JP7250706B2 - 胃抑制ペプチド受容体（ｇｉｐｒ）に対するアンタゴニスト結合タンパク質／ｇｌｐ－１受容体アゴニスト融合タンパク質を使用した代謝障害の治療又は寛解方法 - Google Patents

胃抑制ペプチド受容体（ｇｉｐｒ）に対するアンタゴニスト結合タンパク質／ｇｌｐ－１受容体アゴニスト融合タンパク質を使用した代謝障害の治療又は寛解方法 Download PDF

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本開示は、胃抑制ペプチド受容体（ＧＩＰＲ）に特異的な抗原結合タンパク質にペプチドリンカーを介して融合したＧＬＰ－１受容体アゴニストを使用した、２型糖尿病、グルコース値の上昇、インスリン値の上昇、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、心血管疾患又は糖尿病性腎症などの代謝障害の治療又は寛解に関する。
グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）は、小腸（十二指腸及び空腸）においてＫ細胞から分泌される４２のアミノ酸の単一ペプチドである。ヒトＧＩＰは、プロＧＩＰがプロセシングを受けて生じるものであり、プロＧＩＰは、染色体１７ｑに局在する遺伝子によってコードされる１５３のアミノ酸の前駆体である（Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １９８９；３：１０１４－１０２１、Ｆｅｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ．１９９５；１６：３９０－４１０）。ＧＩＰは、以前は胃抑制ポリペプチドと呼ばれていた。
ＧＩＰの分泌は、食物摂取によって誘導される。ＧＩＰは、組織に対して多くの生理学的作用を及ぼすものであり、こうした作用には、脂肪細胞における脂肪貯蔵の促進並びに膵島β細胞の機能及びグルコース依存性のインスリン分泌の促進が含まれる。ＧＩＰ及びグルカゴン様ポリペプチド－１（ＧＬＰ－１）は、インスリン分泌刺激因子（「インクレチン」）として知られている。インタクトなＧＩＰは、ＤＰＰＩＶによって迅速に分解されることで不活性形態となる。２型糖尿病患者では、ＧＩＰのインスリン分泌刺激作用は失われているが、ＧＬＰ－１のインクレチン作用はそのまま残っている（Ｎａｕｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎｃ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９３；９１：３０１－３０７）。
ＧＩＰ受容体（ＧＩＰＲ）は、細胞外Ｎ末端、７つの膜貫通ドメイン、及び細胞内Ｃ末端を有するＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のセクレチン－グルカゴンファミリーのメンバーである。このファミリーの受容体のＮ末端細胞外ドメインは、通常、グリコシル化されており、受容体の認識及び結合ドメインを形成する。ＧＩＰＲは、膵臓、腸、脂肪組織、心臓、下垂体、副腎皮質、及び脳を含む、多くの組織において高度に発現する（Ｕｓｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９３，１３３：２８６１－２８７０）。ヒトＧＩＰＲは、４６６のアミノ酸を含み、染色体１９ｑ１３．３に位置する遺伝子によってコードされる（Ｇｒｅｍｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．１９９５；４４：１２０２－８、Ｖｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９５，３７３：２３－２９）。ヒト、ラット、及びマウスでは、ｍＲＮＡが選択的スプライシングを受ける結果として、長さが異なるＧＩＰ受容体変異体が生成することが研究によって示唆されている。
ＧＩＰＲノックアウトマウス（Ｇｉｐｒ－／－）では、高脂肪食誘導性の体重増加に抵抗性が存在し、インスリン感受性及び脂質プロファイルが改善している（Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００６，５５：Ｓ８６、Ｍｉｙａｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２００２，８：７３８－７４２）。更に、新規の小分子ＧＩＰＲアンタゴニストであるＳＫＬ－１４９５９は、肥満及びインスリン抵抗性を阻止する（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ２００８，５１：Ｓ３７３，４４ｔｈ ＥＡＳＤ Ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ｐｏｓｔｅｒ）。
まとめると、肥満及びインスリン抵抗性とのこうした関連性は、ＧＩＰＲ阻害が治療介入に有用な手法であることを示唆している。
グルカゴン様ペプチド－１は、プログルカゴン遺伝子に由来する３１のアミノ酸のペプチドである。ＧＬＰ－１は、小腸Ｌ細胞によって分泌されるものであり、食物摂取に応じて放出されることで膵臓β細胞からのインスリン分泌を誘導する（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００４，５３：Ｓ３，２０５－２１４）。インクレチン作用に加えて、ＧＬＰ－１は、グルカゴンの分泌低減、胃内容排出の遅延、及びカロリー摂取の低減も行う（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２００３，２６（１０）：２９２９－２９４０）。ＧＬＰ－１は、ＧＬＰ－１受容体の活性化によってその作用を発揮し、ＧＬＰ－１受容体は、クラスＢに属するＧタンパク質共役型受容体である（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１９９３，１３３（４）：１９０７－１０）。ＧＬＰ－１は、ＤＰＰ－ＩＶ酵素による迅速分解によってその機能は限定されており、結果的に半減期は約２分である。最近になって、エクセナチド、リラグルチド、デュラグルチドなどの持続性ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ ＲＡ）が開発されており、現在、２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善に臨床で使用されている。更に、ＧＬＰ－１ＲＡはまた、患者の体重減少並びに血圧及び血漿コレステロール値低下も促進する（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ ２０１３，２３：４０１１－４０１８）。
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ ２０１３，２３：４０１１－４０１８
１つの態様では、本開示は、代謝障害を有する対象の治療方法を提供し、この方法は、ａ）ヒトＧＩＰＲに特異的に結合する抗体又はその機能断片であって、軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含む抗体又はその機能断片；及びｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストであって、そのＣ末端が軽鎖可変領域又は重鎖可変領域のいずれかのＮ末端に融合しているＧＬＰ－１受容体アゴニストを含む組成物の治療有効量を対象に投与することを含む。１つの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストはペプチドリンカーを介して融合することができる。
１つの実施形態では、代謝障害は、グルコース代謝の障害である。別の実施形態では、グルコース代謝障害は、高血糖を含み、抗原結合タンパク質の投与は、血漿グルコースを低減する。別の実施形態では、グルコース代謝障害は、高インスリン血症を含み、抗原結合タンパク質の投与は、血漿インスリンを低減する。別の実施形態では、グルコース代謝障害は、耐糖能障害を含み、抗原結合タンパク質の投与は、耐糖能を向上させる。別の実施形態では、グルコース代謝障害は、インスリン抵抗性を含み、抗原結合タンパク質の投与は、インスリン抵抗性を低減する。別の実施形態では、グルコース代謝障害は、糖尿病を含む。別の実施形態では、対象は、肥満である。別の実施形態では、この組成物の投与は、肥満対象の体重を低減する。別の実施形態では、この組成物の投与は、肥満対象における体重増加を低減する。別の実施形態では、この組成物の投与は、肥満対象における体脂肪量を低減する。別の実施形態では、グルコース代謝障害は、インスリン抵抗性を含み、この組成物の投与は、肥満対象におけるインスリン抵抗性を低減する。別の実施形態では、この組成物の投与は、進行した脂肪肝を有する肥満対象における脂肪肝を低減する。別の実施形態では、この組成物の投与は、肝臓脂肪含量が増加した肥満対象における肝臓脂肪含量を低減する。
１つの態様では、本組成物は、ヒトＧＩＰＲのアミノ酸配列と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を有するタンパク質に特異的に結合する抗体又はその機能断片を含む。
１つの実施形態では、ヒトＧＩＰＲは、配列番号３１４１、配列番号３１４３、及び配列番号３１４５からなる群から選択される配列を含む配列を有する。１つの実施形態では、抗体又はその機能断片は、モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、又はこれらの抗体断片である。１つの実施形態では、抗体断片は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、又はＦ（ａｂ’）２断片である。１つの実施形態では、抗体又はその機能断片は、ＩｇＧ１型、ＩｇＧ２型 ＩｇＧ３型又はＩｇＧ４型である。１つの実施形態では、抗体又はその機能断片は、ヒトＧＩＰＲの細胞外部分へのＧＩＰの結合を阻害する。
１つの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストはＧＬＰ－１（７－３７）又はＧＬＰ－１（７－３７）類似体である。１つの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、以下からなる群から選択される：ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８４）；
エキセンディン－４（配列番号３１６３）；
エキセンディン－３（配列番号３１６４）；
Ｌｅｕ１４－エキセンディン－４（配列番号３１６５）；
Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（配列番号３１６６）；
Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（配列番号３１６７）；
エキセンディン－４（１－３０）（配列番号３１６８）；
Ｌｅｕ１４－エキセンディン－４（１－３０）（配列番号３１６９）；
Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（１－３０）（配列番号３１７０）；
Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（１－３０）（配列番号３１７１）；
エキセンディン－４（１－２８）（配列番号３１７２）；
Ｌｅｕ１４－エキセンディン－４（１－２８）（配列番号３１７３）；
Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（１－２８）（配列番号３１７４）；
Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（１－２８）（配列番号３１７５）；
Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｐｈｅ２５，Ｇｌｎ２８－エキセンディン－４（配列番号３１７６）；
Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｇｌｎ２８－エキセンディン－４（配列番号３１７７）；
Ｐｈｅ４，Ｌｅｕ１４，Ｇｌｎ２８，Ｌｙｓ３３，Ｇｌｕ３４，Ｉｌｅ３５，３６，Ｓｅｒ３７－エキセンディン－４（１－３７）（配列番号３１７８）；
Ｐｈｅ４，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｇｌｎ２８－エキセンディン－４（配列番号３１７９）；
Ｖａｌ１１，Ｉｌｅ１３，Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１６，Ｌｙｓ２１，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（配列番号３１８０）；
エキセンディン－４－Ｌｙｓ４０（配列番号３１８１）；
ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８２）；
ＨＸａａ８ＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＸａａ２２Ｘａａ２３ＡＡＫＥＦＩＸａａ３０ＷＬＸａａ３３Ｘａａ３４Ｇ Ｘａａ３６Ｘａａ３７；式中、Ｘａａ８はＡ、Ｖ、又はＧであり；Ｘａａ２２はＧ、Ｋ、又はＥであり；Ｘａａ２３はＱ又はＫであり；Ｘａａ３０はＡ又はＥであり；Ｘａａ３３はＶ又はＫであり；Ｘａａ３４はＫ、Ｎ、又はＲであり；Ｘａａ３６はＲ又はＧであり；及びＸａａ３７はＧ、Ｈ、Ｐであるか、又は存在しない（配列番号３１８３）；
Ａｒｇ３４－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８４）；
Ｇｌｕ３０－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８５）；
Ｌｙｓ２２－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８６）；
Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８７）；
Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｇｌｙ３６－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８８）；
Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８９）；
Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４，Ｇｌｙ３６－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１９０）；
Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ｐｒｏ３７－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１９１）；
Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｇｌｙ３６，Ｐｒｏ３７－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１９２）；
Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４，Ｐｒｏ３７－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１９３）；
Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４，Ｇｌｙ３６，Ｐｒｏ３７－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１９４）；
Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２－ＧＬＰ－１（７－３６）（配列番号３１９５）；
Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｇｌｙ３６－ＧＬＰ－１（７－３６）（配列番号３１９６）；
Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ａｓｎ３４，Ｇｌｙ３６－ＧＬＰ－１（７－３６）（配列番号３１９７）；
Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ａｓｎ３４－ＧＬＰ－１（７－３６）（配列番号３１９８）；
ＧＬＰ－１類似体（配列番号３１９９）；
ＧＬＰ－１類似体（配列番号３２００）；
［Ｇｌｙ８，３６；Ｇｌｕ２２］ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３２０１）；
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３２０２）；
ＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３２０３）；
ＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３２０４）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３２０５）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ（配列番号３２０６）；
ＨＬＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３２０７）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦ（配列番号３２０８）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩ（配列番号３２０９）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１０）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＡＡＱＡＡＱＱＧＧＧ（配列番号３２１１）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１２）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１３）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１４）；
ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１５）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１７）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１８）；
ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１９）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２０）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２１）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２２）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２３）；
ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２４）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２５）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２６）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２７）；
ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２８）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＥＧＧ（配列番号３２２９）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＥＧＧ（配列番号３２３０）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＰＧＧ（配列番号３２３１）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＰＧＧ（配列番号３２３２）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＱＧＧ（配列番号３２３３）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＱＧＧ（配列番号３２３４）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＴＧＧ（配列番号３２３５）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＴＧＧ（配列番号３２３６）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＶＧＧ（配列番号３２３７）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＶＧＧ（配列番号３２３８）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＱＧＧＧ（配列番号３２３９）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＱＧＧＧ（配列番号３２４０）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４１）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＸＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４２）；
ＨＶＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４３）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４４）；
ＨＧＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４５）；
ＨＶＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４７）；
ＨＶＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４８）；
ＨＧＨＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４９）；
ＨＶＨＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２５０）；
ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２５１）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２５２）；
ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２５３）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２５４）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２５５）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＹＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２５６）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＥＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２５７）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＡＡＱＡＡＱＱＧＧＧ（配列番号３２５８）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＡＡＱＡＡＱＱＧＧＧ（配列番号３２５９）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＡＡＱＡＡＱＱＧＧＧ（配列番号３２６０）；
ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＡＡＱＡＡＱＱＧＧＧ（配列番号３２６１）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＡＡＱＡＡＱＱＧＧＧ（配列番号３２６２）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧ（配列番号３２６３）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧ（配列番号３２６４）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３２６５）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３２６６）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２６７）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＤＧＧＧ（配列番号３２６８）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＱＧＧＧ（配列番号３２６９）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＱＧＧ（配列番号３２７０）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＴＧＧ（配列番号３２７１）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＶＧＧ（配列番号３２７２）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＰＧＧ（配列番号３２７３）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＥＧＧ（配列番号３２７４）；
ＨＧＡＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２７５）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２７６）；
ＨＧＬＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２７７）；
ＨＧＶＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２７８）；
ＨＧＦＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２７９）；
ＨＧＹＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８０）；
ＨＧＴＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８１）；
ＨＧＮＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８２）；
ＨＧＨＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８３）；
ＨＧＫＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８４）；
ＨＧＩＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８５）；
ＨＧＷＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８６）；
ＨＧＰＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８７）；
ＨＧＳＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８８）；
ＨＧＲＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８９）；
ＡＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９０）；
ＧＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９１）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９２）；
ＨＨＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９３）；
ＨＧＥＡＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９４）；
ＨＧＥＳＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９５）；
ＨＧＥＶＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９６）；
ＨＧＥＫＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９７）；
ＨＧＥＥＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９８）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９９）；
ＨＶＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３３００）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３３０１）；及び
ＨＧＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３３０２）。
１つの実施形態では、ペプチドリンカーは、以下からなる群から選択される配列を含む：（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）２（配列番号３３０３）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）２（配列番号３３０４）、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）３（配列番号３３０５）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３（配列番号３３０６）、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）４（配列番号３３０７）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４（配列番号３３０８）、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）５（配列番号３３０９）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）５（配列番号３３１０）、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）６（配列番号３３１１）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）６、ＧＧＥＧＧＧ（配列番号３３１２）；
ＧＧＥＥＥＧＧＧ（配列番号３３１３）；
ＧＥＥＥＧ（配列番号３３１４）；
ＧＥＥＥ（配列番号３３１５）；
ＧＧＤＧＧＧ（配列番号３３１６）；
ＧＧＤＤＤＧＧ（配列番号３３１７）；
ＧＤＤＤＧ（配列番号３３１８）；
ＧＤＤＤ（配列番号３３１９）；
ＧＧＧＧＳＤＤＳＤＥＧＳＤＧＥＤＧＧＧＧＳ（配列番号３３２０）；
ＷＥＷＥＷ（配列番号３３２１）；
ＦＥＦＥＦ（配列番号３３２２）；
ＥＥＥＷＷＷ（配列番号３３２３）；
ＥＥＥＦＦＦ（配列番号３３２４）；
ＷＷＥＥＥＷＷ（配列番号３３２５）；
ＦＦＥＥＥＦＦ（配列番号３３２６）。
ＧＧＧＧ（配列番号３３２７）；
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧ（配列番号３３２８）；
ＧＡＰＡＰＡＰＡＰＧ（配列番号３３２９）；
ＧＧＧＧＡＧＧＧＧＡＧＧＧＧ（配列番号３３３０）；
ＧＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＧ（配列番号３３３１）；
ＧＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＧ（配列番号３３３２）；
ＧＧＧＧＡＧＧＧＧＡＧＧＧＧＡＧＧＧＧ（配列番号３３３３）；
ＧＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＧ（配列番号３３３４）；
ＧＳＧＳＡＴＧＧＳＧＳＶＡＳＳＧＳＧＳＡＴＧＳ（配列番号３３３５）；及び
ＧＳＧＳＡＴＧＧＳＧＳＶＡＳＳＧＳＧＳＡＴＨＬ（配列番号３３３６）。
合成ペプチド 合成ペプチド 結果 初期ＧＬＰ－１ ＳＡＲスクリーニング：発現可能シリーズ 組換えＮ末端類似体 ＧＬＰ１ Ｎ末端変異体概要 １Ｋｍｏｄリンカーを有する６Ｈ１ ＡｂのＨＣ マウスにおけるＧＬＰ１変異体及びリンカーのインビボ薬力学的評価 マウスにおけるＧＬＰ１変異体及びリンカーのインビボ薬力学的評価 マウスにおけるＧＬＰ１変異体及びリンカーのインビボ薬力学的評価 マウスにおけるＧＬＰ１変異体のインビボ薬力学的評価 マウスにおけるＧＬＰ１変異体のインビボ薬力学的評価 マウスにおけるＧＬＰ１変異体のインビボ薬力学的評価 ＰＫ Ｎ末端変異体 ＰＫ Ｎ末端変異体 ＰＫ Ｎ末端変異体 ＰＫ Ｎ末端変異体 ＰＫ Ｎ末端変異体 組換えリンカー類似体 ＧＬＰ１リンカー変異体概要 ６Ｈ１ Ａｂ ＧＬＰ１（Ａ２Ｇ／Ｒ３０Ｇ）のＨＣ マウスにおける６Ｈ１ ＡｂのＨＣに融合したＧＬＰ１リンカー変異体 マウスにおける６Ｈ１ ＡｂのＨＣに融合したＧＬＰ１リンカー変異体 マウスにおける６Ｈ１ ＡｂのＨＣに融合したＧＬＰ１リンカー変異体 マウスにおける６Ｈ１ ＡｂのＨＣに融合したＧＬＰ１リンカー変異体 マウスにおける６Ｈ１ ＡｂのＨＣに融合したＧＬＰ１リンカー変異体 マウスにおけるリンカー変異体のインビボ薬力学的評価 マウスにおけるリンカー変異体のインビボ薬力学的評価 マウスにおけるリンカー変異体のインビボ薬力学的評価 ＰＫ リンカー変異体 ＰＫ リンカー変異体 ＰＫ リンカー変異体 ＰＫ リンカー変異体 ＰＫ リンカー変異体 組換えＮ末端及びＣ末端ＧＬＰ１類似体及びリンカー １Ｋリンカー変異体 （Ｇ４Ａ）３Ｇ４リンカー変異体 Ｇ（ＡＰ）１０Ｇリンカー変異体 ６Ｈ１ ＡｂのＨＣに融合したＧＬＰ１ Ｎ末端変異体概要 観察されたＨＧ／Ｅ切断にはシグナル配列プロセシングが関与し得る ６Ｈ１ ＡｂのＨＣに融合したＧＬＰ１ Ｃ末端変異体概要 １Ｋｍｏｄリンカー １Ｋｍｏｄリンカー １Ｋｍｏｄリンカー １Ｋｍｏｄリンカー （Ｇ４Ａ）３Ｇ４リンカー （Ｇ４Ａ）３Ｇ４リンカー （Ｇ４Ａ）３Ｇ４リンカー （Ｇ４Ａ）３Ｇ４リンカー Ｇ（ＡＰ）１０Ｇリンカー Ｇ（ＡＰ）１０Ｇリンカー Ｇ（ＡＰ）１０Ｇリンカー Ｇ（ＡＰ）１０Ｇリンカー ６Ｈ１ ＡｂのＨＣに融合したＧＬＰ１リンカー概要 Ａ２４Ｅ／Ｖ２７Ｋ／Ｋ２８Ｎでのリンカー比較 Ａ２４Ｅ／Ｖ２７Ｋ／Ｋ２８Ｎでのリンカー比較 Ａ２４Ｅ／Ｖ２７Ｋ／Ｋ２８Ｎでのリンカー比較 Ａ２４Ｅ／Ｖ２７Ｋ／Ｋ２８Ｎでのリンカー比較 組換えＣ末端ＧＬＰ１類似体及びリンカー マウスＰＫ試験 濃度－時間データ及びＰＫ 濃度－時間データ及びＰＫ 濃度－時間データ及びＰＫ 濃度－時間データ及びＰＫ 組換えＣ末端ＧＬＰ１類似体及びリンカー ＧＬＰ１ ２Ｇ１０融合体インビトロ活性 マウスＰＫ試験 濃度－時間データ及びＰＫ単回 濃度－時間データ及びＰＫ単回 濃度－時間データ及びＰＫ単回 濃度－時間データ及びＰＫ単回 ｇｌｐ－１活性に対する三重突然変異体の効力を確認するための試験デザイン インビボＧＬＰ－１活性の確認 インビボＧＬＰ－１活性の確認 インビボＧＬＰ－１活性の確認 インビボＧＬＰ－１活性の確認 ｇｌｐ－１活性に対する単一突然変異体の効力を確認するための試験デザイン インビボＧＬＰ－１活性の確認 インビボＧＬＰ－１活性の確認 インビボＧＬＰ－１活性の確認 インビボＧＬＰ－１活性の確認 インビボＧＬＰ１－ＧＩＰＲ活性５Ｇ１２ Ａｂ単回注射 インビボＧＬＰ１－ＧＩＰＲ活性５Ｇ１２ Ａｂ単回注射 濃度－時間データ及びＰＫパラメータ 濃度－時間データ及びＰＫパラメータ 濃度－時間データ及びＰＫパラメータ 濃度－時間データ及びＰＫパラメータ
本開示は、ＧＩＰの生物学的活性を遮断又は妨害することにより、グルコース代謝障害（例えば、２型糖尿病、グルコース値の上昇、インスリン値の上昇、脂質異常症、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ又はインスリン抵抗性症候群）、糖尿、代謝性アシドーシス、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、１型糖尿病、肥満及び肥満によって増悪する病態）などの代謝障害を治療する方法を提供する。１つの実施形態では、治療有効量の単離されたヒトＧＩＰＲ結合タンパク質が、それを必要としている対象に投与される。投与及び送達方法もまた提供される。
実施例を含む、本明細書で使用されるポリペプチド及び核酸の組換え方法は、一般に、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９）、又はＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｇｒｅｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ １９９４）に示されるものであり、これらの文献は両方共、あらゆる目的を対象として参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成のみを目的としており、記載対象の限定であると解釈されることにはならない。
本明細書では、別段の定義がない限り、本出願と関連して使用される科学用語及び専門用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。更に、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。
一般に、本明細書に記載の細胞及び組織の培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、並びにタンパク質及び核酸の化学、並びにハイブリダイゼーションと関連して使用される命名法、及びそれらの手法は、よく知られているものであり、当該技術分野において一般に使用されるものである。別段の記載がない限り、本出願の方法及び手法は、一般に、当該技術分野においてよく知られる通常の方法に従って実施され、こうした方法及び手法は、本明細書を通して引用及び議論される様々な一般の参考文献及び特定性の高い参考文献に記載されるものである。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２００１）、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９９２）、及びＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）を参考のこと。これらの文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。酵素反応及び精製手法は、製造者の説明に従って実施されるか、当該技術分野において一般に達成されるように実施されるか、又は本明細書に記載のように実施される。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、並びに医薬品化学及び製薬化学と関連して使用される専門用語、並びにそれらの実験室的な手順及び手法は、よく知られているものであり、当該技術分野において一般に使用されるものである。化学合成、化学分析、医薬的な調製物、製剤、及び送達、並びに患者の治療を目的として、標準的な手法を使用することができる。
本発明は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコール、及び試薬等に限定されず、したがって、変わり得るものであると理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態の説明を目的としているにすぎず、開示の範囲の限定は意図されず、開示の範囲は、特許請求の範囲のみによって定義される。
実施例又は別の形で記載される場合を除き、本明細書で使用される成分又は反応条件の量を示す数は全て、全ての場合において「約」という用語によって修飾されると理解されるべきである。「約」という用語は、割合と関連して使用されるとき、±１％を意味し得る。
別段の記載がない限り、本明細書で使用される「ａ」及び「ａｎ」は、慣例に従い、「１つ又は複数」を意味する。
本明細書で使用される「アミノ酸」及び「残基」という用語は、互換的に使用され、ペプチド又はポリペプチドとの関連で使用されるとき、天然起源のアミノ酸と合成のアミノ酸との両方、並びに天然起源のアミノ酸と化学的に類似したアミノ酸類似体、アミノ酸模倣体、及び非天然起源のアミノ酸を指す。
「天然起源のアミノ酸」は、遺伝コードによってコードされるアミノ酸、並びに遺伝コードによってコードされ、合成された後に修飾されるアミノ酸（例えば、ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート、及びＯ－ホスホセリン）である。アミノ酸類似体は、天然起源のアミノ酸と同一の基本化学構造、すなわち、水素に結合したα炭素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基を有する化合物であり、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチルメチオニンスルホニウムである。そのような類似体は、改変されたＲ基（例えば、ノルロイシン）又は改変されたペプチド骨格を有し得るが、天然起源のアミノ酸と同一の基本化学構造を保持することになる。
