포함하는 경쇄 및 서열번호 482를 포함하는 중쇄; 서열번호 326을 포함하는 경쇄 및 서열번호 483을 포함하는 중쇄; 서열번호 327을 포함하는 경쇄 및 서열번호 484를 포함하는 중쇄; 서열번호 328을 포함하는 경쇄 및 서열번호 485를 포함하는 중쇄; 서열번호 329를 포함하는 경쇄 및 서열번호 486을 포함하는 중쇄; 서열번호 330을 포함하는 경쇄 및 서열번호 487을 포함하는 중쇄; 서열번호 331을 포함하는 경쇄 및 서열번호 488을 포함하는 중쇄; 서열번호 332를 포함하는 경쇄 및 서열번호 489를 포함하는 중쇄; 서열번호 333을 포함하는 경쇄 및 서열번호 490을 포함하는 중쇄; 서열번호 334를 포함하는 경쇄 및 서열번호 491을 포함하는 중쇄; 서열번호 335를 포함하는 경쇄 및 서열번호 492를 포함하는 중쇄; 서열번호 336을 포함하는 경쇄 및 서열번호 493을 포함하는 중쇄; 서열번호 337을 포함하는 경쇄 및 서열번호 494를 포함하는 중쇄; 서열번호 338을 포함하는 경쇄 및 서열번호 495를 포함하는 중쇄; 서열번호 339를 포함하는 경쇄 및 서열번호 496을 포함하는 중쇄; 서열번호 340을 포함하는 경쇄 및 서열번호 497을 포함하는 중쇄; 서열번호 341을 포함하는 경쇄 및 서열번호 498을 포함하는 중쇄; 서열번호 342를 포함하는 경쇄 및 서열번호 499를 포함하는 중쇄; 서열번호 343을 포함하는 경쇄 및 서열번호 500을 포함하는 중쇄; 서열번호 344를 포함하는 경쇄 및 서열번호 501을 포함하는 중쇄; 서열번호 345를 포함하는 경쇄 및 서열번호 502를 포함하는 중쇄; 서열번호 346을 포함하는 경쇄 및 서열번호 503을 포함하는 중쇄; 서열번호 347을 포함하는 경쇄 및 서열번호 504를 포함하는 중쇄; 서열번호 348을 포함하는 경쇄 및 서열번호 505를 포함하는 중쇄; 서열번호 349를 포함하는 경쇄 및 서열번호 506을 포함하는 중쇄; 서열번호 350을 포함하는 경쇄 및 서열번호 507을 포함하는 중쇄; 서열번호 351을 포함하는 경쇄 및 서열번호 508을 포함하는 중쇄; 서열번호 352를 포함하는 경쇄 및 서열번호 509를 포함하는 중쇄; 서열번호 353을 포함하는 경쇄 및 서열번호 510을 포함하는 중쇄; 서열번호 354를 포함하는 경쇄 및 서열번호 511을 포함하는 중쇄; 서열번호 355를 포함하는 경쇄 및 서열번호 512를 포함하는 중쇄; 서열번호 356을 포함하는 경쇄 및 서열번호 513을 포함하는 중쇄; 서열번호 357을 포함하는 경쇄 및 서열번호 514를 포함하는 중쇄; 서열번호 358을 포함하는 경쇄 및 서열번호 515를 포함하는 중쇄; 서열번호 359를 포함하는 경쇄 및 서열번호 516을 포함하는 중쇄; 서열번호 360을 포함하는 경쇄 및 서열번호 517을 포함하는 중쇄; 서열번호 361을 포함하는 경쇄 및 서열번호 518을 포함하는 중쇄; 서열번호 362를 포함하는 경쇄 및 서열번호 519를 포함하는 중쇄; 서열번호 363을 포함하는 경쇄 및 서열번호 520을 포함하는 중쇄; 서열번호 364를 포함하는 경쇄 및 서열번호 521을 포함하는 중쇄; 서열번호 365를 포함하는 경쇄 및 서열번호 522를 포함하는 중쇄; 서열번호 366을 포함하는 경쇄 및 서열번호 523을 포함하는 중쇄; 서열번호 367을 포함하는 경쇄 및 서열번호 524를 포함하는 중쇄; 