TW201731878A - 使用胃抑肽受體（gipr）結合蛋白與glp-1促效劑之組合來治療或改善代謝病症之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供使用GIPR多肽特異性抗原結合蛋白來治療代謝疾病及病症之方法。在不同的實施例中，該代謝疾病或病症為2型糖尿病、肥胖、異常血脂症、葡萄糖水準升高、胰島素水準升高及糖尿病性腎病。在某些實施例中，該抗原結合蛋白與GLP-1受體促效劑組合投與。
Description
本申請案主張2015年12月23日申請之美國臨時申請案第62/387,486號、2016年5月17日申請之美國臨時申請案第62/337,799號及2016年11月10日申請之美國臨時申請案第62/420,415號的優先權，所有各案均以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於使用胃抑肽受體(GIPR)特異性抗原結合蛋白來治療或改善代謝病症，諸如2型糖尿病、葡萄糖水準升高、胰島素水準升高、肥胖、非酒精性脂肪肝病或心血管疾病。
葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)為由小腸(十二指腸及空腸)中之K細胞分泌的具有42個胺基酸之單一肽。人類GIP來源於對定位於染色體17q之基因所編碼之具有153個胺基酸之前驅物proGIP進行加工(Inagaki等人，Mol Endocrinol 1989；3：1014-1021；Fehmann等人，Endocr Rev.1995；16：390-410)。GIP原稱為胃抑多肽。
GIP分泌由食物攝入誘導。GIP在諸多組織中具有許多生理學效應，包括促進脂肪細胞中之脂肪儲存以及促進胰島β細胞功能及葡萄糖依賴性胰島素分泌。GIP及升糖素樣多肽1(GLP-1)為已知的促胰島素因子(「腸促胰島素」)。完整GIP被DPPIV快速降解為無活性形式。在2型糖尿病患者中，GIP之促胰島素效應喪失，而GLP-1之腸促胰島素效應保
持完整(Nauck等人，J.Clinc.Invest.1993；91：301-307)。
GIP受體(GIPR)為具有細胞外N末端、七個跨膜域及細胞內C末端之G蛋白偶合受體(GPCR)分泌素-升糖素家族之成員。此受體家族之N末端細胞外域通常醣基化且形成該受體之識別及結合域。GIPR高度表現於許多組織中，包括胰臟、腸、脂肪組織、心臟、垂體、腎上腺皮質及腦(Usdin等人，Endocrinology.1993,133：2861-2870)。人類GIPR包含466個胺基酸且由位於染色體19q13.3上之基因編碼(Gremlich等人，Diabetes.1995；44：1202-8；Volz等人，FEBS Lett.1995,373：23-29)。研究表明，交替mRNA剪接導致在人類、大鼠及小鼠中產生具有不同長度的GIP受體變異體。
GIPR敲除小鼠(Gipr-/-
)可抵抗高脂飲食誘導之體重增加且具有改良之胰島素敏感性及脂質分佈。(Yamada等人，Diabetes.2006,55：S86；Miyawaki等人，Nature Med.2002,8：738-742)。另外，新穎小分子GIPR拮抗劑SKL-14959可預防肥胖及胰島素抗性。(Diabetologia 2008,51：S373，第44屆EASD年會海報)。
升糖素樣肽1(「GLP-1」)為來源於促升糖素基因之具有31個胺基酸之肽。其由腸L細胞分泌且響應於食物攝入而釋放，以誘導胰臟β細胞之胰島素分泌(Diabetes 2004,53：S3,205-214)。除腸促胰島素效應以外，GLP-1亦減少升糖素分泌、延遲胃排空且減少熱能攝入量(Diabetes Care,2003,26(10)：2929-2940)。GLP-1藉由活化屬於B類G蛋白偶合受體之GLP-1受體來發揮其效應(Endocrinology.1993,133(4)：1907-10)。GLP-1之功能因DPP-IV酶所致之快速降解，從而造成約2分鐘之半衰期而受到限制。最近，已開發出諸如艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、杜拉魯肽(dulaglutide)之長效GLP-1受體促效劑，且臨床上現正將其用於改良2型糖尿病患者之升糖控制。此外，GLP-1受體促效劑亦有助於患者之體重減少以及血壓及血漿膽固醇水準降低(Bioorg.Med.Chem.Lett 2013,23：4011-4018)。
總之，與肥胖及胰島素抗性之此等關聯隱含GIPR抑制為作為單一療法及與GLP-1組合用於進行治療性干預之適用方法。
在一個態樣中，本發明提供一種治療患有代謝病症之個體的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之特異性結合具有與GIPR之胺基酸序列具有至少90%胺基酸序列一致性之胺基酸序列的蛋白質的抗原結合蛋白。在一個態樣中，本發明針對一種治療患有代謝病症之個體的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之GLP-1受體促效劑及治療有效量之GIPR拮抗劑，該GIPR拮抗劑特異性結合具有與GIPR之胺基酸序列具有至少90%胺基酸序列一致性之胺基酸序列的蛋白質。在一個實施例中，該代謝病症為葡萄糖代謝病症。在另一實施例中，該葡萄糖代謝病症包括高血糖症，且投與該抗原結合蛋白減少血漿葡萄糖。在另一實施例中，該葡萄糖代謝病症包括高胰島素血症且投與該抗原結合蛋白減少血漿胰島素。在另一實施例中，該葡萄糖代謝病症包括葡萄糖失耐且投與該抗原結合蛋白降低增加葡萄糖耐量。在另一實施例中，該葡萄糖代謝病症包括胰島素抗性且投與該抗原結合蛋白降低胰島素抗性。在另一實施例中，該葡萄糖代謝病症包括糖尿病。在另一實施例中，該個體為肥胖個體。在另一實施例中，在肥胖個體中，投與該抗原結合蛋白減輕體重。在另一實施例中，在肥胖個體中，投與該抗原結合蛋白減少體重增加。在另一實施例中，在肥胖個體中，投與該抗原結合蛋白減少脂肪質量。在另一實施例中，該葡萄糖代謝病症包括胰島素抗性且在肥胖個體中，投與該抗原結合蛋白降低胰島素抗性。在另一實施例中，在具有增加之肝臟脂肪變性的肥胖個體中，投與該抗原結合蛋白減少肝臟脂肪變性。在另一實施例中，在具有增加之肝臟脂肪含量的肥胖個體中，投與該抗原結合蛋白減少肝臟脂肪含量。
在一個態樣中，本發明針對一種治療方法，其包括向個體投與治療有效量之至少一種GLP-1受體促效劑與投與至少一種GIPR拮抗劑的組合，其在投與具有代謝病症之症狀的個體後提供持續有益效應。
在一個實施例中，投與至少一種GLP-1受體促效劑與投與至少一種GIPR拮抗劑之組合提供對代謝病症之至少一種症狀的持續有益效應。
在一個實施例中，將治療有效量之GLP-1受體促效劑及GIPR拮抗劑組合，隨後投與該個體。
在一個實施例中，向該個體相繼投與治療有效量之GLP-1受體促效劑及GIPR拮抗劑。
在一個實施例中，治療有效量之GLP-1受體促效劑及GIPR拮抗劑為協同有效量。
在一個實施例中，GLP-1受體促效劑與GIPR拮抗劑之莫耳比為約1：1至1：110、1：1至1：100、1：1至1：75、1：1至1：50、1：1至1：25、1：1至1：10、1：1至1：5及1：1。在一個實施例中，GIPR拮抗劑與GLP-1受體促效劑之莫耳比為約1：1至1：110、1：1至1：100、1：1至1：75、1：1至1：50、1：1至1：25、1：1至1：10及1：1至1：5。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑與該GIPR拮抗劑係以介於約1：1.5至1：150、較佳1：2至1：50之間的治療有效莫耳比組合使用。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑及該GIPR拮抗劑係以比治療病狀及/或疾病所需之單獨各化合物劑量低至少約1.1至1.4倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍的劑量存在。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑為GLP-1(7-37)或GLP-1(7-37)類似物。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑係選自由以下各項組成之群：艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽(lixisenatide)、阿必魯肽(albiglutide)、杜拉魯肽、塞馬魯肽(semaglutide)及他司魯肽(taspoglutide)。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑係選自由以下各項組成之群：GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3184)；GLP-1(7-36)-NH2
(SEQ ID NO：3185)；利拉魯肽；阿必魯肽；他司魯肽；杜拉魯肽、塞馬魯肽；LY2428757；去胺基-His7
,Arg26
,Lys34
(Nε
-(γ-Glu(N-α-十六碳醯基)))-GLP-1(7-37)(核心肽揭示為SEQ ID NO：3222)；去胺基-His7
,Arg26
,Lys34
(Nε
-辛醯基)-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3223)；Arg26,34
,Lys38
(Nε
-(ω-羧基十五醯基))-GLP-1(7-38)(SEQ ID NO：3224)；Arg26,34
,Lys36
(Nε
-(γ-Glu(N-α-十六碳醯基)))-GLP-1(7-36)(核心肽揭示為SEQ ID NO：3225)；Aib8,35
,Arg26,34
,Phe31
-GLP-1(7-36))(SEQ ID NO：3186)；HXaa8
EGTFTSDVSSYLEXaa22
Xaa23
AAKEFIXaa30
WLXaa33
Xaa34
G Xaa36
Xaa37
，其中Xaa3
為A、V或G，Xaa22
為G、K或
E，Xaa23
為Q或K，Xaa30
為A或E，Xaa33
為V或K，Xaa34
為K、N或R，Xaa36
為R或G，且Xaa37
為G、H、P或不存在(SEQ ID NO：3187)；Arg34
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3188)；Glu30
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3189)；Lys22
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3190)；Gly8,36
,Glu22
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3191)；Val8
,Glu22
,Gly36
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3192)；Gly8
,36
,Glu22
,Lys33
,Asn34
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3193)；Val8
,Glu22
,Lys33
,Asn34
,Gly36
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3194)；Gly8,36
,Glu22
,Pro37
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3195)；Val8
,Glu22
,Gly36
Pro37
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3196)；Gly8,36
,Glu22
,Lys33
,Asn34
,Pro37
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3197)；Val8
,Glu22
,Lys33
,Asn34
,Gly36
,Pro37
-GLP-1(7-37)(SEQ IDNO：3198)；Gly8,36
,Glu22
-GLP-1(7-36)(SEQ ID NO：3199)；Val8
,Glu22
,Gly36
-GLP-1(7-36)(SEQ ID NO：3200)；Val8
,Glu22
,Asn34
,Gly36
-GLP-1(7-36)(SEQ ID NO：3201)；及Gly8,36
,Glu22
,Asn34
-GLP-1(7-36)(SEQ ID NO：3202)。
在另一實施例中，該個體為哺乳動物。在另一實施例中，該個體為人類。在另一實施例中，該GIPR為人類GIPR。在另一實施例中，該投與係藉由非經腸注射來進行。在另一實施例中，該投與係藉由皮下注射來進行。
在另一態樣中，本發明提供一種抗原結合蛋白，其特異性結合人類GIPR多肽且抑制GIP配位體活化GIPR。在一個實施例中，該抗原結合蛋白抑制GIP配位體與GIPR結合。在另一實施例中，該抗原結合蛋白為人類抗原結合蛋白。在另一實施例中，該抗原結合蛋白為人類抗體。在另一實施例中，該抗原結合蛋白為單株抗體。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含至少一種根據上述實施例中任一者之抗原結合蛋白。
在另一態樣中，本發明提供一種核酸分子，其編碼根據上述實施例中任一者之抗原結合蛋白。
在另一態樣中，本發明提供一種載體，其包含編碼根據上述實施例中任一者之抗原結合蛋白的核酸分子。
在另一態樣中，本發明提供一種包含編碼根據上述實施例中
任一者之抗原結合蛋白的核酸分子的宿主細胞或一種包含編碼根據上述實施例中任一者之抗原結合蛋白的核酸分子的載體。在另一態樣中，本發明提供一種抗原結合蛋白，其特異性結合由該載體表現之人類GIPR多肽。
在另一態樣中，本發明提供一種製造根據上述實施例中任一者之抗原結合蛋白的方法，該方法包括在分泌該抗原結合蛋白之宿主細胞中表現該抗原結合蛋白，接著自細胞培養基中純化得到該抗原結合蛋白。
在另一態樣中，本發明提供一種抗原結合蛋白，其特異性結合自該宿主細胞純化得到之人類GIPR多肽。
在另一態樣中，本發明提供如上述實施例中任一者之抗原結合蛋白或如上述實施例中任一者之醫藥組成物以用於治療。
圖1.用於測試GIPR抗體之小鼠藥效動力學分析-研究設計
圖2.GIPR抗體2.63.1拮抗GIP誘導之胰島素分泌
圖3.用GIPR抗體2.63.1長期治療飲食誘導型肥胖小鼠-研究設計
圖4.GIPR抗體2.63.1減少體重增加
圖5.GIPR抗體2.63.1降低脂肪質量
圖6.GIPR抗體2.63.1降低附睪白色脂肪組織重量
圖7.GIPR抗體2.63.1降低空腹葡萄糖水準
圖8.GIPR抗體2.63.1降低胰島素水準
圖9.GIPR抗體2.63.1改良葡萄糖耐量
圖10.GIPR抗體2.63.1降低血清總膽固醇及三酸甘油酯
圖11.GIPR抗體2.63.1減少肝細胞微胞變化及相應脂質積聚
圖12.GIPR抗體2.63.1減少肝臟重量及三酸甘油酯含量
圖13.GIPR抗體2.63.1治療減輕炎症且減少附睪白色脂肪組織周圍之浸潤性巨噬細胞
圖14A至圖14Q.該等圖彙總測試樣品與huGIPR ECD結合
之量測解離速率常數(1/s)以及對GIP與huGIPR ECD結合之抑制作用的IC60值。
圖15.16H1家族與huGIPR ECD之結合。200nM huGIPR ECD與山羊抗huFc抗體俘獲之抗huGIPR抗體6H1家族之結合。
圖16.用於測試GIPR抗體之小鼠藥效動力學分析-研究設計
圖17.GIPR抗體5G12.006拮抗GIP誘導之胰島素分泌
圖18.用GIPR抗體5G12.006長期治療飲食誘導型肥胖小鼠-研究設計
圖19.GIPR抗體5G12.006減少體重增加
圖20.GIPR抗體5G12.006改良葡萄糖耐量
圖21.GIPR抗體5G12.006降低葡萄糖及胰島素水準
圖22.GIPR抗體5G12.006降低肝臟重量
圖23.GIPR抗體5G12.006降低總膽固醇水準
圖24.用抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療小鼠-研究設計
圖25.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的體重損失
圖26.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠中存在顯著脂肪質量損失
圖27.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的食物攝入量
圖28.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的肝臟、附睪脂肪及鼠蹊脂肪重量
圖29.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的葡萄糖耐量
圖30.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的血糖水準
圖31.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的血漿
胰島素水準
圖32.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的血清總膽固醇水準
圖33.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的血清瘦素水準
圖34.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽組合治療之小鼠的血清三酸甘油酯
圖35.對經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV組合治療之小鼠的研究
圖36.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV組合治療之小鼠的體重損失
圖37.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV組合治療之小鼠的脂肪及瘦肉質量
圖38.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV組合治療之小鼠的食物攝入量
圖39.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV組合治療之小鼠的胰島素、葡萄糖及葡萄糖耐量
圖40.經抗GIPR 2.63.1與利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV組合治療之小鼠的血清總膽固醇及三酸甘油酯
圖41.對經GLP-1類似物預治療之小鼠的抗GIPR治療-研究設計。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合。研究總體分2個階段：第1階段由兩劑量利拉魯肽組成。第2階段由GIPR Ab加之第1階段給與小鼠之利拉魯肽組成。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖42.(A)體重-組合圖及(B)體重-分開圖。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合，且計算每日體重變化百分比。研究分2個階段：第1階段確定響應於兩劑量利拉魯肽的體重變化百分比。第2階段確定GIPR Ab加
之第1階段給與小鼠之利拉魯肽的體重變化百分比。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖43.食物攝入量。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合，且量測3個獨立時段之食物攝入量。研究分2個階段：第1階段確定兩劑量利拉魯肽開始時的食物攝入量變化。第2階段確定GIPR Ab加之第1階段給與小鼠之利拉魯肽開始及結束時的食物攝入量變化。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖44.胰島素。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合，且量測3個獨立時段之胰島素。研究分2個階段：第1階段確定在兩劑量利拉魯肽之前的胰島素水準。第2階段確定在GIPR Ab加之第1階段給與小鼠之利拉魯肽之前及第2階段結束時的胰島素水準。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖45.(A)臨床化學-肝酶。(B)臨床化學-膽固醇及三酸甘油酯。(C)臨床化學-NEFA及葡萄糖。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合，且量測3個獨立時段之肝酶、脂質水準、葡萄糖及非必需脂肪酸。研究分2個階段：第1階段確定在兩劑量利拉魯肽之前的臨床化學水準。第2階段確定在GIPR Ab加之第1階段給與小鼠之利拉魯肽之前及第2階段結束時的臨床化學水準。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖46.組織重量。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合，且在最終組織收集時對組織進行稱重。研究分2個階段：第1階段由兩劑量利拉魯肽組成。第2階段由GIPR Ab加之第1階段及第2階段結束時給與小鼠之利拉魯肽組成。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利
拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖47.(A)血漿激素。(B)血漿激素(續)。向飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠給與1)每日生理食鹽水或利拉魯肽(Lira)與2)每週媒劑或GIPR抗體(Ab)之組合，且在最終血液收集時量測小鼠激素水準。研究分2個階段：第1階段由兩劑量利拉魯肽組成。第2階段由GIPR Ab加之第1階段及第2階段結束時給與小鼠之利拉魯肽組成。在第1階段及第2階段期間，同時向一組小鼠給與利拉魯肽及GIPR Ab，以確定最大體重損失百分比。
圖48.自發性肥胖石蟹獼猴之GIPR Ab長期研究設計。
圖49.2G10在有或無杜拉魯肽之情況下導致自發性肥胖石蟹獼猴體重減輕。
圖50.單獨2G10在自發性肥胖石蟹獼猴中引起體重減輕(在第15天重設基線，隨後開始2G10治療)。
圖51.2G10在有或無杜拉魯肽之情況下在隔夜禁食之自發性肥胖石蟹獼猴中防止胰島素水準增高且降低三酸甘油酯水準(相對於基線之變化%)。
圖52.治療階段後(第45天)，2G10在有或無杜拉魯肽之情況下在隔夜禁食之自發性肥胖石蟹獼猴中防止胰島素水準增高且降低三酸甘油酯水準(原始資料)。
圖53.治療階段後(第49天)，2G10在有或無杜拉魯肽之情況下在隔夜禁食之自發性肥胖石蟹獼猴中不會使OGTT惡化。
圖54.治療階段後(第45天)，2G10在隔夜禁食之自發性肥胖石蟹獼猴中對總膽固醇、LDL-C及HDL-C水準無影響。
圖55.治療階段後(第45天)，2G10在隔夜禁食之血糖量正常肥胖石蟹獼猴中對葡萄糖水準無影響。
圖56.治療階段後(第45天)，2G10在隔夜禁食之自發性肥胖石蟹獼猴中對肝酶無影響。
圖57.huGIPR-Fab 2G10複合物之總體結構。A).兩對複合物彼此相抵包封在不對稱單元內。Fab 2G10分子以卡通表示法顯示且針對其個別輕鏈與重鏈組合著色為白色與青色或小麥色與暗綠色。huGIPR結構域
分別以洋紅色及橙色卡通顯示。B).一種huGIPR-Fab 2G10複合物之近視圖。如同圖A中對該等分子進行著色。
圖58.結合界面。A).突出顯示Fab 2G10之CDR環的結合界面近視圖。Fab 2G10之重鏈及輕鏈以青色及白色卡通顯示。重鏈及輕鏈之CDR環按以下順序著色：CDR1：紅色(HC)或淡紅色(LC)；CDR2：綠色(HC)或淡綠色(LC)；及CDR3：藍色(HC)或淡藍色(LC)。huGIPR以洋紅色卡通顯示。B).突出顯示huGIPR殘基之結合界面近視圖。huGIPR以洋紅色卡通顯示且與Fab 2G10相互作用之殘基著色為藍色。
圖59 huGIPR-Fab 2C2複合物之總體結構。A).兩對複合物在不對稱單元中呈反平行構形。Fab 2C2分子以卡通表示法顯示且針對其個別輕鏈與重鏈組合著色為白色與青色或小麥色與暗綠色。huGIPR結構域以洋紅色及橙色卡通顯示。B).一種huGIPR-Fab 2C2複合物之近視圖。如同圖A中對該等分子進行著色。
圖60.結合界面。A).突出顯示Fab 2C2之CDR環的結合界面近視圖。Fab 2C2之重鏈及輕鏈以青色及白色卡通顯示。重鏈及輕鏈之CDR環按以下順序著色：CDR1：紅色(HC)或淡紅色(LC)；CDR2：綠色(HC)或淡綠色(LC)；及CDR3：藍色(HC)或淡藍色(LC)。huGIPR以洋紅色卡通顯示。B).突出顯示huGIPR殘基之結合界面近視圖。huGIPR以洋紅色卡通顯示且與Fab 2C2相互作用之殘基著色為藍色。
圖61 huGIPR-Fab 6H1複合物之總體結構。Fab分子以卡通表示法顯示且針對輕鏈與重鏈組合著色為白色與青色。huGIPR結構域以洋紅色顯示。
圖62.結合界面。A).突出顯示Fab 6H1之CDR環的結合界面近視圖。Fab 6H1之重鏈及輕鏈以青色及白色卡通顯示。重鏈及輕鏈之CDR環按以下順序著色：CDR1：紅色(HC)或淡紅色(LC)；CDR2：綠色(HC)或淡綠色(LC)；及CDR3：藍色(HC)或淡藍色(LC)。huGIPR以洋紅色卡通顯示。B).突出顯示huGIPR殘基之結合界面近視圖。huGIPR以洋紅色卡通顯示且與Fab 6H1相互作用之殘基著色為藍色。
圖63 huGIPR-Fab 17H11複合物之總體結構。Fab分子以卡
通表示法顯示且針對輕鏈與重鏈組合著色為白色與青色。huGIPR結構域以洋紅色顯示。
圖64.結合界面。A).突出顯示Fab 17H11之CDR環的結合界面近視圖。Fab 17H11之重鏈及輕鏈以青色及白色卡通顯示。重鏈及輕鏈之CDR環按以下順序著色：CDR1：紅色(HC)或淡紅色(LC)；CDR2：綠色(HC)或淡綠色(LC)；及CDR3：藍色(HC)或淡藍色(LC)。huGIPR以洋紅色卡通顯示。B).突出顯示huGIPR殘基之結合界面近視圖。huGIPR以洋紅色卡通顯示，且與Fab 17H11相互作用之殘基著色為藍色。
圖65.抗體抗原決定基之表面呈現。GIPR ECD結構域以粉色表面表示來顯示。四種抗體A)2G10、B)2C2、C)6H1及D)17H11之抗原決定基分別以藍色、綠色、青色及橙色突出顯示。Gipg013(PDB：4JH0)之抗原決定基以紅色突出顯示於圖E中。
本發明提供一種藉由阻斷或干擾GIP之生物活性來治療諸如葡萄糖代謝病症(例如2型糖尿病、葡萄糖水準升高、胰島素水準升高、異常血脂症、代謝症候群(症候群X或胰島素抗性症候群)、葡萄糖尿症、代謝性酸中毒、1型糖尿病、肥胖及因肥胖而加重之病狀)之代謝病症的方法。在一個實施例中，將治療有效量之分離之人類GIPR結合蛋白投與需要其之個體。亦提供投與及遞送之方法。
本文中，包括實例中所使用之重組多肽及核酸方法一般為Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)或Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel等人編，Green Publishers Inc.及Wiley and Sons,1994)中所闡述者，兩者皆出於任何目的而以引用之方式併入本文中。
本文中所使用之部分標題僅出於組織目的，而不應被視為限制所描述之標的物。
除非本文中另外定義，否則結合本申請案所使用之科學及技術術語將具有熟習此項技術者通常所理解之含義。此外，除非上下文另有要求，否則單數術語將包括複數且複數術語將包括單數。
一般而言，結合本文中所描述之細胞及組織培養、分子生物學、免疫學、微生物學、遺傳學以及蛋白質及核酸化學及雜交而使用之命名法及其技術為此項技術中眾所周知且通常使用的彼等命名法及技術。除非另外指示，否則本申請案之方法及技術可根據此項技術中眾所周知的習知方法且如貫穿本說明書所引用及論述之各種通用及更特定參考文獻中所描述來進行。參見例如Sambrook等人，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第3版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(2001)；Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing Associates(1992)；以及Harlow及Lane Antibodies：A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1990)，該等文獻以引用之方式併入本文中。酶反應及純化技術係根據製造商之說明書、如此項技術中通常所實現或如本文中所描述來進行。結合本文中所描述之分析化學、合成有機化學以及醫學及醫藥化學而使用的術語及其實驗程序及技術為此項技術中眾所周知且通常使用之彼等術語以及實驗程序及技術。標準技術可用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及遞送，以及治療患者。
應理解，本發明不限於本文中所描述之特定方法、方案及試劑等且因而可能變化。本文中所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，而不意欲限制本發明之範疇，本發明之範疇將僅由申請專利範圍來限定。
除了操作實例中或另外指示之情況，表述本文中所使用之成分之量或反應條件的所有數字均應理解為在所有情況下均由術語「約」加以修飾。術語「約」當結合百分比使用時可意謂±1%。
按照慣例，除非另外明確指示，否則如本文中所使用之「一」意謂「一或多」。
如本文中所使用，術語「胺基酸」及「殘基」可互換，並且當用於肽或多肽之情形下時係指天然存在及合成胺基酸，以及化學性質類似於天然存在胺基酸之胺基酸類似物、胺基酸模擬物及非天然存在胺基酸。
「天然存在胺基酸」為由遺傳密碼編碼之胺基酸，以及在合
成之後經修飾之由遺傳密碼編碼之彼等胺基酸，例如羥基脯胺酸、γ-羧基麩胺酸及O-磷酸絲胺酸。胺基酸類似物為具有與天然存在胺基酸相同之基本化學結構，亦即，α碳與氫、羧基、胺基及R基團結合的化合物，例如高絲胺酸、正白胺酸、甲硫胺酸亞碸、甲硫胺酸甲基鋶。此種類似物可具有經修飾之R基團(例如，正白胺酸)或經修飾之肽骨幹，但將保留與天然存在胺基酸相同之基本化學結構。
「胺基酸模擬物」為具有與胺基酸之一般化學結構不同的結構但以類似於天然存在胺基酸之方式執行功能的化學化合物。實例包括醯胺、β-胺基酸、γ-胺基酸、δ-胺基酸(諸如哌啶-4-甲酸)及其類似物之甲基丙烯醯基或丙烯醯基衍生物。
「非天然存在胺基酸」為具有與天然存在胺基酸相同之基本化學結構但未被轉譯複合物併入生長多肽鏈中的化合物。「非天然存在胺基酸」亦包括但不限於藉由修飾(例如轉譯後修飾)天然編碼胺基酸(包括但不限於20種常見胺基酸)而出現但自身在天然情況下未被轉譯複合物併入生長多肽鏈中之胺基酸。可插入多肽序列中或取代多肽序列中之野生型殘基的非天然存在胺基酸之實例的非限制性清單包括β-胺基酸、高胺基酸、環狀胺基酸及具有衍生化側鏈之胺基酸。實例包括(呈L形式或D形式；縮寫如括弧中所示)：瓜胺酸(Cit)、高瓜胺酸(hCit)、Nα-甲基瓜胺酸(NMeCit)、Nα-甲基高瓜胺酸(Nα-MeHoCit)、鳥胺酸(Orn)、Nα-甲基鳥胺酸(Nα-MeOrn或NMeOrn)、肌胺酸(Sar)、高離胺酸(hLys或hK)、高精胺酸(hArg或hR)、高麩醯胺酸(hQ)、Nα-甲基精胺酸(NMeR)、Nα-甲基白胺酸(Nα-MeL或NMeL)、N-甲基高離胺酸(NMeHoK)、Nα-甲基麩醯胺酸(NMeQ)、正白胺酸(Nle)、正纈胺酸(Nva)、1,2,3,4-四氫異喹啉(Tic)、八氫吲哚-2-甲酸(Oic)、3-(1-萘基)丙胺酸(1-Nal)、3-(2-萘基)丙胺酸(2-Nal)、1,2,3,4-四氫異喹啉(Tic)、2-二氫茚基甘胺酸(IgI)、對碘苯丙胺酸(pI-Phe)、對胺基苯丙胺酸(4AmP或4-Amino-Phe)、4-胍基苯丙胺酸(Guf)、甘胺醯基離胺酸(縮寫「K(Nε-甘胺醯基)」或「K(甘胺醯基)」或「K(gly)」)、硝基苯丙胺酸(nitrophe)、胺基苯丙胺酸(aminophe或Amino-Phe)、苯甲基苯丙胺酸(benzylphe)、γ-羧基麩胺酸(γ-carboxyglu)、羥基脯胺酸(hydroxypro)、對羧基苯丙胺酸(Cpa)、α-胺基己
二酸(Aad)、Nα-甲基纈胺酸(NMeVal)、N-α-甲基白胺酸(NMeLeu)、Nα-甲基正白胺酸(NMeNle)、環戊基甘胺酸(Cpg)、環己基甘胺酸(Chg)、乙醯基精胺酸(acetylarg)、α,β-二胺基丙酸(Dpr)、α,γ-二胺基丁酸(Dab)、二胺基丙酸(Dap)、環己基丙胺酸(Cha)、4-甲基-苯丙胺酸(MePhe)、β,β-二苯基丙胺酸(BiPhA)、胺基丁酸(Abu)、4-苯基-苯丙胺酸(或聯苯丙胺酸；4Bip)、α-胺基-異丁酸(Aib)、β-丙胺酸、β-胺基丙酸、哌啶甲酸、胺基己酸、胺基庚酸、胺基庚二酸、鎖鏈素、二胺基庚二酸、N-乙基甘胺酸、N-乙基精胺酸、羥基離胺酸、別羥基離胺酸、異鎖鏈素、別異白胺酸、N-甲基甘胺酸、N-甲基異白胺酸、N-甲基纈胺酸、4-羥基脯胺酸(Hyp)、γ-羧基麩胺酸、ε-N,N,N-三甲基離胺酸、ε-N-乙醯基離胺酸、O-磷酸絲胺酸、N-乙醯基絲胺酸、N-甲醯基甲硫胺酸、3-甲基組胺酸、5-羥基離胺酸、ε-甲基精胺酸、4-胺基-O-鄰苯二甲酸(4APA)及其他類似胺基酸，以及明確列出之彼等胺基酸中之任一者的衍生化形式。
術語「分離之核酸分子」係指自5'至3'端讀取之去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸鹼基單股或雙股聚合物(例如，本文中所提供之GIPR核酸序列)或其類似物，其已與至少約50%的當自來源細胞分離總核酸時在天然情況下與該核酸一起發現之多肽、肽、脂質、碳水化合物、聚核苷酸或其他物質分離。較佳地，分離之核酸分子實質上不含任何其他污染性核酸分子或在該核酸之天然環境中發現的會干擾其在多肽產生中之用途或其治療、診斷、預防或研究用途的其他分子。
術語「分離之多肽」係指已與至少約50%的當自來源細胞分離時在天然情況下與該多肽一起發現之多肽、肽、脂質、碳水化合物、聚核苷酸或其他物質分離的多肽(例如，本文中提供之GIPR多肽序列或本發明之抗原結合蛋白)。較佳地，分離之多肽實質上不含任何其他污染性多肽或在其天然環境中發現的會干擾其治療、診斷、預防或研究用途的其他污染物。
術語「編碼」係指編碼一或多種胺基酸之聚核苷酸序列。該術語不需要起始或終止密碼子。
術語「一致」及「一致性」百分比在兩種或更多種核酸或多
肽序列的情況下係指相同的兩個或更多個序列或子序列。「一致性百分比」意謂所比較之分子中的胺基酸或核苷酸之間一致的殘基的百分比，並且基於所比較之分子中的最小者的大小來計算。對於此等計算，比對中之間隔(若存在)可藉由特定數學模型或電腦程式(亦即，「算法」)來解決。可用於計算所比對之核酸或多肽的一致性的方法包括例如以下文獻中所描述之彼等方法：Computational Molecular Biology,(Lesk,A.M.編)，(1988)New York：Oxford University Press；Biocomputing Informatics and Genome Projects,(Smith,D.W.編)，1993,New York：Academic Press；Computer Analysis of Sequence Data,Part I,(Griffin,A.M.及Griffin,H.G.編)，1994,New Jersey：Humana Press；von Heinje,G.,(1987)Sequence Analysis in Molecular Biology,New York：Academic Press；Sequence Analysis Primer,(Gribskov,M.及Devereux,J.編)，1991,New York：M.Stockton Press；及Carillo等人，(1988)SIAM J.Applied Math.48：1073。
在計算一致性百分比時，以可在序列之間提供最大匹配之方式比對欲比較之序列。用於測定一致性百分比之電腦程式為GCG套裝軟體，其包括GAP(Devereux等人，(1984)Nucl.Acid Res.12：387；Genetics Computer Group,University of Wisconsin,Madison,WI)。電腦算法GAP用於比對欲測定序列一致性百分比之兩個多肽或聚核苷酸。將序列對準以達成其個別胺基酸或核苷酸之最佳匹配(「匹配跨度」，如由該算法所測定)。將間隔開放罰分(其計算為3×對角線平均值，其中「對角線平均值」為所使用之比較矩陣之對角線的平均值；「對角線」為由特定比較矩陣分配給各完全胺基酸匹配之評分或數值)及間隔延伸罰分(其通常為1/10×間隔開放罰分)以及比較矩陣(諸如PAM 250或BLOSUM 62)與該算法聯合使用。在某些實施例中，該算法亦使用標準比較矩陣(關於PAM 250比較矩陣，參見Dayhoff等人，(1978)Atlas of Protein Sequence and Structure 5：345-352；關於BLOSUM 62比較矩陣，參見Henikoff等人，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89：10915-10919)。
用於使用GAP程式來測定多肽或核苷酸序列之一致性百分比的推薦參數如下：
算法：Needleman等人，1970,J.Mol.Biol.48：443-453；
比較矩陣：BLOSUM 62，來自於Henikoff等人，1992，同上；
間隔罰分：12(但對於末端間隔，無罰分)
間隔長度罰分：4
相似性臨界值：0
用於比對兩個胺基酸序列之某些比對方案可能產生兩個序列之僅較短區域的匹配，且此小比對區域可能具有極高序列一致性，縱使該兩個全長序列之間不存在顯著關係。因此，若如此，則可調節所選比對方法(例如，GAP程式)以產生跨越靶多肽之至少50個連續胺基酸的比對。
術語「GIPR多肽」與「GIPR蛋白」可互換使用，且意謂哺乳動物(諸如人類或小鼠)中所表現之天然存在野生型多肽並且包括天然存在對偶基因(例如人類GIPR蛋白之天然存在對偶基因形式)。出於本發明之目的，術語「GIPR多肽」可互換用於指任何全長GIPR多肽，例如，SEQ ID NO：3141，其由466個胺基酸殘基組成且由核苷酸序列SEQ ID NO：3142編碼；或SEQ ID NO：3143，其由430個胺基酸殘基組成且由核酸序列SEQ ID NO：3144編碼；或SEQ ID NO：3145，其由493個胺基酸殘基組成且由核酸序列SEQ ID NO：3146編碼；或SEQ ID NO：3147，其由460個胺基酸殘基組成且由核酸序列SEQ ID NO：3148編碼；或SEQ ID NO：3149，其由230個胺基酸殘基組成且由核酸序列SEQ ID NO：3150編碼。
術語「GIPR多肽」亦涵蓋天然存在GIPR多肽序列(例如，SEQ ID NO：3141、3143或3145)已經修飾之GIPR多肽。此種修飾包括但不限於一或多個胺基酸取代，包括用非天然存在胺基酸、非天然存在胺基酸類似物及胺基酸模擬物之取代。
在各種實施例中，GIPR多肽包含與天然存在GIPR多肽(例如，SEQ ID NO：3141、3143或3145)具有至少約85%一致性的胺基酸序列。在其他實施例中，GIPR多肽包含與天然存在GIPR多肽胺基酸序列(例如，SEQ ID NO：3141、3143或3145)具有至少約90%或約95%、96%、97%、98%或99%一致性的胺基酸序列。此種GIPR多肽較佳但未必具有野生型GIPR多肽之至少一種活性，諸如結合GIP之能力。本發明亦涵蓋編碼此種
GIPR多肽序列之核酸分子。
術語「GIPR活性分析法」(亦稱為「GIPR功能分析法」)意謂可用於在細胞設定下量測GIP或GIP結合蛋白活性之分析法。在一個實施例中，「活性」(或「功能」)分析法可為GIPR表現細胞中之cAMP分析法，其中GIP可誘導cAMP信號，且可在存在/不存在GIP配位體之情況下量測GIP/GIPR結合蛋白之活性，其中可獲得IC50/EC50及抑制/活化度(Biochemical and Biophysical Research Communications(2002)290：1420-1426)。在另一實施例中，「活性」(或「功能」)分析法可為胰臟β細胞中之胰島素分泌分析法，其中GIP可誘導葡萄糖依賴性胰島素分泌，且可在存在/不存在GIP配位體之情況下量測GIP/GIPR結合蛋白之活性，其中可獲得IC50/EC50及抑制/活化度(Biochemical and Biophysical Research Communications(2002)290：1420-1426)。
術語「GIPR結合分析法」意謂可用於量測GIP與GIPR之結合的分析法。在一個實施例中，「GIPR結合分析法」可為量測經螢光標記之GIP與GIPR表現細胞之結合的使用FMAT或FACS的分析法，且可量測GIP/GIPR結合蛋白之活性來替換經螢光標記之GIP與GIPR表現細胞之結合。在另一實施例中，「GIPR結合分析法」可為量測經放射性標記之GIP與GIPR表現細胞之結合的分析法，且可量測GIP/GIPR結合蛋白之活性來替換經放射性標記之GIP與GIPR表現細胞之結合(Biochimica et Biophysica Acta(2001)1547：143-155)。
術語「GIP」、「胃抑多肽」、「葡萄糖依賴性促胰島素肽」及「GIP配位體」可互換使用且意謂哺乳動物(諸如人類或小鼠)中所表現之天然存在野生型多肽，並且包括天然存在對偶基因(例如，人類GIP蛋白之天然存在對偶基因形式)。出於本發明之目的，術語「GIP」可互換用於指任何成熟GIP多肽。
成熟人類GIP之具有42個胺基酸之序列為：YAEGTFISDY SIAMDKIHQQ DFVNWLLAQK GKKNDWKHNI TQ(SEQ ID NO：3151)，且由以下DNA序列編碼： (SEQ ID NO：3152)。
成熟鼠類GIP之具有42個胺基酸之序列為：YAEGTFISDY SIAMDKIRQQ DFVNWLLAQR GKKSDWKHNI TQ(SEQ ID NO：3153)，且由以下DNA序列編碼： (SEQ ID NO：3154)。
成熟大鼠GIP之具有42個胺基酸之序列為：YAEGTFISDY SIAMDKIRQQ DFVNWLLAQK GKKNDWKHNL TQ(SEQ ID NO：3155)，且由以下DNA序列編碼： (SEQ ID NO：3156)。
如本文中所使用之「抗原結合蛋白」意謂特異性結合規定靶抗原，諸如GIPR多肽(例如，人類GIPR多肽，諸如SEQ ID NO：3141、3143或3145中所提供者)之任何蛋白質。該術語涵蓋包含至少兩個全長重鏈及兩個全長輕鏈之完整抗體，以及其衍生物、變異體、片段及突變。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2
及Fv片段。抗原結合蛋白亦包括結構域抗體，諸如以下進一步描述之奈米抗體及scFv。
一般而言，當GIPR抗原結合蛋白對非GIPR分子基本上展現背景結合時稱該抗原結合蛋白「特異性結合」其靶抗原GIPR。然而，特異性結合GIPR之抗原結合蛋白可能與來自不同的物種的GIPR多肽交叉反應。典型地，如經由表面電漿子共振技術(例如BIACore，GE-Healthcare Uppsala，Sweden)或動力學排除分析法(KinExA，Sapidyne，Boise，Idaho)所量測，當解離常數(KD)10-7
M時，GIPR抗原結合蛋白特異性結合人類
GIPR。如使用所描述之方法所量測，GIPR抗原結合蛋白當KD5×10-9
M時以「高親和力」且當KD5×10-10
M時以「極高親和力」特異性結合人類GIPR。
「抗原結合區」意謂特異性結合規定抗原之蛋白質或蛋白質部分。舉例而言，抗原結合蛋白中含有與抗原相互作用且賦予抗原結合蛋白以其對該抗原之特異性及親和力的胺基酸殘基的該部分稱為「抗原結合區」。抗原結合區典型地包括免疫球蛋白、單鏈免疫球蛋白或駱駝抗體之一或多個「互補結合區」(「CDR」)。某些抗原結合區亦包括一或多個「構架」區。「CDR」為有助於抗原結合特異性及親和力之胺基酸序列。「構架」區可有助於維持CDR之適當構形，從而促進抗原結合區與抗原之間的結合。
「重組蛋白」，包括重組GIPR抗原結合蛋白，為使用重組技術，亦即，藉由表現如本文中所描述之重組核酸而製造之蛋白質。用於產生重組蛋白質之方法及技術在此項技術中為眾所周知的。
術語「抗體」係指屬於任何同型之完整免疫球蛋白或其與完整抗體競爭特異性結合靶抗原之片段，且包括例如嵌合抗體、人類化抗體、完全人類抗體及雙特異性抗體。「抗體」因而為一種抗原結合蛋白。完整抗體一般將包括至少兩個全長重鏈及兩個全長輕鏈。抗體可僅來源於單一來源，或可為「嵌合」抗體，亦即，抗體之不同部分可能來源於兩種不同的抗體，如以下進一步描述。可藉由重組DNA技術或藉由完整抗體之酶促或化學裂解而在雜交瘤中產生抗原結合蛋白、抗體或結合片段。
術語「輕鏈」在關於抗體或其片段使用時包括全長輕鏈及其具有足以賦予結合特異性之可變區序列的片段。全長輕鏈包括可變區結構域VL及恆定區結構域CL。輕鏈之可變區結構域處於多肽之胺基末端。輕鏈包括κ鏈及λ鏈。
