TWI818277B - 使用胃抑肽受體(gipr)結合蛋白與glp-1促效劑之組合來治療或改善代謝病症之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供使用GIPR多肽特異性抗原結合蛋白來治療代謝疾病及病症之方法。在不同的實施例中，該代謝疾病或病症為2型糖尿病、肥胖、異常血脂症、葡萄糖水準升高、胰島素水準升高及糖尿病性腎病。在某些實施例中，該抗原結合蛋白與GLP-1受體促效劑組合投與。

Description

使用胃抑肽受體(GIPR)結合蛋白與GLP-1促效劑之組合來治療或改善代謝病症之方法
本發明係關於使用胃抑肽受體(GIPR)特異性抗原結合蛋白來治療或改善代謝病症，諸如2型糖尿病、葡萄糖水準升高、胰島素水準升高、肥胖、非酒精性脂肪肝病或心血管疾病。
葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)為由小腸(十二指腸及空腸)中之K細胞分泌的具有42個胺基酸之單一肽。人類GIP來源於對定位於染色體17q之基因所編碼之具有153個胺基酸之前驅物proGIP進行加工(Inagaki等人, Mol Endocrinol 1989; 3:1014-1021；Fehmann等人, Endocr Rev. 1995; 16:390-410)。GIP原稱為胃抑多肽。
GIP分泌由食物攝入誘導。GIP在諸多組織中具有許多生理學效應，包括促進脂肪細胞中之脂肪儲存以及促進胰島β細胞功能及葡萄糖依賴性胰島素分泌。GIP及升糖素樣多肽1 (GLP-1)為已知的促胰島素因子(「腸促胰島素」)。完整GIP被DPPIV快速降解為無活性形式。在2型糖尿病患者中，GIP之促胰島素效應喪失，而GLP-1之腸促胰島素效應保持完整(Nauck等人, J. Clinc. Invest. 1993; 91:301-307)。
GIP受體(GIPR)為具有細胞外N末端、七個跨膜域及細胞內C末端之G蛋白偶合受體(GPCR)分泌素-升糖素家族之成員。此受體家族之N末端細胞外域通常醣基化且形成該受體之識別及結合域。GIPR高度表現於許多組織中，包括胰臟、腸、脂肪組織、心臟、垂體、腎上腺皮質及腦(Usdin等人, Endocrinology. 1993, 133:2861-2870)。人類GIPR包含466個胺基酸且由位於染色體19q13.3上之基因編碼(Gremlich等人, Diabetes. 1995; 44:1202-8；Volz等人, FEBS Lett. 1995, 373:23-29)。研究表明，交替mRNA剪接導致在人類、大鼠及小鼠中產生具有不同長度的GIP受體變異體。
GIPR敲除小鼠(Gipr-/- )可抵抗高脂飲食誘導之體重增加且具有改良之胰島素敏感性及脂質分佈。(Yamada等人, Diabetes. 2006, 55:S86；Miyawaki等人, Nature Med. 2002, 8:738-742)。另外，新穎小分子GIPR拮抗劑SKL-14959可預防肥胖及胰島素抗性。(Diabetologia 2008, 51:S373, 第44屆EASD年會海報)。
升糖素樣肽1 (「GLP-1」)為來源於促升糖素基因之具有31個胺基酸之肽。其由腸L細胞分泌且響應於食物攝入而釋放，以誘導胰臟β細胞之胰島素分泌(Diabetes 2004, 53:S3, 205-214)。除腸促胰島素效應以外，GLP-1亦減少升糖素分泌、延遲胃排空且減少熱能攝入量(Diabetes Care, 2003, 26(10): 2929-2940)。GLP-1藉由活化屬於B類G蛋白偶合受體之GLP-1受體來發揮其效應(Endocrinology. 1993, 133(4):1907-10)。GLP-1之功能因DPP-IV酶所致之快速降解，從而造成約2分鐘之半衰期而受到限制。最近，已開發出諸如艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、杜拉魯肽(dulaglutide)之長效GLP-1受體促效劑，且臨床上現正將其用於改良2型糖尿病患者之升糖控制。此外，GLP-1受體促效劑亦有助於患者之體重減少以及血壓及血漿膽固醇水準降低(Bioorg. Med. Chem.Lett 2013, 23:4011-4018)。
總之，與肥胖及胰島素抗性之此等關聯隱含GIPR抑制為作為單一療法及與GLP-1組合用於進行治療性干預之適用方法。
在一個態樣中，本發明提供一種治療患有代謝病症之個體的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之特異性結合具有與GIPR之胺基酸序列具有至少90%胺基酸序列一致性之胺基酸序列的蛋白質的抗原結合蛋白。在一個態樣中，本發明針對一種治療患有代謝病症之個體的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之GLP-1受體促效劑及治療有效量之GIPR拮抗劑，該GIPR拮抗劑特異性結合具有與GIPR之胺基酸序列具有至少90%胺基酸序列一致性之胺基酸序列的蛋白質。在一個實施例中，該代謝病症為葡萄糖代謝病症。在另一實施例中，該葡萄糖代謝病症包括高血糖症，且投與該抗原結合蛋白減少血漿葡萄糖。在另一實施例中，該葡萄糖代謝病症包括高胰島素血症且投與該抗原結合蛋白減少血漿胰島素。在另一實施例中，該葡萄糖代謝病症包括葡萄糖失耐且投與該抗原結合蛋白降低增加葡萄糖耐量。在另一實施例中，該葡萄糖代謝病症包括胰島素抗性且投與該抗原結合蛋白降低胰島素抗性。在另一實施例中，該葡萄糖代謝病症包括糖尿病。在另一實施例中，該個體為肥胖個體。在另一實施例中，在肥胖個體中，投與該抗原結合蛋白減輕體重。在另一實施例中，在肥胖個體中，投與該抗原結合蛋白減少體重增加。在另一實施例中，在肥胖個體中，投與該抗原結合蛋白減少脂肪質量。在另一實施例中，該葡萄糖代謝病症包括胰島素抗性且在肥胖個體中，投與該抗原結合蛋白降低胰島素抗性。在另一實施例中，在具有增加之肝臟脂肪變性的肥胖個體中，投與該抗原結合蛋白減少肝臟脂肪變性。在另一實施例中，在具有增加之肝臟脂肪含量的肥胖個體中，投與該抗原結合蛋白減少肝臟脂肪含量。
在一個態樣中，本發明針對一種治療方法，其包括向個體投與治療有效量之至少一種GLP-1受體促效劑與投與至少一種GIPR拮抗劑的組合，其在投與具有代謝病症之症狀的個體後提供持續有益效應。
在一個實施例中，投與至少一種GLP-1受體促效劑與投與至少一種GIPR拮抗劑之組合提供對代謝病症之至少一種症狀的持續有益效應。
在一個實施例中，將治療有效量之GLP-1受體促效劑及GIPR拮抗劑組合，隨後投與該個體。
在一個實施例中，向該個體相繼投與治療有效量之GLP-1受體促效劑及GIPR拮抗劑。
在一個實施例中，治療有效量之GLP-1受體促效劑及GIPR拮抗劑為協同有效量。
在一個實施例中，GLP-1受體促效劑與GIPR拮抗劑之莫耳比為約1:1至1:110、1:1至1:100、1:1至1:75、1:1至1:50、1:1至1:25、1:1至1:10、1:1至1:5及1:1。在一個實施例中，GIPR拮抗劑與GLP-1受體促效劑之莫耳比為約1:1至1:110、1:1至1:100、1:1至1:75、1:1至1:50、1:1至1:25、1:1至1:10及1:1至1:5。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑與該GIPR拮抗劑係以介於約1:1.5至1:150、較佳1:2至1:50之間的治療有效莫耳比組合使用。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑及該GIPR拮抗劑係以比治療病狀及/或疾病所需之單獨各化合物劑量低至少約1.1至1.4倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍的劑量存在。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑為GLP-1(7-37)或GLP-1(7-37)類似物。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑係選自由以下各項組成之群：艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽(lixisenatide)、阿必魯肽(albiglutide)、杜拉魯肽、塞馬魯肽(semaglutide)及他司魯肽(taspoglutide)。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑係選自由以下各項組成之群：GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184)；GLP-1(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 3185)；利拉魯肽；阿必魯肽；他司魯肽；杜拉魯肽、塞馬魯肽；LY2428757；去胺基-His7 ,Arg26 ,Lys34 (Nε -(γ-Glu(N-α-十六碳醯基)))-GLP-1(7-37) (核心肽揭示為SEQ ID NO: 3222)；去胺基-His7 ,Arg26 ,Lys34 (Nε -辛醯基)-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3223)；Arg26,34 ,Lys38 (Nε -(ω-羧基十五醯基))-GLP-1(7-38) (SEQ ID NO: 3224)；Arg26,34 ,Lys36 (Nε -(γ-Glu(N-α-十六碳醯基)))-GLP-1(7-36) (核心肽揭示為SEQ ID NO: 3225)；Aib8,35 ,Arg26,34 ,Phe31 -GLP-1(7-36)) (SEQ ID NO: 3186)；HXaa8 EGTFTSDVSSYLEXaa22 Xaa23 AAKEFIXaa30 WLXaa33 Xaa34 G Xaa36 Xaa37 ，其中Xaa3 為A、V或G，Xaa22 為G、K或E，Xaa23 為Q或K，Xaa30 為A或E，Xaa33 為V或K，Xaa34 為K、N或R，Xaa36 為R或G，且Xaa37 為G、H、P或不存在(SEQ ID NO: 3187)；Arg34 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3188)；Glu30 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3189)；Lys22 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3190)；Gly8,36 ,Glu22 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3191)；Val8 ,Glu22 ,Gly36 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3192)；Gly8,36 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3193)；Val8 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 ,Gly36 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3194)；Gly8,36 ,Glu22 ,Pro37 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3195)；Val8 ,Glu22 ,Gly36 Pro37 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3196)；Gly8,36 ,Glu22 ,Lys33 , Asn34 ,Pro37 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3197)；Val8 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 ,Gly36 ,Pro37 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3198)；Gly8,36 ,Glu22 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3199)；Val8 ,Glu22 ,Gly36 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3200)；Val8 ,Glu22 ,Asn34 ,Gly36 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3201)；及Gly8,36 ,Glu22 ,Asn34 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3202)。
在另一實施例中，該個體為哺乳動物。在另一實施例中，該個體為人類。在另一實施例中，該GIPR為人類GIPR。在另一實施例中，該投與係藉由非經腸注射來進行。在另一實施例中，該投與係藉由皮下注射來進行。
在另一態樣中，本發明提供一種抗原結合蛋白，其特異性結合人類GIPR多肽且抑制GIP配位體活化GIPR。在一個實施例中，該抗原結合蛋白抑制GIP配位體與GIPR結合。在另一實施例中，該抗原結合蛋白為人類抗原結合蛋白。在另一實施例中，該抗原結合蛋白為人類抗體。在另一實施例中，該抗原結合蛋白為單株抗體。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含至少一種根據上述實施例中任一者之抗原結合蛋白。
在另一態樣中，本發明提供一種核酸分子，其編碼根據上述實施例中任一者之抗原結合蛋白。
在另一態樣中，本發明提供一種載體，其包含編碼根據上述實施例中任一者之抗原結合蛋白的核酸分子。
在另一態樣中，本發明提供一種包含編碼根據上述實施例中任一者之抗原結合蛋白的核酸分子的宿主細胞或一種包含編碼根據上述實施例中任一者之抗原結合蛋白的核酸分子的載體。在另一態樣中，本發明提供一種抗原結合蛋白，其特異性結合由該載體表現之人類GIPR多肽。
在另一態樣中，本發明提供一種製造根據上述實施例中任一者之抗原結合蛋白的方法，該方法包括在分泌該抗原結合蛋白之宿主細胞中表現該抗原結合蛋白，接著自細胞培養基中純化得到該抗原結合蛋白。在另一態樣中，本發明提供一種抗原結合蛋白，其特異性結合自該宿主細胞純化得到之人類GIPR多肽。
在另一態樣中，本發明提供如上述實施例中任一者之抗原結合蛋白或如上述實施例中任一者之醫藥組成物以用於治療。
對相關申請案之交叉引用
本申請案主張2015年12月23日申請之美國臨時申請案第62/387,486號、2016年5月17日申請之美國臨時申請案第62/337,799號及2016年11月10日申請之美國臨時申請案第62/420,415號的優先權，所有各案均以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供一種藉由阻斷或干擾GIP之生物活性來治療諸如葡萄糖代謝病症(例如2型糖尿病、葡萄糖水準升高、胰島素水準升高、異常血脂症、代謝症候群(症候群X或胰島素抗性症候群)、葡萄糖尿症、代謝性酸中毒、1型糖尿病、肥胖及因肥胖而加重之病狀)之代謝病症的方法。在一個實施例中，將治療有效量之分離之人類GIPR結合蛋白投與需要其之個體。亦提供投與及遞送之方法。
本文中，包括實例中所使用之重組多肽及核酸方法一般為Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)或Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel等人編, Green Publishers Inc.及Wiley and Sons, 1994)中所闡述者，兩者皆出於任何目的而以引用之方式併入本文中。
本文中所使用之部分標題僅出於組織目的，而不應被視為限制所描述之標的物。
除非本文中另外定義，否則結合本申請案所使用之科學及技術術語將具有熟習此項技術者通常所理解之含義。此外，除非上下文另有要求，否則單數術語將包括複數且複數術語將包括單數。
一般而言，結合本文中所描述之細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學以及蛋白質及核酸化學及雜交而使用之命名法及其技術為此項技術中眾所周知且通常使用的彼等命名法及技術。除非另外指示，否則本申請案之方法及技術可根據此項技術中眾所周知的習知方法且如貫穿本說明書所引用及論述之各種通用及更特定參考文獻中所描述來進行。參見例如Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第3版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001)；Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992)；以及Harlow及Lane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990)，該等文獻以引用之方式併入本文中。酶反應及純化技術係根據製造商之說明書、如此項技術中通常所實現或如本文中所描述來進行。結合本文中所描述之分析化學、合成有機化學以及醫學及醫藥化學而使用的術語及其實驗程序及技術為此項技術中眾所周知且通常使用之彼等術語以及實驗程序及技術。標準技術可用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及遞送，以及治療患者。
應理解，本發明不限於本文中所描述之特定方法、方案及試劑等且因而可能變化。本文中所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，而不意欲限制本發明之範疇，本發明之範疇將僅由申請專利範圍來限定。
除了操作實例中或另外指示之情況，表述本文中所使用之成分之量或反應條件的所有數字均應理解為在所有情況下均由術語「約」加以修飾。術語「約」當結合百分比使用時可意謂±1%。
按照慣例，除非另外明確指示，否則如本文中所使用之「一」意謂「一或多」。
如本文中所使用，術語「胺基酸」及「殘基」可互換，並且當用於肽或多肽之情形下時係指天然存在及合成胺基酸，以及化學性質類似於天然存在胺基酸之胺基酸類似物、胺基酸模擬物及非天然存在胺基酸。
「天然存在胺基酸」為由遺傳密碼編碼之胺基酸，以及在合成之後經修飾之由遺傳密碼編碼之彼等胺基酸，例如羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸及O-磷酸絲胺酸。胺基酸類似物為具有與天然存在胺基酸相同之基本化學結構，亦即，α碳與氫、羧基、胺基及R基團結合的化合物，例如高絲胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸亞碸、甲硫胺酸甲基鋶。此種類似物可具有經修飾之R基團(例如，正白胺酸)或經修飾之肽骨幹，但將保留與天然存在胺基酸相同之基本化學結構。
「胺基酸模擬物」為具有與胺基酸之一般化學結構不同的結構但以類似於天然存在胺基酸之方式執行功能的化學化合物。實例包括醯胺、β-胺基酸、γ-胺基酸、δ-胺基酸(諸如哌啶-4-甲酸)及其類似物之甲基丙烯醯基或丙烯醯基衍生物。
「非天然存在胺基酸」為具有與天然存在胺基酸相同之基本化學結構但未被轉譯複合物併入生長多肽鏈中的化合物。「非天然存在胺基酸」亦包括但不限於藉由修飾(例如轉譯後修飾)天然編碼胺基酸(包括但不限於20種常見胺基酸)而出現但自身在天然情況下未被轉譯複合物併入生長多肽鏈中之胺基酸。可插入多肽序列中或取代多肽序列中之野生型殘基的非天然存在胺基酸之實例的非限制性清單包括β-胺基酸、高胺基酸、環狀胺基酸及具有衍生化側鏈之胺基酸。實例包括(呈L形式或D形式；縮寫如括弧中所示)：瓜胺酸(Cit)、高瓜胺酸(hCit)、Nα-甲基瓜胺酸(NMeCit)、Nα-甲基高瓜胺酸(Nα-MeHoCit)、鳥胺酸(Orn)、Nα-甲基鳥胺酸(Nα-MeOrn或NMeOrn)、肌胺酸(Sar)、高離胺酸(hLys或hK)、高精胺酸(hArg或hR)、高麩醯胺酸(hQ)、Nα-甲基精胺酸(NMeR)、Nα-甲基白胺酸(Nα-MeL或NMeL)、N-甲基高離胺酸(NMeHoK)、Nα-甲基麩醯胺酸(NMeQ)、正白胺酸(Nle)、正纈胺酸(Nva)、1,2,3,4-四氫異喹啉(Tic)、八氫吲哚-2-甲酸(Oic)、3-(1-萘基)丙胺酸(1-Nal)、3-(2-萘基)丙胺酸(2-Nal)、1,2,3,4-四氫異喹啉(Tic)、2-二氫茚基甘胺酸(IgI)、對碘苯丙胺酸(pI-Phe)、對胺基苯丙胺酸(4AmP或4-Amino-Phe)、4-胍基苯丙胺酸(Guf)、甘胺醯基離胺酸(縮寫「K(Nε-甘胺醯基)」或「K(甘胺醯基)」或「K(gly)」)、硝基苯丙胺酸(nitrophe)、胺基苯丙胺酸(aminophe或Amino-Phe)、苯甲基苯丙胺酸(benzylphe)、γ-羧基麩胺酸(γ-carboxyglu)、羥基脯胺酸(hydroxypro)、對羧基苯丙胺酸(Cpa)、α-胺基己二酸(Aad)、Nα-甲基纈胺酸(NMeVal)、N-α-甲基白胺酸(NMeLeu)、Nα-甲基正白胺酸(NMeNle)、環戊基甘胺酸(Cpg)、環己基甘胺酸(Chg)、乙醯基精胺酸(acetylarg)、α,β-二胺基丙酸(Dpr)、α,γ-二胺基丁酸(Dab)、二胺基丙酸(Dap)、環己基丙胺酸(Cha)、4-甲基-苯丙胺酸(MePhe)、β,β-二苯基丙胺酸(BiPhA)、胺基丁酸(Abu)、4-苯基-苯丙胺酸(或聯苯丙胺酸；4Bip)、α-胺基-異丁酸(Aib)、β-丙胺酸、β-胺基丙酸、哌啶甲酸、胺基己酸、胺基庚酸、胺基庚二酸、鎖鏈素、二胺基庚二酸、N-乙基甘胺酸、N-乙基精胺酸、羥基離胺酸、別羥基離胺酸、異鎖鏈素、別異白胺酸、N-甲基甘胺酸、N-甲基異白胺酸、N-甲基纈胺酸、4-羥基脯胺酸(Hyp)、γ-羧基麩胺酸、ε-N,N,N-三甲基離胺酸、ε-N-乙醯基離胺酸、O-磷酸絲胺酸、N-乙醯基絲胺酸、N-甲醯基甲硫胺酸、3-甲基組胺酸、5-羥基離胺酸、ε-甲基精胺酸、4-胺基-O-鄰苯二甲酸(4APA)及其他類似胺基酸，以及明確列出之彼等胺基酸中之任一者的衍生化形式。
術語「分離之核酸分子」係指自5'至3'端讀取之去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸鹼基單股或雙股聚合物(例如，本文中所提供之GIPR核酸序列)或其類似物，其已與至少約50%的當自來源細胞分離總核酸時在天然情況下與該核酸一起發現之多肽、肽、脂質、碳水化合物、聚核苷酸或其他物質分離。較佳地，分離之核酸分子實質上不含任何其他污染性核酸分子或在該核酸之天然環境中發現的會干擾其在多肽產生中之用途或其治療、診斷、預防或研究用途的其他分子。
術語「分離之多肽」係指已與至少約50%的當自來源細胞分離時在天然情況下與該多肽一起發現之多肽、肽、脂質、碳水化合物、聚核苷酸或其他物質分離的多肽(例如，本文中提供之GIPR多肽序列或本發明之抗原結合蛋白)。較佳地，分離之多肽實質上不含任何其他污染性多肽或在其天然環境中發現的會干擾其治療、診斷、預防或研究用途的其他污染物。
術語「編碼」係指編碼一或多種胺基酸之聚核苷酸序列。該術語不需要起始或終止密碼子。
術語「一致」及「一致性」百分比在兩種或更多種核酸或多肽序列的情況下係指相同的兩個或更多個序列或子序列。「一致性百分比」意謂所比較之分子中的胺基酸或核苷酸之間一致的殘基的百分比，並且基於所比較之分子中的最小者的大小來計算。對於此等計算，比對中之間隔(若存在)可藉由特定數學模型或電腦程式(亦即，「算法」)來解決。可用於計算所比對之核酸或多肽的一致性的方法包括例如以下文獻中所描述之彼等方法：Computational Molecular Biology, (Lesk, A. M.編), (1988) New York: Oxford University Press；Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D. W.編), 1993, New York: Academic Press；Computer Analysis of Sequence Data, Part I, (Griffin, A. M.及Griffin, H. G.編), 1994, New Jersey: Humana Press；von Heinje, G., (1987) Sequence Analysis in Molecular Biology, New York: Academic Press；Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M.及Devereux, J.編), 1991, New York: M. Stockton Press；及Carillo等人, (1988) SIAM J. Applied Math. 48:1073。
在計算一致性百分比時，以可在序列之間提供最大匹配之方式比對欲比較之序列。用於測定一致性百分比之電腦程式為GCG套裝軟體，其包括GAP (Devereux等人, (1984) Nucl. Acid Res. 12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, WI)。電腦算法GAP用於比對欲測定序列一致性百分比之兩個多肽或聚核苷酸。將序列對準以達成其個別胺基酸或核苷酸之最佳匹配(「匹配跨度」，如由該算法所測定)。將間隔開放罰分(其計算為3×對角線平均值，其中「對角線平均值」為所使用之比較矩陣之對角線的平均值；「對角線」為由特定比較矩陣分配給各完全胺基酸匹配之評分或數值)及間隔延伸罰分(其通常為1/10×間隔開放罰分)以及比較矩陣(諸如PAM 250或BLOSUM 62)與該算法聯合使用。在某些實施例中，該算法亦使用標準比較矩陣(關於PAM 250比較矩陣，參見Dayhoff等人, (1978) Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352；關於BLOSUM 62比較矩陣，參見Henikoff等人, (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919)。
用於使用GAP程式來測定多肽或核苷酸序列之一致性百分比的推薦參數如下： 算法：Needleman等人, 1970, J. Mol. Biol. 48:443-453； 比較矩陣：BLOSUM 62，來自於Henikoff等人, 1992, 同上； 間隔罰分：12 (但對於末端間隔，無罰分) 間隔長度罰分：4 相似性臨界值：0 用於比對兩個胺基酸序列之某些比對方案可能產生兩個序列之僅較短區域的匹配，且此小比對區域可能具有極高序列一致性，縱使該兩個全長序列之間不存在顯著關係。因此，若如此，則可調節所選比對方法(例如，GAP程式)以產生跨越靶多肽之至少50個連續胺基酸的比對。
術語「GIPR多肽」與「GIPR蛋白」可互換使用，且意謂哺乳動物(諸如人類或小鼠)中所表現之天然存在野生型多肽並且包括天然存在對偶基因(例如人類GIPR蛋白之天然存在對偶基因形式)。出於本發明之目的，術語「GIPR多肽」可互換用於指任何全長GIPR多肽，例如，SEQ ID NO: 3141，其由466個胺基酸殘基組成且由核苷酸序列SEQ ID NO: 3142編碼；或SEQ ID NO: 3143，其由430個胺基酸殘基組成且由核酸序列SEQ ID NO: 3144編碼；或SEQ ID NO: 3145，其由493個胺基酸殘基組成且由核酸序列SEQ ID NO: 3146編碼；或SEQ ID NO: 3147，其由460個胺基酸殘基組成且由核酸序列SEQ ID NO: 3148編碼；或SEQ ID NO: 3149，其由230個胺基酸殘基組成且由核酸序列SEQ ID NO: 3150編碼。
術語「GIPR多肽」亦涵蓋天然存在GIPR多肽序列(例如，SEQ ID NO: 3141、3143或3145)已經修飾之GIPR多肽。此種修飾包括但不限於一或多個胺基酸取代，包括用非天然存在胺基酸、非天然存在胺基酸類似物及胺基酸模擬物之取代。
在各種實施例中，GIPR多肽包含與天然存在GIPR多肽(例如，SEQ ID NO: 3141、3143或3145)具有至少約85%一致性的胺基酸序列。在其他實施例中，GIPR多肽包含與天然存在GIPR多肽胺基酸序列(例如，SEQ ID NO: 3141、3143或3145)具有至少約90%或約95%、96%、97%、98%或99%一致性的胺基酸序列。此種GIPR多肽較佳但未必具有野生型GIPR多肽之至少一種活性，諸如結合GIP之能力。本發明亦涵蓋編碼此種GIPR多肽序列之核酸分子。
術語「GIPR活性分析法」(亦稱為「GIPR功能分析法」)意謂可用於在細胞設定下量測GIP或GIP結合蛋白活性之分析法。在一個實施例中，「活性」(或「功能」)分析法可為GIPR表現細胞中之cAMP分析法，其中GIP可誘導cAMP信號，且可在存在/不存在GIP配位體之情況下量測GIP/GIPR結合蛋白之活性，其中可獲得IC50/EC50及抑制/活化度(Biochemical and Biophysical Research Communications (2002) 290:1420-1426)。在另一實施例中，「活性」(或「功能」)分析法可為胰臟β細胞中之胰島素分泌分析法，其中GIP可誘導葡萄糖依賴性胰島素分泌，且可在存在/不存在GIP配位體之情況下量測GIP/GIPR結合蛋白之活性，其中可獲得IC50/EC50及抑制/活化度(Biochemical and Biophysical Research Communications (2002) 290:1420-1426)。
術語「GIPR結合分析法」意謂可用於量測GIP與GIPR之結合的分析法。在一個實施例中，「GIPR結合分析法」可為量測經螢光標記之GIP與GIPR表現細胞之結合的使用FMAT或FACS的分析法，且可量測GIP/GIPR結合蛋白之活性來替換經螢光標記之GIP與GIPR表現細胞之結合。在另一實施例中，「GIPR結合分析法」可為量測經放射性標記之GIP與GIPR表現細胞之結合的分析法，且可量測GIP/GIPR結合蛋白之活性來替換經放射性標記之GIP與GIPR表現細胞之結合(Biochimica et Biophysica Acta (2001) 1547:143-155)。
術語「GIP」、「胃抑多肽」、「葡萄糖依賴性促胰島素肽」及「GIP配位體」可互換使用且意謂哺乳動物(諸如人類或小鼠)中所表現之天然存在野生型多肽，並且包括天然存在對偶基因(例如，人類GIP蛋白之天然存在對偶基因形式)。出於本發明之目的，術語「GIP」可互換用於指任何成熟GIP多肽。
成熟人類GIP之具有42個胺基酸之序列為： YAEGTFISDY SIAMDKIHQQ DFVNWLLAQK GKKNDWKHNI TQ (SEQ ID NO: 3151)，
且由以下DNA序列編碼： tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcatcagcag gattttgtga actggctgct ggcgcagaaa ggcaaaaaaa acgattggaa acataacatt acccag (SEQ ID NO: 3152)。
成熟鼠類GIP之具有42個胺基酸之序列為： YAEGTFISDY SIAMDKIRQQ DFVNWLLAQR GKKSDWKHNI TQ (SEQ ID NO: 3153)，
且由以下DNA序列編碼： tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcgccagcag gattttgtga actggctgct ggcgcagcgc ggcaaaaaaa gcgattggaa acataacatt acccag (SEQ ID NO: 3154)。
成熟大鼠GIP之具有42個胺基酸之序列為： YAEGTFISDY SIAMDKIRQQ DFVNWLLAQK GKKNDWKHNL TQ (SEQ ID NO: 3155)，
且由以下DNA序列編碼： tatgcggaag gcacctttat tagcgattat agcattgcga tggataaaat tcgccagcag gattttgtga actggctgctg gcgcagaaag gcaaaaaaaa cgattggaaa cataacctga cccag (SEQ ID NO: 3156)。
如本文中所使用之「抗原結合蛋白」意謂特異性結合規定靶抗原，諸如GIPR多肽(例如，人類GIPR多肽，諸如SEQ ID NO: 3141、3143或3145中所提供者)之任何蛋白質。該術語涵蓋包含至少兩個全長重鏈及兩個全長輕鏈之完整抗體，以及其衍生物、變異體、片段及突變。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2 及Fv片段。抗原結合蛋白亦包括結構域抗體，諸如以下進一步描述之奈米抗體及scFv。
一般而言，當GIPR抗原結合蛋白對非GIPR分子基本上展現背景結合時稱該抗原結合蛋白「特異性結合」其靶抗原GIPR。然而，特異性結合GIPR之抗原結合蛋白可能與來自不同的物種的GIPR多肽交叉反應。典型地，如經由表面電漿子共振技術(例如BIACore，GE-Healthcare Uppsala，Sweden)或動力學排除分析法(KinExA，Sapidyne，Boise，Idaho)所量測，當解離常數(KD)≤10-7 M時，GIPR抗原結合蛋白特異性結合人類GIPR。如使用所描述之方法所量測，GIPR抗原結合蛋白當KD≤5×10-9 M時以「高親和力」且當KD≤5×10-10 M時以「極高親和力」特異性結合人類GIPR。
「抗原結合區」意謂特異性結合規定抗原之蛋白質或蛋白質部分。舉例而言，抗原結合蛋白中含有與抗原相互作用且賦予抗原結合蛋白以其對該抗原之特異性及親和力的胺基酸殘基的該部分稱為「抗原結合區」。抗原結合區典型地包括免疫球蛋白、單鏈免疫球蛋白或駱駝抗體之一或多個「互補結合區」(「CDR」)。某些抗原結合區亦包括一或多個「構架」區。「CDR」為有助於抗原結合特異性及親和力之胺基酸序列。「構架」區可有助於維持CDR之適當構形，從而促進抗原結合區與抗原之間的結合。
「重組蛋白」，包括重組GIPR抗原結合蛋白，為使用重組技術，亦即，藉由表現如本文中所描述之重組核酸而製造之蛋白質。用於產生重組蛋白質之方法及技術在此項技術中為眾所周知的。
術語「抗體」係指屬於任何同型之完整免疫球蛋白或其與完整抗體競爭特異性結合靶抗原之片段，且包括例如嵌合抗體、人類化抗體、完全人類抗體及雙特異性抗體。「抗體」因而為一種抗原結合蛋白。完整抗體一般將包括至少兩個全長重鏈及兩個全長輕鏈。抗體可僅來源於單一來源，或可為「嵌合」抗體，亦即，抗體之不同部分可能來源於兩種不同的抗體，如以下進一步描述。可藉由重組DNA技術或藉由完整抗體之酶促或化學裂解而在雜交瘤中產生抗原結合蛋白、抗體或結合片段。
術語「輕鏈」在關於抗體或其片段使用時包括全長輕鏈及其具有足以賦予結合特異性之可變區序列的片段。全長輕鏈包括可變區結構域VL及恆定區結構域CL。輕鏈之可變區結構域處於多肽之胺基末端。輕鏈包括κ鏈及λ鏈。
術語「重鏈」在關於抗體或其片段使用時包括全長重鏈及其具有足以賦予結合特異性之可變區序列的片段。全長重鏈包括可變區結構域、VH及三個恆定區結構域CH1、CH2及CH3。VH結構域處於多肽之胺基末端，且CH結構域處於羧基末端，其中CH3最接近多肽之羧基末端。重鏈可屬於任何同型，包括IgG (包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4亞型)、IgA (包括IgA1及IgA2亞型)、IgM及IgE。
如本文中所使用之術語抗體或免疫球蛋白鏈(重鏈或輕鏈)之「免疫功能片段」(或僅「片段」)為一種抗原結合蛋白，其包含抗體中缺乏全長鏈中所存在之至少一些胺基酸但能夠特異性結合抗原的部分(不考慮如何獲得或合成該部分)。此種片段具有生物學活性，因為其特異性結合靶抗原並且可與其他抗原結合蛋白(包括完整抗體)競爭特異性結合指定抗原決定基。
此等生物學活性片段可藉由重組DNA技術來產生，或可藉由抗原結合蛋白(包括完整抗體)之酶促或化學裂解來產生。免疫功能免疫球蛋白片段包括但不限於Fab、Fab'及F(ab')2 片段。
在另一實施例中，Fv、結構域抗體及scFv且可來源於本發明之抗體。
進一步預期本文中所揭示之抗原結合蛋白之功能部分，例如一或多個CDR，可與第二蛋白質或小分子共價結合，以產生針對體內特定標靶、具有雙功能治療性質或具有延長血清半衰期之治療劑。
「Fab片段」由一個輕鏈以及一個重鏈之CH1及可變區構成。Fab分子之重鏈不能與另一重鏈分子形成二硫鍵。
「Fc」區含有兩個包含抗體之CH2及CH3結構域的重鏈片段。該兩個重鏈片段由兩個或更多個二硫鍵及CH3結構域之疏水性相互作用維持在一起。
「Fab'片段」含有一個輕鏈及一個重鏈之含有VH結構域及CH1結構域以及介於CH1與CH2結構域之間的區域的部分，使得可在兩個Fab'片段之兩個重鏈之間形成鏈間二硫鍵，從而形成F(ab')2分子。
「F(ab')2片段」含有兩個輕鏈及含有介於CH1與CH2結構域之間的恆定區部分的兩個重鏈，使得該兩個重鏈之間形成鏈間二硫鍵。F(ab')2片段因而由介於兩個重鏈之間的二硫鍵維持在一起的兩個Fab'片段構成。
「Fv區」包含來自於重鏈及輕鏈兩者之可變區，但缺乏恆定區。
「單鏈抗體」或「scFv」為重鏈及輕鏈可變區已由可撓性連接子連接從而形成單一多肽鏈，由此形成抗原結合區的Fv分子。scFv詳細論述於國際專利申請公開案第WO 88/01649號以及美國專利第4,946,778號及第5,260,203號中，各案之揭示內容以引用之方式併入。
「結構域抗體」或「單鏈免疫球蛋白」為僅含有重鏈之可變區或輕鏈之可變區的免疫功能免疫球蛋白片段。結構域抗體之實例包括Nanobodies®。在一些情況下，用肽連接子共價連接兩個或更多個VH區以產生二價結構域抗體。二價結構域抗體之兩個VH區可靶向相同或不同的抗原。
「二價抗原結合蛋白」或「二價抗體」包括兩個抗原結合區。在一些情況下，該兩個結合區具有相同的抗原特異性。二價抗原結合蛋白及二價抗體可為雙特異性的，參見下文。
「多特異性抗原結合蛋白」或「多特異性抗體」為靶向多於一個抗原或抗原決定基者。
「雙特異性」、「雙重特異性」或「雙功能」抗原結合蛋白或抗體分別為具有兩個不同的抗原結合位點的雜合抗原結合蛋白或抗體。雙特異性抗原結合蛋白及抗體為一種多特異性抗原結合蛋白或多特異性抗體，且可藉由多種方法來產生，包括但不限於融合雜交瘤或連接Fab'片段。參見例如Songsivilai及Lachmann, 1990, Clin. Exp. Immunol. 79:315-321；Kostelny等人, 1992, J. Immunol. 148:1547-1553。雙特異性抗原結合蛋白或抗體之兩個結合位點將結合可能處於相同或不同的蛋白質標靶上的兩個不同的抗原決定基。
術語「競爭」當用於抗原結合蛋白(例如抗體)之情形下時意謂藉由一種分析法測定的抗原結合蛋白之間的競爭，其中測試抗原結合蛋白(例如抗體或其免疫功能片段)防止或抑制參考抗原結合蛋白與共同抗原(例如GIPR或其片段)之特異性結合。可使用許多類型之競爭性結合分析法，例如：固相直接或間接放射免疫分析法(RIA)、固相直接或間接酶免疫分析法(EIA)、夾層競爭分析(參見例如Stahli等人, 1983, Methods in Enzymology 9:242-253)；固相直接生物素-親和素EIA (參見例如Kirkland等人, 1986, J. Immunol. 137:3614-3619)；固相直接標記分析法、固相直接標記夾層分析法(參見例如Harlow及Lane, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press)；使用I-125標記之固相直接標記RIA (參見例如Morel等人, 1988, Molec. Immunol. 25:7-15)；固相直接生物素-親和素EIA (參見例如Cheung等人, 1990, Virology 176:546-552)；及直接標記RIA (Moldenhauer等人, 1990, Scand. J. Immunol. 32:77-82)。典型地，此種分析法涉及使用與攜帶此等未標記測試抗原結合蛋白及標記參考抗原結合蛋白中之任一者的固體表面或細胞結合的經純化抗原。藉由測定在測試抗原結合蛋白存在下與固體表面或細胞結合之標記的量來量測競爭性抑制。通常，測試抗原結合蛋白過量存在。關於測定競爭性結合之方法的其他細節提供於本文中之實例中。通常，當競爭抗原結合蛋白過量存在時，其將抑制參考抗原結合蛋白與共同抗原之特異性結合達至少40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%。在一些情況下，抑制結合達至少80%、85%、90%、95%或97%以上。
術語「抗原」係指能夠由諸如抗原結合蛋白(包括例如抗體)之選擇性結合劑結合且另外能夠用於動物中以產生能夠結合該抗原之抗體的分子或分子部分。抗原可具有一或多個能夠與不同的抗原結合蛋白(例如抗體)相互作用的抗原決定基。
術語「抗原決定基」為抗原結合蛋白(例如抗體)所結合之分子部分。該術語包括能夠特異性結合抗原結合蛋白(諸如抗體)之任何決定子。抗原決定基可為連續或非連續(不連續)的(例如在多肽中，多肽序列中彼此不連續但在該分子之情形下被抗原結合蛋白結合的胺基酸殘基)。構形抗原決定基為存在於活性蛋白質之構形內但不存在於變性蛋白質中的抗原決定基。在某些實施例中，抗原決定基可為模擬物，因為其包括與用於產生抗原結合蛋白之抗原決定基類似的三維結構，卻不包括用於產生抗原結合蛋白之該抗原決定基中所發現的胺基酸殘基或僅包括其中一些。最通常地，抗原決定基處於蛋白質上，但在一些情況下可能處於其他種類之分子(諸如核酸)上。抗原決定基決定子可包括諸如胺基酸、糖側鏈、磷醯基或磺醯基之分子的化學活性表面基團，且可具有特定三維結構特徵及/或特定電荷特徵。一般而言，在蛋白質及/或大分子之複雜混合物中，特定靶抗原特異性抗原結合蛋白將優先識別靶抗原上之抗原決定基。
如本文中所使用，「實質純」意謂所描述種類之分子為所存在之主要種類，亦即，以莫耳濃度計，其比同一混合物中之任何其他個別種類更豐富。在某些實施例中，實質純分子為組成物，其中目標種類構成所存在之所有大分子種類的至少50% (以莫耳濃度計)。在其他實施例中，實質純組成物將構成該組成物中所存在之所有大分子種類的至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。在其他實施例中，將目標種類純化至基本均質，其中藉由習知偵測方法在該組成物中無法偵測到污染種類且因而該組成物由單一可偵測大分子種類組成。
術語「治療」係指損傷、病變或病狀之成功治療或改善的任何標記，包括任何客觀或主觀參數，諸如減輕；緩解；削弱症狀或使損傷、病變或病狀對患者更可耐受；減緩退化或衰弱速率；使退化終點不太虛弱；或改良患者之身體或精神健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神病學檢查及/或精神病學評估之結果。舉例而言，本文中所提供之某些方法藉由降低心血管疾病之發病率、緩解心血管疾病及/或改善與心血管疾病相關之症狀而成功治療心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化。
「有效量」一般為足以降低症狀之嚴重程度及/或頻率、消除該等症狀及/或潛在病因、預防症狀及/或其潛在病因出現及/或改良或改善由疾病狀態引起或與其相關之損傷(例如糖尿病、肥胖、異常血脂症、葡萄糖水準升高、胰島素水準升高或糖尿病性腎病)的量。在一些實施例中，有效量為治療有效量或預防有效量。「治療有效量」為足以治療疾病狀態(例如動脈粥樣硬化)或症狀、尤其與該疾病狀態相關之狀態或症狀，或者以其他方式預防、阻礙、延遲或逆轉該疾病狀態或以任何方式與該疾病相關之任何其他不理想症狀之進展的量。「預防有效量」為當投與個體時將具有預定預防效應，例如預防或延遲該疾病狀態之發作(或復發)，或者降低該疾病狀態或相關症狀之發作(或復發)可能性的量。完全治療或預防效應未必因投與一個劑量便發生，而且可能僅在投與一系列劑量之後發生。因而，治療或預防有效量可以一或多次投與之方式投與。
如本文中所使用，術語「治療有效劑量」及「治療有效量」意謂在組織系統、動物或人類中引發研究人員、醫師或其他臨床醫師正在尋求之生物學或醫學反應(包括減輕或改善所治療之疾病或病症的症狀)的GIPR結合蛋白用量，亦即，支持可觀測水準之一或多種所要生物學或醫學反應(例如降低血糖、胰島素、三酸甘油酯或膽固醇水準；減輕體重；或改良葡萄糖耐量、能量消耗或胰島素敏感性)的GIPR結合蛋白用量。
術語「聚核苷酸」或「核酸」包括單股及雙股核苷酸聚合物兩者。構成聚核苷酸之核苷酸可為核糖核苷酸或去氧核糖核苷酸或者任一類型核苷酸之經修飾形式。修飾包括鹼基修飾，諸如溴尿苷及肌苷衍生物；核糖修飾，諸如2',3'-二去氧核糖；及核苷酸間鍵聯修飾，諸如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、苯胺基硫代磷酸酯、苯胺基磷酸酯及胺基磷酸酯。
術語「寡核苷酸」意謂包含200個或更少核苷酸之聚核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為10至60個鹼基。在其他實施例中，寡核苷酸之長度為12、13、14、15、16、17、18、19或20至40個核苷酸。寡核苷酸可為單股或雙股，例如，以用於構建突變基因。寡核苷酸可為有義或反義寡核苷酸。寡核苷酸可包括標記，包括放射性標記、螢光標記、半抗原或抗原標記，以用於偵測分析。寡核苷酸可用作例如PCR引子、選殖引子或雜交探針。
「分離之核酸分子」意謂具有基因組、mRNA、cDNA或合成起源或其某一組合之DNA或RNA，其不與全部或部分聚核苷酸締合(其中該分離之聚核苷酸發現於自然界中)或與在自然界中不與其連接之聚核苷酸連接。出於本發明之目的，應理解，「包含」特定核苷酸序列之「核酸分子」不涵蓋完整染色體。「包含」規定核酸序列之分離之核酸分子除該等規定序列以外亦可包括針對多達十種或甚至多達二十種其他蛋白質或其部分之編碼序列，或可包括控制所敍述核酸序列之編碼區之表現的可操作地連接之調節序列，及/或可包括載體序列。
除非另外規定，否則本文中所論述之任何單股聚核苷酸序列的左手端為5'端；雙股聚核苷酸序列之左手方向稱為5'方向。新生RNA轉錄物之5'至3'添加方向稱為轉錄方向；DNA股鏈上與RNA轉錄物具有相同序列且相對於RNA轉錄物之5'端為5'之序列區稱為「上游序列」；DNA股鏈上與RNA轉錄物具有相同序列且相對於RNA轉錄物之3'端為3'之序列區稱為「下游序列」。
術語「控制序列」係指可影響與其結紮之編碼序列之表現及加工的聚核苷酸序列。此種控制序列之性質可能視宿主生物體而定。在特定實施例中，原核生物之控制序列可包括啟動子、核糖體結合位點及轉錄終止序列。舉例而言，真核生物之控制序列可包括包含一或多個轉錄因子識別位點之啟動子、轉錄增強子序列及轉錄終止序列。「控制序列」可包括前導序列及/或融合搭配物序列。
術語「載體」意謂用於將蛋白質編碼資訊轉移至宿主細胞中之任何分子或實體(例如核酸、質體、噬菌體或病毒)。
術語「表現載體」或「表現構建體」係指適用於對宿主細胞進行轉型且含有指導及/或控制(連同宿主細胞一起)與其可操作地連接之一或多個異源編碼區之表現的核酸序列的載體。表現構建體可包括但不限於影響或控制與其可操作地連接之編碼區之轉錄、轉譯且在存在內含子時影響其RNA剪接的序列。
如本文中所使用，「可操作地連接」意謂該術語所適用之組分呈允許其在適合條件下執行其固有功能之關係。舉例而言，載體中與蛋白質編碼序列「可操作地連接」之控制序列係與其結紮，從而在與該控制序列之轉錄活性相容的條件下達成該蛋白質編碼序列之表現。
術語「宿主細胞」意謂已用核酸序列進行轉型且從而表現相關基因之細胞。該術語包括親本細胞之子代，不論該子代在形態上或在基因構成上是否與原始親本細胞一致，只要存在相關基因即可。
術語「多肽」或「蛋白質」在本文中可互換用於指胺基酸殘基之聚合物。該等術語亦適用於其中一或多個胺基酸殘基為相應天然存在胺基酸之類似物或模擬物的胺基酸聚合物，以及天然存在之胺基酸聚合物。該等術語亦可涵蓋已例如藉由添加碳水化合物殘基以形成糖蛋白而經修飾或經磷酸化之胺基酸聚合物。多肽及蛋白質可由天然存在且非重組之細胞來產生；或由經基因工程改造或重組之細胞來產生，且包括具有天然蛋白質之胺基酸序列的分子或具有天然序列之一或多個胺基酸之缺失、添加及/或取代的分子。術語「多肽」及「蛋白質」尤其涵蓋GIPR抗原結合蛋白、抗體或具有抗原結合蛋白之一或多個胺基酸之缺失、添加及/或取代之序列。術語「多肽片段」係指與全長蛋白質相比具有胺基末端缺失、羧基末端缺失及/或內部缺失之多肽。與全長蛋白質相比，此種片段亦可含有經修飾之胺基酸。在某些實施例中，片段為約五至500個胺基酸長。舉例而言，片段可為至少5、6、8、10、14、20、50、70、100、110、150、200、250、300、350、400或450個胺基酸長。適用多肽片段包括抗體之免疫功能片段，包括結合域。
術語「分離之蛋白質」意謂如下標的蛋白質：(1)不含正常情況下與其一起發現之至少一些其他蛋白質；(2)基本上不含來自於同一來源，例如來自於同一物種之其他蛋白質；(3)由來自於不同的物種的細胞表現；(4)已與至少約50%之在自然界中與其締合之聚核苷酸、脂質、碳水化合物或其他物質分離；(5)與在自然界中不與其締合之多肽可操作地締合(藉由共價或非共價相互作用)；或(6)自然界中不存在。典型地，「分離之蛋白質」組成指定樣品之至少約5%、至少約10%、至少約25%或至少約50%。合成起源之基因組DNA、cDNA、mRNA或其他RNA或其任何組合均可編碼此種分離之蛋白質。較佳地，分離之蛋白質實質上不含在其天然環境中發現的會干擾其治療、診斷、預防、研究或其他用途的蛋白質或多肽或其他污染物。
多肽(例如抗原結合蛋白，諸如抗體)之「變異體」包括一胺基酸序列，其中相對於另一多肽序列，一或多個胺基酸殘基插入該胺基酸序列中、自該胺基酸序列中缺失及/或取代至該胺基酸序列中。變異體包括融合蛋白質。
多肽之「衍生物」為已用不同於插入、缺失或取代變異體之某種方式，例如經由與另一化學部分結合來進行化學修飾的多肽(例如抗原結合蛋白，諸如抗體)。
如貫穿本說明書結合諸如多肽、核酸、宿主細胞及其類似物之生物學物質所使用之術語「天然存在」係指在自然界中發現之物質。
如本文中所使用之「個體」或「患者」可為任何哺乳動物。在一典型實施例中，該個體或患者為人類。
如本文中所揭示，本發明所描述之GIPR多肽可使用標準分子生物學方法進行工程改造及/或產生。在各種實例中，可使用適當寡核苷酸引子自基因組DNA或cDNA分離及/或擴增編碼GIPR之核酸序列(其可包括全部或部分SEQ ID NO: 1、3或5)。可根據標準(RT)-PCR擴增技術基於本文中所提供之核酸及胺基酸序列來設計引子。接著可將經擴增之GIPR核酸選殖至適合之載體中且藉由DNA序列分析加以表徵。
可使用標準合成技術，例如自動化DNA合成裝置來設計並產生或可自更長DNA序列中分離寡核苷酸以作為探針用於分離或擴增本文中所提供之全部或部分GIPR序列。
人類GIPR之具有466個胺基酸之序列為(Volz等人, FEBS Lett. 373:23-29 (1995)；NCBI參考序列：NP_0001555)： MTTSPILQLL LRLSLCGLLL QRAETGSKGQ TAGELYQRWE RYRRECQETL AAAEPPSGLA CNGSFDMYVC WDYAAPNATA RASCPWYLPW HHHVAAGFVL RQCGSDGQWG LWRDHTQCEN PEKNEAFLDQ RLILERLQVM YTVGYSLSLA TLLLALLILS LFRRLHCTRN YIHINLFTSF MLRAAAILSR DRLLPRPGPY LGDQALALWN QALAACRTAQ IVTQYCVGAN YTWLLVEGVY LHSLLVLVGG SEEGHFRYYL LLGWGAPALF VIPWVIVRYL YENTQCWERN EVKAIWWIIR TPILMTILIN FLIFIRILGI LLSKLRTRQM RCRDYRLRLA RSTLTLVPLL GVHEVVFAPV TEEQARGALR FAKLGFEIFL SSFQGFLVSV LYCFINKEVQ SEIRRGWHHC RLRRSLGEEQ RQLPERAFRA LPSGSGPGEV PTSRGLSSGT LPGPGNEASR ELESYC (SEQ ID NO: 3141)，
且由以下DNA序列(NCBI參考序列：NM_000164)編碼： ggcagcggtg gcaggggctg caggagcaag tgaccaggag caggactggg gacaggcctg atcgcccctg cacgaaccag acccttcgcc gccctcacga tgactacctc tccgatcctg cagctgctgc tgcggctctc actgtgcggg ctgctgctcc agagggcgga gacaggctct aaggggcaga cggcggggga gctgtaccag cgctgggaac ggtaccgcag ggagtgccag gagaccttgg cagccgcgga accgccttca ggcctcgcct gtaacgggtc cttcgatatg tacgtctgct gggactatgc tgcacccaat gccactgccc gtgcgtcctg cccctggtac ctgccctggc accaccatgt ggctgcaggt ttcgtcctcc gccagtgtgg cagtgatggc caatggggac tttggagaga ccatacacaa tgtgagaacc cagagaagaa tgaggccttt ctggaccaaa ggctcatctt ggagcggttg caggtcatgt acactgtcgg ctactccctg tctctcgcca cactgctgct agccctgctc atcttgagtt tgttcaggcg gctacattgc actagaaact atatccacat caacctgttc acgtctttca tgctgcgagc tgcggccatt ctcagccgag accgtctgct acctcgacct ggcccctacc ttggggacca ggcccttgcg ctgtggaacc aggccctcgc tgcctgccgc acggcccaga tcgtgaccca gtactgcgtg ggtgccaact acacgtggct gctggtggag ggcgtctacc tgcacagtct cctggtgctc gtgggaggct ccgaggaggg ccacttccgc tactacctgc tcctcggctg gggggccccc gcgcttttcg tcattccctg ggtgatcgtc aggtacctgt acgagaacac gcagtgctgg gagcgcaacg aagtcaaggc catttggtgg attatacgga cccccatcct catgaccatc ttgattaatt tcctcatttt tatccgcatt cttggcattc tcctgtccaa gctgaggaca cggcaaatgc gctgccggga ttaccggctg aggctggctc gctccacgct gacgctggtg cccctgctgg gtgtccacga ggtggtgttt gctcccgtga cagaggaaca ggcccggggc gccctgcgct tcgccaagct cggctttgag atcttcctca gctccttcca gggcttcctg gtcagcgtcc tctactgctt catcaacaag gaggtgcagt cggagatccg ccgtggctgg caccactgcc gcctgcgccg cagcctgggc gaggagcaac gccagctccc ggagcgcgcc ttccgggccc tgccctccgg ctccggcccg ggcgaggtcc ccaccagccg cggcttgtcc tcggggaccc tcccagggcc tgggaatgag gccagccggg agttggaaag ttactgctag ggggcgggat ccccgtgtct gttcagttag catggattta ttgagtgcca actgcgtgcc aggcccagta cggaggacgc tggggaaatg gtgaaggaaa cagaaaaaag gtccctgccc ttctggagat gacaactgag tggggaaaac agaccgtgaa cacaaaacat caagttccac acacgctatg gaatggttat gaagggaagc gagaaggggg cctagggtgg tctgggaggc gtctccaagg aggtgacact taagccatcc ccgaaagagg tgaaagagat cactttgggg agagctggag aacaggattc taggcggaag cgatagcata ggcaaaggcc cttgggcagg aaggcgctca gccttggctg gagtagaatt aagtcagagc caacaggtgg ggagagacag agaagtgggc aggggcaccc aagttgggat ttcatttcag gtgcattgga gattcttagg agtgtctctt gggggtaata ttttattttt taaaaaatga ggat (SEQ ID NO: 3142)。
由自動化電腦分析預測之人類GIPR之具有430個胺基酸之同功異型物(同功異型物X1)具有以下序列(NCBI參考序列XP_005258790)： MTTSPILQLL LRLSLCGLLL QRAETGSKGQ TAGELYQRWE RYRRECQETL AAAEPPSVAA GFVLRQCGSD GQWGLWRDHT QCENPEKNEA FLDQRLILER LQVMYTVGYS LSLATLLLAL LILSLFRRLH CTRNYIHINL FTSFMLRAAA ILSRDRLLPR PGPYLGDQAL ALWNQALAAC RTAQIVTQYC VGANYTWLLV EGVYLHSLLV LVGGSEEGHF RYYLLLGWGA PALFVIPWVI VRYLYENTQC WERNEVKAIW WIIRTPILMT ILINFLIFIR ILGILLSKLR TRQMRCRDYR LRLARSTLTL VPLLGVHEVV FAPVTEEQAR GALRFAKLGF EIFLSSFQGF LVSVLYCFIN KEVQSEIRRG WHHCRLRRSL GEEQRQLPER AFRALPSGSG PGEVPTSRGL SSGTLPGPGN EASRELESYC (SEQ ID NO: 3143)，
且由以下DNA序列編碼： atgaccacca gcccgattct gcagctgctg ctgcgcctga gcctgtgcgg cctgctgctg cagcgcgcgg aaaccggcag caaaggccag accgcgggcg aactgtatca gcgctgggaa cgctatcgcc gcgaatgcca ggaaaccctg gcggcggcgg aaccgccgag cgtggcggcg ggctttgtgc tgcgccagtg cggcagcgat ggccagtggg gcctgtggcg cgatcatacc cagtgcgaaa acccggaaaa aaacgaagcg tttctggatc agcgcctgat tctggaacgc ctgcaggtga tgtataccgt gggctatagc ctgagcctgg cgaccctgct gctggcgctg ctgattctga gcctgtttcg ccgcctgcat tgcacccgca actatattca tattaacctg tttaccagct ttatgctgcg cgcggcggcg attctgagcc gcgatcgcct gctgccgcgc ccgggcccgt atctgggcga tcaggcgctg gcgctgtgga accaggcgct ggcggcgtgc cgcaccgcgc agattgtgac ccagtattgc gtgggcgcga actatacctg gctgctggtg gaaggcgtgt atctgcatag cctgctggtg ctggtgggcg gcagcgaaga aggccatttt cgctattatc tgctgctggg ctggggcgcg ccggcgctgt ttgtgattcc gtgggtgatt gtgcgctatc tgtatgaaaa cacccagtgc tgggaacgca acgaagtgaa agcgatttgg tggattattc gcaccccgat tctgatgacc attctgatta actttctgat ttttattcgc attctgggca ttctgctgag caaactgcgc acccgccaga tgcgctgccg cgattatcgc ctgcgcctgg cgcgcagcac cctgaccctg gtgccgctgc tgggcgtgca tgaagtggtg tttgcgccgg tgaccgaaga acaggcgcgc ggcgcgctgc gctttgcgaa actgggcttt gaaatttttc tgagcagctt tcagggcttt ctggtgagcg tgctgtattg ctttattaac aaagaagtgc agagcgaaat tcgccgcggc tggcatcatt gccgcctgcg ccgcagcctg ggcgaagaac agcgccagct gccggaacgc gcgtttcgcg cgctgccgag cggcagcggc ccgggcgaag tgccgaccag ccgcggcctg agcagcggca ccctgccggg cccgggcaac gaagcgagcc gcgaactgga aagctattgc (SEQ ID NO: 3144)。
由交替剪接產生之人類GIPR之具有493個胺基酸之同功異型物具有以下序列(Gremlich等人, Diabetes 44:1202-8 (1995)；UniProtKB序列標識符：P48546-2)： MTTSPILQLL LRLSLCGLLL QRAETGSKGQ TAGELYQRWE RYRRECQETL AAAEPPSGLA CNGSFDMYVC WDYAAPNATA RASCPWYLPW HHHVAAGFVL RQCGSDGQWG LWRDHTQCEN PEKNEAFLDQ RLILERLQVM YTVGYSLSLA TLLLALLILS LFRRLHCTRN YIHINLFTSF MLRAAAILSR DRLLPRPGPY LGDQALALWN QALAACRTAQ IVTQYCVGAN YTWLLVEGVY LHSLLVLVGG SEEGHFRYYL LLGWGAPALF VIPWVIVRYL YENTQCWERN EVKAIWWIIR TPILMTILIN FLIFIRILGI LLSKLRTRQM RCRDYRLRLA RSTLTLVPLL GVHEVVFAPV TEEQARGALR FAKLGFEIFL SSFQGFLVSV LYCFINKEVG RDPAAAPALW RRRGTAPPLS AIVSQVQSEI RRGWHHCRLR RSLGEEQRQL PERAFRALPS GSGPGEVPTS RGLSSGTLPG PGNEASRELE SYC (SEQ ID NO: 3145)，
且由以下DNA序列編碼： atgaccacca gcccgattct gcagctgctg ctgcgcctga gcctgtgcgg cctgctgctg cagcgcgcgg aaaccggcag caaaggccag accgcgggcg aactgtatca gcgctgggaa cgctatcgcc gcgaatgcca ggaaaccctg gcggcggcgg aaccgccgag cggcctggcg tgcaacggca gctttgatat gtatgtgtgc tgggattatg cggcgccgaa cgcgaccgcg cgcgcgagct gcccgtggta tctgccgtgg catcatcatg tggcggcggg ctttgtgctg cgccagtgcg gcagcgatgg ccagtggggc ctgtggcgcg atcataccca gtgcgaaaac ccggaaaaaa acgaagcgtt tctggatcag cgcctgattc tggaacgcct gcaggtgatg tataccgtgg gctatagcct gagcctggcg accctgctgc tggcgctgct gattctgagc ctgtttcgcc gcctgcattg cacccgcaac tatattcata ttaacctgtt taccagcttt atgctgcgcg cggcggcgat tctgagccgc gatcgcctgc tgccgcgccc gggcccgtat ctgggcgatc aggcgctggc gctgtggaac caggcgctgg cggcgtgccg caccgcgcag attgtgaccc agtattgcgt gggcgcgaac tatacctggc tgctggtgga aggcgtgtat ctgcatagcc tgctggtgct ggtgggcggc agcgaagaag gccattttcg ctattatctg ctgctgggct ggggcgcgcc ggcgctgttt gtgattccgt gggtgattgt gcgctatctg tatgaaaaca cccagtgctg ggaacgcaac gaagtgaaag cgatttggtg gattattcgc accccgattc tgatgaccat tctgattaac tttctgattt ttattcgcat tctgggcatt ctgctgagca aactgcgcac ccgccagatg cgctgccgcg attatcgcct gcgcctggcg cgcagcaccc tgaccctggt gccgctgctg ggcgtgcatg aagtggtgtt tgcgccggtg accgaagaac aggcgcgcgg cgcgctgcgc tttgcgaaac tgggctttga aatttttctg agcagctttc agggctttct ggtgagcgtg ctgtattgct ttattaacaa agaagtgggc cgcgatccgg cggcggcgcc ggcgctgtgg cgccgccgcg gcaccgcgcc gccgctgagc gcgattgtga gccaggtgca gagcgaaatt cgccgcggct ggcatcattg ccgcctgcgc cgcagcctgg gcgaagaaca gcgccagctg ccggaacgcg cgtttcgcgc gctgccgagc ggcagcggcc cgggcgaagt gccgaccagc cgcggcctga gcagcggcac cctgccgggc ccgggcaacg aagcgagccg cgaactggaa agctattgct aa (SEQ ID NO: 3146)。
鼠類GIPR之具有460個胺基酸之序列為(NCBI參考序列：NP_001074284；uniprotKB/Swiss-Prot Q0P543-1)；參見Vassilatis等人, PNAS USA 2003, 100:4903-4908。 MPLRLLLLLL WLWGLQWAET DSEGQTTTGE LYQRWEHYGQ ECQKMLETTE PPSGLACNGS FDMYACWNYT AANTTARVSC PWYLPWFRQV SAGFVFRQCG SDGQWGSWRD HTQCENPEKN GAFQDQTLIL ERLQIMYTVG YSLSLTTLLL ALLILSLFRR LHCTRNYIHM NLFTSFMLRA AAILTRDQLL PPLGPYTGDQ APTPWNQALA ACRTAQIMTQ YCVGANYTWL LVEGVYLHHL LVIVGRSEKG HFRCYLLLGW GAPALFVIPW VIVRYLRENT QCWERNEVKA IWWIIRTPIL ITILINFLIF IRILGILVSK LRTRQMRCPD YRLRLARSTL TLVPLLGVHE VVFAPVTEEQ VEGSLRFAKL AFEIFLSSFQ GFLVSVLYCFINKEVQSEIRQ GWRHRRLRLS LQEQRPRPHQ ELAPRAVPLS SACREAAVGN ALPSGMLHVP GDEVLESYC (SEQ ID NO: 3147)，
且由以下DNA序列(NCBI參考序列：NM_001080815)編碼： atgccgctgc gcctgctgct gctgctgctg tggctgtggg gcctgcagtg ggcggaaacc gatagcgaag gccagaccac caccggcgaa ctgtatcagc gctgggaaca ttatggccag gaatgccaga aaatgctgga aaccaccgaa ccgccgagcg gcctggcgtg caacggcagc tttgatatgt atgcgtgctg gaactatacc gcggcgaaca ccaccgcgcg cgtgagctgc ccgtggtatc tgccgtggtt tcgccaggtg agcgcgggct ttgtgtttcg ccagtgcggc agcgatggcc agtggggcag ctggcgcgat catacccagt gcgaaaaccc ggaaaaaaac ggcgcgtttc aggatcagac cctgattctg gaacgcctgc agattatgta taccgtgggc tatagcctga gcctgaccac cctgctgctg gcgctgctga ttctgagcct gtttcgccgc ctgcattgca cccgcaacta tattcatatg aacctgttta ccagctttat gctgcgcgcg gcggcgattc tgacccgcga tcagctgctg ccgccgctgg gcccgtatac cggcgatcag gcgccgaccc cgtggaacca ggcgctggcg gcgtgccgca ccgcgcagat tatgacccag tattgcgtgg gcgcgaacta tacctggctg ctggtggaag gcgtgtatct gcatcatctg ctggtgattg tgggccgcag cgaaaaaggc cattttcgct gctatctgct gctgggctgg ggcgcgccgg cgctgtttgt gattccgtgg gtgattgtgc gctatctgcg cgaaaacacc cagtgctggg aacgcaacga agtgaaagcg atttggtgga ttattcgcac cccgattctg attaccattc tgattaactt tctgattttt attcgcattc tgggcattct ggtgagcaaa ctgcgcaccc gccagatgcg ctgcccggat tatcgcctgc gcctggcgcg cagcaccctg accctggtgc cgctgctggg cgtgcatgaa gtggtgtttg cgccggtgac cgaagaacag gtggaaggca gcctgcgctt tgcgaaactg gcgtttgaaa tttttctgag cagctttcag ggctttctgg tgagcgtgct gtattgcttt attaacaaag aagtgcagag cgaaattcgc cagggctggc gccatcgccg cctgcgcctg agcctgcagg aacagcgccc gcgcccgcat caggaactgg cgccgcgcgc ggtgccgctg agcagcgcgt gccgcgaagc ggcggtgggc aacgcgctgc cgagcggcat gctgcatgtg ccgggcgatg aagtgctgga aagctattgc taa (SEQ ID NO: 3148)。
由交替剪接產生之鼠類GIPR之具有230個胺基酸之同功異型物具有以下序列(Gerhard等人, Genome Res, 14:2121-2127 (2004)；NCBI參考序列：AAI20674)： MPLRLLLLLL WLWGLQWAET DSEGQTTTGE LYQRWEHYGQ ECQKMLETTE PPSGLACNGS FDMYACWNYT AANTTARVSC PWYLPWFRQV SAGFVFRQCG SDGQWGSWRD HTQCENPEKN GAFQDQTLIL ERLQIMYTVG YSLSLTTLLL ALLILSLFRR LHCTRNYIHM NLFTSFMLRA AAILTRDQLL PPLGPYTGDQ APTPWNQVLH RLLPGGTKTF PIYFRTFPHH (SEQ ID NO: 3149)，
且由以下DNA序列編碼： atgccgctgc gcctgctgct gctgctgctg tggctgtggg gcctgcagtg ggcggaaacc gatagcgaag gccagaccac caccggcgaa ctgtatcagc gctgggaaca ttatggccag gaatgccaga aaatgctgga aaccaccgaa ccgccgagcg gcctggcgtg caacggcagc tttgatatgt atgcgtgctg gaactatacc gcggcgaaca ccaccgcgcg cgtgagctgc ccgtggtatc tgccgtggtt tcgccaggtg agcgcgggct ttgtgtttcg ccagtgcggc agcgatggcc agtggggcag ctggcgcgat catacccagt gcgaaaaccc ggaaaaaaac ggcgcgtttc aggatcagac cctgattctg gaacgcctgc agattatgta taccgtgggc tatagcctga gcctgaccac cctgctgctg gcgctgctga ttctgagcct gtttcgccgc ctgcattgca cccgcaacta tattcatatg aacctgttta ccagctttat gctgcgcgcg gcggcgattc tgacccgcga tcagctgctg ccgccgctgg gcccgtatac cggcgatcag gcgccgaccc cgtggaacca ggtgctgcat cgcctgctgc cgggcggcac caaaaccttt ccgatttatt ttcgcacctt tccgcatcat taa (SEQ ID NO: 3150)。
如本文中所陳述，術語「GIPR多肽」涵蓋天然存在之GIPR多肽序列，例如人類胺基酸序列SEQ ID NO: 3141、3143或3145。然而，術語「GIPR多肽」亦涵蓋包含與天然存在GIPR多肽序列之胺基酸序列(例如SEQ ID NO: 3141、3143或3145)相差一或多個胺基酸，使得該序列與SEQ ID NO: 3141、3143或3145具有至少85%一致性的胺基酸序列的多肽。可藉由在GIPR多肽之特定位置上引入一或多個胺基酸取代(保守或非保守且使用天然或非天然存在胺基酸)來產生GIPR多肽。
「保守胺基酸取代」可包括用非天然殘基(亦即，並非在野生型GIPR多肽序列之指定位置上發現之殘基)取代天然胺基酸殘基(亦即，在野生型GIPR多肽序列之指定位置上發現之殘基)，從而對該位置上之胺基酸殘基的極性或電荷具有極小影響或無影響。保守胺基酸取代亦涵蓋典型地藉由化學肽合成而非藉由在生物系統中合成併入之非天然存在胺基酸殘基。此等包括肽模擬物及胺基酸部分之其他反向或倒轉形式。
天然存在殘基可基於普通側鏈性質而分成數類： (1) 疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr； (3) 酸性：Asp、Glu; (4) 鹼性：Asn、Gln、His、Lys、Arg； (5) 影響鏈取向之殘基：Gly、Pro；及 (6) 芳族：Trp、Tyr、Phe。
亦可使用例如Creighton (1984) PROTEINS: STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES (2d Ed. 1993), W.H. Freeman and Company中所描述之原理來調配其他組胺基酸。在一些情況下，其可適用於基於此種特徵中之兩種或更多種來進一步表徵取代(例如，在適當情形下，利用諸如Thr殘基之「小極性」殘基的取代可表示高度保守取代)。
保守取代可包括以此等類別之一的成員交換同一類別之另一成員。非保守取代可包括以此等類別之一的成員交換另一類別之成員。
與以上所描述之群組之彼等胺基酸殘基具有已知類似生理化學性質的合成罕見或經修飾胺基酸殘基可用作序列中之特定胺基酸殘基的「保守」取代物。舉例而言，D-Arg殘基可充當典型L-Arg殘基之取代物。亦可為如下情況：可就以上所描述之類別中之兩種或更多種來描述特定取代(例如，利用小疏水性殘基之取代意謂用以上所描述之類別中所發現之殘基或此項技術中已知與此種殘基具有類似生理化學性質之其他合成、罕見或經修飾殘基兩者取代一個胺基酸，從而滿足兩種定義)。
編碼本文中所提供之GIPR多肽的核酸序列，包括SEQ ID NO: 3141、3143或3145之簡併序列及編碼SEQ ID NO: 3141、3143或3145之多肽變異體的序列，形成本發明之其他態樣。
為了表現本文中所提供之GIPR核酸序列，可將適當編碼序列，例如SEQ ID NO: 3141、3143或3145選殖至適合載體中，且在引入適合宿主中之後，可根據此項技術中已知的標準選殖及表現技術來表現該序列以產生編碼多肽(例如，如Sambrook, J., Fritsh, E. F.及Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual第2版, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989中所描述)。本發明亦係關於包含根據本發明之核酸序列的此種載體。
「載體」係指如下遞送媒劑：(a)促進多肽編碼核酸序列之表現；(b)促進由其產生多肽；(c)促進用其對靶細胞進行轉染/轉型；(d)促進核酸序列之複製；(e)促進核酸之穩定性；(f)促進核酸及/或經轉型/轉染細胞之偵測；及/或(g)在其他方面賦予多肽編碼核酸以有利生物學及/或生理化學功能。載體可為任何適合之載體，包括染色體、非染色體及合成核酸載體(包括一組適合表現控制元件之核酸序列)。此種載體之實例包括SV40衍生物、細菌質體、噬菌體DNA、桿狀病毒、酵母質體、來源於質體與噬菌體DNA之組合的載體、及病毒核酸(RNA或DNA)載體。
可設計重組表現載體以在原核細胞(例如大腸桿菌)或真核細胞(例如昆蟲細胞，使用桿狀病毒表現載體、酵母細胞或哺乳動物細胞)中表現GIPR蛋白。在一個實施例中，該宿主細胞為哺乳動物非人類宿主細胞。代表性宿主細胞包括典型地用於選殖及表現之彼等宿主，包括大腸桿菌菌株TOP10F'、TOP10、DH10B、DH5a、HB101、W3110、BL21(DE3)及BL21(DE3)pLysS、BLUESCRIPT (Stratagene)、哺乳動物細胞株CHO、CHO-K1、HEK293、293-EBNA pIN載體(Van Heeke及Schuster, J. Biol. Chem. 264: 5503-5509 (1989)；pET載體(Novagen，Madison Wis.)。或者，可在活體外轉錄並轉譯重組表現載體，例如使用T7啟動子調節序列及T7聚合酶及活體外轉譯系統。較佳地，該載體含有處於選殖位點上游之含有編碼該多肽之核酸序列之啟動子。可開關之啟動子的實例包括lac啟動子、T7啟動子、trc啟動子、tac啟動子及trp啟動子。
因而，本文中提供包括編碼GIPR之核酸序列的載體，該等載體有助於重組GIPR之表現。在各種實施例中，該等載體包括調節GIPR之表現的可操作地連接之核苷酸序列。載體可包括任何適合之啟動子、增強子及其他表現促進元件或與其締合。此種元件之實例包括強表現啟動子(例如人類CMV IE啟動子/增強子、RSV啟動子、SV40啟動子、SL3-3啟動子、MMTV啟動子或HIV LTR啟動子、EF1α啟動子、CAG啟動子)、有效聚(A)終止序列、大腸桿菌中之質體產物之複製起點、作為可選擇標記物之抗生素抗性基因及/或適宜選殖位點(例如聚連接子)。載體亦可包括與組成性啟動子相反之可誘導啟動子，諸如CMV IE。在一個態樣中，提供一種核酸，其包含編碼GIPR多肽之序列，該序列與可促進該序列在諸如肝臟或胰臟組織之代謝相關組織中表現的組織特異性啟動子可操作地連接。
在本發明之另一態樣中，提供包含本文中所揭示之GIPR核酸及載體的宿主細胞。在各種實施例中，將載體或核酸整合至宿主細胞基因組中，而在其他實施例中，該載體或核酸在染色體外。
提供包含此種核酸、載體或者其中任一者或兩者之組合的重組細胞，諸如酵母、細菌(例如大腸桿菌)及哺乳動物細胞(例如不朽化哺乳動物細胞)。在各種實施例中，提供包含諸如質體、黏質體、噬菌體質體或線性表現元件之非整合核酸的細胞，其包含編碼GIPR多肽之表現的序列。
可藉由轉型或藉由轉染將包括編碼本文中所提供之GIPR多肽的核酸序列的載體引入宿主細胞中。用表現載體對細胞進行轉型之方法為眾所周知的。
GIPR編碼核酸可位於及/或經由病毒載體遞送至宿主細胞或宿主動物中。任何適合之病毒載體均可用於此能力。病毒載體可包含單獨或與一或多種病毒蛋白質組合之許多病毒聚核苷酸，由此促進本發明核酸在所要宿主細胞中之遞送、複製及/或表現。病毒載體可為包含全部或部分病毒基因組之聚核苷酸、病毒蛋白質/核酸結合物、病毒樣粒子(VLP)或包含病毒核酸及GIPR多肽編碼核酸之完整病毒粒子。病毒粒子病毒載體可包括野生型病毒粒子或經修飾病毒粒子。病毒載體可為需要存在另一載體或野生型病毒以進行複製及/或表現之載體(例如，病毒載體可為輔助病毒依賴性病毒)，諸如腺病毒載體擴增子。典型地，此種病毒載體由野生型病毒粒子或在其蛋白質及/或核酸內含物中經修飾以增加轉殖基因容量或輔助核酸之轉染及/或表現的病毒粒子組成(此種載體之實例包括疱疹病毒/AAV擴增子)。典型地，病毒載體類似於及/或來源於正常情況下會感染人類之病毒。就此而言，適合之病毒載體粒子包括例如腺病毒載體粒子(包括屬於或來源於腺病毒科病毒之任何病毒)、腺相關病毒載體粒子(AAV載體粒子)或其他細小病毒及細小病毒載體粒子、乳突病毒載體粒子、黃病毒載體、α病毒載體、疱疹病毒載體、痘病毒載體、逆轉錄病毒載體載體，包括慢病毒載體。
可使用標準蛋白質純化方法來分離如本文中所描述加以表現之GIPR多肽。可自GIPR多肽在天然情況下表現於其中之細胞中分離出GIPR多肽，或可自已經工程改造以表現GIPR之細胞(例如在天然情況下不表現GIPR之細胞)中分離出GIPR多肽。
可用於分離GIPR多肽之蛋白質純化方法以及相關材料及試劑在此項技術中為已知的。可能適用於分離GIPR多肽之其他純化方法可見於參考文獻中，諸如Bootcov MR, 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:11514-9, Fairlie WD, 2000, Gene 254: 67-76。
本文中提供結合GIPR之拮抗性抗原結合蛋白，包括人類GIPR (hGIPR)。在一個實施例中，人類GIPR因而具有如SEQ ID NO: 3141中所闡述之序列。在另一實施例中，人類GIPR因而具有SEQ ID NO: 3143中所闡述之序列。在另一實施例中，人類GIPR因而具有SEQ ID NO: 3145中所闡述之序列。
所提供之抗原結合蛋白為如本文中所描述之一或多個互補決定區(CDR)嵌埋及/或連接於其中之多肽。在一些抗原結合蛋白中，CDR嵌埋於「構架」區中，由此確定CDR之方向，從而達成CDR之適當抗原結合性質。本文中所描述之某些抗原結合蛋白為抗體或來源於抗體。在其他抗原結合蛋白中，CDR序列嵌埋於不同類型之蛋白質支架中。以下進一步描述各種結構。
本文中所揭示之抗原結合蛋白具有多種效用。舉例而言，該等抗原結合蛋白適用於特異性結合分析法、GIPR之親和力純化及用於鑑別其他GIPR活性拮抗劑之篩選分析法。抗原結合蛋白之其他用途包括例如診斷GIPR相關疾病或病狀及用於確定存在或不存在GIPR之篩選分析。鑒於所提供之抗原結合蛋白為拮抗劑，故GIPR抗原結合蛋白在其適用於甚至在維持或增加食物攝入量的同時減少體重增加、增加脂肪質量%及增加瘦肉質量%、改良葡萄糖耐量、降低胰島素水準、降低膽固醇及三酸甘油酯水準的治療方法中具有價值。因此，該抗原結合蛋白在治療及預防糖尿病(例如2型糖尿病、肥胖、異常血脂症、葡萄糖水準升高或胰島素水準升高)方面具有效用。
提供適用於調節GIPR活性之多種選擇性結合劑。此等藥劑包括例如含有抗原結合域(例如scFv、結構域抗體及具有抗原結合區之多肽)且特異性結合GIPR多肽、尤其人類GIPR之抗原結合蛋白。舉例而言，該等藥劑中有一些適用於增強GIPR活性，且可活化與GIPR相關之一或多種活性。
一般而言，所提供之抗原結合蛋白典型地包括一或多個如本文中所描述之CDR (例如1、2、3、4、5或6個)。在一些情況下，抗原結合蛋白包括(a)多肽結構及(b)插入及/或連接至該多肽結構中之一或多個CDR。該多肽結構可呈現多種不同的形式。舉例而言，其可為或包括天然存在抗體或其片段或變異體之構架，或本質上可為完全合成的。以下進一步描述各種多肽結構之實例。
在某些實施例中，該抗原結合蛋白之多肽結構為抗體或來源於抗體。因此，所提供之某些抗原結合蛋白之實例分別包括但不限於單株抗體、雙特異性抗體、迷你抗體、結構域抗體(諸如Nanobodies®)、合成抗體(在本文中有時稱為「抗體模擬物」)、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、抗體融合物及各自之片段。在一些情況下，抗原結合蛋白為完整抗體之免疫學片段(例如Fab、Fab'、F(ab')2)。在其他情況下，該抗原結合蛋白為使用來自於本發明抗體之CDR的scFv。
如本文中所提供之抗原結合蛋白特異性結合人類GIPR。在一特定實施例中，該抗原結合蛋白特異性結合包括胺基酸序列SEQ ID NO: 3141或由其組成之人類GIPR。在一特定實施例中，該抗原結合蛋白特異性結合包括胺基酸序列SEQ ID NO: 3143或由其組成之人類GIPR。在一特定實施例中，該抗原結合蛋白特異性結合包括胺基酸序列SEQ ID NO: 3145或由其組成之人類GIPR。
所提供之抗原結合蛋白為拮抗劑且典型地具有以下特徵中之一、二、三、四、五、六、七或所有八種： (a) 能夠防止或減少GIP與GIPR之結合，其中可例如藉由諸如放射性或螢光標記配位體結合研究之方法或藉由本文中所描述之方法(例如cAMP分析法或其他功能分析法)來量測該等水準。在相當之條件下，相對於SEQ ID NO: 3141、3143或3145之治療前水準，該減少可為至少10%、25%、50%、100%或更多。 (b) 能夠降低血糖； (c) 能夠增加葡萄糖耐量； (d) 能夠增加胰島素敏感性； (e) 能夠減少體重或減少體重增加； (f) 能夠減少脂肪質量或減輕脂肪組織中之炎症； (g) 能夠降低空腹胰島素水準； (h) 能夠降低循環膽固醇水準； (i) 能夠降低循環三酸甘油酯水準； (j) 能夠減輕肝臟脂肪變性或降低肝臟中三酸甘油酯水準； (k) 能夠降低AST、ALT及/或ALP水準。
在一個實施例中，GIPR抗原結合蛋白具有以下活性中之一或多種： (a) 結合人類GIPR，使得KD≤200 nM、≤150 nM、≤100 nM、≤50 nM、≤10 nM、≤5 nM、≤2 nM或≤1 nM，例如，如經由表面電漿子共振或動力學排除分析技術所量測。 (b) 具有至少3天之人類血清半衰期； 所提供之一些抗原結合蛋白對GIPR具有至少104 /M·s、至少105 /M·s或至少106 /M·s之締合速率(ka)，如例如以下描述所量測。所提供之某些抗原結合蛋白具有緩慢解離速率。舉例而言，一些抗原結合蛋白具有1×10-2 s-1 或1×10-3 s-1 或1×10-4 s-1 或1×10-5 s-1 之kd (解離速率)。在某些實施例中，該抗原結合蛋白具有小於25 pM、50 pM、100 pM、500 pM、1 nM、5 nM、10 nM、25 nM或50 nM之KD (平衡結合親和力)。
在另一態樣中，提供在活體外或活體內(例如當投與人類個體時)具有至少一天之半衰期的抗原結合蛋白。在一個實施例中，該抗原結合蛋白具有至少三天之半衰期。在各其他實施例中，該抗原結合蛋白具有4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50或60天或更久之半衰期。在另一實施例中，該抗原結合蛋白經衍生化或修飾，使得其與未衍生化或未修飾抗體相比具有更久之半衰期。在另一實施例中，該抗原結合蛋白含有點突變以增加血清半衰期。以下提供關於此種突變及衍生化形式之進一步細節。
一些所提供之抗原結合蛋白具有典型地與天然存在抗體締合之結構。此等抗體之結構單元典型地包括一或多個四聚物，各自由兩個一致的多肽鏈偶對構成，但一些種類的哺乳動物亦產生僅具有單一重鏈之抗體。在一典型抗體中，各配對或偶對包括一個全長「輕」鏈(在某些實施例中，約25 kDa)及一個全長「重」鏈(在某些實施例中，約50-70 kDa)。各個別免疫球蛋白鏈由若干「免疫球蛋白域」構成，各免疫球蛋白域由大致90至110個胺基酸組成且表現特徵摺疊模式。此等結構域為構成抗體多肽之基本單元。各鏈之胺基末端部分典型地包括負責抗原識別之可變域。羧基末端部分在演化上比該鏈之另一端更保守且稱為「恆定區」或「C區」。人類輕鏈一般分類為κ輕鏈及λ輕鏈，且此等類別各自含有一個可變域及一個恆定域。重鏈典型地分類為μ鏈、δ鏈、γ鏈、α鏈或ε鏈，且此等類別分別將抗體同型定義為IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。IgG具有若干亞型，包括但不限於IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。IgM亞型包括IgM及IgM2。IgA亞型包括IgA1及IgA2。在人類中，IgA及IgD同型含有四個重鏈及四個輕鏈；IgG及IgE同型含有兩個重鏈及兩個輕鏈；且IgM同型含有五個重鏈及五個輕鏈。重鏈C區典型地包括一或多個可能負責效應功能之結構域。重鏈恆定區結構域數目將視同型而定。舉例而言，IgG重鏈各自含有三個C區結構域，稱為CH1、CH2及CH3。所提供之抗體可具有此等同型及亞型中之任一種。在某些實施例中，GIPR抗體具有IgG1、IgG2或IgG4亞型。貫穿本申請案及諸圖，術語「GIPR抗體」及「抗GIPR抗體」可互換使用。兩個術語均係指結合GIPR之抗體。
在全長輕鏈及重鏈中，可變區及恆定區由具有約十二個或更多個胺基酸之「J」區連接，其中該重鏈亦包括具有約十個以上胺基酸之「D」區。參見例如Fundamental Immunology, 第2版, 第7章(Paul, W.編) 1989, New York: Raven Press (出於所有目的以全文引用之方式併入在此)。各輕鏈/重鏈配對之可變區典型地形成抗原結合位點。
對於本文中所提供之抗體，免疫球蛋白鏈之可變區一般展現相同總體結構，包括由三個高變區(更通常稱為「互補性決定區」或CDR)連接之相對保守之構架區(FR)。典型地藉由構架區將來自於以上所提及之各重鏈/輕鏈配對之兩個鏈的CDR對準以形成與GIPR上之特定抗原決定基特異性結合的結構。自N末端至C末端，天然存在輕鏈及重鏈可變區兩者典型地符合此等元件之以下順序：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。已設計編號系統以便給佔據此等結構域中之每一者中的位置的胺基酸分配編號。此編號系統定義於以下文獻中：Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987及1991, NIH, Bethesda, Md.)；或Chothia及Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917；Chothia等人, 1989, Nature 342:878-883。
如以下實例中所描述而製備及鑑別之特定抗體之序列資訊彙總於表1中。因而，在一實施例中，抗原結合蛋白為具有如表1之任一列中所規定之CDR、可變域以及輕鏈及重鏈序列的抗體。
已將SEQ ID NO分配給本發明之抗體及其片段之可變輕鏈、可變重鏈、輕鏈、重鏈、CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3序列且示於表1中。亦已將SEQ ID NO分配給編碼本發明之抗體及其片段之可變輕鏈、可變重鏈、輕鏈、重鏈、CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3序列的聚核苷酸且示於表2中。可藉由SEQ ID NO，但亦可藉由構建體名稱(例如2C2.005)或標識編號(例如iPS:336175)來鑑別本發明之抗原結合蛋白。以下表1至表5中所鑑別之抗原結合蛋白可基於構建體名稱而分組成諸多家族。舉例而言，「4B1家族」包括構建體4B1、4B1.010、4B1.011、4B1.012、4B1.013、4B1.014、4B1.015及4B1.016。
表3中描繪本文中所提供之各種輕鏈及重鏈可變區。此等可變區中之每一者可連接至重鏈或輕鏈恆定區以分別形成完整抗體重鏈及輕鏈。此外，如此產生之重鏈及輕鏈序列中之每一者可組合以形成完整抗體結構。 表1. 胺基酸SEQ ID NO.
標識符 構建體 VL VH LC HC CDRL1 CDRL2 CDRL3 CDRH1 CDRH2 CDRH3
iPS:336175 2C2.005 1 158 315 472 629 786 943 1100 1257 1414
iPS:335914 4B1 2 159 316 473 630 787 944 1101 1258 1415
iPS:335938 6H1 3 160 317 474 631 788 945 1102 1259 1416
iPS:335941 2F11 4 161 318 475 632 789 946 1103 1260 1417
iPS:335970 5C2 5 162 319 476 633 790 947 1104 1261 1418
iPS:335978 13H12 6 163 320 477 634 791 948 1105 1262 1419
iPS:335986 11C1 7 164 321 478 635 792 949 1106 1263 1420
iPS:335994 12H11 8 165 322 479 636 793 950 1107 1264 1421
iPS:336024 18E3 9 166 323 480 637 794 951 1108 1265 1422
iPS:336041 2G10_LC1 10 167 324 481 638 795 952 1109 1266 1423
iPS:336077 4H9.004 11 168 325 482 639 796 953 1110 1267 1424
iPS:336088 6A5.004 12 169 326 483 640 797 954 1111 1268 1425
iPS:336099 17H11.004 13 170 327 484 641 798 955 1112 1269 1426
iPS:359621 17H11.004.001 14 171 328 485 642 799 956 1113 1270 1427
iPS:359781 4H9.004.001 15 172 329 486 643 800 957 1114 1271 1428
iPS:360929 4H9.004.002 16 173 330 487 644 801 958 1115 1272 1429
iPS:360936 4H9.004.003 17 174 331 488 645 802 959 1116 1273 1430
iPS:360943 4H9.004.004 18 175 332 489 646 803 960 1117 1274 1431
iPS:360949 4H9.004.005 19 176 333 490 647 804 961 1118 1275 1432
iPS:359761 4H9.004.006 20 177 334 491 648 805 962 1119 1276 1433
iPS:360955 4B1.010 21 178 335 492 649 806 963 1120 1277 1434
iPS:360962 4B1.011 22 179 336 493 650 807 964 1121 1278 1435
iPS:360968 4B1.012 23 180 337 494 651 808 965 1122 1279 1436
iPS:360974 4B1.013 24 181 338 495 652 809 966 1123 1280 1437
iPS:360978 4B1.014 25 182 339 496 653 810 967 1124 1281 1438
iPS:359785 4B1.015 26 183 340 497 654 811 968 1125 1282 1439
iPS:360982 4B1.016 27 184 341 498 655 812 969 1126 1283 1440
iPS:335922 18F2 28 185 342 499 656 813 970 1127 1284 1441
iPS:360986 18F2.002 29 186 343 500 657 814 971 1128 1285 1442
iPS:360995 18F2.003 30 187 344 501 658 815 972 1129 1286 1443
iPS:360999 18F2.004 31 188 345 502 659 816 973 1130 1287 1444
iPS:361005 18F2.005 32 189 346 503 660 817 974 1131 1288 1445
iPS:361009 18F2.006 33 190 347 504 661 818 975 1132 1289 1446
iPS:361013 18F2.007 34 191 348 505 662 819 976 1133 1290 1447
iPS:361017 18F2.008 35 192 349 506 663 820 977 1134 1291 1448
iPS:361021 18F2.009 36 193 350 507 664 821 978 1135 1292 1449
iPS:361028 18F2.010 37 194 351 508 665 822 979 1136 1293 1450
iPS:360535 18F2.011 38 195 352 509 666 823 980 1137 1294 1451
iPS:361035 18F2.012 39 196 353 510 667 824 981 1138 1295 1452
iPS:359940 2F11.002 40 197 354 511 668 825 982 1139 1296 1453
iPS:361039 2F11.003 41 198 355 512 669 826 983 1140 1297 1454
iPS:361043 2F11.004 42 199 356 513 670 827 984 1141 1298 1455
iPS:361049 2F11.005 43 200 357 514 671 828 985 1142 1299 1456