서열번호 368을 포함하는 경쇄 및 서열번호 525를 포함하는 중쇄; 서열번호 369를 포함하는 경쇄 및 서열번호 526을 포함하는 중쇄; 서열번호 370을 포함하는 경쇄 및 서열번호 527을 포함하는 중쇄; 서열번호 371을 포함하는 경쇄 및 서열번호 528을 포함하는 중쇄; 서열번호 372를 포함하는 경쇄 및 서열번호 529를 포함하는 중쇄; 서열번호 373을 포함하는 경쇄 및 서열번호 530을 포함하는 중쇄; 서열번호 374를 포함하는 경쇄 및 서열번호 531을 포함하는 중쇄; 서열번호 375를 포함하는 경쇄 및 서열번호 532를 포함하는 중쇄; 서열번호 376을 포함하는 경쇄 및 서열번호 533을 포함하는 중쇄; 서열번호 377을 포함하는 경쇄 및 서열번호 534를 포함하는 중쇄; 서열번호 378을 포함하는 경쇄 및 서열번호 535를 포함하는 중쇄; 서열번호 379를 포함하는 경쇄 및 서열번호 536을 포함하는 중쇄; 서열번호 380을 포함하는 경쇄 및 서열번호 537을 포함하는 중쇄; 서열번호 381을 포함하는 경쇄 및 서열번호 538을 포함하는 중쇄; 서열번호 382를 포함하는 경쇄 및 서열번호 539를 포함하는 중쇄; 서열번호 383을 포함하는 경쇄 및 서열번호 540을 포함하는 중쇄; 서열번호 384를 포함하는 경쇄 및 서열번호 541을 포함하는 중쇄; 서열번호 385를 포함하는 경쇄 및 서열번호 542를 포함하는 중쇄; 서열번호 386을 포함하는 경쇄 및 서열번호 543을 포함하는 중쇄; 서열번호 387을 포함하는 경쇄 및 서열번호 544를 포함하는 중쇄; 서열번호 388을 포함하는 경쇄 및 서열번호 545를 포함하는 중쇄; 서열번호 389를 포함하는 경쇄 및 서열번호 546을 포함하는 중쇄; 서열번호 390을 포함하는 경쇄 및 서열번호 547을 포함하는 중쇄; 서열번호 391을 포함하는 경쇄 및 서열번호 548을 포함하는 중쇄; 서열번호 392를 포함하는 경쇄 및 서열번호 549를 포함하는 중쇄; 서열번호 393을 포함하는 경쇄 및 서열번호 550을 포함하는 중쇄; 서열번호 394를 포함하는 경쇄 및 서열번호 551을 포함하는 중쇄; 서열번호 395를 포함하는 경쇄 및 서열번호 552를 포함하는 중쇄; 서열번호 396을 포함하는 경쇄 및 서열번호 553을 포함하는 중쇄; 서열번호 397을 포함하는 경쇄 및 서열번호 554를 포함하는 중쇄; 서열번호 398을 포함하는 경쇄 및 서열번호 555를 포함하는 중쇄; 서열번호 399를 포함하는 경쇄 및 서열번호 556을 포함하는 중쇄; 서열번호 400을 포함하는 경쇄 및 서열번호 557을 포함하는 중쇄; 서열번호 401을 포함하는 경쇄 및 서열번호 558을 포함하는 중쇄; 서열번호 402를 포함하는 경쇄 및 서열번호 559를 포함하는 중쇄; 서열번호 403을 포함하는 경쇄 및 서열번호 560을 포함하는 중쇄; 서열번호 404를 포함하는 경쇄 및 서열번호 561을 포함하는 중쇄; 서열번호 405를 포함하는 경쇄 및 서열번호 562를 포함하는 중쇄; 서열번호 406을 포함하는 경쇄 및 서열번호 563을 포함하는 중쇄; 서열번호 407을 포함하는 경쇄 및 서열번호 564를 포함하는 중쇄; 서열번호 408을 포함하는 경쇄 및 서열번호 565를 포함하는 중쇄; 서열번호 409를 포함하는 경쇄 및 서열번호 566을 포함하는 중쇄; 서열번호 410을 포함하는 경쇄 및 서열번호 