術語「重鏈」在關於抗體或其片段使用時包括全長重鏈及其具有足以賦予結合特異性之可變區序列的片段。全長重鏈包括可變區結構域、VH及三個恆定區結構域CH1、CH2及CH3。VH結構域處於多肽之胺基末端，且CH結構域處於羧基末端，其中CH3最接近多肽之羧基末端。重鏈可屬於任何同型，包括IgG(包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4亞型)、IgA
(包括IgA1及IgA2亞型)、IgM及IgE。
如本文中所使用之術語抗體或免疫球蛋白鏈(重鏈或輕鏈)之「免疫功能片段」(或僅「片段」)為一種抗原結合蛋白，其包含抗體中缺乏全長鏈中所存在之至少一些胺基酸但能夠特異性結合抗原的部分(不考慮如何獲得或合成該部分)。此種片段具有生物學活性，因為其特異性結合靶抗原並且可與其他抗原結合蛋白(包括完整抗體)競爭特異性結合指定抗原決定基。
此等生物學活性片段可藉由重組DNA技術來產生，或可藉由抗原結合蛋白(包括完整抗體)之酶促或化學裂解來產生。免疫功能免疫球蛋白片段包括但不限於Fab、Fab'及F(ab)2
片段。
在另一實施例中，Fv、結構域抗體及scFv且可來源於本發明之抗體。
進一步預期本文中所揭示之抗原結合蛋白之功能部分，例如一或多個CDR，可與第二蛋白質或小分子共價結合，以產生針對體內特定標靶、具有雙功能治療性質或具有延長血清半衰期之治療劑。
「Fab片段」由一個輕鏈以及一個重鏈之CH1及可變區構成。Fab分子之重鏈不能與另一重鏈分子形成二硫鍵。
「Fc」區含有兩個包含抗體之CH2及CH3結構域的重鏈片段。該兩個重鏈片段由兩個或更多個二硫鍵及CH3結構域之疏水性相互作用維持在一起。
「Fab'片段」含有一個輕鏈及一個重鏈之含有VH結構域及CH1結構域以及介於CH1與CH2結構域之間的區域的部分，使得可在兩個Fab'片段之兩個重鏈之間形成鏈間二硫鍵，從而形成F(ab')2分子。
「F(ab')2片段」含有兩個輕鏈及含有介於CH1與CH2結構域之間的恆定區部分的兩個重鏈，使得該兩個重鏈之間形成鏈間二硫鍵。F(ab')2片段因而由介於兩個重鏈之間的二硫鍵維持在一起的兩個Fab'片段構成。
「Fv區」包含來自於重鏈及輕鏈兩者之可變區，但缺乏恆定區。
「單鏈抗體」或「scFv」為重鏈及輕鏈可變區已由可撓性連接子連接從而形成單一多肽鏈，由此形成抗原結合區的Fv分子。scFv詳細論述於國際專利申請公開案第WO 88/01649號以及美國專利第4,946,778號及第5,260,203號中，各案之揭示內容以引用之方式併入。
「結構域抗體」或「單鏈免疫球蛋白」為僅含有重鏈之可變區或輕鏈之可變區的免疫功能免疫球蛋白片段。結構域抗體之實例包括Nanobodies®。在一些情況下，用肽連接子共價連接兩個或更多個VH區以產生二價結構域抗體。二價結構域抗體之兩個VH區可靶向相同或不同的抗原。
「二價抗原結合蛋白」或「二價抗體」包括兩個抗原結合區。在一些情況下，該兩個結合區具有相同的抗原特異性。二價抗原結合蛋白及二價抗體可為雙特異性的，參見下文。
「多特異性抗原結合蛋白」或「多特異性抗體」為靶向多於一個抗原或抗原決定基者。
「雙特異性」、「雙重特異性」或「雙功能」抗原結合蛋白或抗體分別為具有兩個不同的抗原結合位點的雜合抗原結合蛋白或抗體。雙特異性抗原結合蛋白及抗體為一種多特異性抗原結合蛋白或多特異性抗體，且可藉由多種方法來產生，包括但不限於融合雜交瘤或連接Fab'片段。參見例如Songsivilai及Lachmann,1990,Clin.Exp.Immunol.79：315-321；Kostelny等人，1992,J.Immunol.148：1547-1553。雙特異性抗原結合蛋白或抗體之兩個結合位點將結合可能處於相同或不同的蛋白質標靶上的兩個不同的抗原決定基。
術語「競爭」當用於抗原結合蛋白(例如抗體)之情形下時意謂藉由一種分析法測定的抗原結合蛋白之間的競爭，其中測試抗原結合蛋白(例如抗體或其免疫功能片段)防止或抑制參考抗原結合蛋白與共同抗原(例如GIPR或其片段)之特異性結合。可使用許多類型之競爭性結合分析法，例如：固相直接或間接放射免疫分析法(RIA)、固相直接或間接酶免疫分析法(EIA)、夾層競爭分析(參見例如Stahli等人，1983,Methods in Enzymology 9：242-253)；固相直接生物素-親和素EIA(參見例如Kirkland等人，1986,J.
Immunol.137：3614-3619)；固相直接標記分析法、固相直接標記夾層分析法(參見例如Harlow及Lane,1988,Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Press)；使用I-125標記之固相直接標記RIA(參見例如Morel等人，1988,Molec.Immunol.25：7-15)；固相直接生物素-親和素EIA(參見例如Cheung等人，1990,Virology 176：546-552)；及直接標記RIA(Moldenhauer等人，1990,Scand.J.Immunol.32：77-82)。典型地，此種分析法涉及使用與攜帶此等未標記測試抗原結合蛋白及標記參考抗原結合蛋白中之任一者的固體表面或細胞結合的經純化抗原。藉由測定在測試抗原結合蛋白存在下與固體表面或細胞結合之標記的量來量測競爭性抑制。通常，測試抗原結合蛋白過量存在。關於測定競爭性結合之方法的其他細節提供於本文中之實例中。通常，當競爭抗原結合蛋白過量存在時，其將抑制參考抗原結合蛋白與共同抗原之特異性結合達至少40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或75%。在一些情況下，抑制結合達至少80%、85%、90%、95%或97%以上。
術語「抗原」係指能夠由諸如抗原結合蛋白(包括例如抗體)之選擇性結合劑結合且另外能夠用於動物中以產生能夠結合該抗原之抗體的分子或分子部分。抗原可具有一或多個能夠與不同的抗原結合蛋白(例如抗體)相互作用的抗原決定基。
術語「抗原決定基」為抗原結合蛋白(例如抗體)所結合之分子部分。該術語包括能夠特異性結合抗原結合蛋白(諸如抗體)之任何決定子。抗原決定基可為連續或非連續(不連續)的(例如在多肽中，多肽序列中彼此不連續但在該分子之情形下被抗原結合蛋白結合的胺基酸殘基)。構形抗原決定基為存在於活性蛋白質之構形內但不存在於變性蛋白質中的抗原決定基。在某些實施例中，抗原決定基可為模擬物，因為其包括與用於產生抗原結合蛋白之抗原決定基類似的三維結構，卻不包括用於產生抗原結合蛋白之該抗原決定基中所發現的胺基酸殘基或僅包括其中一些。最通常地，抗原決定基處於蛋白質上，但在一些情況下可能處於其他種類之分子(諸如核酸)上。抗原決定基決定子可包括諸如胺基酸、糖側鏈、磷醯基或磺醯基之分子的化學活性表面基團，且可具有特定三維結構特徵及/或特定電荷特
徵。一般而言，在蛋白質及/或大分子之複雜混合物中，特定靶抗原特異性抗原結合蛋白將優先識別靶抗原上之抗原決定基。
如本文中所使用，「實質純」意謂所描述種類之分子為所存在之主要種類，亦即，以莫耳濃度計，其比同一混合物中之任何其他個別種類更豐富。在某些實施例中，實質純分子為組成物，其中目標種類構成所存在之所有大分子種類的至少50%(以莫耳濃度計)。在其他實施例中，實質純組成物將構成該組成物中所存在之所有大分子種類的至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。在其他實施例中，將目標種類純化至基本均質，其中藉由習知偵測方法在該組成物中無法偵測到污染種類且因而該組成物由單一可偵測大分子種類組成。
術語「治療」係指損傷、病變或病狀之成功治療或改善的任何標記，包括任何客觀或主觀參數，諸如減輕；緩解；削弱症狀或使損傷、病變或病狀對患者更可耐受；減緩退化或衰弱速率；使退化終點不太虛弱；或改良患者之身體或精神健康。症狀之治療或改善可基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神病學檢查及/或精神病學評估之結果。舉例而言，本文中所提供之某些方法藉由降低心血管疾病之發病率、緩解心血管疾病及/或改善與心血管疾病相關之症狀而成功治療心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化。
「有效量」一般為足以降低症狀之嚴重程度及/或頻率、消除該等症狀及/或潛在病因、預防症狀及/或其潛在病因出現及/或改良或改善由疾病狀態引起或與其相關之損傷(例如糖尿病、肥胖、異常血脂症、葡萄糖水準升高、胰島素水準升高或糖尿病性腎病)的量。在一些實施例中，有效量為治療有效量或預防有效量。「治療有效量」為足以治療疾病狀態(例如動脈粥樣硬化)或症狀、尤其與該疾病狀態相關之狀態或症狀，或者以其他方式預防、阻礙、延遲或逆轉該疾病狀態或以任何方式與該疾病相關之任何其他不理想症狀之進展的量。「預防有效量」為當投與個體時將具有預定預防效應，例如預防或延遲該疾病狀態之發作(或復發)，或者降低該疾病狀態或相關症狀之發作(或復發)可能性的量。完全治療或預防效應未必因投與一個劑量便發生，而且可能僅在投與一系列劑量之後發生。因而，治療或
預防有效量可以一或多次投與之方式投與。
如本文中所使用，術語「治療有效劑量」及「治療有效量」意謂在組織系統、動物或人類中引發研究人員、醫師或其他臨床醫師正在尋求之生物學或醫學反應(包括減輕或改善所治療之疾病或病症的症狀)的GIPR結合蛋白用量，亦即，支持可觀測水準之一或多種所要生物學或醫學反應(例如降低血糖、胰島素、三酸甘油酯或膽固醇水準；減輕體重；或改良葡萄糖耐量、能量消耗或胰島素敏感性)的GIPR結合蛋白用量。
術語「聚核苷酸」或「核酸」包括單股及雙股核苷酸聚合物兩者。構成聚核苷酸之核苷酸可為核糖核苷酸或去氧核糖核苷酸或者任一類型核苷酸之經修飾形式。修飾包括鹼基修飾，諸如溴尿苷及肌苷衍生物；核糖修飾，諸如2',3'-二去氧核糖；及核苷酸間鍵聯修飾，諸如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、苯胺基硫代磷酸酯、苯胺基磷酸酯及胺基磷酸酯。
術語「寡核苷酸」意謂包含200個或更少核苷酸之聚核苷酸。在一些實施例中，寡核苷酸之長度為10至60個鹼基。在其他實施例中，寡核苷酸之長度為12、13、14、15、16、17、18、19或20至40個核苷酸。寡核苷酸可為單股或雙股，例如，以用於構建突變基因。寡核苷酸可為有義或反義寡核苷酸。寡核苷酸可包括標記，包括放射性標記、螢光標記、半抗原或抗原標記，以用於偵測分析。寡核苷酸可用作例如PCR引子、選殖引子或雜交探針。
「分離之核酸分子」意謂具有基因組、mRNA、cDNA或合成起源或其某一組合之DNA或RNA，其不與全部或部分聚核苷酸締合(其中該分離之聚核苷酸發現於自然界中)或與在自然界中不與其連接之聚核苷酸連接。出於本發明之目的，應理解，「包含」特定核苷酸序列之「核酸分子」不涵蓋完整染色體。「包含」規定核酸序列之分離之核酸分子除該等規定序列以外亦可包括針對多達十種或甚至多達二十種其他蛋白質或其部分之編碼序列，或可包括控制所敍述核酸序列之編碼區之表現的可操作地連接之調節序列，及/或可包括載體序列。
除非另外規定，否則本文中所論述之任何單股聚核苷酸序列
的左手端為5'端；雙股聚核苷酸序列之左手方向稱為5'方向。新生RNA轉錄物之5'至3'添加方向稱為轉錄方向；DNA股鏈上與RNA轉錄物具有相同序列且相對於RNA轉錄物之5'端為5'之序列區稱為「上游序列」；DNA股鏈上與RNA轉錄物具有相同序列且相對於RNA轉錄物之3'端為3'之序列區稱為「下游序列」。
術語「控制序列」係指可影響與其結紮之編碼序列之表現及加工的聚核苷酸序列。此種控制序列之性質可能視宿主生物體而定。在特定實施例中，原核生物之控制序列可包括啟動子、核糖體結合位點及轉錄終止序列。舉例而言，真核生物之控制序列可包括包含一或多個轉錄因子識別位點之啟動子、轉錄增強子序列及轉錄終止序列。「控制序列」可包括前導序列及/或融合搭配物序列。
術語「載體」意謂用於將蛋白質編碼資訊轉移至宿主細胞中之任何分子或實體(例如核酸、質體、噬菌體或病毒)。
術語「表現載體」或「表現構建體」係指適用於對宿主細胞進行轉型且含有指導及/或控制(連同宿主細胞一起)與其可操作地連接之一或多個異源編碼區之表現的核酸序列的載體。表現構建體可包括但不限於影響或控制與其可操作地連接之編碼區之轉錄、轉譯且在存在內含子時影響其RNA剪接的序列。
如本文中所使用，「可操作地連接」意謂該術語所適用之組分呈允許其在適合條件下執行其固有功能之關係。舉例而言，載體中與蛋白質編碼序列「可操作地連接」之控制序列係與其結紮，從而在與該控制序列之轉錄活性相容的條件下達成該蛋白質編碼序列之表現。
術語「宿主細胞」意謂已用核酸序列進行轉型且從而表現相關基因之細胞。該術語包括親本細胞之子代，不論該子代在形態上或在基因構成上是否與原始親本細胞一致，只要存在相關基因即可。
術語「多肽」或「蛋白質」在本文中可互換用於指胺基酸殘基之聚合物。該等術語亦適用於其中一或多個胺基酸殘基為相應天然存在胺基酸之類似物或模擬物的胺基酸聚合物，以及天然存在之胺基酸聚合物。該等術語亦可涵蓋已例如藉由添加碳水化合物殘基以形成糖蛋白而經修飾
或經磷酸化之胺基酸聚合物。多肽及蛋白質可由天然存在且非重組之細胞來產生；或由經基因工程改造或重組之細胞來產生，且包括具有天然蛋白質之胺基酸序列的分子或具有天然序列之一或多個胺基酸之缺失、添加及/或取代的分子。術語「多肽」及「蛋白質」尤其涵蓋GIPR抗原結合蛋白、抗體或具有抗原結合蛋白之一或多個胺基酸之缺失、添加及/或取代之序列。術語「多肽片段」係指與全長蛋白質相比具有胺基末端缺失、羧基末端缺失及/或內部缺失之多肽。與全長蛋白質相比，此種片段亦可含有經修飾之胺基酸。在某些實施例中，片段為約五至500個胺基酸長。舉例而言，片段可為至少5、6、8、10、14、20、50、70、100、110、150、200、250、300、350、400或450個胺基酸長。適用多肽片段包括抗體之免疫功能片段，包括結合域。
術語「分離之蛋白質」意謂如下標的蛋白質：(1)不含正常情況下與其一起發現之至少一些其他蛋白質；(2)基本上不含來自於同一來源，例如來自於同一物種之其他蛋白質；(3)由來自於不同的物種的細胞表現；(4)已與至少約50%之在自然界中與其締合之聚核苷酸、脂質、碳水化合物或其他物質分離；(5)與在自然界中不與其締合之多肽可操作地締合(藉由共價或非共價相互作用)；或(6)自然界中不存在。典型地，「分離之蛋白質」組成指定樣品之至少約5%、至少約10%、至少約25%或至少約50%。合成起源之基因組DNA、cDNA、mRNA或其他RNA或其任何組合均可編碼此種分離之蛋白質。較佳地，分離之蛋白質實質上不含在其天然環境中發現的會干擾其治療、診斷、預防、研究或其他用途的蛋白質或多肽或其他污染物。
多肽(例如抗原結合蛋白，諸如抗體)之「變異體」包括一胺基酸序列，其中相對於另一多肽序列，一或多個胺基酸殘基插入該胺基酸序列中、自該胺基酸序列中缺失及/或取代至該胺基酸序列中。變異體包括融合蛋白質。
多肽之「衍生物」為已用不同於插入、缺失或取代變異體之某種方式，例如經由與另一化學部分結合來進行化學修飾的多肽(例如抗原結合蛋白，諸如抗體)。
如貫穿本說明書結合諸如多肽、核酸、宿主細胞及其類似物之生物學物質所使用之術語「天然存在」係指在自然界中發現之物質。
如本文中所使用之「個體」或「患者」可為任何哺乳動物。在一典型實施例中，該個體或患者為人類。
如本文中所揭示，本發明所描述之GIPR多肽可使用標準分子生物學方法進行工程改造及/或產生。在各種實例中，可使用適當寡核苷酸引子自基因組DNA或cDNA分離及/或擴增編碼GIPR之核酸序列(其可包括全部或部分SEQ ID NO：1、3或5)。可根據標準(RT)-PCR擴增技術基於本文中所提供之核酸及胺基酸序列來設計引子。接著可將經擴增之GIPR核酸選殖至適合之載體中且藉由DNA序列分析加以表徵。
可使用標準合成技術，例如自動化DNA合成裝置來設計並產生或可自更長DNA序列中分離寡核苷酸以作為探針用於分離或擴增本文中所提供之全部或部分GIPR序列。
人類GIPR之具有466個胺基酸之序列為(Volz等人，FEBS Lett.373：23-29(1995)；NCBI參考序列：NP_0001555)： (SEQ ID NO：3141)，且由以下DNA序列(NCBI參考序列：NM_000164)編碼： (SEQ ID NO：
3142)。
由自動化電腦分析預測之人類GIPR之具有430個胺基酸之同功異型物(同功異型物X1)具有以下序列(NCBI參考序列XP_005258790)： (SEQ ID NO：3143)，且由以下DNA序列編碼： (SEQ ID NO：3144)。
由交替剪接產生之人類GIPR之具有493個胺基酸之同功異型物具有以下序列(Gremlich等人，Diabetes 44：1202-8(1995)；UniProtKB序列標識符：P48546-2)： (SEQ ID NO：3145)，且由以下DNA序列編碼： (SEQ ID NO：3146)。
鼠類GIPR之具有460個胺基酸之序列為(NCBI參考序列：NP_001074284；uniprotKB/Swiss-Prot Q0P543-1)；參見Vassilatis等人，PNAS USA 2003,100：4903-4908。
(SEQ ID NO：3147)，且由以下DNA序列(NCBI參考序列：NM_001080815)編碼： (SEQ ID NO：3148)。
由交替剪接產生之鼠類GIPR之具有230個胺基酸之同功異型物具有以下序列(Gerhard等人，Genome Res,14：2121-2127(2004)；NCBI參考序列：AAI20674)： (SEQ ID NO：3149)，且由以下DNA序列編碼：(SEQ ID NO：3150)。
如本文中所陳述，術語「GIPR多肽」涵蓋天然存在之GIPR多肽序列，例如人類胺基酸序列SEQ ID NO：3141、3143或3145。然而，術語「GIPR多肽」亦涵蓋包含與天然存在GIPR多肽序列之胺基酸序列(例如SEQ ID NO：3141、3143或3145)相差一或多個胺基酸，使得該序列與SEQ ID NO：3141、3143或3145具有至少85%一致性的胺基酸序列的多肽。可藉由在GIPR多肽之特定位置上引入一或多個胺基酸取代(保守或非保守且使用天然或非天然存在胺基酸)來產生GIPR多肽。
「保守胺基酸取代」可包括用非天然殘基(亦即，並非在野生型GIPR多肽序列之指定位置上發現之殘基)取代天然胺基酸殘基(亦即，在野生型GIPR多肽序列之指定位置上發現之殘基)，從而對該位置上之胺基酸殘基的極性或電荷具有極小影響或無影響。保守胺基酸取代亦涵蓋典
型地藉由化學肽合成而非藉由在生物系統中合成併入之非天然存在胺基酸殘基。此等包括肽模擬物及胺基酸部分之其他反向或倒轉形式。
天然存在殘基可基於普通側鏈性質而分成數類：(1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；(2)中性親水性：Cys、Ser、Thr；(3)酸性：Asp、Glu；(4)鹼性：Asn、Gln、His、Lys、Arg；(5)影響鏈取向之殘基：Gly、Pro；及(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
亦可使用例如Creighton(1984)PROTEINS：STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES(2d Ed.1993),W.H.Freeman and Company中所描述之原理來調配其他組胺基酸。在一些情況下，其可適用於基於此種特徵中之兩種或更多種來進一步表徵取代(例如，在適當情形下，利用諸如Thr殘基之「小極性」殘基的取代可表示高度保守取代)。
保守取代可包括以此等類別之一的成員交換同一類別之另一成員。非保守取代可包括以此等類別之一的成員交換另一類別之成員。
與以上所描述之群組之彼等胺基酸殘基具有已知類似生理化學性質的合成罕見或經修飾胺基酸殘基可用作序列中之特定胺基酸殘基的「保守」取代物。舉例而言，D-Arg殘基可充當典型L-Arg殘基之取代物。亦可為如下情況：可就以上所描述之類別中之兩種或更多種來描述特定取代(例如，利用小疏水性殘基之取代意謂用以上所描述之類別中所發現之殘基或此項技術中已知與此種殘基具有類似生理化學性質之其他合成、罕見或經修飾殘基兩者取代一個胺基酸，從而滿足兩種定義)。
編碼本文中所提供之GIPR多肽的核酸序列，包括SEQ ID NO：3141、3143或3145之簡併序列及編碼SEQ ID NO：3141、3143或3145之多肽變異體的序列，形成本發明之其他態樣。
為了表現本文中所提供之GIPR核酸序列，可將適當編碼序列，例如SEQ ID NO：3141、3143或3145選殖至適合載體中，且在引入適合宿主中之後，可根據此項技術中已知的標準選殖及表現技術來表現該序
列以產生編碼多肽(例如，如Sambrook,J.,Fritsh,E.F.及Maniatis,T.Molecular Cloning：A Laboratory Manual第2版，Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1989中所描述)。本發明亦係關於包含根據本發明之核酸序列的此種載體。
「載體」係指如下遞送媒劑：(a)促進多肽編碼核酸序列之表現；(b)促進由其產生多肽；(c)促進用其對靶細胞進行轉染/轉型；(d)促進核酸序列之複製；(e)促進核酸之穩定性；(f)促進核酸及/或經轉型/轉染細胞之偵測；及/或(g)在其他方面賦予多肽編碼核酸以有利生物學及/或生理化學功能。載體可為任何適合之載體，包括染色體、非染色體及合成核酸載體(包括一組適合表現控制元件之核酸序列)。此種載體之實例包括SV40衍生物、細菌質體、噬菌體DNA、桿狀病毒、酵母質體、來源於質體與噬菌體DNA之組合的載體、及病毒核酸(RNA或DNA)載體。
可設計重組表現載體以在原核細胞(例如大腸桿菌)或真核細胞(例如昆蟲細胞，使用桿狀病毒表現載體、酵母細胞或哺乳動物細胞)中表現GIPR蛋白。在一個實施例中，該宿主細胞為哺乳動物非人類宿主細胞。代表性宿主細胞包括典型地用於選殖及表現之彼等宿主，包括大腸桿菌菌株TOP10F'、TOP10、DH10B、DH5a、HB101、W3110、BL21(DE3)及BL21(DE3)pLysS、BLUESCRIPT(Stratagene)、哺乳動物細胞株CHO、CHO-K1、HEK293、293-EBNA pIN載體(Van Heeke及Schuster,J.Biol.Chem.264：5503-5509(1989)；pET載體(Novagen，Madison Wis.)。或者，可在活體外轉錄並轉譯重組表現載體，例如使用T7啟動子調節序列及T7聚合酶及活體外轉譯系統。較佳地，該載體含有處於選殖位點上游之含有編碼該多肽之核酸序列之啟動子。可開關之啟動子的實例包括lac啟動子、T7啟動子、trc啟動子、tac啟動子及trp啟動子。
因而，本文中提供包括編碼GIPR之核酸序列的載體，該等載體有助於重組GIPR之表現。在各種實施例中，該等載體包括調節GIPR之表現的可操作地連接之核苷酸序列。載體可包括任何適合之啟動子、增強子及其他表現促進元件或與其締合。此種元件之實例包括強表現啟動子(例如人類CMV IE啟動子/增強子、RSV啟動子、SV40啟動子、SL3-3啟
動子、MMTV啟動子或HIV LTR啟動子、EF1α啟動子、CAG啟動子)、有效聚(A)終止序列、大腸桿菌中之質體產物之複製起點、作為可選擇標記物之抗生素抗性基因及/或適宜選殖位點(例如聚連接子)。載體亦可包括與組成性啟動子相反之可誘導啟動子，諸如CMV IE。在一個態樣中，提供一種核酸，其包含編碼GIPR多肽之序列，該序列與可促進該序列在諸如肝臟或胰臟組織之代謝相關組織中表現的組織特異性啟動子可操作地連接。
在本發明之另一態樣中，提供包含本文中所揭示之GIPR核酸及載體的宿主細胞。在各種實施例中，將載體或核酸整合至宿主細胞基因組中，而在其他實施例中，該載體或核酸在染色體外。
提供包含此種核酸、載體或者其中任一者或兩者之組合的重組細胞，諸如酵母、細菌(例如大腸桿菌)及哺乳動物細胞(例如不朽化哺乳動物細胞)。在各種實施例中，提供包含諸如質體、黏質體、噬菌體質體或線性表現元件之非整合核酸的細胞，其包含編碼GIPR多肽之表現的序列。
可藉由轉型或藉由轉染將包括編碼本文中所提供之GIPR多肽的核酸序列的載體引入宿主細胞中。用表現載體對細胞進行轉型之方法為眾所周知的。
GIPR編碼核酸可位於及/或經由病毒載體遞送至宿主細胞或宿主動物中。任何適合之病毒載體均可用於此能力。病毒載體可包含單獨或與一或多種病毒蛋白質組合之許多病毒聚核苷酸，由此促進本發明核酸在所要宿主細胞中之遞送、複製及/或表現。病毒載體可為包含全部或部分病毒基因組之聚核苷酸、病毒蛋白質/核酸結合物、病毒樣粒子(VLP)或包含病毒核酸及GIPR多肽編碼核酸之完整病毒粒子。病毒粒子病毒載體可包括野生型病毒粒子或經修飾病毒粒子。病毒載體可為需要存在另一載體或野生型病毒以進行複製及/或表現之載體(例如，病毒載體可為輔助病毒依賴性病毒)，諸如腺病毒載體擴增子。典型地，此種病毒載體由野生型病毒粒子或在其蛋白質及/或核酸內含物中經修飾以增加轉殖基因容量或輔助核酸之轉染及/或表現的病毒粒子組成(此種載體之實例包括疱疹病毒/AAV擴增子)。典型地，病毒載體類似於及/或來源於正常情況下會感染人類之病毒。就此而言，適合之病毒載體粒子包括例如腺病毒載體粒子(包括屬於或來源
於腺病毒科病毒之任何病毒)、腺相關病毒載體粒子(AAV載體粒子)或其他細小病毒及細小病毒載體粒子、乳突病毒載體粒子、黃病毒載體、α病毒載體、疱疹病毒載體、痘病毒載體、逆轉錄病毒載體載體，包括慢病毒載體。
可使用標準蛋白質純化方法來分離如本文中所描述加以表現之GIPR多肽。可自GIPR多肽在天然情況下表現於其中之細胞中分離出GIPR多肽，或可自已經工程改造以表現GIPR之細胞(例如在天然情況下不表現GIPR之細胞)中分離出GIPR多肽。
可用於分離GIPR多肽之蛋白質純化方法以及相關材料及試劑在此項技術中為已知的。可能適用於分離GIPR多肽之其他純化方法可見於參考文獻中，諸如Bootcov MR,1997,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：11514-9,Fairlie WD,2000,Gene 254：67-76。
本文中提供結合GIPR之拮抗性抗原結合蛋白，包括人類GIPR(hGIPR)。在一個實施例中，人類GIPR因而具有如SEQ ID NO：3141中所闡述之序列。在另一實施例中，人類GIPR因而具有SEQ ID NO：3143中所闡述之序列。在另一實施例中，人類GIPR因而具有SEQ ID NO：3145中所闡述之序列。
所提供之抗原結合蛋白為如本文中所描述之一或多個互補決定區(CDR)嵌埋及/或連接於其中之多肽。在一些抗原結合蛋白中，CDR嵌埋於「構架」區中，由此確定CDR之方向，從而達成CDR之適當抗原結合性質。本文中所描述之某些抗原結合蛋白為抗體或來源於抗體。在其他抗原結合蛋白中，CDR序列嵌埋於不同類型之蛋白質支架中。以下進一步描述各種結構。
本文中所揭示之抗原結合蛋白具有多種效用。舉例而言，該等抗原結合蛋白適用於特異性結合分析法、GIPR之親和力純化及用於鑑別其他GIPR活性拮抗劑之篩選分析法。抗原結合蛋白之其他用途包括例如診斷GIPR相關疾病或病狀及用於確定存在或不存在GIPR之篩選分析。鑒於所提供之抗原結合蛋白為拮抗劑，故GIPR抗原結合蛋白在其適用於甚至在維持或增加食物攝入量的同時減少體重增加、增加脂肪質量%及增加瘦肉質量%、改良葡萄糖耐量、降低胰島素水準、降低膽固醇及三酸甘油酯水準的
治療方法中具有價值。因此，該抗原結合蛋白在治療及預防糖尿病(例如2型糖尿病、肥胖、異常血脂症、葡萄糖水準升高或胰島素水準升高)方面具有效用。
提供適用於調節GIPR活性之多種選擇性結合劑。此等藥劑包括例如含有抗原結合域(例如scFv、結構域抗體及具有抗原結合區之多肽)且特異性結合GIPR多肽、尤其人類GIPR之抗原結合蛋白。舉例而言，該等藥劑中有一些適用於增強GIPR活性，且可活化與GIPR相關之一或多種活性。
一般而言，所提供之抗原結合蛋白典型地包括一或多個如本文中所描述之CDR(例如1、2、3、4、5或6個)。在一些情況下，抗原結合蛋白包括(a)多肽結構及(b)插入及/或連接至該多肽結構中之一或多個CDR。該多肽結構可呈現多種不同的形式。舉例而言，其可為或包括天然存在抗體或其片段或變異體之構架，或本質上可為完全合成的。以下進一步描述各種多肽結構之實例。
在某些實施例中，該抗原結合蛋白之多肽結構為抗體或來源於抗體。因此，所提供之某些抗原結合蛋白之實例分別包括但不限於單株抗體、雙特異性抗體、迷你抗體、結構域抗體(諸如Nanobodies®)、合成抗體(在本文中有時稱為「抗體模擬物」)、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、抗體融合物及各自之片段。在一些情況下，抗原結合蛋白為完整抗體之免疫學片段(例如Fab、Fab'、F(ab')2)。在其他情況下，該抗原結合蛋白為使用來自於本發明抗體之CDR的scFv。
如本文中所提供之抗原結合蛋白特異性結合人類GIPR。在一特定實施例中，該抗原結合蛋白特異性結合包括胺基酸序列SEQ ID NO：3141或由其組成之人類GIPR。在一特定實施例中，該抗原結合蛋白特異性結合包括胺基酸序列SEQ ID NO：3143或由其組成之人類GIPR。在一特定實施例中，該抗原結合蛋白特異性結合包括胺基酸序列SEQ ID NO：3145或由其組成之人類GIPR。
所提供之抗原結合蛋白為拮抗劑且典型地具有以下特徵中之一、二、三、四、五、六、七或所有八種：
(a)能夠防止或減少GIP與GIPR之結合，其中可例如藉由諸如放射性或螢光標記配位體結合研究之方法或藉由本文中所描述之方法(例如cAMP分析法或其他功能分析法)來量測該等水準。在相當之條件下，相對於SEQ ID NO：3141、3143或3145之治療前水準，該減少可為至少10%、25%、50%、100%或更多。
(b)能夠降低血糖；(c)能夠增加葡萄糖耐量；(d)能夠增加胰島素敏感性；(e)能夠減少體重或減少體重增加；(f)能夠減少脂肪質量或減輕脂肪組織中之炎症；(g)能夠降低空腹胰島素水準；(h)能夠降低循環膽固醇水準；(i)能夠降低循環三酸甘油酯水準；(j)能夠減輕肝臟脂肪變性或降低肝臟中三酸甘油酯水準；(k)能夠降低AST、ALT及/或ALP水準。
在一個實施例中，GIPR抗原結合蛋白具有以下活性中之一或多種：
(a)結合人類GIPR，使得KD200nM、150nM、100nM、50nM、10nM、5nM、2nM或1nM，例如，如經由表面電漿子共振或動力學排除分析技術所量測。
(b)具有至少3天之人類血清半衰期；所提供之一些抗原結合蛋白對GIPR具有至少104
/M．s、至少105
/M．s或至少106
/M．s之締合速率(ka)，如例如以下描述所量測。所提供之某些抗原結合蛋白具有緩慢解離速率。舉例而言，一些抗原結合蛋白具有1×10-2
s-1
或1×10-3
s-1
或1×10-4
s-1
或1×10-5
s-1
之kd(解離速率)。在某些實施例中，該抗原結合蛋白具有小於25pM、50pM、100pM、500pM、1nM、5nM、10nM、25nM或50nM之KD(平衡結合親和力)。
在另一態樣中，提供在活體外或活體內(例如當投與人類個體時)具有至少一天之半衰期的抗原結合蛋白。在一個實施例中，該抗原結
合蛋白具有至少三天之半衰期。在各其他實施例中，該抗原結合蛋白具有4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50或60天或更久之半衰期。在另一實施例中，該抗原結合蛋白經衍生化或修飾，使得其與未衍生化或未修飾抗體相比具有更久之半衰期。在另一實施例中，該抗原結合蛋白含有點突變以增加血清半衰期。以下提供關於此種突變及衍生化形式之進一步細節。
一些所提供之抗原結合蛋白具有典型地與天然存在抗體締合之結構。此等抗體之結構單元典型地包括一或多個四聚物，各自由兩個一致的多肽鏈偶對構成，但一些種類的哺乳動物亦產生僅具有單一重鏈之抗體。在一典型抗體中，各配對或偶對包括一個全長「輕」鏈(在某些實施例中，約25kDa)及一個全長「重」鏈(在某些實施例中，約50-70kDa)。各個別免疫球蛋白鏈由若干「免疫球蛋白域」構成，各免疫球蛋白域由大致90至110個胺基酸組成且表現特徵摺疊模式。此等結構域為構成抗體多肽之基本單元。各鏈之胺基末端部分典型地包括負責抗原識別之可變域。羧基末端部分在演化上比該鏈之另一端更保守且稱為「恆定區」或「C區」。人類輕鏈一般分類為κ輕鏈及λ輕鏈，且此等類別各自含有一個可變域及一個恆定域。重鏈典型地分類為μ鏈、δ鏈、γ鏈、α鏈或ε鏈，且此等類別分別將抗體同型定義為IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。IgG具有若干亞型，包括但不限於IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。IgM亞型包括IgM及IgM2。IgA亞型包括IgA1及IgA2。在人類中，IgA及IgD同型含有四個重鏈及四個輕鏈；IgG及IgE同型含有兩個重鏈及兩個輕鏈；且IgM同型含有五個重鏈及五個輕鏈。重鏈C區典型地包括一或多個可能負責效應功能之結構域。重鏈恆定區結構域數目將視同型而定。舉例而言，IgG重鏈各自含有三個C區結構域，稱為CH1、CH2及CH3。所提供之抗體可具有此等同型及亞型中之任一種。在某些實施例中，GIPR抗體具有IgG1、IgG2或IgG4亞型。貫穿本申請案及諸圖，術語「GIPR抗體」及「抗GIPR抗體」可互換使用。兩個術語均係指結合GIPR之抗體。
在全長輕鏈及重鏈中，可變區及恆定區由具有約十二個或更多個胺基酸之「J」區連接，其中該重鏈亦包括具有約十個以上胺基酸之「D」
區。參見例如Fundamental Immunology，第2版，第7章(Paul,W.編)1989,New York：Raven Press(出於所有目的以全文引用之方式併入在此)。各輕鏈/重鏈配對之可變區典型地形成抗原結合位點。
對於本文中所提供之抗體，免疫球蛋白鏈之可變區一般展現相同總體結構，包括由三個高變區(更通常稱為「互補性決定區」或CDR)連接之相對保守之構架區(FR)。典型地藉由構架區將來自於以上所提及之各重鏈/輕鏈配對之兩個鏈的CDR對準以形成與GIPR上之特定抗原決定基特異性結合的結構。自N末端至C末端，天然存在輕鏈及重鏈可變區兩者典型地符合此等元件之以下順序：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。已設計編號系統以便給佔據此等結構域中之每一者中的位置的胺基酸分配編號。此編號系統定義於以下文獻中：Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(1987及1991,NIH,Bethesda,Md.)；或Chothia及Lesk,1987,J.Mol.Biol.196：901-917；Chothia等人，1989,Nature 342：878-883。
如以下實例中所描述而製備及鑑別之特定抗體之序列資訊彙總於表1中。因而，在一實施例中，抗原結合蛋白為具有如表1之任一列中所規定之CDR、可變域以及輕鏈及重鏈序列的抗體。
已將SEQ ID NO分配給本發明之抗體及其片段之可變輕鏈、可變重鏈、輕鏈、重鏈、CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3序列且示於表1中。亦已將SEQ ID NO分配給編碼本發明之抗體及其片段之可變輕鏈、可變重鏈、輕鏈、重鏈、CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3序列的聚核苷酸且示於表2中。可藉由SEQ ID NO，但亦可藉由構建體名稱(例如2C2.005)或標識編號(例如iPS：336175)來鑑別本發明之抗原結合蛋白。以下表1至表5中所鑑別之抗原結合蛋白可基於構建體名稱而分組成諸多家族。舉例而言，「4B1家族」包括構建體4B1、4B1.010、4B1.011、4B1.012、4B1.013、4B1.014、4B1.015及4B1.016。
表3中描繪本文中所提供之各種輕鏈及重鏈可變區。此等可變區中之每一者可連接至重鏈或輕鏈恆定區以分別形成完整抗體重鏈及輕鏈。此外，如此產生之重鏈及輕鏈序列中之每一者可組合以形成完整抗體
結構。
在一個實施例中，該抗體或其片段包含輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含選自由SEQ ID NO：1-157組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含選自由SEQ ID NO：158-314組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含：輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO：1-157組成之群的序列；及重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO：158-314組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含選自由以下各項組成之群的輕鏈可變區與重鏈可變區之組合：包含SEQ ID NO：1之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：158之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：2之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：159之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：3之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：160之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：4之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：161之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：5之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：162之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：6之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：163之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：7之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：164之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：8之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：165之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：9之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：166之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：10之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：167之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：11之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：168之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：12之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：169之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：13之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：170之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：14之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：171之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：15之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：172之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：16之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：173之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：17之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：174之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：18之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：175之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：19之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：176之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：20之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：177之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：21之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：178之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：22之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：179之重鏈可變區；包含