iPS:361055 2F11.006 44 201 358 515 672 829 986 1143 1300 1457
iPS:361059 2F11.007 45 202 359 516 673 830 987 1144 1301 1458
iPS:361063 2F11.008 46 203 360 517 674 831 988 1145 1302 1459
iPS:359949 2F11.009 47 204 361 518 675 832 989 1146 1303 1460
iPS:359956 2F11.010 48 205 362 519 676 833 990 1147 1304 1461
iPS:359865 6H1.002 49 206 363 520 677 834 991 1148 1305 1462
iPS:359869 6H1.003 50 207 364 521 678 835 992 1149 1306 1463
iPS:359873 6H1.004 51 208 365 522 679 836 993 1150 1307 1464
iPS:359877 6H1.005 52 209 366 523 680 837 994 1151 1308 1465
iPS:361067 6H1.006 53 210 367 524 681 838 995 1152 1309 1466
iPS:361071 6H1.007 54 211 368 525 682 839 996 1153 1310 1467
iPS:361075 6H1.008 55 212 369 526 683 840 997 1154 1311 1468
iPS:361079 6A5.004.001 56 213 370 527 684 841 998 1155 1312 1469
iPS:361085 6A5.004.002 57 214 371 528 685 842 999 1156 1313 1470
iPS:361091 6A5.004.003 58 215 372 529 686 843 1000 1157 1314 1471
iPS:361095 6A5.004.004 59 216 373 530 687 844 1001 1158 1315 1472
iPS:361101 6A5.004.005 60 217 374 531 688 845 1002 1159 1316 1473
iPS:361105 6A5.004.006 61 218 375 532 689 846 1003 1160 1317 1474
iPS:361109 6A5.004.007 62 219 376 533 690 847 1004 1161 1318 1475
iPS:361113 6A5.004.008 63 220 377 534 691 848 1005 1162 1319 1476
iPS:361120 6A5.004.009 64 221 378 535 692 849 1006 1163 1320 1477
iPS:359896 6A5.004.010 65 222 379 536 693 850 1007 1164 1321 1478
iPS:359890 6A5.004.011 66 223 380 537 694 851 1008 1165 1322 1479
iPS:359567 2A11.002 67 224 381 538 695 852 1009 1166 1323 1480
iPS:335965 2A11.003 68 225 382 539 696 853 1010 1167 1324 1481
iPS:361158 2A11.004 69 226 383 540 697 854 1011 1168 1325 1482
iPS:361165 2A11.005 70 227 384 541 698 855 1012 1169 1326 1483
iPS:361172 2G10_LC1.003 71 228 385 542 699 856 1013 1170 1327 1484
iPS:361178 2G10_LC1.004 72 229 386 543 700 857 1014 1171 1328 1485
iPS:361185 2G10_LC1.005 73 230 387 544 701 858 1015 1172 1329 1486
iPS:361192 2G10_LC1.006 74 231 388 545 702 859 1016 1173 1330 1487
iPS:359609 2G10_LC1.007 75 232 389 546 703 860 1017 1174 1331 1488
iPS:359615 2G10_LC1.008 76 233 390 547 704 861 1018 1175 1332 1489
iPS:361196 2G10_LC1.009 77 234 391 548 705 862 1019 1176 1333 1490
iPS:361202 2G10_LC1.010 78 235 392 549 706 863 1020 1177 1334 1491
iPS:359644 18E3.002 79 236 393 550 707 864 1021 1178 1335 1492
iPS:361206 18E3.003 80 237 394 551 708 865 1022 1179 1336 1493
iPS:359628 18E3.004 81 238 395 552 709 866 1023 1180 1337 1494
iPS:359637 18E3.005 82 239 396 553 710 867 1024 1181 1338 1495
iPS:361210 18E3.006 83 240 397 554 711 868 1025 1182 1339 1496
iPS:361214 18E3.007 84 241 398 555 712 869 1026 1183 1340 1497
iPS:361218 18E3.008 85 242 399 556 713 870 1027 1184 1341 1498
iPS:361222 5C2.006 86 243 400 557 714 871 1028 1185 1342 1499
iPS:361229 5C2.007 87 244 401 558 715 872 1029 1186 1343 1500
iPS:361236 5C2.008 88 245 402 559 716 873 1030 1187 1344 1501
iPS:359685 5C2.009 89 246 403 560 717 874 1031 1188 1345 1502
iPS:361240 5C2.010 90 247 404 561 718 875 1032 1189 1346 1503
iPS:361247 5C2.011 91 248 405 562 719 876 1033 1190 1347 1504
iPS:361254 5C2.012 92 249 406 563 720 877 1034 1191 1348 1505
iPS:361261 5C2.013 93 250 407 564 721 878 1035 1192 1349 1506
iPS:361268 5C2.014 94 251 408 565 722 879 1036 1193 1350 1507
iPS:359669 5C2.015 95 252 409 566 723 880 1037 1194 1351 1508
iPS:359678 5C2.016 96 253 410 567 724 881 1038 1195 1352 1509
iPS:361275 11C1.002 97 254 411 568 725 882 1039 1196 1353 1510
iPS:361282 11C1.003 98 255 412 569 726 883 1040 1197 1354 1511
iPS:361289 11C1.004 99 256 413 570 727 884 1041 1198 1355 1512
iPS:359712 11C1.005 100 257 414 571 728 885 1042 1199 1356 1513
iPS:361293 11C1.006 101 258 415 572 729 886 1043 1200 1357 1514
iPS:361297 11C1.007 102 259 416 573 730 887 1044 1201 1358 1515
iPS:361301 11C1.008 103 260 417 574 731 888 1045 1202 1359 1516
iPS:359703 11C1.009 104 261 418 575 732 889 1046 1203 1360 1517
iPS:361305 11C1.010 105 262 419 576 733 890 1047 1204 1361 1518
iPS:361312 13H12.002 106 263 420 577 734 891 1048 1205 1362 1519
iPS:359744 13H12.003 107 264 421 578 735 892 1049 1206 1363 1520
iPS:361319 13H12.004 108 265 422 579 736 893 1050 1207 1364 1521
iPS:359737 13H12.005 109 266 423 580 737 894 1051 1208 1365 1522
iPS:361326 13H12.006 110 267 424 581 738 895 1052 1209 1366 1523
iPS:361330 12H11.002 111 268 425 582 739 896 1053 1210 1367 1524
iPS:361337 12H11.003 112 269 426 583 740 897 1054 1211 1368 1525
iPS:361344 12H11.004 113 270 427 584 741 898 1055 1212 1369 1526
iPS:361351 12H11.005 114 271 428 585 742 899 1056 1213 1370 1527
iPS:361358 12H11.006 115 272 429 586 743 900 1057 1214 1371 1528
iPS:361365 12H11.007 116 273 430 587 744 901 1058 1215 1372 1529
iPS:361372 12H11.008 117 274 431 588 745 902 1059 1216 1373 1530
iPS:361379 12H11.009 118 275 432 589 746 903 1060 1217 1374 1531
iPS:361383 12H11.010 119 276 433 590 747 904 1061 1218 1375 1532
iPS:361387 12H11.011 120 277 434 591 748 905 1062 1219 1376 1533
iPS:361391 12H11.012 121 278 435 592 749 906 1063 1220 1377 1534
iPS:361395 12H11.013 122 279 436 593 750 907 1064 1221 1378 1535
iPS:361402 12H11.014 123 280 437 594 751 908 1065 1222 1379 1536
iPS:361406 2C2.005.001 124 281 438 595 752 909 1066 1223 1380 1537
iPS:361412 2C2.005.002 125 282 439 596 753 910 1067 1224 1381 1538
iPS:361418 2C2.005.003 126 283 440 597 754 911 1068 1225 1382 1539
iPS:361424 2C2.005.004 127 284 441 598 755 912 1069 1226 1383 1540
iPS:361430 2C2.005.005 128 285 442 599 756 913 1070 1227 1384 1541
iPS:361436 2C2.005.006 129 286 443 600 757 914 1071 1228 1385 1542
iPS:361442 2C2.005.007 130 287 444 601 758 915 1072 1229 1386 1543
iPS:361448 2C2.005.008 131 288 445 602 759 916 1073 1230 1387 1544
iPS:361454 2C2.005.009 132 289 446 603 760 917 1074 1231 1388 1545
iPS:361460 2C2.005.010 133 290 447 604 761 918 1075 1232 1389 1546
iPS:361466 2C2.005.011 134 291 448 605 762 919 1076 1233 1390 1547
iPS:361472 2C2.005.012 135 292 449 606 763 920 1077 1234 1391 1548
iPS:361478 2C2.005.013 136 293 450 607 764 921 1078 1235 1392 1549
iPS:361485 2C2.005.014 137 294 451 608 765 922 1079 1236 1393 1550
iPS:361845 18F2.013 138 295 452 609 766 923 1080 1237 1394 1551
iPS:361851 6H1.009 139 296 453 610 767 924 1081 1238 1395 1552
iPS:361855 2C2.005.015 140 297 454 611 768 925 1082 1239 1396 1553
iPS:336067 5G12.006 141 298 455 612 769 926 1083 1240 1397 1554
iPS:336169 17B11.002 142 299 456 613 770 927 1084 1241 1398 1555
iPS:361127 5G12.006.001 143 300 457 614 771 928 1085 1242 1399 1556
iPS:361136 5G12.006.002 144 301 458 615 772 929 1086 1243 1400 1557
iPS:361140 5G12.006.003 145 302 459 616 773 930 1087 1244 1401 1558
iPS:359919 5G12.006.004 146 303 460 617 774 931 1088 1245 1402 1559
iPS:361144 5G12.006.005 147 304 461 618 775 932 1089 1246 1403 1560
iPS:361151 5G12.006.006 148 305 462 619 776 933 1090 1247 1404 1561
iPS:361491 17B11.002.001 149 306 463 620 777 934 1091 1248 1405 1562
iPS:361499 17B11.002.002 150 307 464 621 778 935 1092 1249 1406 1563
iPS:361503 17B11.002.003 151 308 465 622 779 936 1093 1250 1407 1564
iPS:361507 17B11.002.004 152 309 466 623 780 937 1094 1251 1408 1565
iPS:361514 17B11.002.005 153 310 467 624 781 938 1095 1252 1409 1566
iPS:360582 17B11.002.006 154 311 468 625 782 939 1096 1253 1410 1567
iPS:361518 17B11.002.007 155 312 469 626 783 940 1097 1254 1411 1568
iPS:360570 17B11.002.008 156 313 470 627 784 941 1098 1255 1412 1569
iPS:362051 5G12.005.001 157 314 471 628 785 942 1099 1256 1413 1570
表2. 核酸SEQ ID NO.
標識符 構建體 VL VH LC HC CDRL1 CDRL2 CDRL3 CDRH1 CDRH2 CDRH3
iPS:336175 2C2.005 1571 1728 1885 2042 2199 2356 2513 2670 2827 2984
iPS:335914 4B1 1572 1729 1886 2043 2200 2357 2514 2671 2828 2985
iPS:335938 6H1 1573 1730 1887 2044 2201 2358 2515 2672 2829 2986
iPS:335941 2F11 1574 1731 1888 2045 2202 2359 2516 2673 2830 2987
iPS:335970 5C2 1575 1732 1889 2046 2203 2360 2517 2674 2831 2988
iPS:335978 13H12 1576 1733 1890 2047 2204 2361 2518 2675 2832 2989
iPS:335986 11C1 1577 1734 1891 2048 2205 2362 2519 2676 2833 2990
iPS:335994 12H11 1578 1735 1892 2049 2206 2363 2520 2677 2834 2991
iPS:336024 18E3 1579 1736 1893 2050 2207 2364 2521 2678 2835 2992
iPS:336041 2G10_LC1 1580 1737 1894 2051 2208 2365 2522 2679 2836 2993
iPS:336077 4H9.004 1581 1738 1895 2052 2209 2366 2523 2680 2837 2994
iPS:336088 6A5.004 1582 1739 1896 2053 2210 2367 2524 2681 2838 2995
iPS:336099 17H11.004 1583 1740 1897 2054 2211 2368 2525 2682 2839 2996
iPS:359621 17H11.004.001 1584 1741 1898 2055 2212 2369 2526 2683 2840 2997
iPS:359781 4H9.004.001 1585 1742 1899 2056 2213 2370 2527 2684 2841 2998
iPS:360929 4H9.004.002 1586 1743 1900 2057 2214 2371 2528 2685 2842 2999
iPS:360936 4H9.004.003 1587 1744 1901 2058 2215 2372 2529 2686 2843 3000
iPS:360943 4H9.004.004 1588 1745 1902 2059 2216 2373 2530 2687 2844 3001
iPS:360949 4H9.004.005 1589 1746 1903 2060 2217 2374 2531 2688 2845 3002
iPS:359761 4H9.004.006 1590 1747 1904 2061 2218 2375 2532 2689 2846 3003
iPS:360955 4B1.010 1591 1748 1905 2062 2219 2376 2533 2690 2847 3004
iPS:360962 4B1.011 1592 1749 1906 2063 2220 2377 2534 2691 2848 3005
iPS:360968 4B1.012 1593 1750 1907 2064 2221 2378 2535 2692 2849 3006
iPS:360974 4B1.013 1594 1751 1908 2065 2222 2379 2536 2693 2850 3007
iPS:360978 4B1.014 1595 1752 1909 2066 2223 2380 2537 2694 2851 3008
iPS:359785 4B1.015 1596 1753 1910 2067 2224 2381 2538 2695 2852 3009
iPS:360982 4B1.016 1597 1754 1911 2068 2225 2382 2539 2696 2853 3010
iPS:335922 18F2 1598 1755 1912 2069 2226 2383 2540 2697 2854 3011
iPS:360986 18F2.002 1599 1756 1913 2070 2227 2384 2541 2698 2855 3012
iPS:360995 18F2.003 1600 1757 1914 2071 2228 2385 2542 2699 2856 3013
iPS:360999 18F2.004 1601 1758 1915 2072 2229 2386 2543 2700 2857 3014
iPS:361005 18F2.005 1602 1759 1916 2073 2230 2387 2544 2701 2858 3015
iPS:361009 18F2.006 1603 1760 1917 2074 2231 2388 2545 2702 2859 3016
iPS:361013 18F2.007 1604 1761 1918 2075 2232 2389 2546 2703 2860 3017
iPS:361017 18F2.008 1605 1762 1919 2076 2233 2390 2547 2704 2861 3018
iPS:361021 18F2.009 1606 1763 1920 2077 2234 2391 2548 2705 2862 3019
iPS:361028 18F2.010 1607 1764 1921 2078 2235 2392 2549 2706 2863 3020
iPS:360535 18F2.011 1608 1765 1922 2079 2236 2393 2550 2707 2864 3021
iPS:361035 18F2.012 1609 1766 1923 2080 2237 2394 2551 2708 2865 3022
iPS:359940 2F11.002 1610 1767 1924 2081 2238 2395 2552 2709 2866 3023
iPS:361039 2F11.003 1611 1768 1925 2082 2239 2396 2553 2710 2867 3024
iPS:361043 2F11.004 1612 1769 1926 2083 2240 2397 2554 2711 2868 3025
iPS:361049 2F11.005 1613 1770 1927 2084 2241 2398 2555 2712 2869 3026
iPS:361055 2F11.006 1614 1771 1928 2085 2242 2399 2556 2713 2870 3027
iPS:361059 2F11.007 1615 1772 1929 2086 2243 2400 2557 2714 2871 3028
iPS:361063 2F11.008 1616 1773 1930 2087 2244 2401 2558 2715 2872 3029
iPS:359949 2F11.009 1617 1774 1931 2088 2245 2402 2559 2716 2873 3030
iPS:359956 2F11.010 1618 1775 1932 2089 2246 2403 2560 2717 2874 3031
iPS:359865 6H1.002 1619 1776 1933 2090 2247 2404 2561 2718 2875 3032
iPS:359869 6H1.003 1620 1777 1934 2091 2248 2405 2562 2719 2876 3033
iPS:359873 6H1.004 1621 1778 1935 2092 2249 2406 2563 2720 2877 3034
iPS:359877 6H1.005 1622 1779 1936 2093 2250 2407 2564 2721 2878 3035
iPS:361067 6H1.006 1623 1780 1937 2094 2251 2408 2565 2722 2879 3036
iPS:361071 6H1.007 1624 1781 1938 2095 2252 2409 2566 2723 2880 3037
iPS:361075 6H1.008 1625 1782 1939 2096 2253 2410 2567 2724 2881 3038
iPS:361079 6A5.004.001 1626 1783 1940 2097 2254 2411 2568 2725 2882 3039
iPS:361085 6A5.004.002 1627 1784 1941 2098 2255 2412 2569 2726 2883 3040
iPS:361091 6A5.004.003 1628 1785 1942 2099 2256 2413 2570 2727 2884 3041
iPS:361095 6A5.004.004 1629 1786 1943 2100 2257 2414 2571 2728 2885 3042
iPS:361101 6A5.004.005 1630 1787 1944 2101 2258 2415 2572 2729 2886 3043
iPS:361105 6A5.004.006 1631 1788 1945 2102 2259 2416 2573 2730 2887 3044
iPS:361109 6A5.004.007 1632 1789 1946 2103 2260 2417 2574 2731 2888 3045
iPS:361113 6A5.004.008 1633 1790 1947 2104 2261 2418 2575 2732 2889 3046
iPS:361120 6A5.004.009 1634 1791 1948 2105 2262 2419 2576 2733 2890 3047
iPS:359896 6A5.004.010 1635 1792 1949 2106 2263 2420 2577 2734 2891 3048
iPS:359890 6A5.004.011 1636 1793 1950 2107 2264 2421 2578 2735 2892 3049
iPS:359567 2A11.002 1637 1794 1951 2108 2265 2422 2579 2736 2893 3050
iPS:335965 2A11.003 1638 1795 1952 2109 2266 2423 2580 2737 2894 3051
iPS:361158 2A11.004 1639 1796 1953 2110 2267 2424 2581 2738 2895 3052
iPS:361165 2A11.005 1640 1797 1954 2111 2268 2425 2582 2739 2896 3053
iPS:361172 2G10_LC1.003 1641 1798 1955 2112 2269 2426 2583 2740 2897 3054
iPS:361178 2G10_LC1.004 1642 1799 1956 2113 2270 2427 2584 2741 2898 3055
iPS:361185 2G10_LC1.005 1643 1800 1957 2114 2271 2428 2585 2742 2899 3056
iPS:361192 2G10_LC1.006 1644 1801 1958 2115 2272 2429 2586 2743 2900 3057
iPS:359609 2G10_LC1.007 1645 1802 1959 2116 2273 2430 2587 2744 2901 3058
iPS:359615 2G10_LC1.008 1646 1803 1960 2117 2274 2431 2588 2745 2902 3059
iPS:361196 2G10_LC1.009 1647 1804 1961 2118 2275 2432 2589 2746 2903 3060
iPS:361202 2G10_LC1.010 1648 1805 1962 2119 2276 2433 2590 2747 2904 3061
iPS:359644 18E3.002 1649 1806 1963 2120 2277 2434 2591 2748 2905 3062
iPS:361206 18E3.003 1650 1807 1964 2121 2278 2435 2592 2749 2906 3063
iPS:359628 18E3.004 1651 1808 1965 2122 2279 2436 2593 2750 2907 3064
iPS:359637 18E3.005 1652 1809 1966 2123 2280 2437 2594 2751 2908 3065
iPS:361210 18E3.006 1653 1810 1967 2124 2281 2438 2595 2752 2909 3066
iPS:361214 18E3.007 1654 1811 1968 2125 2282 2439 2596 2753 2910 3067
iPS:361218 18E3.008 1655 1812 1969 2126 2283 2440 2597 2754 2911 3068
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iPS:361229 5C2.007 1657 1814 1971 2128 2285 2442 2599 2756 2913 3070
iPS:361236 5C2.008 1658 1815 1972 2129 2286 2443 2600 2757 2914 3071
iPS:359685 5C2.009 1659 1816 1973 2130 2287 2444 2601 2758 2915 3072
iPS:361240 5C2.010 1660 1817 1974 2131 2288 2445 2602 2759 2916 3073
iPS:361247 5C2.011 1661 1818 1975 2132 2289 2446 2603 2760 2917 3074
iPS:361254 5C2.012 1662 1819 1976 2133 2290 2447 2604 2761 2918 3075
iPS:361261 5C2.013 1663 1820 1977 2134 2291 2448 2605 2762 2919 3076
iPS:361268 5C2.014 1664 1821 1978 2135 2292 2449 2606 2763 2920 3077
iPS:359669 5C2.015 1665 1822 1979 2136 2293 2450 2607 2764 2921 3078
iPS:359678 5C2.016 1666 1823 1980 2137 2294 2451 2608 2765 2922 3079
iPS:361275 11C1.002 1667 1824 1981 2138 2295 2452 2609 2766 2923 3080
iPS:361282 11C1.003 1668 1825 1982 2139 2296 2453 2610 2767 2924 3081
iPS:361289 11C1.004 1669 1826 1983 2140 2297 2454 2611 2768 2925 3082
iPS:359712 11C1.005 1670 1827 1984 2141 2298 2455 2612 2769 2926 3083
iPS:361293 11C1.006 1671 1828 1985 2142 2299 2456 2613 2770 2927 3084
iPS:361297 11C1.007 1672 1829 1986 2143 2300 2457 2614 2771 2928 3085
iPS:361301 11C1.008 1673 1830 1987 2144 2301 2458 2615 2772 2929 3086
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iPS:361305 11C1.010 1675 1832 1989 2146 2303 2460 2617 2774 2931 3088
iPS:361312 13H12.002 1676 1833 1990 2147 2304 2461 2618 2775 2932 3089
iPS:359744 13H12.003 1677 1834 1991 2148 2305 2462 2619 2776 2933 3090
iPS:361319 13H12.004 1678 1835 1992 2149 2306 2463 2620 2777 2934 3091
iPS:359737 13H12.005 1679 1836 1993 2150 2307 2464 2621 2778 2935 3092
iPS:361326 13H12.006 1680 1837 1994 2151 2308 2465 2622 2779 2936 3093
iPS:361330 12H11.002 1681 1838 1995 2152 2309 2466 2623 2780 2937 3094
iPS:361337 12H11.003 1682 1839 1996 2153 2310 2467 2624 2781 2938 3095
iPS:361344 12H11.004 1683 1840 1997 2154 2311 2468 2625 2782 2939 3096
iPS:361351 12H11.005 1684 1841 1998 2155 2312 2469 2626 2783 2940 3097
iPS:361358 12H11.006 1685 1842 1999 2156 2313 2470 2627 2784 2941 3098
iPS:361365 12H11.007 1686 1843 2000 2157 2314 2471 2628 2785 2942 3099
iPS:361372 12H11.008 1687 1844 2001 2158 2315 2472 2629 2786 2943 3100
iPS:361379 12H11.009 1688 1845 2002 2159 2316 2473 2630 2787 2944 3101
iPS:361383 12H11.010 1689 1846 2003 2160 2317 2474 2631 2788 2945 3102
iPS:361387 12H11.011 1690 1847 2004 2161 2318 2475 2632 2789 2946 3103
iPS:361391 12H11.012 1691 1848 2005 2162 2319 2476 2633 2790 2947 3104
iPS:361395 12H11.013 1692 1849 2006 2163 2320 2477 2634 2791 2948 3105
iPS:361402 12H11.014 1693 1850 2007 2164 2321 2478 2635 2792 2949 3106
iPS:361406 2C2.005.001 1694 1851 2008 2165 2322 2479 2636 2793 2950 3107
iPS:361412 2C2.005.002 1695 1852 2009 2166 2323 2480 2637 2794 2951 3108
iPS:361418 2C2.005.003 1696 1853 2010 2167 2324 2481 2638 2795 2952 3109
iPS:361424 2C2.005.004 1697 1854 2011 2168 2325 2482 2639 2796 2953 3110
iPS:361430 2C2.005.005 1698 1855 2012 2169 2326 2483 2640 2797 2954 3111
iPS:361436 2C2.005.006 1699 1856 2013 2170 2327 2484 2641 2798 2955 3112
iPS:361442 2C2.005.007 1700 1857 2014 2171 2328 2485 2642 2799 2956 3113
iPS:361448 2C2.005.008 1701 1858 2015 2172 2329 2486 2643 2800 2957 3114
iPS:361454 2C2.005.009 1702 1859 2016 2173 2330 2487 2644 2801 2958 3115
iPS:361460 2C2.005.010 1703 1860 2017 2174 2331 2488 2645 2802 2959 3116
iPS:361466 2C2.005.011 1704 1861 2018 2175 2332 2489 2646 2803 2960 3117
iPS:361472 2C2.005.012 1705 1862 2019 2176 2333 2490 2647 2804 2961 3118
iPS:361478 2C2.005.013 1706 1863 2020 2177 2334 2491 2648 2805 2962 3119
iPS:361485 2C2.005.014 1707 1864 2021 2178 2335 2492 2649 2806 2963 3120
iPS:361845 18F2.013 1708 1865 2022 2179 2336 2493 2650 2807 2964 3121
iPS:361851 6H1.009 1709 1866 2023 2180 2337 2494 2651 2808 2965 3122
iPS:361855 2C2.005.015 1710 1867 2024 2181 2338 2495 2652 2809 2966 3123
iPS:336067 5G12.006 1711 1868 2025 2182 2339 2496 2653 2810 2967 3124
iPS:336169 17B11.002 1712 1869 2026 2183 2340 2497 2654 2811 2968 3125
iPS:361127 5G12.006.001 1713 1870 2027 2184 2341 2498 2655 2812 2969 3126
iPS:361136 5G12.006.002 1714 1871 2028 2185 2342 2499 2656 2813 2970 3127
iPS:361140 5G12.006.003 1715 1872 2029 2186 2343 2500 2657 2814 2971 3128
iPS:359919 5G12.006.004 1716 1873 2030 2187 2344 2501 2658 2815 2972 3129
iPS:361144 5G12.006.005 1717 1874 2031 2188 2345 2502 2659 2816 2973 3130
iPS:361151 5G12.006.006 1718 1875 2032 2189 2346 2503 2660 2817 2974 3131
iPS:361491 17B11.002.001 1719 1876 2033 2190 2347 2504 2661 2818 2975 3132
iPS:361499 17B11.002.002 1720 1877 2034 2191 2348 2505 2662 2819 2976 3133
iPS:361503 17B11.002.003 1721 1878 2035 2192 2349 2506 2663 2820 2977 3134
iPS:361507 17B11.002.004 1722 1879 2036 2193 2350 2507 2664 2821 2978 3135
iPS:361514 17B11.002.005 1723 1880 2037 2194 2351 2508 2665 2822 2979 3136
iPS:360582 17B11.002.006 1724 1881 2038 2195 2352 2509 2666 2823 2980 3137
iPS:361518 17B11.002.007 1725 1882 2039 2196 2353 2510 2667 2824 2981 3138
iPS:360570 17B11.002.008 1726 1883 2040 2197 2354 2511 2668 2825 2982 3139
iPS:362051 5G12.005.001 1727 1884 2041 2198 2355 2512 2669 2826 2983 3140
表3. 例示性可變輕鏈區及可變重鏈區：核酸(「NA」)及胺基酸(「AA」)序列
iPS 編號 Ab 類型 VL VH
iPS:336175 2C2.005 NA CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTGCAACATTCGATGACAGCCTGAATGGTCCGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTATATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGTACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1571 SEQ ID NO: 1728
AA QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSLNGPVFGGGTKLTVLG QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGGDYVWGTYRPHYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 1 SEQ ID NO: 158
iPS:335914 4B1 NA GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATGAAAACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAATACGCTGTATCTGCACATGAACAGCCTGAGAGTCGCGGACACGGCTGTGTATTATTGTGCGCGAGATGGGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1572 SEQ ID NO: 1729
AA DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWYQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDIKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNENYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLHMNSLRVADTAVYYCARDGTIFGVVLGDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 2 SEQ ID NO: 159
iPS:335938 6H1 NA GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1573 SEQ ID NO: 1730
AA DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWYQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDIKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLGDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 3 SEQ ID NO: 160
iPS:335941 2F11 NA GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTACGATGCATCCAATTTGGAAACAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTAGTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAACAGTATGATATTCTCCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAGCGA CAGGTGCAACTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGCGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATAGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1574 SEQ ID NO: 1731
AA DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFSFTISSLQPEDIATYYCQQYDILLTFGGGTKVEIKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISSDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRTIFGVVLDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 4 SEQ ID NO: 161
iPS:335970 5C2 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAGCAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACAGTGGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGCAGGTTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAACTGAACAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1575 SEQ ID NO: 1732
AA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNKNYIAWYQQQPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQGTKVEIKR QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGRFTMTRDTSISTAYMELNRLRSDDTAVYYCAREATIFGMVIVPFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 5 SEQ ID NO: 162
iPS:335978 13H12 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACATCCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGACAGTGGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGCAGGTTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAACTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1576 SEQ ID NO: 1733
AA DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNKNYIAWYQQKPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVFYCQQYYSTPWTFGQGTKVEIKR QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWVRQAPGQGLEWMGWINPDSGGTDYSQRFQGRFTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAREATIFGMVIVPFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 6 SEQ ID NO: 163
iPS:335986 11C1 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAACAGAAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCCGCTGGTACAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGTGTGGATGGGGTGGATCAGCCCTAACAGTGGTGACACAAGCTATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGACTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTTCTGTACGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1577 SEQ ID NO: 1734
AA DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNKNYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTFGQGTKVEIKR QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWVRQAPGQGLVWMGWISPNSGDTSYAQKFQDRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYFCTREATIFGMLIVPFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 7 SEQ ID NO: 164
iPS:335994 12H11 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACAATGGTGACACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTACGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1578 SEQ ID NO: 1735
AA DIVMTQSPDSLSVSLGERATINCKSSQSVLSSSNNKNYLAWYQQKPGQPPNLLIYWTSTRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYRTPWTFGQGTKVEIKR QVPLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWVRQAPGQGLEWMGWISPNNGDTNYAQKFQDRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCTREATIFGMLIVPFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 8 SEQ ID NO: 165
iPS:336024 18E3 NA GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTATTAGTTACAGTTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCCGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACAGGAGCCTGATGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGTTCACCGCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGA CAGGTGCAGTTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCACAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGTGACTCCATCAGCAGTGGTGGTTACTACTGGAGCTGGATCCGCCAGCACCCAGGGAAGGGCCTGGAGTGGATTGGGTACATCTATTACAGTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGTCGAGTTACCATATCAGTAGACACGTCTAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCTCTGTGACTGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGTATTACGATTTTTGGAGTGGTTATGGGGGGCGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1579 SEQ ID NO: 1736
AA EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSISYSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRQEPDDFAVYYCQQYGSSPLTFGGGTKVEIKR QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGDSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDRITIFGVVMGGGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 9 SEQ ID NO: 166
iPS:336041 2G10_LC1 NA GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGGTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCGAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGGAAGTGATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1580 SEQ ID NO: 1737
AA EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQSVSSNLAWYQQKPGQAPRLLIYGAATRATGIPARVSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYCQQYNNWPLTFGGGTKVEIKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNYGMHWVRQAPGEGLEWVAAIWFDGSDKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDQAIFGVVPDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 10 SEQ ID NO: 167
iPS:336077 4H9.004 NA GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1581 SEQ ID NO: 1738
AA DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGWYQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGPGTKVDVKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLGDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 11 SEQ ID NO: 168
iPS:336088 6A5.004 NA GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCCAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTTTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATATTGCAACATATTACTGTCAACAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGGAAATAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACCTCGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1582 SEQ ID NO: 1739
AA DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDITNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASNLEPGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYDDLFTFGPGTKVDIKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFSFSSYGMHWVRQPPGKGLEWVAAIWYDGNNKYYADSVKGRFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRTIFGVVLEYLGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 12 SEQ ID NO: 169
iPS:336099 17H11.004 NA GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTCTTATCATCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCGGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGCTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTACAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGACTAACAGTTTCCCTCCGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTCAGGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCGCCGGGAAGGGACTAGAGTGGATTGGCCGTATCTATACCAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATGTCAATAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAACTGAACTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATGTAGCAGTGGCTGGCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1583 SEQ ID NO: 1740
AA DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGLIIWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTNSFPPTFGQGTKVEIKR QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSQGSISSYYWSWIRQPAGKGLEWIGRIYTSGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKNQFSLKLNSVTAADTAVYYCARDVAVAGFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 13 SEQ ID NO: 170
iPS:359621 17H11.004.001 NA GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGTCGGGCGAGTCAGGGTCTTATCATCTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCGGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGCTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGCTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTACAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGACTAACAGTTTCCCTCCGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGCCCAGGACTGGTGAAGCCTTCGGAGACCCTGTCCCTCACCTGCACTGTCTCTGGGGGCTCCATCAGTAGTTACTACTGGAGCTGGATCCGGCAGCCCGCCGGGAAGGGACTAGAGTGGATTGGCCGTATCTATACCAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGTCGAGTCACCATGTCAATAGACACGTCCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAACTGAACTCTGTGACCGCCGCGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGATGTAGCAGTGGCTGGCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1584 SEQ ID NO: 1741
AA DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGLIIWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQTNSFPPTFGQGTKVEIKR QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQPAGKGLEWIGRIYTSGSTNYNPSLKSRVTMSIDTSKNQFSLKLNSVTAADTAVYYCARDVAVAGFDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 14 SEQ ID NO: 171
iPS:359781 4H9.004.001 NA GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCAAGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1585 SEQ ID NO: 1742
AA DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVDVKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLGDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 15 SEQ ID NO: 172
iPS:360929 4H9.004.002 NA GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCAAGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1586 SEQ ID NO: 1743
AA DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVDVKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLGDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 16 SEQ ID NO: 173
        
iPS:360936 4H9.004.003 NA GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCAAGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1587 SEQ ID NO: 1744
AA DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVDVKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLGDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 17 SEQ ID NO: 174
iPS:360943 4H9.004.004 NA GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1588 SEQ ID NO: 1745
AA DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGPGTKVDVKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLGDYWGQGTLVTVSS
   SEQ ID NO: 18 SEQ ID NO: 175
iPS:360949 4H9.004.005 NA GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCAAGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1589 SEQ ID NO: 1746
AA DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGWYQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVDVKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGTIFGVLLGDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 19 SEQ ID NO: 176
iPS:359761 4H9.004.006 NA GACATTCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGTAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCAAGGGACCAAAGTGGATGTCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATAGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1590 SEQ ID NO: 1747
AA DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNELGWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFVTYYCLQHNSYPFTFGQGTKVDVKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRTIFGVLLGDYWGQGTLVTVSS
   SEQ ID NO: 20 SEQ ID NO: 177
iPS:360955 4B1.010 NA GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCAAGGGACCAAAGTGGATATCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATGAAAACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAATACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGTCGCGGACACGGCTGTGTATTATTGTGCGCGAGATGGGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1591 SEQ ID NO: 1748
AA DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWYQQKPGKAPKLLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGQGTKVDIKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNENYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRVADTAVYYCARDGTIFGVVLGDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 21 SEQ ID NO: 178
iPS:360962 4B1.011 NA GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCAAGGGACCAAAGTGGATATCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATGAAAACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAATACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGTCGCGGACACGGCTGTGTATTATTGTGCGCGAGATGGGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1592 SEQ ID NO: 1749
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   SEQ ID NO: 22 SEQ ID NO: 179
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SEQ ID NO: 1593 SEQ ID NO: 1750
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SEQ ID NO: 23 SEQ ID NO: 180
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SEQ ID NO: 1594 SEQ ID NO: 1751
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   SEQ ID NO: 24 SEQ ID NO: 181
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SEQ ID NO: 1595 SEQ ID NO: 1752
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SEQ ID NO: 25 SEQ ID NO: 182
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   SEQ ID NO: 26 SEQ ID NO: 183
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SEQ ID NO: 1597 SEQ ID NO: 1754
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SEQ ID NO: 27 SEQ ID NO: 184
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SEQ ID NO: 1598 SEQ ID NO: 1755
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   SEQ ID NO: 28 SEQ ID NO: 185
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SEQ ID NO: 1599 SEQ ID NO: 1756
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SEQ ID NO: 29 SEQ ID NO: 186
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SEQ ID NO: 1600 SEQ ID NO: 1757
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SEQ ID NO: 35 SEQ ID NO: 192
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   SEQ ID NO: 36 SEQ ID NO: 193
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SEQ ID NO: 37 SEQ ID NO: 194
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   SEQ ID NO: 38 SEQ ID NO: 195
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SEQ ID NO: 1609 SEQ ID NO: 1766
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SEQ ID NO: 41 SEQ ID NO: 198
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SEQ ID NO: 1627 SEQ ID NO: 1784
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SEQ ID NO: 57 SEQ ID NO: 214
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SEQ ID NO: 1628 SEQ ID NO: 1785
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   SEQ ID NO: 58 SEQ ID NO: 215
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SEQ ID NO: 1629 SEQ ID NO: 1786
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SEQ ID NO: 1630 SEQ ID NO: 1787
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SEQ ID NO: 1631 SEQ ID NO: 1788
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SEQ ID NO: 61 SEQ ID NO: 218
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SEQ ID NO: 1632 SEQ ID NO: 1789
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   SEQ ID NO: 62 SEQ ID NO: 219
iPS:361113 6A5.004.008 NA GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCCAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCAACAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGGAAATAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1633 SEQ ID NO: 1790
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SEQ ID NO: 63 SEQ ID NO: 220
iPS:361120 6A5.004.009 NA GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTGGGGGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAACTCCTGATCTACGATGCTTCCAATTTGGAGCCAGGGGTCCCATCAAGGTTCAGTGGAAGTGGATCTGGGACAGATTTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACATATTACTGTCAACAGTATGATGATCTATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGCCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTATGATGCAAATAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAGTTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCGGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1634 SEQ ID NO: 1791
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SEQ ID NO: 1635 SEQ ID NO: 1792
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SEQ ID NO: 65 SEQ ID NO: 222
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SEQ ID NO: 1636 SEQ ID NO: 1793
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SEQ ID NO: 1637 SEQ ID NO: 1794
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SEQ ID NO: 1638 SEQ ID NO: 1795
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SEQ ID NO: 1639 SEQ ID NO: 1796
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   SEQ ID NO: 72 SEQ ID NO: 229
iPS:361185 2G10_LC1.005 NA GAAATAGTGATGACGCAGTCTCCAGCCACCCTGTCTGTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCAGCCACCAGGGCCACTGGTATCCCAGCCAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGTCTGAAGATTTTGCAGTTTATTACTGTCAGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCATCTGGATTCACCTTCAGTAACTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCGAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGCTATATGGTTTGATGGAAGTGATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAACTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATCAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1643 SEQ ID NO: 1800
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SEQ ID NO: 73 SEQ ID NO: 230
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SEQ ID NO: 1644 SEQ ID NO: 1801
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   SEQ ID NO: 74 SEQ ID NO: 231
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SEQ ID NO: 1645 SEQ ID NO: 1802
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SEQ ID NO: 75 SEQ ID NO: 232
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SEQ ID NO: 1646 SEQ ID NO: 1803
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SEQ ID NO: 1647 SEQ ID NO: 1804
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SEQ ID NO: 77 SEQ ID NO: 234
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SEQ ID NO: 1648 SEQ ID NO: 1805
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SEQ ID NO: 79 SEQ ID NO: 236
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SEQ ID NO: 80 SEQ ID NO: 237
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SEQ ID NO: 91 SEQ ID NO: 248
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SEQ ID NO: 1662 SEQ ID NO: 1819
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SEQ ID NO: 92 SEQ ID NO: 249
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SEQ ID NO: 103 SEQ ID NO: 260
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SEQ ID NO: 104 SEQ ID NO: 261
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SEQ ID NO: 105 SEQ ID NO: 262
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SEQ ID NO: 1676 SEQ ID NO: 1833
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SEQ ID NO: 106 SEQ ID NO: 263
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SEQ ID NO: 1677 SEQ ID NO: 1834
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SEQ ID NO: 107 SEQ ID NO: 264
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SEQ ID NO: 1678 SEQ ID NO: 1835
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SEQ ID NO: 108 SEQ ID NO: 265
iPS:359737 13H12.005 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAACCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGAAAGTGGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1679 SEQ ID NO: 1836
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SEQ ID NO: 109 SEQ ID NO: 266
iPS:361326 13H12.006 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACATAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAACCTCCTAAGCTGCTCATTTACTGGGCATCTACCCGGGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCAGTTTTTTACTGTCAACAATATTATAGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATCCACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGACTTGAGTGGATGGGGTGGATCAACCCTGAAAGTGGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTACATGGAACTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1680 SEQ ID NO: 1837
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SEQ ID NO: 110 SEQ ID NO: 267
iPS:361330 12H11.002 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACCAAGGTGAAACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1681 SEQ ID NO: 1838
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SEQ ID NO: 111 SEQ ID NO: 268
iPS:361337 12H11.003 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACCAAGGTGACACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1682 SEQ ID NO: 1839
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SEQ ID NO: 112 SEQ ID NO: 269
iPS:361344 12H11.004 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACCAAGGTGAAACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTACGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1683 SEQ ID NO: 1840
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SEQ ID NO: 113 SEQ ID NO: 270
iPS:361351 12H11.005 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACAATGGTGAAACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1684 SEQ ID NO: 1841
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SEQ ID NO: 114 SEQ ID NO: 271
iPS:361358 12H11.006 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACAATGGTGACACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1685 SEQ ID NO: 1842
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SEQ ID NO: 115 SEQ ID NO: 272
iPS:361365 12H11.007 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGTCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAACCTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCCGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACCAAGGTGACACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGGCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTACGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1686 SEQ ID NO: 1843
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SEQ ID NO: 116 SEQ ID NO: 273
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SEQ ID NO: 1687 SEQ ID NO: 1844
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SEQ ID NO: 117 SEQ ID NO: 274
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SEQ ID NO: 1690 SEQ ID NO: 1847
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SEQ ID NO: 120 SEQ ID NO: 277
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SEQ ID NO: 1691 SEQ ID NO: 1848
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SEQ ID NO: 121 SEQ ID NO: 278
iPS:361395 12H11.013 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAACTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAGATTCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACCAAGGTGAAACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1692 SEQ ID NO: 1849
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SEQ ID NO: 122 SEQ ID NO: 279
iPS:361402 12H11.014 NA GACATCGTGATGACCCAGTCTCCAGACTCCCTGGCTGTGTCTCTGGGCGAGAGGGCCACCATCAACTGCAAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCTTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCTCCTAAACTGCTCATTTACTGGACTTCTACCCGAGAATCCGGGGTCCCTGACCGATTCAGTGGCAGCGGGTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAACAGCCTGCAGGCTGAAGATGTGGCTGTTTATTACTGTCAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAACGA CAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCGGCTACTATATACACTGGGTGCGTCAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGGTGGATAAGCCCTAACCAAGGTGAAACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGACAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGCACAGCCTATATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1693 SEQ ID NO: 1850
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SEQ ID NO: 123 SEQ ID NO: 280
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SEQ ID NO: 124 SEQ ID NO: 281
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SEQ ID NO: 125 SEQ ID NO: 282
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SEQ ID NO: 126 SEQ ID NO: 283
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SEQ ID NO: 127 SEQ ID NO: 284
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SEQ ID NO: 128 SEQ ID NO: 285