「アミノ酸模倣体」は、アミノ酸の一般的な化学構造と異なる構造を有するものの、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化学的化合物である。例としては、アミドのメタクリロイル又はアクリロイル誘導体、β－、γ－、δ－イミノ酸（例えばピペリジン－４－カルボン酸）などが挙げられる。
「非天然起源のアミノ酸」は、天然起源のアミノ酸と同一の基本化学構造を有するが、翻訳複合体によって伸長ポリペプチド鎖に組み込まれない化合物である。「非天然起源のアミノ酸」には、限定はされないが、天然にコードされるアミノ酸（限定はされないが、２０の共通アミノ酸を含む）が修飾（例えば、翻訳後修飾）されることによって生じるが、翻訳複合体によって伸長ポリペプチド鎖にそれ自体が天然に組み込まれることのないアミノ酸も含まれる。ポリペプチド配列に挿入するか、又はポリペプチド配列における野生型残基の代わりに使用することができる非天然起源のアミノ酸の例のリストには、限定はされないが、β－アミノ酸、ホモアミノ酸、環状アミノ酸、及び側鎖が誘導体化されたアミノ酸が含まれる。例には、シトルリン（Ｃｉｔ）、ホモシトルリン（ｈＣｉｔ）、Ｎα－メチルシトルリン（ＮＭｅＣｉｔ）、Ｎα－メチルホモシトルリン（Ｎα－ＭｅＨｏＣｉｔ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、Ｎα－メチルオルニチン（Ｎα－ＭｅＯｒｎ又はＮＭｅＯｒｎ）、サルコシン（Ｓａｒ）、ホモリジン（ｈＬｙｓ又はｈＫ）、ホモアルギニン（ｈＡｒｇ又はｈＲ）、ホモグルタミン（ｈＱ）、Ｎα－メチルアルギニン（ＮＭｅＲ）、Ｎα－メチルロイシン（Ｎα－ＭｅＬ又はＮＭｅＬ）、Ｎ－メチルホモリジン（ＮＭｅＨｏＫ）、Ｎα－メチルグルタミン（ＮＭｅＱ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｔｉｃ）、オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、３－（１－ナフチル）アラニン（１－Ｎａｌ）、３－（２－ナフチル）アラニン（２－Ｎａｌ）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（Ｔｉｃ）、２－インダニルグリシン（ＩｇＩ）、パラ－ヨードフェニルアラニン（ｐＩ－Ｐｈｅ）、パラ－アミノフェニルアラニン（４ＡｍＰ又は４－アミノ－Ｐｈｅ）、４－グアニジノフェニルアラニン（Ｇｕｆ）、グリシルリジン（「Ｋ（Ｎε－グリシル）」又は「Ｋ（グリシル）」又は「Ｋ（ｇｌｙ）」と略される）、ニトロフェニルアラニン（ニトロｐｈｅ）、アミノフェニルアラニン（アミノｐｈｅ又はアミノ－Ｐｈｅ）、ベンジルフェニルアラニン（ベンジルｐｈｅ）、γ－カルボキシグルタミン酸（γ－カルボキシｇｌｕ）、ヒドロキシプロリン（ヒドロキシｐｒｏ）、ｐ－カルボキシル－フェニルアラニン（Ｃｐａ）、α－アミノアジピン酸（Ａａｄ）、Ｎα－メチルバリン（ＮＭｅＶａｌ）、Ｎ－α－メチルロイシン（ＮＭｅＬｅｕ）、Ｎα－メチルノルロイシン（ＮＭｅＮｌｅ）、シクロペンチルグリシン（Ｃｐｇ）、シクロヘキシルグリシン（Ｃｈｇ）、アセチルアルギニン（アセチルａｒｇ）、α，β－ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、α，γ－ジアミノブタン酸（Ｄａｂ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、４－メチル－フェニルアラニン（ＭｅＰｈｅ）、β，β－ジフェニル－アラニン（ＢｉＰｈＡ）、アミノブタン酸（Ａｂｕ）、４－フェニル－フェニルアラニン（又はビフェニルアラニン、４Ｂｉｐ）、α－アミノ－イソブタン酸（Ａｉｂ）、ベータ－アラニン、ベータ－アミノプロピオン酸、ピペリジン酸、アミノカプロン酸、アミノヘプタン酸、アミノピメリン酸、デスモシン、ジアミノピメリン酸、Ｎ－エチルグリシン、Ｎ－エチルアスパラギン、ヒドロキシリジン、アロ－ヒドロキシリジン、イソデスモシン、アロ－イソロイシン、Ｎ－メチルグリシン、Ｎ－メチルイソロイシン、Ｎ－メチルバリン、４－ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、γ－カルボキシグルタメート、ε－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルリジン、ε－Ｎ－アセチルリジン、Ｏ－ホスホセリン、Ｎ－アセチルセリン、Ｎ－ホルミルメチオニン、３－メチルヒスチジン、５－ヒドロキシリジン、ω－メチルアルギニン、４－アミノ－Ｏ－フタル酸（４ＡＰＡ）、及び他の類似アミノ酸、並びに具体的に記載のもののいずれかの誘導体化形態が含まれ、これらのものは、Ｌ－形態又はＤ－形態をとり、括弧内には略語が記載される。
「単離された核酸分子」という用語は、５’末端から３’末端へと読まれるデオキシリボヌクレオチド塩基若しくはリボヌクレオチド塩基の一本鎖若しくは二本鎖のポリマー（例えば、本明細書で提供されるＧＩＰＲ核酸配列）又はその類似体であって、細胞源から全核酸が単離されるときにその核酸と共に天然に見出されるポリペプチド、ペプチド、脂質、糖質、ポリヌクレオチド、又は他の材料の少なくとも約５０パーセントが取り除かれているものを指す。好ましくは、単離された核酸分子は、その核酸の天然環境において見出され、ポリペプチド生成におけるその使用、又はその治療的、診断的、予防的、若しくは研究的な使用を妨害すると想定される任意の他の混入核酸分子又は他の分子を実質的に含まない。
「単離されたポリペプチド」という用語は、ポリペプチドが細胞源から単離されるときにそのポリペプチドと共に天然に見出されるポリペプチド、ペプチド、脂質、糖質、ポリヌクレオチド、又は他の材料の少なくとも約５０パーセントが取り除かれているポリペプチド（例えば、本明細書で提供されるＧＩＰＲポリペプチド配列、又は本発明の抗原結合タンパク質）を指す。好ましくは、単離されたポリペプチドは、その天然環境において見出され、その治療的、診断的、予防的、又は研究的な使用を妨害すると想定される任意の他の混入ポリペプチド又は他の混入物を実質的に含まない。
本発明のＧＬＰ－１受容体アゴニストがそのＣ末端のペプチド結合を介して本発明の抗ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質のＮ末端に融合したものを含む、又は本発明の「融合タンパク質」若しくは「融合分子」、若しくは単に「融合体」である本発明の組成物。ＧＬＰ－１受容体アゴニストペプチドと抗ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質との間にペプチドリンカー配列が置かれてもよく、本発明のＧＬＰ－１受容体アゴニストがそのＣ末端のペプチド結合を介してリンカーペプチドのＮ末端に融合し、及びリンカーペプチドのＣ末端がペプチド結合を介して抗ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の軽鎖可変領域のＮ末端又は重鎖可変領域のＮ末端に融合することになる。ＧＬＰ－１受容体アゴニスト及び／又はリンカーペプチドは抗ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の翻訳又は精製後に抗ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質に融合してもよいが、一実施形態では本発明の融合タンパク質は、更なるコンジュゲーション反応のない、好適な細胞型における完全長融合タンパク質の発現によって作製され得る。
「コードする」という用語は、１つ又は複数のアミノ酸をコードするポリヌクレオチド配列を指す。用語は、開始コドン又は終始コドンを必要としない。
２つ以上の核酸又はポリペプチド配列と関連する「同一」及び「同一性」パーセントという用語は、同一である２つ以上の配列又は部分配列を指す。「同一性パーセント」は、比較分子におけるアミノ酸又はヌクレオチドの間で残基が同一であるパーセントを意味し、比較される分子の中で最小のもののサイズに基づいて計算される。こうした計算では、特定の数学モデル又はコンピュータープログラム（すなわち、「アルゴリズム」）によって、アライメントにおけるギャップ（存在する場合）に対処することができる。アライメントされる核酸又はポリペプチドの同一性の計算に使用することができる方法には、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，（Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．），（１９８８）Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，（Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．），１９９３，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．），１９９４，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，（１９８７）Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，（Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．），１９９１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ、及びＣａｒｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．４８：１０７３に記載のものが含まれる。
同一性パーセントの計算では、比較される配列は、配列間の一致を最大化する方法でアライメントされる。同一性パーセントの決定に使用されるコンピュータープログラムは、ＧＣＧプログラムパッケージであり、このプログラムパッケージは、ＧＡＰ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ ｅｔ ａｌ．，（１９８４）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１２：３８７；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を含む。コンピューターアルゴリズムであるＧＡＰは、配列同一性パーセントが決定されることになる２つのポリペプチド又はポリヌクレオチドのアライメントをとるために使用される。配列は、そのそれぞれのアミノ酸又はヌクレオチドの一致が最適となるようにアライメントされる（「一致スパン」は、アルゴリズムによって決定される）。ギャップオープニングペナルティ（３ｘ平均対角要素として計算され、「平均対角要素」は、使用される比較マトリックスの対角要素の平均である。「対角要素」は、特定の比較マトリックスによってそれぞれの完全アミノ酸一致に割り当てられるスコア又は数である）及びギャップ延長ペナルティ（通常、ギャップオープニングペナルティの１／１０倍である）、並びにＰＡＭ２５０又はＢＬＯＳＵＭ６２などの比較マトリックスがアルゴリズムと併せて使用される。ある特定の実施形態では、標準的な比較マトリックス（ＰＡＭ２５０比較マトリックスについては、Ｄａｙｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，（１９７８）Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ５：３４５－３５２を参照のこと。ＢＬＯＳＵＭ６２比較マトリックスについては、Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：１０９１５－１０９１９を参照のこと）は、アルゴリズムによっても使用される。
ＧＡＰプログラムを使用し、ポリペプチド又はヌクレオチド配列の同一性パーセントを決定するための推奨パラメーターには、下記のものが含まれる：
アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９７０，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３－４５３
比較マトリックス：前出のＨｅｎｉｋｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，１９９２によるＢＬＯＳＵＭ６２
ギャップペナルティ：１２（例外として、末端のギャップにはペナルティなし）
ギャップ長ペナルティ：４
類似性の許容限界値：０
２つのアミノ酸配列のアライメントをとるためのある特定のアライメントスキームを用いると、２つの配列において短い領域のみが一致する可能性がある。アライメントされたこの短い領域は、２つの全長配列の間に顕著な関連性が存在しないとしても非常に高い配列同一性を有する可能性がある。したがって、望まれるであれば、標的ポリペプチドにおいて少なくとも５０の連続アミノ酸にまたがるアライメントが得られるように、選択されるアライメント方法（例えば、ＧＡＰプログラム）を調整することができる。
「ＧＩＰＲポリペプチド」及び「ＧＩＰＲタンパク質」という用語は、互換的に使用され、ヒト又はマウスなどの哺乳類において発現する天然起源の野生型ポリペプチドを意味し、天然起源の対立遺伝子（例えば、ヒトＧＩＰＲタンパク質の天然起源の対立遺伝子形態）を含む。本開示の目的では、「ＧＩＰＲポリペプチド」という用語は、任意の全長ＧＩＰＲポリペプチドを指すために互換的に使用することができ、こうした全長ＧＩＰＲポリペプチドは、例えば、配列番号３１４１（４６６のアミノ酸残基からなり、配列番号３１４２のヌクレオチド配列によってコードされる）、又は配列番号３１４３（４３０のアミノ酸残基からなり、配列番号３１４４の核酸配列によってコードされる）、又は配列番号３１４５（４９３のアミノ酸残基からなり、配列番号３１４６の核酸配列によってコードされる）、又は配列番号３１４７（４６０のアミノ酸残基からなり、配列番号３１４８の核酸配列によってコードされる）、又は配列番号３１４９（２３０のアミノ酸残基からなり、配列番号３１５０の核酸配列によってコードされる）である。
「ＧＩＰＲポリペプチド」という用語は、天然起源のＧＩＰＲポリペプチド配列（例えば、配列番号３１４１、配列番号３１４３、又は配列番号３１４５）が改変されたＧＩＰＲポリペプチドも包含する。そのような改変には、限定はされないが、非天然起源のアミノ酸、非天然起源のアミノ酸類似体、及びアミノ酸模倣体での置換を含む、１つ又は複数のアミノ酸置換が含まれる。
様々な実施形態において、ＧＩＰＲポリペプチドは、天然起源のＧＩＰＲポリペプチド（例えば、配列番号３１４１、配列番号３１４３、又は配列番号３１４５）との同一性が少なくとも約８５パーセントであるアミノ酸配列を含む。他の実施形態では、ＧＩＰＲポリペプチドは、天然起源のＧＩＰＲポリペプチドアミノ酸配列（例えば、配列番号３１４１、配列番号３１４３、又は配列番号３１４５）との同一性が少なくとも約９０パーセント、又は約９５パーセント、約９６パーセント、約９７パーセント、約９８パーセント、若しくは約９９パーセントであるアミノ酸配列を含む。そのようなＧＩＰＲポリペプチドは、必ずしも必要ではないが、ＧＩＰに結合する能力などの、野生型ＧＩＰＲポリペプチドの活性を少なくとも１つ有することが好ましい。本発明は、そのようなＧＩＰＲポリペプチド配列をコードする核酸分子も包含する。
「ＧＩＰＲ活性アッセイ」（「ＧＩＰＲ機能アッセイ」とも称される）という用語は、細胞状況におけるＧＩＰ又はＧＩＰ結合タンパク質の活性の測定に使用することができるアッセイを意味する。１つの実施形態では、「活性」（又は「機能」）アッセイ」は、ＧＩＰＲ発現細胞（ＧＩＰがｃＡＭＰシグナルを誘導することができる）におけるｃＡＭＰアッセイであり得、ＧＩＰ／ＧＩＰＲ結合タンパク質の活性は、ＧＩＰリガンドの存在下／非存在下で測定することが可能であり、この場合、阻害／活性化のＩＣ５０／ＥＣ５０及び度合いを得ることができる（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００２）２９０：１４２０－１４２６）。別の実施形態では、「活性」（又は「機能」）アッセイは、膵臓ベータ細胞（ＧＩＰがグルコース依存性のインスリン分泌を誘導することができる）におけるインスリン分泌アッセイであり得、ＧＩＰ／ＧＩＰＲ結合タンパク質の活性は、ＧＩＰリガンドの存在下／非存在下で測定することが可能であり、この場合、阻害／活性化のＩＣ５０／ＥＣ５０及び度合いを得ることができる（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００２）２９０：１４２０－１４２６）。
「ＧＩＰＲ結合アッセイ」という用語は、ＧＩＰＲへのＧＩＰの結合の測定に使用することができるアッセイを意味する。１つの実施形態では、「ＧＩＰＲ結合アッセイ」は、ＧＩＰＲ発現細胞への蛍光標識ＧＩＰの結合を測定するＦＭＡＴ又はＦＡＣＳを使用するアッセイであり得、ＧＩＰ／ＧＩＰＲ結合タンパク質の活性は、ＧＩＰＲ発現細胞への蛍光標識ＧＩＰの結合の置き換えを対象として測定することができる。別の実施形態では、「ＧＩＰＲ結合アッセイ」は、ＧＩＰＲ発現細胞への放射性標識ＧＩＰの結合を測定するアッセイであり得、ＧＩＰ／ＧＩＰＲ結合タンパク質の活性は、ＧＩＰＲ発現細胞への放射性標識ＧＩＰの結合の置き換えを対象として測定することができる（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ（２００１）１５４７：１４３－１５５）。
「ＧＩＰ」、「胃抑制ポリペプチド」、「グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド」、及び「ＧＩＰリガンド」という用語は、互換的に使用され、ヒト又はマウスなどの哺乳類において発現する天然起源の野生型ポリペプチドを意味し、天然起源の対立遺伝子（例えば、ヒトＧＩＰタンパク質の天然起源の対立遺伝子形態）を含む。本開示の目的では、「ＧＩＰ」という用語は、任意の成熟ＧＩＰポリペプチドを指すために互換的に使用することができる。
成熟ヒトＧＩＰの４２のアミノ酸の配列は、
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹ ＳＩＡＭＤＫＩＨＱＱ ＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫ ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＩ ＴＱ（配列番号３１５１）
であり、
Figure 0007250706000001
 というＤＮＡ配列によってコードされる。
成熟マウスＧＩＰの４２のアミノ酸の配列は、
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹ ＳＩＡＭＤＫＩＲＱＱ ＤＦＶＮＷＬＬＡＱＲ ＧＫＫＳＤＷＫＨＮＩ ＴＱ（配列番号３１５３）
であり、
Figure 0007250706000002
 というＤＮＡ配列によってコードされる。
成熟ラットＧＩＰの４２のアミノ酸の配列は、
ＹＡＥＧＴＦＩＳＤＹ ＳＩＡＭＤＫＩＲＱＱ ＤＦＶＮＷＬＬＡＱＫ ＧＫＫＮＤＷＫＨＮＬ ＴＱ（配列番号３１５５）
であり、
Figure 0007250706000003
 というＤＮＡ配列によってコードされる。
本明細書で使用される「抗原結合タンパク質」は、ＧＩＰＲポリペプチド（例えば、配列番号３１４１、配列番号３１４３、又は配列番号３１４５で提供されるものなどのヒトＧＩＰＲポリペプチド）などの特定の標的抗原に特異的に結合する任意のタンパク質を意味する。用語は、少なくとも２つの全長重鎖及び２つの全長軽鎖を含むインタクトな抗体、並びにその誘導体、変異体、断片、及び変異物を包含する。抗体断片の例には、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、及びＦｖ断片が含まれる。抗原結合タンパク質には、以下に更に記載されるｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ及びｓｃＦｖなどのドメイン抗体も含まれる。
一般に、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、その抗原結合タンパク質が非ＧＩＰＲ分子に対して本質的にバックグラウンドの結合を示すとき、その標的抗原であるＧＩＰＲに「特異的に結合する」と言われる。しかしながら、ＧＩＰＲに特異的に結合する抗原結合タンパク質は、異なる種に由来するＧＩＰＲポリペプチドと交差反応し得る。典型的には、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、表面プラズマ共鳴（ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍａ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）手法（例えば、ＢＩＡＣｏｒｅ，ＧＥ－Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）又は結合平衡除外法（ＫｉｎＥｘＡ，Ｓａｐｉｄｙｎｅ，Ｂｏｉｓｅ，Ｉｄａｈｏ）を介して測定される解離定数（ＫＤ）が≦１０－７Ｍであるとき、ヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、記載の方法を使用して測定されるＫＤが≦５ｘ１０－９Ｍであるとき、「高い親和性」でヒトＧＩＰＲに特異的に結合し、記載の方法を使用して測定されるＫＤが≦５ｘ１０－１０Ｍであるとき、「非常に高い親和性」でヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。
「抗原結合領域」は、特定の抗原に特異的に結合するタンパク質又はタンパク質の一部を意味する。例えば、抗原と相互作用し、抗原に対するその特異性及び親和性を抗原結合タンパク質に与えるアミノ酸残基を含む抗原結合タンパク質のその部分は、「抗原結合領域」と称される。抗原結合領域は、典型的には、免疫グロブリン、一本鎖免疫グロブリン、又はラクダ科の動物の抗体の「相補的結合領域」（「ＣＤＲ」）を１つ又は複数含む。ある特定の抗原結合領域は、１つ又は複数の「フレームワーク」領域も含む。「ＣＤＲ」は、抗原結合の特異性及び親和性に寄与するアミノ酸配列である。「フレームワーク」領域は、ＣＤＲの適切な立体構造の維持に役立つことで、抗原結合領域と抗原との間の結合を促進することができる。
組換えＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む、「組換えタンパク質」は、組換え手法の使用、すなわち、本明細書に記載の組換え核酸の発現を介して調製されるタンパク質である。組換えタンパク質の生成方法及び生成手法は、当該技術分野においてよく知られている。
「抗体」という用語は、任意のアイソタイプのインタクトな免疫グロブリン、又は標的抗原への特異的結合についてインタクトな抗体と競合することができるその断片を指し、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、及び二重特異性抗体を含む。したがって、「抗体」は、抗原結合タンパク質の一種である。インタクトな抗体は、一般に、少なくとも２つの全長重鎖及び２つの全長軽鎖を含むことになる。抗体は、単一の供給源のみに由来し得るか、又は「キメラ」であり得、キメラは、すなわち、以下に更に記載されるように、その抗体の異なる部分が、２つの異なる抗体に由来し得るものである。抗原結合タンパク質、抗体、又は結合断片は、ハイブリドーマにおいて、組換えＤＮＡ手法によって、又はインタクトな抗体の酵素的若しくは化学的な切断によって生成してよい。
抗体又はその断片に関して使用される「軽鎖」という用語は、全長軽鎖、及び結合特異性を与えるために十分な可変領域配列を有するその断片を含む。全長軽鎖は、可変領域ドメイン（ＶＬ）及び定常領域ドメイン（ＣＬ）を含む。軽鎖の可変領域ドメインは、ポリペプチドのアミノ末端に位置する。軽鎖には、カッパー鎖及びラムダ鎖が含まれる。
抗体又はその断片に関して使用される「重鎖」という用語は、全長重鎖、及び結合特異性を与えるために十分な可変領域配列を有するその断片を含む。全長重鎖は、可変領域ドメイン（ＶＨ）並びに３つの定常領域ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）を含む。ＶＨドメインは、ポリペプチドのアミノ末端に位置し、ＣＨドメインは、カルボキシル末端に位置し、ＣＨ３は、ポリペプチドのカルボキシ末端に最も近い位置に存在する。重鎖は、ＩｇＧ（ＩｇＧ１サブタイプ、ＩｇＧ２サブタイプ、ＩｇＧ３サブタイプ、及びＩｇＧ４サブタイプを含む）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１サブタイプ及びＩｇＡ２サブタイプを含む）、ＩｇＭ、並びにＩｇＥを含む、任意のアイソタイプのものであり得る。
本明細書で使用される、抗体又は免疫グロブリンの鎖（重鎖又は軽鎖）の「免疫学的に機能性の断片」（又は単に「断片」）という用語は、全長鎖に存在するアミノ酸の少なくともいくつかを欠いているが、抗原に特異的に結合する能力を有する抗体の一部（その部分がどのように得られるか、又は合成されるかは問われない）を含む抗原結合タンパク質である。そのような断片は、それが標的抗原に特異的に結合するという点で生物学的に活性であり、所与のエピトープへの特異的に結合について、インタクトな抗体を含む、他の抗原結合タンパク質と競合することができる。
こうした生物学的に活性な断片は、組換えＤＮＡ手法によって生成してよく、又はインタクトな抗体を含む、抗原結合タンパク質の酵素的若しくは化学的な切断によって生成してよい。免疫学的に機能性の免疫グロブリン断片には、限定はされないが、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、及びＦ（ａｂ’）２断片が含まれる。
別の実施形態では、Ｆｖ、ドメイン抗体、及びｓｃＦｖであり、これらは、本発明の抗体に由来し得る。
例えば、１つ又は複数のＣＤＲなどの、本明細書に開示の抗原結合タンパク質の機能性部分は、第２のタンパク質又は小分子に共有結合で結合させることで、体における特定の標的を対象とする治療剤を創出し、二機能性の治療特性を持たせるか、又は血清半減期を延長できることが更に企図される。
「Ｆａｂ断片」は、１つの軽鎖と、１つの重鎖のＣＨ１及び可変領域と、から構成される。Ｆａｂ分子の重鎖は、別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成することができない。
「Ｆｃ」領域は、抗体のＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む２つの重鎖断片を含む。２つの重鎖断片は、２つ以上のジスルフィド結合、及びＣＨ３ドメインの疎水性相互作用によって共にまとめられる。
「Ｆａｂ’断片」は、１つの軽鎖と、ＶＨドメイン及びＣＨ１ドメインに加えてＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の領域も含む１つの重鎖の一部と、を含み、その結果、２つのＦａｂ’断片の２つの重鎖の間に鎖間ジスルフィド結合を形成することでＦ（ａｂ’）２分子を形成することができる。
「Ｆ（ａｂ’）２断片」は、２つの軽鎖と、ＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間の定常領域の一部を含む２つの重鎖と、を含み、その結果、鎖間ジスルフィド結合が２つの重鎖の間に形成される。したがって、Ｆ（ａｂ’）２断片は、２つの重鎖の間のジスルフィド結合によって共にまとめられた２つのＦａｂ’断片から構成される。
「Ｆｖ領域」は、重鎖と軽鎖との両方に由来する可変領域を含むが、定常領域を欠いている。
「一本鎖抗体」又は「ｓｃＦｖ」は、重鎖可変領域と軽鎖可変領域とが可動性リンカーによって連結されることで単一のポリペプチド鎖を形成しているＦｖ分子であり、この単一のポリペプチド鎖によって抗原結合領域が形成される。ｓｃＦｖは、国際特許出願公開第ＷＯ８８／０１６４９号、並びに米国特許第４，９４６，７７８号及び第５，２６０，２０３号において詳細に議論されており、これらの文献の開示内容は、参照によって組み込まれる。
「ドメイン抗体」又は「一本鎖免疫グロブリン」は、重鎖の可変領域のみ又は軽鎖の可変領域のみを含む免疫学的に機能性の免疫グロブリン断片である。ドメイン抗体の例には、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）が含まれる。いくつかの場合では、２つ以上のＶＨ領域が、ペプチドリンカーを介して共有結合で連結されることで二価のドメイン抗体が創出される。二価のドメイン抗体の２つのＶＨ領域は、同一又は異なる抗原を標的とし得る。
「二価の抗原結合タンパク質」又は「二価の抗体」は、２つの抗原結合領域を含む。いくつかの場合では、２つの結合領域は、同一の抗原特異性を有する。二価の抗原結合タンパク質及び二価の抗体は、二重特異性であり得、これについては以下を参照のこと。
「多特異性抗原結合タンパク質」又は「多特異性抗体」は、複数の抗原又はエピトープを標的とするものである。
「ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ（二重特異性）」、「ｄｕａｌ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ（二重特異性）」、又は「ｂｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ（二機能性）」の抗原結合タンパク質又は抗体は、それぞれハイブリッドの抗原結合タンパク質又は抗体であり、２つの異なる抗原結合部位を有する。二重特異性の抗原結合タンパク質及び抗体は、多特異性抗原結合タンパク質又は多特異性抗体の一種であり、限定はされないが、ハイブリドーマの融合又はＦａｂ’断片の連結を含む、様々な方法によって生成してよい。例えば、Ｓｏｎｇｓｉｖｉｌａｉ ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎｎ，１９９０，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：３１５－３２１、Ｋｏｓｔｅｌｎｙ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７－１５５３を参照のこと。二重特異性の抗原結合タンパク質又は抗体の２つの結合部位は、２つの異なるエピトープに結合することになり、こうした２つの異なるエピトープは、同一又は異なるタンパク質標的に存在し得る。
抗原結合タンパク質（例えば、抗体）との関連において使用されるとき、「競合する」という用語は、抗原結合タンパク質間の競合が、共通の抗原（例えば、ＧＩＰＲ又はその断片）への参照抗原結合タンパク質の特異的結合を抗原結合タンパク質（例えば、抗体又はその免疫学的に機能性の断片）が試験下で阻止又は阻害するアッセイによって決定されることを意味する。様々な型の競合的結合アッセイを使用することができ、例えば、固相の直接的又は間接的な放射免疫測定法（ＲＩＡ）、固相の直接的又は間接的な酵素免疫測定法（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Ｓｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９：２４２－２５３を参照のこと）、固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｋｉｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４－３６１９を参照のこと）、固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓを参照のこと）、Ｉ－１２５標識を使用する固相直接標識ＲＩＡ（例えば、Ｍｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７－１５を参照のこと）、固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １７６：５４６－５５２を参照のこと）、及び直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７－８２）を使用することができる。典型的には、そのようなアッセイでは、固体表面に結合した精製抗原又はこうした抗原のいずれかを有する細胞、非標識試験抗原結合タンパク質、及び標識参照抗原結合タンパク質が使用される。競合的阻害は、試験抗原結合タンパク質の存在下で固体表面又は細胞に結合した標識の量を決定することによって測定される。通常、試験抗原結合タンパク質は過剰に存在する。競合的結合を決定するための方法に関する追加詳細は、本明細書の実施例において提供される。通常、競合する抗原結合タンパク質が過剰に存在すると、競合する抗原結合タンパク質は、共通の抗原への参照抗原結合タンパク質の特異的結合を、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、又は少なくとも７５％阻害することになる。いくつかの場合では、結合は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９７％以上阻害される。
「抗原」という用語は、抗原結合タンパク質（例えば、抗体を含む）などの選択的結合剤による結合を受ける能力を有し、更に、その抗原に結合する能力を有する抗体を生成するために動物において使用することが可能な分子又は分子の一部を指す。抗原は、異なる抗原結合タンパク質（例えば、抗体）と相互作用する能力を有する１つ又は複数のエピトープを有し得る。
「エピトープ」という用語は、抗原結合タンパク質（例えば、抗体）による結合を受ける分子の一部である。用語は、抗体などの抗原結合タンパク質に特異的に結合する能力を有する任意の決定基を含む。エピトープは、連続的又は非連続的（不連続的）（例えば、ポリペプチドでは、そのポリペプチド配列においては互いに連続的ではないが、その分子の中で結び付きを有するアミノ酸残基は、抗原結合タンパク質による結合を受ける）であり得る。立体構造エピトープは、活性タンパク質の立体構造には存在するが、変性タンパク質には存在しないエピトープである。ある特定の実施形態では、エピトープは、抗原結合タンパク質を生成するために使用されるエピトープと類似した三次元構造をそれが含むが、抗原結合タンパク質を生成するために使用されるそのエピトープにおいて見られるアミノ酸残基をそれが含まないか、又はそのいくつかのみを含むという点で模倣的であり得る。エピトープは、タンパク質に存在することが最も多いが、場合によっては、核酸などの他の種類の分子に存在し得る。エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、リン酸基又はスルホニル基などの、化学的に活性な表面分類の分子を含み得、特定の三次元構造特性及び／又は特定の電荷特性を有し得る。一般に、特定の標的抗原に特異的な抗原結合タンパク質は、タンパク質及び／又は巨大分子の複合混合物において標的抗原に存在するエピトープを優先的に認識することになる。
本明細書で使用される「実質的に純粋」は、記載の種の分子が主要存在種であり、すなわち、同一の混合物において他のどの個々の種よりもそれがモルベースで豊富に存在することを意味する。ある特定の実施形態では、実質的に純粋な分子は、目的種が、存在する全ての巨大分子種の少なくとも５０％（モルベース）を構成する組成物である。他の実施形態では、実質的に純粋な組成物は、組成物に存在する全ての巨大分子種の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％を構成することになる。他の実施形態では、目的種は、本質的な均一性を有するまで精製され、通常の検出方法によって組成物中に混入種を検出することはできず、したがって組成物は、単一の検出可能な巨大分子種からなる。
「治療」という用語は、損傷、病態、又は病状の治療又は寛解における成功の任意の兆候を指し、こうした兆候には、症状の軽減、緩和、縮小、又は損傷、病態、若しくは病状の患者耐容性の向上、悪化速度又は衰退速度の鈍化、悪化終点の衰弱軽減、患者の身体的又は精神的な健全性の改善などの、任意の客観的又は主観的なパラメーターが含まれる。症状の治療又は寛解は、身体検査、神経精神医学的検査、及び／又は精神医学的評価の結果を含む、客観的又は主観的なパラメーターに基づき得る。例えば、本明細書で提示されるある特定の方法は、循環器疾患の発生率の低減、循環器疾患の緩和誘起、及び／又は循環器疾患と関連する症状の寛解によって、粥状動脈硬化などの循環器疾患を成功裏に治療する。
「有効量」は、一般に、症状の重症度及び／又は頻度の低減、症状及び／又は根底に存在する原因の除去、症状の発症及び／又はその根底に存在する原因の予防、及び／又は疾患病状（例えば、糖尿病、肥満、脂質異常症、グルコースレベルの上昇、インスリンレベルの上昇、若しくは糖尿病性腎症）に起因するダメージ若しくはそれと関連するダメージの改善若しくは治療に十分な量である。いくつかの実施形態では、有効量は、治療的に有効な量又は予防的に有効な量である。「治療的に有効な量」は、疾患病状（例えば、粥状動脈硬化）又は症状、具体的には、疾患病状と関連する状態又は症状の治療に十分な量、あるいは方法は何であれ、疾患病状又は疾患と関連する任意の他の望ましくない症状の進行の予防、防止、遅延、又は好転に十分な量である。「予防的に有効な量」は、対象に投与されると、意図される予防効果を有することになる医薬組成物の量であり、こうした予防効果は、例えば、疾患病状の発症（若しくは再発）の予防若しくは遅延、又は疾患病状若しくは関連症状の発症（若しくは再発）の可能性の低減である。必ずしも１回用量の投与によって完全な治療効果又は予防効果が生じる必要はなく、完全な治療効果又は予防効果は、一連の用量の投与の後にのみ生じ得る。したがって、治療的に有効な量又は予防的に有効な量は、１回又は複数回の投与で投与してよい。
本明細書で使用される「治療的に有効な用量」及び「治療的に有効な量」という用語は、研究者、医師、又は他の臨床医によって探究されている組織系、動物、又はヒトにおいて、治療中の疾患又は障害の症状の軽減又は寛解を含む、生物学的又は薬用的な応答を誘発するＧＩＰＲ結合タンパク質の量、すなわち、観測可能なレベルの１つ又は複数の所望の生物学的又は薬用的な応答を支持するＧＩＰＲ結合タンパク質の量を意味し、こうした応答は、例えば、血中のグルコース、インスリン、トリグリセリド、若しくはコレステロールのレベルの低下、体重の減少、又は耐糖能、エネルギー消費、若しくはインスリン感受性の改善である。
「ポリヌクレオチド」又は「核酸」という用語は、一本鎖のヌクレオチドポリマーと二本鎖のヌクレオチドポリマーとの両方を含む。ポリヌクレオチドを構成するヌクレオチドは、リボヌクレオチド若しくはデオキシリボヌクレオチド、又はいずれかの型のヌクレオチドの改変形態であり得る。改変には、ブロモウリジン及びイノシン誘導体などの塩基改変、２’，３’－ジデオキシリボースなどのリボース改変、並びにホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏａｎｉｌｏｔｈｉｏａｔｅ）、ホスホロアニラデート（ｐｈｏｓｈｏｒａｎｉｌａｄａｔｅ）、及びホスホロアミデート（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏａｍｉｄａｔｅ）などのヌクレオチド間結合の改変が含まれる。
「オリゴヌクレオチド」という用語は、２００以下のヌクレオチドを含むポリヌクレオチドを意味する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１０～６０の塩基長である。他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０～４０のヌクレオチド長である。オリゴヌクレオチドは、例えば、変異遺伝子の構築において使用するための一本鎖又は二本鎖であり得る。オリゴヌクレオチドは、センスオリゴヌクレオチド又はアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。オリゴヌクレオチドは、検出アッセイのための放射標識、蛍光標識、ハプテン、又は抗原性標識を含む、標識を含み得る。オリゴヌクレオチドは、例えば、ＰＣＲプライマー、クローニングプライマー、又はハイブリダイゼーションプローブとして使用してよい。
「単離された核酸分子」は、ゲノム、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、若しくは合成を起源とするか、又はそれらの何らかの組み合わせであるＤＮＡ又はＲＮＡであって、単離されたポリヌクレオチドが天然に見出されるポリヌクレオチドの全て若しくは一部を伴わないか、又はそれが天然では連結されないポリヌクレオチドに連結されているＤＮＡ又はＲＮＡを意味する。本開示の目的では、特定のヌクレオチド配列を「含む核酸分子」は、インタクトな染色体を包含しないと理解されるべきである。特定の核酸配列を「含む」単離された核酸分子は、その特定の配列に加えて、最大で１０若しくは最大で２０にさえ及ぶ数の他のタンパク質若しくはその一部をコードする配列を含み得、又は記載の核酸配列のコード領域の発現を制御する調節配列を機能可能なように連結して含み得、及び／又はベクター配列を含み得る。
別段の記載がない限り、本明細書で議論される任意の一本鎖ポリヌクレオチド配列の左側末端は、５’末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左側方向は、５’方向と称される。新生ＲＮＡ転写物が５’から３’へと付加される方向は、転写方向と称される。ＲＮＡ転写物と同一の配列を有するＤＮＡ鎖に存在し、ＲＮＡ転写物の５’末端に対して５’側に位置する配列領域は、「上流配列」と称される。ＲＮＡ転写物と同一の配列を有するＤＮＡ鎖に存在し、ＲＮＡ転写物の３’末端に対して３’側に位置する配列領域は、「下流配列」と称される。
「制御配列」という用語は、それが連結されるコード配列の発現及びプロセシングに影響を与えることができるポリヌクレオチド配列を指す。そのような制御配列の性質は、宿主生物に依存し得る。特定の実施形態では、原核生物向けの制御配列は、プロモーター、リボソーム結合部位、及び転写終結配列を含み得る。例えば、真核生物向けの制御配列は、転写因子のための認識部位を１つ又は複数含むプロモーター、転写エンハンサー配列、及び転写終結配列を含み得る。「制御配列」は、リーダー配列及び／又は融合パートナー配列を含み得る。
「ベクター」という用語は、宿主細胞へのタンパク質コード情報の導入に使用される任意の分子又は実体（例えば、核酸、プラスミド、バクテリオファージ、又はウイルス）を意味する。
「発現ベクター」又は「発現構築物」という用語は、宿主細胞の形質転換に適しており、そこに機能可能なように連結される１つ又は複数の異種性コード領域の発現を（宿主細胞と協同して）誘導及び／又は制御する核酸配列を含むベクターを指す。発現構築物は、限定はされないが、転写、翻訳に影響するか、又はそれを制御し、イントロンが存在するのであれば、そこに機能可能なように連結されるコード領域のＲＮＡスプライシングに影響する配列を含み得る。