SEQ ID NO：23之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：180之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：24之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：181之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：25之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：182之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：26之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：183之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：27之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：184之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：28之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：185之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：29之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：186之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：30之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：187之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：31之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：188之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：32之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：189之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：33之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：190之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：34之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：191之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：35之輕鏈可變區與包含SEQ D NO：192之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：36之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：193之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：37之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：194之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：38之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：195之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：39之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：196之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：40之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：197之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：41之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：198之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：42之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：199之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：43之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：200之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：44之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：201之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：45之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：202之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：46之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：203之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：47之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：204之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：48之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：205之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：49之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：206之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：50之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：207之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：51之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：208之重鏈可變區；包含
SEQ ID NO：52之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：209之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：53之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：210之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：54之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：211之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：55之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：212之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：56之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：213之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：57之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：214之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：58之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：215之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：59之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：216之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：60之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：217之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：61之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：218之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：62之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：219之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：63之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：220之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：64之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：221之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：65之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：222之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：66之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：223之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：67之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：224之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：68之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：225之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：69之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：226之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：70之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：227之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：71之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：228之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：72之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：229之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：73之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：230之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：74之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：231之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：75之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：232之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：76之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：233之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：77之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：234之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：78之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：235之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：79之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：236之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：80之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：237之重鏈可變區；包含
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SEQ ID NO：139之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：296之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：140之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：297之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：141之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：298之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：142之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：299之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：143之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：300之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：144之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：301之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：145之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：302之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：146之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：303之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：147之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：304之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：148之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：305之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：149之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：306之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：150之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：307之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：151之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：308之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：152之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：309之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：153之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：310之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：154之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：311之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：155之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：312之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：156之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：313之重鏈可變區；及包含SEQ ID NO：157之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：314之重鏈可變區。
在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO：1571-1727組成之群的聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO：1728-1884組成之群的聚核苷酸編碼的重鏈可變區。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO：1571-1727組成之群的聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區及由選自由SEQ ID NO：1728-1884組成之群的聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區。在一個實施例中，該抗體或其片段包含選自由以下各項組成之群的輕鏈可變區與重鏈可變區之組合：由包含SEQ ID NO：1571之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1728之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1572之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ
ID NO：1729之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1573之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1730之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1574之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1731之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1575之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1732之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1576之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1733之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1577之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1734之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1578之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1735之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1579之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1736之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1580之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1737之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1581之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1738之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1582之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1739之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1583之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1740之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1584之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1741之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1585之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1742之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1586之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1743之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1587之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1744之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1588之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1745之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；由包含SEQ ID NO：1589之聚核苷酸序列編碼的輕鏈可變區與由包含SEQ ID NO：1746之聚核苷酸序列編碼的重鏈可變區；
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一些抗原結合蛋白包含如表3中在針對所列出之任一抗體
的任一列中列出的可變輕鏈結構域及可變重鏈結構域。在一些情況下，該抗原結合蛋白包含來自於表3中所列出之諸多抗體中之一種的兩個一致的可變輕鏈結構域及兩個一致的可變重鏈結構域。所提供之一些抗原結合蛋白包含如表3中在針對所列出之任一抗體的任一列中列出的可變輕鏈結構域及可變重鏈結構域，但諸結構域中之一或兩者在僅1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基處與規定序列不同，其中各此種序列差異獨立地為單一胺基酸缺失、插入或取代，其中相對於表3中所規定之可變域序列，該等缺失、插入及/或取代產生不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸變化。在一個實施例中，該抗原結合蛋白包含來自表3但N末端甲硫胺酸缺失之可變區序列。其他抗原結合蛋白亦包含如表3中在針對所列出之任一抗體的任一列中列出的可變輕鏈結構域及可變重鏈結構域，但諸結構域中之一或兩者與該表中所規定之序列的不同之處在於，該重鏈可變域及/或輕鏈可變域包含與表3中所規定之重鏈可變域或輕鏈可變域序列之胺基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列或由其組成。
在另一態樣中，該抗原結合蛋白僅由來自於表3中所列出之抗體的可變輕鏈或可變重鏈結構域組成。在又一態樣中，該抗原結合蛋白包含與來自於表3中所列出者相同的可變重鏈結構域中的兩個或更多個或相同的可變輕鏈結構域中的兩個或更多個。此種結構域抗體可融合在一起或如以下更詳細描述經由連接子連接。結構域抗體亦可與一或多個分子融合或連接以延長半衰期(例如PEG或白蛋白)。
所提供之其他抗原結合蛋白為藉由組合表3中所示之重鏈與輕鏈而形成之抗體變異體，且包含各自與此等鏈之胺基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致性的輕鏈及/或重鏈。在一些情況下，此種抗體包括至少一個重鏈及一個輕鏈，而在其他情況下，該等變異體形式含有兩個一致的輕鏈及兩個一致的重鏈。
重鏈可變區之各種組合可與輕鏈可變區之各種組合中的任一種組合。
在另一實施例中，本文中所提供之分離之抗原結合蛋白為包含如表3中所闡述之序列的人類抗體，且屬於IgG1
型、IgG2
型、IgG3
型或IgG4
型。
本文中所揭示之抗原結合蛋白為接枝、插入及/或連接一或多個CDR之多肽。抗原結合蛋白可具有1、2、3、4、5或6個CDR。抗原結合蛋白因而可具有例如一個重鏈CDR1(「CDRH1」)及/或一個重鏈CDR2(「CDRH2」)及/或一個重鏈CDR3(「CDRH3」)及/或一個輕鏈CDR1(「CDRL1」)及/或一個輕鏈CDR2(「CDRL2」)及/或一個輕鏈CDR3(「CDRL3」)。一些抗原結合蛋白包括CDRH3及CDRL3兩者。表4A及表4B中分別鑑別特定輕鏈及重鏈CDR。
可使用Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,美國衛生與人類服務部(US Dept.of Health and Human Services),PHS,NIH,NIH出版號91-3242,1991所描述之系統來鑑別指定抗體之互補性決定區(CDR)及構架區(FR)。本文中所揭示之某些抗體包含一或多個與表4A及表4B中所提供之CDR中之一或多者的胺基酸序列一致或具有實質性序列一致性的胺基酸序列。此等CDR使用如以上所指出之由Kabat等人描述之系統。
已描述天然存在之抗體內的CDR的結構及性質，同上
。簡而言之，在傳統抗體中，CDR嵌埋於重鏈及輕鏈可變區中之構架內，其中，其組成負責抗原結合及識別之區域。可變區包含至少三個重鏈或輕鏈CDR，參見同上
(Kabat等人,1991,Sequences of Proteins of Immunological Interes
t,Public Health Service N.I.H.,Bethesda,MD；亦參見Chothia及Lesk,1987,J
.Mol
.Biol
.196：901-917；Chothia等人,1989,Nature
342：877-883)，處於構架區(由Kabat等人,1991,同上
命名為構架區1至4，FR1、FR2、FR3及FR4；亦參見Chothia及Lesk,1987,同上
)內。然而，本文中所提供之CDR不僅可用於定義傳統抗體結構之抗原結合域，而且可嵌埋於如本文中所描述之多種其他多肽結構中。
在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3。在一個實施例中，該抗體或其片段
包含CDRL1，該CDRL1包含選自由SEQ ID NO：629-785組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRL2，該CDRL2包含選自由SEQ ID NO：786-942組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRL3，該CDRL3包含選自由SEQ ID NO：943-1099組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRH1，該CDRH1包含選自由SEQ ID NO：1100-1256組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRH2，該CDRH2包含選自由SEQ ID NO：1257-1413組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRH3，該CDRH3包含選自由SEQ ID NO：1414-1570組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3，其中各CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3分別包含選自由以下各項組成之群的序列：SEQ ID NO：629、SEQ ID NO：786、SEQ ID NO：943、SEQ ID NO：1100、SEQ ID NO：1257及SEQ ID NO：1414；SEQ ID NO：630、SEQ ID NO：787、SEQ ID NO：944、SEQ ID NO：1101、SEQ ID NO：1258及SEQ ID NO：1415；SEQ ID NO：631、SEQ ID NO：788、SEQ ID NO：945、SEQ ID NO：1102、SEQ ID NO：1259及SEQ ID NO：1416；SEQ ID NO：632、SEQ ID NO：789、SEQ ID NO：946、SEQ ID NO：1103、SEQ ID NO：1260及SEQ ID NO：1417；SEQ ID NO：633、SEQ ID NO：790、SEQ ID NO：947、SEQ ID NO：1104、SEQ ID NO：1261及SEQ ID NO：1418；SEQ ID NO：634、SEQ ID NO：791、SEQ ID NO：948、SEQ ID NO：1105、SEQ ID NO：1262及SEQ ID NO：1419；SEQ ID NO：635、SEQ ID NO：792、SEQ ID NO：949、SEQ ID NO：1106、SEQ ID NO：1263及SEQ ID NO：1420；SEQ ID NO：636、SEQ ID NO：793、SEQ ID NO：950、SEQ ID NO：1107、SEQ ID NO：1264及SEQ ID NO：1421；SEQ ID NO：637、SEQ ID NO：794、SEQ ID NO：951、SEQ ID NO：1108、SEQ ID NO：1265及SEQ ID NO：1422；SEQ ID NO：638、SEQ ID NO：795、SEQ ID NO：952、SEQ ID NO：1109、SEQ ID NO：1266及SEQ ID NO：1423；SEQ ID NO：639、SEQ ID NO：796、SEQ ID NO：953、SEQ ID NO：1110、SEQ ID NO：1267及SEQ ID NO：1424；SEQ ID NO：640、SEQ ID NO：797、SEQ ID NO：954、SEQ ID NO：1111、SEQ ID NO：1268及SEQ ID NO：1425；
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在一個實施例中，該抗體或其片段包含由聚核苷酸編碼之CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO：2199-2355組成之群的聚核苷酸序列編碼的CDRL1。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO：2356-2512組成之群的聚核苷酸序列編碼的CDRL2。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO：2513-2669組成之群的聚核苷酸序列編碼的CDRL3。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO：2700-2826組成之群的聚核苷酸序列編碼的CDRH1。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO：2827-2983組成之群的聚核苷酸序列編碼的CDRH2。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO：2984-3140組成之群的聚核苷酸序列編碼的CDRH3。在一個實施例中，該抗體或其片段包含CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3，其中各CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3分別由選自由以下各項組成之群的序列編碼：SEQ ID NO：2199、
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在另一態樣中，抗原結合蛋白包括表4A及表4B中所列出之CDR的1、2、3、4、5或6種變異體形式，各CDR與表4A及表4B中所列出之CDR序列具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性。一些抗原結合蛋白包括表4A及表4B中所列出之CDR中的1、2、3、4、5或6者，各自或總體與此表中所列出之CDR相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸。
在各其他實施例中，該抗原結合蛋白來源於此種抗體。舉例而言，在一個態樣中，該抗原結合蛋白包含表4A及表4B中針對所列出之任何特定抗體而在任一列中列出之CDR中的1、2、3、4、5或所有6者。在另一態樣中，抗原結合蛋白包括表4A及表4B中針對一種抗體而在一列中列出之CDR的1、2、3、4、5或6種變異體形式，各CDR與表4A及表4B中所列出之CDR序列具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性。一些抗原結合蛋白包括表4A及表4B之任一列中所列出之CDR中的1、2、3、4、5或6者，各CDR與此等表中所列出之CDR相差不超過1、2、3、4或5個胺基酸。在另一態樣中，該抗原結合蛋白包括表4A及表4B之一列中所列出之CDR中的所有6者，且該等CDR全體之胺基酸變化的總數不超過1、2、3、4或5個胺基酸。
在一個實施例中，該抗體或其片段包含輕鏈，該輕鏈包含選自由SEQ ID NO：472-628組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含重鏈，該重鏈包含選自由SEQ ID NO：472-628組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含：輕鏈，其包含選自由SEQ ID NO：472-628組成之群的序列；及重鏈，其包含選自由SEQ ID NO：472-628組成之群的序列。在一個實施例中，該抗體或其片段包含選自由以下各項組成之群的輕鏈與重鏈之組合：包含SEQ ID NO：315之輕鏈與包含SEQ ID NO：472之重鏈；包含SEQ ID NO：316之輕鏈與包含SEQ ID NO：473之重鏈；
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在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO：1885-2014組成之群的聚核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO：2042-2198組成之群的聚核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施例中，該抗體或其片段包含由選自由SEQ ID NO：1885-2014組成之群的聚核苷酸序列編碼的輕鏈及包含選自由SEQ ID NO：2042-2198組成之群的序列的重鏈。在一個實施例中，該抗體或其片段包含選自由以下各項組成之群的輕鏈可變區與重鏈可變區之組合：由包含SEQ ID NO：1885之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2042之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1886之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2043之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1887之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2044之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1888之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2045之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1889之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2046之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1890之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2047之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1891之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2048之聚核苷酸序
列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1892之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2049之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1893之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2050之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1894之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2051之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1895之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2052之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1896之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2053之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1897之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2054之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1898之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2055之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1899之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2056之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1900之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2057之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1901之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2058之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1902之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2059之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1903之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2060之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1904之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2061之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1905之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2062之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1906之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2063之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1907之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2064之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1908之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2065之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1909之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2066之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1910之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2067之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：
1911之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2068之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1912之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2069之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1913之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2070之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1914之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2071之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1915之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2072之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1916之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2073之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1917之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2074之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1918之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2075之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1919之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2076之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1920之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2077之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1921之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2078之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1922之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2079之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1923之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2080之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1924之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2081之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1925之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2082之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1926之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2083之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1927之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2084之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1928之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2085之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1929之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2086之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1930之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由