iPS:361436 2C2.005.006 NA CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATGTAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTGCAACATTCGATGACAGCCTGAATGGTCCGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTATATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGTACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1699 SEQ ID NO: 1856
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SEQ ID NO: 129 SEQ ID NO: 286
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SEQ ID NO: 130 SEQ ID NO: 287
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SEQ ID NO: 1701 SEQ ID NO: 1858
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SEQ ID NO: 131 SEQ ID NO: 288
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SEQ ID NO: 132 SEQ ID NO: 289
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SEQ ID NO: 134 SEQ ID NO: 291
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SEQ ID NO: 1706 SEQ ID NO: 1863
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SEQ ID NO: 136 SEQ ID NO: 293
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SEQ ID NO: 137 SEQ ID NO: 294
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SEQ ID NO: 1708 SEQ ID NO: 1865
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   SEQ ID NO: 138 SEQ ID NO: 295
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SEQ ID NO: 1709 SEQ ID NO: 1866
AA DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWYQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGQGTKVDIKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSYFGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKYYADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRTIFGVLLGDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 139 SEQ ID NO: 296
iPS:361855 2C2.005.015 NA CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAACTGGTACCAGCAACTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTGCAACATTCGATAGCAGCCTGAGTGGTCCGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGT CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTATATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGTACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1710 SEQ ID NO: 1867
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SEQ ID NO: 140 SEQ ID NO: 297
iPS:336067 5G12.006 NA GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTGAGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCACACGA CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAGTTCCATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATCTGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO: 1711 SEQ ID NO: 1868
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SEQ ID NO: 141 SEQ ID NO: 298
iPS:336169 17B11.002 NA CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCCTGGTATGAGCAGTTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGT CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGATATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGTGGTAACACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTCAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1712 SEQ ID NO: 1869
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SEQ ID NO: 142 SEQ ID NO: 299
iPS:361127 5G12.006.001 NA GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTGAGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGA CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATCTGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO: 1713 SEQ ID NO: 1870
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SEQ ID NO: 143 SEQ ID NO: 300
iPS:361136 5G12.006.002 NA GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTGAGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGA CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATCTGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO: 1714 SEQ ID NO: 1871
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   SEQ ID NO: 144 SEQ ID NO: 301
iPS:361140 5G12.006.003 NA GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTGAGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCACACGA CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATCTGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO: 1715 SEQ ID NO: 1872
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SEQ ID NO: 145 SEQ ID NO: 302
iPS:359919 5G12.006.004 NA GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGA CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATCTGGGGCCAAGGGACATTGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO: 1716 SEQ ID NO: 1873
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   SEQ ID NO: 146 SEQ ID NO: 303
iPS:361144 5G12.006.005 NA GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTGAGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGA CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAGTTCCATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATCTGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO: 1717 SEQ ID NO: 1874
AA DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWYQQKPGKAPELLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEIKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKFHADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKVAGMPEAFEIWGQGTKVTVSS
SEQ ID NO: 147 SEQ ID NO: 304
iPS:361151 5G12.006.006 NA GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTGAGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGA CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATCTGGGGCCAAGGGACAAAGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO: 1718 SEQ ID NO: 1875
AA DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWYQQKPGKAPELLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLISFGQGTKLEIKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNKFHADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKVAGMPEAFEIWGQGTKVTVSS
   SEQ ID NO: 148 SEQ ID NO: 305
iPS:361491 17B11.002.001 NA CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGT CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGATATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGTGGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTCAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1719 SEQ ID NO: 1876
AA QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLG QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARGGDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 149 SEQ ID NO: 306
iPS:361499 17B11.002.002 NA CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGT CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGATATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGTGGTAACACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTCAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1720 SEQ ID NO: 1877
AA QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLG QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARGGDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 150 SEQ ID NO: 307
iPS:361503 17B11.002.003 NA CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCCTGGTATGAGCAGTTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGT CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGATATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGTGGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTCAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1721 SEQ ID NO: 1878
AA QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYEQFPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLG QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARGGDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 151 SEQ ID NO: 308
iPS:361507 17B11.002.004 NA CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGCCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACATTCGAAAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGT CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGATATCAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGTGGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1722 SEQ ID NO: 1879
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SEQ ID NO: 152 SEQ ID NO: 309
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SEQ ID NO: 1723 SEQ ID NO: 1880
AA QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLG QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARGGDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 153 SEQ ID NO: 310
iPS:360582 17B11.002.006 NA CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGCCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGT CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGATATCAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGTGGTAACACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1724 SEQ ID NO: 1881
AA QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLG QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSDDTAVYYCARGGDYVWGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 154 SEQ ID NO: 311
iPS:361518 17B11.002.007 NA CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGGCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGT CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGATATCAACTGGGTGCGACAGGCCACTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGTGGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTCAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGTGATTACGTTTTCGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1725 SEQ ID NO: 1882
AA QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYCGTWDSSLSAVVFGGGTKLTVLG QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQATGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSQDTAVYYCARGGDYVFGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 155 SEQ ID NO: 312
iPS:360570 17B11.002.008 NA CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGCCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACATTCGAAAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGT CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGATATCAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGTGGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGTGATTACGTTTTCGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 1726 SEQ ID NO: 1883
AA QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISCSGSSSNIGNNYVSWYQQLPGTAPKLLIYDNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLAITGLQTGDEADYYCGTFESSLSAVVFGGGTKLTVLG QMQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYDINWVRQAPGQGLEWMGWMNPNSGGTGYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSSLRSDDTAVYYCARGGDYVFGSYRPYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 156 SEQ ID NO: 313
iPS:362051 5G12.005.001 NA GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCTGCTCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGA CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATCTGGGGCCAAGGGACATTGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO: 1727 SEQ ID NO: 1884
AA DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQTISRFLNWYQQKPGKAPKLLIYVASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTLLSFGQGTKLEIKR QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGIHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDASNKFHADAVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDSAMYFCARGKVAGMPEAFEIWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO: 157 SEQ ID NO: 314
表4. 例示性CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3核酸(「NA」)及胺基酸(「AA」)序列 表4A. 例示性CDRL1、CDRL2及CDRL3核酸(「NA」)及胺基酸(「AA」)序列
iPS 編號 Ab 類型 CDRL1 CDRL2 CDRL3
iPS:336175 2C2.005 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATGACAGCCTGAATGGTCCGGTA
SEQ ID NO: 2199 SEQ ID NO: 2356 SEQ ID NO: 2513
AA SGSSSNIGSNTVN TNNQRPS ATFDDSLNGPV
SEQ ID NO: 629 SEQ ID NO: 786 SEQ ID NO: 943
iPS:335914 4B1 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2200 SEQ ID NO: 2357 SEQ ID NO: 2514
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 630 SEQ ID NO: 787 SEQ ID NO: 944
iPS:335938 6H1 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2201 SEQ ID NO: 2358 SEQ ID NO: 2515
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 631 SEQ ID NO: 788 SEQ ID NO: 945
iPS:335941 2F11 NA CAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAAAT GATGCATCCAATTTGGAAACA CAACAGTATGATATTCTCCTCACT
SEQ ID NO: 2202 SEQ ID NO: 2359 SEQ ID NO: 2516
AA QASQDISNYLN DASNLET QQYDILLT
SEQ ID NO: 632 SEQ ID NO: 789 SEQ ID NO: 946
iPS:335970 5C2 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACATAGCT TGGGCATCTACCCGGGAATCC CAACAATATTATAGTACTCCGTGGACG
SEQ ID NO: 2203 SEQ ID NO: 2360 SEQ ID NO: 2517
AA KSSQSVLSSSNNKNYIA WASTRES QQYYSTPWT
SEQ ID NO: 633 SEQ ID NO: 790 SEQ ID NO: 947
iPS:335978 13H12 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACATAGCT TGGGCATCTACCCGGGAATCC CAACAATATTATAGTACTCCGTGGACG
SEQ ID NO: 2204 SEQ ID NO: 2361 SEQ ID NO: 2518
AA KSSQSVLSSSNNKNYIA WASTRES QQYYSTPWT
SEQ ID NO: 634 SEQ ID NO: 791 SEQ ID NO: 948
iPS:335986 11C1 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGACTTCTACCCGAGATTCC CAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACG
SEQ ID NO: 2205 SEQ ID NO: 2362 SEQ ID NO: 2519
AA KSSQSVLSSSNNKNYLA WTSTRDS QQYYRTPWT
SEQ ID NO: 635 SEQ ID NO: 792 SEQ ID NO: 949
iPS:335994 12H11 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGACTTCTACCCGAGATTCC CAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACG
SEQ ID NO: 2206 SEQ ID NO: 2363 SEQ ID NO: 2520
AA KSSQSVLSSSNNKNYLA WTSTRDS QQYYRTPWT
SEQ ID NO: 636 SEQ ID NO: 793 SEQ ID NO: 950
iPS:336024 18E3 NA AGGGCCAGTCAGAGTATTAGTTACAGTTACTTAGCC GGTGCATCCAGCAGGGCCACT CAGCAGTATGGTAGTTCACCGCTCACT
SEQ ID NO: 2207 SEQ ID NO: 2364 SEQ ID NO: 2521
AA RASQSISYSYLA GASSRAT QQYGSSPLT
SEQ ID NO: 637 SEQ ID NO: 794 SEQ ID NO: 951
iPS:336041 2G10_LC1 NA AGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCC GGTGCAGCCACCAGGGCCACT CAGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACT
SEQ ID NO: 2208 SEQ ID NO: 2365 SEQ ID NO: 2522
AA RASQSVSSNLA GAATRAT QQYNNWPLT
SEQ ID NO: 638 SEQ ID NO: 795 SEQ ID NO: 952
iPS:336077 4H9.004 NA CGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAGTTACCCATTCACT
SEQ ID NO: 2209 SEQ ID NO: 2366 SEQ ID NO: 2523
AA RASQGIRNELG GASSLQS LQHNSYPFT
SEQ ID NO: 639 SEQ ID NO: 796 SEQ ID NO: 953
iPS:336088 6A5.004 NA CAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAAAT GATGCTTCCAATTTGGAGCCA CAACAGTATGATGATCTATTCACT
SEQ ID NO: 2210 SEQ ID NO: 2367 SEQ ID NO: 2524
AA QASQDITNYLN DASNLEP QQYDDLFT
SEQ ID NO: 640 SEQ ID NO: 797 SEQ ID NO: 954
iPS:336099 17H11.004 NA CGGGCGAGTCAGGGTCTTATCATCTGGTTAGCC GCTGCATCCAGTTTGCAAAGT CAACAGACTAACAGTTTCCCTCCGACG
SEQ ID NO: 2211 SEQ ID NO: 2368 SEQ ID NO: 2525
AA RASQGLIIWLA AASSLQS QQTNSFPPT
SEQ ID NO: 641 SEQ ID NO: 798 SEQ ID NO: 955
iPS:359621 17H11.004.001 NA CGGGCGAGTCAGGGTCTTATCATCTGGTTAGCC GCTGCATCCAGTTTGCAAAGT CAACAGACTAACAGTTTCCCTCCGACG
SEQ ID NO: 2212 SEQ ID NO: 2369 SEQ ID NO: 2526
AA RASQGLIIWLA AASSLQS QQTNSFPPT
SEQ ID NO: 642 SEQ ID NO: 799 SEQ ID NO: 956
iPS:359781 4H9.004.001 NA CGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAGTTACCCATTCACT
SEQ ID NO: 2213 SEQ ID NO: 2370 SEQ ID NO: 2527
AA RASQGIRNELG GASSLQS LQHNSYPFT
SEQ ID NO: 643 SEQ ID NO: 800 SEQ ID NO: 957
iPS:360929 4H9.004.002 NA CGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAGTTACCCATTCACT
SEQ ID NO: 2214 SEQ ID NO: 2371 SEQ ID NO: 2528
AA RASQGIRNELG GASSLQS LQHNSYPFT
SEQ ID NO: 644 SEQ ID NO: 801 SEQ ID NO: 958
iPS:360936 4H9.004.003 NA CGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAGTTACCCATTCACT
SEQ ID NO: 2215 SEQ ID NO: 2372 SEQ ID NO: 2529
AA RASQGIRNELG GASSLQS LQHNSYPFT
SEQ ID NO: 645 SEQ ID NO: 802 SEQ ID NO: 959
iPS:360943 4H9.004.004 NA CGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAGTTACCCATTCACT
SEQ ID NO: 2216 SEQ ID NO: 2373 SEQ ID NO: 2530
AA RASQGIRNELG GASSLQS LQHNSYPFT
SEQ ID NO: 646 SEQ ID NO: 803 SEQ ID NO: 960
iPS:360949 4H9.004.005 NA CGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAGTTACCCATTCACT
SEQ ID NO: 2217 SEQ ID NO: 2374 SEQ ID NO: 2531
AA RASQGIRNELG GASSLQS LQHNSYPFT
SEQ ID NO: 647 SEQ ID NO: 804 SEQ ID NO: 961
iPS:359761 4H9.004.006 NA CGGGCAAGTCAGGGCATTAGAAATGAGTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAGTTACCCATTCACT
SEQ ID NO: 2218 SEQ ID NO: 2375 SEQ ID NO: 2532
AA RASQGIRNELG GASSLQS LQHNSYPFT
SEQ ID NO: 648 SEQ ID NO: 805 SEQ ID NO: 962
iPS:360955 4B1.010 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2219 SEQ ID NO: 2376 SEQ ID NO: 2533
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 649 SEQ ID NO: 806 SEQ ID NO: 963
iPS:360962 4B1.011 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2220 SEQ ID NO: 2377 SEQ ID NO: 2534
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 650 SEQ ID NO: 807 SEQ ID NO: 964
iPS:360968 4B1.012 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2221 SEQ ID NO: 2378 SEQ ID NO: 2535
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 651 SEQ ID NO: 808 SEQ ID NO: 965
iPS:360974 4B1.013 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2222 SEQ ID NO: 2379 SEQ ID NO: 2536
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 652 SEQ ID NO: 809 SEQ ID NO: 966
iPS:360978 4B1.014 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2223 SEQ ID NO: 2380 SEQ ID NO: 2537
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 653 SEQ ID NO: 810 SEQ ID NO: 967
iPS:359785 4B1.015 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2224 SEQ ID NO: 2381 SEQ ID NO: 2538
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 654 SEQ ID NO: 811 SEQ ID NO: 968
iPS:360982 4B1.016 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2225 SEQ ID NO: 2382 SEQ ID NO: 2539
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 655 SEQ ID NO: 812 SEQ ID NO: 969
iPS:335922 18F2 NA CGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2226 SEQ ID NO: 2383 SEQ ID NO: 2540
AA RASQDLRNYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 656 SEQ ID NO: 813 SEQ ID NO: 970
iPS:360986 18F2.002 NA CGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2227 SEQ ID NO: 2384 SEQ ID NO: 2541
AA RASQDLRNYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 657 SEQ ID NO: 814 SEQ ID NO: 971
iPS:360995 18F2.003 NA CGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2228 SEQ ID NO: 2385 SEQ ID NO: 2542
AA RASQDLRNYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 658 SEQ ID NO: 815 SEQ ID NO: 972
iPS:360999 18F2.004 NA CGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2229 SEQ ID NO: 2386 SEQ ID NO: 2543
AA RASQDLRNYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 659 SEQ ID NO: 816 SEQ ID NO: 973
iPS:361005 18F2.005 NA CGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2230 SEQ ID NO: 2387 SEQ ID NO: 2544
AA RASQDLRNYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 660 SEQ ID NO: 817 SEQ ID NO: 974
iPS:361009 18F2.006 NA CGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2231 SEQ ID NO: 2388 SEQ ID NO: 2545
AA RASQDLRNYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 661 SEQ ID NO: 818 SEQ ID NO: 975
iPS:361013 18F2.007 NA CGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2232 SEQ ID NO: 2389 SEQ ID NO: 2546
AA RASQDLRNYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 662 SEQ ID NO: 819 SEQ ID NO: 976
iPS:361017 18F2.008 NA CGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2233 SEQ ID NO: 2390 SEQ ID NO: 2547
AA RASQDLRNYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 663 SEQ ID NO: 820 SEQ ID NO: 977
iPS:361021 18F2.009 NA CGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2234 SEQ ID NO: 2391 SEQ ID NO: 2548
AA RASQDLRNYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 664 SEQ ID NO: 821 SEQ ID NO: 978
iPS:361028 18F2.010 NA CGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2235 SEQ ID NO: 2392 SEQ ID NO: 2549
AA RASQDLRNYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 665 SEQ ID NO: 822 SEQ ID NO: 979
iPS:360535 18F2.011 NA CGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2236 SEQ ID NO: 2393 SEQ ID NO: 2550
AA RASQDLRNYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 666 SEQ ID NO: 823 SEQ ID NO: 980
iPS:361035 18F2.012 NA CGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2237 SEQ ID NO: 2394 SEQ ID NO: 2551
AA RASQDLRNYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 667 SEQ ID NO: 824 SEQ ID NO: 981
iPS:359940 2F11.002 NA CAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAAAT GATGCATCCAATTTGGAAACA CAACAGTATGATATTCTCCTCACT
SEQ ID NO: 2238 SEQ ID NO: 2395 SEQ ID NO: 2552
AA QASQDISNYLN DASNLET QQYDILLT
SEQ ID NO: 668 SEQ ID NO: 825 SEQ ID NO: 982
iPS:361039 2F11.003 NA CAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAAAT GATGCATCCAATTTGGAAACA CAACAGTATGATATTCTCCTCACT
SEQ ID NO: 2239 SEQ ID NO: 2396 SEQ ID NO: 2553
AA QASQDISNYLN DASNLET QQYDILLT
SEQ ID NO: 669 SEQ ID NO: 826 SEQ ID NO: 983
iPS:361043 2F11.004 NA CAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAAAT GATGCATCCAATTTGGAAACA CAACAGTATGATATTCTCCTCACT
SEQ ID NO: 2240 SEQ ID NO: 2397 SEQ ID NO: 2554
AA QASQDISNYLN DASNLET QQYDILLT
SEQ ID NO: 670 SEQ ID NO: 827 SEQ ID NO: 984
iPS:361049 2F11.005 NA CAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAAAT GATGCATCCAATTTGGAAACA CAACAGTATGATATTCTCCTCACT
SEQ ID NO: 2241 SEQ ID NO: 2398 SEQ ID NO: 2555
AA QASQDISNYLN DASNLET QQYDILLT
SEQ ID NO: 671 SEQ ID NO: 828 SEQ ID NO: 985
iPS:361055 2F11.006 NA CAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAAAT GATGCATCCAATTTGGAAACA CAACAGTATGATATTCTCCTCACT
SEQ ID NO: 2242 SEQ ID NO: 2399 SEQ ID NO: 2556
AA QASQDISNYLN DASNLET QQYDILLT
SEQ ID NO: 672 SEQ ID NO: 829 SEQ ID NO: 986
iPS:361059 2F11.007 NA CAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAAAT GATGCATCCAATTTGGAAACA CAACAGTATGATATTCTCCTCACT
SEQ ID NO: 2243 SEQ ID NO: 2400 SEQ ID NO: 2557
AA QASQDISNYLN DASNLET QQYDILLT
SEQ ID NO: 673 SEQ ID NO: 830 SEQ ID NO: 987
iPS:361063 2F11.008 NA CAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAAAT GATGCATCCAATTTGGAAACA CAACAGTATGATATTCTCCTCACT
SEQ ID NO: 2244 SEQ ID NO: 2401 SEQ ID NO: 2558
AA QASQDISNYLN DASNLET QQYDILLT
SEQ ID NO: 674 SEQ ID NO: 831 SEQ ID NO: 988
iPS:359949 2F11.009 NA CAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAAAT GATGCATCCAATTTGGAAACA CAACAGTATGATATTCTCCTCACT
SEQ ID NO: 2245 SEQ ID NO: 2402 SEQ ID NO: 2559
AA QASQDISNYLN DASNLET QQYDILLT
SEQ ID NO: 675 SEQ ID NO: 832 SEQ ID NO: 989
iPS:359956 2F11.010 NA CAGGCGAGTCAGGACATTAGCAACTATTTAAAT GATGCATCCAATTTGGAAACA CAACAGTATGATATTCTCCTCACT
SEQ ID NO: 2246 SEQ ID NO: 2403 SEQ ID NO: 2560
AA QASQDISNYLN DASNLET QQYDILLT
SEQ ID NO: 676 SEQ ID NO: 833 SEQ ID NO: 990
iPS:359865 6H1.002 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2247 SEQ ID NO: 2404 SEQ ID NO: 2561
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 677 SEQ ID NO: 834 SEQ ID NO: 991
iPS:359869 6H1.003 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2248 SEQ ID NO: 2405 SEQ ID NO: 2562
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 678 SEQ ID NO: 835 SEQ ID NO: 992
iPS:359873 6H1.004 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2249 SEQ ID NO: 2406 SEQ ID NO: 2563
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 679 SEQ ID NO: 836 SEQ ID NO: 993
iPS:359877 6H1.005 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2250 SEQ ID NO: 2407 SEQ ID NO: 2564
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 680 SEQ ID NO: 837 SEQ ID NO: 994
iPS:361067 6H1.006 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2251 SEQ ID NO: 2408 SEQ ID NO: 2565
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 681 SEQ ID NO: 838 SEQ ID NO: 995
iPS:361071 6H1.007 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2252 SEQ ID NO: 2409 SEQ ID NO: 2566
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 682 SEQ ID NO: 839 SEQ ID NO: 996
iPS:361075 6H1.008 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2253 SEQ ID NO: 2410 SEQ ID NO: 2567
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 683 SEQ ID NO: 840 SEQ ID NO: 997
iPS:361079 6A5.004.001 NA CAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAAAT GATGCTTCCAATTTGGAGCCA CAACAGTATGATGATCTATTCACT
SEQ ID NO: 2254 SEQ ID NO: 2411 SEQ ID NO: 2568
AA QASQDITNYLN DASNLEP QQYDDLFT
SEQ ID NO: 684 SEQ ID NO: 841 SEQ ID NO: 998
iPS:361085 6A5.004.002 NA CAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAAAT GATGCTTCCAATTTGGAGCCA CAACAGTATGATGATCTATTCACT
SEQ ID NO: 2255 SEQ ID NO: 2412 SEQ ID NO: 2569
AA QASQDITNYLN DASNLEP QQYDDLFT
SEQ ID NO: 685 SEQ ID NO: 842 SEQ ID NO: 999
iPS:361091 6A5.004.003 NA CAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAAAT GATGCTTCCAATTTGGAGCCA CAACAGTATGATGATCTATTCACT
SEQ ID NO: 2256 SEQ ID NO: 2413 SEQ ID NO: 2570
AA QASQDITNYLN DASNLEP QQYDDLFT
SEQ ID NO: 686 SEQ ID NO: 843 SEQ ID NO: 1000
iPS:361095 6A5.004.004 NA CAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAAAT GATGCTTCCAATTTGGAGCCA CAACAGTATGATGATCTATTCACT
SEQ ID NO: 2257 SEQ ID NO: 2414 SEQ ID NO: 2571
AA QASQDITNYLN DASNLEP QQYDDLFT
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AA QASQDITNYLN DASNLEP QQYDDLFT
SEQ ID NO: 688 SEQ ID NO: 845 SEQ ID NO: 1002
iPS:361105 6A5.004.006 NA CAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAAAT GATGCTTCCAATTTGGAGCCA CAACAGTATGATGATCTATTCACT
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AA QASQDITNYLN DASNLEP QQYDDLFT
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AA QASQDITNYLN DASNLEP QQYDDLFT
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AA QASQDITNYLN DASNLEP QQYDDLFT
SEQ ID NO: 691 SEQ ID NO: 848 SEQ ID NO: 1005
iPS:361120 6A5.004.009 NA CAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAAAT GATGCTTCCAATTTGGAGCCA CAACAGTATGATGATCTATTCACT
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AA QASQDITNYLN DASNLEP QQYDDLFT
SEQ ID NO: 692 SEQ ID NO: 849 SEQ ID NO: 1006
iPS:359896 6A5.004.010 NA CAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAAAT GATGCTTCCAATTTGGAGCCA CAACAGTATGATGATCTATTCACT
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AA QASQDITNYLN DASNLEP QQYDDLFT
SEQ ID NO: 693 SEQ ID NO: 850 SEQ ID NO: 1007
iPS:359890 6A5.004.011 NA CAGGCGAGTCAGGACATTACCAACTATTTAAAT GATGCTTCCAATTTGGAGCCA CAACAGTATGATGATCTATTCACT
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AA QASQDITNYLN DASNLEP QQYDDLFT
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AA RASQIFTSTYLA GASSRAT QQYGSSPR
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AA RASQIFTSTYLA GASSRAT QQYGSSPR
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iPS:361165 2A11.005 NA AGGGCCAGTCAGATTTTTACCAGCACCTACTTAGCC GGTGCATCCAGCAGGGCCACT CAGCAGTATGGTAGCTCACCTCGC
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AA RASQIFTSTYLA GASSRAT QQYGSSPR
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iPS:361172 2G10_LC1.003 NA AGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCC GGTGCAGCCACCAGGGCCACT CAGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACT
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iPS:361185 2G10_LC1.005 NA AGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCC GGTGCAGCCACCAGGGCCACT CAGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACT
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AA RASQSVSSNLA GAATRAT QQYNNWPLT
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iPS:361192 2G10_LC1.006 NA AGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCC GGTGCAGCCACCAGGGCCACT CAGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACT
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AA RASQSVSSNLA GAATRAT QQYNNYPLT
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iPS:361196 2G10_LC1.009 NA AGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCC GGTGCAGCCACCAGGGCCACT CAGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACT
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iPS:361202 2G10_LC1.010 NA AGGGCCAGTCAGAGTGTTAGCAGCAACTTAGCC GGTGCAGCCACCAGGGCCACT CAGCAGTATAATAACTGGCCTCTCACT
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AA RASQSISYSYLA GASSRAT QQYGSSPLT
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AA RASQSISYSYLA GASSRAT QQYGSSPLT
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iPS:361214 18E3.007 NA AGGGCCAGTCAGAGTATTAGTTACAGTTACTTAGCC GGTGCATCCAGCAGGGCCACT CAGCAGTATGGTAGTTCACCGCTCACT
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iPS:361218 18E3.008 NA AGGGCCAGTCAGAGTATTAGTTACAGTTACTTAGCC GGTGCATCCAGCAGGGCCACT CAGCAGTATGGTAGTTCACCGCTCACT
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AA RASQSISYSYLA GASSRAT QQYGSSPLT
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iPS:361222 5C2.006 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACATAGCT TGGGCATCTACCCGGGAATCC CAACAATATTATAGTACTCCGTGGACG
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iPS:361236 5C2.008 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACATAGCT TGGGCATCTACCCGGGAATCC CAACAATATTATAGTACTCCGTGGACG
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iPS:359678 5C2.016 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACATAGCT TGGGCATCTACCCGGGAATCC CAACAATATTATAGTACTCCGTGGACG
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iPS:361305 11C1.010 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGACTTCTACCCGAGAATCC CAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACG
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iPS:361330 12H11.002 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGACTTCTACCCGAGATTCC CAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACG
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iPS:361344 12H11.004 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGACTTCTACCCGAGATTCC CAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACG
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SEQ ID NO: 745 SEQ ID NO: 902 SEQ ID NO: 1059
iPS:361379 12H11.009 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGACTTCTACCCGAGAATCC CAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACG
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AA KSSQSVLSSSNNKNYLA WTSTRES QQYYRTPWT
SEQ ID NO: 746 SEQ ID NO: 903 SEQ ID NO: 1060
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AA KSSQSVLSSSNNKNYLA WTSTRES QQYYRTPWT
SEQ ID NO: 747 SEQ ID NO: 904 SEQ ID NO: 1061
iPS:361387 12H11.011 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGACTTCTACCCGAGAATCC CAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACG
SEQ ID NO: 2318 SEQ ID NO: 2475 SEQ ID NO: 2632
AA KSSQSVLSSSNNKNYLA WTSTRES QQYYRTPWT
SEQ ID NO: 748 SEQ ID NO: 905 SEQ ID NO: 1062
iPS:361391 12H11.012 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGACTTCTACCCGAGAATCC CAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACG
SEQ ID NO: 2319 SEQ ID NO: 2476 SEQ ID NO: 2633
AA KSSQSVLSSSNNKNYLA WTSTRES QQYYRTPWT
SEQ ID NO: 749 SEQ ID NO: 906 SEQ ID NO: 1063
iPS:361395 12H11.013 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGACTTCTACCCGAGATTCC CAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACG
SEQ ID NO: 2320 SEQ ID NO: 2477 SEQ ID NO: 2634
AA KSSQSVLSSSNNKNYLA WTSTRDS QQYYRTPWT
SEQ ID NO: 750 SEQ ID NO: 907 SEQ ID NO: 1064
iPS:361402 12H11.014 NA AAGTCCAGCCAGAGTGTTTTATCCAGCTCCAACAATAAGAACTACTTAGCT TGGACTTCTACCCGAGAATCC CAGCAATATTATCGTACTCCGTGGACG
SEQ ID NO: 2321 SEQ ID NO: 2478 SEQ ID NO: 2635
AA KSSQSVLSSSNNKNYLA WTSTRES QQYYRTPWT
SEQ ID NO: 751 SEQ ID NO: 908 SEQ ID NO: 1065
iPS:361406 2C2.005.001 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTCAAACTGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATGAAAGCCTGAGTGGTCCGGTA
SEQ ID NO: 2322 SEQ ID NO: 2479 SEQ ID NO: 2636
AA SGSSSNIGSQTVN TNNQRPS ATFDESLSGPV
SEQ ID NO: 752 SEQ ID NO: 909 SEQ ID NO: 1066
iPS:361412 2C2.005.002 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTCAAACTGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATGAAAGCCTGCAAGGTCCGGTA
SEQ ID NO: 2323 SEQ ID NO: 2480 SEQ ID NO: 2637
AA SGSSSNIGSQTVN TNNQRPS ATFDESLQGPV
SEQ ID NO: 753 SEQ ID NO: 910 SEQ ID NO: 1067
iPS:361418 2C2.005.003 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATGAAAGCCTGAGTGGTCCGGTA
SEQ ID NO: 2324 SEQ ID NO: 2481 SEQ ID NO: 2638
AA SGSSSNIGSNYVN TNNQRPS ATFDESLSGPV
SEQ ID NO: 754 SEQ ID NO: 911 SEQ ID NO: 1068
iPS:361424 2C2.005.004 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATGAAAGCCTGCAAGGTCCGGTA
SEQ ID NO: 2325 SEQ ID NO: 2482 SEQ ID NO: 2639
AA SGSSSNIGSNYVN TNNQRPS ATFDESLQGPV
SEQ ID NO: 755 SEQ ID NO: 912 SEQ ID NO: 1069
iPS:361430 2C2.005.005 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTCAAACTGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATGACAGCCTGAATGGTCCGGTA
SEQ ID NO: 2326 SEQ ID NO: 2483 SEQ ID NO: 2640
AA SGSSSNIGSQTVN TNNQRPS ATFDDSLNGPV
SEQ ID NO: 756 SEQ ID NO: 913 SEQ ID NO: 1070
iPS:361436 2C2.005.006 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATGACAGCCTGAATGGTCCGGTA
SEQ ID NO: 2327 SEQ ID NO: 2484 SEQ ID NO: 2641
AA SGSSSNIGSNYVN TNNQRPS ATFDDSLNGPV
SEQ ID NO: 757 SEQ ID NO: 914 SEQ ID NO: 1071
iPS:361442 2C2.005.007 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATGAAAGCCTGAATGGTCCGGTA
SEQ ID NO: 2328 SEQ ID NO: 2485 SEQ ID NO: 2642
AA SGSSSNIGSNTVN TNNQRPS ATFDESLNGPV
SEQ ID NO: 758 SEQ ID NO: 915 SEQ ID NO: 1072
iPS:361448 2C2.005.008 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATGACAGCCTGCAAGGTCCGGTA
SEQ ID NO: 2329 SEQ ID NO: 2486 SEQ ID NO: 2643
AA SGSSSNIGSNTVN TNNQRPS ATFDDSLQGPV
SEQ ID NO: 759 SEQ ID NO: 916 SEQ ID NO: 1073
iPS:361454 2C2.005.009 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATGACAGCCTGAGTGGTCCGGTA
SEQ ID NO: 2330 SEQ ID NO: 2487 SEQ ID NO: 2644
AA SGSSSNIGSNTVN TNNQRPS ATFDDSLSGPV
SEQ ID NO: 760 SEQ ID NO: 917 SEQ ID NO: 1074
iPS:361460 2C2.005.010 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATGACAGCCTGAATGCTCCGGTA
SEQ ID NO: 2331 SEQ ID NO: 2488 SEQ ID NO: 2645
AA SGSSSNIGSNTVN TNNQRPS ATFDDSLNAPV
SEQ ID NO: 761 SEQ ID NO: 918 SEQ ID NO: 1075
iPS:361466 2C2.005.011 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATAGCAGCCTGAATGGTCCGGTA
SEQ ID NO: 2332 SEQ ID NO: 2489 SEQ ID NO: 2646
AA SGSSSNIGSNTVN TNNQRPS ATFDSSLNGPV
SEQ ID NO: 762 SEQ ID NO: 919 SEQ ID NO: 1076
iPS:361472 2C2.005.012 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATAGCAGCCTGAATGCTCCGGTA
SEQ ID NO: 2333 SEQ ID NO: 2490 SEQ ID NO: 2647
AA SGSSSNIGSNYVN TNNQRPS ATFDSSLNAPV
SEQ ID NO: 763 SEQ ID NO: 920 SEQ ID NO: 1077
iPS:361478 2C2.005.013 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATTATGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATAGCAGCCTGAATGCTCCGGTA
SEQ ID NO: 2334 SEQ ID NO: 2491 SEQ ID NO: 2648
AA SGSSSNIGSNYVN TNNQRPS ATFDSSLNAPV
SEQ ID NO: 764 SEQ ID NO: 921 SEQ ID NO: 1078
iPS:361485 2C2.005.014 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTCAAACTGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATGAAAGCCTGAGTGGTCCGGTA
SEQ ID NO: 2335 SEQ ID NO: 2492 SEQ ID NO: 2649
AA SGSSSNIGSQTVN TNNQRPS ATFDESLSGPV
SEQ ID NO: 765 SEQ ID NO: 922 SEQ ID NO: 1079
iPS:361845 18F2.013 NA CGGGCAAGTCAGGACCTTAGAAATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2336 SEQ ID NO: 2493 SEQ ID NO: 2650
AA RASQDLRNYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 766 SEQ ID NO: 923 SEQ ID NO: 1080
iPS:361851 6H1.009 NA CGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGC GGTGCATCCAGTTTGCAAAGT CTACAGCATAATAATTACCCCTTCACT
SEQ ID NO: 2337 SEQ ID NO: 2494 SEQ ID NO: 2651
AA RASQDIRDYLG GASSLQS LQHNNYPFT
SEQ ID NO: 767 SEQ ID NO: 924 SEQ ID NO: 1081
iPS:361855 2C2.005.015 NA TCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAAC ACTAATAATCAGCGGCCCTCA GCAACATTCGATAGCAGCCTGAGTGGTCCGGTA
SEQ ID NO: 2338 SEQ ID NO: 2495 SEQ ID NO: 2652
AA SGSSSNIGSNTVN TNNQRPS ATFDSSLSGPV
SEQ ID NO: 768 SEQ ID NO: 925 SEQ ID NO: 1082
iPS:336067 5G12.006 NA CGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAAT GTTGCATCCAGTTTGCAAAGT CAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGT
SEQ ID NO: 2339 SEQ ID NO: 2496 SEQ ID NO: 2653
AA RASQTISRFLN VASSLQS QQSYSTLIS
SEQ ID NO: 769 SEQ ID NO: 926 SEQ ID NO: 1083
iPS:336169 17B11.002 NA TCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCC GACAATAATAAGCGACCCTCA GGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTA
SEQ ID NO: 2340 SEQ ID NO: 2497 SEQ ID NO: 2654
AA SGSSSNIGNNYVS DNNKRPS GTWDSSLSAVV
SEQ ID NO: 770 SEQ ID NO: 927 SEQ ID NO: 1084
iPS:361127 5G12.006.001 NA CGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAAT GTTGCATCCAGTTTGCAAAGT CAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGT
SEQ ID NO: 2341 SEQ ID NO: 2498 SEQ ID NO: 2655
AA RASQTISRFLN VASSLQS QQSYSTLIS
SEQ ID NO: 771 SEQ ID NO: 928 SEQ ID NO: 1085
iPS:361136 5G12.006.002 NA CGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAAT GTTGCATCCAGTTTGCAAAGT CAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGT
SEQ ID NO: 2342 SEQ ID NO: 2499 SEQ ID NO: 2656
AA RASQTISRFLN VASSLQS QQSYSTLIS
SEQ ID NO: 772 SEQ ID NO: 929 SEQ ID NO: 1086
iPS:361140 5G12.006.003 NA CGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAAT GTTGCATCCAGTTTGCAAAGT CAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGT
SEQ ID NO: 2343 SEQ ID NO: 2500 SEQ ID NO: 2657
AA RASQTISRFLN VASSLQS QQSYSTLIS
SEQ ID NO: 773 SEQ ID NO: 930 SEQ ID NO: 1087
iPS:359919 5G12.006.004 NA CGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAAT GTTGCATCCAGTTTGCAAAGT CAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGT
SEQ ID NO: 2344 SEQ ID NO: 2501 SEQ ID NO: 2658
AA RASQTISRFLN VASSLQS QQSYSTLIS
SEQ ID NO: 774 SEQ ID NO: 931 SEQ ID NO: 1088
iPS:361144 5G12.006.005 NA CGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAAT GTTGCATCCAGTTTGCAAAGT CAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGT
SEQ ID NO: 2345 SEQ ID NO: 2502 SEQ ID NO: 2659
AA RASQTISRFLN VASSLQS QQSYSTLIS
SEQ ID NO: 775 SEQ ID NO: 932 SEQ ID NO: 1089
iPS:361151 5G12.006.006 NA CGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAAT GTTGCATCCAGTTTGCAAAGT CAACAGAGTTACAGTACCCTGATCAGT
SEQ ID NO: 2346 SEQ ID NO: 2503 SEQ ID NO: 2660
AA RASQTISRFLN VASSLQS QQSYSTLIS
SEQ ID NO: 776 SEQ ID NO: 933 SEQ ID NO: 1090
iPS:361491 17B11.002.001 NA TCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCC GACAATAATAAGCGACCCTCA GGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTA
SEQ ID NO: 2347 SEQ ID NO: 2504 SEQ ID NO: 2661
AA SGSSSNIGNNYVS DNNKRPS GTWDSSLSAVV
SEQ ID NO: 777 SEQ ID NO: 934 SEQ ID NO: 1091
iPS:361499 17B11.002.002 NA TCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCC GACAATAATAAGCGACCCTCA GGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTA
SEQ ID NO: 2348 SEQ ID NO: 2505 SEQ ID NO: 2662
AA SGSSSNIGNNYVS DNNKRPS GTWDSSLSAVV
SEQ ID NO: 778 SEQ ID NO: 935 SEQ ID NO: 1092
iPS:361503 17B11.002.003 NA TCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCC GACAATAATAAGCGACCCTCA GGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTA
SEQ ID NO: 2349 SEQ ID NO: 2506 SEQ ID NO: 2663
AA SGSSSNIGNNYVS DNNKRPS GTWDSSLSAVV
SEQ ID NO: 779 SEQ ID NO: 936 SEQ ID NO: 1093
iPS:361507 17B11.002.004 NA TCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCC GACAATAATAAGCGACCCTCA GGAACATTCGAAAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTA
SEQ ID NO: 2350 SEQ ID NO: 2507 SEQ ID NO: 2664
AA SGSSSNIGNNYVS DNNKRPS GTFESSLSAVV
SEQ ID NO: 780 SEQ ID NO: 937 SEQ ID NO: 1094
iPS:361514 17B11.002.005 NA TCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCC GACAATAATAAGCGACCCTCA GGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTA
SEQ ID NO: 2351 SEQ ID NO: 2508 SEQ ID NO: 2665
AA SGSSSNIGNNYVS DNNKRPS GTWDSSLSAVV
SEQ ID NO: 781 SEQ ID NO: 938 SEQ ID NO: 1095
iPS:360582 17B11.002.006 NA TCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCC GACAATAATAAGCGACCCTCA GGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTA
SEQ ID NO: 2352 SEQ ID NO: 2509 SEQ ID NO: 2666
AA SGSSSNIGNNYVS DNNKRPS GTWDSSLSAVV
SEQ ID NO: 782 SEQ ID NO: 939 SEQ ID NO: 1096
iPS:361518 17B11.002.007 NA TCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCC GACAATAATAAGCGACCCTCA GGAACATGGGATAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTA
SEQ ID NO: 2353 SEQ ID NO: 2510 SEQ ID NO: 2667
AA SGSSSNIGNNYVS DNNKRPS GTWDSSLSAVV
SEQ ID NO: 783 SEQ ID NO: 940 SEQ ID NO: 1097
iPS:360570 17B11.002.008 NA TCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCC GACAATAATAAGCGACCCTCA GGAACATTCGAAAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTA
SEQ ID NO: 2354 SEQ ID NO: 2511 SEQ ID NO: 2668
AA SGSSSNIGNNYVS DNNKRPS GTFESSLSAVV
SEQ ID NO: 784 SEQ ID NO: 941 SEQ ID NO: 1098
iPS:362051 5G12.005.001 NA CGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAAT GTTGCATCCAGTTTGCAAAGT CAACAGAGTTACAGTACCCTGCTCAGT
SEQ ID NO: 2355 SEQ ID NO: 2512 SEQ ID NO: 2669
AA RASQTISRFLN VASSLQS QQSYSTLLS
SEQ ID NO: 785 SEQ ID NO: 942 SEQ ID NO: 1099
表4B. 例示性CDRH1、CDRH2及CDRH3核苷酸及胺基酸序列
iPS 編號 Ab 類型 CDRH1 CDRH2 CDRH3
iPS:336175 2C2.005 NA GGCTACTATATGCAT TGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC GGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2670 SEQ ID NO: 2827 SEQ ID NO: 2984
AA GYYMH WINPNSGGTNYAQKFQG GGDYVWGTYRPHYYYGMDV
SEQ ID NO: 1100 SEQ ID NO: 1257 SEQ ID NO: 1414
iPS:335914 4B1 NA AACTTTGGCATGCAC GTTATATGGTATGATGGAAGTAATGAAAACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC GATGGGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTAC
SEQ ID NO: 2671 SEQ ID NO: 2828 SEQ ID NO: 2985
AA NFGMH VIWYDGSNENYADSVKG DGTIFGVVLGDY
SEQ ID NO: 1101 SEQ ID NO: 1258 SEQ ID NO: 1415
iPS:335938 6H1 NA TACTTTGGCATGCAC GTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC GATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTAC
SEQ ID NO: 2672 SEQ ID NO: 2829 SEQ ID NO: 2986
AA YFGMH VIWYDGSNKYYADSVKG DGTIFGVLLGDY
SEQ ID NO: 1102 SEQ ID NO: 1259 SEQ ID NO: 1416
iPS:335941 2F11 NA AGCTATGGCATGCAC GTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC GATAGGACGATTTTTGGAGTGGTTCTTGACTAC
SEQ ID NO: 2673 SEQ ID NO: 2830 SEQ ID NO: 2987
AA SYGMH VIWYDGSNKYYADSVKG DRTIFGVVLDY
SEQ ID NO: 1103 SEQ ID NO: 1260 SEQ ID NO: 1417
iPS:335970 5C2 NA GGCTACTATATCCAC TGGATCAACCCTGACAGTGGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC GAGGCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTGACTAC
SEQ ID NO: 2674 SEQ ID NO: 2831 SEQ ID NO: 2988
AA GYYIH WINPDSGGTDYSQRFQG EATIFGMVIVPFDY
SEQ ID NO: 1104 SEQ ID NO: 1261 SEQ ID NO: 1418
iPS:335978 13H12 NA GGCTACTATATCCAC TGGATCAACCCTGACAGTGGTGGCACAGACTATTCACAGAGGTTTCAGGGC GAGGCCACGATTTTTGGAATGGTTATTGTACCGTTTGACTAC
SEQ ID NO: 2675 SEQ ID NO: 2832 SEQ ID NO: 2989
AA GYYIH WINPDSGGTDYSQRFQG EATIFGMVIVPFDY
SEQ ID NO: 1105 SEQ ID NO: 1262 SEQ ID NO: 1419
iPS:335986 11C1 NA GGCTACTATATACAC TGGATCAGCCCTAACAGTGGTGACACAAGCTATGCACAGAAGTTTCAGGAC GAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTAC
SEQ ID NO: 2676 SEQ ID NO: 2833 SEQ ID NO: 2990
AA GYYIH WISPNSGDTSYAQKFQD EATIFGMLIVPFDY
SEQ ID NO: 1106 SEQ ID NO: 1263 SEQ ID NO: 1420
iPS:335994 12H11 NA GGCTACTATATACAC TGGATAAGCCCTAACAATGGTGACACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGAC GAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTAC
SEQ ID NO: 2677 SEQ ID NO: 2834 SEQ ID NO: 2991
AA GYYIH WISPNNGDTNYAQKFQD EATIFGMLIVPFDY
SEQ ID NO: 1107 SEQ ID NO: 1264 SEQ ID NO: 1421
iPS:336024 18E3 NA AGTGGTGGTTACTACTGGAGC TACATCTATTACAGTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGT GATCGTATTACGATTTTTGGAGTGGTTATGGGGGGCGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2678 SEQ ID NO: 2835 SEQ ID NO: 2992
AA SGGYYWS YIYYSGSTYYNPSLKS DRITIFGVVMGGGMDV
SEQ ID NO: 1108 SEQ ID NO: 1265 SEQ ID NO: 1422
iPS:336041 2G10_LC1 NA AACTATGGCATGCAC GCTATATGGTTTGATGGAAGTGATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC GATCAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTAC
SEQ ID NO: 2679 SEQ ID NO: 2836 SEQ ID NO: 2993
AA NYGMH AIWFDGSDKYYADSVKG DQAIFGVVPDY
SEQ ID NO: 1109 SEQ ID NO: 1266 SEQ ID NO: 1423
iPS:336077 4H9.004 NA TACTTTGGCATGCAC GTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC GATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTAC
SEQ ID NO: 2680 SEQ ID NO: 2837 SEQ ID NO: 2994
AA YFGMH VIWYDGSNKYYADSVKG DGTIFGVLLGDY
SEQ ID NO: 1110 SEQ ID NO: 1267 SEQ ID NO: 1424
iPS:336088 6A5.004 NA AGCTATGGCATGCAC GCTATATGGTATGATGGAAATAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC GATCGGACGATTTTTGGAGTGGTCCTTGAGTAC
SEQ ID NO: 2681 SEQ ID NO: 2838 SEQ ID NO: 2995
AA SYGMH AIWYDGNNKYYADSVKG DRTIFGVVLEY
SEQ ID NO: 1111 SEQ ID NO: 1268 SEQ ID NO: 1425
iPS:336099 17H11.004 NA AGTTACTACTGGAGC CGTATCTATACCAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGT GATGTAGCAGTGGCTGGCTTTGACTAC