本明細書で使用される「機能可能なように連結される」は、この用語が適用される構成要素が、適切な条件下でそれがその固有機能を実施することが可能になる関係にあることを意味する。例えば、ベクターにおいてタンパク質コード配列に「機能可能なように連結される」制御配列は、制御配列の転写活性と適合する条件下でタンパク質コード配列の発現が達成されるようにそこに連結される。
「宿主細胞」という用語は、核酸配列で形質転換されており、それによって目的とする遺伝子を発現する細胞を意味する。用語は、親細胞の子孫を含み、目的とする遺伝子が存在する限り、子孫の形態学又は遺伝子構成が起源の親細胞と同一であるか否かは問われない。
「ポリペプチド」又は「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書で互換的に使用される。用語は、１つ又は複数のアミノ酸残基が、対応する天然起源のアミノ酸の類似体又は模倣体であるアミノ酸ポリマー、並びに天然起源のアミノ酸ポリマーにも適用される。用語は、例えば、糖タンパク質を形成するための糖質残基の付加、又はリン酸化によって修飾されたアミノ酸ポリマーも包含し得る。ポリペプチド及びタンパク質は、天然起源及び非天然起源の細胞によって産生し得るか、又は遺伝子操作若しくは組換えられた細胞によって産生し、天然のタンパク質のアミノ酸配列を有する分子を含むか、あるいは天然の配列の１つ又は複数のアミノ酸の欠失、それへの付加、及び／又はその置換を有する分子を含む。「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、具体的には、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質、抗体、あるいは抗原結合タンパク質の１つ又は複数のアミノ酸の欠失、それへの付加、及び／又はその置換を有する配列を包含する。「ポリペプチド断片」という用語は、全長タンパク質と比較して、アミノ末端の欠失、カルボキシル末端の欠失、及び／又は内部の欠失を有するポリペプチドを指す。そのような断片は、全長タンパク質と比較して改変されたアミノ酸も含み得る。ある特定の実施形態では、断片は、約５～５００のアミノ酸長である。例えば、断片は、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１４、少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも７０、少なくとも１００、少なくとも１１０、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、又は少なくとも４５０のアミノ酸長であり得る。有用なポリペプチド断片には、結合ドメインを含む、抗体の免疫学的に機能性の断片が含まれる。
「単離されたタンパク質」という用語は、対象タンパク質が、（１）それと共に通常見られると想定される他のタンパク質を少なくともいくつかは含まないか、（２）例えば、同一種などの同一源に由来する他のタンパク質を本質的に含まないか、（３）異なる種に由来する細胞によって発現するか、（４）天然ではそれに付随するポリヌクレオチド、脂質、糖質、若しくは他の材料の少なくとも約５０パーセントが取り除かれているか、（５）天然ではそれに付随しないポリペプチドと機能可能なように（共有結合的若しくは非共有結合的な相互作用によって）結び付いているか、又は（６）天然には生じないことを意味する。典型的には、「単離されたタンパク質」は、所与の試料の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、又は少なくとも約５０％を構成する。ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、若しくは合成起源の他のＲＮＡ、又はそれらの任意の組み合わせによって、そのような単離されたタンパク質はコードされ得る。好ましくは、単離されたタンパク質は、その天然環境において見出され、その治療的、診断的、予防的、研究的、又は他の用途を妨害すると想定されるタンパク質若しくはポリペプチド又は他の混入物を実質的に含まない。
ポリペプチド（例えば、抗体などの抗原結合タンパク質）の「変異体」は、別のポリペプチド配列と比較して、アミノ酸配列に１つ又は複数のアミノ酸残基の挿入、欠失、及び／又は置換が生じたアミノ酸配列を含む。
ポリペプチド、核酸、宿主細胞、及び同様のものなどの生物学的材料と関連して本明細書を通して使用される「天然起源」という用語は、天然に見出される材料を指す。
本明細書で使用される「対象」又は「患者」は、任意の哺乳類であり得る。典型的な実施形態では、対象又は患者は、ヒトである。
本明細書に開示のように、本開示によって記載されるＧＩＰＲポリペプチドは、標準的な分子生物学的方法論を使用して操作及び／又は生成することができる。様々な例では、ＧＩＰＲをコードする核酸配列は、配列番号１、配列番号３、又は配列番号５の全て又は一部を含み得るものであり、適切なオリゴヌクレオチドプライマーを使用し、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡから単離及び／又は増幅することができる。プライマーは、標準的な（ＲＴ）－ＰＣＲ増幅手法に従って、本明細書で提供される核酸配列及びアミノ酸配列に基づいて設計することができる。その後、増幅されたＧＩＰＲ核酸は、適切なベクターへとクローニングし、ＤＮＡ配列解析によって特徴付けることができる。
本明細書で提供されるＧＩＰＲ配列の全て又は一部の単離又は増幅においてプローブとして使用するためのオリゴヌクレオチドは、例えば、自動化ＤＮＡ合成装置などの標準的な合成手法を使用して設計及び生成することができるか、又はより長いＤＮＡ配列から単離することができる。
ヒトＧＩＰＲの４６６のアミノ酸の配列は、（Ｖｏｌｚ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３７３：２３－２９（１９９５）、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿０００１５５５）：
Figure 0007250706000004
 であり、
下記のＤＮＡ配列（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００１６４）によってコードされる：
Figure 0007250706000005
Figure 0007250706000006
ヒトＧＩＰＲの４３０のアミノ酸のアイソフォーム（アイソフォームＸ１）は、自動化コンピューター解析によって予測されたものであり、配列（ＮＣＢＩ参照配列ＸＰ＿００５２５８７９０）：
Figure 0007250706000007
 を有し、
下記のＤＮＡ配列によってコードされる：
Figure 0007250706000008
ヒトＧＩＰＲの４９３のアミノ酸のアイソフォームは、選択的スプライシングによって生成するものであり、配列（Ｇｒｅｍｌｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４４：１２０２－８（１９９５）、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ配列識別子：Ｐ４８５４６－２）：
Figure 0007250706000009
 を有し、
下記のＤＮＡ配列によってコードされる：
Figure 0007250706000010
マウスＧＩＰＲの４６０のアミノ酸の配列は、（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１０７４２８４、ｕｎｉｐｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ Ｑ０Ｐ５４３－１）（Ｖａｓｓｉｌａｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ＵＳＡ ２００３，１００：４９０３－４９０８を参照のこと）
Figure 0007250706000011
 であり、
下記のＤＮＡ配列（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００１０８０８１５）によってコードされる：
Figure 0007250706000012
マウスＧＩＰＲの２３０のアミノ酸のアイソフォームは、選択的スプライシングによって生成するものであり、配列（Ｇｅｒｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ，１４：２１２１－２１２７（２００４）、ＮＣＢＩ参照配列：ＡＡＩ２０６７４）：
Figure 0007250706000013
 を有し、
下記のＤＮＡ配列によってコードされる：
Figure 0007250706000014
本明細書に記載の「ＧＩＰＲポリペプチド」という用語は、例えば、配列番号３１４１、配列番号３１４３、又は配列番号３１４５のヒトアミノ酸配列などの天然起源のＧＩＰＲポリペプチド配列を包含する。しかしながら、「ＧＩＰＲポリペプチド」という用語は、例えば、配列番号３１４１、配列番号３１４３、又は配列番号３１４５などの天然起源のＧＩＰＲポリペプチド配列のアミノ酸配列と１つ又は複数のアミノ酸が異なり、その結果、配列が、配列番号３１４１、配列番号３１４３、又は配列番号３１４５と少なくとも８５％で同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドも包含する。ＧＩＰＲポリペプチドは、天然起源又は非天然起源のアミノ酸を使用し、ＧＩＰＲポリペプチドの特定の位置に対して１つ又は複数のアミノ酸置換（保存的又は非保存的なもの）を導入することによって生成することができる。
「保存的アミノ酸置換」では、天然のアミノ酸残基（すなわち、野生型ＧＩＰＲポリペプチド配列の所与の位置に見られる残基）と、非天然の残基（すなわち、野生型ＧＩＰＲポリペプチド配列の所与の位置に見られない残基）と、が置換され得、その結果、その位置のアミノ酸残基の極性又は電荷に対する影響は、ほとんど存在しないか、又は全く存在しない。保存的アミノ酸置換は、典型的には生物学的な系における合成によってではなく、化学的なペプチド合成によって組み込まれる非天然起源のアミノ酸残基も包含する。こうしたものには、ペプチド模倣体、及びアミノ酸部分が逆転又は反転した他の形態が含まれる。
天然起源の残基は、下記の共通の側鎖特性に基づくクラスに分類することができる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
（２）中性の親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
（４）塩基性：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
（５）鎖の配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、及び
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
アミノ酸の追加の分類群は、例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ（１９８４）ＰＲＯＴＥＩＮＳ：ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ（２ｄ Ｅｄ．１９９３），Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙに記載の原理を使用して構築することもできる。いくつかの場合では、そのような特性の２つ以上に基づいて置換を更に特徴付けることが有用であり得る（例えば、Ｔｈｒ残基などの「小極性」残基での置換は、適切な状況では高度に保存的な置換となり得る）。
保存的置換は、こうしたクラスの１つのメンバーと、同一クラスの別のメンバーとの交換を伴い得る。非保存的置換は、こうしたクラスの１つのメンバーと、別のクラスのメンバーとの交換を伴い得る。
上記の分類のものと類似の生理化学的特性を有することが知られる合成アミノ酸残基、希少アミノ酸残基、又は改変アミノ酸残基を、配列における特定のアミノ酸残基を「保存的」に置換するものとして使用することができる。例えば、Ｄ－Ａｒｇ残基は、典型的なＬ－Ａｒｇ残基を置換するものとして働き得る。２つ以上の上記のクラスに関して特定の置換を説明することができる場合もあり得る（例えば、小さな疎水性の残基での置換は、上記のクラスの両方に見られる残基、又は両方の定義を満たすそのような残基と類似の生理化学的特性を有することが当該技術分野において知られる他の合成残基、希少残基、若しくは改変残基での１つのアミノ酸の置換を意味する）。
本明細書で提供されるＧＩＰＲポリペプチドをコードする核酸配列には、配列番号３１４１、配列番号３１４３、又は配列番号３１４５と縮重関係にあるものと、本開示の他の態様に由来する、配列番号３１４１、配列番号３１４３、又は配列番号３１４５のポリペプチド変異体をコードするものと、が含まれる。
本明細書で提供されるＧＩＰＲ核酸配列を発現するために、標準的なクローニング手法及び発現手法に従って、例えば、配列番号３１４１、配列番号３１４３、又は配列番号３１４５などの適切なコード配列を適切なベクターにクローニングすることができ、適切な宿主への導入の後、配列が発現することで、コードされるポリペプチドを生成することができ、こうした手法は、当該技術分野において知られている（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｊ．，Ｆｒｉｔｓｈ，Ｅ．Ｆ．，ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｔ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ２ｎｄ，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９に記載される）。本発明は、本発明による核酸配列を含むそのようなベクターにも関する。
「ベクター」は、（ａ）ポリペプチドをコードする核酸配列の発現を促進する送達媒体、（ｂ）そこからのポリペプチドの生成を促進する送達媒体、（ｃ）それを用いる標的細胞の遺伝子導入／形質転換を促進する送達媒体、（ｄ）核酸配列の複製を促進する送達媒体、（ｅ）核酸の安定性を促進する送達媒体、（ｆ）核酸及び／又は形質転換／遺伝子導入細胞の検出を促進する送達媒体、及び／又は（ｇ）ポリペプチドをコードする核酸に対して有利な生物学的及び／又は生理化学的な機能を別の形で付与する送達媒体を指す。ベクターは、染色体ベクター、非染色体ベクター、及び合成核酸ベクター（適切な一連の発現制御要素を含む核酸配列）を含む、任意の適切なベクターであり得る。そのようなベクターの例には、ＳＶ４０の誘導体、細菌プラスミド、ファージＤＮＡ、バキュロウイルス、酵母プラスミド、プラスミドとファージＤＮＡとの組み合わせに由来するベクター、並びにウイルス核酸（ＲＮＡ又はＤＮＡ）ベクターが含まれる。
組換え発現ベクターは、原核細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）又は真核細胞（例えば、バキュロウイルス発現ベクターを使用する昆虫細胞、酵母細胞、若しくは哺乳類細胞）においてＧＩＰＲタンパク質が発現するように設計することができる。１つの実施形態では、宿主細胞は、哺乳類の非ヒト宿主細胞である。代表的な宿主細胞には、典型的にはクローニング及び発現に使用される宿主が含まれ、こうした宿主には、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ株であるＴＯＰ１０Ｆ’、ＴＯＰ１０、ＤＨ１０Ｂ、ＤＨ５ａ、ＨＢ１０１、Ｗ３１１０、ＢＬ２１（ＤＥ３）、及びＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ、ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、哺乳類細胞株であるＣＨＯ、ＣＨＯ－Ｋ１、ＨＥＫ２９３、２９３－ＥＢＮＡｐＩＮベクター（Ｖａｎ Ｈｅｅｋｅ ＆ Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４：５５０３－５５０９（１９８９）、ｐＥＴベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）が含まれる。あるいは、組換え発現ベクターは、例えば、Ｔ７プロモーター調節配列及びＴ７ポリメラーゼ及びインビトロの翻訳システムを使用し、インビトロで転写及び翻訳することができる。好ましくは、ベクターは、ポリペプチドをコードする核酸配列を含むクローニング部位の上流にプロモーターを含む。スイッチのオンオフが切り替え可能なプロモーターの例には、ｌａｃプロモーター、Ｔ７プロモーター、ｔｒｃプロモーター、ｔａｃプロモーター、及びｔｒｐプロモーターが含まれる。
したがって、ＧＩＰＲをコードする核酸配列を含み、組換えＧＩＰＲの発現を促進するベクターが本明細書で提供される。様々な実施形態において、ベクターは、ＧＩＰＲの発現を調節するヌクレオチド配列を機能可能なように連結して含む。ベクターは、任意の適切なプロモーター、エンハンサー、及び他の発現促進要素を含み得るか、又はそれと結び付けられ得る。そのような要素の例には、強力な発現プロモーター（例えば、ヒトＣＭＶ ＩＥプロモーター／エンハンサー、ＲＳＶプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ＳＬ３－３プロモーター、ＭＭＴＶプロモーター、若しくはＨＩＶ ＬＴＲプロモーター、ＥＦ１アルファプロモーター、ＣＡＧプロモーター）、有効なポリ（Ａ）終結配列、Ｅ．ｃｏｌｉにおけるプラスミド産物のための複製起点、選択可能マーカーとしての抗生物質耐性遺伝子、及び／又は簡便なクローニング部位（例えば、ポリリンカー）が含まれる。ベクターは、ＣＭＶ ＩＥなどの恒常性プロモーターとは対照的な誘導性プロモーターも含み得る。１つの態様では、肝臓組織又は膵臓組織などの代謝的に関連する組織における配列の発現を促進する組織特異的プロモーターに機能可能なように連結されたＧＩＰＲポリペプチドコード配列を含む核酸が提供される。
本開示の別の態様では、本明細書に開示のＧＩＰＲ核酸及びベクターを含む宿主細胞が提供される。様々な実施形態において、ベクター又は核酸は、宿主細胞ゲノムに組み込まれ、他の実施形態では、ベクター又は核酸は、染色体外に存在する。
そのような核酸、ベクター、又はそれらのいずれか若しくは両方の組み合わせを含む酵母細胞、細菌細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）、及び哺乳類細胞（例えば、不死化哺乳類細胞）などの組換え細胞が提供される。様々な実施形態において、ＧＩＰＲポリペプチドが発現するようにコードされる配列を含む、プラスミド、コスミド、ファージミド、又は直鎖発現要素などの非組み込み核酸を含む細胞が提供される。
本明細書で提供されるＧＩＰＲポリペプチドをコードする核酸配列を含むベクターは、形質転換又は遺伝子導入によって宿主細胞に導入することができる。細胞を発現ベクターで形質転換する方法はよく知られている。
ＧＩＰＲをコードする核酸は、ウイルスベクターを介して宿主細胞又は宿主動物に配置及び／又は送達することができる。この能力を有する任意の適切なウイルスベクターを使用することができる。ウイルスベクターは、単独、あるいは所望の宿主細胞における本発明の核酸の送達、複製、及び／又は発現を促進する１つ又は複数のウイルスタンパク質と組み合わせて、任意の数のウイルスポリヌクレオチドを含み得る。ウイルスベクターは、ウイルスゲノムの全て若しくは一部を含むポリヌクレオチド、ウイルスタンパク質／核酸複合体、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）、又はウイルス核酸及びＧＩＰＲポリペプチドをコードする核酸を含むインタクトなウイルス粒子であり得る。ウイルス粒子であるウイルスベクターは、野生型ウイルス粒子又は改変ウイルス粒子を含み得る。ウイルスベクターは、アデノウイルスベクターアンプリコンなどの、複製及び／又は発現のための別のベクター又は野生型ウイルスが存在する必要があるベクターであり得る（例えば、ウイルスベクターは、ヘルパー依存性ウイルスであり得る）。典型的には、そのようなウイルスベクターは、野生型ウイルス粒子からなるか、あるいは導入遺伝子容量が増えるか、又は核酸の遺伝子導入及び／又は発現に役立つようにそのタンパク質及び／又は核酸含量が改変されたウイルス粒子からなる（そのようなベクターの例には、ヘルペスウイルス／ＡＡＶアンプリコンが含まれる）。典型的には、ウイルスベクターは、通常はヒトに感染するウイルスと類似のもの及び／又はそれに由来するものである。この点に関して適切なウイルスベクター粒子には、例えば、アデノウイルスベクター粒子（アデノウイルス科の任意のウイルス又はアデノウイルス科のウイルスに由来する任意のウイルスを含む）、アデノ随伴ウイルスベクター粒子（ＡＡＶベクター粒子）又は他のパルボウイルス及びパルボウイルスベクター粒子、パピローマウイルスベクター粒子、フラビウイルスベクター、アルファウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、レトロウイルスベクター（レンチウイルスベクターを含む）が含まれる。
本明細書に記載されるように発現するＧＩＰＲポリペプチドは、標準的なタンパク質精製方法を使用して単離することができる。ＧＩＰＲポリペプチドは、それを自然に発現する細胞から単離することができるか、又は例えば、ＧＩＰＲを自然には発現しない細胞などの、ＧＩＰＲを発現するように操作された細胞から単離することができる。
ＧＩＰＲポリペプチドを単離するために用いることができるタンパク質精製方法、並びに関連する材料及び試薬は、当該技術分野において知られている。ＧＩＰＲポリペプチドの単離に有用であり得る追加の精製方法は、Ｂｏｏｔｃｏｖ ＭＲ，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１１５１４－９，Ｆａｉｒｌｉｅ ＷＤ，２０００，Ｇｅｎｅ ２５４：６７－７６などの参考文献において見つけることができる。
ヒトＧＩＰＲ（ｈＧＩＰＲ）を含む、ＧＩＰＲに結合するアンタゴニスト抗原結合タンパク質が本明細書で提供される。１つの実施形態では、ヒトＧＩＰＲは、配列番号３１４１に示されるものなどの配列を有する。別の実施形態では、ヒトＧＩＰＲは、配列番号３１４３に示されるものなどの配列を有する。別の実施形態では、ヒトＧＩＰＲは、配列番号３１４５に示されるものなどの配列を有する。
提供される抗原結合タンパク質は、本明細書に記載の相補性決定領域（ＣＤＲ）が１つ又は複数組み込まれる及び／又は連結されるポリペプチドである。いくつかの抗原結合タンパク質では、ＣＤＲは、「フレームワーク」領域に組み込まれ、この領域によってＣＤＲの方向が整えられ、その結果、ＣＤＲの適切な抗原結合特性が達成される。本明細書に記載のある特定の抗原結合タンパク質は、抗体であるか、又は抗体に由来する。他の抗原結合タンパク質では、ＣＤＲ配列は、異なる型のタンパク質骨格に組み込まれる。様々な構造が以下に更に記載される。
本明細書に開示の抗原結合タンパク質は、様々な有用性を有する。抗原結合タンパク質は、例えば、特異的結合アッセイ、ＧＩＰＲの親和性精製、及びＧＩＰＲ活性の他のアンタゴニストを同定するためのスクリーニングアッセイにおいて有用である。抗原結合タンパク質の他の用途には、例えば、ＧＩＰＲと関連する疾患又は病状の診断、及びＧＩＰＲの存在の有無を決定するためのスクリーニングアッセイが含まれる。提供される抗原結合タンパク質がアンタゴニストであることを考慮すると、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、体重増加の低減に有用な治療方法において、食物摂取量が維持されるか、又は増加し、体脂肪量％が増加し、除脂肪量％が増加する間でさえも、耐糖能を改善し、インスリンレベルを低減し、コレステロール及びトリグリセリドのレベルを低減することで価値を有する。したがって、抗原結合タンパク質は、例えば、２型糖尿病などの糖尿病、肥満、脂質異常症、グルコースレベルの上昇、又はインスリンレベルの上昇の治療及び予防において有用性を有する。
ＧＩＰＲの活性の調節に有用な様々な選択的結合剤が提供される。こうした薬剤には、例えば、抗原結合ドメインを含み、ＧＩＰＲポリペプチド、具体的には、ヒトＧＩＰＲに特異的に結合する抗原結合タンパク質（例えば、ｓｃＦｖ、ドメイン抗体、及び抗原結合領域を有するポリペプチド）が含まれる。こうした薬剤のいくつかは、例えば、ＧＩＰＲの活性増進に有用であり、ＧＩＰＲと関連する１つ又は複数の活性を活性化することができる。
一般に、提供される抗原結合タンパク質は、典型的には、本明細書に記載のＣＤＲを１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ）含む。いくつかの場合では、抗原結合タンパク質は、（ａ）ポリペプチド構造と、（ｂ）ポリペプチド構造に挿入及び／又は連結される１つ又は複数のＣＤＲと、を含む。ポリペプチド構造は、様々な異なる形態をとり得る。例えば、ポリペプチド構造は、天然起源の抗体又はその断片若しくは変異体のフレームワークであり得るか、又はそれを含み得、あるいは本質的に完全に合成のものであり得る。様々なポリペプチド構造の例が以下に更に記載される。
ある特定の実施形態では、抗原結合タンパク質のポリペプチド構造は、抗体であるか、又は抗体に由来する。したがって、提供されるある特定の抗原結合タンパク質の例には、限定はされないが、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体（Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）、合成抗体（本明細書では「抗体模倣体」と称されることがある）、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合体、及びそれぞれのその一部又は断片が含まれる。いくつかの場合では、抗原結合タンパク質は、完全抗体の免疫学的断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２）である。他の場合では、抗原結合タンパク質は、本発明の抗体に由来するＣＤＲを使用するｓｃＦｖである。
本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、ヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３１４１のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３１４３のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、配列番号３１４５のアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるヒトＧＩＰＲに特異的に結合する。
提供される抗原結合タンパク質は、アンタゴニストであり、典型的には、下記の特性の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つ全てを有する：
（ａ）ＧＩＰＲへのＧＩＰの結合を阻止又は低減する能力であって、例えば、放射性標識若しくは蛍光標識されたリガンドによる結合試験などの方法、又は本明細書に記載の方法（例えば、ｃＡＭＰアッセイ若しくは他の機能アッセイ）によってレベルを測定することができる能力。同等条件下での配列番号３１４１、配列番号３１４３、又は配列番号３１４５の事前処理レベルと比較して、低減は、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、又はそれを超える割合となり得る。
（ｂ）血中グルコースを低減する能力、
（ｃ）耐糖能を向上させる能力、
（ｄ）インスリン感受性を向上させる能力、
（ｅ）体重を低減する能力、又は体重増加を低減する能力、
（ｆ）体脂肪量を低減する能力、又は脂肪組織における炎症を低減する能力、
（ｇ）絶食時のインスリンレベルを低減する能力、
（ｈ）循環コレステロールレベルを低減する能力、
（ｉ）循環トリグリセリドレベルを低減する能力、
（ｊ）脂肪肝を低減する能力、又は肝臓におけるトリグリセリドレベルを低減する能力、
（ｋ）ＡＳＴ、ＡＬＴ、及び／又はＡＬＰのレベルを低減する。
１つの実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、下記の活性の１つ又は複数を有する：
（ａ）ヒトＧＩＰＲに結合し、その結果、例えば、表面プラズマ共鳴（ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍａ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）又は結合平衡除外法の手法を介して測定すると、ＫＤが、≦２００ｎＭ、≦１５０ｎＭ、≦１００ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５ｎＭ、≦２ｎＭ、又は≦１ｎＭとなる。
（ｂ）ヒト血清における半減期が少なくとも３日である、
提供される抗原結合タンパク質のいくつかの、ＧＩＰＲに対する結合速度（ｋａ）は、例えば、後述のように測定すると、少なくとも１０４／Ｍｘ秒、少なくとも１０５／Ｍｘ秒、又は少なくとも１０６／Ｍｘ秒である。提供されるある特定の抗原結合タンパク質が有する解離速度（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）又は解離速度（ｏｆｆ－ｒａｔｅ）は遅い。いくつかの抗原結合タンパク質は、例えば、１ｘ１０－２秒－１、又は１ｘ１０－３秒－１、又は１ｘ１０－４秒－１、又は１ｘ１０－５秒－１というｋｄ（解離乗数）を有する。ある特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、２５ｐＭ未満、５０ｐＭ未満、１００ｐＭ未満、５００ｐＭ未満、１ｎＭ未満、５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、又は５０ｎＭ未満のＫＤ（平衡結合親和性）を有する。
別の態様では、インビトロ又はインビボ（例えば、ヒト対象に投与されるとき）の半減期が少なくとも１日である抗原結合タンパク質が提供される。１つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、少なくとも３日の半減期を有する。様々な他の実施形態では、抗原結合タンパク質は、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１５日、２０日、２５日、３０日、４０日、５０日、又は６０日以上の半減期を有する。別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、非誘導体化抗体又は非改変抗体と比較してその半減期が長くなるように誘導体化又は改変される。別の実施形態では、血清半減期を増加させるために抗原結合タンパク質に点変異が含められる。そのような変異体及び誘導体化形態に関する詳細は、以下に更に提供される。
提供される抗原結合タンパク質のいくつかは、典型的には、天然起源の抗体と関連する構造を有する。こうした抗体の構造単位は、典型的には、１つ又は複数の四量体を含み、四量体はそれぞれ、ポリペプチド鎖の２つの同一のカプレットから構成されるが、哺乳類のいくつかの種は、単一の重鎖のみを有する抗体も産生する。典型的な抗体では、それぞれの対又はカプレットは、１つの全長「軽」鎖（ある特定の実施形態では、約２５ｋＤａ）と、１つの全長「重」鎖（ある特定の実施形態では、約５０～７０ｋＤａ）と、を含む。個々の免疫グロブリン鎖はそれぞれ、いくつかの「免疫グロブリンドメイン」から構成され、「免疫グロブリンドメイン」はそれぞれ、およそ９０～１１０のアミノ酸からなり、特徴的なフォールディングパターンを示す。こうしたドメインは、抗体ポリペプチドを構成する基本単位である。それぞれの鎖のアミノ末端部分は、典型的には、抗原認識を担う可変ドメインを含む。カルボキシ末端部分は、鎖のもう一方の末端と比較して進化的に保存度が高く、「定常領域」又は「Ｃ領域」と称される。ヒト軽鎖は、一般に、カッパー軽鎖及びラムダ軽鎖として分類され、こうした軽鎖はそれぞれ、１つの可変ドメイン及び１つの定常ドメインを含む。重鎖は、典型的には、ミュー鎖、デルタ鎖、ガンマ鎖、アルファ鎖、又はイプシロン鎖として分類され、こうした鎖は、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥとして抗体のアイソタイプを定義する。ＩｇＧは、限定はされないが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含む、いくつかのサブタイプを有する。ＩｇＭサブタイプには、ＩｇＭ及びＩｇＭ２が含まれる。ＩｇＡサブタイプには、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２が含まれる。ヒトでは、ＩｇＡアイソタイプ及びＩｇＤアイソタイプは、４つの重鎖及び４つの軽鎖を含み、ＩｇＧアイソタイプ及びＩｇＥアイソタイプは、２つの重鎖及び２つの軽鎖を含み、ＩｇＭアイソタイプは、５つの重鎖及び５つの軽鎖を含む。重鎖のＣ領域は、典型的には、エフェクター機能を担い得るドメインを１つ又は複数含む。重鎖の定常領域ドメインの数は、アイソタイプに依存することになる。ＩｇＧの重鎖は、例えば、重鎖のそれぞれが、ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３として知られる３つのＣ領域ドメインを含む。提供される抗体は、こうしたアイソタイプ及びサブタイプのいずれかを有し得る。ある特定の実施形態では、ＧＩＰＲ抗体は、ＩｇＧ１サブタイプ、ＩｇＧ２サブタイプ、又はＩｇＧ４サブタイプのものである。「ＧＩＰＲ抗体」及び「抗ＧＩＰＲ抗体」という用語は、本出願及び図を通して互換的に使用される。用語は両方共、ＧＩＰＲに結合する抗体を指す。
全長の軽鎖及び重鎖では、可変領域及び定常領域は、約１２以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって連結され、重鎖は、約１０以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。例えば、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．）１９８９，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ（あらゆる目的を対象としてその全体が参照によって本明細書に組み込まれる）を参照のこと。それぞれの軽鎖／重鎖対の可変領域は、典型的には、抗原結合部位を形成する。
本明細書で提供される抗体については、免疫グロブリン鎖の可変領域は、一般に、３つの超可変領域（「相補性決定領域」又はＣＤＲと呼ばれることの方が多い）によって連結された相対的に保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）を含む同一の全体構造を示す。上述のそれぞれの重鎖／軽鎖対の２つの鎖に由来するＣＤＲは、典型的には、フレームワーク領域によって整列されることで、ＧＩＰＲに存在する特定のエピトープと特異的に結合する構造を形成する。こうした要素は、天然起源の軽鎖可変領域と重鎖可変領域との両方において、典型的には、Ｎ末端からＣ末端にかけて下記の順序で存在する：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４。こうしたドメインのそれぞれの位置を占めるアミノ酸に対して番号を割り当てるための番号付けシステムが考案されている。この番号付けシステムは、Ｋａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（１９８７ ａｎｄ １９９１，ＮＩＨ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）、又はＣｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ３４２：８７８－８８３において定義されている。
後述の実施例に記載されるように調製及び同定される特定の抗体の配列情報は、表１にまとめられている。したがって、１つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、表１の行の１つにおいて特定されるＣＤＲ配列、可変ドメイン配列、並びに軽鎖配列及び重鎖配列を有する抗体である。
本発明の抗体及びその断片の可変軽鎖配列、可変重鎖配列、軽鎖配列、重鎖配列、ＣＤＲＬ１配列、ＣＤＲＬ２配列、ＣＤＲＬ３配列、ＣＤＲＨ１配列、ＣＤＲＨ２配列、及びＣＤＲＨ３配列には配列番号が割り当てられており、こうした配列番号は、表１に示される。本発明の抗体及びその断片の可変軽鎖配列、可変重鎖配列、軽鎖配列、重鎖配列、ＣＤＲＬ１配列、ＣＤＲＬ２配列、ＣＤＲＬ３配列、ＣＤＲＨ１配列、ＣＤＲＨ２配列、及びＣＤＲＨ３配列をコードするポリヌクレオチドにも配列番号が割り当てられており、こうした配列番号は、表２に示される。本発明の抗原結合タンパク質は、配列番号によって特定することができるが、構築物名（例えば、２Ｃ２．００５）又は識別子番号（例えば、ｉＰＳ：３３６１７５）によっても特定することができる。以下の表１～５において特定される抗原結合タンパク質は、構築物名に基づくファミリーに分類することができる。例えば、「４Ｂ１ファミリー」は、構築物４Ｂ１、構築物４Ｂ１．０１０、構築物４Ｂ１．０１１、構築物４Ｂ１．０１２、構築物４Ｂ１．０１３、構築物４Ｂ１．０１４、構築物４Ｂ１．０１５、及び構築物４Ｂ１．０１６を含む。
本明細書で提供される様々な軽鎖可変領域及び重鎖可変領域は、表３に示される。こうした可変領域のそれぞれを重鎖定常領域又は軽鎖定常領域に付加することで、それぞれ完全抗体の重鎖及び軽鎖を構成し得る。更に、そのようにして生成した重鎖配列及び軽鎖配列のそれぞれを組み合わせることで完全抗体の構造を形成し得る。