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1969之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2126之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1970之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2127之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1971之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2128之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1972之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2129之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1973之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2130之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1974之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2131之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1975之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2132之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1976之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2133之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1977之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2134之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1978之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2135之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1979之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2136之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1980之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2137之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1981之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2138之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1982之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2139之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1983之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2140之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1984之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2141之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1985之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2142之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1986之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2143之聚核苷酸序列編碼的重鏈；a由包含SEQ ID NO：1987之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2144之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1988之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由
包含SEQ ID NO：2145之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1989之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2146之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1990之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2147之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1991之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2148之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1992之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2149之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1993之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2150之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1994之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2151之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1995之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2152之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1996之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2153之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1997之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2154之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1998之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2155之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：1999之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2156之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2000之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2157之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2001之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2158之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2002之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2159之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2003之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2160之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2004之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2161之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2005之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2162之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2006之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2163之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2007之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2164之聚核苷酸序
列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2008之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2165之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2009之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2166之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2010之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2167之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2011之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2168之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2012之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2169之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2013之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2170之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2014之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2171之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2015之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2172之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2016之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2173之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2017之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2174之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2018之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2175之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2019之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2176之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2020之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2177之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2021之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2178之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2022之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2179之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2023之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2180之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2024之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2181之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2025之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2182之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2026之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2183之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：
2027之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2184之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2028之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2185之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2029之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2186之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2030之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2187之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2031之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2188之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2032之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2189之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2033之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2190之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2034之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2191之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2035之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2192之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2036之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2193之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2037之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2194之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2038之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2195之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2039之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2196之聚核苷酸序列編碼的重鏈；由包含SEQ ID NO：2040之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2197之聚核苷酸序列編碼的重鏈；及由包含SEQ ID NO：2041之聚核苷酸序列編碼的輕鏈與由包含SEQ ID NO：2198之聚核苷酸序列編碼的重鏈。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於SEQ ID NO：3141之殘基123-134的位置內與GIPR結合。在一個實施例中，該抗體或其片段在SEQ ID NO：3141之殘基29-30及123-134之不連續抗原決定基內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相
距8埃或更近處：G29、Q30、T31、A32、G33、E34、L35、Y36、Q37、R38、W39、E40、R43、F65、D66、M67、Y68、V69、W71、P85、Y87、L88、P89、W90、R101、L111、W112、R113、H115、T116、C118、E119、N120、E122、K123、N124、E125、A126、L128、D129、Q130、R131、L132、I133及L134。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：G29、Q30、K123、N124、E125、A126、L128、D129、Q130、R131、L132、I133及L134。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：K123、N124、E125、A126、L128、D129、Q130、R131、L132、I133及L134。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個殘基相距8埃或更近處：G29、Q30、K123、N124、E125、A126、L128、D129、Q130、R131、L132、I133及L134。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個殘基相距8埃或更近處：K123、N124、E125、A126、L128、D129、Q130、R131、L132、I133及L134。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：Q30、T31、A32、G33、E34、L35、Y36、Q37、W39、D66、M67、Y68、Y87、L88、P89、W90、R101、R113、H115、E119、K123、E125、L128、D129、L132及I133。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：Q30、T31、K123、E125、L128、D129、L132及I133。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗
體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：K123、E125、L128、D129、L132及I133。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7或8個殘基相距5埃或更近處：Q30、T31、K123、E125、L128、D129、L132及I133。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5或6個殘基相距5埃或更近處：K123、E125、L128、D129、L132及I133。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於SEQ ID NO：3141之殘基102-107的位置內與GIPR結合。在一個實施例中，該抗體或其片段在SEQ ID NO：3141之殘基60-63及102-107之不連續抗原決定基內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q30、T31、A32、G33、E34、L35、Y36、W39、E40、R43、Q47、A60、C61、N62、G63、S64、F65、D66、M67、Y68、V69、W71、N77、P85、Y87、L88、P89、W90、V99、L100、R101、Q102、C103、G104、S105、D106、G107、Q108、W109、G110、L111、W112、R113、D114、H115、T116、Q117、C118、E119、N120及P121。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q30、A60、C61、N62、G63、N77、L100、Q102、C103、G104、S105、D106、G107、W109及G110。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：A60、C61、N62、G63、Q102、C103、G104、S105、D106及G107。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的
至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個殘基相距8埃或更近處：Q30、A60、C61、N62、G63、N77、L100、Q102、C103、G104、S105、D106、G107、W109及G110。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9或10個殘基相距8埃或更近處：A60、C61、N62、G63、Q102、C103、G104、S105、D106及G107。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：T31、A32、L35、Y36、W39、N62、S64、F65、D66、M67、Y68、W71、Y87、L88、P89、W90、R101、G104、S105、D106、Q108、W109、G110、L111、W112、R113、D114、H115、T116及E119。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：T31、N62、S64、W71、R101、G104、S105、D106、Q108、W109、G110、L111、W112、D114及T116。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：R101、G104、S105、D106、Q108、W109、G110、L111、W112、D114及T116。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個殘基相距5埃或更近處：T31、N62、S64、W71、R101、G104、S105、D106、Q108、W109、G110、L111、W112、D114及T116。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個殘基相距5埃或更近處：R101、G104、S105、D106、Q108、W109、G110、L111、W112、D114及T116。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：A32、G33、E34、L35、Y36、Q37、R38、W39、E40、R43、F65、D66、M67、Y68、P85、Y87、L88、P89、W90、L111、W112、R113、D114、H115、C118、E119、N120及P121。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：A32、G33、E34、L35、Y36、Q37、W39、E40、R43、D66、M67、Y87、L88、P89、W90、L111、W112、H115、E119及N120。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：E34、L111、W112及N120。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於SEQ ID NO：3141之殘基102-107的位置內與GIPR結合。在一個實施例中，該抗體或其片段在SEQ ID NO：3141之殘基60-63及102-107之不連續抗原決定基內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q30、T31、A32、G33、E34、L35、Y36、Q37、R38、W39、E40、R43、F65、D66、M67、Y68、V69、W71、P85、Y87、L88、P89、W90、V99、R101、L111、R113、D114、H115、T116、C118、E119及N120。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)之Q30相距8埃或更近處。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：Q30、T31、A32、G33、L35、Y36、Q37、W39、E40、R43、D66、M67、Y68、Y87、L88、P89、
W90、R113、H115及E119。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)中選自由Q30及T31組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，該抗體或其片段當與GIPR結合時位於與GIPR(SEQ ID NO：3141)之Q30及T31兩者相距5埃或更近處。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體，其中該抗體與GIPR結合且降低GIPR與GIP結合之可能性。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO：231之殘基28-108的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：231之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：T28、F29、S30、N31、Y32、G33、A50、I51、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、A61、D62、V64、K65、G66、R67、F68、T69、I70、S71、R72、D73、N74、S75、Q82、N84、S85、R98、D99、Q100、A101、I102、F103、G104、V105、V106及D108。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：231之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43或44個殘基相距8埃或更近處：T28、F29、S30、N31、Y32、G33、A50、I51、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、A61、D62、V64、K65、G66、R67、F68、T69、I70、S71、R72、D73、N74、S75、Q82、N84、S85、R98、D99、Q100、A101、I102、F103、G104、V105、V106及D108。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：231之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：S30、N31、Y32、W52、
F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、K65、G66、R67、T69、I70、S71、N84、Q100、A101、I102、F103及V105。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：231之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個殘基相距5埃或更近處：S30、N31、Y32、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、K65、G66、R67、T69、I70、S71、N84、Q100、A101、I102、F103及V105。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO：74之殘基29-96的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：74之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：V29、S30、S31、N32、L33、L46、Y49、G50、T53、Q90、Y91、N92、N93、W94、P95及L96。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：74之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個殘基相距8埃或更近處：V29、S30、S31、N32、L33、L46、Y49、G50、T53、Q90、Y91、N92、N93、W94、P95及L96。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：74之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：S30、N32、Y49、Y91、N92、N93、W94及L96。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：74之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7或8個殘基相距5埃或更近處：S30、N32、Y49、Y91、N92、N93、W94及L96。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO：231之殘基28-108的位置內及對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO：74之殘基
29-96的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：231之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：T28、F29、S30、N31、Y32、G33、A50、151、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、A61、D62、V64、K65、G66、R67、F68、T69、I70、S71、R72、D73、N74、S75、Q82、N84、S85、R98、D99、Q100、A101、I102、F103、G104、V105、V106及D108；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：74之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：V29、S30、S31、N32、L33、L46、Y49、G50、T53、Q90、Y91、N92、N93、W94、P95及L96。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：231之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43或44個殘基相距8埃或更近處：T28、F29、S30、N31、Y32、G33、A50、I51、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、A61、D62、V64、K65、G66、R67、F68、T69、I70、S71、R72、D73、N74、S75、Q82、N84、S85、R98、D99、Q100、A101、I102、F103、G104、V105、V106及D108；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：74之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16個殘基相距8埃或更近處：V29、S30、S31、N32、L33、L46、Y49、G50、T53、Q90、Y91、N92、N93、W94、P95及L96。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：231之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：S30、N31、Y32、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、K65、G66、R67、T69、I70、S71、N84、Q100、A101、I102、F103及V105；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：74之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：S30、N32、Y49、Y91、N92、N93、W94及L96。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：231之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個殘基相距5埃或更近處：S30、N31、Y32、W52、F53、D54、A55、S56、D57、K58、Y59、Y60、K65、G66、R67、T69、I70、S71、N84、Q100、A101、I102、F103及V105；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：74之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7或8個殘基相距5埃或更近處：S30、N32、Y49、Y91、N92、N93、W94及L96。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO：294之殘基1-118的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：294之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q1、M2、S25、G26、Y27、T28、F29、T30、G31、Y32、N54、R98、G99、G100、D101、Y102、V103、F104、G105、T106、Y107、R108、P109、H110、Y111、Y112、Y113、G114、M115、D116、V117及W118。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：294之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32個殘基相距8埃或更近處：Q1、M2、S25、G26、Y27、T28、F29、T30、G31、Y32、N54、R98、G99、G100、D101、Y102、V103、F104、G105、T106、Y107、R108、P109、H110、Y111、Y112、Y113、G114、M115、D116、V117及W118。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：294之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：M2、G26、Y27、T28、Y32、R98、G100、D101、Y102、F104、G105、Y107、H110、Y111、Y112、Y113及D116。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR
位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：294之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17個殘基相距5埃或更近處：M2、G26、Y27、T28、Y32、R98、G100、D101、Y102、F104、G105、Y107、H110、Y111、Y112、Y113及D116。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO：137之殘基32-63的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：137之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q32、T33、N35、Y37、K46、L47、L48、I49、Y50、T51、N53、Q54、R55、P56、S57、G58、V59、P60、D61、R62及F63。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：137之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21個殘基相距8埃或更近處：Q32、T33、N35、Y37、K46、L47、L48、I49、Y50、T51、N53、Q54、R55、P56、S57、G58、V59、P60、D61、R62及F63。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：137之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：L47、Y50、Q54、R55、P56、S57、G58、V59或D61。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：137之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8或9個殘基相距5埃或更近處：L47、Y50、Q54、R55、P56、S57、G58、V59或D61。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO：294之殘基1-118的位置內及對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO：137之殘基32-63的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：294之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q1、M2、
S25、G26、Y27、T28、F29、T30、G31、Y32、N54、R98、G99、G100、D101、Y102、V103、F104、G105、T106、Y107、R108、P109、H110、Y111、Y112、Y113、G114、M115、D116、V117及W118；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：137之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q32、T33、N35、Y37、K46、L47、L48、I49、Y50、T51、N53、Q54、R55、P56、S57、G58、V59、P60、D61、R62及F63。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：294之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32個殘基相距8埃或更近處：Q1、M2、S25、G26、Y27、T28、F29、T30、G31、Y32、N54、R98、G99、G100、D101、Y102、V103、F104、G105、T106、Y107、R108、P109、H110、Y111、Y112、Y113、G114、M115、D116、V117及W118；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：137之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21個殘基相距8埃或更近處：Q32、T33、N35、Y37、K46、L47、L48、I49、Y50、T51、N53、Q54、R55、P56、S57、G58、V59、P60、D61、R62及F63。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：294之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：M2、G26、Y27、T28、Y32、R98、G100、D101、Y102、F104、G105、Y107、H110、Y111、Y112、Y113及D116；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：137之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：L47、Y50、Q54、R55、P56、S57、G58、V59或D61。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：294之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17個殘基相距5埃或更近處：M2、G26、Y27、T28、Y32、R98、G100、D101、Y102、F104、G105、Y107、H110、