SEQ ID NO: 2682 SEQ ID NO: 2839 SEQ ID NO: 2996
AA SYYWS RIYTSGSTNYNPSLKS DVAVAGFDY
SEQ ID NO: 1112 SEQ ID NO: 1269 SEQ ID NO: 1426
iPS:359621 17H11.004.001 NA AGTTACTACTGGAGC CGTATCTATACCAGTGGGAGCACCAACTACAACCCCTCCCTCAAGAGT GATGTAGCAGTGGCTGGCTTTGACTAC
SEQ ID NO: 2683 SEQ ID NO: 2840 SEQ ID NO: 2997
AA SYYWS RIYTSGSTNYNPSLKS DVAVAGFDY
SEQ ID NO: 1113 SEQ ID NO: 1270 SEQ ID NO: 1427
iPS:359781 4H9.004.001 NA TACTTTGGCATGCAC GTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC GATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTAC
SEQ ID NO: 2684 SEQ ID NO: 2841 SEQ ID NO: 2998
AA YFGMH VIWYDASNKYYADAVKG DGTIFGVLLGDY
SEQ ID NO: 1114 SEQ ID NO: 1271 SEQ ID NO: 1428
iPS:360929 4H9.004.002 NA TACTTTGGCATGCAC GTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGC GATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTAC
SEQ ID NO: 2685 SEQ ID NO: 2842 SEQ ID NO: 2999
AA YFGMH VIWYDASNKYYADSVKG DGTIFGVLLGDY
SEQ ID NO: 1115 SEQ ID NO: 1272 SEQ ID NO: 1429
iPS:360936 4H9.004.003 NA TACTTTGGCATGCAC GTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC GATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTAC
SEQ ID NO: 2686 SEQ ID NO: 2843 SEQ ID NO: 3000
AA YFGMH VIWYDGSNKYYADAVKG DGTIFGVLLGDY
SEQ ID NO: 1116 SEQ ID NO: 1273 SEQ ID NO: 1430
iPS:360943 4H9.004.004 NA TACTTTGGCATGCAC GTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC GATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTAC
SEQ ID NO: 2687 SEQ ID NO: 2844 SEQ ID NO: 3001
AA YFGMH VIWYDASNKYYADAVKG DGTIFGVLLGDY
SEQ ID NO: 1117 SEQ ID NO: 1274 SEQ ID NO: 1431
iPS:360949 4H9.004.005 NA TACTTTGGCATGCAC GTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC GATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTAC
SEQ ID NO: 2688 SEQ ID NO: 2845 SEQ ID NO: 3002
AA YFGMH VIWYDASNKYYADAVKG DGTIFGVLLGDY
SEQ ID NO: 1118 SEQ ID NO: 1275 SEQ ID NO: 1432
iPS:359761 4H9.004.006 NA TACTTTGGCATGCAC GTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC GATAGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTAC
SEQ ID NO: 2689 SEQ ID NO: 2846 SEQ ID NO: 3003
AA YFGMH VIWYDASNKYYADAVKG DRTIFGVLLGDY
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AA NYGMH AIWFDASDKYYADAVKG DQAIFGVVPDY
SEQ ID NO: 1176 SEQ ID NO: 1333 SEQ ID NO: 1490
iPS:361202 2G10_LC1.010 NA AACTATGGCATGCAC GCTATATGGTTTGATGCAAGTGATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC GATCAGGCGATTTTTGGAGTGGTCCCCGACTAC
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AA SGGYYWS YIYYSGSTYYNPSLKS DRITIFGVVMGGGMDV
SEQ ID NO: 1179 SEQ ID NO: 1336 SEQ ID NO: 1493
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SEQ ID NO: 2750 SEQ ID NO: 2907 SEQ ID NO: 3064
AA SGGYYWS YIYYSGSTYYNPSLKS DRITIFGVVMGGGMDV
SEQ ID NO: 1180 SEQ ID NO: 1337 SEQ ID NO: 1494
iPS:359637 18E3.005 NA AGTGGTGGTTACTACTGGAGC TACATCTATTACAGTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGT GATCGTATTACGATTTTTGGAGTGGTTATGGGGGGCGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2751 SEQ ID NO: 2908 SEQ ID NO: 3065
AA SGGYYWS YIYYSGSTYYNPSLKS DRITIFGVVMGGGMDV
SEQ ID NO: 1181 SEQ ID NO: 1338 SEQ ID NO: 1495
iPS:361210 18E3.006 NA AGTGGTGGTTACTACTGGAGC TACATCTATTACAGTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGT GATCGTATTACGATTTTTGGAGTGGTTATGGGGGGCGGTATGGACGTC
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AA SGGYYWS YIYYSGSTYYNPSLKS DRITIFGVVMGGGMDV
SEQ ID NO: 1182 SEQ ID NO: 1339 SEQ ID NO: 1496
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AA SGGYYWS YIYYSGSTYYNPSLKS DRITIFGVVMGGGMDV
SEQ ID NO: 1183 SEQ ID NO: 1340 SEQ ID NO: 1497
iPS:361218 18E3.008 NA AGTGGTGGTTACTACTGGAGC TACATCTATTACAGTGGGAGCACCTACTACAACCCGTCCCTCAAGAGT GATCGTATTACGATTTTTGGAGTGGTTATGGGGGGCGGTATGGACGTC
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AA SGGYYWS YIYYSGSTYYNPSLKS DRITIFGVVMGGGMDV
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AA GYYIH WINPDAGGTDYSQRFQG EATIFGMVIVPFDY
SEQ ID NO: 1188 SEQ ID NO: 1345 SEQ ID NO: 1502
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AA GYYIH WINPDSGGTDYSQRFQG EATIFGMVIVPFDY
SEQ ID NO: 1190 SEQ ID NO: 1347 SEQ ID NO: 1504
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AA GYYIH WINPDAGGTDYSQRFQG EATIFGMVIVPFDY
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AA GYYIH WINPDAGGTDYSQRFQG EATIFGMVIVPFDY
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AA GYYIH WINPDAGGTDYSQRFQG EATIFGMVIVPFDY
SEQ ID NO: 1194 SEQ ID NO: 1351 SEQ ID NO: 1508
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AA GYYIH WINPESGGTDYSQRFQG EATIFGMVIVPFDY
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AA GYYIH WISPNSGETSYAQKFQD EATIFGMLIVPFDY
SEQ ID NO: 1198 SEQ ID NO: 1355 SEQ ID NO: 1512
iPS:359712 11C1.005 NA GGCTACTATATACAC TGGATCAGCCCTAACAGTGGTGAAACAAGCTATGCACAGAAGTTTCAGGAC GAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTAC
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AA GYYIH WISPNSGETSYAQKFQD EATIFGMLIVPFDY
SEQ ID NO: 1199 SEQ ID NO: 1356 SEQ ID NO: 1513
iPS:361293 11C1.006 NA GGCTACTATATACAC TGGATCAGCCCTAACAGTGGTGACACAAGCTATGCACAGAAGTTTCAGGAC GAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTAC
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AA GYYIH WISPNSGETSYAQKFQD EATIFGMLIVPFDY
SEQ ID NO: 1201 SEQ ID NO: 1358 SEQ ID NO: 1515
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AA GYYIH WISPNSGETSYAQKFQD EATIFGMLIVPFDY
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SEQ ID NO: 1206 SEQ ID NO: 1363 SEQ ID NO: 1520
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iPS:361395 12H11.013 NA GGCTACTATATACAC TGGATAAGCCCTAACCAAGGTGAAACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGAC GAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTAC
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iPS:361402 12H11.014 NA GGCTACTATATACAC TGGATAAGCCCTAACCAAGGTGAAACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGAC GAGGCCACGATTTTTGGAATGCTTATTGTACCATTTGACTAC
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AA GYYIH WISPNQGETNYAQKFQD EATIFGMLIVPFDY
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iPS:361406 2C2.005.001 NA GGCTACTATATGCAT TGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC GGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTC
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SEQ ID NO: 1224 SEQ ID NO: 1381 SEQ ID NO: 1538
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iPS:361436 2C2.005.006 NA GGCTACTATATGCAT TGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC GGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTC
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AA GYYMH WINPNSGGTNYAQKFQG GGDYVWGTYRPHYYYGMDV
SEQ ID NO: 1228 SEQ ID NO: 1385 SEQ ID NO: 1542
iPS:361442 2C2.005.007 NA GGCTACTATATGCAT TGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC GGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2799 SEQ ID NO: 2956 SEQ ID NO: 3113
AA GYYMH WINPNSGGTNYAQKFQG GGDYVWGTYRPHYYYGMDV
SEQ ID NO: 1229 SEQ ID NO: 1386 SEQ ID NO: 1543
iPS:361448 2C2.005.008 NA GGCTACTATATGCAT TGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC GGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2800 SEQ ID NO: 2957 SEQ ID NO: 3114
AA GYYMH WINPNSGGTNYAQKFQG GGDYVWGTYRPHYYYGMDV
SEQ ID NO: 1230 SEQ ID NO: 1387 SEQ ID NO: 1544
iPS:361454 2C2.005.009 NA GGCTACTATATGCAT TGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC GGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2801 SEQ ID NO: 2958 SEQ ID NO: 3115
AA GYYMH WINPNSGGTNYAQKFQG GGDYVWGTYRPHYYYGMDV
SEQ ID NO: 1231 SEQ ID NO: 1388 SEQ ID NO: 1545
iPS:361460 2C2.005.010 NA GGCTACTATATGCAT TGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC GGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2802 SEQ ID NO: 2959 SEQ ID NO: 3116
AA GYYMH WINPNSGGTNYAQKFQG GGDYVWGTYRPHYYYGMDV
SEQ ID NO: 1232 SEQ ID NO: 1389 SEQ ID NO: 1546
iPS:361466 2C2.005.011 NA GGCTACTATATGCAT TGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC GGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2803 SEQ ID NO: 2960 SEQ ID NO: 3117
AA GYYMH WINPNSGGTNYAQKFQG GGDYVWGTYRPHYYYGMDV
SEQ ID NO: 1233 SEQ ID NO: 1390 SEQ ID NO: 1547
iPS:361472 2C2.005.012 NA GGCTACTATATGCAT TGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC GGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2804 SEQ ID NO: 2961 SEQ ID NO: 3118
AA GYYMH WINPNSGGTNYAQKFQG GGDYVWGTYRPHYYYGMDV
SEQ ID NO: 1234 SEQ ID NO: 1391 SEQ ID NO: 1548
iPS:361478 2C2.005.013 NA GGCTACTATATGCAT TGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC GGGGGGGATTACGTTTTCGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2805 SEQ ID NO: 2962 SEQ ID NO: 3119
AA GYYMH WINPNSGGTNYAQKFQG GGDYVFGTYRPHYYYGMDV
SEQ ID NO: 1235 SEQ ID NO: 1392 SEQ ID NO: 1549
iPS:361485 2C2.005.014 NA GGCTACTATATGCAT TGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC GGGGGGGATTACGTTTTCGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2806 SEQ ID NO: 2963 SEQ ID NO: 3120
AA GYYMH WINPNSGGTNYAQKFQG GGDYVFGTYRPHYYYGMDV
SEQ ID NO: 1236 SEQ ID NO: 1393 SEQ ID NO: 1550
iPS:361845 18F2.013 NA AACTTTGGCATGCAC GTTATATGGTATGATGCAAGTAATGAAAACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC GATAGGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTAC
SEQ ID NO: 2807 SEQ ID NO: 2964 SEQ ID NO: 3121
AA NFGMH VIWYDASNENYADAVKG DRTIFGVVLGDY
SEQ ID NO: 1237 SEQ ID NO: 1394 SEQ ID NO: 1551
iPS:361851 6H1.009 NA TACTTTGGCATGCAC GTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAATACTATGCAGACGCCGTGAAGGGC GATAGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTAC
SEQ ID NO: 2808 SEQ ID NO: 2965 SEQ ID NO: 3122
AA YFGMH VIWYDASNKYYADAVKG DRTIFGVLLGDY
SEQ ID NO: 1238 SEQ ID NO: 1395 SEQ ID NO: 1552
iPS:361855 2C2.005.015 NA GGCTACTATATGCAT TGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGC GGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2809 SEQ ID NO: 2966 SEQ ID NO: 3123
AA GYYMH WINPNSGGTNYAQKFQG GGDYVWGTYRPHYYYGMDV
SEQ ID NO: 1239 SEQ ID NO: 1396 SEQ ID NO: 1553
iPS:336067 5G12.006 NA AGCTATGGCATACAC GTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAGTTCCATGCAGACTCCGTGAAGGGC GGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC
SEQ ID NO: 2810 SEQ ID NO: 2967 SEQ ID NO: 3124
AA SYGIH VIWYDGSNKFHADSVKG GKVAGMPEAFEI
SEQ ID NO: 1240 SEQ ID NO: 1397 SEQ ID NO: 1554
iPS:336169 17B11.002 NA AGTTATGATATCAAC TGGATGAACCCTAACAGTGGTAACACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC GGGGGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2811 SEQ ID NO: 2968 SEQ ID NO: 3125
AA SYDIN WMNPNSGNTGYAQKFQG GGDYVWGSYRPYYYYYGMDV
SEQ ID NO: 1241 SEQ ID NO: 1398 SEQ ID NO: 1555
iPS:361127 5G12.006.001 NA AGCTATGGCATACAC GTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC GGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC
SEQ ID NO: 2812 SEQ ID NO: 2969 SEQ ID NO: 3126
AA SYGIH VIWYDASNKFHADAVKG GKVAGMPEAFEI
SEQ ID NO: 1242 SEQ ID NO: 1399 SEQ ID NO: 1556
iPS:361136 5G12.006.002 NA AGCTATGGCATACAC GTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC GGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC
SEQ ID NO: 2813 SEQ ID NO: 2970 SEQ ID NO: 3127
AA SYGIH VIWYDASNKFHADAVKG GKVAGMPEAFEI
SEQ ID NO: 1243 SEQ ID NO: 1400 SEQ ID NO: 1557
iPS:361140 5G12.006.003 NA AGCTATGGCATACAC GTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC GGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC
SEQ ID NO: 2814 SEQ ID NO: 2971 SEQ ID NO: 3128
AA SYGIH VIWYDASNKFHADAVKG GKVAGMPEAFEI
SEQ ID NO: 1244 SEQ ID NO: 1401 SEQ ID NO: 1558
iPS:359919 5G12.006.004 NA AGCTATGGCATACAC GTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC GGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC
SEQ ID NO: 2815 SEQ ID NO: 2972 SEQ ID NO: 3129
AA SYGIH VIWYDASNKFHADAVKG GKVAGMPEAFEI
SEQ ID NO: 1245 SEQ ID NO: 1402 SEQ ID NO: 1559
iPS:361144 5G12.006.005 NA AGCTATGGCATACAC GTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAGTTCCATGCAGACTCCGTGAAGGGC GGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC
SEQ ID NO: 2816 SEQ ID NO: 2973 SEQ ID NO: 3130
AA SYGIH VIWYDASNKFHADSVKG GKVAGMPEAFEI
SEQ ID NO: 1246 SEQ ID NO: 1403 SEQ ID NO: 1560
iPS:361151 5G12.006.006 NA AGCTATGGCATACAC GTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC GGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC
SEQ ID NO: 2817 SEQ ID NO: 2974 SEQ ID NO: 3131
AA SYGIH VIWYDGSNKFHADAVKG GKVAGMPEAFEI
SEQ ID NO: 1247 SEQ ID NO: 1404 SEQ ID NO: 1561
iPS:361491 17B11.002.001 NA AGTTATGATATCAAC TGGATGAACCCTAACAGTGGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC GGGGGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2818 SEQ ID NO: 2975 SEQ ID NO: 3132
AA SYDIN WMNPNSGGTGYAQKFQG GGDYVWGSYRPYYYYYGMDV
SEQ ID NO: 1248 SEQ ID NO: 1405 SEQ ID NO: 1562
iPS:361499 17B11.002.002 NA AGTTATGATATCAAC TGGATGAACCCTAACAGTGGTAACACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC GGGGGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2819 SEQ ID NO: 2976 SEQ ID NO: 3133
AA SYDIN WMNPNSGNTGYAQKFQG GGDYVWGSYRPYYYYYGMDV
SEQ ID NO: 1249 SEQ ID NO: 1406 SEQ ID NO: 1563
iPS:361503 17B11.002.003 NA AGTTATGATATCAAC TGGATGAACCCTAACAGTGGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC GGGGGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2820 SEQ ID NO: 2977 SEQ ID NO: 3134
AA SYDIN WMNPNSGGTGYAQKFQG GGDYVWGSYRPYYYYYGMDV
SEQ ID NO: 1250 SEQ ID NO: 1407 SEQ ID NO: 1564
iPS:361507 17B11.002.004 NA AGTTATGATATCAAC TGGATGAACCCTAACAGTGGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC GGGGGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2821 SEQ ID NO: 2978 SEQ ID NO: 3135
AA SYDIN WMNPNSGGTGYAQKFQG GGDYVWGSYRPYYYYYGMDV
SEQ ID NO: 1251 SEQ ID NO: 1408 SEQ ID NO: 1565
iPS:361514 17B11.002.005 NA AGTTATGATATCAAC TGGATGAACCCTAACAGTGGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC GGGGGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2822 SEQ ID NO: 2979 SEQ ID NO: 3136
AA SYDIN WMNPNSGGTGYAQKFQG GGDYVWGSYRPYYYYYGMDV
SEQ ID NO: 1252 SEQ ID NO: 1409 SEQ ID NO: 1566
iPS:360582 17B11.002.006 NA AGTTATGATATCAAC TGGATGAACCCTAACAGTGGTAACACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC GGGGGTGATTACGTTTGGGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2823 SEQ ID NO: 2980 SEQ ID NO: 3137
AA SYDIN WMNPNSGNTGYAQKFQG GGDYVWGSYRPYYYYYGMDV
SEQ ID NO: 1253 SEQ ID NO: 1410 SEQ ID NO: 1567
iPS:361518 17B11.002.007 NA AGTTATGATATCAAC TGGATGAACCCTAACAGTGGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC GGGGGTGATTACGTTTTCGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2824 SEQ ID NO: 2981 SEQ ID NO: 3138
AA SYDIN WMNPNSGGTGYAQKFQG GGDYVFGSYRPYYYYYGMDV
SEQ ID NO: 1254 SEQ ID NO: 1411 SEQ ID NO: 1568
iPS:360570 17B11.002.008 NA AGTTATGATATCAAC TGGATGAACCCTAACAGTGGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGC GGGGGTGATTACGTTTTCGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTC
SEQ ID NO: 2825 SEQ ID NO: 2982 SEQ ID NO: 3139
AA SYDIN WMNPNSGGTGYAQKFQG GGDYVFGSYRPYYYYYGMDV
SEQ ID NO: 1255 SEQ ID NO: 1412 SEQ ID NO: 1569
iPS:362051 5G12.005.001 NA AGCTATGGCATACAC GTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGC GGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATC
SEQ ID NO: 2826 SEQ ID NO: 2983 SEQ ID NO: 3140
AA SYGIH VIWYDASNKFHADAVKG GKVAGMPEAFEI
SEQ ID NO: 1256 SEQ ID NO: 1413 SEQ ID NO: 1570
表5. 例示性輕鏈及重鏈核酸(「NA」)及胺基酸(「AA」)序列
iPS 編號 Ab 類型 LC HC
iPS:336175 2C2.005 NA CAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTCTGGAAGTAGCTCCAACATCGGAAGTAATACTGTAAACTGGTACCAGCACCTCCCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATACTAATAATCAGCGGCCCTCAGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTTGCCATCAGTGGGCTCCAGTCTGAGGATGAGGCTGATTATTTCTGTGCAACATTCGATGACAGCCTGAATGGTCCGGTATTCGGCGGAGGGACCAAGCTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA CAGATGCAGGTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCCGGATACACCTTCACCGGCTACTATATGCATTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATCAACCCTAACAGTGGTGGCACAAACTATGCACAGAAGTTTCAGGGCAGGGTCACCATGACCAGGGACACGTCCATCAGTACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGGCTGAGGTCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGGGATTACGTTTGGGGGACTTATCGGCCTCACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO: 1885 SEQ ID NO: 2042
AA QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNTVNWYQHLPGTAPKLLIYTNNQRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLQSEDEADYFCATFDDSLNGPVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS QMQVVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGGDYVWGTYRPHYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 315 SEQ ID NO: 472
iPS:335914 4B1 NA GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACTTTCAGTAACTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATGAAAACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAATACGCTGTATCTGCACATGAACAGCCTGAGAGTCGCGGACACGGCTGTGTATTATTGTGCGCGAGATGGGACGATCTTTGGAGTGGTCTTGGGGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO: 1886 SEQ ID NO: 2043
AA DIQMTQSPSSLSASIGDRVTITCRASQDIRDYLGWYQQKPGKAPKRLIYGASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNNYPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSNFGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSNENYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLHMNSLRVADTAVYYCARDGTIFGVVLGDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPCEEQYGSTYRCVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
SEQ ID NO: 316 SEQ ID NO: 473
iPS:335938 6H1 NA GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTATAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGACATTAGAGATTATTTAGGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCGCCTGATCTATGGTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCTTCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACAATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTCGCAACTTATTACTGTCTACAGCATAATAATTACCCCTTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTACTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGTGAAGGGCCGCTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGAGATGGGACGATTTTTGGAGTGCTCTTGGGGGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO: 1887 SEQ ID NO: 2044
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SEQ ID NO: 317 SEQ ID NO: 474
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SEQ ID NO: 323 SEQ ID NO: 480
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SEQ ID NO: 324 SEQ ID NO: 481
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SEQ ID NO: 1895 SEQ ID NO: 2052
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SEQ ID NO: 325 SEQ ID NO: 482
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SEQ ID NO: 326 SEQ ID NO: 483
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SEQ ID NO: 1897 SEQ ID NO: 2054
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   SEQ ID NO: 327 SEQ ID NO: 484
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SEQ ID NO: 1898 SEQ ID NO: 2055
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SEQ ID NO: 1899 SEQ ID NO: 2056
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SEQ ID NO: 329 SEQ ID NO: 486
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SEQ ID NO: 1900 SEQ ID NO: 2057
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SEQ ID NO: 330 SEQ ID NO: 487
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SEQ ID NO: 1901 SEQ ID NO: 2058
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SEQ ID NO: 331 SEQ ID NO: 488
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   SEQ ID NO: 332 SEQ ID NO: 489
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SEQ ID NO: 333 SEQ ID NO: 490
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SEQ ID NO: 1904 SEQ ID NO: 2061
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SEQ ID NO: 335 SEQ ID NO: 492
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SEQ ID NO: 368 SEQ ID NO: 525
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SEQ ID NO: 369 SEQ ID NO: 526
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SEQ ID NO: 371 SEQ ID NO: 528
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SEQ ID NO: 1943 SEQ ID NO: 2100
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SEQ ID NO: 373 SEQ ID NO: 530
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SEQ ID NO: 374 SEQ ID NO: 531
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SEQ ID NO: 1945 SEQ ID NO: 2102
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SEQ ID NO: 375 SEQ ID NO: 532
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SEQ ID NO: 1947 SEQ ID NO: 2104
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SEQ ID NO: 377 SEQ ID NO: 534
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SEQ ID NO: 1948 SEQ ID NO: 2105
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SEQ ID NO: 378 SEQ ID NO: 535
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SEQ ID NO: 1949 SEQ ID NO: 2106
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SEQ ID NO: 379 SEQ ID NO: 536
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SEQ ID NO: 1950 SEQ ID NO: 2107
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SEQ ID NO: 380 SEQ ID NO: 537
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SEQ ID NO: 1951 SEQ ID NO: 2108
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SEQ ID NO: 381 SEQ ID NO: 538
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   SEQ ID NO: 382 SEQ ID NO: 539
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SEQ ID NO: 1953 SEQ ID NO: 2110
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SEQ ID NO: 383 SEQ ID NO: 540
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SEQ ID NO: 1955 SEQ ID NO: 2112
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SEQ ID NO: 385 SEQ ID NO: 542
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SEQ ID NO: 386 SEQ ID NO: 543
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SEQ ID NO: 1959 SEQ ID NO: 2116
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SEQ ID NO: 391 SEQ ID NO: 548
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SEQ ID NO: 395 SEQ ID NO: 552
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SEQ ID NO: 1966 SEQ ID NO: 2123
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SEQ ID NO: 396 SEQ ID NO: 553
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SEQ ID NO: 1967 SEQ ID NO: 2124
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SEQ ID NO: 397 SEQ ID NO: 554
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SEQ ID NO: 1968 SEQ ID NO: 2125
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SEQ ID NO: 398 SEQ ID NO: 555
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SEQ ID NO: 1969 SEQ ID NO: 2126
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SEQ ID NO: 399 SEQ ID NO: 556
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SEQ ID NO: 1970 SEQ ID NO: 2127
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SEQ ID NO: 1971 SEQ ID NO: 2128
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SEQ ID NO: 401 SEQ ID NO: 558
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SEQ ID NO: 403 SEQ ID NO: 560
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SEQ ID NO: 404 SEQ ID NO: 561
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SEQ ID NO: 405 SEQ ID NO: 562
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SEQ ID NO: 1977 SEQ ID NO: 2134
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SEQ ID NO: 407 SEQ ID NO: 564
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SEQ ID NO: 413 SEQ ID NO: 570
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SEQ ID NO: 419 SEQ ID NO: 576
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SEQ ID NO: 421 SEQ ID NO: 578
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SEQ ID NO: 422 SEQ ID NO: 579
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SEQ ID NO: 425 SEQ ID NO: 582
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SEQ ID NO: 426 SEQ ID NO: 583
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SEQ ID NO: 1997 SEQ ID NO: 2154
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SEQ ID NO: 427 SEQ ID NO: 584
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SEQ ID NO: 428 SEQ ID NO: 585
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SEQ ID NO: 429 SEQ ID NO: 586
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SEQ ID NO: 431 SEQ ID NO: 588
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SEQ ID NO: 432 SEQ ID NO: 589
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SEQ ID NO: 2003 SEQ ID NO: 2160
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SEQ ID NO: 433 SEQ ID NO: 590
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SEQ ID NO: 434 SEQ ID NO: 591
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SEQ ID NO: 435 SEQ ID NO: 592
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SEQ ID NO: 437 SEQ ID NO: 594
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SEQ ID NO: 2008 SEQ ID NO: 2165
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SEQ ID NO: 438 SEQ ID NO: 595
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SEQ ID NO: 2009 SEQ ID NO: 2166
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SEQ ID NO: 439 SEQ ID NO: 596
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SEQ ID NO: 440 SEQ ID NO: 597
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SEQ ID NO: 441 SEQ ID NO: 598
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SEQ ID NO: 2013 SEQ ID NO: 2170
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SEQ ID NO: 443 SEQ ID NO: 600
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SEQ ID NO: 444 SEQ ID NO: 601
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SEQ ID NO: 2015 SEQ ID NO: 2172
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SEQ ID NO: 445 SEQ ID NO: 602
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SEQ ID NO: 446 SEQ ID NO: 603
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SEQ ID NO: 447 SEQ ID NO: 604
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SEQ ID NO: 2018 SEQ ID NO: 2175
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SEQ ID NO: 449 SEQ ID NO: 606
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SEQ ID NO: 2020 SEQ ID NO: 2177
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SEQ ID NO: 450 SEQ ID NO: 607
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SEQ ID NO: 2021 SEQ ID NO: 2178
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SEQ ID NO: 451 SEQ ID NO: 608
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SEQ ID NO: 2022 SEQ ID NO: 2179
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SEQ ID NO: 452 SEQ ID NO: 609
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SEQ ID NO: 2023 SEQ ID NO: 2180
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SEQ ID NO: 453 SEQ ID NO: 610
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SEQ ID NO: 2024 SEQ ID NO: 2181
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SEQ ID NO: 454 SEQ ID NO: 611
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SEQ ID NO: 2025 SEQ ID NO: 2182
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SEQ ID NO: 455 SEQ ID NO: 612
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SEQ ID NO: 456 SEQ ID NO: 613
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SEQ ID NO: 2027 SEQ ID NO: 2184
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SEQ ID NO: 457 SEQ ID NO: 614
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SEQ ID NO: 458 SEQ ID NO: 615
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SEQ ID NO: 459 SEQ ID NO: 616
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SEQ ID NO: 463 SEQ ID NO: 620
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SEQ ID NO: 464 SEQ ID NO: 621
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SEQ ID NO: 465 SEQ ID NO: 622
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SEQ ID NO: 467 SEQ ID NO: 624
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SEQ ID NO: 2038 SEQ ID NO: 2195
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SEQ ID NO: 468 SEQ ID NO: 625
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SEQ ID NO: 2039 SEQ ID NO: 2196
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SEQ ID NO: 469 SEQ ID NO: 626
iPS:360570 17B11.002.008 NA CAGTCTGTGTTGACGCAGCCGCCCTCAGTGTCTGCGGCCCCAGGACAGAAGGTCACCATCTCCTGCTCTGGAAGCAGCTCCAACATTGGAAATAATTATGTATCCTGGTATCAGCAGCTCCCAGGAACAGCCCCCAAACTCCTCATTTATGACAATAATAAGCGACCCTCAGGGATTCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACGTCAGCCACCCTGGCCATCACCGGACTCCAGACTGGGGACGAGGCCGATTATTACTGCGGAACATTCGAAAGCAGCCTGAGTGCTGTGGTATTCGGCGGAGGGACCAAACTGACCGTCCTAGGTCAGCCCAAGGCTGCCCCCTCGGTCACTCTGTTCCCGCCCTCCTCTGAGGAGCTTCAAGCCAACAAGGCCACACTGGTGTGTCTCATAAGTGACTTCTACCCGGGAGCCGTGACAGTGGCCTGGAAGGCAGATAGCAGCCCCGTCAAGGCGGGAGTGGAGACCACCACACCCTCCAAACAAAGCAACAACAAGTACGCGGCCAGCAGCTATCTGAGCCTGACGCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGAAGCTACAGCTGCCAGGTCACGCATGAAGGGAGCACCGTGGAGAAGACAGTGGCCCCTACAGAATGTTCA CAAATGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGGCCTCAGTGAAGGTCTCCTGCAAGGCTTCTGGATACACCTTCACCAGTTATGATATCAACTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACAAGGGCTTGAGTGGATGGGATGGATGAACCCTAACAGTGGTGGCACAGGCTATGCACAGAAGTTCCAGGGCAGAGTCACCATGACCAGGGACACCTCCATAAGCACAGCCTACATGGAGCTGAGCAGCCTGAGATCTGACGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAGGGGGTGATTACGTTTTCGGGAGTTATCGTCCCTACTACTACTACTACGGTATGGACGTCTGGGGCCAAGGGACCACGGTCACCGTCTCCTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO: 2040 SEQ ID NO: 2197
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SEQ ID NO: 470 SEQ ID NO: 627
iPS:362051 5G12.005.001 NA GACATCCAGCTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACTATCACTTGCCGGGCAAGTCAGACCATTAGCAGGTTTTTAAATTGGTATCAGCAGAAACCTGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGTTGCATCCAGTTTGCAAAGTGGGGTCCCATCAAGATTCAGTGGCAGTGGTTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAACTTACTACTGTCAACAGAGTTACAGTACCCTGCTCAGTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAGATCAAACGAACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGGCATACACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGCAAGTAATAAGTTCCATGCAGACGCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACTCGGCTATGTACTTCTGTGCGAGAGGAAAAGTGGCTGGTATGCCTGAAGCTTTTGAAATCTGGGGCCAAGGGACATTGGTCACCGTCTCTTCAGCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGTGTGAGGAGCAGTACGGCAGCACGTACCGTTGTGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAA
SEQ ID NO: 2041 SEQ ID NO: 2198
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   SEQ ID NO: 471 SEQ ID NO: 628
在一個實施例中，該抗體或其片段包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含選自由SEQ ID NO: 1-157組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含選自由SEQ ID NO: 158-314組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含：輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 1-157組成之群的序列；及重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 158-314組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含選自由以下各項組成之群的輕鏈可變區與重鏈可變區之組合：包含SEQ ID NO: 1之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 158之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 2之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 159之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 3之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 160之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 4之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 161之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 5之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 162之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 6之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 163之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 7之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 164之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 165之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 9之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 166之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 10之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 167之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 11之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 168之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 12之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 169之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 13之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 170之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 14之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 171之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 15之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 172之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 16之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 173之重鏈可變區；包含SEQ ID NO: 17之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO: 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在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO: 1571-1727組成之群的聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO: 1728-1884組成之群的聚核苷酸編碼的重鏈可變區。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO: 1571-1727組成之群的聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區及由選自由SEQ ID NO: 1728-1884組成之群的聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區。在一個實施例中，該抗體或其片段包含選自由以下各項組成之群的輕鏈可變區與重鏈可變區之組合：由包含SEQ ID NO: 1571之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO: 1728之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO: 1572之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO: 1729之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO: 1573之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO: 1730之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO: 1574之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO: 1731之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO: 1575之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO: 1732之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO: 1576之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO: 1733之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO: 1577之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO: 1734之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO: 1578之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO: 1735之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO: 1579之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO: 1736之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO: 1580之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO: 1737之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO: 1581之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO: 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1883之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；及由包含SEQ ID NO: 1727之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO: 1884之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區。
一些抗原結合蛋白包含如表3中在針對所列出之任一抗體的任一列中列出的可變輕鏈結構域及可變重鏈結構域。在一些情況下，該抗原結合蛋白包含來自於表3中所列出之諸多抗體中之一種的兩個一致的可變輕鏈結構域及兩個一致的可變重鏈結構域。所提供之一些抗原結合蛋白包含如表3中在針對所列出之任一抗體的任一列中列出的可變輕鏈結構域及可變重鏈結構域，但諸結構域中之一或兩者在僅1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基處與規定序列不同，其中各此種序列差異獨立地為單一胺基酸缺失、插入或取代，其中相對於表3中所規定之可變域序列，該等缺失、插入及/或取代產生不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸變化。在一個實施例中，該抗原結合蛋白包含來自表3但N末端甲硫胺酸缺失之可變區序列。其他抗原結合蛋白亦包含如表3中在針對所列出之任一抗體的任一列中列出的可變輕鏈結構域及可變重鏈結構域，但諸結構域中之一或兩者與該表中所規定之序列的不同之處在於，該重鏈可變域及/或輕鏈可變域包含與表3中所規定之重鏈可變域或輕鏈可變域序列之胺基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列或由其組成。
在另一態樣中，該抗原結合蛋白僅由來自於表3中所列出之抗體的可變輕鏈或可變重鏈結構域組成。在又一態樣中，該抗原結合蛋白包含與來自於表3中所列出者相同的可變重鏈結構域中的兩個或更多個或相同的可變輕鏈結構域中的兩個或更多個。此種結構域抗體可融合在一起或如以下更詳細描述經由連接子連接。結構域抗體亦可與一或多個分子融合或連接以延長半衰期(例如PEG或白蛋白)。
所提供之其他抗原結合蛋白為藉由組合表3中所示之重鏈與輕鏈而形成之抗體變異體，且包含各自與此等鏈之胺基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性的輕鏈及/或重鏈。在一些情況下，此種抗體包括至少一個重鏈及一個輕鏈，而在其他情況下，該等變異體形式含有兩個一致的輕鏈及兩個一致的重鏈。
重鏈可變區之各種組合可與輕鏈可變區之各種組合中的任一種組合。
在另一實施例中，本文中所提供之分離之抗原結合蛋白為包含如表3中所闡述之序列的人類抗體，且屬於IgG1 型、IgG2 型、IgG3 型或IgG4 型。
本文中所揭示之抗原結合蛋白為接枝、插入及/或連接一或多個CDR之多肽。抗原結合蛋白可具有1、2、3、4、5或6個CDR。抗原結合蛋白因而可具有例如一個重鏈CDR1 (「CDRH1」)及/或一個重鏈CDR2 (「CDRH2」)及/或一個重鏈CDR3 (「CDRH3」)及/或一個輕鏈CDR1 (「CDRL1」)及/或一個輕鏈CDR2 (「CDRL2」)及/或一個輕鏈CDR3 (「CDRL3」)。一些抗原結合蛋白包括CDRH3及CDRL3兩者。表4A及表4B中分別鑑別特定輕鏈及重鏈CDR。
可使用Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, 美國衛生與人類服務部(US Dept. of Health and Human Services), PHS, NIH, NIH出版號91-3242, 1991所描述之系統來鑑別指定抗體之互補性決定區(CDR)及構架區(FR)。本文中所揭示之某些抗體包含一或多個與表4A及表4B中所提供之CDR中之一或多者的胺基酸序列一致或具有實質性序列一致性的胺基酸序列。此等CDR使用如以上所指出之由Kabat等人描述之系統。
已描述天然存在之抗體內的CDR的結構及性質，同上 。簡而言之，在傳統抗體中，CDR嵌埋於重鏈及輕鏈可變區中之構架內，其中，其組成負責抗原結合及識別之區域。可變區包含至少三個重鏈或輕鏈CDR，參見同上 (Kabat等人, 1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest , Public Health Service N.I.H., Bethesda, MD；亦參見Chothia及Lesk, 1987,J. Mol. Biol. 196:901-917；Chothia等人, 1989,Nature 342: 877-883)，處於構架區(由Kabat等人, 1991,同上 命名為構架區1至4，FR1、FR2、FR3及FR4；亦參見Chothia及Lesk, 1987,同上 )內。然而，本文中所提供之CDR不僅可用於定義傳統抗體結構之抗原結合域，而且可嵌埋於如本文中所描述之多種其他多肽結構中。
在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRL1，該CDRL1包含選自由SEQ ID NO: 629-785組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRL2，該CDRL2包含選自由SEQ ID NO: 786-942組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRL3，該CDRL3包含選自由SEQ ID NO: 943-1099組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRH1，該CDRH1包含選自由SEQ ID NO: 1100-1256組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRH2，該CDRH2包含選自由SEQ ID NO: 1257-1413組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRH3，該CDRH3包含選自由SEQ ID NO: 1414-1570組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3，其中各CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3分別包含選自由以下各項組成之群的序列：SEQ ID NO: 629、SEQ ID NO: 786、SEQ ID NO: 943、SEQ ID NO: 1100、SEQ ID NO: 1257及SEQ ID NO: 1414；SEQ ID NO: 630、SEQ ID NO: 787、SEQ ID NO: 944、SEQ ID NO: 1101、SEQ ID NO: 1258及SEQ ID NO: 1415；SEQ ID NO: 631、SEQ ID NO: 788、SEQ ID NO: 945、SEQ ID NO: 1102、SEQ ID NO: 1259及SEQ ID NO: 1416；SEQ ID NO: 632、SEQ ID NO: 789、SEQ ID NO: 946、SEQ ID NO: 1103、SEQ ID NO: 1260及SEQ ID NO: 1417；SEQ ID NO: 633、SEQ ID NO: 790、SEQ ID NO: 947、SEQ ID NO: 1104、SEQ ID NO: 1261及SEQ ID NO: 1418；SEQ 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在一個實施例中，該抗體或其片段包含由聚核苷酸編碼之CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO: 2199-2355組成之群的聚核苷酸序列編碼的CDRL1。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO: 2356-2512組成之群的聚核苷酸序列編碼的CDRL2。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO: 2513-2669組成之群的聚核苷酸序列編碼的CDRL3。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO: 2700-2826組成之群的聚核苷酸序列編碼的CDRH1。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO: 2827-2983組成之群的聚核苷酸序列編碼的CDRH2。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO: 2984-3140組成之群的聚核苷酸序列編碼的CDRH3。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3，其中各CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3分別由選自由以下各項組成之群的序列編碼：SEQ ID NO: 2199、SEQ ID NO: 2356、SEQ ID NO: 2513、SEQ ID NO: 2670、SEQ ID NO: 2827及SEQ ID NO: 2984；SEQ ID NO: 2200、SEQ ID NO: 2357、SEQ ID NO: 2514、SEQ ID NO: 2671、SEQ ID NO: 2828及SEQ ID NO: 2985；SEQ ID NO: 2201、SEQ ID NO: 2358、SEQ ID NO: 2515、SEQ ID NO: 2672、SEQ ID NO: 2829及SEQ ID NO: 2986；SEQ ID NO: 2202、SEQ ID NO: 2359、SEQ ID NO: 2516、SEQ ID NO: 2673、SEQ ID NO: 2830及SEQ ID NO: 2987；SEQ ID NO: 2203、SEQ ID NO: 2360、SEQ ID NO: 2517、SEQ ID NO: 2674、SEQ ID NO: 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在另一態樣中，抗原結合蛋白包括表4A及表4B中所列出之CDR的1、2、3、4、5或6種變異體形式，各CDR與表4A及表4B中所列出之CDR序列具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性。一些抗原結合蛋白包括表4A及表4B中所列出之CDR中的1、2、3、4、5或6者，各自或總體與此表中所列出之CDR相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸。
在各其他實施例中，該抗原結合蛋白來源於此種抗體。舉例而言，在一個態樣中，該抗原結合蛋白包含表4A及表4B中針對所列出之任何特定抗體而在任一列中列出之CDR中的1、2、3、4、5或所有6者。在另一態樣中，抗原結合蛋白包括表4A及表4B中針對一種抗體而在一列中列出之CDR的1、2、3、4、5或6種變異體形式，各CDR與表4A及表4B中所列出之CDR序列具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性。一些抗原結合蛋白包括表4A及表4B之任一列中所列出之CDR中的1、2、3、4、5或6者，各CDR與此等表中所列出之CDR相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸。在另一態樣中，該抗原結合蛋白包括表4A及表4B之一列中所列出之CDR中的所有6者，且該等CDR全體之胺基酸變化的總數不超過1、2、3、4或5個胺基酸。