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１つの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号１～１５７からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号１５８～３１４からなる群から選択される配列を含む重鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５８を含む重鎖可変領域、配列番号２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５９を含む重鎖可変領域、配列番号３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６０を含む重鎖可変領域、配列番号４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６１を含む重鎖可変領域、配列番号５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６２を含む重鎖可変領域、配列番号６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６３を含む重鎖可変領域、配列番号７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６４を含む重鎖可変領域、配列番号８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６５を含む重鎖可変領域、配列番号９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６を含む重鎖可変領域、配列番号１０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６７を含む重鎖可変領域、配列番号１１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６８を含む重鎖可変領域、配列番号１２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６９を含む重鎖可変領域、配列番号１３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７０を含む重鎖可変領域、配列番号１４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７１を含む重鎖可変領域、配列番号１５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７２を含む重鎖可変領域、配列番号１６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７３を含む重鎖可変領域、配列番号１７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７４を含む重鎖可変領域、配列番号１８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７５を含む重鎖可変領域、配列番号１９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７６を含む重鎖可変領域、配列番号２０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７７を含む重鎖可変領域、配列番号２１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７８を含む重鎖可変領域、配列番号２２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７９を含む重鎖可変領域、配列番号２３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８０を含む重鎖可変領域、配列番号２４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８１を含む重鎖可変領域、配列番号２５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８２を含む重鎖可変領域、配列番号２６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８３を含む重鎖可変領域、配列番号２７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８４を含む重鎖可変領域、配列番号２８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８５を含む重鎖可変領域、配列番号２９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８６を含む重鎖可変領域、配列番号３０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８７を含む重鎖可変領域、配列番号３１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８８を含む重鎖可変領域、配列番号３２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８９を含む重鎖可変領域、配列番号３３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９０を含む重鎖可変領域、配列番号３４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９１を含む重鎖可変領域、配列番号３５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９２を含む重鎖可変領域、配列番号３６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９３を含む重鎖可変領域、配列番号３７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９４を含む重鎖可変領域、配列番号３８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９５を含む重鎖可変領域、配列番号３９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９６を含む重鎖可変領域、配列番号４０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９７を含む重鎖可変領域、配列番号４１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９８を含む重鎖可変領域、配列番号４２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９９を含む重鎖可変領域、配列番号４３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２００を含む重鎖可変領域、配列番号４４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０１を含む重鎖可変領域、配列番号４５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０２を含む重鎖可変領域、配列番号４６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０３を含む重鎖可変領域、配列番号４７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０４を含む重鎖可変領域、配列番号４８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０５を含む重鎖可変領域、配列番号４９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０６を含む重鎖可変領域、配列番号５０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０７を含む重鎖可変領域、配列番号５１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０８を含む重鎖可変領域、配列番号５２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０９を含む重鎖可変領域、配列番号５３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１０を含む重鎖可変領域、配列番号５４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１１を含む重鎖可変領域、配列番号５５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１２を含む重鎖可変領域、配列番号５６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１３を含む重鎖可変領域、配列番号５７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１４を含む重鎖可変領域、配列番号５８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１５を含む重鎖可変領域、配列番号５９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１６を含む重鎖可変領域、配列番号６０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１７を含む重鎖可変領域、配列番号６１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１８を含む重鎖可変領域、配列番号６２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１９を含む重鎖可変領域、配列番号６３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２０を含む重鎖可変領域、配列番号６４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２１を含む重鎖可変領域、配列番号６５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２２を含む重鎖可変領域、配列番号６６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２３を含む重鎖可変領域、配列番号６７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２４を含む重鎖可変領域、配列番号６８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２５を含む重鎖可変領域、配列番号６９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２６を含む重鎖可変領域、配列番号７０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２７を含む重鎖可変領域、配列番号７１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２８を含む重鎖可変領域、配列番号７２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２９を含む重鎖可変領域、配列番号７３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３０を含む重鎖可変領域、配列番号７４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３１を含む重鎖可変領域、配列番号７５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３２を含む重鎖可変領域、配列番号７６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３３を含む重鎖可変領域、配列番号７７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３４を含む重鎖可変領域、配列番号７８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３５を含む重鎖可変領域、配列番号７９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３６を含む重鎖可変領域、配列番号８０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３７を含む重鎖可変領域、配列番号８１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３８を含む重鎖可変領域、配列番号８２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３９を含む重鎖可変領域、配列番号８３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４０を含む重鎖可変領域、配列番号８４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４１を含む重鎖可変領域、配列番号８５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４２を含む重鎖可変領域、配列番号８６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４３を含む重鎖可変領域、配列番号８７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４４を含む重鎖可変領域、配列番号８８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４５を含む重鎖可変領域、配列番号８９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４６を含む重鎖可変領域、配列番号９０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４７を含む重鎖可変領域、配列番号９１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４８を含む重鎖可変領域、配列番号９２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４９を含む重鎖可変領域、配列番号９３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５０を含む重鎖可変領域、配列番号９４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５１を含む重鎖可変領域、配列番号９５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５２を含む重鎖可変領域、配列番号９６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５３を含む重鎖可変領域、配列番号９７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５４を含む重鎖可変領域、配列番号９８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５５を含む重鎖可変領域、配列番号９９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５６を含む重鎖可変領域、配列番号１００を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５７を含む重鎖可変領域、配列番号１０１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５８を含む重鎖可変領域、配列番号１０２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５９を含む重鎖可変領域、配列番号１０３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６０を含む重鎖可変領域、配列番号１０４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６１を含む重鎖可変領域、配列番号１０５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６２を含む重鎖可変領域、配列番号１０６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６３を含む重鎖可変領域、配列番号１０７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６４を含む重鎖可変領域、配列番号１０８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６５を含む重鎖可変領域、配列番号１０９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６６を含む重鎖可変領域、配列番号１１０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６７を含む重鎖可変領域、配列番号１１１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６８を含む重鎖可変領域、配列番号１１２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６９を含む重鎖可変領域、配列番号１１３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７０を含む重鎖可変領域、配列番号１１４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７１を含む重鎖可変領域、配列番号１１５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７２を含む重鎖可変領域、配列番号１１６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７３を含む重鎖可変領域、配列番号１１７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７４を含む重鎖可変領域、配列番号１１８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７５を含む重鎖可変領域、配列番号１１９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７６を含む重鎖可変領域、配列番号１２０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７７を含む重鎖可変領域、配列番号１２１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７８を含む重鎖可変領域、配列番号１２２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７９を含む重鎖可変領域、配列番号１２３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８０を含む重鎖可変領域、配列番号１２４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８１を含む重鎖可変領域、配列番号１２５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８２を含む重鎖可変領域、配列番号１２６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８３を含む重鎖可変領域、配列番号１２７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８４を含む重鎖可変領域、配列番号１２８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８５を含む重鎖可変領域、配列番号１２９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８６を含む重鎖可変領域、配列番号１３０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８７を含む重鎖可変領域、配列番号１３１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８８を含む重鎖可変領域、配列番号１３２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８９を含む重鎖可変領域、配列番号１３３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９０を含む重鎖可変領域、配列番号１３４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９１を含む重鎖可変領域、配列番号１３５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９２を含む重鎖可変領域、配列番号１３６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９３を含む重鎖可変領域、配列番号１３７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９４を含む重鎖可変領域、配列番号１３８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９５を含む重鎖可変領域、配列番号１３９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９６を含む重鎖可変領域、配列番号１４０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９７を含む重鎖可変領域、配列番号１４１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９８を含む重鎖可変領域、配列番号１４２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９９を含む重鎖可変領域、配列番号１４３を含む軽鎖可変領域及び配列番号３００を含む重鎖可変領域、配列番号１４４を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０１を含む重鎖可変領域、配列番号１４５を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０２を含む重鎖可変領域、配列番号１４６を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０３を含む重鎖可変領域、配列番号１４７を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０４を含む重鎖可変領域、配列番号１４８を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０５を含む重鎖可変領域、配列番号１４９を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０６を含む
重鎖可変領域、配列番号１５０を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０７を含む重鎖可変領域、配列番号１５１を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０８を含む重鎖可変領域、配列番号１５２を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０９を含む重鎖可変領域、配列番号１５３を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１０を含む重鎖可変領域、配列番号１５４を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１１を含む重鎖可変領域、配列番号１５５を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１２を含む重鎖可変領域、配列番号１５６を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１５７を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１４を含む重鎖可変領域、からなる群から選択される軽鎖可変領域と重鎖可変領域との組み合わせを含む。
１つの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号１５７１～１７２７からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域と、配列番号１７２８～１８８４からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域とを含む。
１つの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号１５７１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７２８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５７２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７２９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５７３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５７４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５７５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５７６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５７７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５７８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５７９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５８０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５８１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５８２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７３９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５８３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５８４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５８５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５８６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５８７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５８８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５８９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５９０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５９１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５９２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７４９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５９３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５９４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５９５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５９６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５９７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５９８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１５９９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６００を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６０１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６０２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７５９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６０３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６０４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６０５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６０６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６０７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６０８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６０９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６１０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６１１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６１２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７６９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６１３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６１４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６１５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６１６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６１７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６１８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６１９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６２０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６２１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６２２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７７９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６２３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６２４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６２５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６２６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６２７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６２８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６２９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６３０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６３１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６３２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７８９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６３３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６３４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６３５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６３６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６３７を含むポリヌクレオチ
ド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６３８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６３９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６４０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６４１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６４２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１７９９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６４３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８００を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６４４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６４５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６４６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６４７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６４８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６４９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６５０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６５１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６５２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８０９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６５３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６５４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６５５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６５６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６５７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６５８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６５９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６６０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６６１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６６２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８１９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６６３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６６４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６６５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６６６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６６７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６６８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６６９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６７０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６７１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６７２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８２９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６７３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６７４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６７５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６７６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６７７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６７８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６７９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６８０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６８１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６８２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８３９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６８３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６８４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６８５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６８６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６８７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６８８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６８９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６９０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６９１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６９２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８４９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６９３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６９４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６９５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６９６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６９７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６９８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１６９９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７００を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７０１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７０２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８５９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７０３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６０を含むポリヌクレオチ
ド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７０４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７０５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７０６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７０７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７０８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７０９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７１０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７１１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７１２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８６９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７１３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７１４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７１５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７１６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７１７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７１８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７１９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７２０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７２１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７２２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８７９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７２３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７２４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７２５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号１７２６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、並びに配列番号１７２７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号１８８４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、からなる群から選択される軽鎖可変領域と重鎖可変領域との組み合わせを含む。