Y111、Y112、Y113及D116；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：137之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8或9個殘基相距5埃或更近處：L47、Y50、Q54、R55、P56、S57、G58、V59或D61。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO：208之殘基26-110的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：208之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：G26、F27、T28、F29、S30、Y31、F32、W52、Y53、D54、S56、N57、Y59、N74、N77、R98、D99、G100、T101、I102、F103、G104、V105、L106、L107、D109及Y110。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：208之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27個殘基相距8埃或更近處：G26、F27、T28、F29、S30、Y31、F32、W52、Y53、D54、S56、N57、Y59、N74、N77、R98、D99、G100、T101、I102、F103、G104、V105、L106、L107、D109及Y110。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：208之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：T28、Y31、F32、W52、Y53、R98、G100、T101、I102、F103、G104、V105及L106。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：208之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個殘基相距5埃或更近處：T28、Y31、F32、W52、Y53、R98、G100、T101、I102、F103、G104、V105及L106。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO：51之殘基29-96的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與
GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：51之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：I29、R30、D31、Y32、L33、L46、I48、Y49、G50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、Q90、H91、N92、N93、Y94及F96。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：51之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21個殘基相距8埃或更近處：I29、R30、D31、Y32、L33、L46、I48、Y49、G50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、Q90、H91、N92、N93、Y94及F96。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：51之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：Y32、Y49、G50、S53、Q55、H91、N92、N93及Y94。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：51之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8或9個殘基相距5埃或更近處：Y32、Y49、G50、S53、Q55、H91、N92、N93及Y94。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO：208之殘基26-110的位置內及對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO：51之殘基29-96的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：208之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：G26、F27、T28、F29、S30、Y31、F32、W52、Y53、D54、S56、N57、Y59、N74、N77、R98、D99、G100、T101、I102、F103、G104、V105、L106、L107、D109及Y110；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：51之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：129、R30、D31、Y32、L33、L46、148、Y49、G50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、Q90、H91、N92、N93、Y94及F96。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID
NO：208之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27個殘基相距8埃或更近處：G26、F27、T28、F29、S30、Y31、F32、W52、Y53、D54、S56、N57、Y59、N74、N77、R98、D99、G100、T101、1102、F103、G104、V105、L106、L107、D109及Y110；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：51之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21個殘基相距8埃或更近處：I29、R30、D31、Y32、L33、L46、I48、Y49、G50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、Q90、H91、N92、N93、Y94及F96。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：208之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：T28、Y31、F32、W52、Y53、R98、G100、T101、I102、F103、G104、V105及L106；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：51之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：Y32、Y49、G50、S53、Q55、H91、N92、N93及Y94。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：208之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個殘基相距5埃或更近處：T28、Y31、F32、W52、Y53、R98、G100、T101、I102、F103、G104、V105及L106；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：51之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8或9個殘基相距5埃或更近處：Y32、Y49、G50、S53、Q55、H91、N92、N93及Y94。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO：171之殘基30-106的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：171之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：S30、
S31、Y32、Y33、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102、G103、F104、D105及Y106。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：171之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個殘基相距8埃或更近處：S30、S31、Y32、Y33、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102、G103、F104、D105及Y106。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：171之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：S30、S31、Y32、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102及D105。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：171之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個殘基相距5埃或更近處：S30、S31、Y32、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102及D105。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO：14之殘基27-94的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：14之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q27、G28、L29、I30、I31、W32、A34、L46、L47、I48、Y49、A50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、G57、S65、G66、S67、G68、F71、Q90、T91、N92、S93及F94。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：14之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29個殘基相距8埃或更近處：Q27、G28、L29、I30、I31、W32、A34、L46、L47、I48、Y49、A50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、G57、S65、G66、S67、G68、F71、Q90、T91、N92、S93及F94。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR
位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：14之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：I30、I31、W32、L46、Y49、S52、S53、L54、Q55、S56、S67、T91及N92。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：14之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個殘基相距5埃或更近處：I30、I31、W32、L46、Y49、S52、S53、L54、Q55、S56、S67、T91及N92。
在一些態樣中，本發明包括一種結合GIPR之抗體或其片段，其中該抗體或其片段在對應於該抗體或其片段之重鏈SEQ ID NO：171之殘基30-106的位置內及對應於該抗體或其片段之輕鏈SEQ ID NO：14之殘基27-94的位置內與GIPR結合。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：171之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：S30、S31、Y32、Y33、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102、G103、F104、D105及Y106；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：14之以下各項組成之群的至少一個殘基相距8埃或更近處：Q27、G28、L29、I30、I31、W32、A34、L46、L47、I48、Y49、A50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、G57、S65、G66、S67、G68、F71、Q90、T91、N92、S93及F94。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：171之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個殘基相距8埃或更近處：S30、S31、Y32、Y33、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102、G103、F104、D105及Y106；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：14之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29個殘基相距8埃或更近處：Q27、G28、L29、I30、I31、W32、A34、L46、L47、I48、Y49、A50、A51、S52、S53、L54、Q55、S56、G57、S65、G66、S67、G68、F71、Q90、T91、N92、S93及F94。
在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：171之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：S30、S31、Y32、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102及D105；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：14之以下各項組成之群的至少一個殘基相距5埃或更近處：I30、I31、W32、L46、Y49、S52、S53、L54、Q55、S56、S67、T91及N92。在一些實施例中，當該抗體或其片段與GIPR結合時，GIPR位於與該抗體或其片段之重鏈中選自由對應於重鏈SEQ ID NO：171之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個殘基相距5埃或更近處：S30、S31、Y32、Y52、R97、D98、V99、A100、V101、A102及D105；且與該抗體或其片段之輕鏈中選自由對應於輕鏈SEQ ID NO：14之以下各項組成之群的至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13個殘基相距5埃或更近處：I30、I31、W32、L46、Y49、S52、S53、L54、Q55、S56、S67、T91及N92。
在另一態樣中，該抗原結合蛋白包含如表5中在針對所列出之任一抗體的任一列中列出的全長輕鏈及全長重鏈。所提供之一些抗原結合蛋白包含如表5中在針對所列出之任一抗體的任一列中列出的全長輕鏈及全長重鏈，但諸鏈中之一或兩者在僅1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸殘基處與規定序列不同，其中各此種序列差異獨立地為單一胺基酸缺失、插入或取代，其中相對於表5中所規定之全長序列，該等缺失、插入及/或取代產生不超過1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15個胺基酸變化。在一個實施例中，該抗原結合蛋白包含來自表5之N末端甲硫胺酸缺失之全長輕鏈及/或全長重鏈。在一個實施例中，該抗原結合蛋白包含來自表5之C末端離胺酸缺失之全長輕鏈及/或全長重鏈。其他抗原結合蛋白亦包含如表5中在針對所列出之任一抗體的任一列中列出的全長輕鏈及全長重鏈，但諸鏈中之一或兩者與該表中所規定之序列的不同之處在於，該輕鏈及/或重鏈包含與表5中所規定之輕鏈或重鏈序列之胺基酸序列具有至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列或由其組成。
在另一實施例中，該抗原結合蛋白僅由表5中所闡述之輕鏈或重鏈多肽組成。
在又一態樣中，含有表3、表4A、表4B及表5中所列出之CDR、可變域及/或全長序列的抗原結合蛋白為單株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、多特異性抗體或上述各項之抗體片段。在另一實施例中，本文中所提供之該分離之抗原結合蛋白的抗體片段為基於具有如表5中所列出之序列的抗體的Fab片段、Fab'片段、F(ab')2
片段、Fv片段、雙功能抗體或scFv。
在又另一態樣中，可將表5中所提供之分離之抗原結合蛋白與標記基團偶合，並且可與本文中所提供之該等分離之抗原結合蛋白之一的抗原結合蛋白競爭結合GIPR。
在另一實施例中，提供與以上所描述之例示抗體或功能片段之一競爭特異性結合人類GIPR(例如SEQ ID NO：3141)的抗原結合蛋白。此種抗原結合蛋白可結合與本文中所描述之抗原結合蛋白之一相同的抗原決定基或重疊的抗原決定基。預期與所例示之抗原結合蛋白競爭的抗原結合蛋白及片段顯示類似之功能性質。所例示之抗原結合蛋白及片段包括以上所描述者，包括具有表3、表4A、表4B及表5中所包括之重鏈及輕鏈、可變區結構域及CDR者。因而，作為一特定實例，所提供之抗原結合蛋白包括與具有以下各項之抗體競爭者：針對表4A及表4B中所列出之任何抗體而列出的所有6個CDR；針對表3中所列出之任何抗體而列出的VH及VL；或如針對表5中所列出之任何抗體而規定之兩個輕鏈及兩個重鏈。
所提供之抗原結合蛋白包括結合GIPR之單株抗體。可使用此項技術中已知的任何技術，例如藉由在完成免疫流程之後使自轉殖基因動物收集之脾臟細胞不朽化來產生單株抗體。可使用此項技術中已知的任何技術，例如藉由使其與骨髓瘤細胞融合以產生雜交瘤來使脾臟細胞不朽化。用於產生雜交瘤之融合程序的骨髓瘤細胞較佳不產生抗體，具有高融合效率及酶缺陷，致使其不能夠在僅支持所要融合細胞(雜交瘤)生長之某些選擇性培養基中生長。適用於小鼠融合之細胞株的實例包括Sp-20、
P3-X63/Ag8、P3-X63-Ag8.653、NS1/1.Ag 4 1、Sp210-Ag14、FO、NSO/U、MPC-11、MPC11-X45-GTG 1.7及S194/5XXO Bul；用於大鼠融合之細胞株的實例包括R210.RCY3、Y3-Ag 1.2.3、IR983F及4B210。適用於細胞融合之其他細胞株為U-266、GM1500-GRG2、LICR-LON-HMy2及UC729-6。
在一些情況下，藉由以下步驟來產生雜交瘤細胞株：用GIPR免疫原使動物(例如具有人類免疫球蛋白序列之轉殖基因動物)免疫；自免疫動物收集脾臟細胞；使所收集之脾臟細胞與骨髓瘤細胞株融合，從而產生雜交瘤細胞；確定來自於雜交瘤細胞之雜交瘤細胞株，及鑑定可產生結合GIPR多肽之抗體的雜交瘤細胞株。此種雜交瘤細胞株及由其產生之抗GIPR單株抗體為本申請案之態樣。
可使用此項技術中已知的任何技術來純化由雜交瘤細胞株分泌之單株抗體。可進一步篩選雜交瘤或mAb以鑑別具有特定性質，諸如能夠增加GIPR活性之mAb。
亦提供基於上述序列之嵌合抗體及人類化抗體。用作治療劑之單株抗體可在使用前以多種方式加以修飾。一個實例為嵌合抗體，其為由來自於不同的抗體的蛋白質節段共價連接以產生功能免疫球蛋白輕鏈或重鏈或其免疫功能部分而構成之抗體。一般而言，重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或子類之抗體中的相應序列一致或同源，而該(等)之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或子類之抗體中的相應序列一致或同源。關於與嵌合抗體有關之方法，參見例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人,1985,Proc
.Natl
.Acad
.Sci
.USA
81：6851-6855，該等參考文獻以引用之方式併入在此。CDR接枝描述於例如美國專利第6,180,370號、第5,693,762號、第5,693,761號、第5,585,089號及第5,530,101號中。
一般而言，製造嵌合抗體之目標在於產生嵌合體，其中來自於預定患者物種之胺基酸數目得以最大化。一個實例為「CDR接枝」抗體，其中該抗體包括一或多個來自於特定物種或屬於特定抗體類別或子類之互補性決定區(CDR)，而抗體鏈之其餘部分與來自於另一物種或屬於另一抗體類別或子類之抗體中的相應序列一致或同源。為了在人類中使用，通常將
來自於囓齒動物抗體之可變區或所選CDR接枝至人類抗體中，替換該人類抗體之天然存在可變區或CDR。
嵌合抗體之一種適用類型為「人類化」抗體。一般而言，由最初產生於非人類動物中之單株抗體來產生人類化抗體。對此單株抗體中典型地來自於該抗體之非抗原識別部分之某些胺基酸殘基進行修飾，以便與相應同型之人類抗體中的相應殘基同源。舉例而言，可使用多種方法，藉由將囓齒動物可變區之至少一部分取代為人類抗體之相應區域來進行人類化(參見例如美國專利第5,585,089號及第5,693,762號；Jones等人,1986,Nature
321：522-525；Riechmann等人,1988,Nature
332：323-27；Verhoeyen等人,1988,Science
239：1534-1536)。
在一個態樣中，將本文中所提供之抗體的輕鏈及重鏈可變區之CDR接枝至來自於相同或不同的親緣種的抗體之構架區(FR)。舉例而言，可將重鏈及輕鏈可變區VH
1、VH
2、VH
3、VH
4、VH
5、VH
6、VH
7、VH
8、VH
9、VH
10、VH
11、VH
12及/或VL
1及VL
2之CDR接枝至一致人類FR。為了產生一致人類FR，可比對來自於若干人類重鏈或輕鏈胺基酸序列之FR以鑑別一致胺基酸序列。在其他實施例中，將本文中所揭示之重鏈或輕鏈之FR替換為來自於不同的重鏈或輕鏈的FR。在一個態樣中，未替換GIPR抗體之重鏈及輕鏈FR中之罕見胺基酸，而替換其餘FR胺基酸。「罕見胺基酸」為處於FR中不常發現此特定胺基酸之位置的特定胺基酸。或者，來自於一個重鏈或輕鏈之接枝可變區可與如本文中所揭示之不同於該特定重鏈或輕鏈之恆定區的恆定區一起使用。在其他實施例中，接枝可變區為單鏈Fv抗體之一部分。
在某些實施例中，可使用來自於除人類以外之物種的恆定區以及人類可變區來產生雜合抗體。
亦提供完全人類GIPR抗體。諸多方法可用於製造指定抗原特異性完全人類抗體而不會使人類暴露於該抗原(「完全人類抗體」)。為了實現完全人類抗體之產生而提供的一種特定手段為小鼠體液免疫系統之「人類化」。將人類免疫球蛋白(Ig)基因座引入內源性Ig基因已失活之小鼠中為在小鼠(可用任何合乎需要之抗原進行免疫之動物)中產生完全人類單
株抗體(mAb)之一種手段。使用完全人類抗體可將有時可能由將小鼠mAb或小鼠衍生mAb作為治療劑投與人類而造成之免疫原性及過敏性反應減至最小。
可藉由使能夠在不存在內源性免疫球蛋白產生之情況下產生人類抗體譜系之轉殖基因動物(通常為小鼠)免疫來產生完全人類抗體。用於此目的之抗原典型地具有六個或更多個連續胺基酸，且視情況與諸如半抗原之載劑結合。參見例如Jakobovits等人,1993,Proc
.Natl
.Acad
.Sci
.USA
90：2551-2555；Jakobovits等人,1993,Nature
362：255-258；及Bruggermann等人,1993,Year in Immunol
.7：33。在此種方法之一個實例中，藉由使內源性小鼠免疫球蛋白基因座不能夠在其中編碼小鼠重免疫球蛋白鏈及輕免疫球蛋白鏈並且插入人類基因組DNA之含有編碼人類重鏈及輕鏈蛋白之基因座的小鼠基因組大片段中來產生轉殖基因動物。接著使具有少於人類免疫球蛋白基因座之完全補體的經部分修飾之動物進行雜交，以獲得具有所有所要免疫系統修飾之動物。當投與免疫原時，此等轉殖基因動物產生對該免疫原具有免疫特異性但具有人類而非鼠類胺基酸序列(包括可變區)的抗體。關於此種方法之進一步細節，參見例如WO96/33735及WO94/02602。與轉殖基因小鼠用於製造人類抗體有關之其他方法描述於以下各案中：美國專利第5,545,807號；第6,713,610號；第6,673,986號；第6,162,963號；第5,545,807號；第6,300,129號；第6,255,458號；第5,877,397號；第5,874,299號及第5,545,806號；PCT公開案WO91/10741、WO90/04036；以及EP 546073B1及EP 546073A1。
以上所描述之轉殖基因小鼠，本文中稱為「HuMab」小鼠，含有編碼未重排人類重鏈([μ]及[γ])及[κ]輕鏈免疫球蛋白序列之人類免疫球蛋白基因迷你基因座，連同使內源性[μ]及[κ]鏈基因座失活之靶向突變(Lonberg等人,1994,Nature
368：856-859)。因此，該小鼠展現減少之小鼠IgM或[κ]表現及免疫反應，且所引入之人類重鏈及輕鏈轉殖基因經歷類別轉換及體細胞突變，從而產生高親和力人類IgG[κ]單株抗體(Lonberg等人,同上
；Louberg及Huszar,1995,Intern
.Rev
.Immunol
.13：65-93；Harding及Lonberg,1995,Ann
.N
.Y Acad
.Sci
.764：536-546)。HuMab小鼠之製備詳細描
述於以下參考文獻中：Taylor等人,1992,Nucleic Acids Research
20：6287-6295；Chen等人,1993,International Immunology
5：647-656；Tuaillon等人,1994,J
.Immunol
.152：2912-2920；Lonberg等人,1994,Nature
368：856-859；Lonberg,1994,Handbook of Exp.Pharmacology
113：49-101；Taylor等人,1994,International Immunology
6：579-591；Lonberg及Huszar,1995,Intern
.Rev
.Immunol
.13：65-93；Harding及Lonberg,1995,Ann
.N
.Y Acad
.Sci
.764：536-546；Fishwild等人,1996,Nature Biotechnology
14：845-851；上述參考文獻出於所有目的而以全文引用之方式併入在此。進一步參見美國專利第5,545,806號；第5,569,825號；第5,625,126號；第5,633,425號；第5,789,650號；第5,877,397號；第5,661,016號；第5,814,318號；第5,874,299號；及第5,770,429號；以及美國專利第5,545,807號；國際公開案第WO 93/1227號；第WO 92/22646號；及第WO 92/03918號，所有參考文獻之揭示內容均出於所有目的而以全文引用之方式併入在此。用於在此等轉殖基因小鼠中產生人類抗體之技術亦揭示於以下參考文獻中：WO 98/24893；及Mendez等人,1997,Nature Genetics
15：146-156，該等參考文獻以引用之方式併入在此。舉例而言，HCo7及HCo12轉殖基因小鼠品系可用於產生針對GIPR之人類單株抗體。以下提供關於使用轉殖基因小鼠產生人類抗體之進一步細節。
使用雜交瘤技術，可由諸如以上所描述之彼等轉殖基因小鼠產生並選擇具有所要特異性之抗原特異性人類mAb。可使用適合之載體及宿主細胞來選殖並表現此種抗體，或可自所培養之雜交瘤細胞中收集該等抗體。
完全人類抗體亦可來源於噬菌體呈現庫(如Hoogenboom等人,1991,J
.Mol
.Biol
.227：381；及Marks等人,1991,J
.Mol
.Biol
.222：581中所揭示)。噬菌體呈現技術藉由在絲狀噬菌體表面上呈現抗體譜系且隨後藉由噬菌體與所選抗原之結合來選擇噬菌體而模擬免疫選擇。一種此種技術描述於PCT公開案第WO 99/10494號(以引用之方式併入在此)中。
GIPR結合蛋白亦可為基於具有如以上所描述之CDR、可變區及/或全長鏈的GIPR抗原結合蛋白之結構的變異體、模擬物、衍生物或
寡聚物。
在一個實施例中，舉例而言，抗原結合蛋白為以上所揭示之抗原結合蛋白的變異體形式。舉例而言，一些抗原結合蛋白在重鏈或輕鏈可變區或CDR中之一或多者中具有一或多個保守胺基酸取代。
天然存在胺基酸可基於普通側鏈性質而分成數類：1)疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；2)中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；3)酸性：Asp、Glu；4)鹼性：His、Lys、Arg；5)影響鏈取向之殘基：Gly、Pro；及6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
保守胺基酸取代可能包括交換此等類別之一的成員與同一類別之另一成員。保守胺基酸取代可能涵蓋典型地藉由化學肽合成而非藉由在生物系統中合成而併入之非天然存在胺基酸殘基。此等包括肽模擬物及胺基酸部分之其他反向或倒轉形式。
非保守取代可能包括將以上類別之一的成員交換成另一類別之成員。可將此種經取代殘基引入與人類抗體同源之抗體區域中或該分子之非同源區域中。
在進行此種變化時，根據某些實施例，可能考慮胺基酸之親水性指數。藉由給各胺基酸分配一數值(「親水性指數」)且接著沿肽鏈重複求取此等值之平均值來計算蛋白質之親水性輪廓。已基於各胺基酸之疏水性及電荷特徵而給其分配親水性指數。其為：異白胺酸(+4.5)；纈胺酸(+4.2)；白胺酸(+3.8)；苯丙胺酸(+2.8)；半胱胺酸/胱胺酸(+2.5)；甲硫胺酸(+1.9)；丙胺酸(+1.8)；甘胺酸(-0.4)；蘇胺酸(-0.7)；絲胺酸(-0.8)；色胺酸(-0.9)；酪胺酸(-1.3)；脯胺酸(-1.6)；組胺酸(-3.2)；麩胺酸(-3.5)；麩醯胺酸(-3.5)；天冬胺酸(-3.5)；天冬醯胺酸(-3.5)；離胺酸(-3.9)；及精胺酸(-4.5)。
此項技術中應理解親水性輪廓在賦予蛋白質以相互作用生物學功能方面之重要性(參見例如Kyte等人,1982,J
.Mol
.Biol
.157：105-131)。已知某些胺基酸可取代為具有類似親水性指數或評分之其他胺基酸且仍保
留類似生物活性。在基於親水性指數進行變化時，在某些實施例中，包括親水性指數在±2內之胺基酸的取代。在一些態樣中，包括在±1內之彼等親水性指數，且在其他態樣中，包括在±0.5內之彼等親水性指數。
此項技術中亦應理解，可基於親水性有效地進行類似胺基酸之取代，尤其在由此產生之生物學功能蛋白或肽意欲用於免疫學實施例中時，如本發明之情況。在某些實施例中，如受其相鄰胺基酸之親水性控制，蛋白質之最大局部平均親水性與其免疫原性及抗原結合或免疫原性，亦即，與該蛋白質之生物學性質相關。
已將以下親水性值分配給此等胺基酸殘基：精胺酸(+3.0)；離胺酸(+3.0)；天冬胺酸(+3.0±1)；麩胺酸(+3.0±1)；絲胺酸(+0.3)；天冬醯胺酸(+0.2)；麩醯胺酸(+0.2)；甘胺酸(0)；蘇胺酸(-0.4)；脯胺酸(-0.5±1)；丙胺酸(-0.5)；組胺酸(-0.5)；半胱胺酸(-1.0)；甲硫胺酸(-1.3)；纈胺酸(-1.5)；白胺酸(-1.8)；異白胺酸(-1.8)；酪胺酸(-2.3)；苯丙胺酸(-2.5)；及色胺酸(-3.4)。在某些實施例中，在基於類似親水性值進行變化時，在其他實施例中，親水性值在±2內之胺基酸之取代包括在±1內之彼等親水性值，且在再其他實施例中，包括在±0.5內之彼等親水性值。在一些情況下，亦可基於親水性鑑別來自於一級胺基酸序列之抗原決定基。此等區域亦稱為「抗原決定基核心區」。
表6中闡述例示性保守胺基酸取代。
熟習此項技術者將能夠使用眾所周知的技術來確定如本文中所闡述之多肽的適合變異體。熟習此項技術者可藉由靶向據信對活性不重要之區域來鑑別分子中可在不破壞活性之情況下加以改變之適合區域。熟習此項技術者亦將能夠鑑別在類似多肽間保守之殘基及分子部分。在其他實施例中，即使可能對生物活性或對結構重要之區域亦可在不破壞生物活性或不會對多肽結構造成不利影響之情況下經受保守胺基酸取代。
另外，熟習此項技術者可回顧鑑別類似多肽中對活性或結構重要之殘基的結構-功能研究。鑒於此種比較，可預測蛋白質中對應於類似蛋白質中對活性或結構重要之胺基酸殘基的胺基酸殘基的重要性。熟習此項技術者可針對此種預測之重要胺基酸殘基來選擇化學式類似之胺基酸取代。
熟習此項技術者亦可分析與類似多肽之結構有關的3維結構及胺基酸序列。鑒於此種資訊，熟習此項技術者可根據抗體之三維結構來預測其胺基酸殘基之排列。熟習此項技術者可選擇不對預計處於蛋白質表面上之胺基酸殘基進行激進變化，因為此種殘基可能參與跟其他分子之重要相互作用。此外，熟習此項技術者可產生在各所要胺基酸殘基處含有單一胺基酸取代之測試變異體。接著可使用針對GIPR活性之分析法來篩選
此等變異體，因而產生關於何種胺基酸可改變及何種胺基酸不能改變之資訊。換言之，基於自此種常規實驗所收集之資訊，熟習此項技術者可容易地確定應避免單獨或與其他突變組合之進一步取代的胺基酸位置。
許多科學出版物已致力於二級結構之預測。參見Moult,1996,Curr
.Op
.in Biotech
.7：422-427；Chou等人,1974,Biochem
.13：222-245；Chou等人,1974,Biochemistry
113：211-222；Chou等人,1978,Adv
.Enzymol
.Relat
.Areas Mol
.Biol
.47：45-148；Chou等人,1979,Ann
.Rev
.Biochem
.47：251-276；及Chou等人,1979,Biophys
.J
.26：367-384。此外，電腦程式當前可用於輔助預測二級結構。預測二級結構之一種方法基於同源性模型化。舉例而言，具有大於30%之序列一致性或大於40%之相似性的兩種多肽或蛋白質可能具有類似的結構拓撲。蛋白質結構資料庫(PDB)之最近增長已增加二級結構，包括多肽或蛋白質結構內之潛在摺疊數的可預測性。參見Holm等人,1999,Nucl
.Acid
.Res
.27：244-247。已提出(Brenner等人,1997,Curr
.Op
.Struct
.Biol
.7：369-376)指定多肽或蛋白質中存在有限數目之摺疊，且一旦已解析結構之重要數值，結構預測將變得顯著更準確。
預測二級結構之其他方法包括「穿線」(Jones,1997,Curr
.Opin
.Struct
.Biol
.7：377-387；Sippl等人,1996,Structure
4：15-19)、「輪廓分析」(Bowie等人,1991,Science
253：164-170；Gribskov等人,1990,Meth
.Enzym
.183：146-159；Gribskov等人,1987,Proc
.Nat
.Acad
.Sci
.84：4355-4358)及「演化鍵聯」(參見Holm,1999,同上
；及Brenner,1997,同上
)。
在一些實施例中，進行胺基酸取代以便：(1)降低對蛋白水解之敏感性；(2)降低對氧化之敏感性；(3)改變結合親和力以便形成蛋白質複合物；(4)改變配位體或抗原結合親和力；及/或(4)賦予或修飾此種多肽之其他物理化學或功能性質。舉例而言，可在天然存在之序列中進行單或多胺基酸取代(在某些實施例中，保守胺基酸取代)。可在處於形成分子間接觸之結構域外的抗體部分中進行取代。在此種實施例中，可使用實質上不改變親本序列之結構特徵的保守胺基酸取代(例如，不破壞親本或天然抗原結合蛋白所特有之二級結構的一或多個置換胺基酸)。此項技術公認之多肽二級結構及三級結構的實例描述於以下參考文獻中：Proteins,Structures and
Molecular Principles(Creighton編),1984,W.H.New York：Freeman and Company；Introduction to Protein Structure(Branden及Tooze編),1991,New York：Garland Publishing；及Thornton等人,1991,Nature
354：105，該等參考文獻各自以引用之方式併入本文中。
其他較佳抗體變異體包括半胱胺酸變異體，其中親本或天然胺基酸序列中之一或多個半胱胺酸殘基缺失或經另一胺基酸(例如絲胺酸)取代。半胱胺酸變異體為有用的，尤其當抗體必須再摺疊至生物學活性構形中時。半胱胺酸變異體可具有比天然抗體更少之半胱胺酸殘基，且典型地具有偶數個以便將由未配對半胱胺酸引起之相互作用減至最小。
所揭示之重鏈及輕鏈可變區結構域及CDR可用於製備含有可特異性結合GIPR之抗原結合區的多肽。舉例而言，該等CDR中之一或多者可以共價或非共價方式併入分子(例如多肽)中以產生免疫黏附。免疫黏附可併入CDR作為較大多肽鏈之一部分，可共價連接CDR與另一多肽鏈，或可以非共價方式併入CDR。CDR使得免疫黏附能夠特異性結合相關特定抗原(例如GIPR多肽或其抗原決定基)。
亦提供基於本文中所描述之可變區結構域及CDR的模擬物(例如「肽模擬物」或「擬肽物」)。此等類似物可為肽、非肽或肽與非肽區之組合。Fauchere,1986,Adv
.Drug Res
.15：29；Veber及Freidinger,1985,TINS
p.392；及Evans等人,1987,J
.Med
.Chem
.30：1229，該等文獻出於任何目的以引用之方式併入本文中。在結構上類似於治療適用肽之肽模擬物可用於產生類似的治療或預防效應。通常在電腦化分子模型化之輔助下開發出此種化合物。一般而言，擬肽物為在結構上類似於呈現所要生物活性(在此諸如能夠特異性結合GIPR)之抗體但有一或多個肽鍵聯視情況藉由此項技術中眾所周知的方法由選自以下之鍵聯加以置換的蛋白質：-CH2
NH-、-CH2
S-、-CH2
-CH2
-、-CH-CH-(順式及反式)、-COCH2
-、-CH(OH)CH2
-及-CH2
SO-。在某些實施例中，用同一類型之D-胺基酸系統性取代一致序列之一或多個胺基酸(例如D-離胺酸替代L-離胺酸)可用於產生更穩定之蛋白質。另外，可藉由此項技術中已知的方法(Rizo及Gierasch,1992,Ann
.Rev
.Biochem
.61：387，以引用之方式併入本文中)，例如藉由添加能夠形成可使肽環化之
分子內二硫橋的內部半胱胺酸殘基來產生包括一致序列或實質上一致之一致序列變化形式的受約束肽。
亦提供本文中所描述之抗原結合蛋白的衍生物。衍生化抗原結合蛋白可包括可賦予該抗體或片段以所要性質，諸如特定用途中之增加之半衰期的任何分子或物質。衍生化抗原結合蛋白可包括例如可偵測(或標記)部分(例如放射性分子、比色分子、抗原分子或酶分子、可偵測珠粒(諸如磁性或電子緻密(例如金)珠粒)或可結合另一分子(例如生物素或鏈黴親和素)之分子)、治療或診斷部分(例如放射性部分、細胞毒性部分或醫藥學活性部分)或可增加抗原結合蛋白用於特定用途(例如投與個體，諸如人類個體，或其他活體內或活體外用途)之適合性的分子。可用於衍生化抗原結合蛋白之分子的實例包括白蛋白(例如人血清白蛋白)及聚乙二醇(PEG)。可使用此項技術中眾所周知的技術來製備抗原結合蛋白之白蛋白連接且聚乙二醇化之衍生物。某些抗原結合蛋白包括如本文中所描述之聚乙二醇化單鏈多肽。在一個實施例中，抗原結合蛋白與甲狀腺素運載蛋白(TTR)或TTR變異體結合或以其他方式連接。舉例而言，可用選自由以下各項組成之群的化學物質對TTR或TTR變異體進行化學改質：聚葡萄糖、聚(正乙烯基吡咯啶酮)、聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚環氧丙烷/環氧乙烷共聚合物、聚氧乙烯化多元醇及聚乙烯醇。
其他衍生物包括GIPR抗原結合蛋白與其他蛋白質或多肽之共價或聚集結合物，諸如藉由表現包含與GIPR抗原結合蛋白之N末端或C末端融合的異源多肽的重組融合蛋白質。舉例而言，結合肽可為異源信號(或前導)多肽，例如酵母α因子前導序列，或肽，諸如抗原決定基標籤。含有GIPR抗原結合蛋白之融合蛋白質可包含為了促進GIPR抗原結合蛋白之純化或鑑別而添加之肽(例如poly-His)。亦可如以下參考文獻中所描述將GIPR抗原結合蛋白連接至FLAG肽：Hopp等人,1988,Bio/Technology
6：1204；及美國專利第5,011,912號。FLAG肽具有高抗原性且提供被特定單株抗體(mAb)可逆地結合的抗原決定基，使得能夠快速分析且容易地純化所表現之重組蛋白質。適用於製備FLAG肽與指定多肽融合之融合蛋白質的試劑可得自市面(Sigma，St.Louis，MO)。
在一些實施例中，該抗原結合蛋白包括一或多個標記。術語「標記基團」或「標記」意謂任何可偵測標記。適合標記基團之實例包括但不限於以下：放射性同位素或放射性核種(例如3
H、14
C、15
N、35
S、90
Y、99
Tc、111
In、125
I、131
I)、螢光基團(例如FITC、若丹明、鑭系元素磷光體)、酶基團(例如辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)、化學發光基團、生物素基團或由二級報導子識別之預定多肽抗原決定基(例如白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬結合域、抗原決定基標籤)。在一些實施例中，使標記基團經由不同長度之間隔臂與抗原結合蛋白偶合以減少潛在空間位阻。用於標記蛋白質之多種方法為此項技術中已知的且可在適宜時加以使用。
術語「效應因子基團」意謂與充當細胞毒性劑之抗原結合蛋白偶合的任何基團。適合效應因子基團之實例為放射性同位素或放射性核種(例如3
H、14
C、15
N、35
S、90
Y、99
Tc、111
In、125
I、131
I)。其他適合基團包括毒素、治療基團或化學治療基團。適合基團之實例包括卡奇黴素(calicheamicin)、奧里斯他汀(auristatin)、格爾德黴素(geldanamycin)及美登素(maytansine)。在一些實施例中，使效應因子基團經由不同長度之間隔臂與抗原結合蛋白偶合以減少潛在空間位阻。
一般而言，標記屬於多種類別，視欲偵測其之分析法而定：a)同位素標記，其可為放射性同位素或重同位素；b)磁性標記(例如磁性粒子)；c)氧化還原活性部分；d)光學染料；酶基團(例如辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)；e)生物素化基團；及f)由二級報導序列識別之預定多肽抗原決定基(例如白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬結合域、抗原決定基標籤等)。在一些實施例中，使標記基團經由不同長度之間隔臂與抗原結合蛋白偶合以減少潛在空間位阻。用於標記蛋白質之各種方法為此項技術中已知的。
特定標記包括光學染料，包括但不限於發色團、磷光體及螢光團，其中後者在許多情況下具有特異性。螢光團可為「小分子」螢光團或蛋白質螢光團。
「螢光標記」意謂可經由其固有螢光性質加以偵測之任何分