在一個實施例中，該抗體或其片段包含輕鏈，該輕鏈包含選自由SEQ ID NO: 472-628組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO: 472-628組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含：輕鏈，其包含選自由SEQ ID NO: 472-628組成之群的序列；及重鏈，其包含選自由SEQ ID NO: 472-628組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含選自由以下各項組成之群的輕鏈與重鏈之組合：包含SEQ ID NO: 315之輕鏈與包含SEQ ID NO: 472之重鏈；包含SEQ ID NO: 316之輕鏈與包含SEQ ID NO: 473之重鏈；包含SEQ ID NO: 317之輕鏈與包含SEQ ID NO: 474之重鏈；包含SEQ ID NO: 318之輕鏈與包含SEQ ID NO: 475之重鏈；包含SEQ ID NO: 319之輕鏈與包含SEQ ID NO: 476之重鏈；包含SEQ ID NO: 320之輕鏈與包含SEQ ID NO: 477之重鏈；包含SEQ ID NO: 321之輕鏈與包含SEQ ID NO: 478之重鏈；包含SEQ ID NO: 322之輕鏈與包含SEQ ID NO: 479之重鏈；包含SEQ ID NO: 323之輕鏈與包含SEQ ID NO: 480之重鏈；包含SEQ ID NO: 324之輕鏈與包含SEQ ID NO: 481之重鏈；包含SEQ ID NO: 325之輕鏈與包含SEQ ID NO: 482之重鏈；包含SEQ ID NO: 326之輕鏈與包含SEQ ID NO: 483之重鏈；包含SEQ ID NO: 327之輕鏈與包含SEQ ID NO: 484之重鏈；包含SEQ ID NO: 328之輕鏈與包含SEQ ID NO: 485之重鏈；包含SEQ ID NO: 329之輕鏈與包含SEQ ID NO: 486之重鏈；包含SEQ ID NO: 330之輕鏈與包含SEQ ID NO: 487之重鏈；包含SEQ ID NO: 331之輕鏈與包含SEQ ID NO: 488之重鏈；包含SEQ ID NO: 332之輕鏈與包含SEQ ID NO: 489之重鏈；包含SEQ ID NO: 333之輕鏈與包含SEQ ID NO: 490之重鏈；包含SEQ 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在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO: 1885-2014組成之群的聚核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO: 2042-2198組成之群的聚核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO: 1885-2014組成之群的聚核苷酸序列編碼的輕鏈及包含選自由SEQ ID NO: 2042-2198組成之群的序列的重鏈。在一個實施例中，該抗體或其片段包含選自由以下各項組成之群的輕鏈可變區與重鏈可變區之組合：由包含SEQ ID NO: 1885之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2042之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1886之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2043之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1887之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2044之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1888之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2045之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1889之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2046之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1890之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2047之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1891之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2048之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1892之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2049之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1893之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2050之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1894之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2051之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1895之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2052之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1896之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2053之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1897之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2054之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1898之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2055之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1899之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2056之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1900之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2057之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1901之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2058之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1902之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2059之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1903之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2060之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1904之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2061之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1905之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2062之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1906之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2063之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1907之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2064之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1908之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2065之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1909之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2066之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1910之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2067之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1911之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2068之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO: 1912之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 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2197之聚核苷酸序列編碼的重鏈；及由包含SEQ ID NO: 2041之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO: 2198之聚核苷酸序列編碼的重鏈。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於SEQ ID NO: 3141之殘基123-134的位置內與GIPR結合。在一個實施例中，該抗體或其片段在SEQ ID NO: 3141之殘基29-30及123-134之不連續抗原決定基內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：G29、Q30、T31、A32、G33、E34、L35、Y36、Q37、R38、W39、E40、R43、F65、D66、M67、Y68、V69、W71、P85、Y87、L88、P89、W90、R101、L111、W112、R113、H115、T116、C118、E119、N120、E122、K123、N124、E125、A126、L128、D129、Q130、R131、L132、I133及L134。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：G29、Q30、K123、N124、E125、A126、L128、D129、Q130、R131、L132、I133及L134。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：K123、N124、E125、A126、L128、D129、Q130、R131、L132、I133及L134。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個殘基相距8埃或更近處：G29、Q30、K123、N124、E125、A126、L128、D129、Q130、R131、L132、I133及L134。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個殘基相距8埃或更近處：K123、N124、E125、A126、L128、D129、Q130、R131、L132、I133及L134。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：Q30、T31、A32、G33、E34、L35、Y36、Q37、W39、D66、M67、Y68、Y87、L88、P89、W90、R101、R113、H115、E119、K123、E125、L128、D129、L132及I133。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：Q30、T31、K123、E125、L128、D129、L132及I133。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：K123、E125、L128、D129、L132及I133。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7或8個殘基相距5埃或更近處：Q30、T31、K123、E125、L128、D129、L132及I133。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5或6個殘基相距5埃或更近處：K123、E125、L128、D129、L132及I133。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於SEQ ID NO: 3141之殘基102-107的位置內與GIPR結合。在一個實施例中，該抗體或其片段在SEQ ID NO: 3141之殘基60-63及102-107之不連續抗原決定基內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q30、T31、A32、G33、E34、L35、Y36、W39、E40、R43、Q47、A60、C61、N62、G63、S64、F65、D66、M67、Y68、V69、W71、N77、P85、Y87、L88、P89、W90、V99、L100、R101、Q102、C103、G104、S105、D106、G107、Q108、W109、G110、L111、W112、R113、D114、H115、T116、Q117、C118、E119、N120及P121。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q30、A60、C61、N62、G63、N77、L100、Q102、C103、G104、S105、D106、G107、W109及G110。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：A60、C61、N62、G63、Q102、C103、G104、S105、D106及G107。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個殘基相距8埃或更近處：Q30、A60、C61、N62、G63、N77、L100、Q102、C103、G104、S105、D106、G107、W109及G110。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9或10個殘基相距8埃或更近處：A60、C61、N62、G63、Q102、C103、G104、S105、D106及G107。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：T31、A32、L35、Y36、W39、N62、S64、F65、D66、M67、Y68、W71、Y87、L88、P89、W90、R101、G104、S105、D106、Q108、W109、G110、L111、W112、R113、D114、H115、T116及E119。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：T31、N62、S64、W71、R101、G104、S105、D106、Q108、W109、G110、L111、W112、D114及T116。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：R101、G104、S105、D106、Q108、W109、G110、L111、W112、D114及T116。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個殘基相距5埃或更近處：T31、N62、S64、W71、R101、G104、S105、D106、Q108、W109、G110、L111、W112、D114及T116。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個殘基相距5埃或更近處：R101、G104、S105、D106、Q108、W109、G110、L111、W112、D114及T116。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：A32、G33、E34、L35、Y36、Q37、R38、W39、E40、R43、F65、D66、M67、Y68、P85、Y87、L88、P89、W90、L111、W112、R113、D114、H115、C118、E119、N120及P121。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：A32、G33、E34、L35、Y36、Q37、W39、E40、R43、D66、M67、Y87、L88、P89、W90、L111、W112、H115、E119及N120。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：E34、L111、W112及N120。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於SEQ ID NO: 3141之殘基102-107的位置內與GIPR結合。在一個實施例中，該抗體或其片段在SEQ ID NO: 3141之殘基60-63及102-107之不連續抗原決定基內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q30、T31、A32、G33、E34、L35、Y36、Q37、R38、W39、E40、R43、F65、D66、M67、Y68、V69、W71、P85、Y87、L88、P89、W90、V99、R101、L111、R113、D114、H115、T116、C118、E119及N120。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)之Q30相距8埃或更近處。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：Q30、T31、A32、G33、L35、Y36、Q37、W39、E40、R43、D66、M67、Y68、Y87、L88、P89、W90、R113、H115及E119。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)中選自由Q30及T31組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR (SEQ ID NO: 3141)之Q30及T31兩者相距5埃或更近處。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體，其中該抗體與GIPR結合且降低GIPR與GIP結合之可能性。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO: 231之殘基28-108的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 231之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：T28、F29、S30、N31、Y32、G33、A50、I51、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、A61、D62、V64、K65、G66、R67、F68、T69、I70、S71、R72、D73、N74、S75、Q82、N84、S85、R98、D99、Q100、A101、I102、F103、G104、V105、V106及D108。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 231之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43或44個殘基相距8埃或更近處：T28、F29、S30、N31、Y32、G33、A50、I51、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、A61、D62、V64、K65、G66、R67、F68、T69、I70、S71、R72、D73、N74、S75、Q82、N84、S85、R98、D99、Q100、A101、I102、F103、G104、V105、V106及D108。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 231之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：S30、N31、Y32、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、K65、G66、R67、T69、I70、S71、N84、Q100、A101、I102、F103及V105。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 231之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個殘基相距5埃或更近處：S30、N31、Y32、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、K65、G66、R67、T69、I70、S71、N84、Q100、A101、I102、F103及V105。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO: 74之殘基29-96的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 74之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：V29、S30、S31、N32、L33、L46、Y49、G50、T53、Q90、Y91、N92、N93、W94、P95及L96。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 74之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個殘基相距8埃或更近處：V29、S30、S31、N32、L33、L46、Y49、G50、T53、Q90、Y91、N92、N93、W94、P95及L96。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 74之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：S30、N32、Y49、Y91、N92、N93、W94及L96。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 74之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7或8個殘基相距5埃或更近處：S30、N32、Y49、Y91、N92、N93、W94及L96。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO: 231之殘基28-108的位置內及對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO: 74之殘基29-96的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 231之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：T28、F29、S30、N31、Y32、G33、A50、I51、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、A61、D62、V64、K65、G66、R67、F68、T69、I70、S71、R72、D73、N74、S75、Q82、N84、S85、R98、D99、Q100、A101、I102、F103、G104、V105、V106及D108；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 74之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：V29、S30、S31、N32、L33、L46、Y49、G50、T53、Q90、Y91、N92、N93、W94、P95及L96。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 231之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43或44個殘基相距8埃或更近處：T28、F29、S30、N31、Y32、G33、A50、I51、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、A61、D62、V64、K65、G66、R67、F68、T69、I70、S71、R72、D73、N74、S75、Q82、N84、S85、R98、D99、Q100、A101、I102、F103、G104、V105、V106及D108；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 74之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個殘基相距8埃或更近處：V29、S30、S31、N32、L33、L46、Y49、G50、T53、Q90、Y91、N92、N93、W94、P95及L96。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 231之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：S30、N31、Y32、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、K65、G66、R67、T69、I70、S71、N84、Q100、A101、I102、F103及V105；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 74之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：S30、N32、Y49、Y91、N92、N93、W94及L96。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 231之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個殘基相距5埃或更近處：S30、N31、Y32、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、K65、G66、R67、T69、I70、S71、N84、Q100、A101、I102、F103及V105；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 74之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7或8個殘基相距5埃或更近處：S30、N32、Y49、Y91、N92、N93、W94及L96。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO: 294之殘基1-118的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 294之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q1、M2、S25、G26、Y27、T28、F29、T30、G31、Y32、N54、R98、G99、G100、D101、Y102、V103、F104、G105、T106、Y107、R108、P109、H110、Y111、Y112、Y113、G114、M115、D116、V117及W118。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 294之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32個殘基相距8埃或更近處：Q1、M2、S25、G26、Y27、T28、F29、T30、G31、Y32、N54、R98、G99、G100、D101、Y102、V103、F104、G105、T106、Y107、R108、P109、H110、Y111、Y112、Y113、G114、M115、D116、V117及W118。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 294之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：M2、G26、Y27、T28、Y32、R98、G100、D101、Y102、F104、G105、Y107、H110、Y111、Y112、Y113及D116。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 294之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17個殘基相距5埃或更近處：M2、G26、Y27、T28、Y32、R98、G100、D101、Y102、F104、G105、Y107、H110、Y111、Y112、Y113及D116。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO: 137之殘基32-63的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 137之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q32、T33、N35、Y37、K46、L47、L48、I49、Y50、T51、N53、Q54、R55、P56、S57、G58、V59、P60、D61、R62及F63。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 137之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21個殘基相距8埃或更近處：Q32、T33、N35、Y37、K46、L47、L48、I49、Y50、T51、N53、Q54、R55、P56、S57、G58、V59、P60、D61、R62及F63。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 137之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：L47、Y50、Q54、R55、P56、S57、G58、V59或D61。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 137之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8或9個殘基相距5埃或更近處：L47、Y50、Q54、R55、P56、S57、G58、V59或D61。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO: 294之殘基1-118的位置內及對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO: 137之殘基32-63的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 294之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q1、M2、S25、G26、Y27、T28、F29、T30、G31、Y32、N54、R98、G99、G100、D101、Y102、V103、F104、G105、T106、Y107、R108、P109、H110、Y111、Y112、Y113、G114、M115、D116、V117及W118；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 137之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q32、T33、N35、Y37、K46、L47、L48、I49、Y50、T51、N53、Q54、R55、P56、S57、G58、V59、P60、D61、R62及F63。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 294之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32個殘基相距8埃或更近處：Q1、M2、S25、G26、Y27、T28、F29、T30、G31、Y32、N54、R98、G99、G100、D101、Y102、V103、F104、G105、T106、Y107、R108、P109、H110、Y111、Y112、Y113、G114、M115、D116、V117及W118；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 137之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21個殘基相距8埃或更近處：Q32、T33、N35、Y37、K46、L47、L48、I49、Y50、T51、N53、Q54、R55、P56、S57、G58、V59、P60、D61、R62及F63。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 294之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：M2、G26、Y27、T28、Y32、R98、G100、D101、Y102、F104、G105、Y107、H110、Y111、Y112、Y113及D116；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 137之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：L47、Y50、Q54、R55、P56、S57、G58、V59或D61。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 294之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17個殘基相距5埃或更近處：M2、G26、Y27、T28、Y32、R98、G100、D101、Y102、F104、G105、Y107、H110、Y111、Y112、Y113及D116；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 137之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8或9個殘基相距5埃或更近處：L47、Y50、Q54、R55、P56、S57、G58、V59或D61。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO: 208之殘基26-110的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 208之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：G26、F27、T28、F29、S30、Y31、F32、W52、Y53、D54、S56、N57、Y59、N74、N77、R98、D99、G100、T101、I102、F103、G104、V105、L106、L107、D109及Y110。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 208之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27個殘基相距8埃或更近處：G26、F27、T28、F29、S30、Y31、F32、W52、Y53、D54、S56、N57、Y59、N74、N77、R98、D99、G100、T101、I102、F103、G104、V105、L106、L107、D109及Y110。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 208之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：T28、Y31、F32、W52、Y53、R98、G100、T101、I102、F103、G104、V105及L106。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 208之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個殘基相距5埃或更近處：T28、Y31、F32、W52、Y53、R98、G100、T101、I102、F103、G104、V105及L106。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO: 51之殘基29-96的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 51之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：I29、R30、D31、Y32、L33、L46、I48、Y49、G50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、Q90、H91、N92、N93、Y94及F96。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 51之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21個殘基相距8埃或更近處：I29、R30、D31、Y32、L33、L46、I48、Y49、G50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、Q90、H91、N92、N93、Y94及F96。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 51之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：Y32、Y49、G50、S53、Q55、H91、N92、N93及Y94。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 51之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8或9個殘基相距5埃或更近處：Y32、Y49、G50、S53、Q55、H91、N92、N93及Y94。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO: 208之殘基26-110的位置內及對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO: 51之殘基29-96的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 208之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：G26、F27、T28、F29、S30、Y31、F32、W52、Y53、D54、S56、N57、Y59、N74、N77、R98、D99、G100、T101、I102、F103、G104、V105、L106、L107、D109及Y110；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 51之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：I29、R30、D31、Y32、L33、L46、I48、Y49、G50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、Q90、H91、N92、N93、Y94及F96。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 208之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27個殘基相距8埃或更近處：G26、F27、T28、F29、S30、Y31、F32、W52、Y53、D54、S56、N57、Y59、N74、N77、R98、D99、G100、T101、I102、F103、G104、V105、L106、L107、D109及Y110；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 51之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21個殘基相距8埃或更近處：I29、R30、D31、Y32、L33、L46、I48、Y49、G50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、Q90、H91、N92、N93、Y94及F96。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 208之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：T28、Y31、F32、W52、Y53、R98、G100、T101、I102、F103、G104、V105及L106；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 51之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：Y32、Y49、G50、S53、Q55、H91、N92、N93及Y94。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 208之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個殘基相距5埃或更近處：T28、Y31、F32、W52、Y53、R98、G100、T101、I102、F103、G104、V105及L106；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 51之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8或9個殘基相距5埃或更近處：Y32、Y49、G50、S53、Q55、H91、N92、N93及Y94。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO: 171之殘基30-106的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 171之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：S30、S31、Y32、Y33、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102、G103、F104、D105及Y106。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 171之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個殘基相距8埃或更近處：S30、S31、Y32、Y33、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102、G103、F104、D105及Y106。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 171之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：S30、S31、Y32、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102及D105。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 171之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個殘基相距5埃或更近處：S30、S31、Y32、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102及D105。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO: 14之殘基27-94的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 14之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q27、G28、L29、I30、I31、W32、A34、L46、L47、I48、Y49、A50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、G57、S65、G66、S67、G68、F71、Q90、T91、N92、S93及F94。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 14之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29個殘基相距8埃或更近處：Q27、G28、L29、I30、I31、W32、A34、L46、L47、I48、Y49、A50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、G57、S65、G66、S67、G68、F71、Q90、T91、N92、S93及F94。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 14之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：I30、I31、W32、L46、Y49、S52、S53、L54、Q55、S56、S67、T91及N92。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 14之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個殘基相距5埃或更近處：I30、I31、W32、L46、Y49、S52、S53、L54、Q55、S56、S67、T91及N92。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO: 171之殘基30-106的位置內及對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO: 14之殘基27-94的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 171之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：S30、S31、Y32、Y33、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102、G103、F104、D105及Y106；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 14之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q27、G28、L29、I30、I31、W32、A34、L46、L47、I48、Y49、A50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、G57、S65、G66、S67、G68、F71、Q90、T91、N92、S93及F94。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 171之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個殘基相距8埃或更近處：S30、S31、Y32、Y33、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102、G103、F104、D105及Y106；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 14之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29個殘基相距8埃或更近處：Q27、G28、L29、I30、I31、W32、A34、L46、L47、I48、Y49、A50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、G57、S65、G66、S67、G68、F71、Q90、T91、N92、S93及F94。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 171之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：S30、S31、Y32、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102及D105；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 14之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：I30、I31、W32、L46、Y49、S52、S53、L54、Q55、S56、S67、T91及N92。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO: 171之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個殘基相距5埃或更近處：S30、S31、Y32、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102及D105；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO: 14之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個殘基相距5埃或更近處：I30、I31、W32、L46、Y49、S52、S53、L54、Q55、S56、S67、T91及N92。
在另一態樣中，該抗原結合蛋白包含如表5中在針對所列出之任一抗體的任一列中列出的全長輕鏈及全長重鏈。所提供之一些抗原結合蛋白包含如表5中在針對所列出之任一抗體的任一列中列出的全長輕鏈及全長重鏈，但諸鏈中之一或兩者在僅1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基處與規定序列不同，其中各此種序列差異獨立地為單一胺基酸缺失、插入或取代，其中相對於表5中所規定之全長序列，該等缺失、插入及/或取代產生不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸變化。在一個實施例中，該抗原結合蛋白包含來自表5之N末端甲硫胺酸缺失之全長輕鏈及/或全長重鏈。在一個實施例中，該抗原結合蛋白包含來自表5之C末端離胺酸缺失之全長輕鏈及/或全長重鏈。其他抗原結合蛋白亦包含如表5中在針對所列出之任一抗體的任一列中列出的全長輕鏈及全長重鏈，但諸鏈中之一或兩者與該表中所規定之序列的不同之處在於，該輕鏈及/或重鏈包含與表5中所規定之輕鏈或重鏈序列之胺基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列或由其組成。
在另一實施例中，該抗原結合蛋白僅由表5中所闡述之輕鏈或重鏈多肽組成。
在又一態樣中，含有表3、表4A、表4B及表5中所列出之CDR、可變域及/或全長序列的抗原結合蛋白為單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、多特異性抗體或上述各項之抗體片段。在另一實施例中，本文中所提供之該分離之抗原結合蛋白的抗體片段為基於具有如表5中所列出之序列的抗體的Fab片段、Fab'片段、F(ab')2 片段、Fv片段、雙功能抗體或scFv。
在又另一態樣中，可將表5中所提供之分離之抗原結合蛋白與標記基團偶合，並且可與本文中所提供之該等分離之抗原結合蛋白之一的抗原結合蛋白競爭結合GIPR。
在另一實施例中，提供與以上所描述之例示抗體或功能片段之一競爭特異性結合人類GIPR (例如SEQ ID NO: 3141)的抗原結合蛋白。此種抗原結合蛋白可結合與本文中所描述之抗原結合蛋白之一相同的抗原決定基或重疊的抗原決定基。預期與所例示之抗原結合蛋白競爭的抗原結合蛋白及片段顯示類似之功能性質。所例示之抗原結合蛋白及片段包括以上所描述者，包括具有表3、表4A、表4B及表5中所包括之重鏈及輕鏈、可變區結構域及CDR者。因而，作為一特定實例，所提供之抗原結合蛋白包括與具有以下各項之抗體競爭者： 針對表4A及表4B中所列出之任何抗體而列出的所有6個CDR； 針對表3中所列出之任何抗體而列出的VH及VL；或 如針對表5中所列出之任何抗體而規定之兩個輕鏈及兩個重鏈。
所提供之抗原結合蛋白包括結合GIPR之單株抗體。可使用此項技術中已知的任何技術，例如藉由在完成免疫流程之後使自轉殖基因動物收集之脾臟細胞不朽化來產生單株抗體。可使用此項技術中已知的任何技術，例如藉由使其與骨髓瘤細胞融合以產生雜交瘤來使脾臟細胞不朽化。用於產生雜交瘤之融合程序的骨髓瘤細胞較佳不產生抗體，具有高融合效率及酶缺陷，致使其不能夠在僅支持所要融合細胞(雜交瘤)生長之某些選擇性培養基中生長。適用於小鼠融合之細胞株的實例包括Sp-20、P3-X63/Ag8、P3-X63-Ag8.653、NS1/1.Ag 4 1、Sp210-Ag14、FO、NSO/U、MPC-11、MPC11-X45-GTG 1.7及S194/5XXO Bul；用於大鼠融合之細胞株的實例包括R210.RCY3、Y3-Ag 1.2.3、IR983F及4B210。適用於細胞融合之其他細胞株為U-266、GM1500-GRG2、LICR-LON-HMy2及UC729-6。
在一些情況下，藉由以下步驟來產生雜交瘤細胞株：用GIPR免疫原使動物(例如具有人類免疫球蛋白序列之轉殖基因動物)免疫；自免疫動物收集脾臟細胞；使所收集之脾臟細胞與骨髓瘤細胞株融合，從而產生雜交瘤細胞；確定來自於雜交瘤細胞之雜交瘤細胞株，及鑑定可產生結合GIPR多肽之抗體的雜交瘤細胞株。此種雜交瘤細胞株及由其產生之抗GIPR單株抗體為本申請案之態樣。
可使用此項技術中已知的任何技術來純化由雜交瘤細胞株分泌之單株抗體。可進一步篩選雜交瘤或mAb以鑑別具有特定性質，諸如能夠增加GIPR活性之mAb。
亦提供基於上述序列之嵌合抗體及人類化抗體。用作治療劑之單株抗體可在使用前以多種方式加以修飾。一個實例為嵌合抗體，其為由來自於不同的抗體的蛋白質節段共價連接以產生功能免疫球蛋白輕鏈或重鏈或其免疫功能部分而構成之抗體。一般而言，重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或子類之抗體中的相應序列一致或同源，而該(等)之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或子類之抗體中的相應序列一致或同源。關於與嵌合抗體有關之方法，參見例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人, 1985,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855，該等參考文獻以引用之方式併入在此。CDR接枝描述於例如美國專利第6,180,370號、第5,693,762號、第5,693,761號、第5,585,089號及第5,530,101號中。
一般而言，製造嵌合抗體之目標在於產生嵌合體，其中來自於預定患者物種之胺基酸數目得以最大化。一個實例為「CDR接枝」抗體，其中該抗體包括一或多個來自於特定物種或屬於特定抗體類別或子類之互補性決定區(CDR)，而抗體鏈之其餘部分與來自於另一物種或屬於另一抗體類別或子類之抗體中的相應序列一致或同源。為了在人類中使用，通常將來自於囓齒動物抗體之可變區或所選CDR接枝至人類抗體中，替換該人類抗體之天然存在可變區或CDR。
嵌合抗體之一種適用類型為「人類化」抗體。一般而言，由最初產生於非人類動物中之單株抗體來產生人類化抗體。對此單株抗體中典型地來自於該抗體之非抗原識別部分之某些胺基酸殘基進行修飾，以便與相應同型之人類抗體中的相應殘基同源。舉例而言，可使用多種方法，藉由將囓齒動物可變區之至少一部分取代為人類抗體之相應區域來進行人類化(參見例如美國專利第5,585,089號及第5,693,762號；Jones等人, 1986,Nature 321:522-525；Riechmann等人, 1988,Nature 332:323-27；Verhoeyen等人, 1988,Science 239:1534-1536)。
在一個態樣中，將本文中所提供之抗體的輕鏈及重鏈可變區之CDR接枝至來自於相同或不同的親緣種的抗體之構架區(FR)。舉例而言，可將重鏈及輕鏈可變區VH 1、VH 2、VH 3、VH 4、VH 5、VH 6、VH 7、VH 8、VH 9、VH 10、VH 11、VH 12及/或VL 1及VL 2之CDR接枝至一致人類FR。為了產生一致人類FR，可比對來自於若干人類重鏈或輕鏈胺基酸序列之FR以鑑別一致胺基酸序列。在其他實施例中，將本文中所揭示之重鏈或輕鏈之FR替換為來自於不同的重鏈或輕鏈的FR。在一個態樣中，未替換GIPR抗體之重鏈及輕鏈FR中之罕見胺基酸，而替換其餘FR胺基酸。「罕見胺基酸」為處於FR中不常發現此特定胺基酸之位置的特定胺基酸。或者，來自於一個重鏈或輕鏈之接枝可變區可與如本文中所揭示之不同於該特定重鏈或輕鏈之恆定區的恆定區一起使用。在其他實施例中，接枝可變區為單鏈Fv抗體之一部分。
在某些實施例中，可使用來自於除人類以外之物種的恆定區以及人類可變區來產生雜合抗體。
亦提供完全人類GIPR抗體。諸多方法可用於製造指定抗原特異性完全人類抗體而不會使人類暴露於該抗原(「完全人類抗體」)。為了實現完全人類抗體之產生而提供的一種特定手段為小鼠體液免疫系統之「人類化」。將人類免疫球蛋白(Ig)基因座引入內源性Ig基因已失活之小鼠中為在小鼠(可用任何合乎需要之抗原進行免疫之動物)中產生完全人類單株抗體(mAb)之一種手段。使用完全人類抗體可將有時可能由將小鼠mAb或小鼠衍生mAb作為治療劑投與人類而造成之免疫原性及過敏性反應減至最小。
可藉由使能夠在不存在內源性免疫球蛋白產生之情況下產生人類抗體譜系之轉殖基因動物(通常為小鼠)免疫來產生完全人類抗體。用於此目的之抗原典型地具有六個或更多個連續胺基酸，且視情況與諸如半抗原之載劑結合。參見例如Jakobovits等人, 1993,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551-2555；Jakobovits等人, 1993,Nature 362:255-258；及Bruggermann等人, 1993,Year in Immunol. 7:33。在此種方法之一個實例中，藉由使內源性小鼠免疫球蛋白基因座不能夠在其中編碼小鼠重免疫球蛋白鏈及輕免疫球蛋白鏈並且插入人類基因組DNA之含有編碼人類重鏈及輕鏈蛋白之基因座的小鼠基因組大片段中來產生轉殖基因動物。接著使具有少於人類免疫球蛋白基因座之完全補體的經部分修飾之動物進行雜交，以獲得具有所有所要免疫系統修飾之動物。當投與免疫原時，此等轉殖基因動物產生對該免疫原具有免疫特異性但具有人類而非鼠類胺基酸序列(包括可變區)的抗體。關於此種方法之進一步細節，參見例如WO96/33735及WO94/02602。與轉殖基因小鼠用於製造人類抗體有關之其他方法描述於以下各案中：美國專利第5,545,807號；第6,713,610號；第6,673,986號；第6,162,963號；第5,545,807號；第6,300,129號；第6,255,458號；第5,877,397號；第5,874,299號及第5,545,806號；PCT公開案WO91/10741、WO90/04036；以及EP 546073B1及EP 546073A1。
以上所描述之轉殖基因小鼠，本文中稱為「HuMab」小鼠，含有編碼未重排人類重鏈([μ]及[γ])及[κ]輕鏈免疫球蛋白序列之人類免疫球蛋白基因迷你基因座，連同使內源性[μ]及[κ]鏈基因座失活之靶向突變(Lonberg等人, 1994,Nature 368:856-859)。因此，該小鼠展現減少之小鼠IgM或[κ]表現及免疫反應，且所引入之人類重鏈及輕鏈轉殖基因經歷類別轉換及體細胞突變，從而產生高親和力人類IgG [κ]單株抗體(Lonberg等人,同上 ；Lonberg及Huszar, 1995,Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93；Harding及Lonberg, 1995,Ann. N.Y Acad. Sci . 764:536-546)。HuMab小鼠之製備詳細描述於以下參考文獻中：Taylor等人, 1992,Nucleic Acids Research 20:6287-6295；Chen等人, 1993,International Immunology 5:647-656；Tuaillon等人, 1994,J. Immunol. 152:2912-2920；Lonberg等人, 1994,Nature 368:856-859；Lonberg, 1994,Handbook of Exp. Pharmacology 113:49-101；Taylor等人, 1994,International Immunology 6:579-591；Lonberg及Huszar, 1995,Intern. Rev. Immunol. 13:65-93；Harding及Lonberg, 1995,Ann. N.Y Acad. Sci. 764:536-546；Fishwild等人, 1996,Nature Biotechnology 14:845-851；上述參考文獻出於所有目的而以全文引用之方式併入在此。進一步參見美國專利第5,545,806號；第5,569,825號；第5,625,126號；第5,633,425號；第5,789,650號；第5,877,397號；第5,661,016號；第5,814,318號；第5,874,299號；及第5,770,429號；以及美國專利第5,545,807號；國際公開案第WO 93/1227號；第WO 92/22646號；及第WO 92/03918號，所有參考文獻之揭示內容均出於所有目的而以全文引用之方式併入在此。用於在此等轉殖基因小鼠中產生人類抗體之技術亦揭示於以下參考文獻中：WO 98/24893；及Mendez等人, 1997,Nature Genetics 15:146-156，該等參考文獻以引用之方式併入在此。舉例而言，HCo7及HCo12轉殖基因小鼠品系可用於產生針對GIPR之人類單株抗體。以下提供關於使用轉殖基因小鼠產生人類抗體之進一步細節。
使用雜交瘤技術，可由諸如以上所描述之彼等轉殖基因小鼠產生並選擇具有所要特異性之抗原特異性人類mAb。可使用適合之載體及宿主細胞來選殖並表現此種抗體，或可自所培養之雜交瘤細胞中收集該等抗體。
完全人類抗體亦可來源於噬菌體呈現庫(如Hoogenboom等人, 1991,J. Mol. Biol. 227:381；及Marks等人, 1991,J. Mol. Biol. 222:581中所揭示)。噬菌體呈現技術藉由在絲狀噬菌體表面上呈現抗體譜系且隨後藉由噬菌體與所選抗原之結合來選擇噬菌體而模擬免疫選擇。一種此種技術描述於PCT公開案第WO 99/10494號(以引用之方式併入在此)中。
GIPR結合蛋白亦可為基於具有如以上所描述之CDR、可變區及/或全長鏈的GIPR抗原結合蛋白之結構的變異體、模擬物、衍生物或寡聚物。
在一個實施例中，舉例而言，抗原結合蛋白為以上所揭示之抗原結合蛋白的變異體形式。舉例而言，一些抗原結合蛋白在重鏈或輕鏈可變區或CDR中之一或多者中具有一或多個保守胺基酸取代。
天然存在胺基酸可基於普通側鏈性質而分成數類： 1) 疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； 2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； 3) 酸性：Asp、Glu； 4) 鹼性：His、Lys、Arg; 5) 影響鏈取向之殘基：Gly、Pro；及 6) 芳族：Trp、Tyr、Phe。
保守胺基酸取代可能包括交換此等類別之一的成員與同一類別之另一成員。保守胺基酸取代可能涵蓋典型地藉由化學肽合成而非藉由在生物系統中合成而併入之非天然存在胺基酸殘基。此等包括肽模擬物及胺基酸部分之其他反向或倒轉形式。
非保守取代可能包括將以上類別之一的成員交換成另一類別之成員。可將此種經取代殘基引入與人類抗體同源之抗體區域中或該分子之非同源區域中。
在進行此種變化時，根據某些實施例，可能考慮胺基酸之親水性指數。藉由給各胺基酸分配一數值(「親水性指數」)且接著沿肽鏈重複求取此等值之平均值來計算蛋白質之親水性輪廓。已基於各胺基酸之疏水性及電荷特徵而給其分配親水性指數。其為：異白胺酸(+4.5)；纈胺酸(+4.2)；白胺酸(+3.8)；苯丙胺酸(+2.8)；半胱胺酸/胱胺酸(+2.5)；甲硫胺酸(+1.9)；丙胺酸(+1.8)；甘胺酸(-0.4)；蘇胺酸(-0.7)；絲胺酸(-0.8)；色胺酸(-0.9)；酪胺酸(-1.3)；脯胺酸(-1.6)；組胺酸(-3.2)；麩胺酸(-3.5)；麩醯胺酸(-3.5)；天冬胺酸(-3.5)；天冬醯胺酸(-3.5)；離胺酸(-3.9)；及精胺酸(-4.5)。
此項技術中應理解親水性輪廓在賦予蛋白質以相互作用生物學功能方面之重要性(參見例如Kyte等人, 1982,J. Mol. Biol. 157:105-131)。已知某些胺基酸可取代為具有類似親水性指數或評分之其他胺基酸且仍保留類似生物活性。在基於親水性指數進行變化時，在某些實施例中，包括親水性指數在±2內之胺基酸的取代。在一些態樣中，包括在±1內之彼等親水性指數，且在其他態樣中，包括在±0.5內之彼等親水性指數。
此項技術中亦應理解，可基於親水性有效地進行類似胺基酸之取代，尤其在由此產生之生物學功能蛋白或肽意欲用於免疫學實施例中時，如本發明之情況。在某些實施例中，如受其相鄰胺基酸之親水性控制，蛋白質之最大局部平均親水性與其免疫原性及抗原結合或免疫原性，亦即，與該蛋白質之生物學性質相關。
已將以下親水性值分配給此等胺基酸殘基：精胺酸(+3.0)；離胺酸(+3.0)；天冬胺酸(+3.0±1)；麩胺酸(+3.0±1)；絲胺酸(+0.3)；天冬醯胺酸(+0.2)；麩醯胺酸(+0.2)；甘胺酸(0)；蘇胺酸(-0.4)；脯胺酸(-0.5±1)；丙胺酸(-0.5)；組胺酸(-0.5)；半胱胺酸(-1.0)；甲硫胺酸(-1.3)；纈胺酸(-1.5)；白胺酸(-1.8)；異白胺酸(-1.8)；酪胺酸(-2.3)；苯丙胺酸(-2.5)；及色胺酸(-3.4)。在某些實施例中，在基於類似親水性值進行變化時，在其他實施例中，親水性值在±2內之胺基酸之取代包括在±1內之彼等親水性值，且在再其他實施例中，包括在±0.5內之彼等親水性值。在一些情況下，亦可基於親水性鑑別來自於一級胺基酸序列之抗原決定基。此等區域亦稱為「抗原決定基核心區」。
表6中闡述例示性保守胺基酸取代。表 8 ：保守胺基酸取代
原始殘基 例示性取代
Ala Ser
Arg Lys
Asn Gln、His
Asp Glu
Cys Ser
Gln Asn
Glu Asp
Gly Pro
His Asn、Gln
Ile Leu、Val
Leu Ile、Val
Lys Arg、Gln、Glu
Met Leu、Ile
Phe Met、Leu、Tyr
Ser Thr
Thr Ser
Trp Tyr
Tyr Trp、Phe
Val Ile、Leu
熟習此項技術者將能夠使用眾所周知的技術來確定如本文中所闡述之多肽的適合變異體。熟習此項技術者可藉由靶向據信對活性不重要之區域來鑑別分子中可在不破壞活性之情況下加以改變之適合區域。熟習此項技術者亦將能夠鑑別在類似多肽間保守之殘基及分子部分。在其他實施例中，即使可能對生物活性或對結構重要之區域亦可在不破壞生物活性或不會對多肽結構造成不利影響之情況下經受保守胺基酸取代。
另外，熟習此項技術者可回顧鑑別類似多肽中對活性或結構重要之殘基的結構-功能研究。鑒於此種比較，可預測蛋白質中對應於類似蛋白質中對活性或結構重要之胺基酸殘基的胺基酸殘基的重要性。熟習此項技術者可針對此種預測之重要胺基酸殘基來選擇化學式類似之胺基酸取代。
熟習此項技術者亦可分析與類似多肽之結構有關的3維結構及胺基酸序列。鑒於此種資訊，熟習此項技術者可根據抗體之三維結構來預測其胺基酸殘基之排列。熟習此項技術者可選擇不對預計處於蛋白質表面上之胺基酸殘基進行激進變化，因為此種殘基可能參與跟其他分子之重要相互作用。此外，熟習此項技術者可產生在各所要胺基酸殘基處含有單一胺基酸取代之測試變異體。接著可使用針對GIPR活性之分析法來篩選此等變異體，因而產生關於何種胺基酸可改變及何種胺基酸不能改變之資訊。換言之，基於自此種常規實驗所收集之資訊，熟習此項技術者可容易地確定應避免單獨或與其他突變組合之進一步取代的胺基酸位置。
許多科學出版物已致力於二級結構之預測。參見Moult, 1996,Curr. Op. in Biotech. 7:422-427；Chou等人, 1974,Biochem. 13:222-245；Chou等人, 1974,Biochemistry 113:211-222；Chou等人, 1978,Adv. Enzymol. Relat. Areas Mol. Biol. 47:45-148；Chou等人, 1979,Ann. Rev. Biochem. 47:251-276；及Chou等人, 1979,Biophys. J. 26:367-384。此外，電腦程式當前可用於輔助預測二級結構。預測二級結構之一種方法基於同源性模型化。舉例而言，具有大於30%之序列一致性或大於40%之相似性的兩種多肽或蛋白質可能具有類似的結構拓撲。蛋白質結構資料庫(PDB)之最近增長已增加二級結構，包括多肽或蛋白質結構內之潛在摺疊數的可預測性。參見Holm等人, 1999,Nucl. Acid. Res. 27:244-247。已提出(Brenner等人, 1997,Curr. Op. Struct. Biol. 7:369-376)指定多肽或蛋白質中存在有限數目之摺疊，且一旦已解析結構之重要數值，結構預測將變得顯著更準確。
預測二級結構之其他方法包括「穿線」(Jones, 1997,Curr. Opin. Struct. Biol. 7:377-387；Sippl等人, 1996,Structure 4:15-19)、「輪廓分析」(Bowie等人, 1991,Science 253:164-170；Gribskov等人, 1990,Meth. Enzym. 183:146-159；Gribskov等人, 1987,Proc. Nat. Acad. Sci. 84:4355-4358)及「演化鍵聯」(參見Holm, 1999,同上 ；及Brenner, 1997,同上 )。
在一些實施例中，進行胺基酸取代以便：(1)降低對蛋白水解之敏感性；(2)降低對氧化之敏感性；(3)改變結合親和力以便形成蛋白質複合物；(4)改變配位體或抗原結合親和力；及/或(4)賦予或修飾此種多肽之其他物理化學或功能性質。舉例而言，可在天然存在之序列中進行單或多胺基酸取代(在某些實施例中，保守胺基酸取代)。可在處於形成分子間接觸之結構域外的抗體部分中進行取代。在此種實施例中，可使用實質上不改變親本序列之結構特徵的保守胺基酸取代(例如，不破壞親本或天然抗原結合蛋白所特有之二級結構的一或多個置換胺基酸)。此項技術公認之多肽二級結構及三級結構的實例描述於以下參考文獻中：Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton編), 1984, W. H. New York: Freeman and Company；Introduction to Protein Structure (Branden及Tooze編), 1991, New York: Garland Publishing；及Thornton等人, 1991,Nature 354:105，該等參考文獻各自以引用之方式併入本文中。
其他較佳抗體變異體包括半胱胺酸變異體，其中親本或天然胺基酸序列中之一或多個半胱胺酸殘基缺失或經另一胺基酸(例如絲胺酸)取代。半胱胺酸變異體為有用的，尤其當抗體必須再摺疊至生物學活性構形中時。半胱胺酸變異體可具有比天然抗體更少之半胱胺酸殘基，且典型地具有偶數個以便將由未配對半胱胺酸引起之相互作用減至最小。
所揭示之重鏈及輕鏈可變區結構域及CDR可用於製備含有可特異性結合GIPR之抗原結合區的多肽。舉例而言，該等CDR中之一或多者可以共價或非共價方式併入分子(例如多肽)中以產生免疫黏附。免疫黏附可併入CDR作為較大多肽鏈之一部分，可共價連接CDR與另一多肽鏈，或可以非共價方式併入CDR。CDR使得免疫黏附能夠特異性結合相關特定抗原(例如GIPR多肽或其抗原決定基)。
亦提供基於本文中所描述之可變區結構域及CDR的模擬物(例如「肽模擬物」或「擬肽物」)。此等類似物可為肽、非肽或肽與非肽區之組合。Fauchere, 1986,Adv. Drug Res. 15:29；Veber及Freidinger, 1985,TINS p. 392；及Evans等人, 1987,J. Med. Chem. 30:1229，該等文獻出於任何目的以引用之方式併入本文中。在結構上類似於治療適用肽之肽模擬物可用於產生類似的治療或預防效應。通常在電腦化分子模型化之輔助下開發出此種化合物。一般而言，擬肽物為在結構上類似於呈現所要生物活性(在此諸如能夠特異性結合GIPR)之抗體但有一或多個肽鍵聯視情況藉由此項技術中眾所周知的方法由選自以下之鍵聯加以置換的蛋白質：-CH2 NH-、-CH2 S-、-CH2 -CH2 -、-CH-CH- (順式及反式)、-COCH2 -、-CH(OH)CH2 -及-CH2 SO-。在某些實施例中，用同一類型之D-胺基酸系統性取代一致序列之一或多個胺基酸(例如D-離胺酸替代L-離胺酸)可用於產生更穩定之蛋白質。另外，可藉由此項技術中已知的方法(Rizo及Gierasch, 1992,Ann. Rev. Biochem . 61:387，以引用之方式併入本文中)，例如藉由添加能夠形成可使肽環化之分子內二硫橋的內部半胱胺酸殘基來產生包括一致序列或實質上一致之一致序列變化形式的受約束肽。
亦提供本文中所描述之抗原結合蛋白的衍生物。衍生化抗原結合蛋白可包括可賦予該抗體或片段以所要性質，諸如特定用途中之增加之半衰期的任何分子或物質。衍生化抗原結合蛋白可包括例如可偵測(或標記)部分(例如放射性分子、比色分子、抗原分子或酶分子、可偵測珠粒(諸如磁性或電子緻密(例如金)珠粒)或可結合另一分子(例如生物素或鏈黴親和素)之分子)、治療或診斷部分(例如放射性部分、細胞毒性部分或醫藥學活性部分)或可增加抗原結合蛋白用於特定用途(例如投與個體，諸如人類個體，或其他活體內或活體外用途)之適合性的分子。可用於衍生化抗原結合蛋白之分子的實例包括白蛋白(例如人血清白蛋白)及聚乙二醇(PEG)。可使用此項技術中眾所周知的技術來製備抗原結合蛋白之白蛋白連接且聚乙二醇化之衍生物。某些抗原結合蛋白包括如本文中所描述之聚乙二醇化單鏈多肽。在一個實施例中，抗原結合蛋白與甲狀腺素運載蛋白(TTR)或TTR變異體結合或以其他方式連接。舉例而言，可用選自由以下各項組成之群的化學物質對TTR或TTR變異體進行化學改質：聚葡萄糖、聚(正乙烯基吡咯啶酮)、聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚合物、聚氧乙烯化多元醇及聚乙烯醇。
其他衍生物包括GIPR抗原結合蛋白與其他蛋白質或多肽之共價或聚集結合物，諸如藉由表現包含與GIPR抗原結合蛋白之N末端或C末端融合的異源多肽的重組融合蛋白質。舉例而言，結合肽可為異源信號(或前導)多肽，例如酵母α因子前導序列，或肽，諸如抗原決定基標籤。含有GIPR抗原結合蛋白之融合蛋白質可包含為了促進GIPR抗原結合蛋白之純化或鑑別而添加之肽(例如poly-His)。亦可如以下參考文獻中所描述將GIPR抗原結合蛋白連接至FLAG肽：Hopp等人, 1988,Bio/Technology 6:1204；及美國專利第5,011,912號。FLAG肽具有高抗原性且提供被特定單株抗體(mAb)可逆地結合的抗原決定基，使得能夠快速分析且容易地純化所表現之重組蛋白質。適用於製備FLAG肽與指定多肽融合之融合蛋白質的試劑可得自市面(Sigma，St. Louis，MO)。
在一些實施例中，該抗原結合蛋白包括一或多個標記。術語「標記基團」或「標記」意謂任何可偵測標記。適合標記基團之實例包括但不限於以下：放射性同位素或放射性核種(例如3 H、14 C、15 N、35 S、90 Y、99 Tc、111 In、125 I、131 I)、螢光基團(例如FITC、若丹明、鑭系元素磷光體)、酶基團(例如辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)、化學發光基團、生物素基團或由二級報導子識別之預定多肽抗原決定基(例如白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬結合域、抗原決定基標籤)。在一些實施例中，使標記基團經由不同長度之間隔臂與抗原結合蛋白偶合以減少潛在空間位阻。用於標記蛋白質之多種方法為此項技術中已知的且可在適宜時加以使用。
術語「效應因子基團」意謂與充當細胞毒性劑之抗原結合蛋白偶合的任何基團。適合效應因子基團之實例為放射性同位素或放射性核種(例如3 H、14 C、15 N、35 S、90 Y、99 Tc、111 In、125 I、131 I)。其他適合基團包括毒素、治療基團或化學治療基團。適合基團之實例包括卡奇黴素(calicheamicin)、奧里斯他汀(auristatin)、格爾德黴素(geldanamycin)及美登素(maytansine)。在一些實施例中，使效應因子基團經由不同長度之間隔臂與抗原結合蛋白偶合以減少潛在空間位阻。
一般而言，標記屬於多種類別，視欲偵測其之分析法而定：a)同位素標記，其可為放射性同位素或重同位素；b)磁性標記(例如磁性粒子)；c)氧化還原活性部分；d)光學染料；酶基團(例如辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)；e)生物素化基團；及f)由二級報導序列識別之預定多肽抗原決定基(例如白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬結合域、抗原決定基標籤等)。在一些實施例中，使標記基團經由不同長度之間隔臂與抗原結合蛋白偶合以減少潛在空間位阻。用於標記蛋白質之各種方法為此項技術中已知的。
特定標記包括光學染料，包括但不限於發色團、磷光體及螢光團，其中後者在許多情況下具有特異性。螢光團可為「小分子」螢光團或蛋白質螢光團。
「螢光標記」意謂可經由其固有螢光性質加以偵測之任何分子。適合之螢光標記包括但不限於螢光素、若丹明、四甲基若丹明、曙紅、藻紅、香豆素、甲基香豆素、芘、孔雀石綠、二苯乙烯、螢蝦黃、瀑布藍J、得克薩斯紅、IAEDANS、EDANS、BODIPY FL、LC紅640、Cy 5、Cy 5.5、LC紅705、奧勒岡綠、Alexa-Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor 680)、瀑布藍、瀑布黃及R-藻紅素(PE) (Molecular Probes，Eugene，OR)、FITC、若丹明及得克薩斯紅(Pierce，Rockford，IL)、Cy5、Cy5.5、Cy7 (Amersham Life Science，Pittsburgh，PA)。適合之光學染料，包括螢光團，描述於Richard P. Haugland之Molecular Probes Handbook中，該參考文獻明確以引用之方式併入在此。
適合之蛋白質螢光標記亦包括但不限於綠色螢光蛋白，包括海腎、海筆或水母屬GFP (Chalfie等人, 1994,Science 263 :802-805)、EGFP (Clontech Labs., Inc.，Genbank登錄號U55762)、藍色螢光蛋白(BFP，Quantum Biotechnologies, Inc.，Quebec，Canada；Stauber, 1998,Biotechniques 24:462-471；Heim等人, 1996,Curr. Biol. 6:178-182)、增強型黃色螢光蛋白(EYFP，Clontech Labs., Inc.)、螢光素酶(Ichiki等人, 1993,J. Immunol. 150:5408-5417)、β半乳糖苷酶(Nolan等人, 1988,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:2603-2607)及海腎(WO92/15673、WO95/07463、WO98/14605、WO98/26277、WO99/49019、美國專利第5292658號、第5418155號、第5683888號、第5741668號、第5777079號、第5804387號、第5874304號、第5876995號、第5925558號)。
亦提供編碼本文中所描述之抗原結合蛋白或其部分的核酸，包括編碼抗體之一或兩個鏈或其片段、衍生物、突變蛋白或變異體的核酸；編碼重鏈可變區或僅CDR之聚核苷酸；足以用作雜交探針、PCR引子或定序引子以鑑別、分析、突變或擴增編碼多肽之聚核苷酸的聚核苷酸；用於抑制聚核苷酸之表現的反義核酸；及上述各項之互補序列。核酸可為任何長度。其可為例如5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000或更多個核苷酸長，及/或可包括一或多個其他序列，例如調節序列，及/或為較大核酸(例如載體)之一部分。核酸可為單股或雙股，且可包括RNA及/或DNA核苷酸及其人工變異體(例如肽核酸)。本文中所提供之任何可變區可連接至此等恆定區以形成完整重鏈及輕鏈序列。然而，應理解，此等恆定區序列僅作為特定實例而提供。在一些實施例中，可變區序列連接至此項技術中已知的其他恆定區序列。
可自已用GIPR或其免疫原性片段免疫之小鼠的B細胞中分離出編碼某些抗原結合蛋白或其部分(例如全長抗體、重鏈或輕鏈、可變域或CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2或CDRL3)之核酸。可藉由諸如聚合酶鏈式反應(PCR)之習知程序來分離核酸。噬菌體呈現為可藉以製備抗體及其他抗原結合蛋白之衍生物的已知技術的另一實例。在一種方法中，在任何適合之重組表現系統中表現作為相關抗原結合蛋白之組分的多肽，且允許所表現之多肽組裝以形成抗原結合蛋白。
一態樣進一步提供可在特定雜交條件下與其他核酸雜交之核酸。使核酸雜交之方法在此項技術中為眾所周知的。參見例如Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6。如本文中所定義，中等嚴格雜交條件使用含有5×氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)、0.5% SDS、1.0 mM EDTA之預洗滌溶液(pH 8.0)；具有約50%甲醯胺、6×SSC之雜交緩衝液；及55℃之雜交溫度(或其他類似雜交溶液，諸如含有約50%甲醯胺之雜交溶液，與42℃之雜交溫度)；及60℃、於0.5×SSC、0.1% SDS中之洗滌條件。嚴格雜交條件在6×SSC中在45℃下雜交，繼而在0.1×SSC、0.2% SDS中在68℃下進行一或多次洗滌。此外，熟習此項技術者可操縱雜交及/或洗滌條件以增加或降低雜交嚴格度，使得包括彼此具有至少65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%一致性之核苷酸序列的核酸典型地仍與彼此雜交。
影響雜交條件之選擇的基本參數及關於設計適合之條件的指導闡述於例如以下參考文獻中：Sambrook, Fritsch及Maniatis (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.,同上 ；及Current Protocols in Molecular Biology, 1995, Ausubel等人編, John Wiley & Sons, Inc., 第2.10節及第6.3-6.4節)，且可由熟習此項技術者基於例如核酸之長度及/或鹼基組成而容易地確定。
可藉由突變將變化引入核酸中，從而引起其所編碼之多肽(例如抗體或抗體衍生物)的胺基酸序列的變化。可使用此項技術中已知的任何技術來引入突變。在一個實施例中，使用例如定點誘變方案來改變一或多個特定胺基酸殘基。在另一實施例中，使用例如隨機誘變方案來改變一或多個隨機選擇之殘基。儘管進行改變，但可表現突變多肽且篩選所要性質。
可將諸多突變引入核酸中而不顯著改變其編碼之多肽的生物活性。舉例而言，可進行核苷酸取代，從而非必需胺基酸殘基處進行胺基酸取代。或者，可將一或多個突變引入核酸中，從而選擇性地改變其編碼之多肽的生物活性。舉例而言，突變可定量或定性地改變生物活性。定量變化之實例包括增加、降低或消除活性。定性變化之實例包括改變抗體之抗原特異性。在一個實施例中，可使用此項技術中充分確立之分子生物學技術使編碼本文中所描述之任何抗原結合蛋白的核酸突變以改變胺基酸序列。
另一態樣提供適用作引子或用於偵測核酸序列之雜交探針的核酸分子。核酸分子可包括編碼全長多肽之核酸序列的僅一部分，例如可用作探針或引子之片段或者編碼多肽之活性部分的片段。
基於核酸序列之探針可用於偵測該核酸或類似核酸，例如編碼多肽之轉錄物。探針可包括標記基團，例如放射性同位素、螢光化合物、酶或酶輔因子。此種探針可用於鑑別表現多肽之細胞。
另一態樣提供包括編碼多肽或其部分(例如含有一或多個CDR或者一或多個可變區結構域之片段)之核酸的載體。載體之實例包括但不限於質體、病毒載體、非附加型哺乳動物載體及表現載體，例如重組表現載體。重組表現載體可包括核酸，該核酸呈適用於在宿主細胞中表現該核酸之形式。重組表現載體包括基於欲用於表現之宿主細胞而選擇的一或多個調節序列，其可操作地連接於欲表現之核酸序列。調節序列包括指導核苷酸序列在許多類型宿主細胞中進行組成性表現之彼等調節序列(例如SV40早期基因增強子、勞氏肉瘤病毒啟動子及巨細胞病毒啟動子)、指導核苷酸序列僅在某些宿主細胞中表現之彼等調節序列(例如組織特異性調節序列，參見Voss等人, 1986,Trends Biochem. Sci. 11:287；Maniatis等人, 1987,Science 236:1237，該等參考文獻以全文引用之方式併入本文中)及指導核苷酸序列響應於特定治療或病狀而進行可誘導表現之彼等調節序列(例如哺乳動物細胞中之金屬硫蛋白啟動子以及原核及真核系統中之四環素反應性及/或鏈黴素反應性啟動子(參見同上 )。熟習此項技術者應瞭解，表現載體之設計可視諸如欲轉型宿主細胞之選擇、所要蛋白質表現水準等因素而定。可將表現載體引入宿主細胞中，從而產生由如本文中所描述之核酸編碼的蛋白質或肽，包括融合蛋白質或肽。
另一態樣提供已引入重組表現載體之宿主細胞。宿主細胞可為任何原核細胞(例如大腸桿菌)或真核細胞(例如酵母、昆蟲或哺乳動物細胞(例如CHO細胞))。可經由習知轉型或轉染技術將載體DNA引入原核或真核細胞中。為了穩定轉染哺乳動物細胞，已知視所使用之表現載體及轉染技術而定，僅一小部分細胞可將外來DNA整合至其基因組中。為了鑑別及選擇此等整合體，一般將編碼可選擇標記物(例如，針對抗生素抗性)之基因隨相關基因一起引入宿主細胞中。較佳可選擇標記物包括賦予藥物抗性之彼等標記物，諸如G418、潮黴素及胺甲喋呤。可藉由藥物選擇(例如已併入可選擇標記基因之細胞將倖存，而其他細胞則死亡)以及其他方法來鑑別經所引入之核酸穩定轉染之細胞。
本文中亦提供呈包括至少一種如以上所描述之聚核苷酸的質體、表現載體、轉錄或表現卡匣形式的表現系統及構建體，以及包括此種表現系統或構建體之宿主細胞。
可藉由許多習知技術中之任一種來製備本文中所提供之抗原結合蛋白。舉例而言，可使用此項技術中已知的任何技術藉由重組表現系統來產生GIPR抗原結合蛋白。參見例如Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet等人(編) Plenum Press, New York (1980)；及Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow及Lane (編), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1988)。
可在雜交瘤細胞株中(例如，特定言之，可在雜交瘤中表現抗體)或在除雜交瘤以外之細胞株中表現抗原結合蛋白。可將編碼抗體之表現構建體用於對哺乳動物、昆蟲或微生物宿主細胞進行轉型。可使用將聚核苷酸引入宿主細胞中之任何已知方法來進行轉型，包括例如將聚核苷酸包封於病毒或噬菌體中且藉由此項技術中已知的轉染程序用構建體轉導宿主細胞，如美國專利第4,399,216號、第4,912,040號、第4,740,461號、第4,959,455號中所例示。所使用之最佳轉型程序將視正在對何種類型之宿主細胞進行轉型而定。用於將異源聚核苷酸引入哺乳動物細胞中之方法在此項技術中為眾所周知的，且包括但不限於聚葡萄糖介導之轉染、磷酸鈣沈澱、聚凝胺介導之轉染、原生質體融合、電穿孔、聚核苷酸囊封於脂質體中、混合核酸與帶正電脂質及向細胞核中直接顯微注射DNA。
重組表現構建體典型地包括編碼多肽之核酸分子，該多肽包括以下各項中之一或多者：本文中所提供之一或多個CDR；輕鏈恆定區；輕鏈可變區；重鏈恆定區(例如CH 1、CH 2及/或CH 3)；及/或GIPR抗原結合蛋白之另一支架部分。使用標準結紮技術將此等核酸序列插入適當表現載體中。在一個實施例中，將重鏈或輕鏈恆定區附加至抗GIPR特異性重鏈或輕鏈可變區之C末端且結紮至表現載體中。典型地選擇在所採用之特定宿主細胞中具有功能性之載體(亦即，該載體與宿主細胞機構相容，從而允許可發生基因之擴增及/或表現)。在一些實施例中，所使用之載體採用使用諸如二氫葉酸還原酶之蛋白質報導序列的蛋白質片段互補分析法(參見例如美國專利第6,270,964號，該專利以引用之方式併入在此)。適合之表現載體可購自例如Invitrogen Life Technologies或BD Biosciences (原「Clontech」)。用於選殖及表現抗體及片段之其他適用載體包括Bianchi及McGrew, 2003,Biotech. Biotechnol. Bioeng . 84:439-44中所描述之彼等載體，該參考文獻以引用之方式併入在此。其他適合之表現載體論述於例如Methods Enzymol ., 第185卷(D. V. Goeddel編), 1990, New York: Academic Press中。
典型地，用於任何宿主細胞中之表現載體均將含有用於質體維持及用於選殖及表現外源核苷酸序列之序列。此種序列統稱為「側接序列」，在某些實施例中，典型地將包括以下核苷酸序列中之一或多者：啟動子、一或多個增強子序列、複製起點、轉錄終止序列、含有供體及受體剪接位點之完整內含子序列、編碼用於多肽分泌之前導序列的序列、核糖體結合位點、聚腺苷酸化序列、用於插入編碼欲表現之多肽的核酸的多連接子區域及可選擇之標記元件。以下論述此等序列中之每一者。
視情況，載體可含有「標籤」編碼序列，亦即，位於GIPR抗原結合蛋白編碼序列之5'或3'端的寡核苷酸分子，該寡核苷酸序列編碼聚His (諸如六聚His)；或存在針對其之市售抗體的另一「標籤」，諸如FLAG® 、HA (血球凝集素流感病毒)或myc。在表現多肽時，此標籤典型地與多肽融合，並且可充當GIPR抗原結合蛋白與宿主細胞之親和力純化或偵測手段。舉例而言，可使用針對該標籤之抗體作為親和力基質藉由管柱層析法來實現親和力純化。視情況，隨後可藉由多種手段，諸如使用某些肽酶進行裂解而自經純化之GIPR抗原結合蛋白中移除該標籤。
側接序列可為同源的(亦即，來自於與宿主細胞相同的物種及/或品系)、異源的(亦即，來自於除宿主細胞物種或品系以外的物種)、雜合的(亦即，來自於多於一個來源之側接序列的組合)、合成的或天然的。因而，側接序列之來源可為任何原核或真核生物體、任何脊椎或無脊椎生物體或者任何植物，只要側接序列在宿主細胞機構中具有功能性並且可由宿主細胞機構活化即可。
可藉由此項技術中眾所周知的若干方法中之任一種來獲得適用於載體中之側接序列。典型地，先前已藉由映射及/或藉由限制性內切核酸酶消化而鑑別出適用於本文中之側接序列，且因此可使用適當限制性內切核酸酶自適當組織來源中加以分離。在一些情況下，可能已知側接序列之完全核苷酸序列。在此，可使用本文中所描述之用於核酸合成或選殖之方法來合成側接序列。
不論已知側接序列之整體或僅一部分，均可使用聚合酶鏈式反應(PCR)及/或藉由用諸如來自於相同或另一物種之寡核苷酸及/或側接序列片段之適合探針篩選基因組文庫來獲得側接序列。在側接序列未知時，可自可能含有例如編碼序列或甚至另一基因或諸多基因之較大片DNA中分離出含有側接序列之DNA片段。可藉由限制性內切核酸酶消化來實現分離以產生適當DNA片段，繼而使用瓊脂糖凝膠純化、Qiagen® 管柱層析法(Chatsworth，CA)或熟習此項技術者已知的其他方法進行分離。為了實現此目的而選擇適合之酶對於一般熟習此項技術者將顯而易知。
複製起點典型地為購自市面之彼等原核表現載體的一部分，且該起點有助於在宿主細胞中擴增載體。若所選載體不含複製起點位點，則可基於已知序列以化學方式進行合成，並且結紮至載體中。舉例而言，來自於質體pBR322 (New England Biolabs，Beverly，MA)之複製起點適用於大部分革蘭氏陰性細菌，且不同的病毒起點(例如，SV40、多形瘤病毒、腺病毒、疱疹性口腔炎病毒(VSV)或諸如HPV或BPV之乳頭狀瘤病毒)適用於在哺乳動物細胞中選殖載體。一般而言，哺乳動物表現載體不需要複製起點組件(例如，通常使用SV40起點，僅因為其含有病毒早期啟動子)。
轉錄終止序列典型地位於多肽編碼區之3'端且用於終止轉錄。通常，原核細胞中之轉錄終止序列為富G-C片段，繼之以聚T序列。雖然序列可自文庫中容易地選殖或甚至作為載體之一部分而購自市面，但其亦可使用諸如本文所描述之彼等核酸合成方法容易地合成。
可選擇標記基因編碼在選擇性培養基中生長之宿主細胞之存活及生長所必需的蛋白質。典型的選擇標記基因編碼如下蛋白質：(a)賦予針對抗生素或其他毒素(例如，對於原核宿主細胞，胺苄青黴素、四環素或卡那黴素)之抗性；(b)補充細胞之營養缺陷；或(c)提供不可得自複雜培養基或限定培養基之重要營養物。特定可選擇標記物為卡那黴素抗性基因、胺苄青黴素抗性基因及四環素抗性基因。有利地，新黴素抗性基因亦可用於在原核及真核宿主細胞中進行選擇。
其他可選擇基因可用於擴增將表現之基因。擴增為如下之過程：其中使產生對生長或細胞存活非常重要之蛋白質所需的基因在重組細胞連續世代之染色體內串聯重複。哺乳動物細胞之適合可選擇標記物的實例包括二氫葉酸還原酶(DHFR)及無啟動子胸苷激酶基因。將哺乳動物細胞轉型體置於僅轉型體唯獨憑藉載體中存在之可選擇基因方能適於生存的選擇壓力下。藉由在培養基中之選擇劑濃度連續增加的條件下培養經轉型之細胞來施加選擇壓力，從而擴增該可選擇基因及編碼另一基因(諸如結合GIPR多肽之抗原結合蛋白)之DNA兩者。因此，由經擴增之DNA合成增加量之多肽(諸如抗原結合蛋白)。
核糖體結合位點對於mRNA轉譯起始而言通常為必需的且以Shine-Dalgarno序列(原核生物)或Kozak序列(真核生物)為特徵。該元件典型地相對於欲表現之多肽的啟動子位於3'且相對於其編碼序列位於5'。
在一些情況下，諸如在真核宿主細胞表現系統中需要醣基化時，可操縱各種前序列或原序列以改良醣基化或產率。舉例而言，可改變特定信號肽之肽酶裂解位點，或添加亦可影響醣基化之原序列。最終蛋白質產物可在-1位置(相對於成熟蛋白質之第一個胺基酸)具有一或多個額外的可能尚未完全移除的易表現胺基酸。舉例而言，最終蛋白質產物可具有一或兩個與胺基末端連接的在肽酶裂解位點發現的胺基酸殘基。或者，若酶在成熟多肽內之酶裂解位點區域進行切割，則一些酶裂解位點之使用可產生所要多肽之稍微截短形式。
表現及選殖載體典型地將含有由宿主生物體識別且與編碼GIPR抗原結合蛋白之分子可操作地連接的啟動子。啟動子為位於控制結構基因轉錄之結構基因起始密碼子(一般在約100至1000 bp內)上游(亦即，5')的非轉錄序列。啟動子通常分組為兩種類別：可誘導啟動子及組成性啟動子。可誘導啟動子響應於培養條件之某種變化(諸如存在或不存在營養物或者溫度變化)而引發在其控制下自DNA轉錄之水準增加。另一方面，組成性啟動子均勻地轉錄與其可操作地連接的基因，亦即，幾乎不控制或不控制基因表現。許多由多種潛在宿主細胞識別之啟動子為眾所周知的。藉由利用限制酶消化自來源DNA移除啟動子並且將所要啟動子序列插入載體中將適合之啟動子可操作地連接至編碼構成GIPR抗原結合蛋白之重鏈或輕鏈的DNA。
用於酵母宿主之適合啟動子在此項技術中亦為眾所周知的。酵母增強子宜與酵母啟動子一起使用。用於哺乳動物宿主細胞之適合啟動子為眾所周知的，且包括但不限於獲自病毒基因組之彼等啟動子，該等病毒為諸如多形瘤病毒、傳染性上皮瘤病毒、腺病毒(諸如腺病毒2)、牛乳頭狀瘤病毒、禽肉瘤病毒、巨細胞病毒、逆轉錄病毒、B型肝炎病毒及猿猴病毒40 (SV40)。其他適合哺乳動物啟動子包括異源哺乳動物啟動子，例如熱休克啟動子及肌動蛋白啟動子。
可將增強子序列插入載體中以增加高等真核生物對編碼構成GIPR抗原結合蛋白之輕鏈或重鏈的DNA的轉錄。增強子為DNA之順式作用元件，長度通常為約10-300 bp，其作用於啟動子以增加轉錄。增強子在方向及位置方面為相對獨立的，已見於轉錄單元之5'及3'位置。已知可得自哺乳動物基因之若干增強子序列(例如，球蛋白、彈性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白及胰島素)。然而，典型地使用來自於病毒之增強子。此項技術中已知的SV40增強子、巨細胞病毒早期啟動子增強子、多形瘤病毒增強子及腺病毒增強子為用於活化真核啟動子之例示性增強元件。儘管增強子在載體中相對於編碼序列可能位於5'或3'處，但其典型地相對於啟動子位於5'位點處。可將編碼適當天然或異源信號序列(前導序列或信號肽)之序列併入表現載體中，以促進抗體之細胞外分泌。信號肽或前導序列之選擇視將產生抗體之宿主細胞的類型而定，且異源信號序列可替換天然信號序列。在哺乳動物宿主細胞中具有功能性之信號肽的實例包括以下：美國專利第4,965,195號中所描述之介白素7 (IL-7)信號序列；Cosman等人, 1984,Nature 312:768中所描述之介白素2受體信號序列；歐洲專利第0367 566號中所描述之介白素4受體信號肽；美國專利第4,968,607號中所描述之I型介白素1受體信號肽；歐洲專利第0 460 846號中所描述之II型介白素1受體信號肽。
在一個實施例中，前導序列包括由SEQ ID NO: 3158 (atggacatga gagtgcctgc acagctgctg ggcctgctgc tgctgtggct gagaggcgcc agatgc)編碼之SEQ ID NO: 3157 (MDMRVPAQLL GLLLLWLRGA RC)。在另一實施例中，前導序列包括由SEQ ID NO: 3160 (atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcc)編碼之SEQ ID NO : 3159 (MAWALLLLTL LTQGTGSWA)。
可由起始載體(諸如市售載體)構建所提供之表現載體。此種載體可能含有或可能不含全部所要側接序列。在本文中所描述之側接序列中之一或多者已不存在於載體中時，其可個別地獲得並且結紮至載體中。用於獲得側接序列中之每一者的方法對於熟習此項技術者為眾所周知的。
在已構建載體並且已將編碼構成GIPR抗原結合序列之輕鏈、重鏈或輕鏈與重鏈的核酸分子插入載體之適當位點中之後，可將完整載體插入適合之宿主細胞中以用於擴增及/或多肽表現。將抗原結合蛋白之表現載體轉型至所選擇之宿主細胞中可藉由諸多眾所周知的方法來實現，包括轉染、感染、磷酸鈣共沈澱、電穿孔、顯微注射、脂質轉染、DEAE-聚葡萄糖介導之轉染或其他已知技術。所選方法將部分隨欲使用之宿主細胞類型而變化。此等方法及其他適合之方法對於熟習此項技術者為眾所周知的，並且闡述於例如Sambrook等人, 2001，同上 中。
宿主細胞當在適當條件下培養時可合成抗原結合蛋白，隨後可自培養基中(若宿主細胞將其分泌至培養基中)或者直接自產生其之宿主細胞中(若其未得以分泌)加以收集。適當宿主細胞之選擇將視多種因素而定，諸如所要表現水準、活性所需要或必需之多肽修飾(諸如醣基化或磷酸化)以摺疊成生物活性分子之容易性。
可用作表現宿主之哺乳動物細胞株在此項技術中為眾所周知的，且包括但不限於可得自美國典型培養物保藏中心(ATCC)之不朽化細胞株，包括但不限於中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、HeLa細胞、幼倉鼠腎(BHK)細胞、猴腎細胞(COS)、人類肝細胞癌細胞(例如，Hep G2)及許多其他細胞株。在某些實施例中，可藉由確定何種細胞株具有高表現水準且組成性地產生具有GIPR結合性質之抗原結合蛋白來選擇細胞株。在另一實施例中，可選擇來自於B細胞系之自身不產生抗體但能夠產生並分泌異源抗體之細胞株。
在一個實施例中，本發明針對由表現表2、表3、表4及表5中所鑑定之聚核苷酸中之一或多者的細胞產生的抗原結合蛋白。
在一個態樣中，投與GIPR結合蛋白質以用於長期治療。在另一態樣中，投與該結合蛋白以用於緊急治療。
亦提供包括GIPR抗原結合蛋白之醫藥組成物且可用於本文中所揭示之任何預防及治療方法中。在一個實施例中，亦提供治療有效量之一或多種抗原結合蛋白及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、增溶劑、乳化劑、防腐劑及/或佐劑。可接受之調配物質在所採用之劑量及濃度下對受體無毒。
在某些實施例中，醫藥組成物可含有調配物質以調節、維持或保留例如組成物之pH值、滲透性、黏度、澄明度、顏色、等滲性、氣味、無菌性、穩定性、溶解或釋放速率、吸收或滲透。在此種實施例中，適合之調配物質包括但不限於胺基酸(諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、精胺酸或離胺酸)；抗微生物劑；抗氧化劑(諸如抗壞血酸、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉)；緩衝劑(諸如硼酸鹽、碳酸氫鹽、Tris-HCl、檸檬酸鹽、磷酸鹽或其他有機酸)；增積劑(諸如甘露醇或甘胺酸)；螯合劑(諸如乙二胺四乙酸(EDTA))；複合劑(諸如咖啡因、聚乙烯吡咯啶酮、β-環糊精或羥丙基-β-環糊精)；填充劑；單糖；二糖；及其他碳水化合物(諸如葡萄糖、甘露糖或糊精)；蛋白質(諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白)；著色劑、調味劑及稀釋劑；乳化劑；親水性聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮)；低分子量多肽；成鹽相對離子(諸如鈉)；防腐劑(諸如苯紮氯銨、苯甲酸、水楊酸、硫柳汞、苯乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、洛赫西定、山梨酸或過氧化氫)；溶劑(諸如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(諸如甘露醇或山梨醇)；懸浮劑；界面活性劑或潤濕劑(諸如普盧蘭尼克、PEG、脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯、氚核、緩血酸胺、卵磷脂、膽固醇、泰洛沙泊)；穩定性增強劑(諸如蔗糖或山梨醇)；張力增強劑(諸如鹼金屬鹵化物，較佳氯化鈉或氯化鉀、甘露醇、山梨醇)；遞送媒劑；稀釋劑；賦形劑及/或醫藥佐劑。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 第18版, (A.R. Genrmo編), 1990, Mack Publishing Company提供關於可併入醫藥組成物中之適合藥劑的其他細節及選項。
在某些實施例中，最佳醫藥組成物將由熟習此項技術者視例如預定投與途徑、遞送形式及所要劑量來決定。參見例如REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,同上 。在某些實施例中，此種組成物可影響所揭示之抗原結合蛋白的物理狀態、穩定性、活體內釋放率及活體內清除率。在某些實施例中，醫藥組成物中之主要媒劑或載劑在性質上可為水性或非水性的。舉例而言，適合之媒劑或載劑可為注射用水或生理食鹽水溶液。在某些實施例中，可藉由將具有所要純度之所選組成物與視情況選用之調配劑(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,同上 )混合來製備呈凍乾餅或水溶液形式之GIPR抗原結合蛋白組成物以便儲存。此外，在某些實施例中，可使用適當賦形劑(諸如蔗糖)將GIPR抗原結合蛋白調配為凍乾物。
可選擇醫藥組成物以用於非經腸遞送。或者，可選擇組成物以用於吸入或用於經由消化道(諸如經口)遞送。此種醫藥學上可接受之組成物的製備在熟習此項技術者之能力範圍內。
調配物組分較佳以對投與部位可接受之濃度存在。在某些實施例中，使用緩衝劑以便將組成物維持在生理pH值或稍低pH值下，典型地在約5至約8之pH值範圍內。
當預期非經腸投與時，治療組成物可呈包含處於醫藥學上可接受之媒劑中的所要GIPR抗原結合蛋白的無熱原、非經腸可接受之水溶液的形式提供。尤其適用於非經腸注射之媒劑為無菌蒸餾水，其中GIPR抗原結合蛋白調配為適當保存之無菌等滲溶液。在某些實施例中，該製備可包括調配所要分子與諸如可注射微球體、生物可蝕粒子、聚合物(諸如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠粒或脂質體之試劑，由此可提供可經由貯庫注射遞送之產物的控制或持續釋放。在某些實施例中，亦可使用透明質酸，其具有促進在循環中之持續時間的效果。在某些實施例中，可使用可植入藥物遞送裝置來引入所要抗原結合蛋白。
調配某些醫藥組成物以用於吸入。在一些實施例中，將GIPR抗原結合蛋白調配為乾燥可吸入粉劑。在特定實施例中，亦可用推進劑調配GIPR抗原結合蛋白吸入溶液以用於氣霧劑遞送。在某些實施例中，溶液可霧化。因此，國際專利申請案第PCT/US94/001875號進一步描述經肺投與及調配方法，該案以引用之方式併入且描述經化學改質之蛋白質的經肺遞送。一些調配物可經口投與。以此方式投與之GIPR抗原結合蛋白可在有或無通常用於混配固體劑型(諸如錠劑及膠囊)之載劑的情況下進行調配。在某些實施例中，可設計膠囊以便在胃腸道中在生物可用性最大化且系統前降解最小化時釋放調配物之活性部分。可包括其他藥劑以促進GIPR抗原結合蛋白之吸收。亦可採用稀釋劑、調味劑、低熔點蠟、植物油、潤滑劑、懸浮劑、錠劑崩解劑及黏合劑。