いくつかの抗原結合タンパク質は、表３に記載の抗体の１つを対象とする行の１つに記載の可変軽ドメイン及び可変重ドメインを含む。いくつかの場合では、抗原結合タンパク質は、表３に記載の抗体の１つに由来する２つの同一の可変軽ドメイン及び２つの同一の可変重ドメインを含む。提供される抗原結合タンパク質のいくつかは、表３に記載の抗体の１つを対象とする行の１つに記載の可変軽ドメイン及び可変重ドメインを含むが、例外として、ドメインの１つ又は両方は、その表において特定される配列とは１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５のアミノ酸残基のみが異なり、そのような配列差異はそれぞれ独立して、単一のアミノ酸の欠失、挿入、又は置換のいずれかであり、こうした欠失、挿入、及び／又は置換の結果として、表３において特定される可変ドメイン配列と比較して、１つ以下、２つ以下、３つ以下、４つ以下、５つ以下、６つ以下、７つ以下、８つ以下、９つ以下、１０以下、１１以下、１２以下、１３以下、１４以下、又は１５以下のアミノ酸が変更されている。１つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、表３に由来する可変領域配列を含むが、Ｎ末端のメチオニンは欠失している。他の抗原結合タンパク質もまた、表３に記載の抗体の１つを対象とする行の１つに記載の可変軽ドメイン及び可変重ドメインを含むが、例外として、ドメインの１つ又は両方は、重鎖可変ドメイン及び／又は軽鎖可変ドメインが、表３において特定される重鎖可変ドメイン配列又は軽鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列との配列同一性が少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるという点において、その表において特定される配列とは異なる。
別の態様では、抗原結合タンパク質は、表３に記載の抗体に由来する可変軽ドメイン又は可変重ドメインのみからなる。更に別の態様では、抗原結合タンパク質は、表３に記載のものに由来する２つ以上の同一の可変重ドメイン又は２つ以上の同一の可変軽ドメインを含む。そのようなドメイン抗体は、以下により詳細に記載されるリンカーを介して共に融合又は連結することができる。ドメイン抗体は、１つ又は複数の分子（例えば、ＰＥＧ又はアルブミン）に融合又は連結することで半減期を延長することもできる。
提供される他の抗原結合タンパク質は、表３に示される重鎖と軽鎖との組み合わせによって形成される抗体の変異体であり、こうした鎖のアミノ酸配列に対して、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の同一性をそれぞれが有する軽鎖及び／又は重鎖を含む。いくつかの場合では、そのような抗体は、少なくとも１つの重鎖及び１つの軽鎖を含む一方で、他の場合では、変異形態は、２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖を含む。
重鎖可変領域の様々な組み合わせを、軽鎖可変領域の様々な組み合わせのいずれかと組み合わせてよい。
追加の実施形態では、本明細書で提供される単離された抗原結合タンパク質は、表３に示される配列を含むヒト抗体であり、ＩｇＧ１型、ＩｇＧ２型、ＩｇＧ３型、又はＩｇＧ４型のものである。
本明細書に開示の抗原結合タンパク質は、１つ又は複数のＣＤＲがそこに移植、挿入、及び／又は連結されたポリペプチドである。抗原結合タンパク質は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つのＣＤＲを有し得る。したがって、抗原結合タンパク質は、例えば、１つの重鎖ＣＤＲ１（「ＣＤＲＨ１」）、及び／又は１つの重鎖ＣＤＲ２（「ＣＤＲＨ２」）、及び／又は１つの重鎖ＣＤＲ３（「ＣＤＲＨ３」）、及び／又は１つの軽鎖ＣＤＲ１（「ＣＤＲＬ１」）、及び／又は１つの軽鎖ＣＤＲ２（「ＣＤＲＬ２」）、及び／又は１つの軽鎖ＣＤＲ３（「ＣＤＲＬ３」）を有し得る。いくつかの抗原結合タンパク質は、ＣＤＲＨ３とＣＤＲＬ３との両方を含む。特定の軽鎖ＣＤＲ及び重鎖ＣＤＲは、それぞれ表４Ａ及び表４Ｂにおいて特定される。
所与の抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）及びフレームワーク領域（ＦＲ）は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．，ＵＳ Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＰＨＳ，ＮＩＨ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２，１９９１によって記載されるシステムを使用して特定してよい。本明細書に開示のある特定の抗体は、表４Ａ及び表４Ｂに示されるＣＤＲの１つ又は複数のアミノ酸配列と同一であるか、又はそれとの実質的な配列同一性を有する１つ又は複数のアミノ酸配列を含む。こうしたＣＤＲでは、上記のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．によって記載されるシステムが使用される。
天然起源の抗体に含まれるＣＤＲの構造及び特性は上述されている。簡潔に記載すると、伝統的な抗体では、ＣＤＲは、抗原への結合及び認識を担う領域をそれが構成する場所である重鎖可変領域及び軽鎖可変領域においてフレームワーク内に組み込まれている。可変領域は、フレームワーク領域（前出のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１によってフレームワーク領域１～４（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）と命名されている。前出のＣｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７も併せて参照のこと）内に少なくとも３つの重鎖ＣＤＲ又は軽鎖ＣＤＲを含む（前出のＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｎ．Ｉ．Ｈ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤを参照のこと。Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３も併せて参照のこと）。しかしながら、本明細書で提供されるＣＤＲは、伝統的な抗体構造の抗原結合ドメインを定義するために使用してよいだけでなく、本明細書に記載の様々な他のポリペプチド構造に組み込んでもよい。
１つの実施形態では、抗体又はその断片は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む。１つの実施形態では、抗体又はその断片は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含み、それぞれのＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３，ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、それぞれ配列番号６２９、配列番号７８６、配列番号９４３、配列番号１１００、配列番号１２５７、及び配列番号１４１４と、配列番号６３０、配列番号７８７、配列番号９４４、配列番号１１０１、配列番号１２５８、及び配列番号１４１５と、配列番号６３１、配列番号７８８、配列番号９４５、配列番号１１０２、配列番号１２５９、及び配列番号１４１６と、配列番号６３２、配列番号７８９、配列番号９４６、配列番号１１０３、配列番号１２６０、及び配列番号１４１７と、配列番号６３３、配列番号７９０、配列番号９４７、配列番号１１０４、配列番号１２６１、及び配列番号１４１８と、配列番号６３４、配列番号７９１、配列番号９４８、配列番号１１０５、配列番号１２６２、及び配列番号１４１９と、配列番号６３５、配列番号７９２、配列番号９４９、配列番号１１０６、配列番号１２６３、及び配列番号１４２０と、配列番号６３６、配列番号７９３、配列番号９５０、配列番号１１０７、配列番号１２６４、及び配列番号１４２１と、配列番号６３７、配列番号７９４、配列番号９５１、配列番号１１０８、配列番号１２６５、及び配列番号１４２２と、配列番号６３８、配列番号７９５、配列番号９５２、配列番号１１０９、配列番号１２６６、及び配列番号１４２３と、配列番号６３９、配列番号７９６、配列番号９５３、配列番号１１１０、配列番号１２６７、及び配列番号１４２４と、配列番号６４０、配列番号７９７、配列番号９５４、配列番号１１１１、配列番号１２６８、及び配列番号１４２５と、配列番号６４１、配列番号７９８、配列番号９５５、配列番号１１１２、配列番号１２６９、及び配列番号１４２６と、配列番号６４２、配列番号７９９、配列番号９５６、配列番号１１１３、配列番号１２７０、及び配列番号１４２７と、配列番号６４３、配列番号８００、配列番号９５７、配列番号１１１４、配列番号１２７１、及び配列番号１４２８と、配列番号６４４、配列番号８０１、配列番号９５８、配列番号１１１５、配列番号１２７２、及び配列番号１４２９と、配列番号６４５、配列番号８０２、配列番号９５９、配列番号１１１６、配列番号１２７３、及び配列番号１４３０と、配列番号６４６、配列番号８０３、配列番号９６０、配列番号１１１７、配列番号１２７４、及び配列番号１４３１と、配列番号６４７、配列番号８０４、配列番号９６１、配列番号１１１８、配列番号１２７５、及び配列番号１４３２と、配列番号６４８、配列番号８０５、配列番号９６２、配列番号１１１９、配列番号１２７６、及び配列番号１４３３と、配列番号６４９、配列番号８０６、配列番号９６３、配列番号１１２０、配列番号１２７７、及び配列番号１４３４と、配列番号６５０、配列番号８０７、配列番号９６４、配列番号１１２１、配列番号１２７８、及び配列番号１４３５と、配列番号６５１、配列番号８０８、配列番号９６５、配列番号１１２２、配列番号１２７９、及び配列番号１４３６と、配列番号６５２、配列番号８０９、配列番号９６６、配列番号１１２３、配列番号１２８０、及び配列番号１４３７と、配列番号６５３、配列番号８１０、配列番号９６７、配列番号１１２４、配列番号１２８１、及び配列番号１４３８と、配列番号６５４、配列番号８１１、配列番号９６８、配列番号１１２５、配列番号１２８２、及び配列番号１４３９と、配列番号６５５、配列番号８１２、配列番号９６９、配列番号１１２６、配列番号１２８３、及び配列番号１４４０と、配列番号６５６、配列番号８１３、配列番号９７０、配列番号１１２７、配列番号１２８４、及び配列番号１４４１と、配列番号６５７、配列番号８１４、配列番号９７１、配列番号１１２８、配列番号１２８５、及び配列番号１４４２と、配列番号６５８、配列番号８１５、配列番号９７２、配列番号１１２９、配列番号１２８６、及び配列番号１４４３と、配列番号６５９、配列番号８１６、配列番号９７３、配列番号１１３０、配列番号１２８７、及び配列番号１４４４と、配列番号６６０、配列番号８１７、配列番号９７４、配列番号１１３１、配列番号１２８８、及び配列番号１４４５と、配列番号６６１、配列番号８１８、配列番号９７５、配列番号１１３２、配列番号１２８９、及び配列番号１４４６と、配列番号６６２、配列番号８１９、配列番号９７６、配列番号１１３３、配列番号１２９０、及び配列番号１４４７と、配列番号６６３、配列番号８２０、配列番号９７７、配列番号１１３４、配列番号１２９１、及び配列番号１４４８と、配列番号６６４、配列番号８２１、配列番号９７８、配列番号１１３５、配列番号１２９２、及び配列番号１４４９と、配列番号６６５、配列番号８２２、配列番号９７９、配列番号１１３６、配列番号１２９３、及び配列番号１４５０と、配列番号６６６、配列番号８２３、配列番号９８０、配列番号１１３７、配列番号１２９４、及び配列番号１４５１と、配列番号６６７、配列番号８２４、配列番号９８１、配列番号１１３８、配列番号１２９５、及び配列番号１４５２と、配列番号６６８、配列番号８２５、配列番号９８２、配列番号１１３９、配列番号１２９６、及び配列番号１４５３と、配列番号６６９、配列番号８２６、配列番号９８３、配列番号１１４０、配列番号１２９７、及び配列番号１４５４と、配列番号６７０、配列番号８２７、配列番号９８４、配列番号１１４１、配列番号１２９８、及び配列番号１４５５と、配列番号６７１、配列番号８２８、配列番号９８５、配列番号１１４２、配列番号１２９９、及び配列番号１４５６と、配列番号６７２、配列番号８２９、配列番号９８６、配列番号１１４３、配列番号１３００、及び配列番号１４５７と、配列番号６７３、配列番号８３０、配列番号９８７、配列番号１１４４、配列番号１３０１、及び配列番号１４５８と、配列番号６７４、配列番号８３１、配列番号９８８、配列番号１１４５、配列番号１３０２、及び配列番号１４５９と、配列番号６７５、配列番号８３２、配列番号９８９、配列番号１１４６、配列番号１３０３、及び配列番号１４６０と、配列番号６７６、配列番号８３３、配列番号９９０、配列番号１１４７、配列番号１３０４、及び配列番号１４６１と、配列番号６７７、配列番号８３４、配列番号９９１、配列番号１１４８、配列番号１３０５、及び配列番号１４６２と、配列番号６７８、配列番号８３５、配列番号９９２、配列番号１１４９、配列番号１３０６、及び配列番号１４６３と、配列番号６７９、配列番号８３６、配列番号９９３、配列番号１１５０、配列番号１３０７、及び配列番号１４６４と、配列番号６８０、配列番号８３７、配列番号９９４、配列番号１１５１、配列番号１３０８、及び配列番号１４６５と、配列番号６８１、配列番号８３８、配列番号９９５、配列番号１１５２、配列番号１３０９、及び配列番号１４６６と、配列番号６８２、配列番号８３９、配列番号９９６、配列番号１１５３、配列番号１３１０、及び配列番号１４６７と、配列番号６８３、配列番号８４０、配列番号９９７、配列番号１１５４、配列番号１３１１、及び配列番号１４６８と、配列番号６８４、配列番号８４１、配列番号９９８、配列番号１１５５、配列番号１３１２、及び配列番号１４６９と、配列番号６８５、配列番号８４２、配列番号９９９、配列番号１１５６、配列番号１３１３、及び配列番号１４７０と、配列番号６８６、配列番号８４３、配列番号１０００、配列番号１１５７、配列番号１３１４、及び配列番号１４７１と、配列番号６８７、配列番号８４４、配列番号１００１、配列番号１１５８、配列番号１３１５、及び配列番号１４７２と、配列番号６８８、配列番号８４５、配列番号１００２、配列番号１１５９、配列番号１３１６、及び配列番号１４７３と、配列番号６８９、配列番号８４６、配列番号１００３、配列番号１１６０、配列番号１３１７、及び配列番号１４７４と、配列番号６９０、配列番号８４７、配列番号１００４、配列番号１１６１、配列番号１３１８、及び配列番号１４７５と、配列番号６９１、配列番号８４８、配列番号１００５、配列番号１１６２、配列番号１３１９、及び配列番号１４７６と、配列番号６９２、配列番号８４９、配列番号１００６、配列番号１１６３、配列番号１３２０、及び配列番号１４７７と、配列番号６９３、配列番号８５０、配列番号１００７、配列番号１１６４、配列番号１３２１、及び配列番号１４７８と、配列番号６９４、配列番号８５１、配列番号１００８、配列番号１１６５、配列番号１３２２、及び配列番号１４７９と、配列番号６９５、配列番号８５２、配列番号１００９、配列番号１１６６、配列番号１３２３、及び配列番号１４８０と、配列番号６９６、配列番号８５３、配列番号１０１０、配列番号１１６７、配列番号１３２４、及び配列番号１４８１と、配列番号６９７、配列番号８５４、配列番号１０１１、配列番号１１６８、配列番号１３２５、及び配列番号１４８２と、配列番号６９８、配列番号８５５、配列番号１０１２、配列番号１１６９、配列番号１３２６、及び配列番号１４８３と、配列番号６９９、配列番号８５６、配列番号１０１３、配列番号１１７０、配列番号１３２７、及び配列番号１４８４と、配列番号７００、配列番号８５７、配列番号１０１４、配列番号１１７１、配列番号１３２８、及び配列番号１４８５と、配列番号７０１、配列番号８５８、配列番号１０１５、配列番号１１７２、配列番号１３２９、及び配列番号１４８６と、配列番号７０２、配列番号８５９、配列番号１０１６、配列番号１１７３、配列番号１３３０、及び配列番号１４８７と、配列番号７０３、配列番号８６０、配列番号１０１７、配列番号１１７４、配列番号１３３１、及び配列番号１４８８と、配列番号７０４、配列番号８６１、配列番号１０１８、配列番号１１７５、配列番号１３３２、及び配列番号１４８９と、配列番号７０５、配列番号８６２、配列番号１０１９、配列番号１１７６、配列番号１３３３、及び配列番号１４９０と、配列番号７０６、配列番号８６３、配列番号１０２０、配列番号１１７７、配列番号１３３４、及び配列番号１４９１と、配列番号７０７、配列番号８６４、配列番号１０２１、配列番号１１７８、配列番号１３３５、及び配列番号１４９２と、配列番号７０８、配列番号８６５、配列番号１０２２、配列番号１１７９、配列番号１３３６、及び配列番号１４９３と、配列番号７０９、配列番号８６６、配列番号１０２３、配列番号１１８０、配列番号１３３７、及び配列番号１４９４と、配列番号７１０、配列番号８６７、配列番号１０２４、配列番号１１８１、配列番号１３３８、及び配列番号１４９５と、配列番号７１１、配列番号８６８、配列番号１０２５、配列番号１１８２、配列番号１３３９、及び配列番号１４９６と、配列番号７１２、配列番号８６９、配列番号１０２６、配列番号１１８３、配列番号１３４０、及び配列番号１４９７と、配列番号７１３、配列番号８７０、配列番号１０２７、配列番号１１８４、配列番号１３４１、及び配列番号１４９８と、配列番号７１４、配列番号８７１、配列番号１０２８、配列番号１１８５、配列番号１３４２、及び配列番号１４９９と、配列番号７１５、配列番号８７２、配列番号１０２９、配列番号１１８６、配列番号１３４３、及び配列番号１５００と、配列番号７１６、配列番号８７３、配列番号１０３０、配列番号１１８７、配列番号１３４４、及び配列番号１５０１と、配列番号７１７、配列番号８７４、配列番号１０３１、配列番号１１８８、配列番号１３４５、及び配列番号１５０２と、配列番号７１８、配列番号８７５、配列番号１０３２、配列番号１１８９、配列番号１３４６、及び配列番号１５０３と、配列番号７１９、配列番号８７６、配列番号１０３３、配列番号１１９０、配列番号１３４７、及び配列番号１５０４と、配列
番号７２０、配列番号８７７、配列番号１０３４、配列番号１１９１、配列番号１３４８、及び配列番号１５０５と、配列番号７２１、配列番号８７８、配列番号１０３５、配列番号１１９２、配列番号１３４９、及び配列番号１５０６と、配列番号７２２、配列番号８７９、配列番号１０３６、配列番号１１９３、配列番号１３５０、及び配列番号１５０７と、配列番号７２３、配列番号８８０、配列番号１０３７、配列番号１１９４、配列番号１３５１、及び配列番号１５０８と、配列番号７２４、配列番号８８１、配列番号１０３８、配列番号１１９５、配列番号１３５２、及び配列番号１５０９と、配列番号７２５、配列番号８８２、配列番号１０３９、配列番号１１９６、配列番号１３５３、及び配列番号１５１０と、配列番号７２６、配列番号８８３、配列番号１０４０、配列番号１１９７、配列番号１３５４、及び配列番号１５１１と、配列番号７２７、配列番号８８４、配列番号１０４１、配列番号１１９８、配列番号１３５５、及び配列番号１５１２と、配列番号７２８、配列番号８８５、配列番号１０４２、配列番号１１９９、配列番号１３５６、及び配列番号１５１３と、配列番号７２９、配列番号８８６、配列番号１０４３、配列番号１２００、配列番号１３５７、及び配列番号１５１４と、配列番号７３０、配列番号８８７、配列番号１０４４、配列番号１２０１、配列番号１３５８、及び配列番号１５１５と、配列番号７３１、配列番号８８８、配列番号１０４５、配列番号１２０２、配列番号１３５９、及び配列番号１５１６と、配列番号７３２、配列番号８８９、配列番号１０４６、配列番号１２０３、配列番号１３６０、及び配列番号１５１７と、配列番号７３３、配列番号８９０、配列番号１０４７、配列番号１２０４、配列番号１３６１、及び配列番号１５１８と、配列番号７３４、配列番号８９１、配列番号１０４８、配列番号１２０５、配列番号１３６２、及び配列番号１５１９と、配列番号７３５、配列番号８９２、配列番号１０４９、配列番号１２０６、配列番号１３６３、及び配列番号１５２０と、配列番号７３６、配列番号８９３、配列番号１０５０、配列番号１２０７、配列番号１３６４、及び配列番号１５２１と、配列番号７３７、配列番号８９４、配列番号１０５１、配列番号１２０８、配列番号１３６５、及び配列番号１５２２と、配列番号７３８、配列番号８９５、配列番号１０５２、配列番号１２０９、配列番号１３６６、及び配列番号１５２３と、配列番号７３９、配列番号８９６、配列番号１０５３、配列番号１２１０、配列番号１３６７、及び配列番号１５２４と、配列番号７４０、配列番号８９７、配列番号１０５４、配列番号１２１１、配列番号１３６８、及び配列番号１５２５と、配列番号７４１、配列番号８９８、配列番号１０５５、配列番号１２１２、配列番号１３６９、及び配列番号１５２６と、配列番号７４２、配列番号８９９、配列番号１０５６、配列番号１２１３、配列番号１３７０、及び配列番号１５２７と、配列番号７４３、配列番号９００、配列番号１０５７、配列番号１２１４、配列番号１３７１、及び配列番号１５２８と、配列番号７４４、配列番号９０１、配列番号１０５８、配列番号１２１５、配列番号１３７２、及び配列番号１５２９と、配列番号７４５、配列番号９０２、配列番号１０５９、配列番号１２１６、配列番号１３７３、及び配列番号１５３０と、配列番号７４６、配列番号９０３、配列番号１０６０、配列番号１２１７、配列番号１３７４、及び配列番号１５３１と、配列番号７４７、配列番号９０４、配列番号１０６１、配列番号１２１８、配列番号１３７５、及び配列番号１５３２と、配列番号７４８、配列番号９０５、配列番号１０６２、配列番号１２１９、配列番号１３７６、及び配列番号１５３３と、配列番号７４９、配列番号９０６、配列番号１０６３、配列番号１２２０、配列番号１３７７、及び配列番号１５３４と、配列番号７５０、配列番号９０７、配列番号１０６４、配列番号１２２１、配列番号１３７８、及び配列番号１５３５と、配列番号７５１、配列番号９０８、配列番号１０６５、配列番号１２２２、配列番号１３７９、及び配列番号１５３６と、配列番号７５２、配列番号９０９、配列番号１０６６、配列番号１２２３、配列番号１３８０、及び配列番号１５３７と、配列番号７５３、配列番号９１０、配列番号１０６７、配列番号１２２４、配列番号１３８１、及び配列番号１５３８と、配列番号７５４、配列番号９１１、配列番号１０６８、配列番号１２２５、配列番号１３８２、及び配列番号１５３９と、配列番号７５５、配列番号９１２、配列番号１０６９、配列番号１２２６、配列番号１３８３、及び配列番号１５４０と、配列番号７５６、配列番号９１３、配列番号１０７０、配列番号１２２７、配列番号１３８４、及び配列番号１５４１と、配列番号７５７、配列番号９１４、配列番号１０７１、配列番号１２２８、配列番号１３８５、及び配列番号１５４２と、配列番号７５８、配列番号９１５、配列番号１０７２、配列番号１２２９、配列番号１３８６、及び配列番号１５４３と、配列番号７５９、配列番号９１６、配列番号１０７３、配列番号１２３０、配列番号１３８７、及び配列番号１５４４と、配列番号７６０、配列番号９１７、配列番号１０７４、配列番号１２３１、配列番号１３８８、及び配列番号１５４５と、配列番号７６１、配列番号９１８、配列番号１０７５、配列番号１２３２、配列番号１３８９、及び配列番号１５４６と、配列番号７６２、配列番号９１９、配列番号１０７６、配列番号１２３３、配列番号１３９０、及び配列番号１５４７と、配列番号７６３、配列番号９２０、配列番号１０７７、配列番号１２３４、配列番号１３９１、及び配列番号１５４８と、配列番号７６４、配列番号９２１、配列番号１０７８、配列番号１２３５、配列番号１３９２、及び配列番号１５４９と、配列番号７６５、配列番号９２２、配列番号１０７９、配列番号１２３６、配列番号１３９３、及び配列番号１５５０と、配列番号７６６、配列番号９２３、配列番号１０８０、配列番号１２３７、配列番号１３９４、及び配列番号１５５１と、配列番号７６７、配列番号９２４、配列番号１０８１、配列番号１２３８、配列番号１３９５、及び配列番号１５５２と、配列番号７６８、配列番号９２５、配列番号１０８２、配列番号１２３９、配列番号１３９６、及び配列番号１５５３と、配列番号７６９、配列番号９２６、配列番号１０８３、配列番号１２４０、配列番号１３９７、及び配列番号１５５４と、配列番号７７０、配列番号９２７、配列番号１０８４、配列番号１２４１、配列番号１３９８、及び配列番号１５５５と、配列番号７７１、配列番号９２８、配列番号１０８５、配列番号１２４２、配列番号１３９９、及び配列番号１５５６と、配列番号７７２、配列番号９２９、配列番号１０８６、配列番号１２４３、配列番号１４００、及び配列番号１５５７と、配列番号７７３、配列番号９３０、配列番号１０８７、配列番号１２４４、配列番号１４０１、及び配列番号１５５８と、配列番号７７４、配列番号９３１、配列番号１０８８、配列番号１２４５、配列番号１４０２、及び配列番号１５５９と、配列番号７７５、配列番号９３２、配列番号１０８９、配列番号１２４６、配列番号１４０３、及び配列番号１５６０と、配列番号７７６、配列番号９３３、配列番号１０９０、配列番号１２４７、配列番号１４０４、及び配列番号１５６１と、配列番号７７７、配列番号９３４、配列番号１０９１、配列番号１２４８、配列番号１４０５、及び配列番号１５６２と、配列番号７７８、配列番号９３５、配列番号１０９２、配列番号１２４９、配列番号１４０６、及び配列番号１５６３と、配列番号７７９、配列番号９３６、配列番号１０９３、配列番号１２５０、配列番号１４０７、及び配列番号１５６４と、配列番号７８０、配列番号９３７、配列番号１０９４、配列番号１２５１、配列番号１４０８、及び配列番号１５６５と、配列番号７８１、配列番号９３８、配列番号１０９５、配列番号１２５２、配列番号１４０９、及び配列番号１５６６と、配列番号７８２、配列番号９３９、配列番号１０９６、配列番号１２５３、配列番号１４１０、及び配列番号１５６７と、配列番号７８３、配列番号９４０、配列番号１０９７、配列番号１２５４、配列番号１４１１、及び配列番号１５６８と、配列番号７８４、配列番号９４１、配列番号１０９８、配列番号１２５５、配列番号１４１２、及び配列番号１５６９と、配列番号７８５、配列番号９４２、配列番号１０９９、配列番号１２５６、配列番号１４１３、及び配列番号１５７０と、からなる群から選択される配列を含む。
１つの実施形態では、抗体又はその断片は、ポリヌクレオチドによってコードされるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む。１つの実施形態では、抗体又はその断片は、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含み、それぞれのＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３は、それぞれ配列番号２１９９、配列番号２３５６、配列番号２５１３、配列番号２６７０、配列番号２８２７、及び配列番号２９８４と、配列番号２２００、配列番号２３５７、配列番号２５１４、配列番号２６７１、配列番号２８２８、及び配列番号２９８５と、配列番号２２０１、配列番号２３５８、配列番号２５１５、配列番号２６７２、配列番号２８２９、及び配列番号２９８６と、配列番号２２０２、配列番号２３５９、配列番号２５１６、配列番号２６７３、配列番号２８３０、及び配列番号２９８７と、配列番号２２０３、配列番号２３６０、配列番号２５１７、配列番号２６７４、配列番号２８３１、及び配列番号２９８８と、配列番号２２０４、配列番号２３６１、配列番号２５１８、配列番号２６７５、配列番号２８３２、及び配列番号２９８９と、配列番号２２０５、配列番号２３６２、配列番号２５１９、配列番号２６７６、配列番号２８３３、及び配列番号２９９０と、配列番号２２０６、配列番号２３６３、配列番号２５２０、配列番号２６７７、配列番号２８３４、及び配列番号２９９１と、配列番号２２０７、配列番号２３６４、配列番号２５２１、配列番号２６７８、配列番号２８３５、及び配列番号２９９２と、配列番号２２０８、配列番号２３６５、配列番号２５２２、配列番号２６７９、配列番号２８３６、及び配列番号２９９３と、配列番号２２０９、配列番号２３６６、配列番号２５２３、配列番号２６８０、配列番号２８３７、及び配列番号２９９４と、配列番号２２１０、配列番号２３６７、配列番号２５２４、配列番号２６８１、配列番号２８３８、及び配列番号２９９５と、配列番号２２１１、配列番号２３６８、配列番号２５２５、配列番号２６８２、配列番号２８３９、及び配列番号２９９６と、配列番号２２１２、配列番号２３６９、配列番号２５２６、配列番号２６８３、配列番号２８４０、及び配列番号２９９７と、配列番号２２１３、配列番号２３７０、配列番号２５２７、配列番号２６８４、配列番号２８４１、及び配列番号２９９８と、配列番号２２１４、配列番号２３７１、配列番号２５２８、配列番号２６８５、配列番号２８４２、及び配列番号２９９９と、配列番号２２１５、配列番号２３７２、配列番号２５２９、配列番号２６８６、配列番号２８４３、及び配列番号３０００と、配列番号２２１６、配列番号２３７３、配列番号２５３０、配列番号２６８７、配列番号２８４４、及び配列番号３００１と、配列番号２２１７、配列番号２３７４、配列番号２５３１、配列番号２６８８、配列番号２８４５、及び配列番号３００２と、配列番号２２１８、配列番号２３７５、配列番号２５３２、配列番号２６８９、配列番号２８４６、及び配列番号３００３と、配列番号２２１９、配列番号２３７６、配列番号２５３３、配列番号２６９０、配列番号２８４７、及び配列番号３００４と、配列番号２２２０、配列番号２３７７、配列番号２５３４、配列番号２６９１、配列番号２８４８、及び配列番号３００５と、配列番号２２２１、配列番号２３７８、配列番号２５３５、配列番号２６９２、配列番号２８４９、及び配列番号３００６と、配列番号２２２２、配列番号２３７９、配列番号２５３６、配列番号２６９３、配列番号２８５０、及び配列番号３００７と、配列番号２２２３、配列番号２３８０、配列番号２５３７、配列番号２６９４、配列番号２８５１、及び配列番号３００８と、配列番号２２２４、配列番号２３８１、配列番号２５３８、配列番号２６９５、配列番号２８５２、及び配列番号３００９と、配列番号２２２５、配列番号２３８２、配列番号２５３９、配列番号２６９６、配列番号２８５３、及び配列番号３０１０と、配列番号２２２６、配列番号２３８３、配列番号２５４０、配列番号２６９７、配列番号２８５４、及び配列番号３０１１と、配列番号２２２７、配列番号２３８４、配列番号２５４１、配列番号２６９８、配列番号２８５５、及び配列番号３０１２と、配列番号２２２８、配列番号２３８５、配列番号２５４２、配列番号２６９９、配列番号２８５６、及び配列番号３０１３と、配列番号２２２９、配列番号２３８６、配列番号２５４３、配列番号２７００、配列番号２８５７、及び配列番号３０１４と、配列番号２２３０、配列番号２３８７、配列番号２５４４、配列番号２７０１、配列番号２８５８、及び配列番号３０１５と、配列番号２２３１、配列番号２３８８、配列番号２５４５、配列番号２７０２、配列番号２８５９、及び配列番号３０１６と、配列番号２２３２、配列番号２３８９、配列番号２５４６、配列番号２７０３、配列番号２８６０、及び配列番号３０１７と、配列番号２２３３、配列番号２３９０、配列番号２５４７、配列番号２７０４、配列番号２８６１、及び配列番号３０１８と、配列番号２２３４、配列番号２３９１、配列番号２５４８、配列番号２７０５、配列番号２８６２、及び配列番号３０１９と、配列番号２２３５、配列番号２３９２、配列番号２５４９、配列番号２７０６、配列番号２８６３、及び配列番号３０２０と、配列番号２２３６、配列番号２３９３、配列番号２５５０、配列番号２７０７、配列番号２８６４、及び配列番号３０２１と、配列番号２２３７、配列番号２３９４、配列番号２５５１、配列番号２７０８、配列番号２８６５、及び配列番号３０２２と、配列番号２２３８、配列番号２３９５、配列番号２５５２、配列番号２７０９、配列番号２８６６、及び配列番号３０２３と、配列番号２２３９、配列番号２３９６、配列番号２５５３、配列番号２７１０、配列番号２８６７、及び配列番号３０２４と、配列番号２２４０、配列番号２３９７、配列番号２５５４、配列番号２７１１、配列番号２８６８、及び配列番号３０２５と、配列番号２２４１、配列番号２３９８、配列番号２５５５、配列番号２７１２、配列番号２８６９、及び配列番号３０２６と、配列番号２２４２、配列番号２３９９、配列番号２５５６、配列番号２７１３、配列番号２８７０、及び配列番号３０２７と、配列番号２２４３、配列番号２４００、配列番号２５５７、配列番号２７１４、配列番号２８７１、及び配列番号３０２８と、配列番号２２４４、配列番号２４０１、配列番号２５５８、配列番号２７１５、配列番号２８７２、及び配列番号３０２９と、配列番号２２４５、配列番号２４０２、配列番号２５５９、配列番号２７１６、配列番号２８７３、及び配列番号３０３０と、配列番号２２４６、配列番号２４０３、配列番号２５６０、配列番号２７１７、配列番号２８７４、及び配列番号３０３１と、配列番号２２４７、配列番号２４０４、配列番号２５６１、配列番号２７１８、配列番号２８７５、及び配列番号３０３２と、配列番号２２４８、配列番号２４０５、配列番号２５６２、配列番号２７１９、配列番号２８７６、及び配列番号３０３３と、配列番号２２４９、配列番号２４０６、配列番号２５６３、配列番号２７２０、配列番号２８７７、及び配列番号３０３４と、配列番号２２５０、配列番号２４０７、配列番号２５６４、配列番号２７２１、配列番号２８７８、及び配列番号３０３５と、配列番号２２５１、配列番号２４０８、配列番号２５６５、配列番号２７２２、配列番号２８７９、及び配列番号３０３６と、配列番号２２５２、配列番号２４０９、配列番号２５６６、配列番号２７２３、配列番号２８８０、及び配列番号３０３７と、配列番号２２５３、配列番号２４１０、配列番号２５６７、配列番号２７２４、配列番号２８８１、及び配列番号３０３８と、配列番号２２５４、配列番号２４１１、配列番号２５６８、配列番号２７２５、配列番号２８８２、及び配列番号３０３９と、配列番号２２５５、配列番号２４１２、配列番号２５６９、配列番号２７２６、配列番号２８８３、及び配列番号３０４０と、配列番号２２５６、配列番号２４１３、配列番号２５７０、配列番号２７２７、配列番号２８８４、及び配列番号３０４１と、配列番号２２５７、配列番号２４１４、配列番号２５７１、配列番号２７２８、配列番号２８８５、及び配列番号３０４２と、配列番号２２５８、配列番号２４１５、配列番号２５７２、配列番号２７２９、配列番号２８８６、及び配列番号３０４３と、配列番号２２５９、配列番号２４１６、配列番号２５７３、配列番号２７３０、配列番号２８８７、及び配列番号３０４４と、配列番号２２６０、配列番号２４１７、配列番号２５７４、配列番号２７３１、配列番号２８８８、及び配列番号３０４５と、配列番号２２６１、配列番号２４１８、配列番号２５７５、配列番号２７３２、配列番号２８８９、及び配列番号３０４６と、配列番号２２６２、配列番号２４１９、配列番号２５７６、配列番号２７３３、配列番号２８９０、及び配列番号３０４７と、配列番号２２６３、配列番号２４２０、配列番号２５７７、配列番号２７３４、配列番号２８９１、及び配列番号３０４８と、配列番号２２６４、配列番号２４２１、配列番号２５７８、配列番号２７３５、配列番号２８９２、及び配列番号３０４９と、配列番号２２６５、配列番号２４２２、配列番号２５７９、配列番号２７３６、配列番号２８９３、及び配列番号３０５０と、配列番号２２６６、配列番号２４２３、配列番号２５８０、配列番号２７３７、配列番号２８９４、及び配列番号３０５１と、配列番号２２６７、配列番号２４２４、配列番号２５８１、配列番号２７３８、配列番号２８９５、及び配列番号３０５２と、配列番号２２６８、配列番号２４２５、配列番号２５８２、配列番号２７３９、配列番号２８９６、及び配列番号３０５３と、配列番号２２６９、配列番号２４２６、配列番号２５８３、配列番号２７４０、配列番号２８９７、及び配列番号３０５４と、配列番号２２７０、配列番号２４２７、配列番号２５８４、配列番号２７４１、配列番号２８９８、及び配列番号３０５５と、配列番号２２７１、配列番号２４２８、配列番号２５８５、配列番号２７４２、配列番号２８９９、及び配列番号３０５６と、配列番号２２７２、配列番号２４２９、配列番号２５８６、配列番号２７４３、配列番号２９００、及び配列番号３０５７と、配列番号２２７３、配列番号２４３０、配列番号２５８７、配列番号２７４４、配列番号２９０１、及び配列番号３０５８と、配列番号２２７４、配列番号２４３１、配列番号２５８８、配列番号２７４５、配列番号２９０２、及び配列番号３０５９と、配列番号２２７５、配列番号２４３２、配列番号２５８９、配列番号２７４６、配列番号２９０３、及び配列番号３０６０と、配列番号２２７６、配列番号２４３３、配列番号２５９０、配列番号２７４７、配列番号２９０４、及び配列番号３０６１と、配列番号２２７７、配列番号２４３４、配列番号２５９１、配列番号２７４８、配列番号２９０５、及び配列番号３０６２と、配列番号２２７８、配列番号２４３５、配列番号２５９２、配列番号２７４９、配列番号２９０６、及び配列番号３０６３と、配列番号２２７９、配列番号２４３６、配列番号２５９３、配列番号２７５０、配列番号２９０７、及び配列番号３０６４と、配列番号２２８０、配列番号２４３７、配列番号２５９４、配列番号２７５１、配列番号２９０８、及び配列番号３０６５と、配列番号２２８１、配列番号２４３８、配列番号２５９５、配列番号２７５２、配列番号２９０９、及び配列番号３０６６と、配列番号２２８２、配列番号２４３９、配列番号２５９６、配列番号２７５３、配列番号２９１０、及び配列番号３０６７と、配列番号２２８３、配列番号２４４０、配列番号２５９７、配列番号２７５４、配列番号２９１１、及び配列番号３０６８と、配列番号２２８４、配列番号２４４１、配列番号２５９８、配列番号２７５５、配列番号２９１２、及び配列番号３０６９と、配列番号２２８５、配列番号２４４２、配列番号２５９９、配列番
号２７５６、配列番号２９１３、及び配列番号３０７０と、配列番号２２８６、配列番号２４４３、配列番号２６００、配列番号２７５７、配列番号２９１４、及び配列番号３０７１と、配列番号２２８７、配列番号２４４４、配列番号２６０１、配列番号２７５８、配列番号２９１５、及び配列番号３０７２と、配列番号２２８８、配列番号２４４５、配列番号２６０２、配列番号２７５９、配列番号２９１６、及び配列番号３０７３と、配列番号２２８９、配列番号２４４６、配列番号２６０３、配列番号２７６０、配列番号２９１７、及び配列番号３０７４と、配列番号２２９０、配列番号２４４７、配列番号２６０４、配列番号２７６１、配列番号２９１８、及び配列番号３０７５と、配列番号２２９１、配列番号２４４８、配列番号２６０５、配列番号２７６２、配列番号２９１９、及び配列番号３０７６と、配列番号２２９２、配列番号２４４９、配列番号２６０６、配列番号２７６３、配列番号２９２０、及び配列番号３０７７と、配列番号２２９３、配列番号２４５０、配列番号２６０７、配列番号２７６４、配列番号２９２１、及び配列番号３０７８と、配列番号２２９４、配列番号２４５１、配列番号２６０８、配列番号２７６５、配列番号２９２２、及び配列番号３０７９と、配列番号２２９５、配列番号２４５２、配列番号２６０９、配列番号２７６６、配列番号２９２３、及び配列番号３０８０と、配列番号２２９６、配列番号２４５３、配列番号２６１０、配列番号２７６７、配列番号２９２４、及び配列番号３０８１と、配列番号２２９７、配列番号２４５４、配列番号２６１１、配列番号２７６８、配列番号２９２５、及び配列番号３０８２と、配列番号２２９８、配列番号２４５５、配列番号２６１２、配列番号２７６９、配列番号２９２６、及び配列番号３０８３と、配列番号２２９９、配列番号２４５６、配列番号２６１３、配列番号２７７０、配列番号２９２７、及び配列番号３０８４と、配列番号２３００、配列番号２４５７、配列番号２６１４、配列番号２７７１、配列番号２９２８、及び配列番号３０８５と、配列番号２３０１、配列番号２４５８、配列番号２６１５、配列番号２７７２、配列番号２９２９、及び配列番号３０８６と、配列番号２３０２、配列番号２４５９、配列番号２６１６、配列番号２７７３、配列番号２９３０、及び配列番号３０８７と、配列番号２３０３、配列番号２４６０、配列番号２６１７、配列番号２７７４、配列番号２９３１、及び配列番号３０８８と、配列番号２３０４、配列番号２４６１、配列番号２６１８、配列番号２７７５、配列番号２９３２、及び配列番号３０８９と、配列番号２３０５、配列番号２４６２、配列番号２６１９、配列番号２７７６、配列番号２９３３、及び配列番号３０９０と、配列番号２３０６、配列番号２４６３、配列番号２６２０、配列番号２７７７、配列番号２９３４、及び配列番号３０９１と、配列番号２３０７、配列番号２４６４、配列番号２６２１、配列番号２７７８、配列番号２９３５、及び配列番号３０９２と、配列番号２３０８、配列番号２４６５、配列番号２６２２、配列番号２７７９、配列番号２９３６、及び配列番号３０９３と、配列番号２３０９、配列番号２４６６、配列番号２６２３、配列番号２７８０、配列番号２９３７、及び配列番号３０９４と、配列番号２３１０、配列番号２４６７、配列番号２６２４、配列番号２７８１、配列番号２９３８、及び配列番号３０９５と、配列番号２３１１、配列番号２４６８、配列番号２６２５、配列番号２７８２、配列番号２９３９、及び配列番号３０９６と、配列番号２３１２、配列番号２４６９、配列番号２６２６、配列番号２７８３、配列番号２９４０、及び配列番号３０９７と、配列番号２３１３、配列番号２４７０、配列番号２６２７、配列番号２７８４、配列番号２９４１、及び配列番号３０９８と、配列番号２３１４、配列番号２４７１、配列番号２６２８、配列番号２７８５、配列番号２９４２、及び配列番号３０９９と、配列番号２３１５、配列番号２４７２、配列番号２６２９、配列番号２７８６、配列番号２９４３、及び配列番号３１００と、配列番号２３１６、配列番号２４７３、配列番号２６３０、配列番号２７８７、配列番号２９４４、及び配列番号３１０１と、配列番号２３１７、配列番号２４７４、配列番号２６３１、配列番号２７８８、配列番号２９４５、及び配列番号３１０２と、配列番号２３１８、配列番号２４７５、配列番号２６３２、配列番号２７８９、配列番号２９４６、及び配列番号３１０３と、配列番号２３１９、配列番号２４７６、配列番号２６３３、配列番号２７９０、配列番号２９４７、及び配列番号３１０４と、配列番号２３２０、配列番号２４７７、配列番号２６３４、配列番号２７９１、配列番号２９４８、及び配列番号３１０５と、配列番号２３２１、配列番号２４７８、配列番号２６３５、配列番号２７９２、配列番号２９４９、及び配列番号３１０６と、配列番号２３２２、配列番号２４７９、配列番号２６３６、配列番号２７９３、配列番号２９５０、及び配列番号３１０７と、配列番号２３２３、配列番号２４８０、配列番号２６３７、配列番号２７９４、配列番号２９５１、及び配列番号３１０８と、配列番号２３２４、配列番号２４８１、配列番号２６３８、配列番号２７９５、配列番号２９５２、及び配列番号３１０９と、配列番号２３２５、配列番号２４８２、配列番号２６３９、配列番号２７９６、配列番号２９５３、及び配列番号３１１０と、配列番号２３２６、配列番号２４８３、配列番号２６４０、配列番号２７９７、配列番号２９５４、及び配列番号３１１１と、配列番号２３２７、配列番号２４８４、配列番号２６４１、配列番号２７９８、配列番号２９５５、及び配列番号３１１２と、配列番号２３２８、配列番号２４８５、配列番号２６４２、配列番号２７９９、配列番号２９５６、及び配列番号３１１３と、配列番号２３２９、配列番号２４８６、配列番号２６４３、配列番号２８００、配列番号２９５７、及び配列番号３１１４と、配列番号２３３０、配列番号２４８７、配列番号２６４４、配列番号２８０１、配列番号２９５８、及び配列番号３１１５と、配列番号２３３１、配列番号２４８８、配列番号２６４５、配列番号２８０２、配列番号２９５９、及び配列番号３１１６と、配列番号２３３２、配列番号２４８９、配列番号２６４６、配列番号２８０３、配列番号２９６０、及び配列番号３１１７と、配列番号２３３３、配列番号２４９０、配列番号２６４７、配列番号２８０４、配列番号２９６１、及び配列番号３１１８と、配列番号２３３４、配列番号２４９１、配列番号２６４８、配列番号２８０５、配列番号２９６２、及び配列番号３１１９と、配列番号２３３５、配列番号２４９２、配列番号２６４９、配列番号２８０６、配列番号２９６３、及び配列番号３１２０と、配列番号２３３６、配列番号２４９３、配列番号２６５０、配列番号２８０７、配列番号２９６４、及び配列番号３１２１と、配列番号２３３７、配列番号２４９４、配列番号２６５１、配列番号２８０８、配列番号２９６５、及び配列番号３１２２と、配列番号２３３８、配列番号２４９５、配列番号２６５２、配列番号２８０９、配列番号２９６６、及び配列番号３１２３と、配列番号２３３９、配列番号２４９６、配列番号２６５３、配列番号２８１０、配列番号２９６７、及び配列番号３１２４と、配列番号２３４０、配列番号２４９７、配列番号２６５４、配列番号２８１１、配列番号２９６８、及び配列番号３１２５と、配列番号２３４１、配列番号２４９８、配列番号２６５５、配列番号２８１２、配列番号２９６９、及び配列番号３１２６と、配列番号２３４２、配列番号２４９９、配列番号２６５６、配列番号２８１３、配列番号２９７０、及び配列番号３１２７と、配列番号２３４３、配列番号２５００、配列番号２６５７、配列番号２８１４、配列番号２９７１、及び配列番号３１２８と、配列番号２３４４、配列番号２５０１、配列番号２６５８、配列番号２８１５、配列番号２９７２、及び配列番号３１２９と、配列番号２３４５、配列番号２５０２、配列番号２６５９、配列番号２８１６、配列番号２９７３、及び配列番号３１３０と、配列番号２３４６、配列番号２５０３、配列番号２６６０、配列番号２８１７、配列番号２９７４、及び配列番号３１３１と、配列番号２３４７、配列番号２５０４、配列番号２６６１、配列番号２８１８、配列番号２９７５、及び配列番号３１３２と、配列番号２３４８、配列番号２５０５、配列番号２６６２、配列番号２８１９、配列番号２９７６、及び配列番号３１３３と、配列番号２３４９、配列番号２５０６、配列番号２６６３、配列番号２８２０、配列番号２９７７、及び配列番号３１３４と、配列番号２３５０、配列番号２５０７、配列番号２６６４、配列番号２８２１、配列番号２９７８、及び配列番号３１３５と、配列番号２３５１、配列番号２５０８、配列番号２６６５、配列番号２８２２、配列番号２９７９、及び配列番号３１３６と、配列番号２３５２、配列番号２５０９、配列番号２６６６、配列番号２８２３、配列番号２９８０、及び配列番号３１３７と、配列番号２３５３、配列番号２５１０、配列番号２６６７、配列番号２８２４、配列番号２９８１、及び配列番号３１３８と、配列番号２３５４、配列番号２５１１、配列番号２６６８、配列番号２８２５、配列番号２９８２、及び配列番号３１３９と、配列番号２３５５、配列番号２５１２、配列番号２６６９、配列番号２８２６、配列番号２９８３、及び配列番号３１４０と、からなる群から選択される配列によってコードされる。