567을 포함하는 중쇄; 서열번호 411을 포함하는 경쇄 및 서열번호 568을 포함하는 중쇄; 서열번호 412를 포함하는 경쇄 및 서열번호 569를 포함하는 중쇄; 서열번호 413을 포함하는 경쇄 및 서열번호 570을 포함하는 중쇄; 서열번호 414를 포함하는 경쇄 및 서열번호 571을 포함하는 중쇄; 서열번호 415를 포함하는 경쇄 및 서열번호 572를 포함하는 중쇄; 서열번호 416을 포함하는 경쇄 및 서열번호 573을 포함하는 중쇄; 서열번호 417을 포함하는 경쇄 및 서열번호 574를 포함하는 중쇄; 서열번호 418을 포함하는 경쇄 및 서열번호 575를 포함하는 중쇄; 서열번호 419를 포함하는 경쇄 및 서열번호 576을 포함하는 중쇄; 서열번호 420을 포함하는 경쇄 및 서열번호 577을 포함하는 중쇄; 서열번호 421을 포함하는 경쇄 및 서열번호 578을 포함하는 중쇄; 서열번호 422를 포함하는 경쇄 및 서열번호 579를 포함하는 중쇄; 서열번호 423을 포함하는 경쇄 및 서열번호 580을 포함하는 중쇄; 서열번호 424를 포함하는 경쇄 및 서열번호 581을 포함하는 중쇄; 서열번호 425를 포함하는 경쇄 및 서열번호 582를 포함하는 중쇄; 서열번호 426을 포함하는 경쇄 및 서열번호 583을 포함하는 중쇄; 서열번호 427을 포함하는 경쇄 및 서열번호 584를 포함하는 중쇄; 서열번호 428을 포함하는 경쇄 및 서열번호 585를 포함하는 중쇄; 서열번호 429를 포함하는 경쇄 및 서열번호 586을 포함하는 중쇄; 서열번호 430을 포함하는 경쇄 및 서열번호 587을 포함하는 중쇄; 서열번호 431을 포함하는 경쇄 및 서열번호 588을 포함하는 중쇄; 서열번호 432를 포함하는 경쇄 및 서열번호 589를 포함하는 중쇄; 서열번호 433을 포함하는 경쇄 및 서열번호 590을 포함하는 중쇄; 서열번호 434를 포함하는 경쇄 및 서열번호 591을 포함하는 중쇄; 서열번호 435를 포함하는 경쇄 및 서열번호 592를 포함하는 중쇄; 서열번호 436을 포함하는 경쇄 및 서열번호 593을 포함하는 중쇄; 서열번호 437을 포함하는 경쇄 및 서열번호 594를 포함하는 중쇄; 서열번호 438을 포함하는 경쇄 및 서열번호 595를 포함하는 중쇄; 서열번호 439를 포함하는 경쇄 및 서열번호 596을 포함하는 중쇄; 서열번호 440을 포함하는 경쇄 및 서열번호 597을 포함하는 중쇄; 서열번호 441을 포함하는 경쇄 및 서열번호 598을 포함하는 중쇄; 서열번호 442를 포함하는 경쇄 및 서열번호 599를 포함하는 중쇄; 서열번호 443을 포함하는 경쇄 및 서열번호 600을 포함하는 중쇄; 서열번호 444를 포함하는 경쇄 및 서열번호 601을 포함하는 중쇄; 서열번호 445를 포함하는 경쇄 및 서열번호 602를 포함하는 중쇄; 서열번호 446을 포함하는 경쇄 및 서열번호 603을 포함하는 중쇄; 서열번호 447을 포함하는 경쇄 및 서열번호 604를 포함하는 중쇄; 서열번호 448을 포함하는 경쇄 및 서열번호 605를 포함하는 중쇄; 서열번호 449를 포함하는 경쇄 및 서열번호 606을 포함하는 중쇄; 서열번호 450을 포함하는 경쇄 및 서열번호 607을 포함하는 중쇄; 서열번호 451을 포함하는 경쇄 및 서열번호 608을 포함하는 중쇄; 서열번호 452를 포함하는 경쇄 및 서열번호 609를 포함하는 중쇄; 서열번호 453을 포함하는 