子。適合之螢光標記包括但不限於螢光素、若丹明、四甲基若丹明、曙紅、藻紅、香豆素、甲基香豆素、芘、孔雀石綠、二苯乙烯、螢蝦黃、瀑布藍J、得克薩斯紅、IAEDANS、EDANS、BODIPY FL、LC紅640、Cy 5、Cy 5.5、LC紅705、奧勒岡綠、Alexa-Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 430、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660、Alexa Fluor 680)、瀑布藍、瀑布黃及R-藻紅素(PE)(Molecular Probes，Eugene，OR)、FITC、若丹明及得克薩斯紅(Pierce，Rockford，IL)、Cy5、Cy5.5、Cy7(Amersham Life Science，Pittsburgh，PA)。適合之光學染料，包括螢光團，描述於Richard P.Haugland之Molecular Probes Handbook中，該參考文獻明確以引用之方式併入在此。
適合之蛋白質螢光標記亦包括但不限於綠色螢光蛋白，包括海腎、海筆或水母屬GFP(Chalfie等人,1994,Science 263
：802-805)、EGFP(Clontech Labs.,Inc.，Genbank登錄號U55762)、藍色螢光蛋白(BFP，Quantum Biotechnologies,Inc.，Quebec，Canada；Stauber,1998,Biotechniques
24：462-471；Heim等人,1996,Curr
.Biol
.6：178-182)、增強型黃色螢光蛋白(EYFP，Clontech Labs.,Inc.)、螢光素酶(Ichiki等人,1993,J
.Immunol
.150：5408-5417)、β半乳糖苷酶(Nolan等人,1988,Proc
.Natl
.Acad
.Sci
.U
.S
.A
.85：2603-2607)及海腎(WO92/15673、WO95/07463、WO98/14605、WO98/26277、WO99/49019、美國專利第5292658號、第5418155號、第5683888號、第5741668號、第5777079號、第5804387號、第5874304號、第5876995號、第5925558號)。
亦提供編碼本文中所描述之抗原結合蛋白或其部分的核酸，包括編碼抗體之一或兩個鏈或其片段、衍生物、突變蛋白或變異體的核酸；編碼重鏈可變區或僅CDR之聚核苷酸；足以用作雜交探針、PCR引子或定序引子以鑑別、分析、突變或擴增編碼多肽之聚核苷酸的聚核苷酸；用於抑制聚核苷酸之表現的反義核酸；及上述各項之互補序列。核酸可為任何長度。其可為例如5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1,000、1,500、3,000、5,000或更多個核苷酸長，及/或可包括一或多個其他序列，例如調
節序列，及/或為較大核酸(例如載體)之一部分。核酸可為單股或雙股，且可包括RNA及/或DNA核苷酸及其人工變異體(例如肽核酸)。本文中所提供之任何可變區可連接至此等恆定區以形成完整重鏈及輕鏈序列。然而，應理解，此等恆定區序列僅作為特定實例而提供。在一些實施例中，可變區序列連接至此項技術中已知的其他恆定區序列。
可自已用GIPR或其免疫原性片段免疫之小鼠的B細胞中分離出編碼某些抗原結合蛋白或其部分(例如全長抗體、重鏈或輕鏈、可變域或CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2或CDRL3)之核酸。可藉由諸如聚合酶鏈式反應(PCR)之習知程序來分離核酸。噬菌體呈現為可藉以製備抗體及其他抗原結合蛋白之衍生物的已知技術的另一實例。在一種方法中，在任何適合之重組表現系統中表現作為相關抗原結合蛋白之組分的多肽，且允許所表現之多肽組裝以形成抗原結合蛋白。
一態樣進一步提供可在特定雜交條件下與其他核酸雜交之核酸。使核酸雜交之方法在此項技術中為眾所周知的。參見例如Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,N.Y.(1989),6.3.1-6.3.6。如本文中所定義，中等嚴格雜交條件使用含有5×氯化鈉/檸檬酸鈉(SSC)、0.5% SDS、1.0mM EDTA之預洗滌溶液(pH 8.0)；具有約50%甲醯胺、6×SSC之雜交緩衝液；及55℃之雜交溫度(或其他類似雜交溶液，諸如含有約50%甲醯胺之雜交溶液，與42℃之雜交溫度)；及60℃、於0.5×SSC、0.1% SDS中之洗滌條件。嚴格雜交條件在6×SSC中在45℃下雜交，繼而在0.1×SSC、0.2% SDS中在68℃下進行一或多次洗滌。此外，熟習此項技術者可操縱雜交及/或洗滌條件以增加或降低雜交嚴格度，使得包括彼此具有至少65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%一致性之核苷酸序列的核酸典型地仍與彼此雜交。
影響雜交條件之選擇的基本參數及關於設計適合之條件的指導闡述於例如以下參考文獻中：Sambrook,Fritsch及Maniatis(2001,Molecular Cloning：A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,同上
；及Current Protocols in Molecular Biology,1995,Ausubel等人編,John Wiley & Sons,Inc.,第2.10節及第6.3-6.4節)，
且可由熟習此項技術者基於例如核酸之長度及/或鹼基組成而容易地確定。
可藉由突變將變化引入核酸中，從而引起其所編碼之多肽(例如抗體或抗體衍生物)的胺基酸序列的變化。可使用此項技術中已知的任何技術來引入突變。在一個實施例中，使用例如定點誘變方案來改變一或多個特定胺基酸殘基。在另一實施例中，使用例如隨機誘變方案來改變一或多個隨機選擇之殘基。儘管進行改變，但可表現突變多肽且篩選所要性質。
可將諸多突變引入核酸中而不顯著改變其編碼之多肽的生物活性。舉例而言，可進行核苷酸取代，從而非必需胺基酸殘基處進行胺基酸取代。或者，可將一或多個突變引入核酸中，從而選擇性地改變其編碼之多肽的生物活性。舉例而言，突變可定量或定性地改變生物活性。定量變化之實例包括增加、降低或消除活性。定性變化之實例包括改變抗體之抗原特異性。在一個實施例中，可使用此項技術中充分確立之分子生物學技術使編碼本文中所描述之任何抗原結合蛋白的核酸突變以改變胺基酸序列。
另一態樣提供適用作引子或用於偵測核酸序列之雜交探針的核酸分子。核酸分子可包括編碼全長多肽之核酸序列的僅一部分，例如可用作探針或引子之片段或者編碼多肽之活性部分的片段。
基於核酸序列之探針可用於偵測該核酸或類似核酸，例如編碼多肽之轉錄物。探針可包括標記基團，例如放射性同位素、螢光化合物、酶或酶輔因子。此種探針可用於鑑別表現多肽之細胞。
另一態樣提供包括編碼多肽或其部分(例如含有一或多個CDR或者一或多個可變區結構域之片段)之核酸的載體。載體之實例包括但不限於質體、病毒載體、非附加型哺乳動物載體及表現載體，例如重組表現載體。重組表現載體可包括核酸，該核酸呈適用於在宿主細胞中表現該核酸之形式。重組表現載體包括基於欲用於表現之宿主細胞而選擇的一或多個調節序列，其可操作地連接於欲表現之核酸序列。調節序列包括指導核苷酸序列在許多類型宿主細胞中進行組成性表現之彼等調節序列(例如SV40早期基因增強子、勞氏肉瘤病毒啟動子及巨細胞病毒啟動子)、指導核
苷酸序列僅在某些宿主細胞中表現之彼等調節序列(例如組織特異性調節序列，參見Voss等人,1986,Trends Biochem
.Sci
.11：287；Maniatis等人,1987,Science
236：1237，該等參考文獻以全文引用之方式併入本文中)及指導核苷酸序列響應於特定治療或病狀而進行可誘導表現之彼等調節序列(例如哺乳動物細胞中之金屬硫蛋白啟動子以及原核及真核系統中之四環素反應性及/或鏈黴素反應性啟動子(參見同上
)。熟習此項技術者應瞭解，表現載體之設計可視諸如欲轉型宿主細胞之選擇、所要蛋白質表現水準等因素而定。可將表現載體引入宿主細胞中，從而產生由如本文中所描述之核酸編碼的蛋白質或肽，包括融合蛋白質或肽。
另一態樣提供已引入重組表現載體之宿主細胞。宿主細胞可為任何原核細胞(例如大腸桿菌)或真核細胞(例如酵母、昆蟲或哺乳動物細胞(例如CHO細胞))。可經由習知轉型或轉染技術將載體DNA引入原核或真核細胞中。為了穩定轉染哺乳動物細胞，已知視所使用之表現載體及轉染技術而定，僅一小部分細胞可將外來DNA整合至其基因組中。為了鑑別及選擇此等整合體，一般將編碼可選擇標記物(例如，針對抗生素抗性)之基因隨相關基因一起引入宿主細胞中。較佳可選擇標記物包括賦予藥物抗性之彼等標記物，諸如G418、潮黴素及胺甲喋呤。可藉由藥物選擇(例如已併入可選擇標記基因之細胞將倖存，而其他細胞則死亡)以及其他方法來鑑別經所引入之核酸穩定轉染之細胞。
本文中亦提供呈包括至少一種如以上所描述之聚核苷酸的質體、表現載體、轉錄或表現卡匣形式的表現系統及構建體，以及包括此種表現系統或構建體之宿主細胞。
可藉由許多習知技術中之任一種來製備本文中所提供之抗原結合蛋白。舉例而言，可使用此項技術中已知的任何技術藉由重組表現系統來產生GIPR抗原結合蛋白。參見例如Monoclonal Antibodies,Hybridomas：A New Dimension in Biological Analyses,Kennet等人(編)Plenum Press,New York(1980)；及Antibodies：A Laboratory Manual,Harlow及Lane(編),Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1988)。
可在雜交瘤細胞株中(例如，特定言之，可在雜交瘤中表現抗體)或在除雜交瘤以外之細胞株中表現抗原結合蛋白。可將編碼抗體之表現構建體用於對哺乳動物、昆蟲或微生物宿主細胞進行轉型。可使用將聚核苷酸引入宿主細胞中之任何已知方法來進行轉型，包括例如將聚核苷酸包封於病毒或噬菌體中且藉由此項技術中已知的轉染程序用構建體轉導宿主細胞，如美國專利第4,399,216號、第4,912,040號、第4,740,461號、第4,959,455號中所例示。所使用之最佳轉型程序將視正在對何種類型之宿主細胞進行轉型而定。用於將異源聚核苷酸引入哺乳動物細胞中之方法在此項技術中為眾所周知的，且包括但不限於聚葡萄糖介導之轉染、磷酸鈣沈澱、聚凝胺介導之轉染、原生質體融合、電穿孔、聚核苷酸囊封於脂質體中、混合核酸與帶正電脂質及向細胞核中直接顯微注射DNA。
重組表現構建體典型地包括編碼多肽之核酸分子，該多肽包括以下各項中之一或多者：本文中所提供之一或多個CDR；輕鏈恆定區；輕鏈可變區；重鏈恆定區(例如CH
1、CH
2及/或CH
3)；及/或GIPR抗原結合蛋白之另一支架部分。使用標準結紮技術將此等核酸序列插入適當表現載體中。在一個實施例中，將重鏈或輕鏈恆定區附加至抗GIPR特異性重鏈或輕鏈可變區之C末端且結紮至表現載體中。典型地選擇在所採用之特定宿主細胞中具有功能性之載體(亦即，該載體與宿主細胞機構相容，從而允許可發生基因之擴增及/或表現)。在一些實施例中，所使用之載體採用使用諸如二氫葉酸還原酶之蛋白質報導序列的蛋白質片段互補分析法(參見例如美國專利第6,270,964號，該專利以引用之方式併入在此)。適合之表現載體可購自例如Invitrogen Life Technologies或BD Biosciences(原「Clontech」)。用於選殖及表現抗體及片段之其他適用載體包括Bianchi及McGrew,2003,Biotech
.Biotechnol
.Bioeng
.84：439-44中所描述之彼等載體，該參考文獻以引用之方式併入在此。其他適合之表現載體論述於例如Methods Enzymol
.,第185卷(D.V.Goeddel編),1990,New York：Academic Press中。
典型地，用於任何宿主細胞中之表現載體均將含有用於質體維持及用於選殖及表現外源核苷酸序列之序列。此種序列統稱為「側接序列」，在某些實施例中，典型地將包括以下核苷酸序列中之一或多者：啟動
子、一或多個增強子序列、複製起點、轉錄終止序列、含有供體及受體剪接位點之完整內含子序列、編碼用於多肽分泌之前導序列的序列、核糖體結合位點、聚腺苷酸化序列、用於插入編碼欲表現之多肽的核酸的多連接子區域及可選擇之標記元件。以下論述此等序列中之每一者。
視情況，載體可含有「標籤」編碼序列，亦即，位於GIPR抗原結合蛋白編碼序列之5'或3'端的寡核苷酸分子，該寡核苷酸序列編碼聚His(諸如六聚His)；或存在針對其之市售抗體的另一「標籤」，諸如FLAG®
、HA(血球凝集素流感病毒)或myc。在表現多肽時，此標籤典型地與多肽融合，並且可充當GIPR抗原結合蛋白與宿主細胞之親和力純化或偵測手段。舉例而言，可使用針對該標籤之抗體作為親和力基質藉由管柱層析法來實現親和力純化。視情況，隨後可藉由多種手段，諸如使用某些肽酶進行裂解而自經純化之GIPR抗原結合蛋白中移除該標籤。
側接序列可為同源的(亦即，來自於與宿主細胞相同的物種及/或品系)、異源的(亦即，來自於除宿主細胞物種或品系以外的物種)、雜合的(亦即，來自於多於一個來源之側接序列的組合)、合成的或天然的。因而，側接序列之來源可為任何原核或真核生物體、任何脊椎或無脊椎生物體或者任何植物，只要側接序列在宿主細胞機構中具有功能性並且可由宿主細胞機構活化即可。
可藉由此項技術中眾所周知的若干方法中之任一種來獲得適用於載體中之側接序列。典型地，先前已藉由映射及/或藉由限制性內切核酸酶消化而鑑別出適用於本文中之側接序列，且因此可使用適當限制性內切核酸酶自適當組織來源中加以分離。在一些情況下，可能已知側接序列之完全核苷酸序列。在此，可使用本文中所描述之用於核酸合成或選殖之方法來合成側接序列。
不論已知側接序列之整體或僅一部分，均可使用聚合酶鏈式反應(PCR)及/或藉由用諸如來自於相同或另一物種之寡核苷酸及/或側接序列片段之適合探針篩選基因組文庫來獲得側接序列。在側接序列未知時，可自可能含有例如編碼序列或甚至另一基因或諸多基因之較大片DNA中分離出含有側接序列之DNA片段。可藉由限制性內切核酸酶消化來實現分
離以產生適當DNA片段，繼而使用瓊脂糖凝膠純化、Qiagen®
管柱層析法(Chatsworth，CA)或熟習此項技術者已知的其他方法進行分離。為了實現此目的而選擇適合之酶對於一般熟習此項技術者將顯而易知。
複製起點典型地為購自市面之彼等原核表現載體的一部分，且該起點有助於在宿主細胞中擴增載體。若所選載體不含複製起點位點，則可基於已知序列以化學方式進行合成，並且結紮至載體中。舉例而言，來自於質體pBR322(New England Biolabs，Beverly，MA)之複製起點適用於大部分革蘭氏陰性細菌，且不同的病毒起點(例如，SV40、多形瘤病毒、腺病毒、疱疹性口腔炎病毒(VSV)或諸如HPV或BPV之乳頭狀瘤病毒)適用於在哺乳動物細胞中選殖載體。一般而言，哺乳動物表現載體不需要複製起點組件(例如，通常使用SV40起點，僅因為其含有病毒早期啟動子)。
轉錄終止序列典型地位於多肽編碼區之3'端且用於終止轉錄。通常，原核細胞中之轉錄終止序列為富G-C片段，繼之以聚T序列。雖然序列可自文庫中容易地選殖或甚至作為載體之一部分而購自市面，但其亦可使用諸如本文所描述之彼等核酸合成方法容易地合成。
可選擇標記基因編碼在選擇性培養基中生長之宿主細胞之存活及生長所必需的蛋白質。典型的選擇標記基因編碼如下蛋白質：(a)賦予針對抗生素或其他毒素(例如，對於原核宿主細胞，胺苄青黴素、四環素或卡那黴素)之抗性；(b)補充細胞之營養缺陷；或(c)提供不可得自複雜培養基或限定培養基之重要營養物。特定可選擇標記物為卡那黴素抗性基因、胺苄青黴素抗性基因及四環素抗性基因。有利地，新黴素抗性基因亦可用於在原核及真核宿主細胞中進行選擇。
其他可選擇基因可用於擴增將表現之基因。擴增為如下之過程：其中使產生對生長或細胞存活非常重要之蛋白質所需的基因在重組細胞連續世代之染色體內串聯重複。哺乳動物細胞之適合可選擇標記物的實例包括二氫葉酸還原酶(DHFR)及無啟動子胸苷激酶基因。將哺乳動物細胞轉型體置於僅轉型體唯獨憑藉載體中存在之可選擇基因方能適於生存的選擇壓力下。藉由在培養基中之選擇劑濃度連續增加的條件下培養經轉型之細胞來施加選擇壓力，從而擴增該可選擇基因及編碼另一基因(諸如結合
GIPR多肽之抗原結合蛋白)之DNA兩者。因此，由經擴增之DNA合成增加量之多肽(諸如抗原結合蛋白)。
核糖體結合位點對於mRNA轉譯起始而言通常為必需的且以Shine-Dalgarno序列(原核生物)或Kozak序列(真核生物)為特徵。該元件典型地相對於欲表現之多肽的啟動子位於3'且相對於其編碼序列位於5'。
在一些情況下，諸如在真核宿主細胞表現系統中需要醣基化時，可操縱各種前序列或原序列以改良醣基化或產率。舉例而言，可改變特定信號肽之肽酶裂解位點，或添加亦可影響醣基化之原序列。最終蛋白質產物可在-1位置(相對於成熟蛋白質之第一個胺基酸)具有一或多個額外的可能尚未完全移除的易表現胺基酸。舉例而言，最終蛋白質產物可具有一或兩個與胺基末端連接的在肽酶裂解位點發現的胺基酸殘基。或者，若酶在成熟多肽內之酶裂解位點區域進行切割，則一些酶裂解位點之使用可產生所要多肽之稍微截短形式。
表現及選殖載體典型地將含有由宿主生物體識別且與編碼GIPR抗原結合蛋白之分子可操作地連接的啟動子。啟動子為位於控制結構基因轉錄之結構基因起始密碼子(一般在約100至1000bp內)上游(亦即，5')的非轉錄序列。啟動子通常分組為兩種類別：可誘導啟動子及組成性啟動子。可誘導啟動子響應於培養條件之某種變化(諸如存在或不存在營養物或者溫度變化)而引發在其控制下自DNA轉錄之水準增加。另一方面，組成性啟動子均勻地轉錄與其可操作地連接的基因，亦即，幾乎不控制或不控制基因表現。許多由多種潛在宿主細胞識別之啟動子為眾所周知的。藉由利用限制酶消化自來源DNA移除啟動子並且將所要啟動子序列插入載體中將適合之啟動子可操作地連接至編碼構成GIPR抗原結合蛋白之重鏈或輕鏈的DNA。
用於酵母宿主之適合啟動子在此項技術中亦為眾所周知的。酵母增強子宜與酵母啟動子一起使用。用於哺乳動物宿主細胞之適合啟動子為眾所周知的，且包括但不限於獲自病毒基因組之彼等啟動子，該等病毒為諸如多形瘤病毒、傳染性上皮瘤病毒、腺病毒(諸如腺病毒2)、牛乳頭狀瘤病毒、禽肉瘤病毒、巨細胞病毒、逆轉錄病毒、B型肝炎病毒及猿猴
病毒40(SV40)。其他適合哺乳動物啟動子包括異源哺乳動物啟動子，例如熱休克啟動子及肌動蛋白啟動子。
可將增強子序列插入載體中以增加高等真核生物對編碼構成GIPR抗原結合蛋白之輕鏈或重鏈的DNA的轉錄。增強子為DNA之順式作用元件，長度通常為約10-300bp，其作用於啟動子以增加轉錄。增強子在方向及位置方面為相對獨立的，已見於轉錄單元之5'及3'位置。已知可得自哺乳動物基因之若干增強子序列(例如，球蛋白、彈性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白及胰島素)。然而，典型地使用來自於病毒之增強子。此項技術中已知的SV40增強子、巨細胞病毒早期啟動子增強子、多形瘤病毒增強子及腺病毒增強子為用於活化真核啟動子之例示性增強元件。儘管增強子在載體中相對於編碼序列可能位於5'或3'處，但其典型地相對於啟動子位於5'位點處。可將編碼適當天然或異源信號序列(前導序列或信號肽)之序列併入表現載體中，以促進抗體之細胞外分泌。信號肽或前導序列之選擇視將產生抗體之宿主細胞的類型而定，且異源信號序列可替換天然信號序列。在哺乳動物宿主細胞中具有功能性之信號肽的實例包括以下：美國專利第4,965,195號中所描述之介白素7(IL-7)信號序列；Cosman等人,1984,Nature
312：768中所描述之介白素2受體信號序列；歐洲專利第0367 566號中所描述之介白素4受體信號肽；美國專利第4,968,607號中所描述之I型介白素1受體信號肽；歐洲專利第0 460 846號中所描述之II型介白素1受體信號肽。
在一個實施例中，前導序列包括由SEQ ID NO：3158(atggacatga gagtgcctgc acagctgctg ggcctgctgc tgctgtggct gagaggcgcc agatgc)編碼之SEQ ID NO：3157(MDMRVPAQLL GLLLLWLRGA RC)。在另一實施例中，前導序列包括由SEQ ID NO：3160(atggcctggg ctctgctgct cctcaccctc ctcactcagg gcacagggtc ctgggcc)編碼之SEQ ID NO：3159(MAWALLLLTL LTQGTGSWA)。
可由起始載體(諸如市售載體)構建所提供之表現載體。此種載體可能含有或可能不含全部所要側接序列。在本文中所描述之側接序列中之一或多者已不存在於載體中時，其可個別地獲得並且結紮至載體中。
用於獲得側接序列中之每一者的方法對於熟習此項技術者為眾所周知的。
在已構建載體並且已將編碼構成GIPR抗原結合序列之輕鏈、重鏈或輕鏈與重鏈的核酸分子插入載體之適當位點中之後，可將完整載體插入適合之宿主細胞中以用於擴增及/或多肽表現。將抗原結合蛋白之表現載體轉型至所選擇之宿主細胞中可藉由諸多眾所周知的方法來實現，包括轉染、感染、磷酸鈣共沈澱、電穿孔、顯微注射、脂質轉染、DEAE-聚葡萄糖介導之轉染或其他已知技術。所選方法將部分隨欲使用之宿主細胞類型而變化。此等方法及其他適合之方法對於熟習此項技術者為眾所周知的，並且闡述於例如Sambrook等人,2001，同上
中。
宿主細胞當在適當條件下培養時可合成抗原結合蛋白，隨後可自培養基中(若宿主細胞將其分泌至培養基中)或者直接自產生其之宿主細胞中(若其未得以分泌)加以收集。適當宿主細胞之選擇將視多種因素而定，諸如所要表現水準、活性所需要或必需之多肽修飾(諸如醣基化或磷酸化)以摺疊成生物活性分子之容易性。
可用作表現宿主之哺乳動物細胞株在此項技術中為眾所周知的，且包括但不限於可得自美國典型培養物保藏中心(ATCC)之不朽化細胞株，包括但不限於中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、HeLa細胞、幼倉鼠腎(BHK)細胞、猴腎細胞(COS)、人類肝細胞癌細胞(例如，Hep G2)及許多其他細胞株。在某些實施例中，可藉由確定何種細胞株具有高表現水準且組成性地產生具有GIPR結合性質之抗原結合蛋白來選擇細胞株。在另一實施例中，可選擇來自於B細胞系之自身不產生抗體但能夠產生並分泌異源抗體之細胞株。
在一個實施例中，本發明針對由表現表2、表3、表4及表5中所鑑定之聚核苷酸中之一或多者的細胞產生的抗原結合蛋白。
在一個態樣中，投與GIPR結合蛋白質以用於長期治療。在另一態樣中，投與該結合蛋白以用於緊急治療。
亦提供包括GIPR抗原結合蛋白之醫藥組成物且可用於本文中所揭示之任何預防及治療方法中。在一個實施例中，亦提供治療有效量之一或多種抗原結合蛋白及醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、增溶劑、乳
化劑、防腐劑及/或佐劑。可接受之調配物質在所採用之劑量及濃度下對受體無毒。
在某些實施例中，醫藥組成物可含有調配物質以調節、維持或保留例如組成物之pH值、滲透性、黏度、澄明度、顏色、等滲性、氣味、無菌性、穩定性、溶解或釋放速率、吸收或滲透。在此種實施例中，適合之調配物質包括但不限於胺基酸(諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、精胺酸或離胺酸)；抗微生物劑；抗氧化劑(諸如抗壞血酸、亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉)；緩衝劑(諸如硼酸鹽、碳酸氫鹽、Tris-HCl、檸檬酸鹽、磷酸鹽或其他有機酸)；增積劑(諸如甘露醇或甘胺酸)；螯合劑(諸如乙二胺四乙酸(EDTA))；複合劑(諸如咖啡因、聚乙烯吡咯啶酮、β-環糊精或羥丙基-β-環糊精)；填充劑；單糖；二糖；及其他碳水化合物(諸如葡萄糖、甘露糖或糊精)；蛋白質(諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白)；著色劑、調味劑及稀釋劑；乳化劑；親水性聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮)；低分子量多肽；成鹽相對離子(諸如鈉)；防腐劑(諸如苯紮氯銨、苯甲酸、水楊酸、硫柳汞、苯乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、洛赫西定、山梨酸或過氧化氫)；溶劑(諸如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(諸如甘露醇或山梨醇)；懸浮劑；界面活性劑或潤濕劑(諸如普盧蘭尼克、PEG、脫水山梨醇酯、聚山梨醇酯，諸如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯、氚核、緩血酸胺、卵磷脂、膽固醇、泰洛沙泊)；穩定性增強劑(諸如蔗糖或山梨醇)；張力增強劑(諸如鹼金屬鹵化物，較佳氯化鈉或氯化鉀、甘露醇、山梨醇)；遞送媒劑；稀釋劑；賦形劑及/或醫藥佐劑。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,第18版,(A.R.Genrmo編),1990,Mack Publishing Company提供關於可併入醫藥組成物中之適合藥劑的其他細節及選項。
在某些實施例中，最佳醫藥組成物將由熟習此項技術者視例如預定投與途徑、遞送形式及所要劑量來決定。參見例如REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,同上
。在某些實施例中，此種組成物可影響所揭示之抗原結合蛋白的物理狀態、穩定性、活體內釋放率及活體內清除率。在某些實施例中，醫藥組成物中之主要媒劑或載劑在性質上可為水性或非水性的。舉例而言，適合之媒劑或載劑可為注射用水或生理食鹽
水溶液。在某些實施例中，可藉由將具有所要純度之所選組成物與視情況選用之調配劑(REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES,同上
)混合來製備呈凍乾餅或水溶液形式之GIPR抗原結合蛋白組成物以便儲存。此外，在某些實施例中，可使用適當賦形劑(諸如蔗糖)將GIPR抗原結合蛋白調配為凍乾物。
可選擇醫藥組成物以用於非經腸遞送。或者，可選擇組成物以用於吸入或用於經由消化道(諸如經口)遞送。此種醫藥學上可接受之組成物的製備在熟習此項技術者之能力範圍內。
調配物組分較佳以對投與部位可接受之濃度存在。在某些實施例中，使用緩衝劑以便將組成物維持在生理pH值或稍低pH值下，典型地在約5至約8之pH值範圍內。
當預期非經腸投與時，治療組成物可呈包含處於醫藥學上可接受之媒劑中的所要GIPR抗原結合蛋白的無熱原、非經腸可接受之水溶液的形式提供。尤其適用於非經腸注射之媒劑為無菌蒸餾水，其中GIPR抗原結合蛋白調配為適當保存之無菌等滲溶液。在某些實施例中，該製備可包括調配所要分子與諸如可注射微球體、生物可蝕粒子、聚合物(諸如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠粒或脂質體之試劑，由此可提供可經由貯庫注射遞送之產物的控制或持續釋放。在某些實施例中，亦可使用透明質酸，其具有促進在循環中之持續時間的效果。在某些實施例中，可使用可植入藥物遞送裝置來引入所要抗原結合蛋白。
調配某些醫藥組成物以用於吸入。在一些實施例中，將GIPR抗原結合蛋白調配為乾燥可吸入粉劑。在特定實施例中，亦可用推進劑調配GIPR抗原結合蛋白吸入溶液以用於氣霧劑遞送。在某些實施例中，溶液可霧化。因此，國際專利申請案第PCT/US94/001875號進一步描述經肺投與及調配方法，該案以引用之方式併入且描述經化學改質之蛋白質的經肺遞送。一些調配物可經口投與。以此方式投與之GIPR抗原結合蛋白可在有或無通常用於混配固體劑型(諸如錠劑及膠囊)之載劑的情況下進行調配。在某些實施例中，可設計膠囊以便在胃腸道中在生物可用性最大化且系統前降解最小化時釋放調配物之活性部分。可包括其他藥劑以促進GIPR抗原結
合蛋白之吸收。亦可採用稀釋劑、調味劑、低熔點蠟、植物油、潤滑劑、懸浮劑、錠劑崩解劑及黏合劑。
一些醫藥組成物包含有效量之一或多種GIPR抗原結合蛋白與適用於製造錠劑之無毒賦形劑的混合物。藉由將錠劑溶解於無菌水或另一適當媒劑中，可製備呈單位劑量形式之溶液。適合之賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉或碳酸氫鈉、乳糖或磷酸鈣；或黏合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠；或潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
其他醫藥組成物對於熟習此項技術者將顯而易見，包括呈持續或控制遞送調配物形式之包含GIPR結合蛋白之調配物。用於調配多種其他持續或控制遞送手段(諸如脂質體載劑、生物可蝕微粒或多孔珠粒及貯庫注射劑)之技術對於熟習此項技術者亦為已知的。參見例如國際專利申請案第PCT/US93/00829號，該案以引用之方式併入且描述用於遞送醫藥組成物之多孔聚合物微粒的控制釋放。持續釋放製劑可包括呈成型製品(例如，膜或微膠囊)形式之半滲透聚合物 基質。持續釋放基質可包括聚酯、水凝膠、聚交酯(如美國專利第3,773,919號及歐洲專利申請公開案第EP 058481號中所揭示，各案以引用之方式併入)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸之共聚物(Sidman等人,1983,Biopolymers
2：547-556)、聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)(Langer等人,1981,J
.Biomed
.Mater
.Res
.15：167-277；及Langer,1982,Chem
.Tech
.12：98-105)、乙烯乙酸乙烯酯(Langer等人,1981,同上
)或聚-D(-)-3-羥基丁酸(歐洲專利申請公開案第EP 133,988號)。持續釋放組成物亦可包括脂質體，其可藉由此項技術中已知的若干方法中的任一種來製備。參見例如Eppstein等人,1985,Proc
.Natl
.Acad
.Sci
.U
.S
.A
.82：3688-3692；歐洲專利申請公開案第EP 036,676號、第EP 088,046號及第EP 143,949號，該等參考文獻以引用之方式併入。
用於活體內投與之醫藥組成物典型地呈無菌製劑形式提供。可藉由經無菌過濾膜過濾而實現滅菌。當組成物凍乾時，可在凍乾及復原之前或之後使用此方法進行滅菌。用於非經腸投與之組成物可呈凍乾形式或呈溶液形式儲存。一般將非經腸組成物置於具有無菌接取口之容器中，
例如，靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶。
在某些調配物中，抗原結合蛋白具有至少10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml或150mg/ml之濃度。在一個實施例中，醫藥組成物包含抗原結合蛋白、緩衝劑及聚山梨醇酯。在其他實施例中，醫藥組成物包含抗原結合蛋白、緩衝劑、蔗糖及聚山梨醇酯。醫藥組成物之一個實例為含有50-100mg/ml抗原結合蛋白、5-20mM乙酸鈉、5-10% w/v蔗糖及0.002-0.008% w/v聚山梨醇酯之醫藥組成物。舉例而言，某些組成物含有處於9-11mM乙酸鈉緩衝液、8-10% w/v及0.005-0.006% w/v聚山梨醇酯中之65-75mg/mL抗原結合蛋白。某些此種調配物之pH值在4.5-6之範圍內。其他調配物具有5.0-5.5之pH值(例如，5.0、5.2或5.4之pH值)。
一旦已調配醫藥組成物後，其便可作為溶液、懸浮液、凝膠、乳液、固體、晶體或者作為脫水或凍乾粉末儲存在無菌小瓶中。此種調配物可呈即用形式或呈投與前復原形式(例如凍乾)儲存。亦提供用於產生單一劑量投與單位之套組。某些套組含有具有乾燥蛋白質之第一容器及具有水性調配物之第二容器。在某些實施例中，提供含有單腔及多腔預填充注射器(例如液體注射器及凍乾劑注射器)之套組。欲採用之含GIPR抗原結合蛋白之醫藥組成物的治療有效量將視例如治療情形及目標而定。熟習此項技術者應瞭解，用於治療之適當劑量水準將部分視所遞送之分子、所使用之GIPR抗原結合蛋白的適應症、投與途徑及患者之體型(體重、體表面積或器官大小)及/或狀態(年齡及一般健康狀況)而變化。在某些實施例中，臨床醫師可滴定劑量且修改投與途徑以獲得最佳治療效果。
給藥頻率將視所使用之調配物中的特定GIPR抗原結合蛋白的藥物動力學參數而定。典型地，臨床醫師投與該組成物直至達到達成所要效果之劑量。該組成物因此可作為單一劑量，或者作為一定時間內之兩次或更多次劑量(其可能含有或可能不含相同量之所要分子)，或者經由植入裝置或導管連續輸注來投與。可藉由使用適當劑量反應資料來確定適當劑量。在某些實施例中，可經較長時間段將抗原結合蛋白投與患者。在某些實施例中，每兩週、每月、每兩個月、每三個月、每四個月、每五個月或
每六個月給與抗原結合蛋白。
醫藥組成物之投與途徑符合已知的方法，例如，經口、藉由經靜脈內、腹膜內、腦內(實質內)、腦室內、肌肉內、眼內、動脈內、門靜脈內或病灶內途徑注射；藉由持續釋放系統或藉由植入裝置。在某些實施例中，可藉由藥團注射或藉由連續輸注或藉由植入裝置來投與該組成物。
亦可經由植入膜、海綿或上面吸附或囊封有所要分子之另一適當材料而局部投與該組成物。在某些實施例中，在使用植入裝置時，可將該裝置植入任何適合之組織或器官中，且可經由擴散、定時釋放藥團或連續投與來遞送所要分子。
亦可能需要在活體外使用根據本發明之GIPR抗原結合蛋白醫藥組成物。在此種情況下，將已自患者中移出之細胞、組織或器官暴露於GIPR抗原結合蛋白醫藥組成物，在此之後，隨後將細胞、組織及/或器官植入回患者體內。
醫師將能夠視特定患者之個別輪廓而選擇適當治療適應症及目標脂質水準。用於指導高脂血症治療之一個廣泛採納標準為美國國家膽固醇教育計畫(NCEP)專家組就偵測、評估及治療成人高血膽固醇之第三份報告(成人治療小組III)最終報告(美國國家衛生研究院，NIH公開號02-5215(2002))，其印刷出版物以全文引用之方式併入在此。
可參考生物標記物或某些生理參數之改良來評估特定劑量之效力。適合生物標記物之實例包括游離膽固醇與血漿脂質、游離膽固醇與膜蛋白、磷脂醯膽鹼與鞘磷脂之比率或HDL-C水準。
本文中亦提供包含GIPR抗原結合蛋白及一或多種其他治療劑之組成物，以及與GIPR抗原結合蛋白並行或相繼投與此種藥劑之方法，以用於本文中所揭示之預防及治療方法中。一或多種其他藥劑可與GIPR抗原結合蛋白共同調配，或可與GIPR抗原結合蛋白共同投與。一般而言，該等治療方法、組成物及化合物亦可與其他治療劑組合用於治療多種疾病狀態，其中並行投與其他藥劑。
在一個態樣中，本發明針對一種治療患有代謝病症之個體的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之GLP-1受體促效劑及治療有
效量之GIPR拮抗劑，該GIPR拮抗劑特異性結合具有與GIPR之胺基酸序列具有至少90%胺基酸序列一致性之胺基酸序列的蛋白質。
「GLP-1受體促效劑」係指具有GLP-1受體活性之化合物。此種例示性化合物包括毒蜥外泌肽、毒蜥外泌肽類似物、毒蜥外泌肽促效劑、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-37)類似物、GLP-1(7-37)促效劑及其類似物。GLP-1受體促效劑化合物可視情況醯胺化。術語「GLP-1受體促效劑」及「GLP-1受體促效劑化合物」具有相同含義。
術語「毒蜥外泌肽」包括毒蜥唾液分泌物中所發現之天然存在毒蜥外泌肽(或天然存在毒蜥外泌肽之合成型式)。尤其相關之毒蜥外泌肽包括毒蜥外泌肽-3及毒蜥外泌肽-4。用於本文中所描述之方法中的毒蜥外泌肽、毒蜥外泌狀類似物及毒蜥外泌肽促效劑可視情況醯胺化，且亦可呈該分子之酸形式、醫藥學上可接受之鹽形式或任何其他生理學活性形式。
在一個實施例中，GLP-1受體促效劑與GIPR拮抗劑之莫耳比為約1：1至1：110、1：1至1：100、1：1至1：75、1：1至1：50、1：1至1：25、1：1至1：10、1：1至1：5及1：1。在一個實施例中，GIPR拮抗劑與GLP-1受體促效劑之莫耳比為約1：1至1：110、1：1至1：100、1：1至1：75、1：1至1：50、1：1至1：25、1：1至1：10及1：1至1：5。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑與該GIPR拮抗劑係以介於約1：1.5至1：150、較佳1：2至1：50之間的治療有效莫耳比組合使用。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑及該GIPR拮抗劑係以比治療病狀及/或疾病所需之單獨各化合物劑量低至少約1.1至1.4倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍的劑量存在。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑為GLP-1(7-37)或GLP-1(7-37)類似物。
在一個實施例中，該GLP-1受體促效劑係選自由以下各項組成之群：艾塞那肽、利拉魯肽、利西那肽、阿必魯肽、杜拉魯肽、塞馬魯肽及他司魯肽。
在一個態樣中，本發明針對一種治療方法，其包括向個體投與治療有效量之至少一種GLP-1受體促效劑與投與至少一種GIPR拮抗劑
的組合，其在投與具有代謝病症之症狀的個體後提供持續有益效應。
在一個實施例中，投與至少一種GLP-1受體促效劑與投與至少一種GIPR拮抗劑之組合提供對代謝病症之至少一種症狀的持續有益效應。
在一個實施例中，將治療有效量之GLP-1受體促效劑及GIPR拮抗劑組合，隨後投與該個體。
在一個實施例中，向該個體相繼投與治療有效量之GLP-1受體促效劑及GIPR拮抗劑。
在一個實施例中，治療有效量之GLP-1受體促效劑及GIPR拮抗劑為協同有效量。
毒蜥外泌肽-4(HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2
(SEQ ID NO：3163))為吉拉毒蜥之唾液中所發現之肽；而毒蜥外泌肽-3(HSDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2
(SEQ ID NO：3164))為念珠毒蜥之唾液中所發現之肽。毒蜥外泌肽與升糖素樣肽(GLP)家族之一些成員具有一定的胺基酸序列類似性。舉例而言，毒蜥外泌肽-4與升糖素樣肽-1(GLP-1)(7-37)(HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG(SEQ ID NO：3184))具有約53%序列一致性。然而，毒蜥外泌肽-4係由獨特的基因，而非由表現GLP-1之哺乳動物高血糖素原基因的毒蜥同系物轉錄而來。另外，毒蜥外泌肽-4並非GLP-1(7-37)之類似物，此係因為合成毒蜥外泌肽-4肽之結構並非由連續修飾GLP-1之結構而產生。Nielsen等人,Current Opinion in Investigational Drugs
,4(4)：40 1-405(2003)。
合成毒蜥外泌肽-4，亦稱為艾塞那肽，可作為BYETTA®(Amylin Pharmaceuticals,Inc.及Eli Lilly and Company)購自市面。WO 2005/102293中描述每週一次艾塞那肽調配物，該案之揭示內容以引用之方式併入本文中。
「毒蜥外泌肽類似物」係指當藉由此項技術中已知的量測方法(諸如受體結合及/或競爭研究，如例如Hargrove等人,Regulatory Peptides
,141：113-119(2007)所描述，該參考文獻之揭示內容以引用之方式併入本文
中)加以評估時可引發毒蜥外泌肽參考肽之生物活性、較佳具有等於或優於毒蜥外泌肽參考肽(例如毒蜥外泌肽-4)之效力或與毒蜥外泌肽參考肽相比在五個數量級內(加或減)之效力的肽。較佳地，毒蜥外泌肽類似物在此種分析中將以小於1μM之親和力且更佳以小於3nM、小於1nM或小於0.1nM之親和力結合。術語「毒蜥外泌肽類似物」亦可稱為「毒蜥外泌肽促效劑」。在一較佳實施例中，該毒蜥外泌肽類似物為毒蜥外泌肽-4類似物。
毒蜥外泌肽類似物亦包括本文中所描述之已經化學衍生化或改變之肽，例如具有如例如在胺基酸焦麩胺酸中發現之非天然胺基酸殘基(例如牛磺酸、β-胺基酸殘基、γ-胺基酸殘基及D-胺基酸殘基)、C末端官能基修飾(諸如醯胺、酯及C末端酮修飾)及N末端官能基修飾(諸如醯化胺、希夫鹼或環化)的肽。毒蜥外泌肽類似物亦可含有其他化學部分，諸如肽模擬物。
例示性毒蜥外泌肽及毒蜥外泌肽類似物毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3163)；毒蜥外泌肽-3(SEQ ID NO：3164)；Leu14
-毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3165)；Leu14
,Phe25
-毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3166)；Leu14
,Ala19
,Phe25
-毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3167)；毒蜥外泌肽-4(1-30)(SEQ ID NO：3168)；Leu14
-毒蜥外泌肽-4(1-30)(SEQ ID NO：3169)；Leu14
,Phe25
-毒蜥外泌肽-4(1-30)(SEQ ID NO：3170)；Leu14
,Ala19
,Phe25
-毒蜥外泌肽-4(1-30)(SEQ ID NO：3171)；毒蜥外泌肽-4(1-28)(SEQ ID NO：3172)；Leu14
-毒蜥外泌肽-4(1-28)(SEQ ID NO：3173)；Leu14
,Phe25
-毒蜥外泌肽-4(1-28)(SEQ ID NO：3174)；Leu14
,Ala19
,Phe25
-毒蜥外泌肽-4(1-28)(SEQ ID NO：3175)；Leu14
,Lys17,20
,Ala19
,Glu21
,Phe25
,Gln28
-毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3176)；Leu14
,Lys17,20
,Ala19
,Glu21
,Gln28
-毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3177)；辛基Gly14
,Gln28
-毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3178)；Leu14
,Gln28
,辛基Gly34
-毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3179)；Phe4
,Leu14
,Gln28
,Lys33
,Glu34
,Ile35,36
,Ser37
-毒蜥外泌肽-4(1-37)(SEQ ID NO：3180)；Phe4
,Leu14
,Lys17,20
,Ala19
,Glu21
,Gln28
-毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3181)；Val11
,Ile13
,Leu14
,Ala16
,Lys21
,Phe25
-毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3182)；毒蜥外泌肽-4-Lys40
(SEQ ID NO：3183)；利西那肽(Sanofi-Aventis/Zealand Pharma)；CJC-1134(ConjuChem,Inc.)；[Ne
-(17-羧基
十七烷酸)Lys20
]毒蜥外泌肽-4-NH2
(SEQ ID NO：3208)；[Ne
-(17-羧基十七醯基)Lys32
]毒蜥外泌肽-4-NH2
(SEQ ID NO：3209)；[去胺基-His1
,Ne
-(17-羧基十七醯基)Lys20
]毒蜥外泌肽-4-NH2
(SEQ ID NO：3210)；[Arg12,27
,NLe14
,Ne
-(17-羧基-十七醯基)Lys32
]毒蜥外泌肽-4-NH2
(SEQ ID NO：3211)；[Ne
-(19-羧基-十九醯胺基)Lys20
]-毒蜥外泌肽-4-NH2
(SEQ ID NO：3212)；[Ne
-(15-羧基十五醯胺基)Lys20
]-毒蜥外泌肽-4-NH2
(SEQ ID NO：3213)；[Ne
-(13-羧基十三醯胺基)Lys20
]毒蜥外泌肽-4-NH2
(SEQ ID NO：3214)；[Ne
-(11-羧基-十一醯基-胺基)Lys20
]毒蜥外泌肽-4-NH2
(SEQ ID NO：3215)；毒蜥外泌肽-4-Lys40
(e-MPA)-NH2
(SEQ ID NO：3216)；毒蜥外泌肽-4-Lys40
(e-AEEA-AEEA-MPA)-NH2
(SEQ ID NO：3217)；毒蜥外泌肽-4-Lys40
(e-AEEA-MPA)-NH2
(SEQ ID NO：3218)；毒蜥外泌肽-4-Lys40
(e-MPA)-白蛋白(SEQ ID NO：3219)；毒蜥外泌肽-4-Lys40
(e-AEEA-AEEA-MPA)-白蛋白(SEQ ID NO：3220)；毒蜥外泌肽-4-Lys40
(e-AEEA-MPA)-白蛋白(SEQ ID NO：3221)；及其類似物。AEEA係指[2-(2-胺基)乙氧基)]乙酸。EDA係指乙二胺。MPA係指馬來醯亞胺基丙酸。毒蜥外泌肽及毒蜥外泌肽類似物可視情況醯胺化。
在一個實施例中，GLP-1受體促效劑化合物為與毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3163)具有至少80%序列一致性、與毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3163)具有至少85%序列一致性、與毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3163)具有至少90%序列一致性或與毒蜥外泌肽-4(SEQ ID NO：3163)具有至少95%序列一致性的毒蜥外泌肽-4類似物。