別の態様では、抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び表４Ｂに記載のＣＤＲの変異形態を１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ含み、これらはそれぞれ、表４Ａ及び表４Ｂに記載のＣＤＲ配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び表４Ｂに記載のＣＤＲを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ含み、これらはそれぞれ又はまとめて、この表に記載のＣＤＲとは１つ以下、２つ以下、３つ以下、４つ以下、又は５つ以下のアミノ酸が異なる。
様々な他の実施形態では、抗原結合タンパク質は、そのような抗体に由来する。例えば、１つの態様では、抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び表４Ｂに記載の特定の抗体のいずれかを対象とする行の１つに記載のＣＤＲを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ全て含む。別の態様では、抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び表４Ｂの抗体を対象とする行の１つに記載のＣＤＲの変異形態を１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ含み、ＣＤＲはそれぞれ、表４Ａ及び表４Ｂに記載のＣＤＲ配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。いくつかの抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び表４Ｂの行の１つに記載のＣＤＲを１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ含み、これらはそれぞれ、これらの表に記載のＣＤＲとは１つ以下、２つ以下、３つ以下、４つ以下、又は５つ以下のアミノ酸が異なる。別の態様では、抗原結合タンパク質は、表４Ａ及び表４Ｂの行に記載のＣＤＲを６つ全て含み、ＣＤＲに対するアミノ酸の変更総数は、まとめて１つ以下、２つ以下、３つ以下、４つ以下、又は５つ以下のアミノ酸である。
１つの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号３１５～４７１からなる群から選択される配列を含む軽鎖と、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む重鎖とを含む。１つの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む軽鎖と、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む重鎖と、を含む。１つの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号３１５を含む軽鎖及び配列番号４７２を含む重鎖、配列番号３１６を含む軽鎖及び配列番号４７３を含む重鎖、配列番号３１７を含む軽鎖及び配列番号４７４を含む重鎖、配列番号３１８を含む軽鎖及び配列番号４７５を含む重鎖、配列番号３１９を含む軽鎖及び配列番号４７６を含む重鎖、配列番号３２０を含む軽鎖及び配列番号４７７を含む重鎖、配列番号３２１を含む軽鎖及び配列番号４７８を含む重鎖、配列番号３２２を含む軽鎖及び配列番号４７９を含む重鎖、配列番号３２３を含む軽鎖及び配列番号４８０を含む重鎖、配列番号３２４を含む軽鎖及び配列番号４８１を含む重鎖、配列番号３２５を含む軽鎖及び配列番号４８２を含む重鎖、配列番号３２６を含む軽鎖及び配列番号４８３を含む重鎖、配列番号３２７を含む軽鎖及び配列番号４８４を含む重鎖、配列番号３２８を含む軽鎖及び配列番号４８５を含む重鎖、配列番号３２９を含む軽鎖及び配列番号４８６を含む重鎖、配列番号３３０を含む軽鎖及び配列番号４８７を含む重鎖、配列番号３３１を含む軽鎖及び配列番号４８８を含む重鎖、配列番号３３２を含む軽鎖及び配列番号４８９を含む重鎖、配列番号３３３を含む軽鎖及び配列番号４９０を含む重鎖、配列番号３３４を含む軽鎖及び配列番号４９１を含む重鎖、配列番号３３５を含む軽鎖及び配列番号４９２を含む重鎖、配列番号３３６を含む軽鎖及び配列番号４９３を含む重鎖、配列番号３３７を含む軽鎖及び配列番号４９４を含む重鎖、配列番号３３８を含む軽鎖及び配列番号４９５を含む重鎖、配列番号３３９を含む軽鎖及び配列番号４９６を含む重鎖、配列番号３４０を含む軽鎖及び配列番号４９７を含む重鎖、配列番号３４１を含む軽鎖及び配列番号４９８を含む重鎖、配列番号３４２を含む軽鎖及び配列番号４９９を含む重鎖、配列番号３４３を含む軽鎖及び配列番号５００を含む重鎖、配列番号３４４を含む軽鎖及び配列番号５０１を含む重鎖、配列番号３４５を含む軽鎖及び配列番号５０２を含む重鎖、配列番号３４６を含む軽鎖及び配列番号５０３を含む重鎖、配列番号３４７を含む軽鎖及び配列番号５０４を含む重鎖、配列番号３４８を含む軽鎖及び配列番号５０５を含む重鎖、配列番号３４９を含む軽鎖及び配列番号５０６を含む重鎖、配列番号３５０を含む軽鎖及び配列番号５０７を含む重鎖、配列番号３５１を含む軽鎖及び配列番号５０８を含む重鎖、配列番号３５２を含む軽鎖及び配列番号５０９を含む重鎖、配列番号３５３を含む軽鎖及び配列番号５１０を含む重鎖、配列番号３５４を含む軽鎖及び配列番号５１１を含む重鎖、配列番号３５５を含む軽鎖及び配列番号５１２を含む重鎖、配列番号３５６を含む軽鎖及び配列番号５１３を含む重鎖、配列番号３５７を含む軽鎖及び配列番号５１４を含む重鎖、配列番号３５８を含む軽鎖及び配列番号５１５を含む重鎖、配列番号３５９を含む軽鎖及び配列番号５１６を含む重鎖、配列番号３６０を含む軽鎖及び配列番号５１７を含む重鎖、配列番号３６１を含む軽鎖及び配列番号５１８を含む重鎖、配列番号３６２を含む軽鎖及び配列番号５１９を含む重鎖、配列番号３６３を含む軽鎖及び配列番号５２０を含む重鎖、配列番号３６４を含む軽鎖及び配列番号５２１を含む重鎖、配列番号３６５を含む軽鎖及び配列番号５２２を含む重鎖、配列番号３６６を含む軽鎖及び配列番号５２３を含む重鎖、配列番号３６７を含む軽鎖及び配列番号５２４を含む重鎖、配列番号３６８を含む軽鎖及び配列番号５２５を含む重鎖、配列番号３６９を含む軽鎖及び配列番号５２６を含む重鎖、配列番号３７０を含む軽鎖及び配列番号５２７を含む重鎖、配列番号３７１を含む軽鎖及び配列番号５２８を含む重鎖、配列番号３７２を含む軽鎖及び配列番号５２９を含む重鎖、配列番号３７３を含む軽鎖及び配列番号５３０を含む重鎖、配列番号３７４を含む軽鎖及び配列番号５３１を含む重鎖、配列番号３７５を含む軽鎖及び配列番号５３２を含む重鎖、配列番号３７６を含む軽鎖及び配列番号５３３を含む重鎖、配列番号３７７を含む軽鎖及び配列番号５３４を含む重鎖、配列番号３７８を含む軽鎖及び配列番号５３５を含む重鎖、配列番号３７９を含む軽鎖及び配列番号５３６を含む重鎖、配列番号３８０を含む軽鎖及び配列番号５３７を含む重鎖、配列番号３８１を含む軽鎖及び配列番号５３８を含む重鎖、配列番号３８２を含む軽鎖及び配列番号５３９を含む重鎖、配列番号３８３を含む軽鎖及び配列番号５４０を含む重鎖、配列番号３８４を含む軽鎖及び配列番号５４１を含む重鎖、配列番号３８５を含む軽鎖及び配列番号５４２を含む重鎖、配列番号３８６を含む軽鎖及び配列番号５４３を含む重鎖、配列番号３８７を含む軽鎖及び配列番号５４４を含む重鎖、配列番号３８８を含む軽鎖及び配列番号５４５を含む重鎖、配列番号３８９を含む軽鎖及び配列番号５４６を含む重鎖、配列番号３９０を含む軽鎖及び配列番号５４７を含む重鎖、配列番号３９１を含む軽鎖及び配列番号５４８を含む重鎖、配列番号３９２を含む軽鎖及び配列番号５４９を含む重鎖、配列番号３９３を含む軽鎖及び配列番号５５０を含む重鎖、配列番号３９４を含む軽鎖及び配列番号５５１を含む重鎖、配列番号３９５を含む軽鎖及び配列番号５５２を含む重鎖、配列番号３９６を含む軽鎖及び配列番号５５３を含む重鎖、配列番号３９７を含む軽鎖及び配列番号５５４を含む重鎖、配列番号３９８を含む軽鎖及び配列番号５５５を含む重鎖、配列番号３９９を含む軽鎖及び配列番号５５６を含む重鎖、配列番号４００を含む軽鎖及び配列番号５５７を含む重鎖、配列番号４０１を含む軽鎖及び配列番号５５８を含む重鎖、配列番号４０２を含む軽鎖及び配列番号５５９を含む重鎖、配列番号４０３を含む軽鎖及び配列番号５６０を含む重鎖、配列番号４０４を含む軽鎖及び配列番号５６１を含む重鎖、配列番号４０５を含む軽鎖及び配列番号５６２を含む重鎖、配列番号４０６を含む軽鎖及び配列番号５６３を含む重鎖、配列番号４０７を含む軽鎖及び配列番号５６４を含む重鎖、配列番号４０８を含む軽鎖及び配列番号５６５を含む重鎖、配列番号４０９を含む軽鎖及び配列番号５６６を含む重鎖、配列番号４１０を含む軽鎖及び配列番号５６７を含む重鎖、配列番号４１１を含む軽鎖及び配列番号５６８を含む重鎖、配列番号４１２を含む軽鎖及び配列番号５６９を含む重鎖、配列番号４１３を含む軽鎖及び配列番号５７０を含む重鎖、配列番号４１４を含む軽鎖及び配列番号５７１を含む重鎖、配列番号４１５を含む軽鎖及び配列番号５７２を含む重鎖、配列番号４１６を含む軽鎖及び配列番号５７３を含む重鎖、配列番号４１７を含む軽鎖及び配列番号５７４を含む重鎖、配列番号４１８を含む軽鎖及び配列番号５７５を含む重鎖、配列番号４１９を含む軽鎖及び配列番号５７６を含む重鎖、配列番号４２０を含む軽鎖及び配列番号５７７を含む重鎖、配列番号４２１を含む軽鎖及び配列番号５７８を含む重鎖、配列番号４２２を含む軽鎖及び配列番号５７９を含む重鎖、配列番号４２３を含む軽鎖及び配列番号５８０を含む重鎖、配列番号４２４を含む軽鎖及び配列番号５８１を含む重鎖、配列番号４２５を含む軽鎖及び配列番号５８２を含む重鎖、配列番号４２６を含む軽鎖及び配列番号５８３を含む重鎖、配列番号４２７を含む軽鎖及び配列番号５８４を含む重鎖、配列番号４２８を含む軽鎖及び配列番号５８５を含む重鎖、配列番号４２９を含む軽鎖及び配列番号５８６を含む重鎖、配列番号４３０を含む軽鎖及び配列番号５８７を含む重鎖、配列番号４３１を含む軽鎖及び配列番号５８８を含む重鎖、配列番号４３２を含む軽鎖及び配列番号５８９を含む重鎖、配列番号４３３を含む軽鎖及び配列番号５９０を含む重鎖、配列番号４３４を含む軽鎖及び配列番号５９１を含む重鎖、配列番号４３５を含む軽鎖及び配列番号５９２を含む重鎖、配列番号４３６を含む軽鎖及び配列番号５９３を含む重鎖、配列番号４３７を含む軽鎖及び配列番号５９４を含む重鎖、配列番号４３８を含む軽鎖及び配列番号５９５を含む重鎖、配列番号４３９を含む軽鎖及び配列番号５９６を含む重鎖、配列番号４４０を含む軽鎖及び配列番号５９７を含む重鎖、配列番号４４１を含む軽鎖及び配列番号５９８を含む重鎖、配列番号４４２を含む軽鎖及び配列番号５９９を含む重鎖、配列番号４４３を含む軽鎖及び配列番号６００を含む重鎖、配列番号４４４を含む軽鎖及び配列番号６０１を含む重鎖、配列番号４４５を含む軽鎖及び配列番号６０２を含む重鎖、配列番号４４６を含む軽鎖及び配列番号６０３を含む重鎖、配列番号４４７を含む軽鎖及び配列番号６０４を含む重鎖、配列番号４４８を含む軽鎖及び配列番号６０５を含む重鎖、配列番号４４９を含む軽鎖及び配列番号６０６を含む重鎖、配列番号４５０を含む軽鎖及び配列番号６０７を含む重鎖、配列番号４５１を含む軽鎖及び配列番号６０８を含む重鎖、配列番号４５２を含む軽鎖及び配列番号６０９を含む重鎖、配列番号４５３を含む軽鎖及び配列番号６１０を含む重鎖、配列番号４５４を含む軽鎖及び配列番号６１１を含む重鎖、配列番号４５５を含む軽鎖及び配列番号６１２を含む重鎖、配列番号４５６を含む軽鎖及び配列番号６１３を含む重鎖、配列番号４５７を含む軽鎖及び配列番号６１４を含む重鎖、配列番号４５８を含む軽鎖及び配列番号６１５を含む重鎖、配列番号４５９を含む軽鎖及び配列番号６１６を含む重鎖、配列番号４６０を含む軽鎖及び配列番号６１７を含む重鎖、配列番号４６１を含む軽鎖及び配列番号６１８を含む重鎖、配列番号４６２を含む軽鎖及び配列番号６１９を含む重鎖、配列番号４６３を含む軽鎖及び配列番号６２０を含む重鎖、配列番号４６４を含む軽鎖及び配列番号６２１を含む重鎖、配列番号４６５を含む軽鎖及び配列番号６２２を含む重鎖、配列番号４６６を含む軽鎖及び配列番号６２３を含む重鎖、配列番号４６７を含む軽鎖及び配列番号６２４を含む重鎖、配列番号４６８を含む軽鎖及び配列番号６２５を含む重鎖、配列番号４６９を含む軽鎖及び配列番号６２６を含む重鎖、配列番号４７０を含む軽鎖及び配列番号６２７を含む重鎖、並びに配列番号４７１を含む軽鎖及び配列番号６２８を含む重鎖、からなる群から選択される軽鎖と重鎖との組み合わせを含む。
１つの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号１８８５～２０１４からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖と、配列番号２０４２～２１９８からなる群から選択される配列を含む重鎖とを含む。１つの実施形態では、抗体又はその断片は、配列番号１８８５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０４２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８８６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０４３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８８７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０４４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８８８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０４５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８８９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０４６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８９０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０４７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８９１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０４８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８９２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０４９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８９３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０５０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８９４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０５１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８９５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０５２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８９６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０５３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８９７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０５４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８９８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０５５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１８９９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０５６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９００を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０５７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９０１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０５８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９０２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０５９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９０３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０６０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９０４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０６１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９０５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０６２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９０６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０６３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９０７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０６４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９０８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０６５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９０９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０６６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９１０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０６７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９１１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０６８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９１２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０６９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９１３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０７０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９１４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０７１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９１５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０７２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９１６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０７３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９１７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０７４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９１８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０７５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９１９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０７６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９２０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０７７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９２１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０７８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９２２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０７９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９２３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０８０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９２４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０８１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９２５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０８２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９２６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０８３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９２７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０８４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９２８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０８５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９２９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０８６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９３０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０８７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９３１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０８８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９３２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０８９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９３３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０９０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９３４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０９１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９３５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０９２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９３６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０９３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９３７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０９４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９３８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０９５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９３９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０９６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９４０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０９７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９４１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０９８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９４２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２０９９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９４３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１００を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９４４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１０１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９４５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１０２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９４６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１０３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９４７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１０４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９４８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１０５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９４９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１０６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９５０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１０７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９５１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１０８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９５２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１０９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９５３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１１０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９５４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１１１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９５５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１１２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９５６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１１３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９５７を含むポリヌクレオチド配列によってコ
ードされる軽鎖及び配列番号２１１４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９５８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１１５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９５９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１１６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９６０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１１７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９６１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１１８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９６２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１１９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９６３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１２０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９６４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１２１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９６５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１２２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９６６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１２３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９６７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１２４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９６８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１２５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９６９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１２６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９７０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１２７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９７１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１２８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９７２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１２９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９７３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１３０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９７４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１３１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９７５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１３２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９７６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１３３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９７７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１３４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９７８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１３５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９７９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１３６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９８０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１３７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９８１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１３８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９８２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１３９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９８３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１４０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９８４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１４１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９８５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１４２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９８６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１４３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９８７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１４４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９８８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１４５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９８９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１４６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９９０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１４７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９９１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１４８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９９２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１４９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９９３