一些醫藥組成物包含有效量之一或多種GIPR抗原結合蛋白與適用於製造錠劑之無毒賦形劑的混合物。藉由將錠劑溶解於無菌水或另一適當媒劑中，可製備呈單位劑量形式之溶液。適合之賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉或碳酸氫鈉、乳糖或磷酸鈣；或黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；或潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
其他醫藥組成物對於熟習此項技術者將顯而易見，包括呈持續或控制遞送調配物形式之包含GIPR結合蛋白之調配物。用於調配多種其他持續或控制遞送手段(諸如脂質體載劑、生物可蝕微粒或多孔珠粒及貯庫注射劑)之技術對於熟習此項技術者亦為已知的。參見例如國際專利申請案第PCT/US93/00829號，該案以引用之方式併入且描述用於遞送醫藥組成物之多孔聚合物微粒的控制釋放。持續釋放製劑可包括呈成型製品(例如，膜或微膠囊)形式之半滲透聚合物 基質。持續釋放基質可包括聚酯、水凝膠、聚交酯(如美國專利第3,773,919號及歐洲專利申請公開案第EP 058481號中所揭示，各案以引用之方式併入)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸之共聚物(Sidman等人, 1983,Biopolymers 2:547-556)、聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯) (Langer等人, 1981,J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277；及Langer, 1982,Chem. Tech. 12:98-105)、乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人, 1981,同上 )或聚-D(-)-3-羥基丁酸(歐洲專利申請公開案第EP 133,988號)。持續釋放組成物亦可包括脂質體，其可藉由此項技術中已知的若干方法中的任一種來製備。參見例如Eppstein等人, 1985,Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688-3692；歐洲專利申請公開案第EP 036,676號、第EP 088,046號及第EP 143,949號，該等參考文獻以引用之方式併入。
用於活體內投與之醫藥組成物典型地呈無菌製劑形式提供。可藉由經無菌過濾膜過濾而實現滅菌。當組成物凍乾時，可在凍乾及復原之前或之後使用此方法進行滅菌。用於非經腸投與之組成物可呈凍乾形式或呈溶液形式儲存。一般將非經腸組成物置於具有無菌接取口之容器中，例如，靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶。
在某些調配物中，抗原結合蛋白具有至少10 mg/ml、20 mg/ml、30 mg/ml、40 mg/ml、50 mg/ml、60 mg/ml、70 mg/ml、80 mg/ml、90 mg/ml、100 mg/ml或150 mg/ml之濃度。在一個實施例中，醫藥組成物包含抗原結合蛋白、緩衝劑及聚山梨醇酯。在其他實施例中，醫藥組成物包含抗原結合蛋白、緩衝劑、蔗糖及聚山梨醇酯。醫藥組成物之一個實例為含有50-100 mg/ml抗原結合蛋白、5-20 mM乙酸鈉、5-10% w/v蔗糖及0.002-0.008% w/v聚山梨醇酯之醫藥組成物。舉例而言，某些組成物含有處於9-11 mM乙酸鈉緩衝液、8-10% w/v及0.005-0.006% w/v聚山梨醇酯中之65-75 mg/mL抗原結合蛋白。某些此種調配物之pH值在4.5-6之範圍內。其他調配物具有5.0-5.5之pH值(例如，5.0、5.2或5.4之pH值)。
一旦已調配醫藥組成物後，其便可作為溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體、晶體或者作為脫水或凍乾粉末儲存在無菌小瓶中。此種調配物可呈即用形式或呈投與前復原形式(例如凍乾)儲存。亦提供用於產生單一劑量投與單位之套組。某些套組含有具有乾燥蛋白質之第一容器及具有水性調配物之第二容器。在某些實施例中，提供含有單腔及多腔預填充注射器(例如液體注射器及凍乾劑注射器)之套組。欲採用之含GIPR抗原結合蛋白之醫藥組成物的治療有效量將視例如治療情形及目標而定。熟習此項技術者應瞭解，用於治療之適當劑量水準將部分視所遞送之分子、所使用之GIPR抗原結合蛋白的適應症、投與途徑及患者之體型(體重、體表面積或器官大小)及/或狀態(年齡及一般健康狀況)而變化。在某些實施例中，臨床醫師可滴定劑量且修改投與途徑以獲得最佳治療效果。
給藥頻率將視所使用之調配物中的特定GIPR抗原結合蛋白的藥物動力學參數而定。典型地，臨床醫師投與該組成物直至達到達成所要效果之劑量。該組成物因此可作為單一劑量，或者作為一定時間內之兩次或更多次劑量(其可能含有或可能不含相同量之所要分子)，或者經由植入裝置或導管連續輸注來投與。可藉由使用適當劑量反應資料來確定適當劑量。在某些實施例中，可經較長時間段將抗原結合蛋白投與患者。在某些實施例中，每兩週、每月、每兩個月、每三個月、每四個月、每五個月或每六個月給與抗原結合蛋白。
醫藥組成物之投與途徑符合已知的方法，例如，經口、藉由經靜脈內、腹膜內、腦內(實質內)、腦室內、肌肉內、眼內、動脈內、門靜脈內或病灶內途徑注射；藉由持續釋放系統或藉由植入裝置。在某些實施例中，可藉由藥團注射或藉由連續輸注或藉由植入裝置來投與該組成物。
亦可經由植入膜、海綿或上面吸附或囊封有所要分子之另一適當材料而局部投與該組成物。在某些實施例中，在使用植入裝置時，可將該裝置植入任何適合之組織或器官中，且可經由擴散、定時釋放藥團或連續投與來遞送所要分子。
亦可能需要在活體外使用根據本發明之GIPR抗原結合蛋白醫藥組成物。在此種情況下，將已自患者中移出之細胞、組織或器官暴露於GIPR抗原結合蛋白醫藥組成物，在此之後，隨後將細胞、組織及/或器官植入回患者體內。
醫師將能夠視特定患者之個別輪廓而選擇適當治療適應症及目標脂質水準。用於指導高脂血症治療之一個廣泛採納標準為美國國家膽固醇教育計畫(NCEP)專家組就偵測、評估及治療成人高血膽固醇之第三份報告(成人治療小組III)最終報告(美國國家衛生研究院，NIH公開號02-5215 (2002))，其印刷出版物以全文引用之方式併入在此。
可參考生物標記物或某些生理參數之改良來評估特定劑量之效力。適合生物標記物之實例包括游離膽固醇與血漿脂質、游離膽固醇與膜蛋白、磷脂醯膽鹼與鞘磷脂之比率或HDL-C水準。
本文中亦提供包含GIPR抗原結合蛋白及一或多種其他治療劑之組成物，以及與GIPR抗原結合蛋白並行或相繼投與此種藥劑之方法，以用於本文中所揭示之預防及治療方法中。一或多種其他藥劑可與GIPR抗原結合蛋白共同調配，或可與GIPR抗原結合蛋白共同投與。一般而言，該等治療方法、組成物及化合物亦可與其他治療劑組合用於治療多種疾病狀態，其中並行投與其他藥劑。
在一個態樣中，本發明針對一種治療患有代謝病症之個體的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之GLP-1受體促效劑及治療有效量之GIPR拮抗劑，該GIPR拮抗劑特異性結合具有與GIPR之胺基酸序列具有至少90%胺基酸序列一致性之胺基酸序列的蛋白質。
「GLP-1受體促效劑」係指具有GLP-1受體活性之化合物。此種例示性化合物包括毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽類似物、毒蜥外泌肽促效劑、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-37)類似物、GLP-1(7-37)促效劑及其類似物。GLP-1受體促效劑化合物可視情況醯胺化。術語「GLP-1受體促效劑」及「GLP-1受體促效劑化合物」具有相同含義。
術語「毒蜥外泌肽」包括毒蜥唾液分泌物中所發現之天然存在毒蜥外泌肽(或天然存在毒蜥外泌肽之合成型式)。尤其相關之毒蜥外泌肽包括毒蜥外泌肽-3及毒蜥外泌肽-4。用於本文中所描述之方法中的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽類似物及毒蜥外泌肽促效劑可視情況醯胺化，且亦可呈該分子之酸形式、醫藥學上可接受之鹽形式或任何其他生理學活性形式。
在一個實施例中，GLP-1受體促效劑與GIPR拮抗劑之莫耳比為約1:1至1:110、1:1至1:100、1:1至1:75、1:1至1:50、1:1至1:25、1:1至1:10、1:1至1:5及1:1。在一個實施例中，GIPR拮抗劑與GLP-1受體促效劑之莫耳比為約1:1至1:110、1:1至1:100、1:1至1:75、1:1至1:50、1:1至1:25、1:1至1:10及1:1至1:5。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑與該GIPR拮抗劑係以介於約1:1.5至1:150、較佳1:2至1:50之間的治療有效莫耳比組合使用。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑及該GIPR拮抗劑係以比治療病狀及/或疾病所需之單獨各化合物劑量低至少約1.1至1.4倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍的劑量存在。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑為GLP-1(7-37)或GLP-1(7-37)類似物。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑係選自由以下各項組成之群：艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽、阿必魯肽、杜拉魯肽、塞馬魯肽及他司魯肽。
在一個態樣中，本發明針對一種治療方法，其包括向個體投與治療有效量之至少一種GLP-1受體促效劑與投與至少一種GIPR拮抗劑的組合，其在投與具有代謝病症之症狀的個體後提供持續有益效應。
在一個實施例中，投與至少一種GLP-1受體促效劑與投與至少一種GIPR拮抗劑之組合提供對代謝病症之至少一種症狀的持續有益效應。
在一個實施例中，將治療有效量之GLP-1受體促效劑及GIPR拮抗劑組合，隨後投與該個體。
在一個實施例中，向該個體相繼投與治療有效量之GLP-1受體促效劑及GIPR拮抗劑。
在一個實施例中，治療有效量之GLP-1受體促效劑及GIPR拮抗劑為協同有效量。
毒蜥外泌肽-4 (HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 3163))為吉拉毒蜥之唾液中所發現之肽；而毒蜥外泌肽-3 (HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2 (SEQ ID NO: 3164))為念珠毒蜥之唾液中所發現之肽。毒蜥外泌肽與升糖素樣肽(GLP)家族之一些成員具有一定的胺基酸序列類似性。舉例而言，毒蜥外泌肽-4與升糖素樣肽-1(GLP-1)(7-37) (HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO: 3184))具有約53%序列一致性。然而，毒蜥外泌肽-4係由獨特的基因，而非由表現GLP-1之哺乳動物高血糖素原基因的毒蜥同系物轉錄而來。另外，毒蜥外泌肽-4並非GLP-1(7-37)之類似物，此係因為合成毒蜥外泌肽-4肽之結構並非由連續修飾GLP-1之結構而產生。Nielsen等人,Current Opinion in Investigational Drugs , 4(4):401-405 (2003)。
合成毒蜥外泌肽-4，亦稱為艾塞那肽，可作為BYETTA® (Amylin Pharmaceuticals, Inc.及Eli Lilly and Company)購自市面。WO 2005/102293中描述每週一次艾塞那肽調配物，該案之揭示內容以引用之方式併入本文中。
「毒蜥外泌肽類似物」係指當藉由此項技術中已知的量測方法(諸如受體結合及/或競爭研究，如例如Hargrove等人,Regulatory Peptides , 141:113-119 (2007)所描述，該參考文獻之揭示內容以引用之方式併入本文中)加以評估時可引發毒蜥外泌肽參考肽之生物活性、較佳具有等於或優於毒蜥外泌肽參考肽(例如毒蜥外泌肽-4)之效力或與毒蜥外泌肽參考肽相比在五個數量級內(加或減)之效力的肽。較佳地，毒蜥外泌肽類似物在此種分析中將以小於1 μM之親和力且更佳以小於3nM、小於1nM或小於0.1 nM之親和力結合。術語「毒蜥外泌肽類似物」亦可稱為「毒蜥外泌肽促效劑」。在一較佳實施例中，該毒蜥外泌肽類似物為毒蜥外泌肽-4類似物。
毒蜥外泌肽類似物亦包括本文中所描述之已經化學衍生化或改變之肽，例如具有如例如在胺基酸焦麩胺酸中發現之非天然胺基酸殘基(例如牛磺酸、β-胺基酸殘基、γ-胺基酸殘基及D-胺基酸殘基)、C末端官能基修飾(諸如醯胺、酯及C末端酮修飾)及N末端官能基修飾(諸如醯化胺、希夫鹼或環化)的肽。毒蜥外泌肽類似物亦可含有其他化學部分，諸如肽模擬物。
例示性毒蜥外泌肽及毒蜥外泌肽類似物毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3163)；毒蜥外泌肽-3 (SEQ ID NO: 3164)；Leu14 -毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3165)；Leu14 ,Phe25 -毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3166)；Leu14 ,Ala19 ,Phe25 -毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3167)；毒蜥外泌肽-4(1-30) (SEQ ID NO: 3168)；Leu14 -毒蜥外泌肽-4(1-30) (SEQ ID NO: 3169)；Leu14 ,Phe25 -毒蜥外泌肽-4(1-30) (SEQ ID NO: 3170)；Leu14 ,Ala19 ,Phe25 -毒蜥外泌肽-4(1-30) (SEQ ID NO: 3171)；毒蜥外泌肽-4(1-28) (SEQ ID NO: 3172)；Leu14 -毒蜥外泌肽-4(1-28) (SEQ ID NO: 3173)；Leu14 ,Phe25 -毒蜥外泌肽-4(1-28) (SEQ ID NO: 3174)；Leu14 ,Ala19 ,Phe25 -毒蜥外泌肽-4(1-28) (SEQ ID NO: 3175)；Leu14 ,Lys17,20 ,Ala19 ,Glu21 ,Phe25 ,Gln28 -毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3176)；Leu14 ,Lys17,20 ,Ala19 ,Glu21 ,Gln28 -毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3177)；辛基Gly14 ,Gln28 -毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3178)；Leu14 ,Gln28 ,辛基Gly34 -毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3179)；Phe4 ,Leu14 ,Gln28 ,Lys33 ,Glu34 ,Ile35,36 ,Ser37 -毒蜥外泌肽-4(1-37) (SEQ ID NO: 3180)；Phe4 ,Leu14 ,Lys17,20 ,Ala19 ,Glu21 ,Gln28 -毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3181)；Val11 ,Ile13 ,Leu14 ,Ala16 ,Lys21 ,Phe25 -毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3182)；毒蜥外泌肽-4-Lys40 (SEQ ID NO: 3183)；利西那肽(Sanofi-Aventis/Zealand Pharma)；CJC-1134 (ConjuChem, Inc.)；[Ne -(17-羧基十七烷酸)Lys20 ]毒蜥外泌肽-4-NH2 (SEQ ID NO: 3208)；[Ne -(17-羧基十七醯基)Lys32 ]毒蜥外泌肽-4-NH2 (SEQ ID NO: 3209)；[去胺基-His1 ,Ne -(17-羧基十七醯基)Lys20 ]毒蜥外泌肽-4-NH2 (SEQ ID NO: 3210)；[Arg12,27 ,NLe14 ,Ne -(17-羧基-十七醯基)Lys32 ]毒蜥外泌肽-4-NH2 (SEQ ID NO: 3211)；[Ne -(19-羧基-十九醯胺基)Lys20 ]-毒蜥外泌肽-4-NH2 (SEQ ID NO: 3212)；[Ne -(15-羧基十五醯胺基)Lys20 ]-毒蜥外泌肽-4-NH2 (SEQ ID NO: 3213)；[Ne -(13-羧基十三醯胺基)Lys20 ]毒蜥外泌肽-4-NH2 (SEQ ID NO: 3214)；[Ne -(11-羧基-十一醯基-胺基)Lys20 ]毒蜥外泌肽-4-NH2 (SEQ ID NO: 3215)；毒蜥外泌肽-4-Lys40 (e-MPA)-NH2 (SEQ ID NO: 3216)；毒蜥外泌肽-4-Lys40 (e-AEEA-AEEA-MPA)-NH2 (SEQ ID NO: 3217)；毒蜥外泌肽-4-Lys40 (e-AEEA-MPA)-NH2 (SEQ ID NO: 3218)；毒蜥外泌肽-4-Lys40 (e-MPA)-白蛋白(SEQ ID NO: 3219)；毒蜥外泌肽-4-Lys40 (e-AEEA-AEEA-MPA)-白蛋白(SEQ ID NO: 3220)；毒蜥外泌肽-4-Lys40 (e-AEEA-MPA)-白蛋白(SEQ ID NO: 3221)；及其類似物。AEEA係指[2-(2-胺基)乙氧基)]乙酸。EDA係指乙二胺。MPA係指馬來醯亞胺基丙酸。毒蜥外泌肽及毒蜥外泌肽類似物可視情況醯胺化。
在一個實施例中，GLP-1受體促效劑化合物為與毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3163)具有至少80%序列一致性、與毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3163)具有至少85%序列一致性、與毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3163)具有至少90%序列一致性或與毒蜥外泌肽-4 (SEQ ID NO: 3163)具有至少95%序列一致性的毒蜥外泌肽-4類似物。
適用於本文中所描述之方法中的其他毒蜥外泌肽及毒蜥外泌肽類似物包括以下參考文獻中所描述者：WO 98/05351；WO 99/07404；WO 99/25727；WO 99/25728；WO 99/40788；WO 00/41546；WO 00/41548；WO 00/73331；WO 01/51078；WO 03/099314；美國專利第6,956,026號；美國專利第6,506,724號；美國專利第6,703,359號；美國專利第6,858,576號；美國專利第6,872,700號；美國專利第6,902,744號；美國專利第7,157,555號；美國專利第7,223,725號；美國專利第7,220,721號；美國公開案第2003/0036504號；及美國公開案第2006/0094652號，各案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
「GLP-1(7-37)類似物」係指當藉由此項技術中已知的量測方法(諸如受體結合分析或活體內血糖分析，如例如Hargrove等人,Regulatory Peptides , 141:113-119 (2007)所描述，該參考文獻之揭示內容以引用之方式併入本文中)加以評估時可引發與GLP-1(7-37)之生物活性類似的生物活性的肽。在一個實施例中，術語「GLP-1(7-37)類似物」係指具有當與GLP-1(7-37)之胺基酸序列相比時含1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代、插入、缺失或其中兩者或更多者之組合的胺基酸序列的肽。在一個實施例中，GLP-1(7-37)類似物為GLP-1(7-36)-NH2 。GLP-1(7-37)類似物包括該分子之醯胺化形式、酸形式、醫藥學上可接受之鹽形式及任何其他生理學活性形式。
例示性GLP-1(7-37)及GLP-1(7-37)類似物包括GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184)；GLP-1(7-36)-NH2 (SEQ ID NO: 3185)；利拉魯肽(VICTOZA®，得自於Novo Nordisk)；阿必魯肽(SYNCRIA®，得自於GlaxoSmithKline)；他司魯肽(Hoffman La-Roche)；杜拉魯肽(亦稱為LY2189265；Eli Lilly and Company)；LY2428757 (Eli Lilly and Company)；去胺基-His7 ,Arg26 ,Lys34 (Nε -(γ-Glu(N-α-十六碳醯基)))-GLP-1(7-37) (核心肽揭示為SEQ ID NO: 3222)；去胺基-His7 ,Arg26 ,Lys34 (Nε -辛醯基)-GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3223)；Arg26,34 ,Lys38 (Nε -(ω-羧基十五醯基))-GLP-1(7-38) (SEQ ID NO: 3224)；Arg26,34 ,Lys36 (Nε -(γ-Glu(N-α-十六碳醯基)))-GLP-1(7-36) (核心肽揭示為SEQ ID NO: 3225)；Aib8,35 ,Arg26,34 ,Phe31 -GLP-1(7-36)) (SEQ ID NO: 3186)；HXaa8 EGTFTSDVSSYLEXaa22 Xaa23 AAKEFIXaa30 WLXaa33 Xaa34 G Xaa36 Xaa37 ，其中Xaa3 為A、V或G，Xaa22 為G、K或E，Xaa23 為Q或K，Xaa30 為A或E，Xaa33 為V或K，Xaa34 為K、N或R，Xaa36 為R或G，且Xaa37 為G、H、P或不存在(SEQ ID NO: 3187)；Arg34 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3188)；Glu30 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3189)；Lys22 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3190)；Gly8,36 ,Glu22 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3191)；Val8 ,Glu22 ,Gly36 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3192)；Gly8,36 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3193)；Val8 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 ,Gly36 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3194)；Gly8,36 ,Glu22 ,Pro37 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3195)；Val8 ,Glu22 ,Gly36 Pro37 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3196)；Gly8,36 ,Glu22 ,Lys33 、Asn34 ,Pro37 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3197)；Val8 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 ,Gly36 ,Pro37 -GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3198)；Gly8,36 ,Glu22 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3199)；Val8 ,Glu22 ,Gly36 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3200)；Val8 ,Glu22 ,Asn34 ,Gly36 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3201)；Gly8,36 ,Glu22 ,Asn34 -GLP-1(7-36) (SEQ ID NO: 3202)。GLP-1(7-37)及GLP-1(7-37)類似物各自可視情況醯胺化。
在一個實施例中，GLP-1(7-37)或GLP-1(7-37)類似物共價連接(直接或藉由連接基團)至免疫球蛋白(例如IgG、IgE、IgG及其類似物)之Fc部分。舉例而言，SEQ ID NO: 25-40中之任一者均可共價連接至包括以下序列之免疫球蛋白之Fc部分：AESKYGPPCPPCPAPXaa16 Xaa17 Xaa18 GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFXaa80 STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGXaa230 ，其中Xaa16 為P或E，Xaa17 為F、V或A，Xaa18 為L、E或A，Xaa80 為N或A，且Xaa230 為K或不存在(SEQ ID NO: 3203)。連接基團可為任何化學部分(例如胺基酸及/或化學基團)。在一個實施例中，連接基團為(-GGGGS-)x (SEQ ID NO: 3204)，其中x為1、2、3、4、5或6；較佳為2、3或4；更佳為3。在一個實施例中，GLP-1(7-37)類似物共價連接至包括以下胺基酸序列之免疫球蛋白Fc部分：HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGGGGGSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSR LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG (SEQ ID NO: 3205)。
在另一實施例中，GLP-1(7-37)或GLP-1(7-37)類似物可共價連接(直接或經由連接基團)至一或兩個聚乙二醇分子。舉例而言，GLP-1(7-37)類似物可包括以下胺基酸序列：HXaa8 EGTFTSDVS SYLEXaa22 QAAKEFIAWLXaa33 KGGPSSGAPPPC45 C46 -Z，其中Xaa8 為：D-Ala、G、V、L、I、S或T；Xaa22 為G、E、D或K；Xaa33 為：V或I；且Z為OH或NH2 ，(SEQ ID NO: 3206)，並且，視情況，其中(i)一個聚乙二醇部分共價連接至C45 ，(ii)一個聚乙二醇部分共價連接至C46 ，或(iii)一個聚乙二醇部分連接至C45 且一個聚乙二醇部分連接至C46 。在一個實施例中，GLP-1(7-37)類似物為HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFI AWLIKGGPSSGAPPPC45 C46 -NH2 (SEQ ID NO: 3207)，並且，視情況，其中(i)一個聚乙二醇部分共價連接至C4 ，(ii)一個聚乙二醇部分共價連接至C46 ，或(iii)一個聚乙二醇部分連接至C45 且一個聚乙二醇部分連接至C46 。
在一個實施例中，GLP-1受體促效劑化合物為與GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184)具有至少80%序列一致性、與GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184)具有至少85%序列一致性、與GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184)具有至少90%序列一致性或與GLP-1(7-37) (SEQ ID NO: 3184)具有至少95%序列一致性的肽。
可藉由此項技術中眾所周知的方法來製備GLP-1受體促效劑化合物，例如，如Eng等人,J. Biol. Chem ., 265:20259-62 (1990)中所描述之肽純化；如Raufman等人,J. Biol. Chem ., 267:21432-37 (1992)中所描述之標準固相肽合成技術；如Sambrook等人,Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 第 2 版 , Cold Spring Harbor (1989)中所描述之重組DNA技術；及其類似技術。 表7. GLP-1拮抗序列之實例
SEQ ID NO: 序列 描述
3163 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS 毒晰外泌肽-4
3164 HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS 毒晰外泌肽-3
        
3165 HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS Leu14 -毒晰外泌肽-4
3166 HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKNGGPSSGAPPPS Leu14 ,Phe25 -毒晰外泌肽-4
3167 HGEGTFTSDLSKQLEEEAARLFIEFLKNGGPSSGAPPPS Leu14 ,Ala19 ,Phe25 -毒晰外泌肽-4
3168 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGG 毒晰外泌肽-4(1-30)
3169 HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKNGG Leu14 -毒晰外泌肽-4(1-30)
3170 HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKNGG Leu14 ,Phe25 -毒晰外泌肽-4(1-30)
3171 HGEGTFTSDLSKQLEEEAARLFIEFLKNGG Leu14 ,Ala19 ,Phe25 -毒晰外泌肽-4(1-30)
3172 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKN 毒晰外泌肽-4(1-28)
3173 HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKN Leu14 -毒晰外泌肽-4(1-28)
3174 HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKN Leu14 ,Phe25 -毒晰外泌肽-4(1-28)
3175 HGEGTFTSDLSKQLEEEAARLFIEFLKN Leu14 ,Ala19 ,Phe25 -毒晰外泌肽-4 (1-28)
3176 HGEGTFTSDLSKQLEEKAAKEFIEFLKQGGPSSGAPPPS Leu14 ,Lys17,20 ,Ala19 ,Glu21 ,Phe25 ,Gln28 -毒晰外泌肽-4
3177 HGEGTFTSDLSKQLEEKAAKEFIEWLKQGGPSSGAPPPS Leu14 ,Lys17,20 ,Ala19 ,Glu21 ,Gln28 -毒晰外泌肽-4
3178 HGEGTFTSDLSKQ(辛基G)EEEAVRLFIEWLKQGGPSSGAPPPS 辛基Gly14 ,Gln28 -毒晰外泌肽-4
3179 HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSS(辛基G)APPPS Leu14 ,Gln28 ,辛基Gly34 -毒晰外泌肽-4
3180 HGEFTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSKEIIS Phe4 ,Leu14 ,Gln28 ,Lys33 ,Glu34 , Ile35,36 ,Ser37 -毒晰外泌肽-4(1-37)
3181 HGEFTFTSDLSKQLEEKAAKEFIEWLKQGGPSSGAPPPS Phe4 ,Leu14 ,Lys17,20 ,Ala19 ,Glu21 ,Gln28 -毒晰外泌肽-4
3182 HGEGTFTSDLVKILEAEAVRKFIEFLKNGGPSSGAPPPS Val11 ,Ile13 ,Leu14 ,Ala16 ,Lys21 ,Phe25 -毒晰外泌肽-4
3183 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK 毒晰外泌肽-4-Lys40
3184 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG GLP-1(7-37)
3185 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR GLP-1(7-36)-NH2
3186 H(Aib)EGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAFLVR(Aib)R Aib8,35 ,Arg26,34 ,Phe31 -GLP-1(7-36))
3187 HXaa8 EGTFTSDVSSYLEXaa22 Xaa23 AAKEFI Xaa30 WLXaa33 Xaa34 GXaa36 Xaa37 其中Xaa8 為A、V或G Xaa22 為G、K或E Xaa23 為Q或K Xaa30 為A或E Xaa33 為V或K Xaa34 為K、N或R Xaa36 為R或G 且Xaa37 為G、H、P或不存在 HXaa8 EGTFTSDVSSYLEXaa22 Xaa23 AAKEFIXaa30 WLXaa33 Xaa34 G Xaa36 Xaa37 其中Xaa8 為A、V或G Xaa22 為G、K或E Xaa23 為Q或K Xaa30 為A或E Xaa33 為V或K Xaa34 為K、N或R Xaa36 為R或G 且Xaa37 為G、H、P或不存在
3188 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVRGRG Arg34 -GLP-1(7-37)
3189 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIEWLVKGRG Glu30 -GLP-1(7-37)
3190 HAEGTFTSDVSSYLEKQAAKEFIAWLVKGRG Lys22 -GLP-1(7-37)
3191 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG Gly8,36 ,Glu22 -GLP-1(7-37)
3192 HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGG Val8 ,Glu22 ,Gly36 -GLP-1(7-37)
3193 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLKNGGG Gly8,36 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 -GLP-1(7-37)
3194 HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLKNGGG Val8 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 ,Gly36 -GLP-1(7-37)
3195 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGP Gly8,36 ,Glu22 ,Pro37 -GLP-1(7-37)
3196 HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGP Val8 ,Glu22 ,Gly36 ,Pro37 -GLP-1(7-37)
3197 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLKNGGP Gly8,36 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 ,Pro37 -GLP-1(7-37)
3198 HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLKNGGP Val8 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 ,Gly36 ,Pro37 -GLP-1(7-37)
3199 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGG Gly8,36 ,Glu22 -GLP-1(7-36)
3200 HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGG Val8 ,Glu22 ,Gly36 -GLP-1(7-36)
3201 HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVNGG Val8 ,Glu22 ,Asn34 ,Gly36 -GLP-1(7-36)
3202 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVNGG Gly8,36 ,Glu22 ,Asn34 -GLP-1(7-36)
3203 AESKYGPPCPPCPAPXaa16 Xaa17 Xaa18 GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFXaa80 STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGXaa230 其中Xaa16 為P或E Xaa17 為F、V或A Xaa18 為L、E或A Xaa80 為N或A 且Xaa230 為K或不存在 免疫球蛋白之Fc部分
3204 (-GGGGS-)x ，其中x為1、2、3、4、5或6 連接子
3205 HGEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLVKGGGGGGGSGGGGSGGGGSAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSR LTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG 免疫球蛋白之Fc部分
3206 HXaa8 EGTFTSDVS SYLEXaa22 QAAKEFIAWLXaa33 KGGPSSGAPPPC45 C46 -Z，其中Xaa8 為：D-Ala、G、V、L、I、S或T Xaa22 為G、E、D或K Xaa33 為：V或I 且Z為OH或NH2 ，並且 視情況，其中(i)一個聚乙二醇部分共價連接至C45 ，(ii)一個聚乙二醇部分共價連接至C46 ，或(iii)一個聚乙二醇部分連接至C45 且一個聚乙二醇部分連接至C46 。 GLP類似物
3207 HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGAPPPC45 C46 -NH2 ，並且 視情況，其中(i)一個聚乙二醇部分共價連接至C4 ，(ii)一個聚乙二醇部分共價連接至C46 ，或(iii)一個聚乙二醇部分連接至C45 且一個聚乙二醇部分連接至C46 GLP類似物
3208 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPS [Ne -(17-羧基十七烷酸)Lys20 ]毒晰外泌肽-4-NH2
3209 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPKSGAPPPS [Ne -(17-羧基十七醯基)Lys32 ]毒晰外泌肽-4-NH2
3210 GEGTFTSDLSKQMEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPS [去胺基-His1 ,Ne -(17-羧基十七醯基)Lys20 ]毒晰外泌肽-4-NH2
3211 HGEGTFTSDLSRQNorLeEEEAVRLFIEWLRNGGPKSGAPPPS [Arg12,27 ,NLe14 ,Ne -(17-羧基-十七醯基)Lys32 ]毒晰外泌肽-4-NH2
3212 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPS [Ne -(19-羧基-十九醯胺基)Lys20 ]-毒晰外泌肽-4-NH2
3213 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPS [Ne -(15-羧基十五醯胺基)Lys20 ]-毒晰外泌肽-4-NH2
3214 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPS [Ne -(13-羧基十三醯胺基)Lys20 ]毒晰外泌肽-4-NH2
3215 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVKLFIEWLKNGGPSSGAPPPS [Ne -(11-羧基-十一醯基-胺基)Lys20 ]毒晰外泌肽-4-NH2
3216 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK 毒晰外泌肽-4-Lys40 (e-MPA)-NH2
3217 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK 毒晰外泌肽-4-Lys40 (e-AEEA-AEEA-MPA)-NH2
3218 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK 毒晰外泌肽-4-Lys40 (e-AEEA-MPA)-NH2
3219 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK 毒晰外泌肽-4-Lys40 (e-MPA)-白蛋白
3220 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK 毒晰外泌肽-4-Lys40 (e-AEEA-AEEA-MPA)-白蛋白
3221 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK 毒晰外泌肽-4-Lys40 (e-AEEA-MPA)-白蛋白
3222 AEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGRG 去胺基-His7 ,Arg26 ,Lys34 (Nε -(γ-Glu(N-α-十六碳醯基)))-GLP-1(7-37) (核心肽揭示為SEQ ID NO: 3222)
3223 AEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVKGRG 去胺基-His7 ,Arg26 ,Lys34 (Nε -辛醯基)-GLP-1(7-37)
3224 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGK Arg26,34 ,Lys38 (Nε -(ω-羧基十五醯基))-GLP-1(7-38)
3225 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAREFIAWLVRGRGK Arg26,34 ,Lys36 (Nε -(γ-Glu(N-α-十六碳醯基)))-GLP-1(7-36) (核心肽揭示為SEQ ID NO: 3225)
AEEA係指[2-(2-胺基)乙氧基)]乙酸
EDA係指乙二胺。
MPA係指馬來醯亞胺基丙酸。
本發明亦提供包含本文中所描述之GLP-1受體促效劑化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。GLP-1受體促效劑化合物可以治療有效量存在於醫藥組成物中，且可以提供治療效力所必需之GLP-1受體促效劑化合物最低血漿水準的量存在。此種醫藥組成物在此項技術中為已知的，且描述於例如美國專利第7,521,423號、美國專利第7,456,254號、WO 2000/037098、WO 2005/021022、WO 2005/102293、WO 2006/068910、WO 2006/125763、WO 2009/068910、美國公開案第2004/0106547號及其類似參考文獻中，該等參考文獻之揭示內容以引用之方式併入本文中。
可提供含有本文中所描述之GLP-1受體促效劑化合物的醫藥組成物以用於經外周投與，諸如非經腸(例如皮下、靜脈內、肌肉內)、連續輸注(例如靜脈內滴注、靜脈內團注、靜脈內輸注)、局部、經鼻或經口投與。適合之醫藥學上可接受之載劑及其調配物描述於標準調配專著中，諸如Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences；及Wang等人,Journal of Parenteral Science and Technology , Technical Report第10期, 增刊42:2S (1988)。本文中所描述之GLP-1受體促效劑化合物可呈非經腸組成物形式提供以用於注射或輸注。可使其例如懸浮於水、諸如植物油(例如芝麻油、花生油、橄欖油及其類似物)之惰性油或其他醫藥學上可接受之載劑中。在一個實施例中，使該等化合物懸浮於水性載劑中，例如處於約3.0至8.0或約3.0至5.0之pH值下的等張緩衝溶液中。該等組成物可藉由習知滅菌技術進行滅菌，或可進行無菌過濾。該等組成物可視需要含有醫藥學上可接受之輔助物質以接近生理條件，諸如pH值緩衝劑。
適用之緩衝液包括例如乙酸緩衝液。可使用儲存庫或「貯庫」緩慢釋放製劑，以便在皮下注射、透皮注射或其他遞送方法後之許多小時或許多天將治療有效量之製劑遞送至血流中。可使用氯化鈉或其他醫藥學上可接受之試劑(諸如葡萄糖、硼酸、酒石酸鈉、丙二醇、多元醇(諸如甘露醇及山梨醇)或者其他無機或有機溶質)來實現所要等滲性。在針對靜脈內輸注之一個實施例中，調配物可包含(i) GLP-1受體促效劑化合物，(2)無菌水，及視情況選用之(3)氯化鈉、葡萄糖或其組合。
載劑或賦形劑亦可用於促進投與GLP-1受體促效劑化合物。載劑及賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖(諸如乳糖、葡萄糖或蔗糖)或諸多類型澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇及生理學上相容之溶劑。
GLP-1受體促效劑化合物亦可調配為醫藥學上可接受之鹽(例如酸加成鹽)及/或其複合物。醫藥學上可接受之鹽為在投與其之濃度下無毒的鹽。醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，諸如含有硫酸根、鹽酸根、磷酸根、胺基磺酸根、乙酸根、檸檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、環己基胺基磺酸根及奎尼酸根之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽可獲自酸，諸如鹽酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸及奎尼酸。可藉由例如以下方式來製備此種鹽：使產物之游離酸或鹼形式與一或多當量之適當鹼或酸在鹽不可溶之溶劑或介質中反應；或在諸如水之溶劑中反應，接著在真空中或藉由冷凍乾燥或藉由交換所存在之鹽的離子與適合離子交換樹脂上之另一離子而將其移出。
GLP-1受體促效劑化合物之例示性醫藥調配物描述於美國專利第7,521,423號、美國專利第7,456,254號、美國公開案第2004/0106547號、WO 2006/068910、WO 2006/125763及其類似參考文獻中，該等參考文獻之揭示內容以引用之方式併入本文中。
本文中所描述之GLP-1受體促效劑化合物在用於本文中所描述之方法中時的治療有效量典型地將為約0.01 μg至約5 mg、約0.1 μg至約2.5 mg、約1 μg至約1 mg、約1 μg至約50 μg或約1 μg至約25 μg。或者，GLP-1受體促效劑化合物之治療有效量可基於70 kg患者體重為約0.001 μg至約100 μg或基於70 kg患者體重為約0.01 μg至約50 μg。此等治療有效劑量可投與一次/天、兩次/天、三次/天、一次/週、一次/兩週或一次/月，視調配物而定。欲投與之準確劑量由例如調配物(諸如立即釋放調配物或延長釋放調配物)來決定。對於透皮、經鼻或經口劑型，該劑量可增加約5倍至約10倍。
在某些實施例中，GLP-1受體促效劑將與GIPR抗原結合蛋白並行投與。在一個實施例中，GLP-1受體促效劑將在GIPR抗原結合蛋白之後投與。在一個實施例中，GLP-1受體促效劑將在GIPR抗原結合蛋白之前投與。在某些實施例中，個體或患者將在用GIPR抗原結合蛋白進行進一步治療之前便已正在用GLP-1受體促效劑進行治療。
本文中所提供之GIPR抗原結合蛋白適用於偵測生物樣品中之GIPR。舉例而言，GIPR抗原結合蛋白可用於診斷分析，例如結合分析，以偵測及/或定量血清中所表現之GIPR。
所描述之抗原結合蛋白可用於診斷目的以偵測、診斷或監測與GIPR相關之疾病及/或病狀。所揭示之抗原結合蛋白提供使用熟習此項技術者已知的經典免疫組織學方法在樣品中偵測GIPR之存在的手段(例如Tijssen, 1993,Practice and Theory of Enzyme Immunoassays , 第15卷(R.H. Burdon及P.H. van Knippenberg編, Elsevier, Amsterdam)；Zola, 1987,Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques , 第147-158頁(CRC Press, Inc.)；Jalkanen等人, 1985,J. Cell. Biol. 101:976-985；Jalkanen等人, 1987,J. Cell Biol. 105:3087-3096)。可在活體內或活體外進行GIPR之偵測。
本文中所提供之診斷應用包括使用該抗原結合蛋白來偵測GIPR之表現。適用於偵測GIPR之存在的方法的實例包括免疫分析法，諸如酶聯免疫吸附分析法(ELISA)及放射免疫分析法(RIA)。
對於診斷應用，典型地將用可偵測標記基團來標記抗原結合蛋白。適合標記基團之實例包括但不限於以下：放射性同位素或放射性核種(例如3 H、14 C、15 N、35 S、90 Y、99 Tc、111 In、125 I、131 I)、螢光基團(例如FITC、若丹明、鑭系元素磷光體)、酶基團(例如辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)、化學發光基團、生物素基團或由二級報導子識別之預定多肽抗原決定基(例如白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬結合域、抗原決定基標籤)。在一些實施例中，使標記基團經由不同長度之間隔臂與抗原結合蛋白偶合以減少潛在空間位阻。用於標記蛋白質之多種方法為此項技術中已知的且可加以使用。
在一些實施例中，使用此項技術中已知的技術來分離及量測GIPR抗原結合蛋白。參見例如Harlow 及 Lane , 1988,Antibodies: A Laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor (1991版及週期性增刊)；John E. Coligan 編 , 1993,Current Protocols In Immunology New York: John Wiley & Sons。
本發明之另一態樣提供偵測與所提供之抗原結合蛋白競爭結合GIPR之測試分子的存在。一種此種分析法之實例將包括在存在或不存在測試分子之情況下在含有一定量之GIPR的溶液中偵測游離抗原結合蛋白之量。游離抗原結合蛋白(亦即，未與GIPR結合之抗原結合蛋白)之量增加將指示測試分子能夠與抗原結合蛋白競爭GIPR結合。在一個實施例中，用標記基團來標記抗原結合蛋白。或者，標記測試分子且在存在及不存在抗原結合蛋白之情況下監測游離測試分子之量。
GIPR結合蛋白可用於治療、診斷或改善代謝病狀或病症。在一個實施例中，欲治療之代謝病症為糖尿病，例如2型糖尿病。在另一實施例中，代謝病狀或病症為肥胖。在其他實施例中，代謝病狀或病症為異常血脂症、葡萄糖水準升高、胰島素水準升高或糖尿病性腎病。舉例而言，可使用GIPR結合肽治療或改善之代謝病狀或病症包括其中人類個體具有125 mg/dL或更高，例如130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200或超過200 mg/dL之空腹血糖水準的狀態。可在進食或禁食狀態下或隨機測定血糖水準。代謝病狀或病症亦可包括其中個體發展代謝病狀之風險有所增高的狀態。對於人類個體，此種病狀包括100 mg/dL之空腹血糖水準。可使用包含GIPR結合蛋白之醫藥組成物加以治療的病狀亦可見於American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes Care-2011, American Diabetes Association, Diabetes Care第34卷, 增刊第1期, S11-S61, 2010中，該參考文獻以引用之方式併入本文中。
在本申請案中，可藉由向有需要之患者投與治療有效劑量之GIPR結合蛋白來治療代謝病症或病狀，諸如2型糖尿病、葡萄糖水準升高、胰島素水準升高、異常血脂症、肥胖或糖尿病性腎病。可如本文中所描述，諸如藉由靜脈內注射、腹膜內(IP)注射、皮下注射、肌肉內注射或經口，呈錠劑或液體調配物形式投與。在一些情形下，可由臨床醫師來決定GIPR結合蛋白之治療有效或較佳劑量。GIPR結合蛋白之治療有效劑量將尤其視投與時程、所投與之藥劑的單位劑量、GIPR結合蛋白是否與其他治療劑組合投與、受體之免疫狀態及健康狀況。如本文中所使用，術語「治療有效劑量」意謂在組織系統、動物或人類中引發研究人員、開業醫生或其他臨床醫師正在尋求之生物學或醫學反應(包括減輕或改善所治療之疾病或病症的症狀)的GIPR結合蛋白用量，亦即，支持可觀測水準之一或多種所要生物學或醫學反應(例如降低血糖、胰島素、三酸甘油酯或膽固醇水準；減輕體重；或改良葡萄糖耐量、能量消耗或胰島素敏感性)的GIPR結合蛋白用量。
應注意，GIPR結合蛋白之治療有效劑量亦可隨所要結果而變化。因而，舉例而言，在指示較低水準之血糖的情形下，GIPR結合蛋白之劑量將相應地高於需要相對較低水準之血糖時的劑量。相反，在指示較高水準之血糖的情形下，GIPR結合蛋白之劑量將相應地低於需要相對較高水準之血糖時的劑量。
在不同的實施例中，可用GIPR結合蛋白治療具有100 mg/dL或更高血糖水準之人類個體。
在一個實施例中，本發明之方法包括首先量測個體中之一或多種代謝相關化合物(諸如葡萄糖、胰島素、膽固醇、脂質)之基線水準。接著向該個體投與包含GIPR結合蛋白之醫藥組成物。在所要時間段之後，再次量測個體中之一或多種代謝相關化合物(例如血糖、胰島素、膽固醇、脂質)之水準。接著可比較該兩個水準，以便確定該個體中之代謝相關化合物之相對變化。視比較結果而定，可投與另一劑量之包含GIPR結合蛋白之醫藥組成物，以達成一或多種代謝相關化合物之所要水準。
應注意，包含GIPR結合蛋白之醫藥組成物可與另一化合物共同投與。與GIPR結合蛋白共同投與之化合物的特性及性質將視欲治療或改善之病狀的性質而定。可與包含GIPR結合蛋白之醫藥組成物組合投與的化合物的實例的非限制性清單包括羅格列酮(rosiglitizone)、皮格列酮(pioglitizone)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglitinide)、二甲雙胍(metformin)、艾塞那肽、西格列汀(stiagliptin)、普蘭林肽(pramlintide)、克吡噻(glipizide)、馬爾胰+阿卡波糖(glimeprirideacarbose)及米格列醇(miglitol)。
亦提供用於實施所揭示之方法的套組。此種套組可包含包括編碼本文中所提供之肽或蛋白質之核酸、載體及包含此種核酸之細胞的醫藥組成物，諸如本文中所描述之彼等醫藥組成物，及包含有含此種核酸之化合物的醫藥組成物，其可提供於無菌容器中。視情況，亦可包括或者使患者或醫療服務提供者可獲得關於如何使用所提供之醫藥組成物治療代謝病症之說明書。
在一個態樣中，套組包括(a)包含治療有效量之GIPR結合蛋白的醫藥組成物；及(b)該醫藥組成物之一或多個容器。此種套組亦可包括其使用說明書；可針對所治療之確切代謝病症來定製說明書。說明書可描述套組中所提供之物質的用途及性質。在某些實施例中，套組包括患者進行投藥以治療諸如葡萄糖水準升高、胰島素水準升高、肥胖、2型糖尿病、異常血脂症或糖尿病性腎病之代謝病症的說明書。
說明書可印刷於諸如紙張或塑膠等基質上，並且可作為包裝插頁存在於套組中、存在於套組或其組分之容器的標籤中(例如與包裝相關聯)等。在其他實施例中，說明書作為電子儲存資料檔案存在於適合之電腦可讀儲存媒體(例如CD-ROM、磁片等)上。在又其他實施例中，實際說明書不存在於套組中，而是提供用於自遠端源(諸如經網際網路)獲得說明書之手段。此實施例之一個實例為包括可檢視說明書及/或可下載說明書之網址的套組。
通常，需要將套組之一些或所有組分包裝在適合之包裝中以維持無菌性。可將套組之組分包裝在套組包容元件中以製造單一易處理單元，其中該套組包容元件(例如盒或類似結構)可能為或可能不為氣密性容器，例如，以進一步保持該套組之一些或所有組分的無菌性。 實例1
抗鼠類GIPR抗體之產生。藉由基因槍，用DNA庫(pTT5:E3K-muGIPR-E3K及pTT5:Mut1-mGIPR-Mut1)及CA-64在得自於Charles River之129X BL/6小鼠中進行免疫。自具有最高效價之小鼠中收集B細胞，並且與Sp2/0-Ag14細胞融合，從而產生雜交瘤。由在37℃高產量高效能培養瓶中培養之雜交瘤來產生抗體。藉由親和層析法(蛋白質A FF，高鹽/pH值方法)繼之以緩衝液交換(UF/DF)而自培養基中純化出抗體。使用雜交瘤進行可變域之N末端定序。自雜交瘤溶解物中分離出RNA，並且藉由RACE PCR產物之TOPO-TA選殖而轉化成cDNA。藉由LC/MS來證實輕鏈及重鏈序列。雜交瘤抗體之原始同型為鼠類IgG2a。將亞型變成非醣基化muIgG1 (N297向G突變)以便不具有效應功能。藉由GeneArt無縫選殖將重組序列選殖至pTT5及pSLX240中，以分別進行293-6E哺乳動物瞬時表現及CHO哺乳動物穩定表現。在36℃搖瓶中進行表現產生，持續6天。收集培養基以便純化。藉由親和層析法(Mab Select SuRe)繼之以陽離子交換(SP瓊脂糖HP)及利用緩衝液交換(UF/DF)至A5.2Su緩衝液中加以處理來純化所有蛋白質批次。蛋白質分析(粒徑排阻層析法)顯示所有批次均含有＞98%主峰與＜1%高分子量物質。 實例2
圖1提供用於測試抗鼠類GIPR抗體之藥效動力學分析的概述。自Jackson Labs購得七週齡雄性高脂飲食(HFD)誘導之肥胖C57BL/6小鼠。抵達之後，小鼠繼續高脂飲食與研究飲食D12492 (60千卡%脂肪) (研究飲食)，持續一至兩週。根據體重將小鼠隨機分組，並且在腹膜內葡萄糖耐量測試(IPGTT)前一天經腹膜內投與測試GIPR抗體或媒劑(10 mM乙酸鹽、150 mM NaCl，pH 5.0)。將小鼠禁食7小時，且在經腹膜內給與外源GIP [D-Ala2]-GIP (50 nmol/kg，Phoenix Pharmaceuticals)後立即進行IPGTT。在所指示之時間自尾部刻痕獲取血液樣品。使用AlphaTrak血糖量計(Abbott)來量測葡萄糖。藉由使用胰島素(小鼠)超敏感EIA套組(ALPCO Diagnostics)來測定血液胰島素水準。結果示於圖2中，且顯示抗鼠類GIPR抗體2.63.1拮抗GIP誘導之胰島素分泌。2.63.1包括具有以下序列之輕鏈： MKLPVRLLVL MFWIPASSSD VVMTQTPLSL PVSLGDQASI SCRSSQSLVH SNGDTYLHWY LQKPGQSPKL LIYKVSNRFS GVPDRFSGSG SGTDFTLKIS RVEAADLGVY FCSQSTHVPP FTFGGGTKLE IKRADAAPTV SIFPPSSEQL TSGGASVVCF LNNFYPKDIN VKWKIDGSER QNGVLNSWTD QDSKDSTYSM SSTLTLTKDE YERHNSYTCE ATHKTSTSPI VKSFNRNEC (SEQ ID NO: 3161)。
且2.63.1包括具有以下序列之重鏈： MGWSYIILFL VATATDVHSQ VQLQQPGAEL VKPGASVKLS CRASGYTFTS NWMHWVKQRP RQGLEWIGEI NPSNGRSNYN EKFKTKATLT VDKSSSTAYM QLSSLTSEDS AVYYCARFYY GTSWFAYWGQ GTLVAVSAAK TTPPSVYPLA PGSAAQTNSM VTLGCLVKGY FPEPVTVTWN SGSLSSGVHT FPAVLQSDLY TLSSSVTVPS STWPSETVTC NVAHPASSTK VDKKIVPRDC GCKPCICTVP EVSSVFIFPP KPKDVLTITL TPKVTCVVVD ISKDDPEVQF SWFVDDVEVH TAQTQPREEQ FASTFRSVSE LPIMHQDWLN GKEFKCRVNS AAFPAPIEKT ISKTKGRPKA PQVYTIPPPK EQMAKDKVSL TCMITDFFPE DITVEWQWNG QPAENYKNTQ PIMDTDGSYF VYSKLNVQKS NWEAGNTFTC SVLHEGLHNH HTEKSLSHSP GK (SEQ ID NO: 3162)。
在一個實施例中，本發明針對抗鼠類GIPR抗體，其包含有包含SEQ ID NO: 3161之輕鏈及包含SEQ ID NO: 3162之重鏈。在一個實施例中，本發明針對抗鼠類GIPR抗體，其包含有來自於SEQ ID NO: 3161之輕鏈可變區及來自於SEQ ID NO: 3162之重鏈可變區。在一個實施例中，本發明針對抗鼠類GIPR抗體，其包含有來自於SEQ ID NO: 3161之CDRL1、CDRL2及CDRL3以及來自於SEQ ID NO: 3162之CDRH1、CDRH2及CDRH3。 實例3
圖3提供用於測定用2.63.1抗體長期治療飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠之效果的研究的概述。將餵食研究飲食D12492 (60千卡%脂肪)之18週齡雄性C57BL/6 DIO小鼠隨機分成數組。每週兩次經腹膜內給與治療，持續6週。使小鼠禁食4小時之後，使用葡萄糖量計(Abbott)自尾部刻痕量測血糖水準。使用小鼠寬範圍胰島素ELISA (ALPCO Diagnostics)來測定胰島素水準。使用Infinity三酸甘油酯分析套組(Thermo Scientific)來量測三酸甘油酯水準。使用Infinity總膽固醇套組(Thermo Scientific)來量測總膽固醇。使用迷你光譜全身組成分析儀(Bruker)來測定身體組成。
對於腹膜內葡萄糖耐量測試(IPGTT)，使小鼠禁食4小時。在開始IPGTT之前，量測葡萄糖水準並且自尾靜脈獲取血液樣品。藉由經腹膜內注射葡萄糖(1 g/kg體重)來進行IPGTT。在葡萄糖投與之後20、40及60分鐘時藉由使用葡萄糖量計(Abbott)來量測葡萄糖水準。所有資料均提供於圖4至圖13中。圖4. GIPR抗體2.63.1減少體重增加
圖5顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療降低脂肪質量。圖6顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療降低附睪白色脂肪組織重量。圖7顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療降低空腹葡萄糖水準。圖8顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療降低胰島素水準。圖9顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療改良葡萄糖耐量。圖10顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療降低血清總膽固醇。圖11顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療減少肝細胞微血管變化及相應脂質積聚。圖12顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療減少肝臟重量及三酸甘油酯含量。圖13顯示抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療減輕炎症且減少附睪白色脂肪組織中之脂肪細胞周圍的浸潤性巨噬細胞。
結束時，分離肝臟及附睪脂肪且使用天平稱重。將一片各組織固定於10%緩衝甲醛液中24小時。如圖11及圖13中所指示將組織切片並染色。 實例4 抗GIPR抗體產生 小鼠品系
藉由使XENOMOUSE®轉殖基因小鼠免疫來產生針對人類GIPR之完全人類抗體(美國專利第6,114,598號、第6,162,963號、第6,833,268號、第7,049,426號、第7,064,244號，該等專利以全文引用之方式併入本文中；Green等人, 1994, Nature Genetics 7:13-21；Mendez等人, 1997, Nature Genetics 15:146-156；Green及Jakobovitis, 1998, J. Ex. Med, 188:483-495；Kellerman及Green, Current Opinion in Biotechnology 13, 593-597, 2002)。將來自於XMG2-K、XMG2-KL、XMG4-K及XMG4-KL XENOMOUSE®品系之動物用於所有免疫。 免疫
使用多種免疫原及免疫途徑來產生抗人類GIPR免疫反應。對於基因免疫，使用Helios基因槍系統根據製造商之說明書(BioRad，Hercules，California)在6至8週內使小鼠免疫12至14次。簡而言之，將編碼野生型人類或恆河猴GIPR之表現載體塗佈至金珠粒(BioRad，Hercules，California)上且遞送至已剃光之小鼠或大鼠腹部之表皮。對於可溶性蛋白質免疫，用呈現完整N末端細胞外域(1-139)之人類GIPR重組蛋白質使小鼠免疫。使用皮下注射，在4至6週內用與Alum及CpG-ODN混合之重組蛋白質使動物免疫10次。初次加強免疫由10 µg構成，而後續加強免疫含有5-10 µg。藉由在Accuri流式細胞儀(BD Biosciences)上使用瞬時轉染之293T細胞或穩定轉染之CHO細胞進行活細胞FACS分析來監測GIPR特異性血清效價。將對人類及恆河猴GIPR具有最高抗原特異性血清效價之動物處死且用於雜交瘤產生(Kohler及Milstein, 1975)。 雜交瘤產生
鑑別出展現適合血清效價之動物並且自脾臟及/或引流淋巴結獲得淋巴細胞。藉由在適合培養基(例如杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(DMEM)；Invitrogen，Carlsbad，CA)中研磨使所彙集之淋巴細胞(來自於各免疫同齡組)自淋巴組織解離。使用標準方法來選擇及/或擴增B細胞，且使用此項技術中已知的技術與適合之融合搭配物融合。 實例5
使用MASS-1進行對GIPR工程改造小組之結合分析及共變異數(「CV」)固定
MASS-1、感測器晶片SPR親和力感測器-高容量胺及胺偶合套組得自於Sierra Sensors (Greenville，RI)。界面活性劑P-20、10 mM乙酸鈉pH 4.0及10 mM甘胺酸pH1.5得自於Biacore, Inc. (Piscataway，NJ)。磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS，1×，無氯化鈣、無氯化鎂)得自於Gibco。牛血清白蛋白(BSA，第V部分，無IgG)得自於Sigma。山羊抗huFc抗體得自於Jackson ImmunoResearch Inc. (West Grove，PA)。
根據製造商之說明書將山羊抗huFc抗體固定至感測器晶片表面。簡而言之，藉由以12.5 µL/min注射100 µL含有75 mg/mL N-乙基-N'-(二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)及1.9 mg/mL N-羥基丁二醯亞胺(NHS)之混合物來活化感測器晶片表面上之羧基。將山羊抗huFc抗體以20 µg/mL稀釋於10 mM乙酸鈉pH 4.0中且以12.5 µL/min注射至已活化之晶片表面上(流通池通道1-8/A及B)，持續8分鐘。藉由注射100 µL 1 M乙醇胺使表面上之過量反應基團鈍化。最終固定水準為約4000-5000個共振單位(RU)。
藉由MASS-1在經固定之山羊抗huFc抗體表面上進行結合分析。在25℃下進行實驗。儀器運作緩衝液為0.005% P20/PBS。使山羊抗huFc俘獲抗體經由與流通池通道1-8/A及B之標準胺偶合共價連接至感測器晶片表面。將抗huGIPR抗體稀釋於樣品緩衝液(0.1 mg/mL BSA、0.005% P20、PBS)中達至10 nM，接著俘獲至流通池通道B。通道A作為未注射抗huGIPR抗體之空白參考表面。通道B所俘獲之反應範圍為約100-400 RU。接著以流速25 µL/min在山羊抗huFc抗體俘獲之抗huGIPR抗體表面上注射200 nM huGIPR ECD，持續3分鐘。6分鐘解離之後，藉由注射10 mM甘胺酸pH1.5持續30秒來使各表面再生。使用MASS-1軟體(AnalyserR2，第0.1.6.5版)來分析感測圖。
將各抗huGIPR抗體樣品俘獲於經山羊抗huFc抗體塗佈之MASS-1感測器晶片表面上。將200 nM huGIPR ECD注射至所俘獲之樣品表面上。6分鐘解離之後，藉由注射10 mM甘胺酸pH1.5來使各表面再生。所得感測圖顯示與抗huGIPR抗體6H1家族結合之huGIPR ECD。參見表8及圖15。
表8： 該表彙總6H1家族樣品之解離速率常數(kd)。
抗體名稱 iPS 蛋白質批次 kd [1/s]
21-143_6H1.005 iPS:359879 PL-42048 9.1E-04
21-143_6H1.006 iPS:361069 PL-42049 1.9E-04
21-143_6H1.007 iPS:361073 PL-42050 7.6E-04
21-143_6H1.008 iPS:361077 PL-42051 4.9E-04
21-143_6H1.009 iPS:361853 PL-42052 7.0E-04
21-143_6H1 iPS:335940 PL-42053 8.3E-04
對照4B1.007 iPS:336119 PL-40272 1.4E-03
使用MASS-1軟體(AnalyserR2，第0.1.6.5版)來分析感測圖。該圖彙總測試樣品與huGIPR ECD之結合的計算解離速率常數(1/s)。結果示於圖14A至圖14Q及圖15中。 實例6 對用於表徵前導小組之效力的生物分析法的描述
使用環化AMP分析法(第62AM4PEC號，CISBIO)來測定抗GIPR抗體之效力。使293T細胞在懸浮液中生長且使用脂質轉染胺2000 (第11668027號，Life Technologies)用人類GIPR進行瞬時轉染。轉染之後24小時，在黑色384孔板(第3712號，Corning Life Sciences)中自高濃度至低濃度滴定抗體，以10 µl/孔之最終體積處於分析緩衝液(DMEM第D5671號，Sigma，補充有15 mM HEPES及0.1%牛血清白蛋白)。接著在1:40 cAMP-d2 (CISBIO套組之組分)存在下將經GIPR轉染之細胞以10,000個細胞/孔(10 µl/孔)添加至分析板中。允許在37℃、5% CO2下將分析板培育30分鐘。在分析緩衝液中製備處於175 pM及2.8 mM IBMX下之人類GIP工作儲備液(第027-02號，Phoenix Pharmaceuticals)，並且將10 µl/孔之此溶液添加至分析板。接著在37℃、5% CO2下將諸板培育30分鐘。在結合及溶解緩衝液(CISBIO套組之組分)中以1:40製備抗cAMP-Eu3+-穴狀化合物(CISBIO套組之組分)，並且將15 µl/孔之此溶液添加至分析板且允許在室溫下培育1小時。接著在Tecan Genios Pro多模式微板讀數器上使用320 nM之激發波長、150 µs之延遲時間及50 us之積分時間來收集均質時間解析螢光。接著在620 nM及665 nM下偵測光發射。接著根據CISBIO套組插頁說明書將所收集之資料報導為A665/A620之FRET比乘以因數10000。藉由細胞加抗體加hGIP之FRET比(f2)減去細胞加hGIP之FRET比(f1)，除以僅細胞之FRET比(f3)減去細胞加hGIP之FRET比(f1)乘以100來計算對hGIP與瞬時表現之GIPR之結合的抑制百分比：%抑制=[(f2-f1)/(f3-f1)]×100。IC60值示於圖14Q至圖14Q中且cAMP結果示於表9中。 表9
iPS 構建體 kd [1/s] 人類GIPR cAMP分析(在60%抑制下之mAb濃度，nM) 恆河猴GIPR cAMP分析(在60%抑制下之mAb濃度，nM)
1 4H9.004         
iPS:336079 4H9.004 1.1E-03 0.12 0.43
iPS:359783 4H9.004.001 1.8E-03 0.51 0.43
iPS:360931 4H9.004.002 1.4E-03 0.75 0.76
iPS:360938 4H9.004.003 1.5E-03 0.59 0.50
iPS:360945 4H9.004.004 1.6E-03 0.81 0.44
iPS:360951 4H9.004.005 1.6E-03 0.27 0.65
iPS:359763 4H9.004.006 4.2E-03 1.15 0.35
2 4B1         
iPS:335916 4B1 1.7E-03 0.93 0.67
iPS:360957 4B1.010 3.8E-03 2.46 1.14
iPS:360964 4B1.011 1.2E-03 1.34 0.51
iPS:360970 4B1.012 3.0E-03 4.77 1.01
iPS:360976 4B1.013 3.4E-03 4.50 1.35
iPS:360980 4B1.014 2.8E-03 2.46 0.95
iPS:359787 4B1.015 5.6E-03 2.65 0.84
iPS:360984 4B1.016 3.1E-03 4.87 1.57
3 18F2         
iPS:335924 18F2 1.5E-03 0.72 0.80
iPS:360988 18F2.002 3.8E-03 3.59 2.23
iPS:360997 18F2.003 2.4E-03 6.69 2.01
iPS:361001 18F2.004 5.8E-03 7.04 2.72
iPS:361007 18F2.005 1.4E-03 1.62 1.13
iPS:361011 18F2.006 1.4E-03 1.59 0.52
iPS:361015 18F2.007 3.7E-03 2.72 1.94
iPS:361019 18F2.008 1.2E-03 4.89 1.76
iPS:361023 18F2.009 2.4E-03 2.23 1.28
iPS:361030 18F2.010 3.7E-03 5.73 1.75
iPS:360537 18F2.011 無結合 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:361037 18F2.012 2.8E-03 7.87 1.88
iPS:361847 18F2.013 2.8E-03 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
4 2F11         
iPS:335943 2F11 無結合 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:359942 2F11.002 6.0E-02 103.22 39.97
iPS:361041 2F11.003 9.8E-03 4.79 1.79
iPS:361045 2F11.004 5.3E-02 108.57 35.51
iPS:361051 2F11.005 3.6E-02 84.34 68.57
iPS:361057 2F11.006 1.1E-02 1.33 1.30
iPS:361061 2F11.007 1.2E-02 2.20 1.82
iPS:361065 2F11.008 3.0E-02 153.65 57.35
iPS:359951 2F11.009 3.6E-02 147.64 36.91
iPS:359958 2F11.010 4.3E-02 15.94 8.24
5 6H1         
iPS:335940 6H1 8.3E-04 0.21   
iPS:359867 6H1.002 7.6E-04 0.22 0.31
iPS:359871 6H1.003 3.7E-04 0.31 0.18
iPS:359875 6H1.004 1.2E-04 0.12 0.79
iPS:359879 6H1.005 9.1E-04 0.80 0.49
iPS:361069 6H1.006 1.9E-04 0.59 0.47
iPS:361073 6H1.007 7.6E-04 0.80 0.55
iPS:361077 6H1.008 4.9E-04 0.60 0.44
iPS:361853 6H1.009 7.0E-04 0.23 0.15
6 6A5         
iPS:336090 6A5.004 3.6E-04 0.60 0.76
iPS:361081 6A5.004.001 2.8E-03 0.27 0.90
iPS:361087 6A5.004.002 2.2E-03 0.15 0.88
iPS:361093 6A5.004.003 1.5E-03 0.42 0.78
iPS:361097 6A5.004.004 3.6E-03 0.76 0.97
iPS:361103 6A5.004.005 7.7E-04 0.28 0.62
iPS:361107 6A5.004.006 1.8E-03 0.28 0.77
iPS:361111 6A5.004.007 2.3E-03 0.39 0.61
iPS:361115 6A5.004.008 1.7E-03 0.53 0.82
iPS:361122 6A5.004.009 無結合 ＞測試[Ab] 23.34
iPS:359898 6A5.004.010 4.6E-03 1.75 0.81
iPS:359892 6A5.004.011 2.7E-03 1.51   
7 5G12         
iPS:362053 5G12.005.001 8.2E-02 15.1 10.9
iPS:336069 5G12.006 7.3E-03 0.6 0.8
iPS:361129 5G12.006.001 8.1E-03 1.8 0.9
iPS:361138 5G12.006.002 8.1E-03 2.1 1.0
iPS:361142 5G12.006.003 6.2E-03 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:359921 5G12.006.004    無樣品 無樣品
iPS:361146 5G12.006.005 7.8E-03 26.1 5.3
iPS:361153 5G12.006.006 7.2E-03 1.0 0.9
8 2A11         
iPS:335959 2A11    無樣品 無樣品
iPS:359569 2A11.002 3.0E-03 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:335967 2A11.003 無結合 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:361160 2A11.004 無結合 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:361167 2A11.005 無結合 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
9 2G10_LC1         
iPS:336043 2G10_LC1 1.6E-03 0.80 0.67
iPS:361174 2G10_LC1.003 1.1E-03 0.57 0.85
iPS:361180 2G10_LC1.004 1.2E-03 0.31 0.58
iPS:361187 2G10_LC1.005 8.5E-04 0.72 0.43
iPS:361194 2G10_LC1.006 1.0E-03 1.04 0.52
iPS:359611 2G10_LC1.007 2.8E-02 68.24 16.31
iPS:359617 2G10_LC1.008 2.4E-02 11.93 4.00
iPS:361198 2G10_LC1.009 1.5E-03 2.78 0.71
iPS:361204 2G10_LC1.010 1.4E-03 1.83 0.86
10 17H11         
iPS:336101 17H11.004 1.0E-03 0.27 0.27
iPS:359623 17H11.004.001 9.3E-04 0.27 0.22
11 18E3         
iPS:336026 18E3 3.2E-03 0.31 0.25
iPS:359646 18E3.002 3.3E-03 0.45 0.16
iPS:361208 18E3.003 3.4E-03 0.29 0.12
iPS:359630 18E3.004 3.5E-03 0.31 0.06
iPS:359639 18E3.005 2.8E-03 0.29 0.10
iPS:361212 18E3.006 3.8E-03 0.06 0.12
iPS:361216 18E3.007 3.6E-03 0.07 0.24
iPS:361220 18E3.008 3.2E-03 0.25 0.37
12 5C2         
iPS:335972 5C2 2.4E-03 1.30 0.53
iPS:361224 5C2.006 3.2E-02 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:361231 5C2.007 2.9E-03 0.28 0.66
iPS:361238 5C2.008 3.0E-02 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:359687 5C2.009 2.3E-03 1.27 0.60
iPS:361242 5C2.010 2.6E-02 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:361249 5C2.011 2.6E-02 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:361256 5C2.012 2.7E-03 1.56 0.65
iPS:361263 5C2.013 1.5E-02 12.01 7.02
iPS:361270 5C2.014 2.5E-03 1.10 0.54
iPS:359671 5C2.015 2.8E-02 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:359680 5C2.016 2.9E-02 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
13 11C1         
iPS:335988 11C1 4.3E-03 1.24 0.65
iPS:361277 11C1.002 3.5E-03 0.40 0.39
iPS:361284 11C1.003 3.7E-03 0.73 0.48
iPS:361291 11C1.004 3.5E-03 0.29 0.33
iPS:359714 11C1.005 3.9E-03 0.43 0.42
iPS:361295 11C1.006 4.1E-03 0.48 0.51
iPS:361299 11C1.007 4.1E-03 0.25 0.40
iPS:361303 11C1.008 3.7E-03 0.15 0.43
iPS:359705 11C1.009 5.3E-02 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:361307 11C1.010 3.6E-02 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
14 13H12         
iPS:335980 13H12 1.5E-03 0.93 0.67
iPS:361314 13H12.002 1.1E-03 2.18 0.95
iPS:359746 13H12.003 2.0E-03 2.11 0.83
iPS:361321 13H12.004 1.8E-03 3.38 0.56
iPS:359739 13H12.005 2.7E-02 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:361328 13H12.006 6.3E-04 1.87 0.92
15 12H11         
iPS:335996 12H11 2.9E-03 3.17 0.79
iPS:361332 12H11.002 3.4E-03 1.01 0.45
iPS:361339 12H11.003 3.9E-03 0.71 0.60
iPS:361346 12H11.004    ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:361353 12H11.005 3.8E-03 1.28 0.61
iPS:361360 12H11.006 3.6E-03 0.47 0.59
iPS:361367 12H11.007 3.0E-03 0.76 0.56
iPS:361374 12H11.008 2.1E-03 0.95 0.56
iPS:361381 12H11.009 2.4E-03 0.77 0.60
iPS:361385 12H11.010 2.6E-03 1.09 0.71
iPS:361389 12H11.011 3.3E-03 0.56 0.47
iPS:361393 12H11.012 1.3E-03 0.43 0.57
iPS:361397 12H11.013 3.7E-02 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
iPS:361404 12H11.014 3.6E-02 ＞測試[Ab] ＞測試[Ab]
16 2C2         
iPS:336177 2C2.005 7.1E-04 0.89 0.61
iPS:361408 2C2.005.001 1.6E-03 0.73 0.96
iPS:361414 2C2.005.002 1.5E-03 0.94 0.95
iPS:361420 2C2.005.003 1.0E-03 0.86 1.23
iPS:361426 2C2.005.004 1.5E-03 0.97 1.26
iPS:361432 2C2.005.005 1.6E-03 0.07 0.85
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iPS:361462 2C2.005.010 1.4E-03 0.76 0.58
iPS:361468 2C2.005.011 1.6E-03 0.75 0.49
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17 17B11         
iPS:336171 17B11.002 3.1E-03 ＜ 0.1nM 0.21
iPS:361493 17B11.002.001 2.8E-03 0.06 0.29
iPS:361501 17B11.002.002 3.0E-03 0.11 0.00
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iPS:360584 17B11.002.006 3.6E-03 0.17 0.00
iPS:361520 17B11.002.007 1.4E-02 0.96 0.90
iPS:360572 17B11.002.008 1.9E-02 6.37 7.89
實例7
圖16提供用於測試抗GIPR抗體之小鼠藥效動力學分析的概述。自Jackson實驗室購得16週齡雄性C57BL/6 DIO小鼠。抵達之後，將小鼠單獨圈養且繼續高脂飲食(60千卡%脂肪，研究飲食)持續2週，隨後進行藥理學研究。開始治療之前四天，量測4小時空腹葡萄糖及胰島素。在治療開始前一週期間每週兩次及開始當天記錄體重。將小鼠隨機分組且接受以下治療之一：(1)媒劑(10 mM乙酸鹽、150 mM NaCl，pH 5.0)；(2) 0.008 mg/kg 5G12.006；(3) 0.04 mg/kg 5G12.006；(4) 0.2 mg/kg 5G12.006；(5) 1 mg/kg 5G12.006；(6) 5 mg/kg 5G12.006。所有治療均每週一次經腹膜內投與，持續四週。每週兩次量測體重。結果示於圖17中。抗GIPR抗體5G12.006結合鼠類及人類GIPR。 實例8
研究設計概述於圖18中。基於體重將開始時18週齡(維持高脂飲食12週)之雄性C57BL/6飲食誘導型肥胖小鼠(Jackson Lab)隨機分組。每週對小鼠給藥，持續4週。每週兩次記錄體重；第18天量測未禁食葡萄糖且第29天量測禁食胰島素。收集末梢血液以量測總膽固醇及三酸甘油酯。第25天在4小時禁食之情況下用1 g/kg葡萄糖進行腹膜內葡萄糖耐量測試(IPGTT)。4週之後，4小時禁食後終止研究。收集血清樣品且對肝臟進行稱重。結束時自尾靜脈或心臟穿刺收集血液。藉由在10000 rpm下對血液收集管進行離心來獲得血清樣品。藉由使用小鼠寬範圍胰島素ELISA (ALPCO Diagnostics)來測定血清胰島素水準。使用Infinity三酸甘油酯分析套組(Thermo Scientific)來量測三酸甘油酯水準。使用Infinity總膽固醇套組(Thermo Scientific)來量測總膽固醇。結束時，分離肝臟及附睪脂肪且使用天平稱重。
圖19顯示GIPR抗體5G12.006治療減少體重增加。圖20顯示GIPR抗體5G12.006治療改良葡萄糖耐量。圖21顯示GIPR抗體5G12.006治療降低葡萄糖及胰島素水準。圖22顯示GIPR抗體5G12.006治療減輕肝臟重量。圖23顯示GIPR抗體5G12.006總膽固醇水準。 實例9
圖24提供用於測定以小鼠抗小鼠GIPR Ab (2.63.1)與GLP-1R促效劑利拉魯肽之組合長期治療飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠之效果的研究的概述。自Jackson實驗室購得雄性C57BL/6 DIO小鼠。將小鼠單獨圈養且繼續高脂飲食(60千卡%脂肪，研究飲食)。將35週齡小鼠隨機分組且接受以下治療之一：A：媒劑(10 mM乙酸鹽、9%蔗糖pH 5.2及生理食鹽水)；B：2.63.1 (30 mg/kg，每週兩次)；C：利拉魯肽(0.3 mg/kg，每天一次)；及D：2.63.1 (30 mg/kg，每週兩次)與利拉魯肽(0.3 mg/kg，每天一次)。所有治療均經腹膜內投與。
結束時自尾靜脈或心臟穿刺收集血液樣品。藉由使用小鼠寬範圍胰島素ELISA (ALPCO Diagnostics)來測定血清胰島素水準。使用得自於BioVendor之小鼠及大鼠瘦素ELISA套組來量測血清瘦素水準。使用infinity三酸甘油酯分析套組(Thermo Scientific)來量測三酸甘油酯水準。使用infinity總膽固醇套組(Thermo Scientific)來量測總膽固醇。結束時，分離肝臟、附睪脂肪及鼠蹊脂肪且使用天平稱重。
使用迷你光譜全身組成分析儀(Bruker)來測定身體組成。
對於口服葡萄糖耐量測試(OGTT)，使小鼠禁食4小時。在開始OGTT之前，量測葡萄糖水準並且自尾靜脈獲取血液樣品。藉由管飼針經口給與葡萄糖藥團(2 g/kg)。在葡萄糖投與之後15、30及60分鐘時藉由使用葡萄糖量計(Abbott)來量測葡萄糖水準。
圖25至圖34顯示用單獨抗小鼠GIPR(抗體2.63.1)治療預防體重增加、降低葡萄糖及胰島素。另外，相對於2.63.1與利拉魯肽組合治療存在顯著體重損失。該效果超過加和，因為用該組合治療後之體重損失大於由各藥劑單獨提供之體重損失之和，從而表明協同效應。減少之體重主要為脂肪質量損失。相對於單獨及組合之利拉魯肽，小鼠具有改良之葡萄糖及胰島素水準以及改良之葡萄糖耐量。小鼠亦具有顯著降低之血清總膽固醇水準。 實例10
圖35提供用於測定以小鼠抗小鼠GIPR Ab (2.63.1)與GLP-1R促效劑利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV之組合長期治療飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠之效果的研究的概述。自Jackson實驗室購得雄性C57BL/6 DIO小鼠。小鼠在抵達之後單獨圈養且繼續高脂飲食(60千卡%脂肪，研究飲食)。將37週齡小鼠隨機分組且接受以下治療之一：A：媒劑(10 mM乙酸鹽、9%蔗糖pH 5.2，每週一次，及生理食鹽水每天一次)；B：2.63.1 (25 mg/kg，每週一次)；C：杜拉魯肽(1 mg/kg，每週兩次)；D：2.63.1 (25 mg/kg，每週一次)及杜拉魯肽(1 mg/kg，每週兩次)；E：利拉魯肽(0.3 mg/kg，每天一次)；F：2.63.1 (25 mg/kg，每週一次)及利拉魯肽(0.3 mg/kg，每天一次)；G：毒蜥外泌肽IV (0.01 mg/kg，每天一次)；H：2.63.1 (25 mg/kg，每週一次)及毒蜥外泌肽IV (0.01 mg/kg，每天一次)。所有治療均經腹膜內投與。
結束時自尾靜脈或心臟穿刺收集血液樣品。藉由使用小鼠寬範圍胰島素ELISA (ALPCO Diagnostics)來測定血清胰島素水準。使用infinity三酸甘油酯分析套組(Thermo Scientific)來量測三酸甘油酯水準。使用infinity總膽固醇套組(Thermo Scientific)來量測總膽固醇。
使用迷你光譜全身組成分析儀(Bruker)來測定身體組成。
對於口服葡萄糖耐量測試，使小鼠禁食4 h。在開始OGTT之前，量測葡萄糖水準並且自尾靜脈獲取血液樣品。藉由管飼針經口給與葡萄糖藥團(2 g/kg)。在葡萄糖投與之後15、30及60分鐘時藉由使用葡萄糖量計(Abbott)來量測葡萄糖水準。
此研究顯示，GIPR Ab 2.63.1與所測試之GLP-1R促效劑利拉魯肽、杜拉魯肽及毒蜥外泌肽IV對體重損失及脂肪質量損失具有協同效應(圖35至圖40)。 實例11
圖41提供用於測定以小鼠抗小鼠GIPR Ab (2.63.1)長期治療經利拉魯肽預治療之飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠之效果的研究的概述。將餵食研究飲食D12492 (60%千卡脂肪)持續13週之C57BL/6 DIO雄性小鼠(17週齡)隨機分成數組。在第1階段(預治療階段)期間，每日經腹膜內給與動物以下各項中之任一種持續2週：1)生理食鹽水(0.9%氯化鈉)；2)利拉魯肽(BAChem，編號H-6724-0005)，0.05 mg/kg；3)利拉魯肽0.3 mg/kg；或4)利拉魯肽0.3 mg/kg與處於媒劑(10 mM乙酸鹽、9%蔗糖，pH 5.2)中之每週劑量小鼠抗小鼠GIPR Ab (2.63.1) 25 mg/kg之組合；所有其他各組(1-3)均接受每週劑量之媒劑。在第2階段(實驗階段)期間，在經利拉魯肽預治療之動物中開始小鼠抗小鼠GIPR Ab (2.63.1)治療。在第1階段之前、第1階段結束及實驗結束時使小鼠禁食4小時之後，使用葡萄糖量計(Abbott)自眼窩後竇量測血糖水準。使用小鼠寬範圍胰島素ELISA (ALPCO Diagnostics)來測定胰島素水準。在第1階段開始、第2階段開始及第2階段結束時對3天內之食物攝入量取平均值。屍檢時，收集白色脂肪組織(附睪及鼠蹊)以及末梢血液。在Olympus化學分析儀上分析血漿之肝酶、膽固醇、三酸甘油酯及NEFA。在小鼠代謝多路分析(MMHMAG-44K-EMD Millipore)中分析血漿中之小鼠激素。此等資料顯示在已接受GLP 1R促效劑療法之動物中可觀測到抗GIPR之體重損失效應(圖42至圖47)。 實例12.
為了驗證單獨或與GLP1R促效劑組合之GIPR拮抗性Ab的效應，利用非人類靈長類(NHP)模型。
使天然雄性自發性肥胖石蟹獼猴(食蟹獼猴)適應實驗程序並進行訓練，並且分選至四個最終治療組中，每組n=10隻猴子： 物種：食蟹獼猴 體重：   ＞7.0 kg BMI範圍：＞41 kg/m2 年齡範圍：10-15歲 評分：   KBI菌落 數目及性別：    40/雄性 遵循如圖48中所示之特定給藥方案，向動物給與媒劑、GIPR拮抗性Ab 2G10_LC1.006 (「2G10」)、GLP1R促效劑杜拉魯肽或2G10_LC1.006與杜拉魯肽之組合(共同投與)。
在2G10_LC1.006治療之前18天以劑量負載方式將杜拉魯肽引入相關組中。在此期間用杜拉魯肽緩衝液治療未接受杜拉魯肽之群組。
研究之主要終點為體重、食物攝入量及治療後OGTT。亦分析臨床化學參數(圖48至圖57)。在天然自發性肥胖石蟹獼猴中，每週用2G10治療持續5週顯示體重減輕及空腹三酸甘油酯降低，同時亦防止空腹胰島素以及葡萄糖及胰島素AUC在OGTT期間增加。與僅經杜拉魯肽治療之動物群組相比，在經2G10與杜拉魯肽治療之動物群組中，體重、胰島素及三酸甘油酯水準進一步降低。 實例13.