適用於本文中所描述之方法中的其他毒蜥外泌肽及毒蜥外泌肽類似物包括以下參考文獻中所描述者：WO 98/05351；WO 99/07404；WO 99/25727；WO 99/25728；WO 99/40788；WO 00/41546；WO 00/41548；WO 00/73331；WO 01/51078；WO 03/099314；美國專利第6,956,026號；美國專利第6,506,724號；美國專利第6,703,359號；美國專利第6,858,576號；美國專利第6,872,700號；美國專利第6,902,744號；美國專利第7,157,555號；美國專利第7,223,725號；美國專利第7,220,721號；美國公開案第2003/0036504號；及美國公開案第2006/0094652號，各案之揭示內容以全
文引用之方式併入本文中。
「GLP-1(7-37)類似物」係指當藉由此項技術中已知的量測方法(諸如受體結合分析或活體內血糖分析，如例如Hargrove等人,Regulatory Peptides
,141：113-119(2007)所描述，該參考文獻之揭示內容以引用之方式併入本文中)加以評估時可引發與GLP-1(7-37)之生物活性類似的生物活性的肽。在一個實施例中，術語「GLP-1(7-37)類似物」係指具有當與GLP-1(7-37)之胺基酸序列相比時含1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸取代、插入、缺失或其中兩者或更多者之組合的胺基酸序列的肽。在一個實施例中，GLP-1(7-37)類似物為GLP-1(7-36)-NH2
。GLP-1(7-37)類似物包括該分子之醯胺化形式、酸形式、醫藥學上可接受之鹽形式及任何其他生理學活性形式。
例示性GLP-1(7-37)及GLP-1(7-37)類似物包括GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3184)；GLP-1(7-36)-NH2
(SEQ ID NO：3185)；利拉魯肽(VICTOZA®，得自於Novo Nordisk)；阿必魯肽(SYNCRIA®，得自於GlaxoSmithKline)；他司魯肽(Hoffman La-Roche)；杜拉魯肽(亦稱為LY2189265；Eli Lilly and Company)；LY2428757(Eli Lilly and Company)；去胺基-His7
,Arg26
,Lys34
(Nε
-(γ-Glu(N-α-十六碳醯基)))-GLP-1(7-37)(核心肽揭示為SEQ ID NO：3222)；去胺基-His7
,Arg26
,Lys34
(Nε
-辛醯基)-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3223)；Arg26,34
,Lys38
(Nε
-(ω-羧基十五醯基))-GLP-1(7-38)(SEQ ID NO：3224)；Arg26,34
,Lys36
(Nε
-(γ-Glu(N-α-十六碳醯基)))-GLP-1(7-36)(核心肽揭示為SEQ ID NO：3225)；Aib8,35
,Arg26,34
,Phe31
-GLP-1(7-36))(SEQ ID NO：3186)；HXaa8
EGTFTSDVSSYLEXaa22
Xaa23
AAKEFIXaa30
WLXaa33
Xaa34
G Xaa36
Xaa37
，其中Xaa3
為A、V或G，Xaa22
為G、K或E，Xaa23
為Q或K，Xaa30
為A或E，Xaa33
為V或K，Xaa34
為K、N或R，Xaa36
為R或G，且Xaa37
為G、H、P或不存在(SEQ ID NO：3187)；Arg34
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3188)；Glu30
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3189)；Lys22
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3190)；Gly8,36
,Glu22
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3191)；Val8
,Glu22
,Gly36
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3192)；Gly8,36
,Glu22
,Lys33
,Asn34
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3193)；Val8
,Glu22
,Lys33
,Asn34
,Gly36
-GLP-1(7-37)
(SEQ ID NO：3194)；Gly8,36
,Glu22
,Pro37
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3195)；Val8
,Glu22
,Gly36
Pro37
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3196)；Gly8,36
,Glu22
,Lys33
、Asn34
,Pro37
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3197)；Val8
,Glu22
,Lys33
,Asn34
,Gly36
,Pro37
-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3198)；Gly8,36
,Glu22
-GLP-1(7-36)(SEQ ID NO：3199)；Val8
,Glu22
,Gly36
-GLP-1(7-36)(SEQ ID NO：3200)；Val8
,Glu22
,Asn34
,Gly36
-GLP-1(7-36)(SEQ ID NO：3201)；Gly8,36
,Glu22
,Asn34
-GLP-1(7-36)(SEQ ID NO：3202)。GLP-1(7-37)及GLP-1(7-37)類似物各自可視情況醯胺化。
在一個實施例中，GLP-1(7-37)或GLP-1(7-37)類似物共價連接(直接或藉由連接基團)至免疫球蛋白(例如IgG、IgE、IgG及其類似物)之Fc部分。舉例而言，SEQ ID NO：25-40中之任一者均可共價連接至包括以下序列之免疫球蛋白之Fc部分：AESKYGPPCPPCPAPXaa16
Xaa17
Xaa18
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFXaa80
STYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFIYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGXaa230
，其中Xaa16
為P或E，Xaa17
為F、V或A，Xaa18
為L、E或A，Xaa80
為N或A，且Xaa230
為K或不存在(SEQ ID NO：3203)。連接基團可為任何化學部分(例如胺基酸及/或化學基團)。在一個實施例中，連接基團為(-GGGGS-)x
(SEQ ID NO：3204)，其中x為1、2、3、4、5或6；較佳為2、3或4；更佳為3。在一個實施例中，GLP-1(7-37)類似物共價連接至包括以下膠基酸序列之免疫球蛋白Fc部分： (SEQ ID NO：3205)。
在另一實施例中，GLP-1(7-37)或GLP-1(7-37)類似物可共價
連接(直接或經由連接基團)至一或兩個聚乙二醇分子。舉例而言，GLP-1(7-37)類似物可包括以下胺基酸序列：HXaa8
EGTFTSDVSSYLEXaa22
QAAKEFIAWLXaa33
KGGPSSGAPPPC45
C46
-Z，其中Xaa8
為：D-Ala、G、V、L、I、S或T；Xaa22
為G、E、D或K；Xaa33
為：V或I；且Z為OH或NH2
，(SEQ ID NO：3206)，並且，視情況，其中(i)一個聚乙二醇部分共價連接至C45
，(ii)一個聚乙二醇部分共價連接至C46
，或(iii)一個聚乙二醇部分連接至C45
且一個聚乙二醇部分連接至C46
。在一個實施例中，GLP-1(7-37)類似物為HVEGTFTSDVSSYLEEQAAKEFIAWLIKGGPSSGAPPPC45
C46
-NH2
(SEQ ID NO：3207)，並且，視情況，其中(i)一個聚乙二醇部分共價連接至C4
，(ii)一個聚乙二醇部分共價連接至C46
，或(iii)一個聚乙二醇部分連接至C45
且一個聚乙二醇部分連接至C46
。
在一個實施例中，GLP-1受體促效劑化合物為與GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3184)具有至少80%序列一致性、與GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3184)具有至少85%序列一致性、與GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3184)具有至少90%序列一致性或與GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3184)具有至少95%序列一致性的肽。
可藉由此項技術中眾所周知的方法來製備GLP-1受體促效劑化合物，例如，如Eng等人,J
.Biol
.Chem
.,265：20259-62(1990)中所描述之肽純化；如Raufman等人,J
.Biol
.Chem
.,267：21432-37(1992)中所描述之標準固相肽合成技術；如Sambrook等人,Molecular Cloning：A Laboratory Manual,第2版,Cold Spring Harbor
(1989)中所描述之重組DNA技術；及其類似技術。
AEEA係指[2-(2-胺基)乙氧基)]乙酸
EDA係指乙二胺。
MPA係指馬來醯亞胺基丙酸。
本發明亦提供包含本文中所描述之GLP-1受體促效劑化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。GLP-1受體促效劑化合物可以治療有效量存在於醫藥組成物中，且可以提供治療效力所必需之GLP-1受體促效劑化合物最低血漿水準的量存在。此種醫藥組成物在此項技術中為已知的，且描述於例如美國專利第7,521,423號、美國專利第7,456,254號、WO 2000/037098、WO 2005/021022、WO 2005/102293、WO 2006/068910、WO 2006/125763、WO 2009/068910、美國公開案第2004/0106547號及其類似參考文獻中，該等參考文獻之揭示內容以引用之方式併入本文中。
可提供含有本文中所描述之GLP-1受體促效劑化合物的醫藥組成物以用於經外周投與，諸如非經腸(例如皮下、靜脈內、肌肉內)、連續輸注(例如靜脈內滴注、靜脈內團注、靜脈內輸注)、局部、經鼻或經口投與。適合之醫藥學上可接受之載劑及其調配物描述於標準調配專著中，諸如Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences；及Wang等人,Journal of Parenteral Science and Technology
,Technical Report第10期,增刊42：2S(1988)。本文中所描述之GLP-1受體促效劑化合物可呈非經腸組成物形式提供以用於注射或輸注。可使其例如懸浮於水、諸如植物油(例如芝麻油、花生油、橄欖油及其類似物)之惰性油或其他醫藥學上可接受之載劑中。在一個實施例中，使該等化合物懸浮於水性載劑中，例如處於約3.0至8.0或約3.0至5.0之pH值下的等張緩衝溶液中。該等組成物可藉由習知滅菌技術進行滅菌，或可進行無菌過濾。該等組成物可視需要含有醫藥學上可接受之輔助物質以接近生理條件，諸如pH值緩衝劑。
適用之緩衝液包括例如乙酸緩衝液。可使用儲存庫或「貯庫」緩慢釋放製劑，以便在皮下注射、透皮注射或其他遞送方法後之許多小時或許多天將治療有效量之製劑遞送至血流中。可使用氯化鈉或其他醫藥學上可接受之試劑(諸如葡萄糖、硼酸、酒石酸鈉、丙二醇、多元醇(諸如甘露醇及山梨醇)或者其他無機或有機溶質)來實現所要等滲性。在針對靜脈內輸注之一個實施例中，調配物可包含(i)GLP-1受體促效劑化合物，(2)無菌水，及視情況選用之(3)氯化鈉、葡萄糖或其組合。
載劑或賦形劑亦可用於促進投與GLP-1受體促效劑化合物。
載劑及賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖(諸如乳糖、葡萄糖或蔗糖)或諸多類型澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇及生理學上相容之溶劑。
GLP-1受體促效劑化合物亦可調配為醫藥學上可接受之鹽(例如酸加成鹽)及/或其複合物。醫藥學上可接受之鹽為在投與其之濃度下無毒的鹽。醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，諸如含有硫酸根、鹽酸根、磷酸根、胺基磺酸根、乙酸根、檸檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、對甲苯磺酸根、環己基胺基磺酸根及奎尼酸根之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽可獲自酸，諸如鹽酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸及奎尼酸。可藉由例如以下方式來製備此種鹽：使產物之游離酸或鹼形式與一或多當量之適當鹼或酸在鹽不可溶之溶劑或介質中反應；或在諸如水之溶劑中反應，接著在真空中或藉由冷凍乾燥或藉由交換所存在之鹽的離子與適合離子交換樹脂上之另一離子而將其移出。
GLP-1受體促效劑化合物之例示性醫藥調配物描述於美國專利第7,521,423號、美國專利第7,456,254號、美國公開案第2004/0106547號、WO 2006/068910、WO 2006/125763及其類似參考文獻中，該等參考文獻之揭示內容以引用之方式併入本文中。
本文中所描述之GLP-1受體促效劑化合物在用於本文中所描述之方法中時的治療有效量典型地將為約0.01μg至約5mg、約0.1μg至約2.5mg、約1μg至約1mg、約1μg至約50μg或約1μg至約25μg。或者，GLP-1受體促效劑化合物之治療有效量可基於70kg患者體重為約0.001μg至約100μg或基於70kg患者體重為約0.01μg至約50μg。此等治療有效劑量可投與一次/天、兩次/天、三次/天、一次/週、一次/兩週或一次/月，視調配物而定。欲投與之準確劑量由例如調配物(諸如立即釋放調配物或延長釋放調配物)來決定。對於透皮、經鼻或經口劑型，該劑量可增加約5倍至約10倍。
在某些實施例中，GLP-1受體促效劑將與GIPR抗原結合蛋
白並行投與。在一個實施例中，GLP-1受體促效劑將在GIPR抗原結合蛋白之後投與。在一個實施例中，GLP-1受體促效劑將在GIPR抗原結合蛋白之前投與。在某些實施例中，個體或患者將在用GIPR抗原結合蛋白進行進一步治療之前便已正在用GLP-1受體促效劑進行治療。
本文中所提供之GIPR抗原結合蛋白適用於偵測生物樣品中之GIPR。舉例而言，GIPR抗原結合蛋白可用於診斷分析，例如結合分析，以偵測及/或定量血清中所表現之GIPR。
所描述之抗原結合蛋白可用於診斷目的以偵測、診斷或監測與GIPR相關之疾病及/或病狀。所揭示之抗原結合蛋白提供使用熟習此項技術者已知的經典免疫組織學方法在樣品中偵測GIPR之存在的手段(例如Tijssen,1993,Practice and Theory of Enzyme Immunoassays
,第15卷(R.H.Burdon及P.H.van Knippenberg編,Elsevier,Amsterdam)；Zola,1987,Monoclonal Antibodies：A Manual of Techniques
,第147-158頁(CRC Press,Inc.)；Jalkanen等人,1985,J
.Cell
.Biol
.101：976-985；Jalkanen等人,1987,J
.Cell Biol
.105：3087-3096)。可在活體內或活體外進行GIPR之偵測。
本文中所提供之診斷應用包括使用該抗原結合蛋白來偵測GIPR之表現。適用於偵測GIPR之存在的方法的實例包括免疫分析法，諸如酶聯免疫吸附分析法(ELISA)及放射免疫分析法(RIA)。
對於診斷應用，典型地將用可偵測標記基團來標記抗原結合蛋白。適合標記基團之實例包括但不限於以下：放射性同位素或放射性核種(例如3
H、14
C、15
N、35
S、90
Y、99
Tc、111
In、125
I、131
I)、螢光基團(例如FITC、若丹明、鑭系元素磷光體)、酶基團(例如辣根過氧化酶、β-半乳糖苷酶、螢光素酶、鹼性磷酸酶)、化學發光基團、生物素基團或由二級報導子識別之預定多肽抗原決定基(例如白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬結合域、抗原決定基標籤)。在一些實施例中，使標記基團經由不同長度之間隔臂與抗原結合蛋白偶合以減少潛在空間位阻。用於標記蛋白質之多種方法為此項技術中已知的且可加以使用。
在一些實施例中，使用此項技術中已知的技術來分離及量測GIPR抗原結合蛋白。參見例如Harlow
及Lane
,1988,Antibodies：A Laboratory Manual,
New York：Cold Spring Harbor(1991版及週期性增刊)；John E.Coligan編
,1993,Current Protocols In Immunology
New York：John Wiley & Sons。
本發明之另一態樣提供偵測與所提供之抗原結合蛋白競爭結合GIPR之測試分子的存在。一種此種分析法之實例將包括在存在或不存在測試分子之情況下在含有一定量之GIPR的溶液中偵測游離抗原結合蛋白之量。游離抗原結合蛋白(亦即，未與GIPR結合之抗原結合蛋白)之量增加將指示測試分子能夠與抗原結合蛋白競爭GIPR結合。在一個實施例中，用標記基團來標記抗原結合蛋白。或者，標記測試分子且在存在及不存在抗原結合蛋白之情況下監測游離測試分子之量。
GIPR結合蛋白可用於治療、診斷或改善代謝病狀或病症。在一個實施例中，欲治療之代謝病症為糖尿病，例如2型糖尿病。在另一實施例中，代謝病狀或病症為肥胖。在其他實施例中，代謝病狀或病症為異常血脂症、葡萄糖水準升高、胰島素水準升高或糖尿病性腎病。舉例而言，可使用GIPR結合肽治療或改善之代謝病狀或病症包括其中人類個體具有125mg/dL或更高，例如130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200或超過200mg/dL之空腹血糖水準的狀態。可在進食或禁食狀態下或隨機測定血糖水準。代謝病狀或病症亦可包括其中個體發展代謝病狀之風險有所增高的狀態。對於人類個體，此種病狀包括100mg/dL之空腹血糖水準。可使用包含GIPR結合蛋白之醫藥組成物加以治療的病狀亦可見於American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes Care-2011,American Diabetes Association,Diabetes Care第34卷,增刊第1期,S11-S61,2010中，該參考文獻以引用之方式併入本文中。
在本申請案中，可藉由向有需要之患者投與治療有效劑量之GIPR結合蛋白來治療代謝病症或病狀，諸如2型糖尿病、葡萄糖水準升高、胰島素水準升高、異常血脂症、肥胖或糖尿病性腎病。可如本文中所描述，諸如藉由靜脈內注射、腹膜內(IP)注射、皮下注射、肌肉內注射或經口，呈錠劑或液體調配物形式投與。在一些情形下，可由臨床醫師來決定GIPR結
合蛋白之治療有效或較佳劑量。GIPR結合蛋白之治療有效劑量將尤其視投與時程、所投與之藥劑的單位劑量、GIPR結合蛋白是否與其他治療劑組合投與、受體之免疫狀態及健康狀況。如本文中所使用，術語「治療有效劑量」意謂在組織系統、動物或人類中引發研究人員、開業醫生或其他臨床醫師正在尋求之生物學或醫學反應(包括減輕或改善所治療之疾病或病症的症狀)的GIPR結合蛋白用量，亦即，支持可觀測水準之一或多種所要生物學或醫學反應(例如降低血糖、胰島素、三酸甘油酯或膽固醇水準；減輕體重；或改良葡萄糖耐量、能量消耗或胰島素敏感性)的GIPR結合蛋白用量。
應注意，GIPR結合蛋白之治療有效劑量亦可隨所要結果而變化。因而，舉例而言，在指示較低水準之血糖的情形下，GIPR結合蛋白之劑量將相應地高於需要相對較低水準之血糖時的劑量。相反，在指示較高水準之血糖的情形下，GIPR結合蛋白之劑量將相應地低於需要相對較高水準之血糖時的劑量。
在不同的實施例中，可用GIPR結合蛋白治療具有100mg/dL或更高血糖水準之人類個體。
在一個實施例中，本發明之方法包括首先量測個體中之一或多種代謝相關化合物(諸如葡萄糖、胰島素、膽固醇、脂質)之基線水準。接著向該個體投與包含GIPR結合蛋白之醫藥組成物。在所要時間段之後，再次量測個體中之一或多種代謝相關化合物(例如血糖、胰島素、膽固醇、脂質)之水準。接著可比較該兩個水準，以便確定該個體中之代謝相關化合物之相對變化。視比較結果而定，可投與另一劑量之包含GIPR結合蛋白之醫藥組成物，以達成一或多種代謝相關化合物之所要水準。
應注意，包含GIPR結合蛋白之醫藥組成物可與另一化合物共同投與。與GIPR結合蛋白共同投與之化合物的特性及性質將視欲治療或改善之病狀的性質而定。可與包含GIPR結合蛋白之醫藥組成物組合投與的化合物的實例的非限制性清單包括羅格列酮(rosiglitizone)、皮格列酮(pioglitizone)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglitinide)、二甲雙胍(metformin)、艾塞那肽、西格列汀(stiagliptin)、普蘭林肽(pramlintide)、克吡噻(glipizide)、馬爾胰+阿卡波糖(glimeprirideacarbose)及米格列醇(miglitol)。
亦提供用於實施所揭示之方法的套組。此種套組可包含包括編碼本文中所提供之肽或蛋白質之核酸、載體及包含此種核酸之細胞的醫藥組成物，諸如本文中所描述之彼等醫藥組成物，及包含有含此種核酸之化合物的醫藥組成物，其可提供於無菌容器中。視情況，亦可包括或者使患者或醫療服務提供者可獲得關於如何使用所提供之醫藥組成物治療代謝病症之說明書。
在一個態樣中，套組包括(a)包含治療有效量之GIPR結合蛋白的醫藥組成物；及(b)該醫藥組成物之一或多個容器。此種套組亦可包括其使用說明書；可針對所治療之確切代謝病症來定製說明書。說明書可描述套組中所提供之物質的用途及性質。在某些實施例中，套組包括患者進行投藥以治療諸如葡萄糖水準升高、胰島素水準升高、肥胖、2型糖尿病、異常血脂症或糖尿病性腎病之代謝病症的說明書。
說明書可印刷於諸如紙張或塑膠等基質上，並且可作為包裝插頁存在於套組中、存在於套組或其組分之容器的標籤中(例如與包裝相關聯)等。在其他實施例中，說明書作為電子儲存資料檔案存在於適合之電腦可讀儲存媒體(例如CD-ROM、磁片等)上。在又其他實施例中，實際說明書不存在於套組中，而是提供用於自遠端源(諸如經網際網路)獲得說明書之手段。此實施例之一個實例為包括可檢視說明書及/或可下載說明書之網址的套組。
通常，需要將套組之一些或所有組分包裝在適合之包裝中以維持無菌性。可將套組之組分包裝在套組包容元件中以製造單一易處理單元，其中該套組包容元件(例如盒或類似結構)可能為或可能不為氣密性容器，例如，以進一步保持該套組之一些或所有組分的無菌性。
實例1
抗鼠類GIPR抗體之產生。藉由基因槍，用DNA庫(pTT5：E3K-muGIPR-E3K及pTT5：Mutl-mGIPR-Mutl)及CA-64在得自於Charles River之129X BL/6小鼠中進行免疫。自具有最高效價之小鼠中收集B細胞，並且與Sp2/0-Ag14細胞融合，從而產生雜交瘤。由在37℃高產量高效能培養瓶中培養之雜交瘤來產生抗體。藉由親和層析法(蛋白質A FF，
高鹽/pH值方法)繼之以緩衝液交換(UF/DF)而自培養基中純化出抗體。使用雜交瘤進行可變域之N末端定序。自雜交瘤溶解物中分離出RNA，並且藉由RACE PCR產物之TOPO-TA選殖而轉化成cDNA。藉由LC/MS來證實輕鏈及重鏈序列。雜交瘤抗體之原始同型為鼠類IgG2a。將亞型變成非醣基化muIgG1(N297向G突變)以便不具有效應功能。藉由GeneArt無縫選殖將重組序列選殖至pTT5及pSLX240中，以分別進行293-6E哺乳動物瞬時表現及CHO哺乳動物穩定表現。在36℃搖瓶中進行表現產生，持續6天。收集培養基以便純化。藉由親和層析法(Mab Select SuRe)繼之以陽離子交換(SP瓊脂糖HP)及利用緩衝液交換(UF/DF)至A5.2Su緩衝液中加以處理來純化所有蛋白質批次。蛋白質分析(粒徑排阻層析法)顯示所有批次均含有>98%主峰與<1%高分子量物質。
實例2
圖1提供用於測試抗鼠類GIPR抗體之藥效動力學分析的概述。自Jackson Labs購得七週齡雄性高脂飲食(HFD)誘導之肥胖C57BL/6小鼠。抵達之後，小鼠繼續高脂飲食與研究飲食D12492(60千卡%脂肪)(研究飲食)，持續一至兩週。根據體重將小鼠隨機分組，並且在腹膜內葡萄糖耐量測試(IPGTT)前一天經腹膜內投與測試GIPR抗體或媒劑(10mM乙酸鹽、150mM NaCl，pH 5.0)。將小鼠禁食7小時，且在經腹膜內給與外源GIP[D-Ala2]-GIP(50nmol/kg，Phoenix Pharmaceuticals)後立即進行IPGTT。在所指示之時間自尾部刻痕獲取血液樣品。使用AlphaTrak血糖量計(Abbott)來量測葡萄糖。藉由使用胰島素(小鼠)超敏感EIA套組(ALPCO Diagnostics)來測定血液胰島素水準。結果示於圖2中，且顯示抗鼠類GIPR抗體2.63.1拮抗GIP誘導之胰島素分泌。2.63.1包括具有以下序列之輕鏈： (SEQ ID NO：
3161)。
且2.63.1包括具有以下序列之重鏈： (SEQ ID NO：3162)。
在一個實施例中，本發明針對抗鼠類GIPR抗體，其包含有包含SEQ ID NO：3161之輕鏈及包含SEQ ID NO：3162之重鏈。在一個實施例中，本發明針對抗鼠類GIPR抗體，其包含有來自於SEQ ID NO：3161之輕鏈可變區及來自於SEQ ID NO：3162之重鏈可變區。在一個實施例中，本發明針對抗鼠類GIPR抗體，其包含有來自於SEQ ID NO：3161之CDRL1、CDRL2及CDRL3以及來自於SEQ ID NO：3162之CDRH1、CDRH2及CDRH3。
實例3
圖3提供用於測定用2.63.1抗體長期治療飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠之效果的研究的概述。將餵食研究飲食D12492(60千卡%脂肪)之18週齡雄性C57BL/6 DIO小鼠隨機分成數組。每週兩次經腹膜內給與治療，持續6週。使小鼠禁食4小時之後，使用葡萄糖量計(Abbott)自尾部刻痕量測血糖水準。使用小鼠寬範圍胰島素ELISA(ALPCO Diagnostics)來測定胰島素水準。使用Infinity三酸甘油酯分析套組(Thermo Scientific)來量測三酸甘油酯水準。使用Infinity總膽固醇套組(Thermo Scientific)來量測總膽
固醇。使用迷你光譜全身組成分析儀(Bruker)來測定身體組成。
對於腹膜內葡萄糖耐量測試(IPGTT)，使小鼠禁食4小時。在開始IPGTT之前，量測葡萄糖水準並且自尾靜脈獲取血液樣品。藉由經腹膜內注射葡萄糖(1g/kg體重)來進行IPGTT。在葡萄糖投與之後20、40及60分鐘時藉由使用葡萄糖量計(Abbott)來量測葡萄糖水準。所有資料均提供於圖4至圖13中。圖4.GIPR抗體2.63.1減少體重增加
圖5顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療降低脂肪質量。圖6顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療降低附睪白色脂肪組織重量。圖7顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療降低空腹葡萄糖水準。圖8顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療降低胰島素水準。圖9顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療改良葡萄糖耐量。圖10顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療降低血清總膽固醇。圖11顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療減少肝細胞微血管變化及相應脂質積聚。圖12顯示用抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療減少肝臟重量及三酸甘油酯含量。圖13顯示抗鼠類GIPR抗體2.63.1治療減輕炎症且減少附睪白色脂肪組織中之脂肪細胞周圍的浸潤性巨噬細胞。
結束時，分離肝臟及附睪脂肪且使用天平稱重。將一片各組織固定於10%緩衝甲醛液中24小時。如圖11及圖13中所指示將組織切片並染色。
實例4
抗GIPR抗體產生
小鼠品系
藉由使XENOMOUSE®轉殖基因小鼠免疫來產生針對人類GIPR之完全人類抗體(美國專利第6,114,598號、第6,162,963號、第6,833,268號、第7,049,426號、第7,064,244號，該等專利以全文引用之方式併入本文中；Green等人,1994,Nature Genetics 7：13-21；Mendez等人,1997,Nature Genetics 15：146-156；Green及Jakobovitis,1998,J.Ex.Med,188：483-495；Kellerman及Green,Current Opinion in Biotechnology 13,593-597,2002)。將來自於XMG2-K、XMG2-KL、XMG4-K及XMG4-KL XENOMOUSE®品系之動物用於所有免疫。
免疫
使用多種免疫原及免疫途徑來產生抗人類GIPR免疫反應。對於基因免疫，使用Helios基因槍系統根據製造商之說明書(BioRad，Hercules，California)在6至8週內使小鼠免疫12至14次。簡而言之，將編碼野生型人類或恆河猴GIPR之表現載體塗佈至金珠粒(BioRad，Hercules，California)上且遞送至已剃光之小鼠或大鼠腹部之表皮。對於可溶性蛋白質免疫，用呈現完整N末端細胞外域(1-139)之人類GIPR重組蛋白質使小鼠免疫。使用皮下注射，在4至6週內用與Alum及CpG-ODN混合之重組蛋白質使動物免疫10次。初次加強免疫由10μg構成，而後續加強免疫含有5-10μg。藉由在Accuri流式細胞儀(BD Biosciences)上使用瞬時轉染之293T細胞或穩定轉染之CHO細胞進行活細胞FACS分析來監測GIPR特異性血清效價。將對人類及恆河猴GIPR具有最高抗原特異性血清效價之動物處死且用於雜交瘤產生(Kohler及Milstein,1975)。
雜交瘤產生
鑑別出展現適合血清效價之動物並且自脾臟及/或引流淋巴結獲得淋巴細胞。藉由在適合培養基(例如杜爾貝科氏改良伊格爾培養基(DMEM)；Invitrogen，Carlsbad，CA)中研磨使所彙集之淋巴細胞(來自於各免疫同齡組)自淋巴組織解離。使用標準方法來選擇及/或擴增B細胞，且使用此項技術中已知的技術與適合之融合搭配物融合。
實例5
使用MASS-1進行對GIPR工程改造小組之結合分析及共變異數(「CV」)固定
MASS-1、感測器晶片SPR親和力感測器-高容量胺及胺偶合套組得自於Sierra Sensors(Greenville，RI)。界面活性劑P-20、10mM乙酸鈉pH 4.0及10mM甘胺酸pH1.5得自於Biacore,Inc.(Piscataway，NJ)。磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS，1×，無氯化鈣、無氯化鎂)得自於Gibco。牛血清白蛋白(BSA，第V部分，無IgG)得自於Sigma。山羊抗huFc抗體得自於Jackson ImmunoResearch Inc.(West Grove，PA)。
根據製造商之說明書將山羊抗huFc抗體固定至感測器晶片
表面。簡而言之，藉由以12.5μL/min注射100μL含有75mg/mL N-乙基-N'-(二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)及1.9mg/mL N-羥基丁二醯亞胺(NHS)之混合物來活化感測器晶片表面上之羧基。將山羊抗huFc抗體以20μg/mL稀釋於10mM乙酸鈉pH 4.0中且以12.5μL/min注射至已活化之晶片表面上(流通池通道1-8/A及B)，持續8分鐘。藉由注射100μL 1M乙醇胺使表面上之過量反應基團鈍化。最終固定水準為約4000-5000個共振單位(RU)。
藉由MASS-1在經固定之山羊抗huFc抗體表面上進行結合分析。在25℃下進行實驗。儀器運作緩衝液為0.005% P20/PBS。使山羊抗huFc俘獲抗體經由與流通池通道1-8/A及B之標準胺偶合共價連接至感測器晶片表面。將抗huGIPR抗體稀釋於樣品緩衝液(0.1mg/mL BSA、0.005% P20、PBS)中達至10nM，接著俘獲至流通池通道B。通道A作為未注射抗huGIPR抗體之空白參考表面。通道B所俘獲之反應範圍為約100-400RU。接著以流速25μL/min在山羊抗huFc抗體俘獲之抗huGIPR抗體表面上注射200nM huGIPR ECD，持續3分鐘。6分鐘解離之後，藉由注射10mM甘胺酸pH1.5持續30秒來使各表面再生。使用MASS-1軟體(AnalyserR2，第0.1.6.5版)來分析感測圖。
將各抗huGIPR抗體樣品俘獲於經山羊抗huFc抗體塗佈之MASS-1感測器晶片表面上。將200nM huGIPR ECD注射至所俘獲之樣品表面上。6分鐘解離之後，藉由注射10mM甘胺酸pH1.5來使各表面再生。所得感測圖顯示與抗huGIPR抗體6H1家族結合之huGIPR ECD。參見表8及圖15。
使用MASS-1軟體(AnalyserR2，第0.1.6.5版)來分析感測圖。該圖彙總測試樣品與huGIPR ECD之結合的計算解離速率常數(1/s)。結果示於圖14A至圖14Q及圖15中。
實例6
對用於表徵前導小組之效力的生物分析法的描述
使用環化AMP分析法(第62AM4PEC號，CISBIO)來測定抗GIPR抗體之效力。使293T細胞在懸浮液中生長且使用脂質轉染胺2000(第11668027號，Life Technologies)用人類GIPR進行瞬時轉染。轉染之後24小時，在黑色384孔板(第3712號，Corning Life Sciences)中自高濃度至低濃度滴定抗體，以10μl/孔之最終體積處於分析緩衝液(DMEM第D5671號，Sigma，補充有15mM HEPES及0.1%牛血清白蛋白)。接著在1：40cAMP-d2(CISBIO套組之組分)存在下將經GIPR轉染之細胞以10,000個細胞/孔(10μl/孔)添加至分析板中。允許在37℃、5% CO2下將分析板培育30分鐘。在分析緩衝液中製備處於175pM及2.8mM IBMX下之人類GIP工作儲備液(第027-02號，Phoenix Pharmaceuticals)，並且將10μl/孔之此溶液添加至分析板。接著在37℃、5% CO2下將諸板培育30分鐘。在結合及溶解緩衝液(CISBIO套組之組分)中以1：40製備抗cAMP-Eu3+-穴狀化合物(CISBIO套組之組分)，並且將15μl/孔之此溶液添加至分析板且允許在室溫下培育1小時。接著在Tecan Genios Pro多模式微板讀數器上使用320nM之激發波長、150μs之延遲時間及50us之積分時間來收集均質時間解析螢光。接著在620nM及665nM下偵測光發射。接著根據CISBIO套組插頁說明書將所收集之資料報導為A665/A620之FRET比乘以因數10000。藉由細胞加抗體加hGIP之FRET比(f2)減去細胞加hGIP之FRET比(f1)，除以僅細胞之FRET比(f3)減去細胞加hGIP之FRET比(f1)乘以100來計算對
hGIP與瞬時表現之GIPR之結合的抑制百分比：%抑制=[(f2-f1)/(f3-f1)]×100。IC60值示於圖14Q至圖14Q中且cAMP結果示於表9中。
實例7
圖16提供用於測試抗GIPR抗體之小鼠藥效動力學分析的概述。自Jackson實驗室購得16週齡雄性C57BL/6 DIO小鼠。抵達之後，將小鼠單獨圈養且繼續高脂飲食(60千卡%脂肪，研究飲食)持續2週，隨後進行藥理學研究。開始治療之前四天，量測4小時空腹葡萄糖及胰島素。
在治療開始前一週期間每週兩次及開始當天記錄體重。將小鼠隨機分組且接受以下治療之一：(1)媒劑(10mM乙酸鹽、150mM NaCl，pH 5.0)；(2)0.008mg/kg 5G12.006；(3)0.04mg/kg 5G12.006；(4)0.2mg/kg 5G12.006；(5)1mg/kg 5G12.006；(6)5mg/kg 5G12.006。所有治療均每週一次經腹膜內投與，持續四週。每週兩次量測體重。結果示於圖17中。抗GIPR抗體5G12.006結合鼠類及人類GIPR。
實例8
研究設計概述於圖18中。基於體重將開始時18週齡(維持高脂飲食12週)之雄性C57BL/6飲食誘導型肥胖小鼠(Jackson Lab)隨機分組。每週對小鼠給藥，持續4週。每週兩次記錄體重；第18天量測未禁食葡萄糖且第29天量測禁食胰島素。收集末梢血液以量測總膽固醇及三酸甘油酯。第25天在4小時禁食之情況下用1g/kg葡萄糖進行腹膜內葡萄糖耐量測試(IPGTT)。4週之後，4小時禁食後終止研究。收集血清樣品且對肝臟進行稱重。結束時自尾靜脈或心臟穿刺收集血液。藉由在10000rpm下對血液收集管進行離心來獲得血清樣品。藉由使用小鼠寬範圍胰島素ELISA(ALPCO Diagnostics)來測定血清胰島素水準。使用Infinity三酸甘油酯分析套組(Thermo Scientific)來量測三酸甘油酯水準。使用Infinity總膽固醇套組(Thermo Scientific)來量測總膽固醇。結束時，分離肝臟及附睪脂肪且使用天平稱重。
圖19顯示GIPR抗體5G12.006治療減少體重增加。圖20顯示GIPR抗體5G12.006治療改良葡萄糖耐量。圖21顯示GIPR抗體5G12.006治療降低葡萄糖及胰島素水準。圖22顯示GIPR抗體5G12.006治療減輕肝臟重量。圖23顯示GIPR抗體5G12.006總膽固醇水準。
實例9
圖24提供用於測定以小鼠抗小鼠GIPR Ab(2.63.1)與GLP-1R促效劑利拉魯肽之組合長期治療飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠之效果的研究的概述。自Jackson實驗室購得雄性C57BL/6 DIO小鼠。將小鼠單獨圈養且繼續高脂飲食(60千卡%脂肪，研究飲食)。將35週齡小鼠隨機分組且接受以下治療之一：A：媒劑(10mM乙酸鹽、9%蔗糖pH 5.2及生理食
鹽水)；B：2.63.1(30mg/kg，每週兩次)；C：利拉魯肽(0.3mg/kg，每天一次)；及D：2.63.1(30mg/kg，每週兩次)與利拉魯肽(0.3mg/kg，每天一次)。所有治療均經腹膜內投與。
結束時自尾靜脈或心臟穿刺收集血液樣品。藉由使用小鼠寬範圍胰島素ELISA(ALPCO Diagnostics)來測定血清胰島素水準。使用得自於BioVendor之小鼠及大鼠瘦素ELISA套組來量測血清瘦素水準。使用infinity三酸甘油酯分析套組(Thermo Scientific)來量測三酸甘油酯水準。使用infinity總膽固醇套組(Thermo Scientific)來量測總膽固醇。結束時，分離肝臟、附睪脂肪及鼠蹊脂肪且使用天平稱重。
使用迷你光譜全身組成分析儀(Bruker)來測定身體組成。
對於口服葡萄糖耐量測試(OGTT)，使小鼠禁食4小時。在開始OGTT之前，量測葡萄糖水準並且自尾靜脈獲取血液樣品。藉由管飼針經口給與葡萄糖藥團(2g/kg)。在葡萄糖投與之後15、30及60分鐘時藉由使用葡萄糖量計(Abbott)來量測葡萄糖水準。
圖25至圖34顯示用單獨抗小鼠GIPR(抗體2.63.1)治療預防體重增加、降低葡萄糖及胰島素。另外，相對於2.63.1與利拉魯肽組合治療存在顯著體重損失。該效果超過加和，因為用該組合治療後之體重損失大於由各藥劑單獨提供之體重損失之和，從而表明協同效應。減少之體重主要為脂肪質量損失。相對於單獨及組合之利拉魯肽，小鼠具有改良之葡萄糖及胰島素水準以及改良之葡萄糖耐量。小鼠亦具有顯著降低之血清總膽固醇水準。
實例10
圖35提供用於測定以小鼠抗小鼠GIPR Ab(2.63.1)與GLP-1R促效劑利拉魯肽、杜拉魯肽或毒蜥外泌肽IV之組合長期治療飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠之效果的研究的概述。自Jackson實驗室購得雄性C57BL/6 DIO小鼠。小鼠在抵達之後單獨圈養且繼續高脂飲食(60千卡%脂肪，研究飲食)。將37週齡小鼠隨機分組且接受以下治療之一：A：媒劑(10mM乙酸鹽、9%蔗糖pH 5.2，每週一次，及生理食鹽水每天一次)；B：2.63.1(25mg/kg，每週一次)；C：杜拉魯肽(1mg/kg，每週兩次)；D：2.63.1(25mg/kg，
每週一次)及杜拉魯肽(1mg/kg，每週兩次)；E：利拉魯肽(0.3mg/kg，每天一次)；F：2.63.1(25mg/kg，每週一次)及利拉魯肽(0.3mg/kg，每天一次)；G：毒蜥外泌肽IV(0.01mg/kg，每天一次)；H：2.63.1(25mg/kg，每週一次)及毒蜥外泌肽IV(0.01mg/kg，每天一次)。所有治療均經腹膜內投與。
結束時自尾靜脈或心臟穿刺收集血液樣品。藉由使用小鼠寬範圍胰島素ELISA(ALPCO Diagnostics)來測定血清胰島素水準。使用infinity三酸甘油酯分析套組(Thermo Scientific)來量測三酸甘油酯水準。使用infinity總膽固醇套組(Thermo Scientific)來量測總膽固醇。
使用迷你光譜全身組成分析儀(Bruker)來測定身體組成。
對於口服葡萄糖耐量測試，使小鼠禁食4h。在開始OGTT之前，量測葡萄糖水準並且自尾靜脈獲取血液樣品。藉由管飼針經口給與葡萄糖藥團(2g/kg)。在葡萄糖投與之後15、30及60分鐘時藉由使用葡萄糖量計(Abbott)來量測葡萄糖水準。
此研究顯示，GIPR Ab 2.63.1與所測試之GLP-1R促效劑利拉魯肽、杜拉魯肽及毒蜥外泌肽IV對體重損失及脂肪質量損失具有協同效應(圖35至圖40)。
實例11
圖41提供用於測定以小鼠抗小鼠GIPR Ab(2.63.1)長期治療經利拉魯肽預治療之飲食誘導型肥胖(DIO)小鼠之效果的研究的概述。將餵食研究飲食D12492(60%千卡脂肪)持續13週之C57BL/6 DIO雄性小鼠(17週齡)隨機分成數組。在第1階段(預治療階段)期間，每日經腹膜內給與動物以下各項中之任一種持續2週：1)生理食鹽水(0.9%氯化鈉)；2)利拉魯肽(BAChem，編號H-6724-0005)，0.05mg/kg；3)利拉魯肽0.3mg/kg；或4)利拉魯肽0.3mg/kg與處於媒劑(10mM乙酸鹽、9%蔗糖，pH 5.2)中之每週劑量小鼠抗小鼠GIPR Ab(2.63.1)25mg/kg之組合；所有其他各組(1-3)均接受每週劑量之媒劑。在第2階段(實驗階段)期間，在經利拉魯肽預治療之動物中開始小鼠抗小鼠GIPR Ab(2.63.1)治療。在第1階段之前、第1階段結束及實驗結束時使小鼠禁食4小時之後，使用葡萄糖量計(Abbott)自眼窩後竇量測血糖水準。使用小鼠寬範圍胰島素ELISA(ALPCO Diagnostics)來測
定胰島素水準。在第1階段開始、第2階段開始及第2階段結束時對3天內之食物攝入量取平均值。屍檢時，收集白色脂肪組織(附睪及鼠蹊)以及末梢血液。在Olympus化學分析儀上分析血漿之肝酶、膽固醇、三酸甘油酯及NEFA。在小鼠代謝多路分析(MMHMAG-44K-EMD Millipore)中分析血漿中之小鼠激素。此等資料顯示在已接受GLP 1R促效劑療法之動物中可觀測到抗GIPR之體重損失效應(圖42至圖47)。
實例12.
為了驗證單獨或與GLP1R促效劑組合之GIPR拮抗性Ab的效應，利用非人類靈長類(NHP)模型。
使天然雄性自發性肥胖石蟹獼猴(食蟹獼猴)適應實驗程序並進行訓練，並且分選至四個最終治療組中，每組n=10隻猴子：
物種：食蟹獼猴
體重：>7.0kg
BMI範圍：>41kg/m2
年齡範圍：10-15歲
評分：KBI菌落
數目及性別：40/雄性
遵循如圖48中所示之特定給藥方案，向動物給與媒劑、GIPR拮抗性Ab 2G10_LC1.006(「2G10」)、GLP1R促效劑杜拉魯肽或2G10_LC1.006與杜拉魯肽之組合(共同投與)。
在2G10_LC1.006治療之前18天以劑量負載方式將杜拉魯肽引入相關組中。在此期間用杜拉魯肽緩衝液治療未接受杜拉魯肽之群組。
研究之主要終點為體重、食物攝入量及治療後OGTT。亦分析臨床化學參數(圖48至圖57)。在天然自發性肥胖石蟹獼猴中，每週用2G10治療持續5週顯示體重減輕及空腹三酸甘油酯降低，同時亦防止空腹胰島素以及葡萄糖及胰島素AUC在OGTT期間增加。與僅經杜拉魯肽治療之動物群組相比，在經2G10與杜拉魯肽治療之動物群組中，體重、胰島素及三酸甘油酯水準進一步降低。
實例13.