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１５０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９９４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１５１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９９５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１５２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９９６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１５３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９９７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１５４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９９８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１５５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号１９９９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１５６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０００を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１５７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２００１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１５８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２００２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１５９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２００３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１６０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２００４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１６１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２００５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１６２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２００６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１６３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２００７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１６４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２００８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１６５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２００９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１６６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０１０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１６７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０１１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１６８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０１２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１６９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０１３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１７０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０１４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１７１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０１５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１７２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０１６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１７３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０１７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１７４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０１８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１７５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０１９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１７６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０２０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１７７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０２１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１７８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０２２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１７９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０２３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１８０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０２４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１８１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０２５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１８２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０２６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１８３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０２７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１８４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０２８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１８５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０２９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１８６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０３０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１８７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０３１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１
８８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０３２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１８９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０３３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１９０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０３４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１９１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０３５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１９２を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０３６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１９３を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０３７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１９４を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０３８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１９５を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０３９を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１９６を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；配列番号２０４０を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１９７を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖；及び配列番号２０４１を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号２１９８を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖からなる群から選択される軽鎖と重鎖との組み合わせを含む。
別の態様では、抗原結合タンパク質は、表５に記載の抗体の１つを対象とする行の１つに記載の全長軽鎖及び全長重鎖を含む。提供される抗原結合タンパク質のいくつかは、表５に記載の抗体の１つを対象とする行の１つに記載の全長軽鎖及び全長重鎖を含むが、例外として、鎖の１つ又は両方は、その表において特定される配列とは１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５のアミノ酸残基のみが異なり、そのような配列差異はそれぞれ独立して、単一のアミノ酸の欠失、挿入、又は置換のいずれかであり、こうした欠失、挿入、及び／又は置換の結果として、表５において特定される全長配列と比較して、１つ以下、２つ以下、３つ以下、４つ以下、５つ以下、６つ以下、７つ以下、８つ以下、９つ以下、１０以下、１１以下、１２以下、１３以下、１４以下、又は１５以下のアミノ酸が変更されている。１つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、表５に由来する全長軽鎖及び／又は全長重鎖を含むが、Ｎ末端のメチオニンは欠失している。１つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、表５に由来する全長軽鎖及び／又は全長重鎖を含むが、Ｃ末端のリジンは欠失している。他の抗原結合タンパク質もまた、表５に記載の抗体の１つを対象とする行の１つに記載の全長軽鎖及び全長重鎖を含むが、例外として、鎖の１つ又は両方は、軽鎖及び／又は重鎖が、表５において特定される軽鎖配列又は重鎖配列のアミノ酸配列との配列同一性が少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％であるアミノ酸配列を含むか、又はそれからなるという点において、その表において特定される配列とは異なる。
別の実施形態では、抗原結合タンパク質は、表５に示される軽鎖ポリペプチド又は重鎖ポリペプチドのみからなる。
更に別の態様では、表３、表４Ａ、表４Ｂ、及び表５に記載のＣＤＲ、可変ドメイン、及び／又は全長配列を含む抗原結合タンパク質は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、多特異性抗体、又はこうしたものの抗体断片である。別の実施形態では、本明細書で提供される単離された抗原結合タンパク質の抗体断片は、表５に記載の配列を有する抗体に基づくＦａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）、又はｓｃＦｖである。
更に別の態様では、表５において提供される単離された抗原結合タンパク質は、標識基にカップリングさせることができ、本明細書で提供される単離された抗原結合タンパク質の１つである抗原結合タンパク質と、ＧＩＰＲへの結合について競合させることができる。
別の実施形態では、ヒトＧＩＰＲ（例えば、配列番号３１４１）への特異的結合について、上記の例示の抗体又は機能性断片の１つと競合する抗原結合タンパク質が提供される。そのような抗原結合タンパク質は、本明細書に記載の抗原結合タンパク質の１つと同一のエピトープに結合し得るか、又は重複エピトープに結合し得る。例示の抗原結合タンパク質と競合する抗原結合タンパク質及び断片は、類似の機能特性を示すと予想される。例示の抗原結合タンパク質及び断片には、表３、表４Ａ、表４Ｂ、及び表５に含まれる重鎖及び軽鎖、可変領域ドメイン、並びにＣＤＲを有するものを含む、上記のものが含まれる。したがって、特定の例として、提供される抗原結合タンパク質には、
表４Ａ及び表４Ｂに記載の抗体のいずれかを対象として記載されるＣＤＲを６つ全て有する抗体と競合するもの、
表３に記載に記載の抗体のいずれかを対象として記載されるＶＨ及びＶＬを有する抗体と競合するもの、又は
表５に記載の抗体のいずれかを対象として特定される２つの軽鎖及び２つの重鎖を有する抗体と競合するもの、
が含まれる。
提供される抗原結合タンパク質には、ＧＩＰＲに結合するモノクローナル抗体が含まれる。モノクローナル抗体は、当該技術分野において知られる任意の手法を使用して生成してよく、例えば、免疫化スケジュールの完了後に遺伝子導入動物から収集した脾臓細胞を不死化することによって生成してよい。脾臓細胞は、当該技術分野において知られる任意の手法を使用して不死化することができ、例えば、脾臓細胞を骨髄腫細胞と融合してハイブリドーマを生成することよって不死化することができる。ハイブリドーマを生成する融合手順において使用するための骨髄腫細胞は、好ましくは、非抗体産生性であり、高い融合効率を有し、所望の融合細胞（ハイブリドーマ）のみの増殖を支持するある特定の選択培地において増殖することが不可能になる酵素欠損を有する。マウス融合における使用に適した細胞株の例には、Ｓｐ－２０、Ｐ３－Ｘ６３／Ａｇ８、Ｐ３－Ｘ６３－Ａｇ８．６５３、ＮＳ１／１．Ａｇ４１、Ｓｐ２１０－Ａｇ１４、ＦＯ、ＮＳＯ／Ｕ、ＭＰＣ－１１、ＭＰＣ１１－Ｘ４５－ＧＴＧ１．７、及びＳ１９４／５ＸＸＯ Ｂｕｌが含まれ、ラット融合において使用される細胞株の例には、Ｒ２１０．ＲＣＹ３、Ｙ３－Ａｇ１．２．３、ＩＲ９８３Ｆ、及び４Ｂ２１０が含まれる。細胞融合に有用な他の細胞株は、Ｕ－２６６、ＧＭ１５００－ＧＲＧ２、ＬＩＣＲ－ＬＯＮ－ＨＭｙ２、及びＵＣ７２９－６である。
いくつかの場合では、ＧＩＰＲ免疫原での動物（例えば、ヒト免疫グロブリン配列を有する遺伝子導入動物）の免疫化と、免疫化した動物からの脾臓細胞の収集と、収集した脾臓細胞を骨髄腫細胞株へと融合することによるハイブリドーマ細胞の生成と、ハイブリドーマ細胞からのハイブリドーマ細胞株の確立と、ＧＩＰＲポリペプチドに結合する抗体を産生するハイブリドーマ細胞株の同定と、によってハイブリドーマ細胞株が生成される。そのようなハイブリドーマ細胞株、及びそれが産生する抗ＧＩＰＲモノクローナル抗体は、本出願の態様である。
ハイブリドーマ細胞株によって分泌されるモノクローナル抗体は、当該技術分野において知られる任意の手法を使用して精製することができる。ハイブリドーマ又はｍＡｂは、更にスクリーニングすることで、ＧＩＰＲ活性を増加させる能力などの特定の特性を有するｍＡｂを同定してよい。
前述の配列に基づくキメラ抗体及びヒト化抗体も提供される。治療剤として使用するためのモノクローナル抗体は、使用前に様々な方法で改変してよい。１つの例は、キメラ抗体であり、キメラ抗体は、機能性の免疫グロブリン軽鎖若しくは免疫グロブリン重鎖又はその免疫学的に機能性の部分を生成するために共有結合で連結される異なる抗体に由来するタンパク質セグメントからなる抗体である。一般に、こうした重鎖及び／又は軽鎖の一部は、特定の種に由来する抗体、又は特定の抗体クラス若しくは抗体サブクラスに属する抗体における対応配列と同一又は相同的である一方で、鎖の残部は、別の種に由来する抗体、又は別の抗体クラス若しくは抗体サブクラスに属する抗体における対応配列と同一又は相同的である。キメラ抗体に関する方法については、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号、及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５を参照のこと。これらの文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。ＣＤＲ移植については、例えば、米国特許第６，１８０，３７０号、第５，６９３，７６２号、第５，６９３，７６１号、第５，５８５，０８９号、及び第５，５３０，１０１号に記載されている。
一般に、キメラ抗体を調製する目標は、意図される患者種に由来するアミノ酸の数が最大化したキメラを創出することである。１つの例は、「ＣＤＲ移植」抗体であり、この抗体は、特定の種に由来する相補性決定領域（ＣＤＲ）、又は特定の抗体クラス若しくは抗体サブクラスに属する相補性決定領域（ＣＤＲ）を１つ又は複数含む一方で、抗体鎖の残部は、別の種に由来する抗体、又は別の抗体クラス若しくは抗体サブクラスに属する抗体における対応配列と同一又は相同的である。ヒトにおける使用については、げっ歯類抗体に由来する可変領域又はげっ歯類抗体から選択されるＣＤＲがヒト抗体に移植されることが多く、これによって、ヒト抗体の天然起源の可変領域又はＣＤＲが交換される。
キメラ抗体の有用な型の１つは、「ヒト化」抗体である。一般に、ヒト化抗体は、非ヒト動物において最初に産生したモノクローナル抗体から生成される。このモノクローナル抗体におけるある特定のアミノ酸残基は、対応アイソタイプのヒト抗体における対応残基に相同的となるように改変され、改変されるこうしたアミノ酸残基は、典型的には、抗体の非抗原認識部分に由来するものである。ヒト化は、例えば、ヒト抗体の対応領域をげっ歯類可変領域の少なくとも一部で置換することによる様々な方法を使用して実施することができる（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号及び第５，６９３，７６２号、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－２７、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４－１５３６を参照のこと）。
１つの態様では、本明細書で提供される抗体の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域のＣＤＲは、同一又は異なる系統種に由来する抗体に由来するフレームワーク領域（ＦＲ）に移植される。例えば、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域であるＶＨ１、ＶＨ２、ＶＨ３、ＶＨ４、ＶＨ５、ＶＨ６、ＶＨ７、ＶＨ８、ＶＨ９、ＶＨ１０、ＶＨ１１、ＶＨ１２及び／又はＶＬ１及びＶＬ２のＣＤＲをコンセンサスヒトＦＲに移植することができる。コンセンサスヒトＦＲを創出するために、ヒトのいくつかの重鎖アミノ酸配列又は軽鎖アミノ酸配列に由来するＦＲのアライメントをとることでコンセンサスアミノ酸配列を同定してよい。他の実施形態では、本明細書に開示の重鎖又は軽鎖のＦＲは、異なる重鎖又は軽鎖に由来するＦＲと交換される。１つの態様では、ＧＩＰＲ抗体の重鎖及び軽鎖のＦＲにおける希少アミノ酸は交換されず、残りのＦＲアミノ酸が交換される。「希少アミノ酸」は、ＦＲにおいて通常ではそれが見られない位置に存在する特定のアミノ酸である。あるいは、１つの重鎖又は軽鎖から移植される可変領域を、本明細書に開示のその特定の重鎖又は軽鎖の定常領域とは異なる定常領域と共に使用してよい。他の実施形態では、移植される可変領域は、一本鎖Ｆｖ抗体の一部である。
ある特定の実施形態では、ヒト以外の種に由来する定常領域をヒト可変領域と共に使用することでハイブリッド抗体を生成することができる。
完全ヒトＧＩＰＲ抗体も提供される。抗原にヒトを曝露することなく所与の抗原に特異的な完全ヒト抗体を調製するための方法が利用可能である（「完全ヒト抗体」）。完全ヒト抗体の生成を実行するために提供される特定の手段の１つは、マウス体液性免疫系の「ヒト化」である。内在性のＩｇ遺伝子が不活性化したマウスへのヒト免疫グロブリン（Ｉｇ）遺伝子座の導入は、任意の所望抗原で免疫化することができる動物であるマウスにおいて完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を産生させる手段の１つである。完全ヒト抗体を使用することで、マウスのｍＡｂ又はマウス由来のｍＡｂを治療剤としてヒトに投与することによって生じることがあり得る免疫原性及びアレルギー性の応答を最小化することができる。
完全ヒト抗体は、内在性の免疫グロブリンを産生せず、ヒト抗体のレパートリーを産生する能力を有する遺伝子導入動物（通常はマウス）を免疫化することによって産生することができる。これを目的とする抗原は、典型的には、６つ以上の連続アミノ酸を有し、任意選択でハプテンなどの担体に複合化される。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：２５５１－２５５５、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８、及びＢｒｕｇｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．７：３３を参照のこと。そのような方法の１つの例では、遺伝子導入動物は、マウスの重免疫グロブリン鎖及び軽免疫グロブリン鎖をそこにコードする内在性のマウス免疫グロブリン遺伝子座を無能化し、ヒトの重鎖タンパク質及び軽鎖タンパク質をコードする遺伝子座を含むヒトゲノムＤＮＡをマウスゲノムの大型断片に挿入することによって作製される。部分的に改変された動物は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の補完が完全には至っておらず、その後に交雑させることで所望の免疫系改変の全てを有する動物が得られる。免疫原が投与されると、こうした遺伝子導入動物は、その免疫原に免疫特異的な抗体を産生するが、こうした抗体は、可変領域を含めて、マウスのアミノ酸配列ではなく、ヒトのアミノ酸配列を有する。そのような方法の追加詳細については、例えば、ＷＯ９６／３３７３５及びＷＯ９４／０２６０２を参照のこと。ヒト抗体の調製するための遺伝子導入マウスに関する追加の方法は、米国特許第５，５４５，８０７号、第６，７１３，６１０号、第６，６７３，９８６号、第６，１６２，９６３号、第５，５４５，８０７号、第６，３００，１２９号、第６，２５５，４５８号、第５，８７７，３９７号、第５，８７４，２９９号、及び第５，５４５，８０６号、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１０７４１、ＷＯ９０／０４０３６、並びにＥＰ５４６０７３Ｂ１及びＥＰ５４６０７３Ａ１に記載されている。
上記の遺伝子導入マウスは、本明細書では「ＨｕＭａｂ」マウスと称され、内在性の［ミュー］鎖及び［カッパー］鎖の遺伝子座を不活性化する標的化変異と共に、ヒトの重鎖（［ミュー］及び［ガンマ］）並びに［カッパー］軽鎖の非再編成免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子の小遺伝子座（ｍｉｎｉｌｏｃｕｓ）を含む（Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９）。したがって、このマウスでは、マウスのＩｇＭ又は［カッパー］の発現及び免疫化に応じたその発現が低減されており、導入されたヒトの重鎖導入遺伝子及び軽鎖導入遺伝子は、クラス転換及び体細胞変異を受けることで高親和性のヒトＩｇＧ［カッパー］モノクローナル抗体を生成する（前出のＬｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．、Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，１９９５，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３、Ｈａｒｄｉｎｇ ａｎｄ Ｌｏｎｂｅｒｇ，１９９５，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６－５４６）。ＨｕＭａｂマウスの調製は、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０：６２８７－６２９５、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５：６４７－６５６、Ｔｕａｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：２９１２－２９２０、Ｌｏｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９、Ｌｏｎｂｅｒｇ，１９９４，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １１３：４９－１０１、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：５７９－５９１、Ｌｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，１９９５，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３、Ｈａｒｄｉｎｇ ａｎｄ Ｌｏｎｂｅｒｇ，１９９５，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７６４：５３６－５４６、Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １４：８４５－８５１に詳細に記載されており、これらの参考文献は、参照によってそれらの全体があらゆる目的を対象として本明細書に組み込まれる。更に、米国特許第５，５４５，８０６号、第５，５６９，８２５号、第５，６２５，１２６号、第５，６３３，４２５号、第５，７８９，６５０号、第５，８７７，３９７号、第５，６６１，０１６号、第５，８１４，３１８号、第５，８７４，２９９号、及び第５，７７０，４２９号、並びに米国特許第５，５４５，８０７号、国際公開第ＷＯ９３／１２２７号、第ＷＯ９２／２２６４６号、及び第ＷＯ９２／０３９１８号を参照のこと。これら全ての文献の開示内容は、参照によってそれらの全体があらゆる目的を対象として本明細書に組み込まれる。こうした遺伝子導入マウスにおけるヒト抗体の産生を利用する技術は、ＷＯ９８／２４８９３、及びＭｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６－１５６においても開示されており、これらの文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。例えば、ＧＩＰＲに対するヒトモノクローナル抗体を生成するためにＨＣｏ７及びＨＣｏ１２という遺伝子導入マウス系統を使用することができる。遺伝子導入マウスを使用するヒト抗体の産生に関する詳細は、以下に更に提供される。
ハイブリドーマ技術を使用することで、上記のものなどの遺伝子導入マウスから所望の特異性を有する抗原特異的ヒトｍＡｂを産生及び選択することができる。そのような抗体は、適切なベクター及び宿主細胞を使用してクローニング及び発現させてよい。あるいは、抗体は、培養したハイブリドーマ細胞から収集することができる。
完全ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーから得ることもできる（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：３８１、及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１に開示されている）。ファージディスプレイ手法は、糸状バクテリオファージの表面での抗体レパートリーのディスプレイと、選択される抗原に対するその結合によるファージのその後の選択と、を介して免疫選択を模倣している。そのような手法の１つは、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／１０４９４号（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。
ＧＩＰＲ結合タンパク質は、上記のＣＤＲ、可変領域、及び／又は全長鎖を有するＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の構造に基づく変異体、模倣体、誘導体、又はオリゴマーでもあり得る。
１つの実施形態では、例えば、抗原結合タンパク質は、上に開示される抗原結合タンパク質の変異形態である。例えば、抗原結合タンパク質のいくつかは、重鎖若しくは軽鎖、可変領域、又はＣＤＲの１つ又は複数に保存的アミノ酸置換を１つ又は複数有する。
天然起源のアミノ酸は、下記の共通の側鎖特性に基づくクラスに分類し得る：
１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、
２）中性の親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、
３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ、
４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、
５）鎖の配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、及び
６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
保存的アミノ酸置換は、こうしたクラスの１つのメンバーと、同一クラスの別のメンバーとの交換を伴い得る。保存的アミノ酸置換は、非天然起源のアミノ酸残基も包含し得、こうした非天然起源のアミノ酸残基は、典型的には、生物学的な系における合成によってではなく、化学的なペプチド合成によって組み込まれる。こうしたものには、ペプチド模倣体、及びアミノ酸部分が逆転又は反転した他の形態が含まれる。
非保存的置換は、上記のクラスの１つのメンバーと、別のクラスに由来するメンバーとの交換を伴い得る。そのような置換残基は、抗体におけるヒト抗体と相同的な領域に導入するか、又はその分子の非相同的な領域に導入してよい。
ある特定の実施形態によれば、そのような変更を実施する場合、アミノ酸のハイドロパシー指数を考慮してよい。タンパク質のハイドロパシープロファイルは、それぞれのアミノ酸に数値（「ハイドロパシー指数」）を割り当てた後、ペプチド鎖に沿ってこうした値を反復して平均化することによって計算される。それぞれのアミノ酸には、その疎水性及び電荷特性に基づいてハイドロパシー指数が割り当てられており、それらは、イソロイシン（＋４．５）、バリン（＋４．２）、ロイシン（＋３．８）、フェニルアラニン（＋２．８）、システイン／シスチン（＋２．５）、メチオニン（＋１．９）、アラニン（＋１．８）、グリシン（－０．４）、スレオニン（－０．７）、セリン（－０．８）、トリプトファン（－０．９）、チロシン（－１．３）、プロリン（－１．６）、ヒスチジン（－３．２）、グルタメート（－３．５）、グルタミン（－３．５）、アスパルテート（－３．５）、アスパラギン（－３．５）、リジン（－３．９）、及びアルギニン（－４．５）である。
タンパク質に対して相互作用的な生物学的機能を付与する際のハイドロパシープロファイルの重要性は、当該技術分野において理解されている（例えば、Ｋｙｔｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５７：１０５－１３１を参照のこと）。ある特定のアミノ酸は、類似のハイドロパシー指数又はハイドロパシースコアを有する他のアミノ酸の代わりとなり得、依然として類似の生物学的活性を保持し得ることが知られている。ある特定の実施形態では、ハイドロパシー指数に基づく変更を実施する場合、そのハイドロパシー指数が±２以内のアミノ酸の置換が含められる。いくつかの態様では、±１以内のものが含められ、他の態様では、±０．５以内のものが含められる。
同様のアミノ酸の置換は、親水性に基づいて効率的に実施できることも当該技術分野において理解されており、特に、それによって創出される生物学的に機能性のタンパク質又はペプチドの意図が、今回の場合のように免疫学的な実施形態における使用である場合、当該技術分野においてそのように理解されている。ある特定の実施形態では、タンパク質の局所的な最大平均親水性は、その隣接アミノ酸の親水性によって支配されており、その免疫原性及び抗原結合又は免疫原性、すなわち、タンパク質の生物学的特性と相関する。
下記のアミノ酸残基には、下記の親水性値が割り当てられている：アルギニン（＋３．０）、リジン（＋３．０）、アスパルテート（＋３．０±１）、グルタメート（＋３．０±１）、セリン（＋０．３）、アスパラギン（＋０．２）、グルタミン（＋０．２）、グリシン（０）、スレオニン（－０．４）、プロリン（－０．５±１）、アラニン（－０．５）、ヒスチジン（－０．５）、システイン（－１．０）、メチオニン（－１．３）、バリン（－１．５）、ロイシン（－１．８）、イソロイシン（－１．８）、チロシン（－２．３）、フェニルアラニン（－２．５）、及びトリプトファン（－３．４）。ある特定の実施形態では、類似の親水性値に基づく変更を実施する場合、その親水性値が±２以内のアミノ酸の置換が含められる。他の実施形態では、±１以内のものが含められ、更に他の実施形態では、±０．５以内のものが含められる。いくつかの場合では、親水性に基づいて一次アミノ酸配列からエピトープを同定してもよい。こうした領域は、「エピトープコア領域」とも称される。
表６には例示の保存的アミノ酸置換が示される。
Figure 0007250706000420
当業者であれば、よく知られる手法を使用して、本明細書に示されるポリペプチドの適切な変異体を決定することができるであろう。活性に重要ではないと考えられる領域を標的とすることによって活性を損なうことなく変更し得る分子の適切な領域を当業者であれば同定し得る。類似のポリペプチドの間で保存されている分子の残基及び部分も当業者であれば同定することができるであろう。追加の実施形態では、生物学的活性又は構造に重要ではあり得ない領域でさえ、生物学的活性を損なうことなく、又はポリペプチド構造に有害な影響を与えることなく、保存的アミノ酸置換に供し得る。
更に、類似のポリペプチドにおける活性又は構造に重要な残基を同定する構造－機能試験を当業者であれば評価することができる。そのような比較を考慮することで、類似のタンパク質における活性又は構造に重要なアミノ酸残基に対応するアミノ酸残基のタンパク質における重要性を予測することができる。重要であると予測されるそのようなアミノ酸残基に対して化学的に類似のアミノ酸置換を当業者であれば選択し得る。
類似のポリペプチドにおける三次元構造及びその構造に関するアミノ酸配列も当業者であれば分析することができる。そのような情報を考慮することで、その三次元構造に関して抗体のアミノ酸残基のアライメントを当業者であれば予測し得る。タンパク質の表面に存在すると予測されるアミノ酸残基は、他の分子との重要な相互作用に関与し得るため、そのような残基に根本的な変化が生じない選択を当業者であればなし得る。更に、それぞれの所望のアミノ酸残基の位置に単一アミノ酸置換を含む試験変異体を当業者であれば生成し得る。その後、こうした変異体は、ＧＩＰＲ活性のためのアッセイを使用してスクリーニングされ、したがって、どのアミノ酸を変更することができ、どのアミノ酸を変更してはならないのかということに関する情報を得ることができる。換言すれば、そのような日常的な実験から集まる情報に基づくと、単独の置換又は他の変異と組み合わせた置換の追加実施を避けるべきアミノ酸位置を当業者であれば容易に決定することができる。
二次構造の予測に多くの科学刊行物が投入されてきた。Ｍｏｕｌｔ，１９９６，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ．７：４２２－４２７、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７４，Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３：２２２－２４５、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７４，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１３：２１１－２２２、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７８，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４７：４５－１４８、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７９，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４７：２５１－２７６、及びＣｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９７９，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．２６：３６７－３８４を参照のこと。更に、現在は、二次構造の予測支援にコンピュータープログラムが利用可能である。二次構造の予測方法の１つは、ホモロジーモデリングに基づくものである。例えば、３０％を超える配列同一性又は４０％を超える類似性を有する２つのポリペプチド又はタンパク質は、類似の構造トポロジーを有し得る。タンパク質構造データベース（ＰＤＢ）が最近充実したことで、ポリペプチド構造又はタンパク質構造に含まれるフォールドの潜在数を含めて、二次構造の予測性が向上してきた。Ｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．２７：２４４－２４７を参照のこと。所与のポリペプチド又はタンパク質に存在するフォールドの数は限られており、決定的な数の構造が解明されると、構造予測の正確性は劇的に向上することが示唆されている（Ｂｒｅｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．７：３６９－３７６）。
二次構造の追加の予測方法には、「スレッディング」（Ｊｏｎｅｓ，１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．７：３７７－３８７、Ｓｉｐｐｌ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ４：１５－１９）、「プロファイル解析」（Ｂｏｗｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３：１６４－１７０、Ｇｒｉｂｓｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍ．１８３：１４６－１５９、Ｇｒｉｂｓｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８４：４３５５－４３５８）、及び「ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｌｉｎｋａｇｅ（進化的関連）」（前出のＨｏｌｍ，１９９９及び前出のＢｒｅｎｎｅｒ，１９９７を参照のこと）が含まれる。