在293-6E細胞中表現2G10_LC1.006 mAb (在下文及諸圖中稱為「2G10」)。藉由mAb SelectSure管柱來純化蛋白質，且在粒徑排阻管柱上進行進一步純化。在37℃下用經固定之木瓜蛋白酶使經純化之mAb裂解4小時。藉由mAb SelectSure管柱來分離所裂解之Fab及Fc。在粒徑交換管柱上對Fab片段進行拋光。
針對以下抗體在鉸鏈區中對凋亡蛋白酶3裂解位點進行工程改造以允許Fc有效裂解：2C2.005.014 (在下文及諸圖中稱為「2C2」)、6H1.004 (在下文及諸圖中稱為「6H1」)及17H11.004.001 (在下文及諸圖中稱為「17H11」)。在293-6E細胞中表現該等抗體且藉由mAb Select Sure管柱加以純化。在4℃下用凋亡蛋白酶3使經純化之mAb裂解隔夜。藉由串聯His-Trap及mAb SelectSure管柱來移除Fc、未裂解mAb及凋亡蛋白酶3。在粒徑交換管柱上對Fab片段進行拋光。
在大腸桿菌中將人類GIPR ECD (胺基酸24-138)及人類GIPR ECD截短型式(胺基酸24-123)表現為包涵體。使該包涵體溶解並且再摺疊。在粒徑排阻及MonoQ管柱上純化再摺疊之人類GIPR ECD，並且在粒徑排阻管柱上進行拋光。 1. 複合物純化及結晶
藉由混合Fab片段與過量莫耳比之huGIPR來形成以下huGIPR-Fab複合物： 1). 人類GIPR ECD (24-138)與Fab 2G10； 2). 人類GIPR ECD (24-138)與Fab 2C2； 3). 人類GIPR ECD (24-138)與Fab 6H1； 4). 人類GIPR ECD (24-123)與Fab 17H11。
在冰上將該等複合物培育30分鐘且在Supderdex 75 16/600管柱上進行純化。將經純化之複合物濃縮至10-15 mg/ml，並且針對市售高輸出量結晶篩選進行篩選。在以下條件下觀測各複合物之晶體： huGIPR ECD (24-138)與Fab2G10：10% PEG4000及20%異丙醇。 huGIPR ECD (24-138)與Fab2C2：20-35% PEG4000、0.2 M MgCl2、0.1 M Hepes或Tris pH 7.0-8.5 huGIPR ECD (24-138)與Fab 6H1：20% PEG4000、0.1 M檸檬酸鈉pH 5.5、18%異丙醇 huGIPR ECD (24-123)與Fab17H11：20% PEG4000、18-20%異丙醇、0.1 M檸檬酸鈉pH 5.5或0.1 M MES pH 6.0 2. 資料收集及結構解出
在補充25%甘油以達成充分溶解或補充油作為低溫保護劑的情況下，在液氮中急驟冷凍該等晶體。在Advanced Light Source (Lawrence Berkeley國家實驗室，Berkeley，CA)及Advanced Photon Source (Argonne國家實驗室，Chicago，IL)收集高解析度資料集。用XDS處理資料且使用CCP4程式套中之AIMLESS進行定標。使用已公開之huGIPR ECD結構域結構(PDB代碼：4HJ0)以及Fab結構之恆定域及可變域(Amgen內部資料)作為檢索模型，利用程式PHASER，藉由分子置換方法來解出結構。用CCP4或Phenix.refine中之REFMAC5進行迭代結構精化且在COOT中進行模型建立。
利用CCP4套裝中之程式PISA、AREAMOL及NCONTACT進行界面分析。用Pymol製得諸圖。3. 結果 A. huGIPR-Fab 複合物之總體結構
使huGIPR-Fab 2G10複合物結晶且在1.9 Å解析度下解出結構。不對稱單元中存在兩對huGIPR-Fab 2G10複合物(圖57)。各複合物由一個huGIPR ECD分子及一個Fab 2G10片段組成。huGIPR分子採取與其他B類GPCR ECD結構域，諸如GCGR及GLP1R類似之典型αββα摺疊。Fab 2G10利用重鏈及輕鏈之所有六個CDR環來與huGIPR ECD結構域相互作用(圖58A)。huGIPR ECD上之界面包括α1、β1-β2環、β3-β4環、β4-αC環及αC。注意，在先前解出之GIPR-GIP複合物結構中，αC節段為異常的。huGIPR上之埋藏溶劑可達表面積為1184 Å2 ，其中917 Å2 由2G10重鏈貢獻且267 Å2 由輕鏈貢獻。
在2.3 Å解析度下解出huGIPR-Fab 2C2複合物之共晶結構。不對稱單元中存在兩對huGIPR-Fab 2C2複合物(圖59)。各複合物由一個huGIPR ECD分子及一個Fab 2C2片段組成。Fab 2C2利用重鏈之CDR H1及H3以及輕鏈之CDR L2來與huGIPR ECD結構域相互作用(圖60A)。huGIPR ECD結構域上之界面包括α1、β1-β2環、β3-β4環及β4之後的長環。在huGIPR-Fab 2C2複合物中，αC螺旋為異常的(圖60B)。介於huGIPR與Fab 2C2之間的總埋藏溶劑可達表面積為1078 Å2 ，其中806 Å2 由2C2重鏈貢獻且272 Å2 由輕鏈貢獻。
在2.65 Å解析度下解出huGIPR-Fab 6H1之複合物結構。不對稱單元中存在一對huGIPR-Fab 6H1複合物(圖61)。Fab 6H1利用重鏈及輕鏈之所有六個CDR環來與huGIPR ECD結構域相互作用(圖62A)。huGIPR ECD結構域上之界面包括α1、β1-β2環、β3-β4環及β4之後的環的一小部分(圖62B)。在huGIPR-Fab 6H1複合物中，αC螺旋為異常的。介於huGIPR與Fab 6H1之間的總埋藏溶劑可達表面積為784 Å2 ，其中505 Å2 由Fab 6H1重鏈貢獻且279 Å2 由輕鏈貢獻。
在1.6 Å解析度下解出huGIPR-Fab 17H11之複合物結構。不對稱單元中存在一對huGIPR-Fab 17H11複合物(圖63)。Fab 17H11利用重鏈及輕鏈之所有六個CDR環來與huGIPR ECD結構域相互作用(圖64A)。huGIPR ECD結構域上之界面包括α1、β1-β2環、β3-β4環及β4之後的環的一部分。介於huGIPR與Fab 17H11之間的總埋藏溶劑可達表面積為739 Å2 ，其中299 Å2 由Fab 17H11重鏈貢獻且440 Å2 由輕鏈貢獻。B. 界面分析
使用兩種不同的方法來定義界面殘基。在第一種方法中，使用溶劑暴露差異來定義界面殘基。針對複合物中之huGIPR ECD結構域中之各殘基計算溶劑可達表面積(ASA)，並且與自複合物剝離之相應殘基的溶劑可達表面積相比較。具有不同的ASA的所有胺基酸均被視為界面殘基。
在第二種方法中，選擇有至少一個原子在與其搭配蛋白質之預定義距離內的界面殘基。基於該距離定義兩個殼層。
1) 核心相互作用殼層包括距離小於5.0 Å之所有殘基。
2) 邊界殼層包括與搭配蛋白質之距離大於5.0 Å但小於8.0 Å之所有殘基。
人類GIPR ECD中與四種Fab相互作用之胺基酸殘基的完整清單列於以下諸表中。
表10. 藉由溶劑暴露差異及距離截止值法定義之GIPR-Fab 2G10複合物中之GIPR ECD抗原決定基殘基。
表11. 藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之GIPR-Fab 2C2複合物中之GIPR ECD抗原決定基殘基。
表12. 藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之GIPR-Fab 6H1複合物中之GIPR ECD抗原決定基殘基。
表13：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之GIPR-Fab 17H11複合物中之GIPR ECD抗原決定基殘基。
人類GIPR ECD上與Fab形成氫鍵或鹽橋相互作用之重要殘基彙總於表14中。
使用類似方法，吾等定義各抗體之抗體決定基殘基並且將結果彙總於以下諸表中。
表15：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之Fab 2G10抗體決定基殘基。
表16：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之Fab 2C2抗體決定基殘基。
表17：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之Fab 6H1抗體決定基殘基。
表18：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之Fab 17H11抗體決定基殘基。
使用相同的方法，根據已公開之結構4HJ0來分析Gipg013抗體之抗原決定基(Structural and Pharmacological Characterization of Novel Potent and Selective Monoclonal Antibody Antagonists of Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor. Ravn等人, J Biol Chem. 2013年7月, 5;288(27):19760-72)。結果彙總於表19中。
圖65突出顯示四種抗體(2G10、2C2、6H1及17H11)及先前公開之抗體Gipg013 (PDB 4HJ0)在人類GIPR ECD結構域表面上之抗原決定基。
高解析度晶體結構已允許鑑別介於huGIPR ECD與四種抗體之間的界面。使用兩種不同的方法，映射參與識別之特定胺基酸殘基。闡明每個界面殘基之空間要求及相互作用性質。表 10 ：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之 GIPR-Fab 2G10 複合物中之 GIPR ECD 抗原決定基殘基。
在2G10 5 Å內之GIPR殘基   在2G10 8 Å內之GIPR殘基   由ASA差異定義之GIPR殘基
30 GLN   29 GLY   30 GLN
31 THR   30 GLN   31 THR
32 ALA   31 THR   32 ALA
33 GLY   32 ALA   33 GLY
34 GLU   33 GLY   34 GLU
35 LEU   34 GLU   35 LEU
36 TYR   35 LEU   36 TYR
37 GLN   36 TYR   37 GLN
39 TRP   37 GLN   39 TRP
66 ASP   38 ARG   66 ASP
67 MET   39 TRP   67 MET
68 TYR   40 GLU   68 TYR
87 TYR   43 ARG   87 TYR
88 LEU   65 PHE   88 LEU
89 PRO   66 ASP   89 PRO
90 TRP   67 MET   90 TRP
101 ARG   68 TYR   101 ARG
113 ARG   69 VAL   113 ARG
115 HIS   71 TRP   115 HIS
119 GLU   85 PRO   119 GLU
123 LYS   87 TYR   120 ASN
125 GLU   88 LEU   123 LYS
128 LEU   89 PRO   125 GLU
129 ASP   90 TRP   128 LEU
132 ARG   101 ARG   129 ASP
133 LEU   111 LEU   132 ARG
      112 TRP   133 LEU
      113 ARG      
      115 HIS      
      116 THR      
      118 CYS      
      119 GLU      
      120 ASN      
      122 GLU      
      123 LYS      
      124 ASN      
      125 GLU      
      126 ALA      
      128 LEU      
      129 ASP      
      130 GLN      
      131 ALA      
      132 ARG      
      133 LEU      
      134 ILE      
表 11 ：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之 GIPR-Fab 2C2 複合物中之 GIPR ECD 抗原決定基殘基。
在2C2 5 Å內之GIPR殘基   在2C2 8 Å內之GIPR殘基   由ASA差異定義之GIPR殘基
31 THR   30 GLN   32 ALA
32 ALA   31 THR   35 LEU
35 LEU   32 ALA   36 TYR
36 TYR   33 GLY   39 TRP
39 TRP   34 GLU   62 ASN
62 ASN   35 LEU   64 SER
64 SER   36 TYR   65 PHE
65 PHE   39 TRP   66 ASP
66 ASP   40 GLU   67 MET
67 MET   43 ARG   68 TYR
68 TYR   47 GLN   87 TYR
71 TRP   60 ALA   88 LEU
87 TYR   61 CYS   89 PRO
88 LEU   62 ASN   90 TRP
89 PRO   63 GLY   101 ARG
90 TRP   64 SER   104 GLY
101 ARG   65 PHE   105 SER
104 GLY   66 ASP   106 ASP
105 SER   67 MET   108 GLN
106 ASP   68 TYR   109 TRP
108 GLN   69 VAL   110 GLY
109 TRP   71 TRP   111 LEU
110 GLY   77 ASN   112 TRP
111 LEU   85 PRO   113 ARG
112 TRP   87 TYR   114 ASP
113 ARG   88 LEU   115 HIS
114 ASP   89 PRO   116 THR
115 HIS   90 TRP   118 CYS
116 THR   99 VAL   119 GLU
119 GLU   100 LEU   120 ASN
      101 ARG      
      102 GLN      
      103 CYS      
      104 GLY      
      105 SER      
      106 ASP      
      107 GLY      
      108 GLN      
      109 TRP      
      110 GLY      
      111 LEU      
      112 TRP      
      113 ARG      
      114 ASP      
      115 HIS      
      116 THR      
      117 GLN      
      118 CYS      
      119 GLU      
      120 ASN      
      121 PRO      
表 12 ：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之 GIPR-Fab 6H1 複合物中之 GIPR ECD 抗原決定基殘基。
在6H1 5 Å內之GIPR殘基   在6H1 8 Å內之GIPR殘基   由ASA差異鑑別之GIPR殘基
32 ALA   32 ALA   32 ALA
33 GLY   33 GLY   33 GLY
34 GLU   34 GLU   34 GLU
36 TYR   35 LEU   35 LEU
37 GLN   36 TYR   36 TYR
40 GLU   37 GLN   37 GLN
43 ARG   38 ARG   39 TRP
35 LEU   39 TRP   40 GLU
39 TRP   40 GLU   43 ARG
66 ASP   43 ARG   66 ASP
67 MET   67 MET   67 MET
87 TYR   65 PHE   68 TYR
88 LEU   66 ASP   87 TYR
89 PRO   68 TYR   88 LEU
90 TRP   85 PRO   89 PRO
111 LEU   87 TYR   90 TRP
112 TRP   88 LEU   111 LEU
115 HIS   89 PRO   112 TRP
119 GLU   90 TRP   113 ARG
120 ASN   111 LEU   115 HIS
      112 TRP   118 CYS
      113 ARG   119 GLU
      114 ASP   120 ASN
      115 HIS      
      118 CYS      
      119 GLU      
      120 ASN      
      121 PRO      
表 13 ：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之 GIPR-Fab 17H11 複合物中之 GIPR ECD 抗原決定基殘基。
在17H11 5 Å內之GIPR殘基   在17H11 8 Å內之GIPR殘基   由ASA差異鑑別之GIPR殘基
30 GLN   30 GLN   30 GLN
31 THR   31 THR   31 THR
32 ALA   32 ALA   32 ALA
33 GLY   33 GLY   33 GLY
35 LEU   34 GLU   34 GLU
36 TYR   35 LEU   35 LEU
37 GLN   36 TYR   36 TYR
39 TRP   37 GLN   37 GLN
40 GLU   38 ARG   39 TRP
43 ARG   39 TRP   40 GLU
66 ASP   40 GLU   43 ARG
67 MET   43 ARG   66 ASP
68 TYR   65 PHE   67 MET
87 TYR   66 ASP   68 TYR
88 LEU   67 MET   87 TYR
89 PRO   68 TYR   88 LEU
90 TRP   69 VAL   89 PRO
113 ARG   71 TRP   90 TRP
115 HIS   85 PRO   111 LEU
119 GLU   87 TYR   112 TRP
      88 LEU   113 ARG
      89 PRO   114 ASP
      90 TRP   115 HIS
      99 VAL   116 THR
      101 ARG   119 GLU
      111 LEU   120 ASN
      113 ARG      
      114 ASP      
      115 HIS      
      116 THR      
      118 CYS      
      119 GLU      
      120 ASN      
表 14 ：界面殘基相互作用之清單 Fab 2G10 重鏈與 huGIPR 之間的相互作用 氫鍵相互作用 --------------.-------.--------------------------------- huGIPR  | 距離 |  2G10 HC --------------------+-------+------------------------- TYR  36 [ OH ] |  2.8  | GLN 100 [ OE1] ARG 113 [ NH1] |  3.1  | ASN  31 [ OD1] ARG 113 [ NH2] |  3.1  | SER  30 [ O  ] LYS 123 [ NZ ]  |  2.9  | ASP  54 [ O  ] ARG 132 [ NH2] |  3.2  | LYS  58 [ O  ] ---------------------'-------'------------------------- 鹽橋 ---------------.-------.------------------------------- huGIPR    | 距離 |  2G10 HC ---  ----------------+-------+---------------------- HIS 115 [ NE2]  |  3.0  | ASP  54 [ OD2] GLU 125 [ OE1] |  3.4  | LYS  58 [ NZ ] ASP 129 [ OD1] |  2.9  | LYS  58 [ NZ ] ASP 129 [ OD2] |  3.1  | LYS  58 [ NZ ] --------------------'-------'--------------------------Fab 2G10 輕鏈與 huGIPR 之間的相互作用 氫鍵 --------------.-------.------------------ huGIPR    | 距離 |    2G10 LC --------------------+------+------------------ ALA  32 [ N  ]   |  3.4  | ASN  93 [ OD1] ALA  32 [ N  ]   |  3.0  | ASN  92 [ O  ] GLY  33 [ N  ]   |  2.4  | ASN  92 [ O  ] GLN  37 [ OE1] |  3.2  | ASN  32 [ ND2] --------------------'-------'------------------Fab 2C2 重鏈與 huGIPR 之間的相互作用 氫鍵 --------------------.-------.------------------ huGIPR              | 距離 |  2C2 HC ---------------------+--------+------------------ ARG 113 [ O  ]  |  3.3   | TYR  32 [ OH ] LEU 111 [ O  ]  |  3.5   | ARG  98 [ NH2] ASP  66 [ OD2]  |  2.7   | TYR 113 [ OH ] ARG 113 [ NH2]|  2.6   | GLY 100 [ O  ] ----------------  ----'-------'------------------Fab 2C2 輕鏈與 huGIPR 之間的相互作用 氫鍵 --------------------.--------.------------------ huGIPR           | 距離 |    2C2  LC -------------------+--------+------------------ SER  57 [ OG ] |  3.1   | ASP 106 [ OD1] GLY  58 [ N  ] |  2.8   | ASP 106 [ OD2] ARG  55 [ NE ] |  2.6   |GLN 108 [ OE1] TYR  50 [ OH ] |  3.2   |ARG 101 [ NH2] GLN  54 [ OE1]|  3.5   |ASN  62 [ ND2] PRO  56 [ O  ] |  3.0   |GLN 108 [ NE2] VAL  59 [ O  ]  |  3.1  |:GLN 108 [ NE2] -------------------'---------'------------------Fab 6H1 重鏈與 huGIPR 之間的相互作用 氫鍵 ------------------------.-------.----------------------- huGIPR   | 距離 |  6H1 HC -----------------------+-------+------------------ LEU 111 [ O  ]  |  3.8  | TYR  31 [ OH ]Fab 6H1 輕鏈與 huGIPR 之間的相互作用 --------------------.--------.------------------------ huGIPR       | 距離 |    6H1 LC -------------------+-------+---------------------- GLU  34 [ N  ] |  3.6  | L:ASN  92 [ O  ]Fab 17H11 重鏈與 huGIPR 之間的相互作用 氫鍵 ----------------------.-------.--------------------- huGIPR            | 距離 |    17H11 HC ---------------------+-------+------------------ GLN  37 [ NE2] |  3.3  | SER  31 [ O  ] ARG  43 [ NH2] |  3.8  | TYR  33 [ OH ] GLU  40 [ OE2] |  3.0  | TYR  33 [ OH ] -------------------'-------'------------------Fab 17H11 輕鏈與 huGIPR 之間的相互作用 氫鍵 ---------------------.--------.--------------------- huGIPR     | 距離 |    17H11 LC ---------------------+-------+----------------- ALA  32 [ N  ] |  3.0  | GLN  55 [ OE1] GLN  30 [ O  ] |  3.9  | TYR  49 [ OH ]表 15 ： 藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之 Fab 2G10 抗體決定基殘基
2G10重鏈   2G10輕鏈
距離截止值5 Å 距離截止值8 Å ASA差異   距離截止值5 Å 距離截止值8 Å ASA差異
編號 殘基 編號 殘基 編號 殘基   編號 殘基 編號 殘基 編號 殘基
30 SER 28 THR 30 SER   30 SER 29 VAL 30 SER
31 ASN 29 PHE 31 ASN   32 ASN 30 SER 31 SER
32 TYR 30 SER 32 TYR   49 TYR 31 SER 32 ASN
52 TRP 31 ASN 51 ILE   91 TYR 32 ASN 49 TYR
53 PHE 32 TYR 52 TRP   92 ASN 33 LEU 91 TYR
54 ASP 33 GLY 53 PHE   93 ASN 46 LEU 92 ASN
55 ALA 50 ALA 54 ASP   94 TRP 49 TYR 93 ASN
56 SER 51 ILE 55 ALA   96 LEU 50 GLY 94 TRP
57 ASP 52 TRP 56 SER       53 THR 96 LEU
58 LYS 53 PHE 57 ASP       90 GLN    
59 TYR 54 ASP 58 LYS       91 TYR    
60 TYR 55 ALA 59 TYR       92 ASN    
65 LYS 56 SER 60 TYR       93 ASN    
66 GLY 57 ASP 65 LYS       94 TRP    
67 ARG 58 LYS 66 GLY       95 PRO    
69 THR 59 TYR 67 ARG       96 LEU    
70 ILE 60 TYR 68 PHE              
71 SER 61 ALA 69 THR              
84 ASN 62 ASP 71 SER              
100 GLN 64 VAL 72 ARG              
101 ALA 65 LYS 84 ASN              
102 ILE 66 GLY 100 GLN              
103 PHE 67 ARG 101 ALA              
105 VAL 68 PHE 102 ILE              
    69 THR 103 PHE              
    70 ILE 105 VAL              
    71 SER 106 VAL              
    72 ARG                  
    73 ASP                  
    74 ASN                  
    75 SER                  
    82 GLN                  
    84 ASN                  
    85 SER                  
    98 ARG                  
    99 ASP                  
    100 GLN                  
    101 ALA                  
    102 ILE                  
    103 PHE                  
    104 GLY                  
    105 VAL                  
    106 VAL                  
    108 ASP                  
表 16 ：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之 Fab 2C2 抗體決定基殘基
2C2重鏈   2C2輕鏈
距離截止值5 Å 距離截止值8 Å ASA差異   距離截止值5 Å 距離截止值8 Å ASA差異
編號 殘基 編號 殘基 編號 殘基   編號 殘基 編號 殘基 編號 殘基
2 MET 1 GLN 2 MET   47 LEU 32 GLN 47 LEU
26 GLY 2 MET 26 GLY   50 TYR 33 THR 50 TYR
27 TYR 25 SER 27 TYR   54 GLN 35 ASN 54 GLN
28 THR 26 GLY 28 THR   55 ARG 37 TYR 55 ARG
32 TYR 27 TYR 30 THR   56 PRO 46 LYS 56 PRO
98 ARG 28 THR 32 TYR   57 SER 47 LEU 57 SER
100 GLY 29 PHE 98 ARG   58 GLY 48 LEU 58 GLY
101 ASP 30 THR 100 GLY   59 VAL 49 ILE 59 VAL
102 TYR 31 GLY 101 ASP   61 ASP 50 TYR 61 ASP
104 PHE 32 TYR 102 TYR       51 THR    
105 GLY 54 ASN 104 PHE       53 ASN    
107 TYR 98 ARG 105 GLY       54 GLN    
110 HIS 99 GLY 107 TYR       55 ARG    
111 TYR 100 GLY 110 HIS       56 PRO    
112 TYR 101 ASP 111 TYR       57 SER    
113 TYR 102 TYR 112 TYR       58 GLY    
116 ASP 103 VAL 113 TYR       59 VAL    
    104 PHE 116 ASP       60 PRO    
    105 GLY           61 ASP    
    106 THR           62 ARG    
    107 TYR           63 PHE    
    108 ARG                  
    109 PRO                  
    110 HIS                  
    111 TYR                  
    112 TYR                  
    113 TYR                  
    114 GLY                  
    115 MET                  
    116 ASP                  
    117 VAL                  
    118 TRP                  
表 17 ：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之 Fab 6H1 抗體決定基殘基
6H1重鏈   6H1輕鏈
距離截止值5 Å 距離截止值8 Å ASA差異   距離截止值5 Å 距離截止值8 Å ASA差異
編號 殘基 編號 殘基 編號 殘基   編號 殘基 編號 殘基 編號 殘基
28 THR 26 GLY 28 THR   32 TYR 29 ILE 32 TYR
31 TYR 27 PHE 30 SER   49 TYR 30 ARG 49 TYR
32 PHE 28 THR 31 TYR   50 GLY 31 ASP 50 GLY
52 TRP 29 PHE 32 PHE   53 SER 32 TYR 53 SER
53 TYR 30 SER 52 TRP   55 GLN 33 LEU 55 GLN
98 ARG 31 TYR 53 TYR   91 HIS 46 LEU 91 HIS
100 GLY 32 PHE 77 ASN   92 ASN 48 ILE 92 ASN
101 THR 52 TRP 98 ARG   93 ASN 49 TYR 93 ASN
102 ILE 53 TYR 100 GLY   94 TYR 50 GLY 94 TYR
103 PHE 54 ASP 101 THR       51 ALA 96 PHE
105 VAL 56 SER 102 ILE       52 SER    
106 LEU 57 ASN 103 PHE       53 SER    
    59 TYR 105 VAL       54 LEU    
    74 ASN 106 LEU       55 GLN    
    77 ASN 109 ASP       56 SER    
    98 ARG           90 GLN    
    99 ASP           91 HIS    
    100 GLY           92 ASN    
    101 THR           93 ASN    
    102 ILE           94 TYR    
    103 PHE           96 PHE    
    104 GLY                  
    105 VAL                  
    106 LEU                  
    107 LEU                  
    109 ASP                  
    110 TYR                  
表 18 ：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之 Fab 17H11 抗體決定基殘基
17H11重鏈   17H11輕鏈
距離截止值5 Å 距離截止值8 Å ASA差異   距離截止值5 Å 距離截止值8 Å ASA差異
編號 殘基 編號 殘基 編號 殘基   編號 殘基 編號 殘基 編號 殘基
31 SER 30 SER 31 SER   30 ILE 27 GLN 30 ILE
32 TYR 31 SER 32 TYR   31 ILE 28 GLY 31 ILE
33 TYR 32 TYR 33 TYR   32 TRP 29 LEU 32 TRP
52 TYR 33 TYR 52 TYR   46 LEU 30 ILE 46 LEU
97 ARG 52 TYR 97 ARG   49 TYR 31 ILE 49 TYR
98 ASP 97 ARG 98 ASP   52 SER 32 TRP 50 ALA
99 VAL 98 ASP 99 VAL   53 SER 34 ALA 52 SER
100 ALA 99 VAL 100 ALA   54 LEU 46 LEU 53 SER
101 VAL 100 ALA 101 VAL   55 GLN 47 LEU 54 LEU
102 ALA 101 VAL 102 ALA   56 SER 48 ILE 55 GLN
105 ASP 102 ALA 105 ASP   67 SER 49 TYR 56 SER
    103 GLY       91 THR 50 ALA 66 GLY
    104 PHE       92 ASN 51 ALA 67 SER
    105 ASP           52 SER 91 THR
    106 TYR           53 SER 92 ASN
                  54 LEU    
                  55 GLN    
                  56 SER    
                  57 GLY    
                  65 SER    
                  66 GLY    
                  67 SER    
                  68 GLY    
                  71 PHE    
                  90 GLN    
                  91 THR    
                  92 ASN    
                  93 SER    
                  94 PHE    
表 19 ：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之 GIPR-Fab Gipg013 複合物 (PDB 4HJ0) 中之 GIPR ECD 抗原決定基殘基
在Gipg013 5 Å內之GIPR殘基 在Gipg013 8 Å內之GIPR殘基   由ASA差異定義之GIPR殘基
編號 殘基 編號 殘基   編號 殘基
32 ALA 31 THR   32 ALA
33 GLY 32 ALA   33 GLY
35 LEU 33 GLY   35 LEU
36 TYR 34 GLU   36 TYR
37 GLN 35 LEU   37 GLN
39 TRP 36 TYR   39 TRP
40 GLU 37 GLN   40 GLU
43 ARG 38 ARG   43 ARG
47 GLN 39 TRP   44 ARG
65 PHE 40 GLU   47 GLN
66 ASP 41 ARG   65 PHE
67 MET 43 ARG   66 ASP
68 TYR 44 ARG   67 MET
87 TYR 47 GLN   68 TYR
88 LEU 64 SER   87 TYR
89 PRO 65 PHE   88 LEU
90 TRP 66 ASP   89 PRO
113 ARG 67 MET   90 TRP
115 HIS 68 TYR   111 LEU
119 GLU 69 VAL   113 ARG
121 PRO 71 TRP   115 HIS
122 GLU 85 PRO   119 GLU
    87 TYR   121 PRO
    88 LEU   122 GLU
    89 PRO      
    90 TRP      
    91 HIS      
    99 VAL      
    101 ARG      
    108 GLN      
    111 LEU      
    112 TRP      
    113 ARG      
    114 ASP      
    115 HIS      
    116 THR      
    117 GLN      
    118 CYS      
    119 GLU      
    120 ASN      
    121 PRO      
    122 GLU      
圖1. 用於測試GIPR抗體之小鼠藥效動力學分析—研究設計
圖2. GIPR抗體2.63.1拮抗GIP誘導之胰島素分泌
圖3. 用GIPR抗體2.63.1長期治療飲食誘導型肥胖小鼠—研究設計
圖4. GIPR抗體2.63.1減少體重增加
圖5. GIPR抗體2.63.1降低脂肪質量
圖6. GIPR抗體2.63.1降低附睪白色脂肪組織重量
圖7. GIPR抗體2.63.1降低空腹葡萄糖水準
圖8. GIPR抗體2.63.1降低胰島素水準
圖9. GIPR抗體2.63.1改良葡萄糖耐量
圖10. GIPR抗體2.63.1降低血清總膽固醇及三酸甘油酯
圖11. GIPR抗體2.63.1減少肝細胞微胞變化及相應脂質積聚
圖12. GIPR抗體2.63.1減少肝臟重量及三酸甘油酯含量
圖13. GIPR抗體2.63.1治療減輕炎症且減少附睪白色脂肪組織周圍之浸潤性巨噬細胞
圖14A至圖14Q. 該等圖彙總測試樣品與huGIPR ECD結合之量測解離速率常數(1/s)以及對GIP與huGIPR ECD結合之抑制作用的IC60值。
圖15. 16H1家族與huGIPR ECD之結合。200 nM huGIPR ECD與山羊抗huFc抗體俘獲之抗huGIPR抗體6H1家族之結合。
圖16. 用於測試GIPR抗體之小鼠藥效動力學分析—研究設計
圖17. GIPR抗體5G12.006拮抗GIP誘導之胰島素分泌
圖18. 用GIPR抗體5G12.006長期治療飲食誘導型肥胖小鼠—研究設計
圖19. GIPR抗體5G12.006減少體重增加
圖20. GIPR抗體5G12.006改良葡萄糖耐量
圖21. GIPR抗體5G12.006降低葡萄糖及胰島素水準
圖22. GIPR抗體5G12.006降低肝臟重量
圖23. GIPR抗體5G12.006降低總膽固醇水準
圖24. 用抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療小鼠—研究設計
圖25. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的體重損失
圖26. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠中存在顯著脂肪質量損失
圖27. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的食物攝入量
圖28. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的肝臟、附睪脂肪及鼠蹊脂肪重量
圖29. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的葡萄糖耐量
圖30. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的血糖水準
圖31. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的血漿胰島素水準
圖32. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的血清總膽固醇水準
圖33. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的血清瘦素水準
圖34. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的血清三酸甘油酯
圖35. 對經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV組合治療之小鼠的研究
圖36. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV組合治療之小鼠的體重損失
圖37. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV組合治療之小鼠的脂肪及瘦肉質量
圖38. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV組合治療之小鼠的食物攝入量
圖39. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV組合治療之小鼠的胰島素、葡萄糖及葡萄糖耐量
圖40. 經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV組合治療之小鼠的血清總膽固醇及三酸甘油酯
圖41. 對經GLP-1類似物預治療之小鼠的抗GIPR治療—研究設計。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合。研究總體分2個階段：第1階段由兩劑量利拉魯肽組成。第2階段由GIPR Ab加之第1階段給與小鼠之利拉魯肽組成。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖42. (A)體重—組合圖及(B)體重-分開圖。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合，且計算每日體重變化百分比。研究分2個階段：第1階段確定響應於兩劑量利拉魯肽的體重變化百分比。第2階段確定GIPR Ab加之第1階段給與小鼠之利拉魯肽的體重變化百分比。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖43. 食物攝入量。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合，且量測3個獨立時段之食物攝入量。研究分2個階段：第1階段確定兩劑量利拉魯肽開始時的食物攝入量變化。第2階段確定GIPR Ab加之第1階段給與小鼠之利拉魯肽開始及結束時的食物攝入量變化。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖44. 胰島素。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合，且量測3個獨立時段之胰島素。研究分2個階段：第1階段確定在兩劑量利拉魯肽之前的胰島素水準。第2階段確定在GIPR Ab加之第1階段給與小鼠之利拉魯肽之前及第2階段結束時的胰島素水準。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖45. (A)臨床化學—肝酶。(B)臨床化學—膽固醇及三酸甘油酯。(C)臨床化學—NEFA及葡萄糖。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合，且量測3個獨立時段之肝酶、脂質水準、葡萄糖及非必需脂肪酸。研究分2個階段：第1階段確定在兩劑量利拉魯肽之前的臨床化學水準。第2階段確定在GIPR Ab加之第1階段給與小鼠之利拉魯肽之前及第2階段結束時的臨床化學水準。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖46. 組織重量。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合，且在最終組織收集時對組織進行稱重。研究分2個階段：第1階段由兩劑量利拉魯肽組成。第2階段由GIPR Ab加之第1階段及第2階段結束時給與小鼠之利拉魯肽組成。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖47. (A)血漿激素。(B)血漿激素(續)。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合，且在最終血液收集時量測小鼠激素水準。研究分2個階段：第1階段由兩劑量利拉魯肽組成。第2階段由GIPR Ab加之第1階段及第2階段結束時給與小鼠之利拉魯肽組成。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖48. 自發性肥胖石蟹獼猴之GIPR Ab長期研究設計。
圖49. 2G10在有或無杜拉魯肽之情況下導致自發性肥胖石蟹獼猴體重減輕。
圖50. 單獨2G10在自發性肥胖石蟹獼猴中引起體重減輕(在第15天重設基線，隨後開始2G10治療)。
圖51. 2G10在有或無杜拉魯肽之情況下在隔夜禁食之自發性肥胖石蟹獼猴中防止胰島素水準增高且降低三酸甘油酯水準(相對於基線之變化%)。
圖52. 治療階段後(第45天)，2G10在有或無杜拉魯肽之情況下在隔夜禁食之自發性肥胖石蟹獼猴中防止胰島素水準增高且降低三酸甘油酯水準(原始資料)。
圖53. 治療階段後(第49天)，2G10在有或無杜拉魯肽之情況下在隔夜禁食之自發性肥胖石蟹獼猴中不會使OGTT惡化。
圖54. 治療階段後(第45天)，2G10在隔夜禁食之自發性肥胖石蟹獼猴中對總膽固醇、LDL-C及HDL-C水準無影響。
圖55. 治療階段後(第45天)，2G10在隔夜禁食之血糖量正常肥胖石蟹獼猴中對葡萄糖水準無影響。
圖56. 治療階段後(第45天)，2G10在隔夜禁食之自發性肥胖石蟹獼猴中對肝酶無影響。
圖57. huGIPR-Fab 2G10複合物之總體結構。A).兩對複合物彼此相抵包封在不對稱單元內。Fab 2G10分子以卡通表示法顯示且針對其個別輕鏈與重鏈組合著色為白色與青色或小麥色與暗綠色。huGIPR結構域分別以洋紅色及橙色卡通顯示。B).一種huGIPR-Fab 2G10複合物之近視圖。如同圖A中對該等分子進行著色。
圖58. 結合界面。A).突出顯示Fab 2G10之CDR環的結合界面近視圖。Fab 2G10之重鏈及輕鏈以青色及白色卡通顯示。重鏈及輕鏈之CDR環按以下順序著色：CDR1：紅色(HC)或淡紅色(LC)；CDR2：綠色(HC)或淡綠色(LC)；及CDR3：藍色(HC)或淡藍色(LC)。huGIPR以洋紅色卡通顯示。B).突出顯示huGIPR殘基之結合界面近視圖。huGIPR以洋紅色卡通顯示且與Fab 2G10相互作用之殘基著色為藍色。
圖59 huGIPR-Fab 2C2複合物之總體結構。A).兩對複合物在不對稱單元中呈反平行構形。Fab 2C2分子以卡通表示法顯示且針對其個別輕鏈與重鏈組合著色為白色與青色或小麥色與暗綠色。huGIPR結構域以洋紅色及橙色卡通顯示。B).一種huGIPR-Fab 2C2複合物之近視圖。如同圖A中對該等分子進行著色。
圖60. 結合界面。A).突出顯示Fab 2C2之CDR環的結合界面近視圖。Fab 2C2之重鏈及輕鏈以青色及白色卡通顯示。重鏈及輕鏈之CDR環按以下順序著色：CDR1：紅色(HC)或淡紅色(LC)；CDR2：綠色(HC)或淡綠色(LC)；及CDR3：藍色(HC)或淡藍色(LC)。huGIPR以洋紅色卡通顯示。B).突出顯示huGIPR殘基之結合界面近視圖。huGIPR以洋紅色卡通顯示且與Fab 2C2相互作用之殘基著色為藍色。
圖61 huGIPR-Fab 6H1複合物之總體結構。Fab分子以卡通表示法顯示且針對輕鏈與重鏈組合著色為白色與青色。huGIPR結構域以洋紅色顯示。
圖62. 結合界面。A).突出顯示Fab 6H1之CDR環的結合界面近視圖。Fab 6H1之重鏈及輕鏈以青色及白色卡通顯示。重鏈及輕鏈之CDR環按以下順序著色：CDR1：紅色(HC)或淡紅色(LC)；CDR2：綠色(HC)或淡綠色(LC)；及CDR3：藍色(HC)或淡藍色(LC)。huGIPR以洋紅色卡通顯示。B).突出顯示huGIPR殘基之結合界面近視圖。huGIPR以洋紅色卡通顯示且與Fab 6H1相互作用之殘基著色為藍色。
圖63 huGIPR-Fab 17H11複合物之總體結構。Fab分子以卡通表示法顯示且針對輕鏈與重鏈組合著色為白色與青色。huGIPR結構域以洋紅色顯示。
圖64. 結合界面。A).突出顯示Fab 17H11之CDR環的結合界面近視圖。Fab 17H11之重鏈及輕鏈以青色及白色卡通顯示。重鏈及輕鏈之CDR環按以下順序著色：CDR1：紅色(HC)或淡紅色(LC)；CDR2：綠色(HC)或淡綠色(LC)；及CDR3：藍色(HC)或淡藍色(LC)。huGIPR以洋紅色卡通顯示。B).突出顯示huGIPR殘基之結合界面近視圖。huGIPR以洋紅色卡通顯示，且與Fab 17H11相互作用之殘基著色為藍色。
圖65. 抗體抗原決定基之表面呈現。GIPR ECD結構域以粉色表面表示來顯示。四種抗體A) 2G10、B) 2C2、C) 6H1及D) 17H11之抗原決定基分別以藍色、綠色、青色及橙色突出顯示。Gipg013 (PDB：4JH0)之抗原決定基以紅色突出顯示於圖E中。
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<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0725-58
<210> 40
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 40
Figure 110124017-A0305-02-0725-59
Figure 110124017-A0305-02-0726-60
<210> 41
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 41
Figure 110124017-A0305-02-0726-61
Figure 110124017-A0305-02-0727-62
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 42
Figure 110124017-A0305-02-0727-63
<210> 43
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 43
Figure 110124017-A0305-02-0728-64
<210> 44
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 44
Figure 110124017-A0305-02-0728-65
Figure 110124017-A0305-02-0729-66
<210> 45
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 45
Figure 110124017-A0305-02-0729-67
Figure 110124017-A0305-02-0730-68
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 46
Figure 110124017-A0305-02-0730-69
<210> 47
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 47
Figure 110124017-A0305-02-0731-70
<210> 48
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 48
Figure 110124017-A0305-02-0731-71
Figure 110124017-A0305-02-0732-72
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 49
Figure 110124017-A0305-02-0732-73
Figure 110124017-A0305-02-0733-75
<210> 50
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 50
Figure 110124017-A0305-02-0733-76
<210> 51
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 51
Figure 110124017-A0305-02-0733-77
Figure 110124017-A0305-02-0734-78
<210> 52
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 52
Figure 110124017-A0305-02-0734-79
Figure 110124017-A0305-02-0735-80
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 53
Figure 110124017-A0305-02-0735-81
<210> 54
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 54
Figure 110124017-A0305-02-0736-82
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 55
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Figure 110124017-A0305-02-0737-84
<210> 56
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 56
Figure 110124017-A0305-02-0737-85
Figure 110124017-A0305-02-0738-86
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<212> PRT
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<212> PRT
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<400> 58
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0740-90
<210> 60
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 60
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Figure 110124017-A0305-02-0741-92
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<212> PRT
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<400> 61
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<212> PRT
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0742-95
Figure 110124017-A0305-02-0743-96
<210> 64
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<212> PRT
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<220>
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<400> 64
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<400> 65
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<211> 107
<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 66
Figure 110124017-A0305-02-0745-100
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<212> PRT
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<400> 67
Figure 110124017-A0305-02-0745-101
Figure 110124017-A0305-02-0746-102
<210> 68
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 68
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Figure 110124017-A0305-02-0747-104
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 69
Figure 110124017-A0305-02-0747-105
<210> 70
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<212> PRT
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<220>
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<400> 70
Figure 110124017-A0305-02-0748-106
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<212> PRT
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<400> 71
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Figure 110124017-A0305-02-0749-108
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<400> 72
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Figure 110124017-A0305-02-0750-110
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<400> 73
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<212> PRT
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<220>
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<400> 74
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<212> PRT
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<220>
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Figure 110124017-A0305-02-0752-114
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<212> PRT
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<400> 76
Figure 110124017-A0305-02-0752-115
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<210> 78
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0754-118
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 79
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Figure 110124017-A0305-02-0755-120
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 80
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 81
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<210> 82
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 82
Figure 110124017-A0305-02-0756-123
Figure 110124017-A0305-02-0757-124
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 83
Figure 110124017-A0305-02-0757-125
Figure 110124017-A0305-02-0758-126
<210> 84
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<212> PRT
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<400> 84
Figure 110124017-A0305-02-0758-127
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<212> PRT
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<220>
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<400> 85
Figure 110124017-A0305-02-0759-128
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 110124017-A0305-02-0759-129
Figure 110124017-A0305-02-0760-130
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<212> PRT
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<400> 87
Figure 110124017-A0305-02-0760-131
Figure 110124017-A0305-02-0761-132
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<212> PRT
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<400> 88
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
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Figure 110124017-A0305-02-0763-136
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0764-138
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0764-139
Figure 110124017-A0305-02-0765-140
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 110124017-A0305-02-0766-142
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 94
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Figure 110124017-A0305-02-0767-145
<210> 95
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 95
Figure 110124017-A0305-02-0767-146
<210> 96
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 96
Figure 110124017-A0305-02-0768-147
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 97
Figure 110124017-A0305-02-0768-148
Figure 110124017-A0305-02-0769-149
<210> 98
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 98
Figure 110124017-A0305-02-0769-150
Figure 110124017-A0305-02-0770-151
<210> 99
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 99
Figure 110124017-A0305-02-0770-153
Figure 110124017-A0305-02-0771-154
<210> 100
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 100
Figure 110124017-A0305-02-0771-155
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<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 101
Figure 110124017-A0305-02-0772-156
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 102
Figure 110124017-A0305-02-0773-157
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 103
Figure 110124017-A0305-02-0773-158
Figure 110124017-A0305-02-0774-159
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 104
Figure 110124017-A0305-02-0774-160
Figure 110124017-A0305-02-0775-161
<210> 105
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 105
Figure 110124017-A0305-02-0775-162
Figure 110124017-A0305-02-0776-163
<210> 106
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 106
Figure 110124017-A0305-02-0776-164
<210> 107
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 107
Figure 110124017-A0305-02-0777-165
<210> 108
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 108
Figure 110124017-A0305-02-0777-166
Figure 110124017-A0305-02-0778-167
<210> 109
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 109
Figure 110124017-A0305-02-0778-168
Figure 110124017-A0305-02-0779-169
<210> 110
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 110
Figure 110124017-A0305-02-0779-170
Figure 110124017-A0305-02-0780-171
<210> 111
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 111
Figure 110124017-A0305-02-0780-172
<210> 112
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 112
Figure 110124017-A0305-02-0781-173
<210> 113
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 113
Figure 110124017-A0305-02-0782-174
<210> 114
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 114
Figure 110124017-A0305-02-0782-176
Figure 110124017-A0305-02-0783-177
<210> 115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 115
Figure 110124017-A0305-02-0783-178
Figure 110124017-A0305-02-0784-179
<210> 116
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 116
Figure 110124017-A0305-02-0784-180
Figure 110124017-A0305-02-0785-181
<210> 117
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 117
Figure 110124017-A0305-02-0785-182
<210> 118
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 118
Figure 110124017-A0305-02-0786-183
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<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 119
Figure 110124017-A0305-02-0786-184
Figure 110124017-A0305-02-0787-185
<210> 120
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 120
Figure 110124017-A0305-02-0787-187
Figure 110124017-A0305-02-0788-188
<210> 121
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 121
Figure 110124017-A0305-02-0788-189
Figure 110124017-A0305-02-0789-190
<210> 122
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 122
Figure 110124017-A0305-02-0789-191
<210> 123
<211> 114
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 123
Figure 110124017-A0305-02-0790-192
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 124
Figure 110124017-A0305-02-0791-193
<210> 125
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 125
Figure 110124017-A0305-02-0791-194
Figure 110124017-A0305-02-0792-195
<210> 126
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 126
Figure 110124017-A0305-02-0792-196
Figure 110124017-A0305-02-0793-197
<210> 127
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 127
Figure 110124017-A0305-02-0793-198
<210> 128
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 128
Figure 110124017-A0305-02-0794-199
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 129
Figure 110124017-A0305-02-0794-200
Figure 110124017-A0305-02-0795-201
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 130
Figure 110124017-A0305-02-0795-202
<210> 131
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 131
Figure 110124017-A0305-02-0796-203
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 132
Figure 110124017-A0305-02-0796-204
Figure 110124017-A0305-02-0797-205
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 133
Figure 110124017-A0305-02-0797-207
Figure 110124017-A0305-02-0798-208
<210> 134
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 134
Figure 110124017-A0305-02-0798-209
<210> 135
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 135
Figure 110124017-A0305-02-0799-210
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 136
Figure 110124017-A0305-02-0799-211
Figure 110124017-A0305-02-0800-212
<210> 137
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 137
Figure 110124017-A0305-02-0800-213
Figure 110124017-A0305-02-0801-214
<210> 138
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 138
Figure 110124017-A0305-02-0801-215
<210> 139
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 139
Figure 110124017-A0305-02-0802-216
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 140
Figure 110124017-A0305-02-0802-217
Figure 110124017-A0305-02-0803-218
<210> 141
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 141
Figure 110124017-A0305-02-0803-219
Figure 110124017-A0305-02-0804-220
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0804-221
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 144
Figure 110124017-A0305-02-0805-223
Figure 110124017-A0305-02-0806-224
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 145
Figure 110124017-A0305-02-0806-225
Figure 110124017-A0305-02-0807-226
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 146
Figure 110124017-A0305-02-0807-227
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0808-228
<210> 148
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 148
Figure 110124017-A0305-02-0808-229
Figure 110124017-A0305-02-0809-230
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0809-231
Figure 110124017-A0305-02-0810-232
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 150
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0811-235
Figure 110124017-A0305-02-0812-236
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0812-237
Figure 110124017-A0305-02-0813-238
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0813-239
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0813-240
Figure 110124017-A0305-02-0814-241
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0814-242
Figure 110124017-A0305-02-0815-243
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0815-244
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 160
Figure 110124017-A0305-02-0817-247
Figure 110124017-A0305-02-0818-248
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0818-249
Figure 110124017-A0305-02-0819-250
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0819-251
Figure 110124017-A0305-02-0820-252
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 163
Figure 110124017-A0305-02-0820-253
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 164
Figure 110124017-A0305-02-0821-254
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<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 165
Figure 110124017-A0305-02-0821-255
Figure 110124017-A0305-02-0822-256
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0822-257
Figure 110124017-A0305-02-0823-258
<210> 167
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 167
Figure 110124017-A0305-02-0823-259
Figure 110124017-A0305-02-0824-260
<210> 168
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 168
Figure 110124017-A0305-02-0824-261
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 169
Figure 110124017-A0305-02-0825-262
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0826-263
<210> 171
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 171
Figure 110124017-A0305-02-0826-264
Figure 110124017-A0305-02-0827-265
<210> 172
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 172
Figure 110124017-A0305-02-0827-266
Figure 110124017-A0305-02-0828-267
<210> 173
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 173
Figure 110124017-A0305-02-0828-268
Figure 110124017-A0305-02-0829-269
<210> 174
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 174
Figure 110124017-A0305-02-0829-270
<210> 175
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 175
Figure 110124017-A0305-02-0830-271
<210> 176
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 176
Figure 110124017-A0305-02-0830-272
Figure 110124017-A0305-02-0831-273
<210> 177
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 177
Figure 110124017-A0305-02-0831-274
Figure 110124017-A0305-02-0832-275
<210> 178
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 178
Figure 110124017-A0305-02-0832-276
Figure 110124017-A0305-02-0833-277
<210> 179
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 179
Figure 110124017-A0305-02-0833-278
Figure 110124017-A0305-02-0834-279
<210> 180
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 180
Figure 110124017-A0305-02-0834-280
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 181
Figure 110124017-A0305-02-0835-281
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 182
Figure 110124017-A0305-02-0835-282
Figure 110124017-A0305-02-0836-283
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 183
Figure 110124017-A0305-02-0836-284
Figure 110124017-A0305-02-0837-285
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 184
Figure 110124017-A0305-02-0837-286
Figure 110124017-A0305-02-0838-287
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 185
Figure 110124017-A0305-02-0838-288
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0839-289
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 187
Figure 110124017-A0305-02-0839-290
Figure 110124017-A0305-02-0840-291
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 188
Figure 110124017-A0305-02-0840-292
Figure 110124017-A0305-02-0841-293
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 189
Figure 110124017-A0305-02-0841-294
Figure 110124017-A0305-02-0842-295
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 190
Figure 110124017-A0305-02-0842-296
Figure 110124017-A0305-02-0843-297
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0843-298
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 192
Figure 110124017-A0305-02-0844-299
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0844-300
Figure 110124017-A0305-02-0845-301
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 194
Figure 110124017-A0305-02-0845-302
Figure 110124017-A0305-02-0846-303
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 195
Figure 110124017-A0305-02-0846-304
Figure 110124017-A0305-02-0847-305
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 196
Figure 110124017-A0305-02-0847-306
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0848-307
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0849-308
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<212> PRT
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<400> 199
Figure 110124017-A0305-02-0849-309
Figure 110124017-A0305-02-0850-310
<210> 200
<211> 120
<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0850-311
Figure 110124017-A0305-02-0851-312
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 201
Figure 110124017-A0305-02-0851-313
Figure 110124017-A0305-02-0852-314
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<211> 120
<212> PRT
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<220>
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Figure 110124017-A0305-02-0852-315
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0853-316
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0853-317
Figure 110124017-A0305-02-0854-318
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 205
Figure 110124017-A0305-02-0854-319
Figure 110124017-A0305-02-0855-320
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 206
Figure 110124017-A0305-02-0855-321
Figure 110124017-A0305-02-0856-322
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<210> 210
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 210
Figure 110124017-A0305-02-0858-326
Figure 110124017-A0305-02-0859-327
<210> 211
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 211
Figure 110124017-A0305-02-0859-328
Figure 110124017-A0305-02-0860-329
<210> 212
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0860-330
Figure 110124017-A0305-02-0861-331
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 215
Figure 110124017-A0305-02-0862-334
Figure 110124017-A0305-02-0863-335
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 216
Figure 110124017-A0305-02-0863-336
Figure 110124017-A0305-02-0864-337
<210> 217
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 217
Figure 110124017-A0305-02-0864-338
Figure 110124017-A0305-02-0865-339
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> PRT
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0868-345
Figure 110124017-A0305-02-0869-346
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0870-348
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0870-349
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0871-351
Figure 110124017-A0305-02-0872-352
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<212> PRT
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<220>
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Figure 110124017-A0305-02-0873-354
<210> 228
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 228
Figure 110124017-A0305-02-0873-355
Figure 110124017-A0305-02-0874-356
<210> 229
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 229
Figure 110124017-A0305-02-0874-357
Figure 110124017-A0305-02-0875-358
<210> 230
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 230
Figure 110124017-A0305-02-0875-359
<210> 231
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0876-360
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 232
Figure 110124017-A0305-02-0876-361
Figure 110124017-A0305-02-0877-362
<210> 233
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 233
Figure 110124017-A0305-02-0877-363
Figure 110124017-A0305-02-0878-364
<210> 234
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 234
Figure 110124017-A0305-02-0878-365
Figure 110124017-A0305-02-0879-366
<210> 235
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 235
Figure 110124017-A0305-02-0879-367
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 237
Figure 110124017-A0305-02-0880-369
Figure 110124017-A0305-02-0881-370
<210> 238
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 238
Figure 110124017-A0305-02-0881-371
Figure 110124017-A0305-02-0882-372
<210> 239
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 239
Figure 110124017-A0305-02-0882-373
Figure 110124017-A0305-02-0883-374
<210> 240
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 240
Figure 110124017-A0305-02-0883-375
Figure 110124017-A0305-02-0884-376
<210> 241
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 241
Figure 110124017-A0305-02-0884-377
<210> 242
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 242
Figure 110124017-A0305-02-0885-378
<210> 243
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 243
Figure 110124017-A0305-02-0885-379
Figure 110124017-A0305-02-0886-380
<210> 244
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 244
Figure 110124017-A0305-02-0886-381
Figure 110124017-A0305-02-0887-382
<210> 245
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 245
Figure 110124017-A0305-02-0887-383
Figure 110124017-A0305-02-0888-384
<210> 246
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 246
Figure 110124017-A0305-02-0888-385
<210> 247
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 247
Figure 110124017-A0305-02-0889-386
<210> 248
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 248
Figure 110124017-A0305-02-0890-387
<210> 249
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 249
Figure 110124017-A0305-02-0890-388
Figure 110124017-A0305-02-0891-389
<210> 250
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 250
Figure 110124017-A0305-02-0891-390
Figure 110124017-A0305-02-0892-391
<210> 251
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 251
Figure 110124017-A0305-02-0892-392
Figure 110124017-A0305-02-0893-393
<210> 252
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 252
Figure 110124017-A0305-02-0893-394
<210> 253
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 253
Figure 110124017-A0305-02-0894-395
<210> 254
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 254
Figure 110124017-A0305-02-0894-396
Figure 110124017-A0305-02-0895-397
<210> 255
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 255
Figure 110124017-A0305-02-0895-398
Figure 110124017-A0305-02-0896-399
<210> 256
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 256
Figure 110124017-A0305-02-0896-400
Figure 110124017-A0305-02-0897-401
<210> 257
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 257
Figure 110124017-A0305-02-0897-402
<210> 258
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 258
Figure 110124017-A0305-02-0898-403
<210> 259
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 259
Figure 110124017-A0305-02-0899-404
<210> 260
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 260
Figure 110124017-A0305-02-0899-405
Figure 110124017-A0305-02-0900-406
<210> 261
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 261
Figure 110124017-A0305-02-0900-407
Figure 110124017-A0305-02-0901-408
<210> 262
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 262
Figure 110124017-A0305-02-0901-409
Figure 110124017-A0305-02-0902-410
<210> 263
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 263
Figure 110124017-A0305-02-0902-411
<210> 264
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 264
Figure 110124017-A0305-02-0903-412
<210> 265
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 265
Figure 110124017-A0305-02-0903-413
Figure 110124017-A0305-02-0904-414
<210> 266
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 266
Figure 110124017-A0305-02-0904-415
Figure 110124017-A0305-02-0905-416
<210> 267
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 267
Figure 110124017-A0305-02-0905-417
Figure 110124017-A0305-02-0906-418
<210> 268
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 268
Figure 110124017-A0305-02-0906-419
<210> 269
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 269
Figure 110124017-A0305-02-0907-420
<210> 270
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 270
Figure 110124017-A0305-02-0908-421
<210> 271
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 271
Figure 110124017-A0305-02-0908-422
Figure 110124017-A0305-02-0909-423
<210> 272
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 272
Figure 110124017-A0305-02-0909-424
Figure 110124017-A0305-02-0910-425
<210> 273
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 273
Figure 110124017-A0305-02-0910-426
Figure 110124017-A0305-02-0911-427
<210> 274
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 274
Figure 110124017-A0305-02-0911-428
<210> 275
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 275
Figure 110124017-A0305-02-0912-429
<210> 276
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 276
Figure 110124017-A0305-02-0912-430
Figure 110124017-A0305-02-0913-431
<210> 277
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 277
Figure 110124017-A0305-02-0913-432
Figure 110124017-A0305-02-0914-433
<210> 278
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 278
Figure 110124017-A0305-02-0914-434
Figure 110124017-A0305-02-0915-435
<210> 279
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 279
Figure 110124017-A0305-02-0915-436
Figure 110124017-A0305-02-0916-437
<210> 280
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 280
Figure 110124017-A0305-02-0916-438
<210> 281
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 281
Figure 110124017-A0305-02-0917-439
<210> 282
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 282
Figure 110124017-A0305-02-0917-440
Figure 110124017-A0305-02-0918-441
<210> 283
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 283
Figure 110124017-A0305-02-0918-442
Figure 110124017-A0305-02-0919-443
<210> 284
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 284
Figure 110124017-A0305-02-0919-444
Figure 110124017-A0305-02-0920-445
<210> 285
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 285
Figure 110124017-A0305-02-0920-447
<210> 286
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 286
Figure 110124017-A0305-02-0921-448
<210> 287
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 287
Figure 110124017-A0305-02-0921-449
Figure 110124017-A0305-02-0922-450
<210> 288
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 288
Figure 110124017-A0305-02-0922-451
Figure 110124017-A0305-02-0923-452
<210> 289
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 289
Figure 110124017-A0305-02-0923-453
Figure 110124017-A0305-02-0924-454
<210> 290
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 290
Figure 110124017-A0305-02-0924-455
Figure 110124017-A0305-02-0925-456
<210> 291
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 291
Figure 110124017-A0305-02-0925-457
<210> 292
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 292
Figure 110124017-A0305-02-0926-458
<210> 293
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 293
Figure 110124017-A0305-02-0926-459
Figure 110124017-A0305-02-0927-460
<210> 294
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 294
Figure 110124017-A0305-02-0927-461
Figure 110124017-A0305-02-0928-462
<210> 295
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 295
Figure 110124017-A0305-02-0928-463
Figure 110124017-A0305-02-0929-464
<210> 296
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 296
Figure 110124017-A0305-02-0929-465
<210> 297
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 297
Figure 110124017-A0305-02-0930-466
<210> 298
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 298
Figure 110124017-A0305-02-0931-467
<210> 299
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 299
Figure 110124017-A0305-02-0931-468
Figure 110124017-A0305-02-0932-469
<210> 300
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 300
Figure 110124017-A0305-02-0932-470
Figure 110124017-A0305-02-0933-471
<210> 301
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 301
Figure 110124017-A0305-02-0933-472
Figure 110124017-A0305-02-0934-473
<210> 302
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 302
Figure 110124017-A0305-02-0934-474
<210> 303
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 303
Figure 110124017-A0305-02-0935-475
<210> 304
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 304
Figure 110124017-A0305-02-0936-476
<210> 305
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 305
Figure 110124017-A0305-02-0936-477
Figure 110124017-A0305-02-0937-481
<210> 306
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 306
Figure 110124017-A0305-02-0937-482
Figure 110124017-A0305-02-0938-483
<210> 307
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 307
Figure 110124017-A0305-02-0938-484
Figure 110124017-A0305-02-0939-485
<210> 308
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 308
Figure 110124017-A0305-02-0939-486
Figure 110124017-A0305-02-0940-487
<210> 309
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 309
Figure 110124017-A0305-02-0940-488
<210> 310
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 310
Figure 110124017-A0305-02-0941-489
<210> 311
<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0942-490
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<211> 129
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0943-491
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0943-492
Figure 110124017-A0305-02-0944-493
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0944-494
Figure 110124017-A0305-02-0945-495
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 315
Figure 110124017-A0305-02-0945-496
Figure 110124017-A0305-02-0946-497
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-0946-498
Figure 110124017-A0305-02-0947-499
Figure 110124017-A0305-02-0948-500
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0949-502
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<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0949-503
Figure 110124017-A0305-02-0950-504
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0950-505
Figure 110124017-A0305-02-0951-506
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0952-507
Figure 110124017-A0305-02-0953-508
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 321
Figure 110124017-A0305-02-0953-509
Figure 110124017-A0305-02-0954-510
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0955-512
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0957-514
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Figure 110124017-A0305-02-0957-515
Figure 110124017-A0305-02-0958-516
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0959-518
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0959-519
Figure 110124017-A0305-02-0960-520
Figure 110124017-A0305-02-0961-521
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Figure 110124017-A0305-02-0962-523
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Figure 110124017-A0305-02-0962-524
Figure 110124017-A0305-02-0963-525
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0964-527
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0966-529
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0967-531
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0967-532
Figure 110124017-A0305-02-0968-533
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0969-534
Figure 110124017-A0305-02-0970-535
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0970-536
Figure 110124017-A0305-02-0971-537
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0971-538
Figure 110124017-A0305-02-0972-539
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Figure 110124017-A0305-02-0973-541
Figure 110124017-A0305-02-0974-542
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Figure 110124017-A0305-02-0976-546
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Figure 110124017-A0305-02-0977-548
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Figure 110124017-A0305-02-0979-550
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-0980-552
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Figure 110124017-A0305-02-0981-554
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Figure 110124017-A0305-02-0982-555
Figure 110124017-A0305-02-0983-556
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<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0984-558
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0985-561
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<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0986-563
Figure 110124017-A0305-02-0987-564
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Figure 110124017-A0305-02-0988-566
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Figure 110124017-A0305-02-0989-569
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Figure 110124017-A0305-02-0990-571
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Figure 110124017-A0305-02-0992-573
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Figure 110124017-A0305-02-0993-575
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Figure 110124017-A0305-02-0994-577
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Figure 110124017-A0305-02-0996-579
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Figure 110124017-A0305-02-0997-581
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-0997-582
Figure 110124017-A0305-02-0998-583
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Figure 110124017-A0305-02-0999-586
Figure 110124017-A0305-02-1000-587
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1000-588
Figure 110124017-A0305-02-1001-589
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1002-591
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1003-593
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<212> PRT
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<210> 361
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 110124017-A0305-02-1005-596
Figure 110124017-A0305-02-1006-597
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 110124017-A0305-02-1007-599
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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Figure 110124017-A0305-02-1009-602
Figure 110124017-A0305-02-1010-603
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<212> PRT
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<220>
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Figure 110124017-A0305-02-1010-604
Figure 110124017-A0305-02-1011-605
<210> 366
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 110124017-A0305-02-1011-606
Figure 110124017-A0305-02-1012-607
Figure 110124017-A0305-02-1013-608
<210> 367
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 367
Figure 110124017-A0305-02-1013-609
Figure 110124017-A0305-02-1014-610
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 368
Figure 110124017-A0305-02-1014-611
Figure 110124017-A0305-02-1015-612
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<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 369
Figure 110124017-A0305-02-1015-613
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 370
Figure 110124017-A0305-02-1017-615
Figure 110124017-A0305-02-1018-616
<210> 371
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-1019-618
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 110124017-A0305-02-1020-620
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Figure 110124017-A0305-02-1024-630
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1026-633
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Figure 110124017-A0305-02-1028-637
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<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1029-639
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1031-641
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1032-643
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Figure 110124017-A0305-02-1033-645
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Figure 110124017-A0305-02-1035-647
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Figure 110124017-A0305-02-1036-649
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Figure 110124017-A0305-02-1037-651
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Figure 110124017-A0305-02-1038-653
Figure 110124017-A0305-02-1039-654
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Figure 110124017-A0305-02-1041-658
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Figure 110124017-A0305-02-1045-664
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Figure 110124017-A0305-02-1046-666
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1058-687
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1065-698
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1077-718
Figure 110124017-A0305-02-1078-719
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<210> 420
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1089-737
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 426
Figure 110124017-A0305-02-1089-738
Figure 110124017-A0305-02-1090-739
Figure 110124017-A0305-02-1091-740
<210> 427
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 427
Figure 110124017-A0305-02-1091-741
Figure 110124017-A0305-02-1092-742
<210> 428
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 428
Figure 110124017-A0305-02-1092-743
Figure 110124017-A0305-02-1093-744
<210> 429
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 429
Figure 110124017-A0305-02-1093-745
Figure 110124017-A0305-02-1094-746
<210> 430
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 430
Figure 110124017-A0305-02-1095-747
Figure 110124017-A0305-02-1096-748
<210> 431
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 431
Figure 110124017-A0305-02-1096-749
Figure 110124017-A0305-02-1097-750
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 432
Figure 110124017-A0305-02-1097-751
Figure 110124017-A0305-02-1098-752
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<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 433
Figure 110124017-A0305-02-1099-753
Figure 110124017-A0305-02-1100-754
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<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 434
Figure 110124017-A0305-02-1100-755
Figure 110124017-A0305-02-1101-756
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 435
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Figure 110124017-A0305-02-1102-758
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 436
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Figure 110124017-A0305-02-1103-760
Figure 110124017-A0305-02-1104-761
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 437
Figure 110124017-A0305-02-1104-762
Figure 110124017-A0305-02-1105-763
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 438
Figure 110124017-A0305-02-1105-764
Figure 110124017-A0305-02-1106-765
<210> 439
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 439
Figure 110124017-A0305-02-1106-766
Figure 110124017-A0305-02-1107-767
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<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-1108-768
Figure 110124017-A0305-02-1109-769
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-1109-770
Figure 110124017-A0305-02-1110-771
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-1110-772
Figure 110124017-A0305-02-1111-773
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-1112-774
Figure 110124017-A0305-02-1113-775
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-1113-776
Figure 110124017-A0305-02-1114-777
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1114-778
Figure 110124017-A0305-02-1115-779
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<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 446
Figure 110124017-A0305-02-1115-780
Figure 110124017-A0305-02-1116-781
Figure 110124017-A0305-02-1117-782
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<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 447
Figure 110124017-A0305-02-1117-783
Figure 110124017-A0305-02-1118-784
<210> 448
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1118-786
Figure 110124017-A0305-02-1119-788
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 449
Figure 110124017-A0305-02-1119-789
Figure 110124017-A0305-02-1120-790
<210> 450
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 450
Figure 110124017-A0305-02-1121-791
Figure 110124017-A0305-02-1122-792
<210> 451
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 451
Figure 110124017-A0305-02-1122-793
Figure 110124017-A0305-02-1123-794
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 452
Figure 110124017-A0305-02-1123-795
Figure 110124017-A0305-02-1124-796
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 453
Figure 110124017-A0305-02-1125-797
Figure 110124017-A0305-02-1126-798
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1127-800
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1127-801
Figure 110124017-A0305-02-1128-802
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1129-804
Figure 110124017-A0305-02-1130-805
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1131-807
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1132-809
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Figure 110124017-A0305-02-1133-811
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<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1135-813
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<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1136-815
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Figure 110124017-A0305-02-1137-817
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1139-819
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Figure 110124017-A0305-02-1141-823
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Figure 110124017-A0305-02-1142-825
Figure 110124017-A0305-02-1143-826
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Figure 110124017-A0305-02-1146-832
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Figure 110124017-A0305-02-1148-834
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Figure 110124017-A0305-02-1149-836
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Figure 110124017-A0305-02-1150-838
Figure 110124017-A0305-02-1151-839
Figure 110124017-A0305-02-1152-840
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Figure 110124017-A0305-02-1152-841
Figure 110124017-A0305-02-1153-842
Figure 110124017-A0305-02-1154-843
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Figure 110124017-A0305-02-1155-845
Figure 110124017-A0305-02-1156-846
Figure 110124017-A0305-02-1157-847
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1157-848
Figure 110124017-A0305-02-1158-849
Figure 110124017-A0305-02-1159-850
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1160-852
Figure 110124017-A0305-02-1161-853
Figure 110124017-A0305-02-1162-854
<210> 477
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 477
Figure 110124017-A0305-02-1162-855
Figure 110124017-A0305-02-1163-856
Figure 110124017-A0305-02-1164-857
<210> 478
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1164-858
Figure 110124017-A0305-02-1165-859
Figure 110124017-A0305-02-1166-860
Figure 110124017-A0305-02-1167-861
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1168-863
Figure 110124017-A0305-02-1169-864
<210> 480
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 480
Figure 110124017-A0305-02-1169-865
Figure 110124017-A0305-02-1170-866
Figure 110124017-A0305-02-1171-867
Figure 110124017-A0305-02-1172-868
<210> 481
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
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Figure 110124017-A0305-02-1173-870
Figure 110124017-A0305-02-1174-871
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1175-874
Figure 110124017-A0305-02-1176-875
Figure 110124017-A0305-02-1177-876
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1177-877
Figure 110124017-A0305-02-1178-878
Figure 110124017-A0305-02-1179-879
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Figure 110124017-A0305-02-1180-881
Figure 110124017-A0305-02-1181-882
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Figure 110124017-A0305-02-1184-885
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Figure 110124017-A0305-02-1186-888
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Figure 110124017-A0305-02-1191-894
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Figure 110124017-A0305-02-1194-897
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Figure 110124017-A0305-02-1196-900
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Figure 110124017-A0305-02-1198-902
Figure 110124017-A0305-02-1199-903
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Figure 110124017-A0305-02-1200-905
Figure 110124017-A0305-02-1201-906
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Figure 110124017-A0305-02-1204-909
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Figure 110124017-A0305-02-1209-915
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Figure 110124017-A0305-02-1214-921
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Figure 110124017-A0305-02-1218-926
Figure 110124017-A0305-02-1219-927
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Figure 110124017-A0305-02-1220-929
Figure 110124017-A0305-02-1221-930
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Figure 110124017-A0305-02-1223-932
Figure 110124017-A0305-02-1224-933
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Figure 110124017-A0305-02-1224-934
Figure 110124017-A0305-02-1225-935
Figure 110124017-A0305-02-1226-936
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Figure 110124017-A0305-02-1228-938
Figure 110124017-A0305-02-1229-939
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Figure 110124017-A0305-02-1230-941
Figure 110124017-A0305-02-1231-942
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Figure 110124017-A0305-02-1233-944
Figure 110124017-A0305-02-1234-945
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Figure 110124017-A0305-02-1236-948
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Figure 110124017-A0305-02-1239-951
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Figure 110124017-A0305-02-1244-957
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Figure 110124017-A0305-02-1246-960
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Figure 110124017-A0305-02-1249-963
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Figure 110124017-A0305-02-1250-965
Figure 110124017-A0305-02-1251-966
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Figure 110124017-A0305-02-1254-969
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Figure 110124017-A0305-02-1256-972
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Figure 110124017-A0305-02-1259-975
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Figure 110124017-A0305-02-1261-978
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Figure 110124017-A0305-02-1264-981
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Figure 110124017-A0305-02-1266-984
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Figure 110124017-A0305-02-1269-987
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Figure 110124017-A0305-02-1271-990
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Figure 110124017-A0305-02-1273-992
Figure 110124017-A0305-02-1274-993
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Figure 110124017-A0305-02-1276-996
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Figure 110124017-A0305-02-1278-998
Figure 110124017-A0305-02-1279-999
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Figure 110124017-A0305-02-1280-1001
Figure 110124017-A0305-02-1281-1002
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1284-1005
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1286-1008
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1287-1009
Figure 110124017-A0305-02-1288-1010
Figure 110124017-A0305-02-1289-1011
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1290-1013
Figure 110124017-A0305-02-1291-1014
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1293-1016
Figure 110124017-A0305-02-1294-1017
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 530
Figure 110124017-A0305-02-1294-1018
Figure 110124017-A0305-02-1295-1019
Figure 110124017-A0305-02-1296-1020
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<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 531
Figure 110124017-A0305-02-1297-1021
Figure 110124017-A0305-02-1298-1022
Figure 110124017-A0305-02-1299-1023
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1299-1024
Figure 110124017-A0305-02-1300-1025
Figure 110124017-A0305-02-1301-1026
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1303-1028
Figure 110124017-A0305-02-1304-1029
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1305-1031
Figure 110124017-A0305-02-1306-1032
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Figure 110124017-A0305-02-1308-1034
Figure 110124017-A0305-02-1309-1035
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Figure 110124017-A0305-02-1311-1038
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Figure 110124017-A0305-02-1314-1041
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Figure 110124017-A0305-02-1316-1044
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Figure 110124017-A0305-02-1319-1047
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Figure 110124017-A0305-02-1320-1049
Figure 110124017-A0305-02-1321-1050
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Figure 110124017-A0305-02-1324-1053
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Figure 110124017-A0305-02-1325-1055
Figure 110124017-A0305-02-1326-1056
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Figure 110124017-A0305-02-1328-1058
Figure 110124017-A0305-02-1329-1059
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Figure 110124017-A0305-02-1330-1061
Figure 110124017-A0305-02-1331-1062
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Figure 110124017-A0305-02-1333-1064
Figure 110124017-A0305-02-1334-1065
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Figure 110124017-A0305-02-1335-1067
Figure 110124017-A0305-02-1336-1068
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Figure 110124017-A0305-02-1338-1070
Figure 110124017-A0305-02-1339-1071
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Figure 110124017-A0305-02-1340-1073
Figure 110124017-A0305-02-1341-1074
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Figure 110124017-A0305-02-1343-1076
Figure 110124017-A0305-02-1344-1077
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Figure 110124017-A0305-02-1345-1079
Figure 110124017-A0305-02-1346-1080
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Figure 110124017-A0305-02-1347-1081
Figure 110124017-A0305-02-1348-1082
Figure 110124017-A0305-02-1349-1083
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Figure 110124017-A0305-02-1350-1085
Figure 110124017-A0305-02-1351-1086
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Figure 110124017-A0305-02-1354-1089
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Figure 110124017-A0305-02-1355-1091
Figure 110124017-A0305-02-1356-1092
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Figure 110124017-A0305-02-1359-1095
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Figure 110124017-A0305-02-1360-1097
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Figure 110124017-A0305-02-1364-1101
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Figure 110124017-A0305-02-1369-1107
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Figure 110124017-A0305-02-1370-1110
Figure 110124017-A0305-02-1371-1111
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Figure 110124017-A0305-02-1373-1113
Figure 110124017-A0305-02-1374-1114
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Figure 110124017-A0305-02-1376-1117
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Figure 110124017-A0305-02-1379-1120
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Figure 110124017-A0305-02-1381-1123
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Figure 110124017-A0305-02-1384-1126
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Figure 110124017-A0305-02-1386-1129
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Figure 110124017-A0305-02-1389-1132
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Figure 110124017-A0305-02-1391-1135
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Figure 110124017-A0305-02-1393-1137
Figure 110124017-A0305-02-1394-1138
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Figure 110124017-A0305-02-1396-1141
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Figure 110124017-A0305-02-1399-1144
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Figure 110124017-A0305-02-1400-1146
Figure 110124017-A0305-02-1401-1147
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Figure 110124017-A0305-02-1403-1149
Figure 110124017-A0305-02-1404-1150
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Figure 110124017-A0305-02-1405-1152
Figure 110124017-A0305-02-1406-1153
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Figure 110124017-A0305-02-1409-1156
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Figure 110124017-A0305-02-1410-1158
Figure 110124017-A0305-02-1411-1159
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Figure 110124017-A0305-02-1413-1161
Figure 110124017-A0305-02-1414-1162
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 578
Figure 110124017-A0305-02-1414-1163
Figure 110124017-A0305-02-1415-1164
Figure 110124017-A0305-02-1416-1165
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<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 579
Figure 110124017-A0305-02-1417-1166
Figure 110124017-A0305-02-1418-1167
Figure 110124017-A0305-02-1419-1168
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<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 580
Figure 110124017-A0305-02-1419-1169
Figure 110124017-A0305-02-1420-1170
Figure 110124017-A0305-02-1421-1171
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 581
Figure 110124017-A0305-02-1422-1172
Figure 110124017-A0305-02-1423-1173
Figure 110124017-A0305-02-1424-1174
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1424-1175
Figure 110124017-A0305-02-1425-1176
Figure 110124017-A0305-02-1426-1177
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1427-1178
Figure 110124017-A0305-02-1428-1179
Figure 110124017-A0305-02-1429-1180
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1429-1181
Figure 110124017-A0305-02-1430-1182
Figure 110124017-A0305-02-1431-1183
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Figure 110124017-A0305-02-1432-1184
Figure 110124017-A0305-02-1433-1185
Figure 110124017-A0305-02-1434-1186
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Figure 110124017-A0305-02-1435-1188
Figure 110124017-A0305-02-1436-1189
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Figure 110124017-A0305-02-1438-1191
Figure 110124017-A0305-02-1439-1192
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 588
Figure 110124017-A0305-02-1439-1193
Figure 110124017-A0305-02-1440-1194
Figure 110124017-A0305-02-1441-1195
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1442-1196
Figure 110124017-A0305-02-1443-1197
Figure 110124017-A0305-02-1444-1198
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Figure 110124017-A0305-02-1445-1200
Figure 110124017-A0305-02-1446-1201
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Figure 110124017-A0305-02-1449-1204
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Figure 110124017-A0305-02-1450-1206
Figure 110124017-A0305-02-1451-1207
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Figure 110124017-A0305-02-1453-1209
Figure 110124017-A0305-02-1454-1210
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Figure 110124017-A0305-02-1458-1215
Figure 110124017-A0305-02-1459-1216
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Figure 110124017-A0305-02-1460-1218
Figure 110124017-A0305-02-1461-1219
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Figure 110124017-A0305-02-1462-1220
Figure 110124017-A0305-02-1463-1221
Figure 110124017-A0305-02-1464-1222
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1465-1224
Figure 110124017-A0305-02-1466-1225
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Figure 110124017-A0305-02-1467-1226
Figure 110124017-A0305-02-1468-1227
Figure 110124017-A0305-02-1469-1228
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Figure 110124017-A0305-02-1470-1230
Figure 110124017-A0305-02-1471-1231
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Figure 110124017-A0305-02-1473-1233
Figure 110124017-A0305-02-1474-1234
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Figure 110124017-A0305-02-1476-1237
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Figure 110124017-A0305-02-1478-1239
Figure 110124017-A0305-02-1479-1240
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Figure 110124017-A0305-02-1490-1254
Figure 110124017-A0305-02-1491-1255
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Figure 110124017-A0305-02-1493-1257
Figure 110124017-A0305-02-1494-1258
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Figure 110124017-A0305-02-1496-1261
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Figure 110124017-A0305-02-1499-1264
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Figure 110124017-A0305-02-1501-1268
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Figure 110124017-A0305-02-1504-1271
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Figure 110124017-A0305-02-1506-1274
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Figure 110124017-A0305-02-1508-1276
Figure 110124017-A0305-02-1509-1277
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Figure 110124017-A0305-02-1511-1280
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Figure 110124017-A0305-02-1513-1282
Figure 110124017-A0305-02-1514-1283
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Figure 110124017-A0305-02-1516-1286
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Figure 110124017-A0305-02-1519-1289
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Figure 110124017-A0305-02-1520-1291
Figure 110124017-A0305-02-1521-1292
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Figure 110124017-A0305-02-1523-1294
Figure 110124017-A0305-02-1524-1295
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Figure 110124017-A0305-02-1525-1297
Figure 110124017-A0305-02-1526-1298
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1529-1301
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1530-1303
Figure 110124017-A0305-02-1531-1304
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1533-1306
Figure 110124017-A0305-02-1534-1307
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 626
Figure 110124017-A0305-02-1534-1309
Figure 110124017-A0305-02-1535-1310
Figure 110124017-A0305-02-1536-1311
<210> 627
<211> 459
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 627
Figure 110124017-A0305-02-1537-1312
Figure 110124017-A0305-02-1538-1314
Figure 110124017-A0305-02-1539-1315
<210> 628
<211> 451
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 628
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Figure 110124017-A0305-02-1540-1317
Figure 110124017-A0305-02-1541-1318
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1561-1395
<210> 703
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 703
Figure 110124017-A0305-02-1561-1396
<210> 704
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 704
Figure 110124017-A0305-02-1561-1397
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 705
Figure 110124017-A0305-02-1562-1398
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1562-1399
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1571-1431
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
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Figure 110124017-A0305-02-1584-1477
<210> 780
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 780
Figure 110124017-A0305-02-1584-1478
<210> 781
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 781
Figure 110124017-A0305-02-1584-1479
Figure 110124017-A0305-02-1585-1480
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1585-1481
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 783
Figure 110124017-A0305-02-1585-1482
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1603-1555
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 110124017-A0305-02-1604-1557
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 857
Figure 110124017-A0305-02-1604-1559
<210> 858
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1685-1880
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1170
Figure 110124017-A0305-02-1686-1881
<210> 1171
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1171
Figure 110124017-A0305-02-1686-1882
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1686-1883
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1173
Figure 110124017-A0305-02-1686-1884
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1702-1944
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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<220>
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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<220>
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<220>
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1705-1958
<210> 1247
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1247
Figure 110124017-A0305-02-1706-1959
<210> 1248
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1248
Figure 110124017-A0305-02-1706-1960
<210> 1249
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1249
Figure 110124017-A0305-02-1706-1961
<210> 1250
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1250
Figure 110124017-A0305-02-1706-1962
<210> 1251
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1251
Figure 110124017-A0305-02-1707-1963
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1707-1964
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1708-1970
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1260
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1714-1987
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Figure 110124017-A0305-02-1714-1990
Figure 110124017-A0305-02-1715-1991
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<220>
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<400> 1279
Figure 110124017-A0305-02-1715-1995
Figure 110124017-A0305-02-1716-1996
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<220>
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<400> 1286
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1288
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1289
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1290
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1291
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<210> 1292
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1292
Figure 110124017-A0305-02-1720-2010
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1293
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<210> 1294
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1294
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1295
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1296
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1297
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1298
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1299
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1300
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1301
Figure 110124017-A0305-02-1723-2019
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1723-2020
<210> 1303
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1303
Figure 110124017-A0305-02-1724-2021
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1304
Figure 110124017-A0305-02-1724-2022
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1305
Figure 110124017-A0305-02-1724-2023
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1306
Figure 110124017-A0305-02-1725-2024
<210> 1307
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1307
Figure 110124017-A0305-02-1725-2025
<210> 1308
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1308
Figure 110124017-A0305-02-1725-2026
<210> 1309
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1309
Figure 110124017-A0305-02-1726-2028
<210> 1310
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1310
Figure 110124017-A0305-02-1726-2029
<210> 1311
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1311
Figure 110124017-A0305-02-1726-2030
<210> 1312
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1312
Figure 110124017-A0305-02-1727-2031
<210> 1313
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1313
Figure 110124017-A0305-02-1727-2032
<210> 1314
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1314
Figure 110124017-A0305-02-1727-2033
<210> 1315
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1315
Figure 110124017-A0305-02-1728-2034
<210> 1316
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1316
Figure 110124017-A0305-02-1728-2035
<210> 1317
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1317
Figure 110124017-A0305-02-1728-2036
<210> 1318
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1318
Figure 110124017-A0305-02-1729-2037
<210> 1319
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1319
Figure 110124017-A0305-02-1729-2038
<210> 1320
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1320
Figure 110124017-A0305-02-1729-2039
Figure 110124017-A0305-02-1730-2040
<210> 1321
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1321
Figure 110124017-A0305-02-1730-2041
<210> 1322
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1322
Figure 110124017-A0305-02-1730-2042
<210> 1323
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1323
Figure 110124017-A0305-02-1730-2043
Figure 110124017-A0305-02-1731-2044
<210> 1324
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1324
Figure 110124017-A0305-02-1731-2045
<210> 1325
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1325
Figure 110124017-A0305-02-1731-2046
<210> 1326
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1326
Figure 110124017-A0305-02-1731-2047
Figure 110124017-A0305-02-1732-2048
<210> 1327
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1327
Figure 110124017-A0305-02-1732-2049
<210> 1328
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1328
Figure 110124017-A0305-02-1732-2050
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1329
Figure 110124017-A0305-02-1732-2051