在293-6E細胞中表現2G10_LC1.006 mAb(在下文及諸圖中稱為「2G10」)。藉由mAb SelectSure管柱來純化蛋白質，且在粒徑排阻管柱上進行進一步純化。在37℃下用經固定之木瓜蛋白酶使經純化之mAb裂解4小時。藉由mAb SelectSure管柱來分離所裂解之Fab及Fc。在粒徑交換管柱上對Fab片段進行拋光。
針對以下抗體在鉸鏈區中對凋亡蛋白酶3裂解位點進行工程改造以允許Fc有效裂解：2C2.005.014(在下文及諸圖中稱為「2C2」)、6H1.004(在下文及諸圖中稱為「6H1」)及17H11.004.001(在下文及諸圖中稱為「17H11」)。在293-6E細胞中表現該等抗體且藉由mAb Select Sure管柱加以純化。在4℃下用凋亡蛋白酶3使經純化之mAb裂解隔夜。藉由串聯His-Trap及mAb SelectSure管柱來移除Fc、未裂解mAb及凋亡蛋白酶3。在粒徑交換管柱上對Fab片段進行拋光。
在大腸桿菌中將人類GIPR ECD(胺基酸24-138)及人類GIPR ECD截短型式(胺基酸24-123)表現為包涵體。使該包涵體溶解並且再摺疊。在粒徑排阻及MonoQ管柱上純化再摺疊之人類GIPR ECD，並且在粒徑排阻管柱上進行拋光。
1.複合物純化及結晶
藉由混合Fab片段與過量莫耳比之huGIPR來形成以下huGIPR-Fab複合物：1).人類GIPR ECD(24-138)與Fab 2G10；2).人類GIPR ECD(24-138)與Fab 2C2；3).人類GIPR ECD(24-138)與Fab 6H1；4).人類GIPR ECD(24-123)與Fab 17H11。
在冰上將該等複合物培育30分鐘且在Supderdex 75 16/600管柱上進行純化。將經純化之複合物濃縮至10-15mg/ml，並且針對市售高輸出量結晶篩選進行篩選。在以下條件下觀測各複合物之晶體：huGIPR ECD(24-138)與Fab2G10：10% PEG4000及20%異丙醇。
huGIPR ECD(24-138)與Fab2C2：20-35% PEG4000、0.2M MgCl2、0.1
M Hepes或Tris pH 7.0-8.5
huGIPR ECD(24-138)與Fab 6H1：20% PEG4000、0.1M檸檬酸鈉pH 5.5、18%異丙醇
huGIPR ECD(24-123)與Fab17H11：20% PEG4000、18-20%異丙醇、0.1M檸檬酸鈉pH 5.5或0.1M MES pH 6.0
2.資料收集及結構解出
在補充25%甘油以達成充分溶解或補充油作為低溫保護劑的情況下，在液氮中急驟冷凍該等晶體。在Advanced Light Source(Lawrence Berkeley國家實驗室，Berkeley，CA)及Advanced Photon Source(Argonne國家實驗室，Chicago，IL)收集高解析度資料集。用XDS處理資料且使用CCP4程式套中之AIMLESS進行定標。使用已公開之huGIPR ECD結構域結構(PDB代碼：4HJ0)以及Fab結構之恆定域及可變域(Amgen內部資料)作為檢索模型，利用程式PHASER，藉由分子置換方法來解出結構。用CCP4或Phenix.refine中之REFMAC5進行迭代結構精化且在COOT中進行模型建立。
利用CCP4套裝中之程式PISA、AREAMOL及NCONTACT進行界面分析。用Pymol製得諸圖。
3.結果
A.huGIPR-Fab複合物之總體結構
使huGIPR-Fab 2G10複合物結晶且在1.9Å解析度下解出結構。不對稱單元中存在兩對huGIPR-Fab 2G10複合物(圖57)。各複合物由一個huGIPR ECD分子及一個Fab 2G10片段組成。huGIPR分子採取與其他B類GPCR ECD結構域，諸如GCGR及GLP1R類似之典型αββα摺疊。Fab 2G10利用重鏈及輕鏈之所有六個CDR環來與huGIPR ECD結構域相互作用(圖58A)。huGIPR ECD上之界面包括α1、β1-β2環、β3-β4環、β4-αC環及αC。注意，在先前解出之GIPR-GIP複合物結構中，αC節段為異常的。huGIPR上之埋藏溶劑可達表面積為1184Å2
，其中917Å2
由2G10重鏈貢獻且267Å2
由輕鏈貢獻。
在2.3Å解析度下解出huGIPR-Fab 2C2複合物之共晶結構。
不對稱單元中存在兩對huGIPR-Fab 2C2複合物(圖59)。各複合物由一個huGIPR ECD分子及一個Fab 2C2片段組成。Fab 2C2利用重鏈之CDR H1及H3以及輕鏈之CDR L2來與huGIPR ECD結構域相互作用(圖60A)。huGIPR ECD結構域上之界面包括α1、β1-β2環、β3-β4環及β4之後的長環。在huGIPR-Fab 2C2複合物中，αC螺旋為異常的(圖60B)。介於huGIPR與Fab 2C2之間的總埋藏溶劑可達表面積為1078Å2
，其中806Å2
由2C2重鏈貢獻且272Å2
由輕鏈貢獻。
在2.65Å解析度下解出huGIPR-Fab 6H1之複合物結構。不對稱單元中存在一對huGIPR-Fab 6H1複合物(圖61)。Fab 6H1利用重鏈及輕鏈之所有六個CDR環來與huGIPR ECD結構域相互作用(圖62A)。huGIPR ECD結構域上之界面包括α1、β1-β2環、β3-β4環及β4之後的環的一小部分(圖62B)。在huGIPR-Fab 6H1複合物中，αC螺旋為異常的。介於huGIPR與Fab 6H1之間的總埋藏溶劑可達表面積為784Å2
，其中505Å2
由Fab 6H1重鏈貢獻且279Å2
由輕鏈貢獻。
在1.6Å解析度下解出huGIPR-Fab 17H11之複合物結構。不對稱單元中存在一對huGIPR-Fab 17H11複合物(圖63)。Fab 17H11利用重鏈及輕鏈之所有六個CDR環來與huGIPR ECD結構域相互作用(圖64A)。huGIPR ECD結構域上之界面包括α1、β1-β2環、β3-β4環及β4之後的環的一部分。介於huGIPR與Fab 17H11之間的總埋藏溶劑可達表面積為739Å2
，其中299Å2
由Fab 17H11重鏈貢獻且440Å2
由輕鏈貢獻。
B.界面分析
使用兩種不同的方法來定義界面殘基。在第一種方法中，使用溶劑暴露差異來定義界面殘基。針對複合物中之huGIPR ECD結構域中之各殘基計算溶劑可達表面積(ASA)，並且與自複合物剝離之相應殘基的溶劑可達表面積相比較。具有不同的ASA的所有胺基酸均被視為界面殘基。
在第二種方法中，選擇有至少一個原子在與其搭配蛋白質之預定義距離內的界面殘基。基於該距離定義兩個殼層。
1)核心相互作用殼層包括距離小於5.0Å之所有殘基。
2)邊界殼層包括與搭配蛋白質之距離大於5.0Å但小於8.0
Å之所有殘基。
人類GIPR ECD中與四種Fab相互作用之胺基酸殘基的完整清單列於以下諸表中。
表10.藉由溶劑暴露差異及距離截止值法定義之GIPR-Fab 2G10複合物中之GIPR ECD抗原決定基殘基。
表11.藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之GIPR-Fab 2C2複合物中之GIPR ECD抗原決定基殘基。
表12.藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之GIPR-Fab 6H1複合物中之GIPR ECD抗原決定基殘基。
表13：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之GIPR-Fab 17H11複合物中之GIPR ECD抗原決定基殘基。
人類GIPR ECD上與Fab形成氫鍵或鹽橋相互作用之重要殘基彙總於表14中。
使用類似方法，吾等定義各抗體之抗體決定基殘基並且將結果彙總於以下諸表中。
表15：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之Fab 2G10抗體決定基殘基。
表16：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之Fab 2C2抗體決定基殘基。
表17：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之Fab 6H1抗體決定基殘基。
表18：藉由溶劑暴露差異及距離截止值方法定義之Fab 17H11抗體決定基殘基。
使用相同的方法，根據已公開之結構4HJ0來分析Gipg013抗體之抗原決定基(Structural and Pharmacological Characterization of Novel Potent and Selective Monoclonal Antibody Antagonists of Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor.Ravn等人，J Biol Chem.2013年7月，5；288(27)：19760-72)。結果彙總於表19中。
圖65突出顯示四種抗體(2G10、2C2、6H1及17H11)及先前
公開之抗體Gipg013(PDB 4HJ0)在人類GIPR ECD結構域表面上之抗原決定基。
高解析度晶體結構已允許鑑別介於huGIPR ECD與四種抗體之間的界面。使用兩種不同的方法，映射參與識別之特定胺基酸殘基。闡明每個界面殘基之空間要求及相互作用性質。
表14：
界面殘基相互作用之清單Fab 2G10
重鏈與huGIPR
之間的相互作用
<110> 美商安美基公司
<120> 使用胃抑肽受體(GIPR)結合蛋白與GLP-1促效劑之組合來治療或改善代謝病症之方法
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<220>
<223> 人工序列之描述：合成寡核苷酸
<400> 3140
<210> 3141
<211> 466
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3141
<210> 3142
<211> 2024
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3142
<210> 3143
<211> 430
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3143
<210> 3144
<211> 1290
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3144
<210> 3145
<211> 493
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3145
<210> 3146
<211> 1482
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 3146
<210> 3147
<211> 460
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 3147
<210> 3148
<211> 1383
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 3148
<210> 3149
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3149
<210> 3150
<211> 693
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成聚核苷酸
<400> 3150
<210> 3151
<211> 42
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3151
<210> 3152
<211> 126
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3152
<210> 3153
<211> 42
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 3153
<210> 3154
<211> 126
<212> DNA
<213> 小鼠
<400> 3154
<210> 3155
<211> 42
<212> PRT
<213> 鼠屬
<400> 3155
<210> 3156
<211> 126
<212> DNA
<213> 鼠屬
<400> 3156
<210> 3157
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3157
<210> 3158
<211> 66
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3158
<210> 3159
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3159
<210> 3160
<211> 57
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3160
<210> 3161
<211> 239
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3161
<210> 3162
<211> 462
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3162
<210> 3163
<211> 39
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3163
<210> 3164
<211> 39
<212> PRT
<213> 念珠蜥蜴
<400> 3164
<210> 3165
<211> 39
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3165
<210> 3166
<211> 39
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3166
<210> 3167
<211> 39
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3167
<210> 3168
<211> 30
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3168
<210> 3169
<211> 30
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3169
<210> 3170
<211> 30
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3170
<210> 3171
<211> 30
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3171
<210> 3172
<211> 28
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3172
<210> 3173
<211> 28
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3173
<210> 3174
<211> 28
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3174
<210> 3175
<211> 28
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3175
<210> 3176
<211> 39
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3176
<210> 3177
<211> 39
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3177
<210> 3178
<211> 39
<212> PRT
<213> 毒蜥
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 辛基Gly
<400> 3178
<210> 3179
<211> 39
<212> PRT
<213> 毒蜥
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> 辛基Gly
<400> 3179
<210> 3180
<211> 37
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3180
<210> 3181
<211> 39
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3181
<210> 3182
<211> 39
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3182
<210> 3183
<211> 40
<212> PRT
<213> 毒蜥
<400> 3183
<210> 3184
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3184
<210> 3185
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3185
<210> 3186
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> Aib
<400> 3186
<210> 3187
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ala、Val或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Gly、Lys或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Gln或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Ala或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Val或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Lys、Asn或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> Arg或Gly
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> Gly、His、Pro或不存在
<400> 3187
<210> 3188
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3188
<210> 3189
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3189
<210> 3190
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3190
<210> 3191
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3191
<210> 3192
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3192
<210> 3193
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3193
<210> 3194
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3194
<210> 3195
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3195
<210> 3196
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3196
<210> 3197
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3197
<210> 3198
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3198
<210> 3199
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3199
<210> 3200
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3200
<210> 3201
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3201
<210> 3202
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3202
<210> 3203
<211> 230
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Pro或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Phe、Val或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Leu、Glu或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (80)..(80)
<223> Asn或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (230)..(230)
<223> 可能存在或可能不存在
<400> 3203
<210> 3204
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(30)
<223> 此序列可涵蓋1至6個「Gly Gly Gly Gly Ser」 重複單元，其中一些位置可能不存在
<220>
<223> 關於取代及較佳實施例之詳細描述，參見申請说明书
<400> 3204
<210> 3205
<211> 275
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3205
<210> 3206
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> D-Ala、Gly、Val、Leu、Ile、Ser或Thr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Gly、Glu、Asp或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Val或Ile
<220>
<223> 關於取代及較佳實施例之詳細描述，參見申請说明书
<400> 3206
<210> 3207
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<223> 關於取代及較佳實施例之詳細描述，參見申請说明书
<400> 3207
<210> 3208
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3208
<210> 3209
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3209
<210> 3210
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3210
<210> 3211
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> NorLeu
<400> 3211
<210> 3212
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3212
<210> 3213
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3213
<210> 3214
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3214
<210> 3215
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3215
<210> 3216
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3216
<210> 3217
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3217
<210> 3218
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3218
<210> 3219
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3219
<210> 3220
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3220
<210> 3221
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3221
<210> 3222
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3222
<210> 3223
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3223
<210> 3224
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3224
<210> 3225
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列之描述：合成多肽
<400> 3225
Claims (70)
- 一種治療患有代謝病症之個體的方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之特異性結合具有與GIPR之胺基酸序列具有至少90%胺基酸序列一致性之胺基酸序列的蛋白質的抗原結合蛋白。
- 如請求項1之方法，其中該代謝病症為葡萄糖代謝病症。
- 如請求項2之方法，其中該葡萄糖代謝病症包括高血糖症，且其中該投與可減少該個體之血漿葡萄糖。
- 如請求項2之方法，其中該葡萄糖代謝病症包括高胰島素血症，且其中該投與可減少該個體之血漿胰島素。
- 如請求項2之方法，其中該葡萄糖代謝病症包括葡萄糖失耐，且其中該投與可增加該個體之葡萄糖耐量。
- 如請求項2之方法，其中該葡萄糖代謝病症包括胰島素抗性，且其中該投與可降低該個體之胰島素抗性。
- 如請求項2之方法，其中該葡萄糖代謝病症包括糖尿病。
- 如請求項2之方法，其中該個體為肥胖個體。
- 如請求項8之方法，其中該投與可減輕該個體之體重。
- 如請求項8之方法，其中該投與可減少該個體之體重增加。
- 如請求項8之方法，其中該投與可減少該個體之脂肪質量。
- 如請求項8之方法，其中該葡萄糖代謝病症包括胰島素抗性，且其中該投與可降低該個體之胰島素抗性。
- 如請求項8之方法，其中該個體具有增加之肝臟脂肪變性，且其中該投與可減少該個體之肝臟脂肪變性。
- 如請求項8之方法，其中該個體具有增加之肝臟脂肪含量，且其中該投與可減少該個體之肝臟脂肪含量。
- 如請求項1之方法，其中該個體為哺乳動物。
- 如請求項1之方法，其中該個體為人類。
- 如請求項1之方法，其中該投與係藉由非經腸注射來進行。
- 如請求項1之方法，其中該投與係藉由皮下注射來進行。
- 一種分離之抗原結合蛋白，其特異性結合人類胃抑肽受體(GIPR)多肽。
- 如請求項19之分離之抗原結合蛋白，其中該人類GIPR具有包括選自由SEQ ID NO：3141、SEQ ID NO：3143及SEQ ID NO：3145組成之群的序列中的序列。
- 如請求項20之分離之抗原結合蛋白，其中該抗原結合蛋白為單株抗體、多株抗體、重組抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、多特異性抗體或其抗體片段。
- 如請求項21之分離之抗原結合蛋白，其中該抗體片段為Fab片段、Fab'片段或F(ab')2片段。
- 如請求項21之分離之抗原結合蛋白，其中該抗原結合蛋白為人類抗體。
- 如請求項21之分離之抗原結合蛋白，其中該抗原結合蛋白為單株抗體。
- 如請求項21之分離之抗原結合蛋白，其中該抗原結合蛋白屬於IgG1型、IgG2型、IgG3型或IgG4型。
- 如請求項25之分離之抗原結合蛋白，其中該抗原結合蛋白屬於IgG1型或IgG2型。
- 如請求項21項之分離之抗原結合蛋白，其中該抗原結合蛋白與標記基團偶合。
- 如請求項21項之分離之抗原結合蛋白，其中該抗原結合蛋白抑制GIP與人類GIPR之細胞外部分結合。
- 如請求項21之分離之抗原結合蛋白，其中該抗原結合蛋白為抗體或其片段，且其中該抗體包含CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3，其中該CDRL1包含選自由SEQ ID NO：629-785組成之群的序列；該CDRL2包含選自由SEQ ID NO：786-942組成之群的序列；該CDRL3包含選自由SEQ ID NO：943-1099組成之群的序列；該CDRH1包含選自由SEQ ID NO：1100-1256組成之群的序列；該CDRH2包含選自由SEQ ID NO：1257-1413組成之群的序列；且該CDRH3包含選自由SEQ ID NO：1414-1570組成之群的序列。
- 如請求項21之分離之抗原結合蛋白，其中該抗原結合蛋白為抗體或其片段，且其中該抗體包含CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3，其中各CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3分別包含選自由以下各項組成之群的序列：SEQ ID NO：629、SEQ ID NO：786、SEQ ID NO：943、SEQ ID NO：1100、SEQ ID NO：1257及SEQ ID NO：1414；SEQ ID NO：630、SEQ ID NO：787、SEQ ID NO：944、SEQ ID NO：1101、SEQ ID NO：1258及SEQ ID NO：1415；SEQ ID NO：631、SEQ ID NO：788、SEQ ID NO：945、SEQ ID NO：1102、SEQ ID NO：1259及SEQ ID NO：1416；SEQ ID NO：632、SEQ ID NO：789、SEQ ID NO：946、SEQ ID NO：1103、SEQ ID NO： 1260及SEQ ID NO：1417；SEQ ID NO：633、SEQ ID NO：790、SEQ ID NO：947、SEQ ID NO：1104、SEQ ID NO：1261及SEQ ID NO：1418；SEQ ID NO：634、SEQ ID NO：791、SEQ ID NO：948、SEQ ID NO：1105、SEQ ID NO：1262及SEQ ID NO：1419；SEQ ID NO：635、SEQ ID NO：792、SEQ ID NO：949、SEQ ID NO：1106、SEQ ID NO：1263及SEQ ID NO：1420；SEQ ID NO：636、SEQ ID NO：793、SEQ ID NO：950、SEQ ID NO：1107、SEQ ID NO：1264及SEQ ID NO：1421；SEQ ID NO：637、SEQ ID NO：794、SEQ ID NO：951、SEQ ID NO：1108、SEQ ID NO：1265及SEQ ID NO：1422；SEQ ID NO：638、SEQ ID NO：795、SEQ ID NO：952、SEQ ID NO：1109、SEQ ID NO：1266及SEQ ID 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- 如請求項21之分離之抗原結合蛋白，其中該抗原結合蛋白為抗體或其片段，且其中該抗體或其片段包含：輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO：1-157組成之群的序列；及重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO：158-314組成之群的序列。
- 如請求項21之分離之抗原結合蛋白，其中該抗原結合蛋白為抗體或其片段，且其中該抗體或其片段包含選自由以下各項組成之群的輕鏈可變區與重鏈可變區之組合：包含SEQ ID NO：1之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：158之重鏈可變區； 包含SEQ ID NO：2之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：159之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：3之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：160之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：4之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：161之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：5之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：162之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：6之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：163之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：7之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：164之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：8之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：165之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：9之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：166之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：10之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：167之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：11之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：168之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：12之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：169之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：13之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：170之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：14之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：171之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：15之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：172之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：16之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：173之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：17之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：174之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：18之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：175之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：19之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：176之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：20之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：177之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：21之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：178之 重鏈可變區；包含SEQ ID NO：22之輕鏈可變區與包含SEQ ID 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- 如請求項21之分離之抗原結合蛋白，其中該抗原結合蛋白為抗體，且其中該抗體包含：輕鏈，其包含選自由SEQ ID NO：472-628組成之群的序列；及重鏈，其包含選自由SEQ ID NO：472-628組成之群的序列。
- 如請求項21之分離之抗原結合蛋白，其中該抗原結合蛋白為抗體，且其中該抗體包含選自由以下各項組成之群的輕鏈與重鏈之組合：包含SEQ ID NO：315之輕鏈與包含SEQ ID NO：472之重鏈；包含SEQ ID NO：316之輕鏈與包含SEQ ID NO：473之重鏈；包含SEQ ID NO：317之輕鏈與包含SEQ ID NO：474之重鏈；包含SEQ ID NO：318之輕鏈與包含SEQ ID NO：475之重鏈；包含SEQ ID NO：319之輕鏈與包含SEQ ID NO：476之重鏈；包含SEQ ID NO：320之輕鏈與包含SEQ ID NO：477之重鏈；包含SEQ ID NO：321之輕鏈與包含SEQ ID NO：478之重鏈；包含SEQ ID NO：322之輕鏈與包含SEQ ID NO：479之重鏈；包含SEQ ID NO：323之輕鏈與包含SEQ ID NO：480之重鏈；包含SEQ ID NO：324之輕鏈與包含SEQ ID NO：481之重鏈；包含SEQ ID NO：325之輕鏈與包含SEQ ID NO：482之重鏈；包含SEQ ID NO：326之輕鏈與包含SEQ ID NO：483之重鏈；包含SEQ ID NO：327之輕鏈與包含SEQ ID NO：484之重鏈；包含SEQ ID NO：328之輕鏈與包含SEQ ID NO：485之重鏈；包含SEQ ID NO：329之輕鏈與包含SEQ ID NO：486之重鏈；包含SEQ ID NO：330之輕鏈與包含SEQ ID NO：487之重鏈；包含SEQ ID NO：331之輕鏈與包含SEQ ID NO： 488之重鏈；包含SEQ ID NO：332之輕鏈與包含SEQ ID NO：489之重鏈；包含SEQ ID NO：333之輕鏈與包含SEQ ID NO：490之重鏈；包含SEQ ID NO：334之輕鏈與包含SEQ ID NO：491之重鏈；包含SEQ ID NO：335之輕鏈與包含SEQ ID NO：492之重鏈；包含SEQ ID NO：336之輕鏈與包含SEQ ID NO：493之重鏈；包含SEQ ID NO：337之輕鏈與包含SEQ ID NO：494之重鏈；包含SEQ ID NO：338之輕鏈與包含SEQ ID NO：495之重鏈；包含SEQ ID NO：339之輕鏈與包含SEQ 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NO：626之重鏈；包含SEQ ID NO：470之輕鏈與包含SEQ ID NO：627之重鏈；及包含SEQ ID NO：471之輕鏈與包含SEQ ID NO：628之重鏈。
- 一種核酸分子，其編碼如請求項29至34中任一項之抗體或其片段。
- 如請求項35之核酸分子，其中該核酸分子可操作地連接於控 制序列。
- 一種載體，其包含如請求項36之核酸分子。
- 一種宿主細胞，其包含如請求項37之核酸分子。
- 一種抗體或其片段，其係由如請求項38之宿主細胞產生。
- 一種製造如請求項29至34中任一項之抗體或其片段的方法，其包括由分泌該抗體之宿主細胞製備該抗體或其片段的步驟。
- 一種醫藥組成物，其包含至少一種如請求項29至34中任一項之抗體或其片段，及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種分離之抗原結合蛋白，其與如請求項29至34中任一項之抗體或其片段競爭結合人類GIPR之細胞外部分。
- 一種組成物，其包含治療有效量之GLP-1受體促效劑及治療有效量之特異性結合具有與GIPR之胺基酸序列具有至少90%胺基酸序列一致性之胺基酸序列的蛋白質的GIPR拮抗劑。
- 如請求項43之組成物，其中GLP-1受體促效劑與GIPR拮抗劑之莫耳比為約1：1至1：110、1：1至1：100、1：1至1：75、1：1至1：50、1：1至1：25、1：1至1：10、1：1至1：5及1：1。
- 如請求項43之組成物，其中GIPR拮抗劑與GLP-1受體促效劑之莫耳比為約1：1至1：110、1：1至1：100、1：1至1：75、1：1至1：50、1：1至1：25、1：1至1：10及1：1至1：5。
- 如請求項43之組成物，其中該GLP-1受體促效劑與該GIPR拮抗劑係以介於約1：1.5至1：150、較佳1：2至1：50之間的治療有效莫耳比組合使用。
- 如請求項43之組成物，其中該GLP-1受體促效劑及該GIPR拮抗劑係以比治療病狀及/或疾病所需之單獨各化合物劑量低至少約1.1至1.4倍、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍的劑量存在。
- 如請求項43之組成物，其中該GLP-1受體促效劑為GLP-1(7-37)或GLP-1(7-37)類似物。
- 如請求項48之組成物，其中該GLP-1受體促效劑係選自由以下各物組成之群：艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、利西那肽(lixisenatide)、阿必魯肽(albiglutide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、塞馬魯肽(semaglutide)及他司魯肽(taspoglutide)。
- 如請求項43之組成物，其中該GLP-1受體促效劑係選自由以下各物組成之群：GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3184)；GLP-1(7-36)-NH2 (SEQ ID NO：3185)；利拉魯肽；阿必魯肽；他司魯肽；杜拉魯肽、塞馬魯肽；LY2428757；去胺基-His7 ,Arg26 ,Lys34 (Nε -(γ-Glu(N-α-十六碳醯基)))-GLP-1(7-37)(核心肽揭示為SEQ ID NO：3222)；去胺基-His7 ,Arg26 ,Lys34 (Nε -辛醯基)-GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3223)；Arg26,34 ,Lys38 (Nε -(ω-羧基十五醯基))-GLP-1(7-38)(SEQ ID NO：3224)；Arg26,34 ,Lys36 (Nε -(γ-Glu(N-α-十六碳醯基)))-GLP-1(7-36)(核心肽揭示為SEQ ID NO：3225)；Aib8,35 ,Arg26,34 ,Phe31 -GLP-1(7-36))(SEQ ID NO：3186)；HXaa8 EGTFTSDVSSYLEXaa22 Xaa23 AAKEFIXaa30 WLXaa33 Xaa34 G Xaa36 Xaa37 ，其中Xaa8 為A、V或G，Xaa22 為G、K或 E，Xaa23 為Q或K，Xaa30 為A或E，Xaa33 為V或K，Xaa34 為K、N或R，Xaa36 為R或G，且Xaa37 為G、H、P或不存在(SEQ ID NO：3187)；Arg34 -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3188)；Glu30 -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3189)；Lys22 -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3190)；Gly8,36 ,Glu22 -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3191)；Val8 ,Glu22 ,Gly36 -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3192)；Gly8,36 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3193)；Val8 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 ,Gly36 -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3194)；Gly8,36 ,Glu22 ,Pro37 -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3195)；Val8 ,Glu22 ,Gly36 Pro37 -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3196)；Gly8,36 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 ,Pro37 -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3197)；Val8 ,Glu22 ,Lys33 ,Asn34 ,Gly36 ,Pro37 -GLP-1(7-37)(SEQ ID NO：3198)；Gly8,36 ,Glu22 -GLP-1(7-36)(SEQ ID NO：3199)；Val8 ,Glu22 ,Gly36 -GLP-1(7-36)(SEQ ID NO：3200)；Val8 ,Glu22 ,Asn34 ,Gly36 -GLP-1(7-36)(SEQ ID NO：3201)；及Gly8,36 ,Glu22 ,Asn34 -GLP-1(7-36)(SEQ ID NO：3202)。
- 如請求項43之組成物，其中人類GIPR具有包括選自由SEQ ID NO：3141、SEQ ID NO：3143及SEQ ID NO：3145組成之群的序列中的序列。
- 如請求項43之組成物，其中該GIPR拮抗劑為抗原結合蛋白。
- 如請求項52之組成物，其中該抗原結合蛋白為單株抗體、多株抗體、重組抗體、人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、多特異性抗體或其抗體片段。
- 如請求項53之組成物，其中該抗體片段為Fab片段、Fab'片段或F(ab')2片段。
- 如請求項53之組成物，其中該抗原結合蛋白為人類抗體。
- 如請求項53之組成物，其中該抗原結合蛋白為單株抗體。
- 如請求項53之組成物，其中該抗原結合蛋白屬於IgG1型、IgG2型、IgG3型或IgG4型。
- 如請求項57之組成物，其中該抗原結合蛋白屬於IgG1型或IgG2型。
- 如請求項53之組成物，其中該抗原結合蛋白與標記基團偶合。
- 如請求項53之組成物，其中該抗原結合蛋白抑制GIP與人類GIPR之細胞外部分結合。
- 如請求項53之組成物，其中該抗原結合蛋白為抗體或其片段，且其中該抗體包含CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3，其中該CDRL1包含選自由SEQ ID NO：629-785組成之群的序列；該CDRL2包含選自由SEQ ID NO：786-942組成之群的序列；該CDRL3包含選自由SEQ ID NO：943-1099組成之群的序列；該CDRH1包含選自由SEQ ID NO：1100-1256組成之群的序列；該CDRH2包含選自由SEQ ID NO：1257-1413組成之群的序列；且該CDRH3包含選自由SEQ ID NO：1414-1570組成之群的序列。
- 如請求項53之組成物，其中該抗原結合蛋白為抗體或其片段，且其中該抗體包含CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及CDRH3，其中各CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2 及CDRH3分別包含選自由以下各項組成之群的序列：SEQ ID NO：629、SEQ ID NO：786、SEQ ID NO：943、SEQ ID NO：1100、SEQ ID NO：1257及SEQ ID NO：1414；SEQ ID NO：630、SEQ ID NO：787、SEQ ID NO：944、SEQ ID NO：1101、SEQ ID NO：1258及SEQ ID NO：1415；SEQ ID NO：631、SEQ ID NO：788、SEQ ID NO：945、SEQ ID NO：1102、SEQ ID NO：1259及SEQ ID NO：1416；SEQ ID NO：632、SEQ ID NO：789、SEQ ID NO：946、SEQ ID NO：1103、SEQ ID NO：1260及SEQ ID NO：1417；SEQ ID NO：633、SEQ ID NO：790、SEQ ID NO：947、SEQ ID NO：1104、SEQ ID NO：1261及SEQ ID NO：1418；SEQ ID NO：634、SEQ ID NO：791、SEQ ID NO：948、SEQ ID NO：1105、SEQ ID NO：1262及SEQ ID NO：1419；SEQ ID NO：635、SEQ ID NO：792、SEQ ID NO：949、SEQ ID NO：1106、SEQ ID NO：1263及SEQ ID NO：1420；SEQ ID NO：636、SEQ ID NO：793、SEQ ID NO：950、SEQ ID NO：1107、SEQ ID NO：1264及SEQ ID NO：1421；SEQ ID NO：637、SEQ ID NO：794、SEQ ID NO：951、SEQ ID NO：1108、SEQ ID NO：1265及SEQ ID NO：1422；SEQ ID NO：638、SEQ ID NO：795、SEQ ID NO：952、SEQ ID NO：1109、SEQ ID NO：1266及SEQ ID 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- 如請求項53之組成物，其中該抗原結合蛋白為抗體或其片段， 且其中該抗體或其片段包含：輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO：1-157組成之群的序列；及重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO：158-314組成之群的序列。
- 如請求項53之組成物，其中該抗原結合蛋白為抗體或其片段，且其中該抗體或其片段包含選自由以下各項組成之群的輕鏈可變區與重鏈可變區之組合：包含SEQ ID NO：1之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：158之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：2之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：159之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：3之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：160之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：4之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：161之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：5之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：162之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：6之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：163之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：7之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：164之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：8之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：165之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：9之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：166之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：10之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：167之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：11之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：168之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：12之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：169之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：13之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：170之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：14之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：171之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：15之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：172之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：16 之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：173之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：17之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：174之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：18之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：175之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：19之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：176之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：20之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：177之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：21之輕鏈可變區與包含SEQ ID NO：178之重鏈可變區；包含SEQ ID NO：22之輕鏈可變區與包含SEQ ID 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- 如請求項53之組成物，其中該抗原結合蛋白為抗體，且其中該抗體包含：輕鏈，其包含選自由SEQ ID NO：472-628組成之群的序列；及重鏈，其包含選自由SEQ ID NO：472-628組成之群的序列。
- 如請求項53之組成物，其中該抗原結合蛋白為抗體，且其中該抗體包含選自由以下各項組成之群的輕鏈與重鏈之組合：包含SEQ ID NO：315之輕鏈與包含SEQ ID NO：472之重鏈；包含SEQ ID NO：316之輕鏈與包含SEQ ID NO：473之重鏈；包含SEQ ID NO：317之輕鏈與包含SEQ ID NO：474之重鏈；包含SEQ ID NO：318之輕鏈與包含SEQ ID NO：475之重鏈；包含SEQ ID NO：319之輕鏈與包含SEQ ID NO：476之重鏈；包含SEQ ID NO：320之輕鏈與包含SEQ ID NO：477之重鏈；包含SEQ ID NO：321之輕鏈與包含SEQ ID NO：478之重鏈；包含SEQ ID NO：322之輕鏈與包含SEQ ID NO：479之重鏈；包含SEQ ID NO：323之輕鏈與包含SEQ ID NO：480之重鏈；包含SEQ ID NO：324之輕鏈與包含SEQ ID NO：481之重鏈；包含SEQ ID NO：325之輕鏈與包含SEQ ID NO：482之重鏈； 包含SEQ ID NO：326之輕鏈與包含SEQ ID NO：483之重鏈；包含SEQ ID NO：327之輕鏈與包含SEQ ID NO：484之重鏈；包含SEQ ID NO：328之輕鏈與包含SEQ ID NO：485之重鏈；包含SEQ ID NO：329之輕鏈與包含SEQ ID NO：486之重鏈；包含SEQ ID NO：330之輕鏈與包含SEQ ID NO：487之重鏈；包含SEQ ID NO：331之輕鏈與包含SEQ ID NO：488之重鏈；包含SEQ ID NO：332之輕鏈與包含SEQ ID NO：489之重鏈；包含SEQ ID NO：333之輕鏈與包含SEQ ID NO：490之重鏈；包含SEQ ID NO：334之輕鏈與包含SEQ ID NO：491之重鏈；包含SEQ ID NO：335之輕鏈與包含SEQ ID NO：492之重鏈；包含SEQ ID NO：336之輕鏈與包含SEQ ID NO：493之重鏈；包含SEQ ID NO：337之輕鏈與包含SEQ ID NO：494之重鏈；包含SEQ ID NO：338之輕鏈與包含SEQ ID NO：495之重鏈；包含SEQ ID NO：339之輕鏈與包含SEQ ID 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