경쇄 및 서열번호 610을 포함하는 중쇄; 서열번호 454를 포함하는 경쇄 및 서열번호 611을 포함하는 중쇄; 서열번호 455를 포함하는 경쇄 및 서열번호 612를 포함하는 중쇄; 서열번호 456을 포함하는 경쇄 및 서열번호 613을 포함하는 중쇄; 서열번호 457을 포함하는 경쇄 및 서열번호 614를 포함하는 중쇄; 서열번호 458을 포함하는 경쇄 및 서열번호 615를 포함하는 중쇄; 서열번호 459를 포함하는 경쇄 및 서열번호 616을 포함하는 중쇄; 서열번호 460을 포함하는 경쇄 및 서열번호 617을 포함하는 중쇄; 서열번호 461을 포함하는 경쇄 및 서열번호 618을 포함하는 중쇄; 서열번호 462를 포함하는 경쇄 및 서열번호 619를 포함하는 중쇄; 서열번호 463을 포함하는 경쇄 및 서열번호 620을 포함하는 중쇄; 서열번호 464를 포함하는 경쇄 및 서열번호 621을 포함하는 중쇄; 서열번호 465를 포함하는 경쇄 및 서열번호 622를 포함하는 중쇄; 서열번호 466을 포함하는 경쇄 및 서열번호 623을 포함하는 중쇄; 서열번호 467을 포함하는 경쇄 및 서열번호 624를 포함하는 중쇄; 서열번호 468을 포함하는 경쇄 및 서열번호 625를 포함하는 중쇄; 서열번호 469를 포함하는 경쇄 및 서열번호 626을 포함하는 중쇄; 서열번호 470을 포함하는 경쇄 및 서열번호 627을 포함하는 중쇄; 및 서열번호: 471을 포함하는 경쇄 및 서열번호 628을 포함하는 중쇄로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 및 중쇄의 조합을 포함하는 것인 조성물.
  67. GIPR에 결합하며, GIPR에 결합될 때 GIPR (서열번호 3141)에서 G29, Q30, K123, N124, E125, A126, L128, D129, Q130, R131, L132, I133 및 L134로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치되는 항체 또는 이의 단편.
  68. GIPR에 결합하며, GIPR에 결합될 때 GIPR (서열번호 3141)에서 Q30, T31, K123, E125, L128, D129, L132 및 I133으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치되는 항체 또는 이의 단편.
  69. GIPR에 결합하며, GIPR에 결합할 때 GIPR (서열번호 3141)에서 Q30, A60, C61, N62, G63, N77, L100, Q102, C103, G104, S105, D106, G107, W109 및 G110으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 잔기로부터 8 옹스트롬 이하에 위치되는 항체 또는 이의 단편.
  70. GIPR에 결합하며, GIPR에 결합될 때 GIPR (서열번호 3141)에서 T31, N62, S64, W71, R101, G104, S105, D106, Q108, W109, G110, L111, W112, D114 및 T116으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 잔기로부터 5 옹스트롬 이하에 위치되는 항체 또는 이의 단편.
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