Figure 110124017-A0305-02-1733-2052
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1330
Figure 110124017-A0305-02-1733-2053
<210> 1331
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1331
Figure 110124017-A0305-02-1733-2054
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1332
Figure 110124017-A0305-02-1734-2055
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1734-2056
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1734-2057
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1735-2058
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1336
Figure 110124017-A0305-02-1735-2059
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1337
Figure 110124017-A0305-02-1735-2060
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1338
Figure 110124017-A0305-02-1735-2061
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1339
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1340
Figure 110124017-A0305-02-1736-2063
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1736-2064
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1736-2065
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1737-2066
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1344
Figure 110124017-A0305-02-1737-2067
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1738-2070
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1348
Figure 110124017-A0305-02-1738-2071
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1349
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<212> PRT
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<400> 1350
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1351
Figure 110124017-A0305-02-1739-2074
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1352
Figure 110124017-A0305-02-1740-2075
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1353
Figure 110124017-A0305-02-1740-2076
<210> 1354
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1354
Figure 110124017-A0305-02-1740-2077
Figure 110124017-A0305-02-1741-2078
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1355
Figure 110124017-A0305-02-1741-2079
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<212> PRT
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<400> 1356
Figure 110124017-A0305-02-1741-2080
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1357
Figure 110124017-A0305-02-1741-2086
Figure 110124017-A0305-02-1742-2087
<210> 1358
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1358
Figure 110124017-A0305-02-1742-2088
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<400> 1359
Figure 110124017-A0305-02-1742-2089
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<212> PRT
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<400> 1360
Figure 110124017-A0305-02-1742-2090
Figure 110124017-A0305-02-1743-2091
<210> 1361
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1361
Figure 110124017-A0305-02-1743-2092
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1362
Figure 110124017-A0305-02-1743-2093
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1743-2094
Figure 110124017-A0305-02-1744-2095
<210> 1364
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1744-2096
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1365
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1366
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1367
Figure 110124017-A0305-02-1745-2099
<210> 1368
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1368
Figure 110124017-A0305-02-1745-2100
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1369
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<212> PRT
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<220>
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<400> 1370
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1747-2104
<210> 1373
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1373
Figure 110124017-A0305-02-1747-2105
<210> 1374
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1374
Figure 110124017-A0305-02-1747-2106
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1377
Figure 110124017-A0305-02-1748-2109
<210> 1378
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1378
Figure 110124017-A0305-02-1749-2111
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1749-2113
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1750-2114
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1382
Figure 110124017-A0305-02-1750-2115
<210> 1383
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1383
Figure 110124017-A0305-02-1750-2116
<210> 1384
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1384
Figure 110124017-A0305-02-1751-2117
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1385
Figure 110124017-A0305-02-1751-2118
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1386
Figure 110124017-A0305-02-1751-2119
<210> 1387
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1387
Figure 110124017-A0305-02-1752-2120
<210> 1388
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1388
Figure 110124017-A0305-02-1752-2121
<210> 1389
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1389
Figure 110124017-A0305-02-1752-2122
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1390
Figure 110124017-A0305-02-1753-2123
<210> 1391
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1391
Figure 110124017-A0305-02-1753-2124
<210> 1392
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1392
Figure 110124017-A0305-02-1753-2125
<210> 1393
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1393
Figure 110124017-A0305-02-1754-2126
<210> 1394
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1394
Figure 110124017-A0305-02-1754-2127
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1395
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1396
Figure 110124017-A0305-02-1755-2129
<210> 1397
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1397
Figure 110124017-A0305-02-1755-2130
<210> 1398
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1398
Figure 110124017-A0305-02-1755-2131
<210> 1399
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1399
Figure 110124017-A0305-02-1756-2132
<210> 1400
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1400
Figure 110124017-A0305-02-1756-2133
<210> 1401
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1401
Figure 110124017-A0305-02-1756-2134
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1757-2136
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1758-2138
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Figure 110124017-A0305-02-1758-2141
Figure 110124017-A0305-02-1759-2142
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Figure 110124017-A0305-02-1760-2146
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<213> 人工序列
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Figure 110124017-A0305-02-1761-2151
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1767-2175
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1768-2179
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1447
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Figure 110124017-A0305-02-1770-2186
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<400> 1456
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1458
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1460
Figure 110124017-A0305-02-1773-2199
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1773-2200
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1462
Figure 110124017-A0305-02-1773-2201
<210> 1463
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1463
Figure 110124017-A0305-02-1774-2202
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1464
Figure 110124017-A0305-02-1774-2203
<210> 1465
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1465
Figure 110124017-A0305-02-1774-2204
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1774-2205
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1468
Figure 110124017-A0305-02-1775-2207
<210> 1469
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1469
Figure 110124017-A0305-02-1775-2208
<210> 1470
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1470
Figure 110124017-A0305-02-1775-2209
<210> 1471
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1776-2210
<210> 1472
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1472
Figure 110124017-A0305-02-1776-2211
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1473
Figure 110124017-A0305-02-1776-2212
<210> 1474
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1474
Figure 110124017-A0305-02-1777-2213
<210> 1475
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1475
Figure 110124017-A0305-02-1777-2214
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1476
Figure 110124017-A0305-02-1777-2215
<210> 1477
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1477
Figure 110124017-A0305-02-1777-2216
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1778-2220
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Figure 110124017-A0305-02-1779-2222
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<212> PRT
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Figure 110124017-A0305-02-1783-2238
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<212> PRT
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<400> 1508
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<400> 1518
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1791-2272
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1792-2273
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1533
Figure 110124017-A0305-02-1792-2274
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1534
Figure 110124017-A0305-02-1792-2275
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1535
Figure 110124017-A0305-02-1792-2276
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1536
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 110124017-A0305-02-1793-2278
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1538
Figure 110124017-A0305-02-1793-2279
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1794-2281
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1541
Figure 110124017-A0305-02-1794-2282
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1542
Figure 110124017-A0305-02-1795-2283
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<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1543
Figure 110124017-A0305-02-1795-2284
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<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 110124017-A0305-02-1795-2285
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
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Figure 110124017-A0305-02-1796-2286
<210> 1546
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1546
Figure 110124017-A0305-02-1796-2287
<210> 1547
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1547
Figure 110124017-A0305-02-1796-2288
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1548
Figure 110124017-A0305-02-1797-2289
<210> 1549
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1549
Figure 110124017-A0305-02-1797-2290
<210> 1550
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1550
Figure 110124017-A0305-02-1797-2291
<210> 1551
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1551
Figure 110124017-A0305-02-1798-2292
<210> 1552
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1552
Figure 110124017-A0305-02-1798-2293
<210> 1553
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1553
Figure 110124017-A0305-02-1798-2294
<210> 1554
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1554
Figure 110124017-A0305-02-1799-2295
<210> 1555
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1555
Figure 110124017-A0305-02-1799-2296
<210> 1556
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1556
Figure 110124017-A0305-02-1799-2297
<210> 1557
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1557
Figure 110124017-A0305-02-1799-2298
<210> 1558
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1558
Figure 110124017-A0305-02-1800-2299
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1559
Figure 110124017-A0305-02-1800-2300
<210> 1560
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1560
Figure 110124017-A0305-02-1800-2301
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1561
Figure 110124017-A0305-02-1800-2302
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1562
Figure 110124017-A0305-02-1801-2303
<210> 1563
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1563
Figure 110124017-A0305-02-1801-2304
<210> 1564
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1564
Figure 110124017-A0305-02-1801-2305
<210> 1565
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1565
Figure 110124017-A0305-02-1802-2306
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1566
Figure 110124017-A0305-02-1802-2307
<210> 1567
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1567
Figure 110124017-A0305-02-1802-2308
<210> 1568
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1568
Figure 110124017-A0305-02-1803-2309
<210> 1569
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1569
Figure 110124017-A0305-02-1803-2310
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成肽
<400> 1570
Figure 110124017-A0305-02-1803-2311
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1571
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1572
Figure 110124017-A0305-02-1804-2313
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<211> 324
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1573
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1574
Figure 110124017-A0305-02-1805-2315
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1575
Figure 110124017-A0305-02-1805-2316
Figure 110124017-A0305-02-1806-2317
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1576
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1577
Figure 110124017-A0305-02-1806-2319
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<400> 1578
Figure 110124017-A0305-02-1807-2320
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1579
Figure 110124017-A0305-02-1807-2321
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1580
Figure 110124017-A0305-02-1808-2322
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<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1581
Figure 110124017-A0305-02-1808-2323
<210> 1582
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1582
Figure 110124017-A0305-02-1808-2324
Figure 110124017-A0305-02-1809-2325
<210> 1583
<211> 324
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1583
Figure 110124017-A0305-02-1809-2326
<210> 1584
<211> 324
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1584
Figure 110124017-A0305-02-1809-2327
Figure 110124017-A0305-02-1810-2328
<210> 1585
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1585
Figure 110124017-A0305-02-1810-2329
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<211> 324
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<220>
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<400> 1586
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<211> 324
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1587
Figure 110124017-A0305-02-1811-2331
<210> 1588
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1588
Figure 110124017-A0305-02-1811-2332
<210> 1589
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1589
Figure 110124017-A0305-02-1812-2333
<210> 1590
<211> 324
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1590
Figure 110124017-A0305-02-1812-2334
<210> 1591
<211> 324
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1591
Figure 110124017-A0305-02-1812-2335
Figure 110124017-A0305-02-1813-2336
<210> 1592
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1592
Figure 110124017-A0305-02-1813-2337
<210> 1593
<211> 324
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1593
Figure 110124017-A0305-02-1813-2338
Figure 110124017-A0305-02-1814-2339
<210> 1594
<211> 324
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1594
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<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1595
Figure 110124017-A0305-02-1814-2341
<210> 1596
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1596
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1597
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<210> 1598
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1598
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1599
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1600
Figure 110124017-A0305-02-1816-2346
Figure 110124017-A0305-02-1817-2347
<210> 1601
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1602
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<400> 1603
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<400> 1604
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<211> 324
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1605
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<211> 324
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<220>
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<400> 1606
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<220>
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<400> 1607
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Figure 110124017-A0305-02-1820-2355
<210> 1608
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1608
Figure 110124017-A0305-02-1820-2356
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1609
Figure 110124017-A0305-02-1820-2357
Figure 110124017-A0305-02-1821-2358
<210> 1610
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1610
Figure 110124017-A0305-02-1821-2359
<210> 1611
<211> 321
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1611
Figure 110124017-A0305-02-1821-2360
<210> 1612
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1612
Figure 110124017-A0305-02-1822-2361
<210> 1613
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1613
Figure 110124017-A0305-02-1822-2362
<210> 1614
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1614
Figure 110124017-A0305-02-1823-2363
<210> 1615
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1615
Figure 110124017-A0305-02-1823-2364
<210> 1616
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1616
Figure 110124017-A0305-02-1823-2365
Figure 110124017-A0305-02-1824-2366
<210> 1617
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1617
Figure 110124017-A0305-02-1824-2367
<210> 1618
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1618
Figure 110124017-A0305-02-1824-2368
Figure 110124017-A0305-02-1825-2369
<210> 1619
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1619
Figure 110124017-A0305-02-1825-2370
<210> 1620
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1620
Figure 110124017-A0305-02-1825-2371
<210> 1621
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1621
Figure 110124017-A0305-02-1826-2372
<210> 1622
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1622
Figure 110124017-A0305-02-1826-2373
<210> 1623
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1623
Figure 110124017-A0305-02-1827-2374
<210> 1624
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1624
Figure 110124017-A0305-02-1827-2375
<210> 1625
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1625
Figure 110124017-A0305-02-1827-2376
Figure 110124017-A0305-02-1828-2377
<210> 1626
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1626
Figure 110124017-A0305-02-1828-2378
<210> 1627
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1627
Figure 110124017-A0305-02-1828-2379
<210> 1628
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1628
Figure 110124017-A0305-02-1829-2380
<210> 1629
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1629
Figure 110124017-A0305-02-1829-2381
<210> 1630
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1630
Figure 110124017-A0305-02-1830-2382
<210> 1631
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1631
Figure 110124017-A0305-02-1830-2383
<210> 1632
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1632
Figure 110124017-A0305-02-1830-2384
Figure 110124017-A0305-02-1831-2385
<210> 1633
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1633
Figure 110124017-A0305-02-1831-2386
<210> 1634
<211> 321
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1634
Figure 110124017-A0305-02-1831-2387
Figure 110124017-A0305-02-1832-2388
<210> 1635
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1635
Figure 110124017-A0305-02-1832-2389
<210> 1636
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1636
Figure 110124017-A0305-02-1832-2390
<210> 1637
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1637
Figure 110124017-A0305-02-1833-2391
<210> 1638
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1638
Figure 110124017-A0305-02-1833-2392
<210> 1639
<211> 324
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1639
Figure 110124017-A0305-02-1834-2393
<210> 1640
<211> 324
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1640
Figure 110124017-A0305-02-1834-2394
<210> 1641
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1641
Figure 110124017-A0305-02-1834-2395
Figure 110124017-A0305-02-1835-2396
<210> 1642
<211> 324
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1642
Figure 110124017-A0305-02-1835-2397
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1643
Figure 110124017-A0305-02-1835-2398
Figure 110124017-A0305-02-1836-2399
<210> 1644
<211> 324
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1644
Figure 110124017-A0305-02-1836-2400
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<211> 324
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1645
Figure 110124017-A0305-02-1836-2401
<210> 1646
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1646
Figure 110124017-A0305-02-1837-2402
<210> 1647
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1647
Figure 110124017-A0305-02-1837-2403
<210> 1648
<211> 324
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1648
Figure 110124017-A0305-02-1838-2404
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1649
Figure 110124017-A0305-02-1838-2405
<210> 1650
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1650
Figure 110124017-A0305-02-1838-2406
Figure 110124017-A0305-02-1839-2407
<210> 1651
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1651
Figure 110124017-A0305-02-1839-2408
<210> 1652
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1652
Figure 110124017-A0305-02-1839-2409
<210> 1653
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1653
Figure 110124017-A0305-02-1840-2410
<210> 1654
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1654
Figure 110124017-A0305-02-1840-2411
<210> 1655
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1655
Figure 110124017-A0305-02-1841-2412
<210> 1656
<211> 342
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1656
Figure 110124017-A0305-02-1841-2413
<210> 1657
<211> 342
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1657
Figure 110124017-A0305-02-1841-2414
Figure 110124017-A0305-02-1842-2415
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<211> 342
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1658
Figure 110124017-A0305-02-1842-2416
<210> 1659
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1659
Figure 110124017-A0305-02-1842-2417
Figure 110124017-A0305-02-1843-2418
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1660
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1661
Figure 110124017-A0305-02-1843-2420
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<211> 342
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1662
Figure 110124017-A0305-02-1844-2421
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<211> 342
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1663
Figure 110124017-A0305-02-1844-2422
<210> 1664
<211> 342
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1664
Figure 110124017-A0305-02-1845-2423
<210> 1665
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1665
Figure 110124017-A0305-02-1845-2424
<210> 1666
<211> 342
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1666
Figure 110124017-A0305-02-1845-2425
Figure 110124017-A0305-02-1846-2426
<210> 1667
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1667
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1668
Figure 110124017-A0305-02-1846-2428
Figure 110124017-A0305-02-1847-2429
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1669
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1670
Figure 110124017-A0305-02-1847-2431
<210> 1671
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1671
Figure 110124017-A0305-02-1848-2432
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1672
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<210> 1673
<211> 342
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1673
Figure 110124017-A0305-02-1849-2434
<210> 1674
<211> 342
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1674
Figure 110124017-A0305-02-1849-2435
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1675
Figure 110124017-A0305-02-1849-2436
Figure 110124017-A0305-02-1850-2437
<210> 1676
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1676
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1677
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<211> 342
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1678
Figure 110124017-A0305-02-1851-2440
<210> 1679
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1679
Figure 110124017-A0305-02-1851-2441
<210> 1680
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1680
Figure 110124017-A0305-02-1852-2442
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<211> 342
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1681
Figure 110124017-A0305-02-1852-2443
<210> 1682
<211> 342
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1682
Figure 110124017-A0305-02-1852-2444
Figure 110124017-A0305-02-1853-2445
<210> 1683
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1683
Figure 110124017-A0305-02-1853-2446
<210> 1684
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1684
Figure 110124017-A0305-02-1853-2447
Figure 110124017-A0305-02-1854-2448
<210> 1685
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1685
Figure 110124017-A0305-02-1854-2449
<210> 1686
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1686
Figure 110124017-A0305-02-1854-2450
<210> 1687
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1687
Figure 110124017-A0305-02-1855-2451
<210> 1688
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1688
Figure 110124017-A0305-02-1855-2452
<210> 1689
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1689
Figure 110124017-A0305-02-1856-2453
<210> 1690
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1690
Figure 110124017-A0305-02-1856-2454
<210> 1691
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1691
Figure 110124017-A0305-02-1856-2455
Figure 110124017-A0305-02-1857-2456
<210> 1692
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1692
Figure 110124017-A0305-02-1857-2457
<210> 1693
<211> 342
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1693
Figure 110124017-A0305-02-1857-2458
Figure 110124017-A0305-02-1858-2459
<210> 1694
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1694
Figure 110124017-A0305-02-1858-2460
<210> 1695
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1695
Figure 110124017-A0305-02-1858-2461
<210> 1696
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1696
Figure 110124017-A0305-02-1859-2462
<210> 1697
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1697
Figure 110124017-A0305-02-1859-2463
<210> 1698
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1698
Figure 110124017-A0305-02-1860-2464
<210> 1699
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1699
Figure 110124017-A0305-02-1860-2465
<210> 1700
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1700
Figure 110124017-A0305-02-1860-2466
Figure 110124017-A0305-02-1861-2467
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1701
Figure 110124017-A0305-02-1861-2468
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<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1702
Figure 110124017-A0305-02-1861-2469
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<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1703
Figure 110124017-A0305-02-1862-2470
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<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1704
Figure 110124017-A0305-02-1862-2471
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<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1705
Figure 110124017-A0305-02-1863-2472
<210> 1706
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1706
Figure 110124017-A0305-02-1863-2473
<210> 1707
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1707
Figure 110124017-A0305-02-1863-2474
Figure 110124017-A0305-02-1864-2475
<210> 1708
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1708
Figure 110124017-A0305-02-1864-2476
<210> 1709
<211> 324
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1709
Figure 110124017-A0305-02-1864-2477
Figure 110124017-A0305-02-1865-2478
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1710
Figure 110124017-A0305-02-1865-2479
<210> 1711
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1711
Figure 110124017-A0305-02-1865-2480
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<211> 333
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1712
Figure 110124017-A0305-02-1866-2481
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<211> 324
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1713
Figure 110124017-A0305-02-1866-2482
<210> 1714
<211> 324
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1714
Figure 110124017-A0305-02-1867-2483
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<211> 324
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1715
Figure 110124017-A0305-02-1867-2484
<210> 1716
<211> 324
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1716
Figure 110124017-A0305-02-1867-2485
Figure 110124017-A0305-02-1868-2486
<210> 1717
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1717
Figure 110124017-A0305-02-1868-2487
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1718
Figure 110124017-A0305-02-1868-2488
Figure 110124017-A0305-02-1869-2489
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1719
Figure 110124017-A0305-02-1869-2490
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<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1720
Figure 110124017-A0305-02-1869-2491
<210> 1721
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1721
Figure 110124017-A0305-02-1870-2492
<210> 1722
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1722
Figure 110124017-A0305-02-1870-2493
<210> 1723
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1723
Figure 110124017-A0305-02-1871-2494
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<211> 333
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1724
Figure 110124017-A0305-02-1871-2495
<210> 1725
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1725
Figure 110124017-A0305-02-1871-2496
Figure 110124017-A0305-02-1872-2497
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1726
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<211> 324
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1727
Figure 110124017-A0305-02-1872-2499
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1728
Figure 110124017-A0305-02-1873-2500
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1729
Figure 110124017-A0305-02-1873-2501
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1730
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1733
Figure 110124017-A0305-02-1875-2505
<210> 1734
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1734
Figure 110124017-A0305-02-1876-2506
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<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1735
Figure 110124017-A0305-02-1876-2507
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1736
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1737
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1738
Figure 110124017-A0305-02-1877-2510
Figure 110124017-A0305-02-1878-2511
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1739
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1740
Figure 110124017-A0305-02-1878-2513
Figure 110124017-A0305-02-1879-2514
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1741
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1742
Figure 110124017-A0305-02-1879-2516
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1744
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1745
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1746
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1747
Figure 110124017-A0305-02-1882-2521
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1748
Figure 110124017-A0305-02-1882-2522
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<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1749
Figure 110124017-A0305-02-1883-2523
<210> 1750
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1750
Figure 110124017-A0305-02-1883-2524
<210> 1751
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1751
Figure 110124017-A0305-02-1884-2525
<210> 1752
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1752
Figure 110124017-A0305-02-1884-2526
<210> 1753
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1753
Figure 110124017-A0305-02-1885-2527
<210> 1754
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1754
Figure 110124017-A0305-02-1885-2528
<210> 1755
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1755
Figure 110124017-A0305-02-1885-2529
Figure 110124017-A0305-02-1886-2530
<210> 1756
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1756
Figure 110124017-A0305-02-1886-2531
<210> 1757
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1757
Figure 110124017-A0305-02-1886-2532
Figure 110124017-A0305-02-1887-2533
<210> 1758
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1758
Figure 110124017-A0305-02-1887-2534
<210> 1759
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1759
Figure 110124017-A0305-02-1887-2535
Figure 110124017-A0305-02-1888-2536
<210> 1760
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1760
Figure 110124017-A0305-02-1888-2537
<210> 1761
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1761
Figure 110124017-A0305-02-1888-2538
Figure 110124017-A0305-02-1889-2539
<210> 1762
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1762
Figure 110124017-A0305-02-1889-2540
<210> 1763
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1763
Figure 110124017-A0305-02-1889-2541
Figure 110124017-A0305-02-1890-2542
<210> 1764
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1764
Figure 110124017-A0305-02-1890-2543
<210> 1765
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1765
Figure 110124017-A0305-02-1890-2544
Figure 110124017-A0305-02-1891-2545
<210> 1766
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1766
Figure 110124017-A0305-02-1891-2546
<210> 1767
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1767
Figure 110124017-A0305-02-1891-2547
<210> 1768
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1768
Figure 110124017-A0305-02-1892-2548
<210> 1769
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1769
Figure 110124017-A0305-02-1892-2549
<210> 1770
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1770
Figure 110124017-A0305-02-1893-2550
<210> 1771
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1771
Figure 110124017-A0305-02-1893-2551
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1772
Figure 110124017-A0305-02-1893-2552
Figure 110124017-A0305-02-1894-2553
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1773
Figure 110124017-A0305-02-1894-2555
<210> 1774
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1774
Figure 110124017-A0305-02-1894-2556
Figure 110124017-A0305-02-1895-2557
<210> 1775
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1775
Figure 110124017-A0305-02-1895-2558
<210> 1776
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1776
Figure 110124017-A0305-02-1895-2559
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1777
Figure 110124017-A0305-02-1896-2560
<210> 1778
<211> 363
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1778
Figure 110124017-A0305-02-1896-2561
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<211> 363
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1779
Figure 110124017-A0305-02-1897-2562
<210> 1780
<211> 363
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1780
Figure 110124017-A0305-02-1897-2563
<210> 1781
<211> 363
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1781
Figure 110124017-A0305-02-1898-2564
<210> 1782
<211> 363
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1782
Figure 110124017-A0305-02-1898-2565
<210> 1783
<211> 360
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1783
Figure 110124017-A0305-02-1899-2566
<210> 1784
<211> 360
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1784
Figure 110124017-A0305-02-1899-2567
<210> 1785
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1785
Figure 110124017-A0305-02-1899-2568
Figure 110124017-A0305-02-1900-2569
<210> 1786
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1786
Figure 110124017-A0305-02-1900-2570
<210> 1787
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1787
Figure 110124017-A0305-02-1900-2571
Figure 110124017-A0305-02-1901-2572
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<211> 360
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1788
Figure 110124017-A0305-02-1901-2573
<210> 1789
<211> 360
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1789
Figure 110124017-A0305-02-1901-2574
<210> 1790
<211> 360
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1790
Figure 110124017-A0305-02-1902-2575
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<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1791
Figure 110124017-A0305-02-1902-2576
<210> 1792
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1792
Figure 110124017-A0305-02-1903-2577
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<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1793
Figure 110124017-A0305-02-1903-2578
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<211> 360
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1794
Figure 110124017-A0305-02-1903-2579
Figure 110124017-A0305-02-1904-2580
<210> 1795
<211> 360
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1795
Figure 110124017-A0305-02-1904-2581
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<211> 360
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1796
Figure 110124017-A0305-02-1904-2582
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<211> 360
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1797
Figure 110124017-A0305-02-1905-2583
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<211> 360
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1798
Figure 110124017-A0305-02-1905-2584
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1799
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-1906-2586
<210> 1801
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1801
Figure 110124017-A0305-02-1906-2587
Figure 110124017-A0305-02-1907-2588
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1802
Figure 110124017-A0305-02-1907-2589
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<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1803
Figure 110124017-A0305-02-1907-2590
Figure 110124017-A0305-02-1908-2591
<210> 1804
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1804
Figure 110124017-A0305-02-1908-2592
<210> 1805
<211> 360
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1805
Figure 110124017-A0305-02-1908-2593
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1806
Figure 110124017-A0305-02-1909-2594
<210> 1807
<211> 378
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1807
Figure 110124017-A0305-02-1909-2595
<210> 1808
<211> 378
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1808
Figure 110124017-A0305-02-1910-2596
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1809
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<210> 1810
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1810
Figure 110124017-A0305-02-1911-2598
<210> 1811
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1811
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1812
Figure 110124017-A0305-02-1912-2600
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1813
Figure 110124017-A0305-02-1912-2602
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1814
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<210> 1815
<211> 369
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1815
Figure 110124017-A0305-02-1913-2604
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1816
Figure 110124017-A0305-02-1913-2605
Figure 110124017-A0305-02-1914-2606
<210> 1817
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1817
Figure 110124017-A0305-02-1914-2607
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1818
Figure 110124017-A0305-02-1914-2608
Figure 110124017-A0305-02-1915-2609
<210> 1819
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1819
Figure 110124017-A0305-02-1915-2610
<210> 1820
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1820
Figure 110124017-A0305-02-1915-2611
Figure 110124017-A0305-02-1916-2612
<210> 1821
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1821
Figure 110124017-A0305-02-1916-2613
<210> 1822
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1822
Figure 110124017-A0305-02-1916-2614
Figure 110124017-A0305-02-1917-2615
<210> 1823
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1823
Figure 110124017-A0305-02-1917-2616
<210> 1824
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1824
Figure 110124017-A0305-02-1917-2617
Figure 110124017-A0305-02-1918-2618
<210> 1825
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1825
Figure 110124017-A0305-02-1918-2619
<210> 1826
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1826
Figure 110124017-A0305-02-1918-2620
Figure 110124017-A0305-02-1919-2621
<210> 1827
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1827
Figure 110124017-A0305-02-1919-2622
<210> 1828
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1828
Figure 110124017-A0305-02-1919-2623
<210> 1829
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1829
Figure 110124017-A0305-02-1920-2624
<210> 1830
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1830
Figure 110124017-A0305-02-1920-2626
<210> 1831
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1831
Figure 110124017-A0305-02-1921-2627
<210> 1832
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1832
Figure 110124017-A0305-02-1921-2628
<210> 1833
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1833
Figure 110124017-A0305-02-1922-2629
<210> 1834
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1834
Figure 110124017-A0305-02-1922-2630
<210> 1835
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1835
Figure 110124017-A0305-02-1923-2631
<210> 1836
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1836
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1837
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1838
Figure 110124017-A0305-02-1924-2634
<210> 1839
<211> 369
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1839
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1840
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1841
Figure 110124017-A0305-02-1925-2637
Figure 110124017-A0305-02-1926-2638
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-1926-2640
Figure 110124017-A0305-02-1927-2641
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1845
Figure 110124017-A0305-02-1927-2643
Figure 110124017-A0305-02-1928-2644
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-1929-2647
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-1929-2648
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-1929-2649
Figure 110124017-A0305-02-1930-2650
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Figure 110124017-A0305-02-1930-2653
Figure 110124017-A0305-02-1931-2654
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Figure 110124017-A0305-02-1931-2655
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<400> 1855
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1862
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Figure 110124017-A0305-02-1936-2666
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<211> 384
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1864
Figure 110124017-A0305-02-1937-2667
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1865
Figure 110124017-A0305-02-1937-2668
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Figure 110124017-A0305-02-1939-2673
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Figure 110124017-A0305-02-1941-2679
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Figure 110124017-A0305-02-1942-2682
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Figure 110124017-A0305-02-1943-2685
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Figure 110124017-A0305-02-1950-2702
Figure 110124017-A0305-02-1951-2703
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Figure 110124017-A0305-02-1952-2706
Figure 110124017-A0305-02-1953-2707
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Figure 110124017-A0305-02-1954-2709
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1897
Figure 110124017-A0305-02-1954-2710
Figure 110124017-A0305-02-1955-2711
<210> 1898
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1898
Figure 110124017-A0305-02-1955-2712
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1900
Figure 110124017-A0305-02-1956-2714
Figure 110124017-A0305-02-1957-2715
<210> 1901
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1901
Figure 110124017-A0305-02-1957-2716
<210> 1902
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1902
Figure 110124017-A0305-02-1957-2717
Figure 110124017-A0305-02-1958-2718
<210> 1903
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1903
Figure 110124017-A0305-02-1958-2719
Figure 110124017-A0305-02-1959-2720
<210> 1904
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1904
Figure 110124017-A0305-02-1959-2722
<210> 1905
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1905
Figure 110124017-A0305-02-1959-2723
Figure 110124017-A0305-02-1960-2724
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-1961-2727
Figure 110124017-A0305-02-1962-2728
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-1964-2733
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-1965-2736
Figure 110124017-A0305-02-1966-2737
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-1970-2747
Figure 110124017-A0305-02-1971-2748
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Figure 110124017-A0305-02-1973-2752
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Figure 110124017-A0305-02-1973-2754
Figure 110124017-A0305-02-1974-2755
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-1974-2756
Figure 110124017-A0305-02-1975-2757
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Figure 110124017-A0305-02-1976-2760
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Figure 110124017-A0305-02-1978-2764
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Figure 110124017-A0305-02-1980-2768
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-1982-2774
Figure 110124017-A0305-02-1983-2775
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Figure 110124017-A0305-02-1985-2779
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Figure 110124017-A0305-02-1986-2782
Figure 110124017-A0305-02-1987-2783
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Figure 110124017-A0305-02-1989-2787
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Figure 110124017-A0305-02-1990-2790
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Figure 110124017-A0305-02-1991-2792
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-1991-2794
Figure 110124017-A0305-02-1992-2795
<210> 1956
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<210> 1958
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-1993-2798
Figure 110124017-A0305-02-1994-2799
<210> 1959
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<210> 1960
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<210> 1961
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Figure 110124017-A0305-02-1995-2802
Figure 110124017-A0305-02-1996-2803
<210> 1962
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Figure 110124017-A0305-02-1997-2805
<210> 1964
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1964
Figure 110124017-A0305-02-1997-2806
Figure 110124017-A0305-02-1998-2807
<210> 1965
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1965
Figure 110124017-A0305-02-1998-2808
<210> 1966
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1966
Figure 110124017-A0305-02-1998-2809
Figure 110124017-A0305-02-1999-2810
<210> 1967
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1967
Figure 110124017-A0305-02-1999-2811
<210> 1968
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1968
Figure 110124017-A0305-02-2000-2812
<210> 1969
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1969
Figure 110124017-A0305-02-2000-2813
Figure 110124017-A0305-02-2001-2814
<210> 1970
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1970
Figure 110124017-A0305-02-2001-2815
<210> 1971
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1971
Figure 110124017-A0305-02-2002-2816
<210> 1972
<211> 660
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1972
Figure 110124017-A0305-02-2002-2817
Figure 110124017-A0305-02-2003-2818
<210> 1973
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1973
Figure 110124017-A0305-02-2003-2819
<210> 1974
<211> 660
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1974
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<210> 1975
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1975
Figure 110124017-A0305-02-2004-2821
Figure 110124017-A0305-02-2005-2822
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1976
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-2005-2824
Figure 110124017-A0305-02-2006-2826
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1978
Figure 110124017-A0305-02-2006-2827
Figure 110124017-A0305-02-2007-2828
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1979
Figure 110124017-A0305-02-2007-2829
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<211> 660
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1980
Figure 110124017-A0305-02-2007-2830
Figure 110124017-A0305-02-2008-2831
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1981
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1983
Figure 110124017-A0305-02-2009-2835
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Figure 110124017-A0305-02-2011-2839
Figure 110124017-A0305-02-2012-2840
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Figure 110124017-A0305-02-2015-2847
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-2016-2850
Figure 110124017-A0305-02-2017-2852
<210> 1995
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1995
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<400> 1997
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Figure 110124017-A0305-02-2019-2856
<210> 1998
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 1998
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Figure 110124017-A0305-02-2022-2863
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Figure 110124017-A0305-02-2023-2865
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Figure 110124017-A0305-02-2024-2868
<210> 2006
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Figure 110124017-A0305-02-2026-2872
<210> 2009
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Figure 110124017-A0305-02-2033-2887
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Figure 110124017-A0305-02-2035-2891
<210> 2023
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<210> 2024
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<400> 2024
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<210> 2025
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<400> 2025
Figure 110124017-A0305-02-2036-2894
Figure 110124017-A0305-02-2037-2895
<210> 2026
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 2026
Figure 110124017-A0305-02-2037-2896
<210> 2027
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<220>
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<400> 2027
Figure 110124017-A0305-02-2037-2897
Figure 110124017-A0305-02-2038-2898
<210> 2028
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<400> 2028
Figure 110124017-A0305-02-2038-2899
Figure 110124017-A0305-02-2039-2900
<210> 2029
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<400> 2029
Figure 110124017-A0305-02-2039-2901
<210> 2030
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Figure 110124017-A0305-02-2040-2903
<210> 2031
<211> 642
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 2031
Figure 110124017-A0305-02-2040-2904
<210> 2032
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 2032
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<210> 2033
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 2033
Figure 110124017-A0305-02-2041-2906
Figure 110124017-A0305-02-2042-2907
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-2051-2926
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Figure 110124017-A0305-02-2200-3178
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<400> 2182
Figure 110124017-A0305-02-2204-3184
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<210> 2183
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<220>
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Figure 110124017-A0305-02-2208-3191
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Figure 110124017-A0305-02-2209-3193
<210> 2187
<211> 1353
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 2187
Figure 110124017-A0305-02-2209-3194
Figure 110124017-A0305-02-2210-3195
<210> 2188
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 2188
Figure 110124017-A0305-02-2211-3196
<210> 2189
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 2189
Figure 110124017-A0305-02-2212-3197
Figure 110124017-A0305-02-2213-3198
<210> 2190
<211> 1377
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 2190
Figure 110124017-A0305-02-2213-3199
Figure 110124017-A0305-02-2214-3200
<210> 2191
<211> 1377
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 2191
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Figure 110124017-A0305-02-2215-3202
<210> 2192
<211> 1377
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 2192
Figure 110124017-A0305-02-2215-3203
Figure 110124017-A0305-02-2216-3204
<210> 2193
<211> 1377
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 2193
Figure 110124017-A0305-02-2216-3205
Figure 110124017-A0305-02-2217-3206
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<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-2217-3207
Figure 110124017-A0305-02-2218-3208
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<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-2218-3209
Figure 110124017-A0305-02-2219-3210
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-2221-3212
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<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-2223-3215
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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<211> 33
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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<211> 33
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2202
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<212> DNA
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<220>
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<220>
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<220>
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Figure 110124017-A0305-02-2237-3276
<210> 2259
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<220>
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<210> 2260
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<220>
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<210> 2261
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2261
Figure 110124017-A0305-02-2238-3279
<210> 2262
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2262
Figure 110124017-A0305-02-2238-3280
<210> 2263
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2263
Figure 110124017-A0305-02-2238-3282
<210> 2264
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2264
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<210> 2265
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2265
Figure 110124017-A0305-02-2239-3284
<210> 2266
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2266
Figure 110124017-A0305-02-2239-3285
<210> 2267
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2267
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<400> 2276
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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<400> 2329
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<400> 2334
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2336
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2337
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2338
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2339
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<210> 2340
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2340
Figure 110124017-A0305-02-2257-3359
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<400> 2408
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2411
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<210> 2412
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2412
Figure 110124017-A0305-02-2274-3434
<210> 2413
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-2274-3435
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2486
Figure 110124017-A0305-02-2292-3508
<210> 2487
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2487
Figure 110124017-A0305-02-2292-3509
<210> 2488
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2488
Figure 110124017-A0305-02-2292-3510
<210> 2489
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2489
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<210> 2490
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2490
Figure 110124017-A0305-02-2293-3512
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<212> DNA
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2561
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<210> 2562
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2562
Figure 110124017-A0305-02-2310-3584
<210> 2563
<211> 27
<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2563
Figure 110124017-A0305-02-2310-3585
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<211> 27
<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2564
Figure 110124017-A0305-02-2311-3586
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<211> 27
<212> DNA
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<400> 2565
Figure 110124017-A0305-02-2311-3587
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<211> 27
<212> DNA
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Figure 110124017-A0305-02-2317-3615
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<400> 2601
Figure 110124017-A0305-02-2319-3623
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<400> 2602
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<400> 2603
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Figure 110124017-A0305-02-2322-3633
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<211> 27
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<211> 27
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2622
Figure 110124017-A0305-02-2324-3643
<210> 2623
<211> 27
<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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<211> 27
<212> DNA
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<212> DNA
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<212> DNA
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Figure 110124017-A0305-02-2326-3649
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<211> 27
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-2326-3650
<210> 2629
<211> 27
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2629
Figure 110124017-A0305-02-2326-3651
<210> 2630
<211> 27
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2630
Figure 110124017-A0305-02-2326-3652
<210> 2631
<211> 27
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2631
Figure 110124017-A0305-02-2327-3653
<210> 2632
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2632
Figure 110124017-A0305-02-2327-3654
<210> 2633
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2633
Figure 110124017-A0305-02-2327-3655
<210> 2634
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2634
Figure 110124017-A0305-02-2327-3656
<210> 2635
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2635
Figure 110124017-A0305-02-2328-3657
<210> 2636
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2636
Figure 110124017-A0305-02-2328-3658
<210> 2637
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2637
Figure 110124017-A0305-02-2328-3659
<210> 2638
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2638
Figure 110124017-A0305-02-2328-3660
<210> 2639
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2639
Figure 110124017-A0305-02-2329-3661
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<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2640
Figure 110124017-A0305-02-2329-3662
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<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2641
Figure 110124017-A0305-02-2329-3663
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Figure 110124017-A0305-02-2329-3664
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Figure 110124017-A0305-02-2329-3665
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Figure 110124017-A0305-02-2330-3666
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<400> 2649
Figure 110124017-A0305-02-2331-3671
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<400> 2650
Figure 110124017-A0305-02-2331-3672
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<211> 27
<212> DNA
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Figure 110124017-A0305-02-2331-3673
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Figure 110124017-A0305-02-2332-3674
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Figure 110124017-A0305-02-2333-3681
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Figure 110124017-A0305-02-2335-3687
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Figure 110124017-A0305-02-2335-3688
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Figure 110124017-A0305-02-2335-3689
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Figure 110124017-A0305-02-2335-3690
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<212> DNA
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Figure 110124017-A0305-02-2344-3725
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<212> DNA
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Figure 110124017-A0305-02-2344-3726
<210> 2705
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Figure 110124017-A0305-02-2345-3728
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Figure 110124017-A0305-02-2345-3729
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<212> DNA
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<220>
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<400> 2708
Figure 110124017-A0305-02-2345-3731
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<220>
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<400> 2709
Figure 110124017-A0305-02-2345-3732
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<210> 2711
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2711
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-2346-3735
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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<210> 2715
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<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2785
Figure 110124017-A0305-02-2364-3807
<210> 2786
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2786
Figure 110124017-A0305-02-2364-3808
<210> 2787
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2787
Figure 110124017-A0305-02-2364-3809
<210> 2788
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2788
Figure 110124017-A0305-02-2364-3810
<210> 2789
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2789
Figure 110124017-A0305-02-2365-3811
<210> 2790
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<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2790
Figure 110124017-A0305-02-2365-3812
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<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2791
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Figure 110124017-A0305-02-2365-3814
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<400> 2849
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<400> 2850
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<210> 2854
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<400> 2854
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<210> 2855
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<400> 2855
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<212> DNA
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<400> 2857
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<400> 2858
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<212> DNA
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<400> 2859
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2860
Figure 110124017-A0305-02-2382-3883
<210> 2861
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2861
Figure 110124017-A0305-02-2382-3884
<210> 2862
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2862
Figure 110124017-A0305-02-2382-3885
<210> 2863
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2863
Figure 110124017-A0305-02-2382-3886
<210> 2864
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2864
Figure 110124017-A0305-02-2383-3887
<210> 2865
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2865
Figure 110124017-A0305-02-2383-3888
<210> 2866
<211> 51
<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2866
Figure 110124017-A0305-02-2383-3889
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<400> 2867
Figure 110124017-A0305-02-2383-3890
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2868
Figure 110124017-A0305-02-2383-3891
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2869
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<400> 2870
Figure 110124017-A0305-02-2384-3893
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<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2871
Figure 110124017-A0305-02-2384-3894
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<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2872
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<400> 2874
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<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2875
Figure 110124017-A0305-02-2385-3898
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<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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<212> DNA
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<400> 2890
Figure 110124017-A0305-02-2389-3913
<210> 2891
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2891
Figure 110124017-A0305-02-2389-3914
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Figure 110124017-A0305-02-2389-3915
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<400> 2893
Figure 110124017-A0305-02-2389-3916
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Figure 110124017-A0305-02-2390-3917
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<400> 2895
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<400> 2904
Figure 110124017-A0305-02-2392-3927
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<400> 2905
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<212> DNA
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<400> 2921
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<212> DNA
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<210> 2923
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<212> DNA
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<212> DNA
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<400> 2925
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<400> 2928
Figure 110124017-A0305-02-2398-3951
<210> 2929
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<400> 2929
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<210> 2930
<211> 51
<212> DNA
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<400> 2930
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<210> 2931
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<212> DNA
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<400> 2931
Figure 110124017-A0305-02-2399-3954
<210> 2932
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2932
Figure 110124017-A0305-02-2399-3955
<210> 2933
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2933
Figure 110124017-A0305-02-2399-3956
<210> 2934
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2934
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<210> 2935
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2935
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<210> 2936
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2936
Figure 110124017-A0305-02-2400-3959
<210> 2937
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2937
Figure 110124017-A0305-02-2400-3960
<210> 2938
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2938
Figure 110124017-A0305-02-2400-3961
<210> 2939
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 2939
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<210> 2940
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<212> DNA
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<400> 2940
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<212> DNA
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<400> 3008
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3009
Figure 110124017-A0305-02-2417-4032
<210> 3010
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3010
Figure 110124017-A0305-02-2418-4033
<210> 3011
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3011
Figure 110124017-A0305-02-2418-4034
<210> 3012
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3012
Figure 110124017-A0305-02-2418-4035
<210> 3013
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3013
Figure 110124017-A0305-02-2418-4036
<210> 3014
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3014
Figure 110124017-A0305-02-2419-4037
<210> 3015
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3015
Figure 110124017-A0305-02-2419-4038
<210> 3016
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3016
Figure 110124017-A0305-02-2419-4039
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3017
Figure 110124017-A0305-02-2419-4040
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<211> 36
<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3018
Figure 110124017-A0305-02-2419-4041
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<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3019
Figure 110124017-A0305-02-2420-4042
<210> 3020
<211> 36
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3020
Figure 110124017-A0305-02-2420-4043
<210> 3021
<211> 36
<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3021
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<211> 36
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3024
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<211> 33
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<213> 人工序列
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3025
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<212> DNA
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3026
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<212> DNA
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3027
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-2423-4055
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<400> 3040
Figure 110124017-A0305-02-2425-4063
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Figure 110124017-A0305-02-2425-4064
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
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Figure 110124017-A0305-02-2425-4065
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3043
Figure 110124017-A0305-02-2425-4066
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<400> 3050
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<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3054
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<400> 3075
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<400> 3082
Figure 110124017-A0305-02-2435-4105
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<212> DNA
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<220>
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<400> 3083
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<210> 3084
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<400> 3084
Figure 110124017-A0305-02-2435-4107
<210> 3085
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3085
Figure 110124017-A0305-02-2436-4108
<210> 3086
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3086
Figure 110124017-A0305-02-2436-4109
<210> 3087
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3087
Figure 110124017-A0305-02-2436-4110
<210> 3088
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3088
Figure 110124017-A0305-02-2436-4111
<210> 3089
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3089
Figure 110124017-A0305-02-2437-4112
<210> 3090
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3090
Figure 110124017-A0305-02-2437-4113
<210> 3091
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3091
Figure 110124017-A0305-02-2437-4114
<210> 3092
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3092
Figure 110124017-A0305-02-2437-4115
<210> 3093
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3093
Figure 110124017-A0305-02-2437-4116
<210> 3094
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3094
Figure 110124017-A0305-02-2438-4117
<210> 3095
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3095
Figure 110124017-A0305-02-2438-4118
<210> 3096
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3096
Figure 110124017-A0305-02-2438-4119
<210> 3097
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3097
Figure 110124017-A0305-02-2438-4120
<210> 3098
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3098
Figure 110124017-A0305-02-2439-4121
<210> 3099
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3099
Figure 110124017-A0305-02-2439-4122
<210> 3100
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3100
Figure 110124017-A0305-02-2439-4123
<210> 3101
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3101
Figure 110124017-A0305-02-2439-4124
<210> 3102
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3102
Figure 110124017-A0305-02-2440-4125
<210> 3103
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3103
Figure 110124017-A0305-02-2440-4126
<210> 3104
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3104
Figure 110124017-A0305-02-2440-4127
<210> 3105
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3105
Figure 110124017-A0305-02-2440-4128
<210> 3106
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3106
Figure 110124017-A0305-02-2441-4129
<210> 3107
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3107
Figure 110124017-A0305-02-2441-4130
<210> 3108
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3108
Figure 110124017-A0305-02-2441-4131
<210> 3109
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3109
Figure 110124017-A0305-02-2441-4132
<210> 3110
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3110
Figure 110124017-A0305-02-2442-4133
<210> 3111
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3111
Figure 110124017-A0305-02-2442-4134
<210> 3112
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3112
Figure 110124017-A0305-02-2442-4135
<210> 3113
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3113
Figure 110124017-A0305-02-2442-4136
<210> 3114
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3114
Figure 110124017-A0305-02-2443-4137
<210> 3115
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3115
Figure 110124017-A0305-02-2443-4138
<210> 3116
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3116
Figure 110124017-A0305-02-2443-4139
<210> 3117
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3117
Figure 110124017-A0305-02-2443-4140
<210> 3118
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3118
Figure 110124017-A0305-02-2443-4141
<210> 3119
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3119
Figure 110124017-A0305-02-2444-4142
<210> 3120
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3120
Figure 110124017-A0305-02-2444-4143
<210> 3121
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3121
Figure 110124017-A0305-02-2444-4144
<210> 3122
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3122
Figure 110124017-A0305-02-2444-4145
<210> 3123
<211> 57
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3123
Figure 110124017-A0305-02-2445-4146
<210> 3124
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3124
Figure 110124017-A0305-02-2445-4147
<210> 3125
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3125
Figure 110124017-A0305-02-2445-4148
<210> 3126
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3126
Figure 110124017-A0305-02-2445-4149
<210> 3127
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3127
Figure 110124017-A0305-02-2446-4150
<210> 3128
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3128
Figure 110124017-A0305-02-2446-4151
<210> 3129
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3129
Figure 110124017-A0305-02-2446-4152
<210> 3130
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3130
Figure 110124017-A0305-02-2446-4153
<210> 3131
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3131
Figure 110124017-A0305-02-2447-4154
<210> 3132
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3132
Figure 110124017-A0305-02-2447-4155
<210> 3133
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3133
Figure 110124017-A0305-02-2447-4156
<210> 3134
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3134
Figure 110124017-A0305-02-2447-4157
<210> 3135
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3135
Figure 110124017-A0305-02-2448-4158
<210> 3136
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3136
Figure 110124017-A0305-02-2448-4159
<210> 3137
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3137
Figure 110124017-A0305-02-2448-4160
<210> 3138
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3138
Figure 110124017-A0305-02-2448-4161
<210> 3139
<211> 60
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3139
Figure 110124017-A0305-02-2449-4162
<210> 3140
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3140
Figure 110124017-A0305-02-2449-4163
<210> 3141
<211> 466
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3141
Figure 110124017-A0305-02-2449-4164
Figure 110124017-A0305-02-2450-4165
Figure 110124017-A0305-02-2451-4166
<210> 3142
<211> 2024
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3142
Figure 110124017-A0305-02-2451-4167
Figure 110124017-A0305-02-2452-4168
Figure 110124017-A0305-02-2453-4169
<210> 3143
<211> 430
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3143
Figure 110124017-A0305-02-2453-4170
Figure 110124017-A0305-02-2454-4171
Figure 110124017-A0305-02-2455-4172
<210> 3144
<211> 1290
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3144
Figure 110124017-A0305-02-2455-4174
Figure 110124017-A0305-02-2456-4175
<210> 3145
<211> 493
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3145
Figure 110124017-A0305-02-2456-4176
Figure 110124017-A0305-02-2457-4177
Figure 110124017-A0305-02-2458-4178
Figure 110124017-A0305-02-2459-4179
<210> 3146
<211> 1482
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 3146
Figure 110124017-A0305-02-2459-4180
Figure 110124017-A0305-02-2460-4181
<210> 3147
<211> 460
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3147
Figure 110124017-A0305-02-2460-4182
Figure 110124017-A0305-02-2461-4184
Figure 110124017-A0305-02-2462-4185
<210> 3148
<211> 1383
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 3148
Figure 110124017-A0305-02-2463-4186
<210> 3149
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3149
Figure 110124017-A0305-02-2464-4187
Figure 110124017-A0305-02-2465-4188
<210> 3150
<211> 693
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 3150
Figure 110124017-A0305-02-2465-4189
Figure 110124017-A0305-02-2466-4190
<210> 3151
<211> 42
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3151
Figure 110124017-A0305-02-2466-4191
<210> 3152
<211> 126
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3152
Figure 110124017-A0305-02-2466-4192
<210> 3153
<211> 42
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3153
Figure 110124017-A0305-02-2466-4193
Figure 110124017-A0305-02-2467-4194
<210> 3154
<211> 126
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 3154
Figure 110124017-A0305-02-2467-4195
<210> 3155
<211> 42
<212> PRT
<213> Rattus sp.
<400> 3155
Figure 110124017-A0305-02-2467-4196
<210> 3156
<211> 126
<212> DNA
<213> Rattus sp.
<400> 3156
Figure 110124017-A0305-02-2467-4197
<210> 3157
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3157
Figure 110124017-A0305-02-2468-4198
<210> 3158
<211> 66
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3158
Figure 110124017-A0305-02-2468-4199
<210> 3159
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3159
Figure 110124017-A0305-02-2468-4200
<210> 3160
<211> 57
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3160
Figure 110124017-A0305-02-2468-4201
<210> 3161
<211> 239
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3161
Figure 110124017-A0305-02-2469-4202
Figure 110124017-A0305-02-2470-4203
<210> 3162
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3162
Figure 110124017-A0305-02-2470-4204
Figure 110124017-A0305-02-2471-4205
Figure 110124017-A0305-02-2472-4206
<210> 3163
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3163
Figure 110124017-A0305-02-2472-4207
Figure 110124017-A0305-02-2473-4208
<210> 3164
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma horridum
<400> 3164
Figure 110124017-A0305-02-2473-4209
<210> 3165
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3165
Figure 110124017-A0305-02-2473-4210
<210> 3166
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3166
Figure 110124017-A0305-02-2474-4211
<210> 3167
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3167
Figure 110124017-A0305-02-2474-4212
<210> 3168
<211> 30
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3168
Figure 110124017-A0305-02-2474-4213
<210> 3169
<211> 30
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3169
Figure 110124017-A0305-02-2475-4214
<210> 3170
<211> 30
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3170
Figure 110124017-A0305-02-2475-4215
<210> 3171
<211> 30
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3171
Figure 110124017-A0305-02-2475-4217
<210> 3172
<211> 28
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3172
Figure 110124017-A0305-02-2475-4218
<210> 3173
<211> 28
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3173
Figure 110124017-A0305-02-2476-4219
<210> 3174
<211> 28
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3174
Figure 110124017-A0305-02-2476-4220
<210> 3175
<211> 28
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3175
Figure 110124017-A0305-02-2476-4221
<210> 3176
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3176
Figure 110124017-A0305-02-2476-4222
Figure 110124017-A0305-02-2477-4223
<210> 3177
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3177
Figure 110124017-A0305-02-2477-4224
<210> 3178
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> OctylGly
<400> 3178
Figure 110124017-A0305-02-2477-4225
<210> 3179
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> OctylGly
<400> 3179
Figure 110124017-A0305-02-2478-4226
<210> 3180
<211> 37
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3180
Figure 110124017-A0305-02-2478-4227
<210> 3181
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3181
Figure 110124017-A0305-02-2479-4228
<210> 3182
<211> 39
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3182
Figure 110124017-A0305-02-2479-4229
<210> 3183
<211> 40
<212> PRT
<213> Heloderma suspectum
<400> 3183
Figure 110124017-A0305-02-2479-4230
<210> 3184
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3184
Figure 110124017-A0305-02-2480-4231
<210> 3185
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3185
Figure 110124017-A0305-02-2480-4232
<210> 3186
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Aib
<400> 3186
Figure 110124017-A0305-02-2480-4234
Figure 110124017-A0305-02-2481-4235
<210> 3187
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ala,Val或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Gly,Lys或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Gln或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Ala或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Val或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Lys,Asn或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> Arg或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Gly,His,Pro或not present
<400> 3187
Figure 110124017-A0305-02-2482-4236
<210> 3188
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3188
Figure 110124017-A0305-02-2482-4237
<210> 3189
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3189
Figure 110124017-A0305-02-2482-4238
<210> 3190
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3190
Figure 110124017-A0305-02-2483-4239
<210> 3191
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3191
Figure 110124017-A0305-02-2483-4240
<210> 3192
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3192
Figure 110124017-A0305-02-2483-4241
<210> 3193
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3193
Figure 110124017-A0305-02-2484-4242
<210> 3194
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3194
Figure 110124017-A0305-02-2484-4243
<210> 3195
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3195
Figure 110124017-A0305-02-2484-4244
<210> 3196
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3196
Figure 110124017-A0305-02-2485-4245
<210> 3197
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3197
Figure 110124017-A0305-02-2485-4246
<210> 3198
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3198
Figure 110124017-A0305-02-2485-4247
<210> 3199
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3199
Figure 110124017-A0305-02-2486-4248
<210> 3200
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3200
Figure 110124017-A0305-02-2486-4249
<210> 3201
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3201
Figure 110124017-A0305-02-2486-4250
Figure 110124017-A0305-02-2487-4251
<210> 3202
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3202
Figure 110124017-A0305-02-2487-4252
<210> 3203
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Pro或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Phe,Val或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Leu,Glu或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (80)..(80)
<223> Asn或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (230)..(230)
<223> 可能存在或可能不存在
<400> 3203
Figure 110124017-A0305-02-2488-4253
Figure 110124017-A0305-02-2489-4254
<210> 3204
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(30)
<223> 此序列可涵蓋1至6個「Gly Gly Gly Gly Ser」
重複單元，其中一些位置可能不存在
<220>
<223> 關於取代及較佳實施例之詳細描述，參見申請說明書
<400> 3204
Figure 110124017-A0305-02-2489-4255
<210> 3205
<211> 275
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3205
Figure 110124017-A0305-02-2489-4256
Figure 110124017-A0305-02-2490-4257
Figure 110124017-A0305-02-2491-4258
<210> 3206
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-Ala,Gly,Val,Leu,Ile,Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Gly,Glu,Asp或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Val或Ile
<220>
<223> 關於取代及較佳實施例之詳細描述，參見申請說明書
<400> 3206
Figure 110124017-A0305-02-2491-4259
Figure 110124017-A0305-02-2492-4260
<210> 3207
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<223> 關於取代及較佳實施例之詳細描述，參見申請說明書
<400> 3207
Figure 110124017-A0305-02-2492-4261
<210> 3208
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3208
Figure 110124017-A0305-02-2492-4263
Figure 110124017-A0305-02-2493-4264
<210> 3209
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3209
Figure 110124017-A0305-02-2493-4265
<210> 3210
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3210
Figure 110124017-A0305-02-2493-4266
<210> 3211
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> NorLeu
<400> 3211
Figure 110124017-A0305-02-2494-4267
<210> 3212
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3212
Figure 110124017-A0305-02-2494-4268
<210> 3213
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3213
Figure 110124017-A0305-02-2495-4269
<210> 3214
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3214
Figure 110124017-A0305-02-2495-4270
<210> 3215
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3215
Figure 110124017-A0305-02-2495-4271
Figure 110124017-A0305-02-2496-4272
<210> 3216
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3216
Figure 110124017-A0305-02-2496-4273
<210> 3217
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3217
Figure 110124017-A0305-02-2496-4274
<210> 3218
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3218
Figure 110124017-A0305-02-2497-4275
<210> 3219
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3219
Figure 110124017-A0305-02-2497-4276
<210> 3220
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3220
Figure 110124017-A0305-02-2498-4277
<210> 3221
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3221
Figure 110124017-A0305-02-2498-4278
<210> 3222
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3222
Figure 110124017-A0305-02-2498-4279
<210> 3223
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3223
Figure 110124017-A0305-02-2499-4280
<210> 3224
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3224
Figure 110124017-A0305-02-2499-4281
<210> 3225
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3225
Figure 110124017-A0305-02-2499-4282

Claims (15)

  1. 一種特異性結合包含人類胃抑肽受體(GIPR)之胺基酸1-139之多肽之抗原結合蛋白的用途，其係用於製備治療患有代謝病症之個體的醫藥品，其中該抗原結合蛋白為抗體且為GIPR之拮抗劑。
  2. 如請求項1之用途，其中該代謝病症為葡萄糖代謝病症。
  3. 如請求項2之用途，其中該葡萄糖代謝病症包括胰島素抗性，且其中該醫藥品係用於降低該個體之胰島素抗性。
  4. 如請求項2之用途，其中該個體為肥胖。
  5. 如請求項4之用途，其中該醫藥品係用於減少該個體之體重。
  6. 如請求項4之用途，其中該醫藥品係用於減少該個體之體重增加。
  7. 如請求項4之用途，其中該醫藥品係用於減少該個體之脂肪質量。
  8. 如請求項4之用途，其中該葡萄糖代謝病症包括胰島素抗性，且其中該醫藥品係用於減少該個體之胰島素抗性。
  9. 如請求項4之用途，其中該個體具有增加之肝臟脂肪變性，且其中該醫藥品係用於減少該個體之肝臟脂肪變性。
  10. 如請求項4之用途，其中該個體具有增加之肝臟脂肪含量，且其中該醫藥品係用於減少該個體之肝臟脂肪含量，。
  11. 如請求項1之用途，其中該個體為哺乳動物。
  12. 如請求項1之用途，其中該個體為人類。
  13. 如請求項1之用途，其中該醫藥品係用於非經腸注射投與。
  14. 如請求項1之用途，其中該醫藥品係用於皮下注射投與。
  15. 如請求項1至14中任一項之用途，其中該抗原結合蛋白為抗體或其片段，且其中該抗體包含CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3，其中該CDRL1包含SEQ ID NO：702；該CDRL2包含SEQ ID NO：859；該CDRL3包含SEQ ID NO：1016；該CDRH1包含SEQ ID NO：1173；該CDRH2包含SEQ ID NO：1330；及該CDRH3包含SEQ ID NO：1487。
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