いくつかの実施形態では、（１）タンパク質分解に対する感受性の低減、（２）酸化に対する感受性の低減、（３）タンパク質複合体を形成するための結合親和性の改変、（４）リガンド若しくは抗原への結合親和性の改変、及び／又は（４）そのようなポリペプチドに対する他の物理化学的特性又は機能特性の付与若しくは改変、が生じるアミノ酸置換が実施される。例えば、天然起源の配列において単一又は複数のアミノ酸置換（ある特定の実施形態では、保存的アミノ酸置換）を実施してよい。置換は、抗体において分子間の接触部を形成するドメインの外側に位置する部分において実施することができる。そのような実施形態では、親配列の構造特性を実質的に変更しない保存的アミノ酸置換（例えば、親又は天然の抗原結合タンパク質を特徴付ける二次構造を損なわない１つ又は複数のアミノ酸の交換）を使用することができる。当該技術分野において認識されているポリペプチドの二次構造及び三次構造の例は、Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ（Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｅｄ．），１９８４，Ｗ．Ｈ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｂｒａｎｄｅｎ ａｎｄ Ｔｏｏｚｅ，ｅｄｓ．），１９９１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、及びＴｈｏｒｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ ３５４：１０５に記載されており、これらの文献はそれぞれ、参照によって本明細書に組み込まれる。
好ましい抗体変異体には、システイン変異体が追加で含まれ、システイン変異体では、親又は天然のアミノ酸配列における１つ又は複数のシステイン残基が、欠失しているか、又は別のアミノ酸（例えば、セリン）で置換されている。抗体が生物学的に活性な立体構造へとリフォールディングされなくてはならないときにシステイン変異体はとりわけ有用である。システイン変異体が有するシステイン残基の数は、天然の抗体と比較して少なくあり得、典型的には、不対システインから生じる相互作用を最小化する数でさえあり得る。
開示の重鎖及び軽鎖、可変領域ドメイン、並びにＣＤＲは、ＧＩＰＲに特異的に結合することができる抗原結合領域を含むポリペプチドの調製に使用することができる。例えば、１つ又は複数のＣＤＲを分子（例えば、ポリペプチド）に共有結合又は非共有結合で組み込むことで免疫接着物を調製することができる。より大きなポリペプチド鎖の一部としてＣＤＲを免疫接着物に組み込んでよく、免疫接着物においてＣＤＲを別のポリペプチド鎖に共有結合で連結してよく、又はＣＤＲを免疫接着物に非共有結合で組み込んでよい。ＣＤＲによって、目的とする特定の抗原（例えば、ＧＩＰＲポリペプチド又はそのエピトープ）に免疫接着物が特異的に結合することが可能になる。
本明細書に記載の抗原結合タンパク質の誘導体も提供される。誘導体化された抗原結合タンパク質は、抗体又は断片に対して特定用途における半減期の増加などの所望の特性を付与する任意の分子又は物質を含み得る。誘導体化された抗原結合タンパク質は、例えば、検出可能（又は標識）部分（例えば、放射性分子、比色分析分子、抗原性分子、若しくは酵素分子、検出可能なビーズ（磁性若しくは高電子密度の（例えば、金）ビーズなど）、又は別の分子に結合する分子（例えば、ビオチン若しくはストレプトアビジン））、治療的又は診断的な部分（例えば、放射性部分、細胞傷害性部分、又は医薬的に活性な部分）、あるいは特定用途（例えば、ヒト対象などの対象への投与、又は他のインビボ若しくはインビトロでの使用）のための抗原結合タンパク質の安定性を向上させる分子を含み得る。抗原結合タンパク質の誘導化に使用することができる分子の例には、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれる。抗原結合タンパク質のアルブミン連結誘導体及びＰＥＧ化誘導体は、当該技術分野においてよく知られる手法を使用して調製することができる。ある特定の抗原結合タンパク質は、ｐｅｇ化された本明細書に記載の一本鎖ポリペプチドを含む。１つの実施形態では、抗原結合タンパク質は、トランスサイレチン（ＴＴＲ）又はＴＴＲ変異体に複合化あるいは連結される。ＴＴＲ又はＴＴＲ変異体は、例えば、デキストラン、ポリ（ｎ－ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコール（ｐｒｏｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）ホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール、及びポリビニルアルコールからなる群から選択される化学物質で化学的に改変することができる。
いくつかの実施形態では、抗原結合タンパク質は、１つ又は複数の標識を含む。「標識基」又は「標識」という用語は、任意の検出可能な標識を意味する。適切な標識基の例には、限定はされないが、下記のものが含まれる：放射性同位体若しくは放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、蛍光基（例えば、ＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニドリン光体）、酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光基、ビオチン基、又は二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体向けの結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）。いくつかの実施形態では、標識基は、潜在的な立体障害を低減するために様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質にカップリングされる。タンパク質の標識方法は、当該技術分野において様々なものが知られており、そうしたものを適切となるように使用してよい。
「エフェクター基」という用語は、抗原結合タンパク質にカップリングされ、細胞傷害性物質として作用する任意の基を意味する。適切なエフェクター基の例は、放射性同位体又は放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）である。他の適切な基には、毒素、治療基、化学療法基が含まれる。適切な基の例には、カリチアマイシン、アウリスタチン、ゲルダナマイシン、及びマイタンシンが含まれる。いくつかの実施形態では、エフェクター基は、潜在的な立体障害を低減するために様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質にカップリングされる。
一般に、標識は、それが検出されることになるアッセイに応じて様々なクラスに分類される：ａ）同位体標識（放射性又は重同位体であり得る）、ｂ）磁性標識（例えば、磁性粒子）、ｃ）酸化還元活性部分、ｄ）光学色素；酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、ｅ）ビオチン化された基、及びｆ）二次レポーターによって認識される所定のポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパー対配列、二次抗体向けの結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ等）。いくつかの実施形態では、標識基は、潜在的な立体障害を低減するために様々な長さのスペーサーアームを介して抗原結合タンパク質にカップリングされる。タンパク質の標識方法は、当該技術分野において様々なものが知られている。
特定の標識には、光学色素が含まれ、こうした光学色素には、限定はされないが、発色団、リン光体、及びフルオロフォアが含まれ、後者は多くの場合で特異的である。フルオロフォアは、「小分子」蛍光体又はタンパク質性蛍光体のいずれかであり得る。
「蛍光標識」は、その固有の蛍光特性を介して検出し得る任意の分子が意図される。適切な蛍光標識には、限定はされないが、フルオレセイン、ローダミン、テトラメチルローダミン、エオシン、エリスロシン、クマリン、メチル－クマリン、ピレン、マラカイトグリーン（Ｍａｌａｃｉｔｅ ｇｒｅｅｎ）、スチルベン、ルシファーイエロー（Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ）、Ｃａｓｃａｄｅ ＢｌｕｅＪ、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、ＩＡＥＤＡＮＳ、ＥＤＡＮＳ、ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＬＣ Ｒｅｄ６４０、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、ＬＣ Ｒｅｄ７０５、Ｏｒｅｇｏｎ ｇｒｅｅｎ、Ａｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４３０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｙｅｌｌｏｗ、及びＲ－フィコエリトリン（ＰＥ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）、ＦＩＴＣ、ローダミン、並びにＴｅｘａｓ Ｒｅｄ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）が含まれる。フルオロフォアを含む、適切な光学色素については、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｂｙ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｐ．Ｈａｕｇｌａｎｄに記載されており、当該文献は参照によって本明細書に明確に組み込まれる。
適切なタンパク質性蛍光標識には、限定はされないが、Ｒｅｎｉｌｌａ種、Ｐｔｉｌｏｓａｒｃｕｓ種、又はＡｅｑｕｏｒｅａ種のＧＦＰを含む、緑色蛍光タンパク質（Ｃｈａｌｆｉｅ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６３：８０２－８０５）、ＥＧＦＰ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｓ．，Ｉｎｃ．，Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号Ｕ５５７６２）、青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ、Ｑｕａｎｔｕｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ；Ｓｔａｕｂｅｒ，１９９８，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２４：４６２－４７１、Ｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１７８－１８２）、高感度黄色蛍光タンパク質（ＥＹＦＰ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｓ．，Ｉｎｃ．）、ルシフェラーゼ（Ｉｃｈｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：５４０８－５４１７）、βガラクトシダーゼ（Ｎｏｌａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８５：２６０３－２６０７）、及びウミシイタケのもの（Ｒｅｎｉｌｌａ）（ＷＯ９２／１５６７３、ＷＯ９５／０７４６３、ＷＯ９８／１４６０５、ＷＯ９８／２６２７７、ＷＯ９９／４９０１９、米国特許第５２９２６５８号、第５４１８１５５号、第５６８３８８８号、第５７４１６６８号、第５７７７０７９号、第５８０４３８７号、第５８７４３０４号、第５８７６９９５号、第５９２５５５８号）もまた含まれる。
本明細書に記載の抗原結合タンパク質又はその一部をコードする核酸も提供され、こうした核酸には、抗体の１つ若しくは両方の鎖、又はその断片、誘導体、変異タンパク質、若しくは変異体をコードする核酸と、重鎖可変領域又はＣＤＲのみをコードするポリヌクレオチドと、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの同定、分析、変異導入、又は増幅のためのハイブリダイゼーションプローブ、ＰＣＲプライマー、又はシークエンシングプライマーとしての使用に十分なポリヌクレオチドと、ポリヌクレオチドの発現を阻害するためのアンチセンス核酸と、こうしたものの相補配列と、が含まれる。核酸は、任意の長さであり得る。核酸は、例えば、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、７５０、１，０００、１，５００、３，０００、５，０００、又はそれを超える数のヌクレオチド長であり得、及び／又は例えば、調節配列などの追加の配列を１つ若しくは複数含み得、及び／又は例えば、ベクターなどの、より長い核酸の一部であり得る。核酸は、一本鎖又は二本鎖であり得、ＲＮＡ及び／又はＤＮＡヌクレオチド、及びその人工的な変異体（例えば、ペプチド核酸）を含み得る。本明細書で提供される任意の可変領域をこうした定常領域に付加することで完全な重鎖配列及び軽鎖配列を形成し得る。しかしながら、こうした定常領域配列は、特定の例として提供されるにすぎないことを理解されるべきである。いくつかの実施形態では、可変領域配列は、当該技術分野において知られる他の定常領域配列に連結される。
ある特定の抗原結合タンパク質又はその一部（例えば、全長抗体、重鎖若しくは軽鎖、可変ドメイン、又はＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、若しくはＣＤＲＬ３）をコードする核酸は、ＧＩＰＲ又はその免疫原性断片で免疫化したマウスのＢ細胞から単離してよい。核酸は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）などの通常の手順によって単離してよい。ファージディスプレイは、それによって抗体及び他の抗原結合タンパク質の誘導体を調製し得る既知の手法の別の例である。１つの手法では、目的とする抗原結合タンパク質の構成要素であるポリペプチドは、任意の適切な組換え発現系において発現され、発現したポリペプチドは、会合によって抗原結合タンパク質を形成することが可能である。
１つの態様では、特定のハイブリダイゼーション条件下で他の核酸にハイブリダイズする核酸が更に提供される。核酸のハイブリダイズ法は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９），６．３．１－６．３．６を参照のこと。本明細書に定義される中程度に厳密なハイブリダイゼーション条件では、５ｘ塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、０．５％のＳＤＳ、１．０ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）を含む事前洗浄液、約５０％ホルムアミド、６ｘＳＳＣを含むハイブリダイゼーション緩衝液、及び約５５℃のハイブリダイゼーション温度（又は約５０％のホルムアミドを含むものなどの、他の類似のハイブリダイゼーション溶液が４２℃のハイブリダイゼーション温度で使用される）、並びに０．５ｘＳＳＣ、０．１％のＳＤＳにおいて６０℃で行う洗浄条件が使用される。厳密なハイブリダイゼーション条件では、６ｘＳＳＣにおいて４５℃でハイブリダイゼーションが実施された後、０．１ｘＳＳＣ、０．２％のＳＤＳにおいて６８℃で１回又は複数回の洗浄が実施される。更に、当業者であれば、ハイブリダイゼーションの厳密性が増加又は減少するようにハイブリダイゼーション条件及び／又は洗浄条件を操作することができ、その結果、互いに少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％同一のヌクレオチド配列を含む核酸は、典型的には、互いにハイブリダイズした状態を保持する。
ハイブリダイゼーション条件の選択に影響する基本パラメーター、及び適切な条件を考案するためのガイダンスは、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ，ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ（前出の２００１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．、及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９５，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｓｅｃｔｉｏｎｓ ２．１０ ａｎｄ ６．３－６．４）によって示されており、例えば、核酸の長さ及び／又は塩基組成に基づいて当業者が容易に決定することができる。
核酸への変異導入によって変更を導入することができ、それによってその核酸がコードするポリペプチド（例えば、抗体又は抗体誘導体）のアミノ酸配列に変更が生じる。変異は、当該技術分野において知られる任意の手法を使用して導入することができる。１つの実施形態では、例えば、部位特異的変異導入プロトコールを使用して１つ又は複数の特定のアミノ酸残基が変更される。別の実施形態では、例えば、ランダム変異導入プロトコールを使用し、１つ又は複数の無作為に選択される残基が変更される。実施方法はどうあれ、変異ポリペプチドを発現させ、その所望の特性をスクリーニングすることができる。
変異は、それがコードするポリペプチドの生物学的活性を顕著に改変することなく核酸に導入することができる。例えば、非必須アミノ酸残基位置でのアミノ酸置換につながるヌクレオチド置換を実施することができる。あるいは、それがコードするポリペプチドの生物学的活性を選択的に変更する１つ又は複数の変異を核酸に導入することができる。例えば、変異によって生物学的活性を量的又は質的に変更することができる。量的な変更の例には、活性の増加、低減、又は除去が含まれる。質的な変更の例には、抗体の抗原特異性の変更が含まれる。１つの実施形態では、本明細書に記載の抗原結合タンパク質のいずれかをコードする核酸は、当該技術分野においてよく確立された分子生物学手法を使用して変異導入することでアミノ酸配列を改変することができる。
別の態様では、核酸配列の検出のためのプライマー又はハイブリダイゼーションプローブとしての使用に適した核酸分子が提供される。核酸分子は、全長ポリペプチドをコードする核酸配列の一部のみを含み得、例えば、プローブ若しくはプライマーとして使用することができる断片、又はポリペプチドの活性部分をコードする断片である。
核酸の配列に基づくプローブは、核酸又は類似の核酸の検出に使用することができ、こうした類似の核酸は、例えば、１つのポリペプチドをコードする複数の転写物である。プローブは、例えば、放射性同位体、蛍光化合物、酵素、又は酵素の補因子などの標識基を含み得る。そのようなプローブは、ポリペプチドを発現する細胞の同定に使用することができる。
別の態様では、ポリペプチド又はその一部（例えば、１つ若しくは複数のＣＤＲ又は１つ若しくは複数の可変領域ドメインを含む断片）をコードする核酸を含むベクターが提供される。ベクターの例には、限定はされないが、プラスミド、ウイルスベクター、非エピソーム哺乳類ベクター、及び発現ベクター（例えば、組換え発現ベクター）が含まれる。組換え発現ベクターは、宿主細胞における核酸の発現に適した形態の核酸を含み得る。組換え発現ベクターは、発現に使用されることになる宿主細胞に基づいて選択される１つ又は複数の調節配列を含み、こうした調節配列は、発現することになる核酸配列に機能可能なように連結される。調節配列には、多くの型の宿主細胞においてヌクレオチド配列の恒常的な発現を誘導するもの（例えば、ＳＶ４０初期遺伝子エンハンサー、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、及びサイトメガロウイルスプロモーター）、ある特定の宿主細胞のみにおいてヌクレオチド配列の発現を誘導するもの（例えば、組織特異的調節配列であり、Ｖｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１１：２８７、Ｍａｎｉａｔｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３６：１２３７を参照のこと。当該文献は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる）、並びに特定の処理又は条件に応じてヌクレオチド配列の誘導性の発現を誘導するもの（例えば、哺乳類細胞におけるメタロチオニン（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｉｎ）プロモーター、並びに原核生物系と真核生物系との両方におけるテトラサイクリン（ｔｅｔ）応答性及び／又はストレプトマイシン応答性プロモーター（同文献を参照のこと）が含まれる。発現ベクターの設計は、形質転換されることになる宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベルなどの因子に依存し得ることを当業者であれば理解するであろう。発現ベクターは、宿主細胞に導入することによって、本明細書に記載の核酸によってコードされる融合タンパク質又はペプチドを含む、タンパク質又はペプチドを生成することができる。
別の態様では、組換え発現ベクターが導入された宿主細胞が提供される。宿主細胞は、任意の原核細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）又は真核細胞（例えば、酵母、昆虫、若しくは哺乳類細胞（例えば、ＣＨＯ細胞））であり得る。ベクターＤＮＡは、通常の形質転換手法又は遺伝子導入手法を介して原核細胞又は真核細胞に導入することができる。哺乳類細胞の安定した遺伝子導入は、使用される発現ベクター及び遺伝子導入手法に依存し、僅かな細胞画分のみでそのゲノムへの外来ＤＮＡの組み込みが生じ得ることが知られている。こうした組み込み体を同定及び選択するために、選択可能マーカー（例えば、抗生物質耐性のためのもの）をコードする遺伝子が、目的とする遺伝子と共に宿主細胞に導入されることが一般的である。好ましい選択可能マーカーには、Ｇ４１８、ハイグロマイシン、及びメトトレキサートなどの薬物に対する耐性を付与するものが含まれる。導入核酸が安定的に遺伝子導入された細胞は、数ある方法の中でも特に、薬物選択によって同定することができる（例えば、選択可能マーカー遺伝子が組み込まれた細胞は生き延びることになるが、その他の細胞は死に至る）。
上記のポリヌクレオチドを少なくとも１つ含む、プラスミド、発現ベクター、転写カセット、又は発現カセットの形態の発現系及び構築物、並びにそのような発現系又は構築物を含む宿主細胞も本明細書で提供される。
本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、多くの通常の手法のいずれによって調製してもよい。例えば、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、当該技術分野において知られる任意の手法を使用して組換え発現系によって生成し得る。例えば、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ：Ａ Ｎｅｗ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｅｓ，Ｋｅｎｎｅｔ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０）、及びＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（ｅｄｓ．），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８８）を参照のこと。
抗原結合タンパク質は、ハイブリドーマ細胞株（例えば、具体的には、抗体をハイブリドーマにおいて発現させてよい）又はハイブリドーマ以外の細胞株において発現させることができる。抗体をコードする発現構築物は、哺乳類宿主細胞、昆虫宿主細胞、又は微生物宿主細胞の形質転換に使用することができる。形質転換は、宿主細胞にポリヌクレオチドを導入するための任意の既知の方法を使用して実施することができ、こうした方法には、例えば、当該技術分野において知られる遺伝子導入手順によってウイルス又はバクテリオファージにポリヌクレオチドをパッケージングし、その構築物で宿主細胞の形質導入を行うものが含まれ、こうした方法は、米国特許第４，３９９，２１６号、第４，９１２，０４０号、第４，７４０，４６１号、第４，９５９，４５５号によって例示されている。使用される最適な形質転換手順は、形質転換される宿主細胞がどの型かということに依存することになる。哺乳類細胞への異種性ポリヌクレオチドの導入方法は当該技術分野においてよく知られており、こうした導入方法には、限定はされないが、デキストラン介在型遺伝子導入、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン介在型遺伝子導入、プロトプラスト融合、電気穿孔、リポソームへのポリヌクレオチドの封入、核酸と正に荷電した脂質との混合、及び核へのＤＮＡの直接的なマイクロインジェクションが含まれる。
組換え発現構築物は、典型的には、下記のものの１つ又は複数を含むポリペプチドをコードする核酸分子を含む：本明細書で提供されるＣＤＲの１つ若しくは複数、軽鎖定常領域、軽鎖可変領域、重鎖定常領域（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、及び／又はＣＨ３）、及び／又はＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の別の骨格部分。こうした核酸配列は、標準的な核酸連結手法を使用して適切な発現ベクターに挿入される。１つの実施形態では、重鎖定常領域又は軽鎖定常領域は、抗ＧＩＰＲ特異的な重鎖可変領域又は軽鎖可変領域のＣ末端に付加され、発現ベクターに連結される。ベクターは、典型的には、用いられる特定の宿主細胞において機能性となるように選択される（すなわち、ベクターは、宿主の細胞機構と適合し、遺伝子の増幅及び／又は発現を可能にし得る）。いくつかの実施形態では、ジヒドロ葉酸還元酵素などのタンパク質レポーターを使用するタンパク質－断片補完アッセイを用いるベクターが使用される（例えば、米国特許第６，２７０，９６４号を参照のこと。当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる）。適切な発現ベクターは、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ又はＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（以前は「Ｃｌｏｎｔｅｃｈ」）から購入することができる。抗体及び断片のクローニング及び発現に有用な他のベクターには、Ｂｉａｎｃｈｉ ａｎｄ ＭｃＧｒｅｗ，２００３，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．８４：４３９－４４に記載のものが含まれ、当該文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。追加の適切な発現ベクターは、例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．，ｖｏｌ．１８５（Ｄ．Ｖ．Ｇｏｅｄｄｅｌ，ｅｄ．），１９９０，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓにおいて議論されている。
典型的には、宿主細胞のいずれかにおいて使用される発現ベクターは、プラスミドを維持するための配列と、外来性ヌクレオチド配列のクローニング及び発現のための配列と、を含むことになる。そのような配列は、まとめて「隣接配列」と称され、ある特定の実施形態では、典型的には、下記のヌクレオチド配列の１つ又は複数を含むことになる：プロモーター、１つ又は複数のエンハンサー配列、複製起点、転写終結配列、ドナースプライス部位及びアクセプタープライス部位を含む完全イントロン配列、ポリペプチドの分泌のためのリーダー配列をコードする配列、リボソーム結合部位、ポリアデニル化配列、発現することになるポリペプチドをコードする核酸を挿入するためのポリリンカー領域、並びに選択可能マーカー要素。こうした配列はそれぞれ、以下に議論される。
任意選択で、ベクターは、「タグ」をコードする配列、すなわち、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質をコードする配列の５’末端又は３’末端に位置するオリゴヌクレオチド分子を含み得、こうしたオリゴヌクレオチド配列は、ポリＨｉｓ（ヘキサＨｉｓなど）をコードするか、又はそれに対する市販の抗体が存在する、ＦＬＡＧ（登録商標）、ＨＡ（インフルエンザウイルスのヘマグルチニン）、若しくはｍｙｃなどの別の「タグ」をコードする。このタグは、典型的には、ポリペプチドの発現に際してポリペプチドに融合され、宿主細胞からのＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の親和性精製又は検出のための手段として役立てることができる。親和性精製は、例えば、タグに対する抗体を親和性マトリックスとして使用するカラムクロマトグラフィーによって達成することができる。その後、任意選択で、切断のためにある特定のペプチダーゼを使用するなど、様々な手段によって精製ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質からタグを除去することができる。
隣接配列は、同種性（すなわち、宿主細胞と同一の種及び／又は株に由来する）、異種性（すなわち、宿主細胞の種又は株以外の種に由来する）、ハイブリッド（すなわち、複数の供給源に由来する隣接配列の組み合わせ）、合成のもの、あるいは天然のものであり得る。したがって、隣接配列の供給源は、任意の原核生物若しくは真核生物、任意の脊椎生物若しくは無脊椎生物、又は任意の植物であり得るが、但し、隣接配列が宿主の細胞機構において機能性であり、宿主の細胞機構によって活性化可能であることが条件である。
ベクターにおいて有用な隣接配列は、当該技術分野においてよく知られるいくつかの方法のいずれによって得てもよい。典型的には、本明細書で有用な隣接配列は、マッピング及び／又は制限エンドヌクレアーゼ消化によって事前に同定されていることになるため、適切な制限エンドヌクレアーゼを使用し、適切な組織源から単離することができる。場合によっては、隣接配列のヌクレオチド配列の全てが既知であり得る。この場合、核酸合成又はクローニングのための本明細書に記載の方法を使用して隣接配列を合成してよい。
隣接配列の全てが既知であるか、又はその一部のみが既知であるかを問わず、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を使用して隣接配列を得てよく、及び／又は同一若しくは別の種に由来するオリゴヌクレオチド及び／又は隣接配列断片などの適切なプローブを用いたゲノムライブラリーのスクリーニングによって隣接配列を得てよい。隣接配列が未知である場合、隣接配列を含むＤＮＡの断片は、例えば、コード配列又は１つ若しくは複数の別の遺伝子さえ含み得るＤＮＡの大型断片から単離してよい。制限エンドヌクレアーゼで消化することで適切なＤＮＡ断片を生成した後、アガロースゲルによる精製、Ｑｉａｇｅｎ（登録商標）のカラムクロマトグラフィー（Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ）、又は当業者に知られる他の方法を使用して単離することによって単離を達成してよい。当業者であればこの目的を達成するための適切な酵素の選択を容易に考えつくであろう。
複製起点は、典型的には、商業的に購入された原核生物発現ベクターの一部であり、起点は、宿主細胞におけるベクターの増幅に役立つ。選択するベクターが複製部位の起点を含まないのであれば、既知の配列に基づいて化学的に合成し、ベクターに連結してよい。例えば、プラスミドｐＢＲ３２２（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）に由来する複製起点は、ほとんどのグラム陰性細菌に適しており、様々なウイルス性の起点（例えば、ＳＶ４０、ポリオーマ、アデノウイルス、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、又はＨＰＶ若しくはＢＰＶなどのパピローマウイルス）が哺乳類細胞におけるベクターのクローニングに有用である。一般に、複製要素の起点は、哺乳類の発現ベクターには不要である（例えば、ＳＶ４０の起点は、それがウイルス性の初期プロモーターも含むという理由だけで使用されることが多い）。
転写終結配列は、典型的には、ポリペプチドをコードする領域の末端に対して３’側に位置し、転写の終結に役立つ。通常、原核細胞における転写終結配列は、Ｇ－Ｃ含量の高い断片であり、ポリ－Ｔ配列が後に続く。この配列は、ライブラリーから容易にクローニングされるか、又はベクターの一部として商業的に購入さえされる一方で、本明細書に記載のものなどの、核酸合成のための方法を使用しても容易に合成することもできる。
選択可能マーカー遺伝子は、選択培地において増殖する宿主細胞の生存及び増殖に必要なタンパク質をコードする。典型的な選択マーカー遺伝子は、（ａ）原核宿主細胞については、例えば、アンピシリン、テトラサイクリン、若しくはカナマイシンなどの抗生物質若しくは他の毒素に対する耐性を付与するタンパク質、（ｂ）細胞の栄養要求性の欠損を補完するタンパク質、又は（ｃ）複合培地若しくは定義培地からは利用不可能な重要栄養素を供給するタンパク質をコードする。特定の選択可能マーカーは、カナマイシン耐性遺伝子、アンピシリン耐性遺伝子、及びテトラサイクリン耐性遺伝子である。好都合なことに、原核宿主細胞と真核宿主細胞との両方における選択にネオマイシン耐性遺伝子を使用してもよい。
発現することになる遺伝子の増幅に他の選択可能遺伝子を使用してよい。増幅は、増殖又は細胞の生存に重要なタンパク質の産生に必要な遺伝子が、組換え細胞の後継世代の染色体内に直列で反復して生じるプロセスである。哺乳類細胞に適した選択可能マーカーの例には、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子、及びプロモーターの存在しないチミジンキナーゼ遺伝子が含まれる。哺乳類細胞の形質転換体は、ベクターに選択可能遺伝子が存在するという理由で形質転換体のみが独特に生存適応する選択圧力下に置かれる。培地中の選択薬剤濃度を連続的に増加させる条件下で形質転換細胞を培養することによって選択圧力をかけ、それによって選択可能遺伝子と、ＧＩＰＲポリペプチドに結合する抗原結合タンパク質などの別の遺伝子をコードするＤＮＡと、の両方が増幅される。結果として、増幅されたＤＮＡから合成される抗原結合タンパク質などのポリペプチドの量が増加する。
リボソーム結合部位は、通常、ｍＲＮＡの翻訳の開始に必要であり、シャイン・ダルガーノ配列（原核生物）又はコザック配列（真核生物）によって特徴付けられる。要素は、典型的には、プロモーターに対しては３’側に位置し、発現することになるポリペプチドのコード配列に対しては５’側に位置する。
真核宿主細胞発現系においてグリコシル化が望まれる場合など、場合によっては、グリコシル化又は収量を改善するために様々なプレ配列又はプロ配列の操作を実施してよい。例えば、特定のシグナルペプチドのペプチダーゼ切断部位を改変するか、又はプロ配列を追加してよく、こうしたことは、グリコシル化にも影響を与え得る。最終的なタンパク質産物は、発現に伴って完全には除去されずに残存し得た１つ又は複数の追加のアミノ酸を（成熟タンパク質の最初のアミノ酸に対して）－１の位置に有し得る。例えば、最終的なタンパク質産物には、ペプチダーゼ切断部位に見られるアミノ酸残基がアミノ末端に１つ又は２つ付加されて存在し得る。あるいは、酵素による切断部位をいくつか使用すると、成熟ポリペプチド内のそのような領域を酵素が切断するのであれば、結果的に所望のポリペプチドが僅かに切り詰められた形態で生じ得る。
発現及びクローニングは、典型的には、宿主生物によって認識され、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質をコードする分子に機能可能なように連結されたプロモーターを含むことになる。プロモーターは、構造遺伝子（一般に、約１００～１０００ｂｐ以内）の開始コドンの上流（すなわち、５’側）に位置し、構造遺伝子の転写を制御する非転写配列である。プロモーターは、慣例的に、誘導性プロモーター及び恒常性プロモーターという２つのクラスのうちの１つに分類される。誘導性プロモーターは、栄養素の有無又は温度変化などの、培養条件の何らかの変化に応じて、その制御下のＤＮＡからの転写のレベルの増加を引き起こす。一方、恒常性プロモーターは、それが機能可能なように連結された遺伝子を一様に転写し、すなわち、遺伝子の発現は、ほとんど制御されないか、又は全く制御されない。様々な潜在的宿主細胞によって認識されるプロモーターは、非常に多くのものがよく知られている。制限酵素消化によって供給源のＤＮＡからプロモーターを取り出し、所望のプロモーター配列をベクターに挿入することによって、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を構成する重鎖又は軽鎖をコードするＤＮＡに対して適切なプロモーターが機能可能なように連結される。
酵母宿主での使用に適したプロモーターも当該技術分野においてよく知られている。酵母エンハンサーは、酵母プロモーターと共に有利に使用される。哺乳類宿主細胞での使用に適したプロモーターはよく知られており、こうしたプロモーターには、限定はされないが、ポリオーマウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルス（アデノウイルス２型など）、ウシパピローマウイルス、トリ肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、及びサルウイルス４０（ＳＶ４０）などのウイルスのゲノムから得られたものが含まれる。他の適切な哺乳類プロモーターには、例えば、熱ショックプロモーター及びアクチンプロモーターなどの異種性の哺乳類プロモーターが含まれる。
ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を構成する軽鎖又は重鎖をコードするＤＮＡの、高等真核生物による転写を増加させるために、ベクターにエンハンサー配列を挿入してよい。エンハンサーは、プロモーターに作用することで転写を増加させるシス作用性のＤＮＡ要素であり、通常、その長さは約１０～３００ｂｐである。エンハンサーは、転写単位の５’側と３’側との両方の位置に見出されており、配向及び位置に相対的に依存性である。哺乳類遺伝子（例えば、グロビン、エラスターゼ、アルブミン、アルファ－胎児タンパク質、及びインスリン）由来の利用可能なエンハンサー配列がいくつか知られている。しかしながら、典型的には、ウイルスに由来するエンハンサーが使用される。ＳＶ４０のエンハンサー、サイトメガロウイルスの初期プロモーターのエンハンサー、ポリオーマのエンハンサー、及びアデノウイルスのエンハンサーが当該技術分野において知られており、こうしたエンハンサーは、真核生物プロモーターを活性化するための増進要素の例である。エンハンサーは、ベクターにおいてコード配列の５’側又は３’側のいずれに位置してもよいが、典型的には、プロモーターの５’側の部位に位置する。細胞外への抗体の分泌を促進するために、適切な天然又は異種性のシグナル配列（リーダー配列又はシグナルペプチド）をコードする配列を発現ベクターに組み込むことができる。シグナルペプチド又はリーダーの選択は、抗体が産生することになる宿主細胞の型に依存し、天然のシグナル配列を異種性のシグナル配列と交換することができる。哺乳類宿主細胞において機能性であるシグナルペプチドの例には、下記のものが含まれる：米国特許第４，９６５，１９５号に記載のインターロイキン－７（ＩＬ－７）のシグナル配列、Ｃｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８４，Ｎａｔｕｒｅ ３１２：７６８に記載のインターロイキン－２受容体のシグナル配列、ＥＰ特許第０３６７５６６号に記載のインターロイキン－４受容体のシグナルペプチド、米国特許第４，９６８，６０７号に記載のＩ型のインターロイキン－１受容体のシグナルペプチド、ＥＰ特許第０４６０８４６号に記載のＩＩ型のインターロイキン－１受容体のシグナルペプチド。
１つの実施形態では、リーダー配列は、配列番号３１５８（ａｔｇｇａｃａｔｇａ ｇａｇｔｇｃｃｔｇｃ ａｃａｇｃｔｇｃｔｇ ｇｇｃｃｔｇｃｔｇｃ ｔｇｃｔｇｔｇｇｃｔ ｇａｇａｇｇｃｇｃｃ ａｇａｔｇｃ）によってコードされる配列番号３１５７（ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬ ＧＬＬＬＬＷＬＲＧＡ ＲＣ）を含む。別の実施形態では、リーダー配列は、配列番号３１６０（ａｔｇｇｃｃｔｇｇｇ ｃｔｃｔｇｃｔｇｃｔ ｃｃｔｃａｃｃｃｔｃ ｃｔｃａｃｔｃａｇｇ ｇｃａｃａｇｇｇｔｃ ｃｔｇｇｇｃｃ）によってコードされる配列番号３１５９（ＭＡＷＡＬＬＬＬＴＬ ＬＴＱＧＴＧＳＷＡ）を含む。
提供される発現ベクターは、市販のベクターなどの出発ベクターから構築してよい。そのようなベクターは、所望の隣接配列の全てを含んでも含まなくてもよい。本明細書に記載の隣接配列の１つ又は複数がベクターに最初から存在しない場合、それらを個々に得てベクターに連結してよい。それぞれの隣接配列の取得に使用される方法は、当業者によく知られている。
ベクターを構築し、ＧＩＰＲ抗原結合配列を構成する軽鎖、重鎖、又は軽鎖及び重鎖をコードする核酸分子をベクターの適切な部位に挿入した後、増幅及び／又はポリペプチド発現のための適切な宿主細胞に完成ベクターを挿入してよい。抗原結合タンパク質のための発現ベクターでの選択宿主細胞への形質転換は、遺伝子導入、感染、リン酸カルシウムによる共沈、電気穿孔、マイクロインジェクション、リポフェクション、ＤＥＡＥ－デキストラン介在型遺伝子導入、又は他の既知の手法を含む、よく知られる方法によって達成してよい。選択される方法は、使用されることになる宿主細胞の型に一部依存することになる。こうした方法及び他の適切な方法は、当業者によく知られており、例えば、前出のＳａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，２００１に示されている。
宿主細胞は、適切な条件下で培養されると、抗原結合タンパク質を合成し、こうした抗原結合タンパク質は、（宿主細胞がそれを培地に分泌するのであれば）培地から続けて収集するか、又は（それが分泌されないのであれば）それを産生する宿主細胞から直接的に収集することができる。適切な宿主細胞の選択は、様々な因子に依存することになり、こうした因子は、所望の発現レベル、活性に望ましいか又は必須のポリペプチド修飾（グリコシル化又はリン酸化など）、及び生物学的に活性な分子へのフォールディングのし易さなどである。
発現のための宿主として利用可能な哺乳類細胞株は、当該技術分野においてよく知られており、こうした哺乳類細胞株には、限定はされないが、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から利用可能な不死化細胞株（限定はされないが、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、及び多くの他の細胞株を含む）が含まれる。ある特定の実施形態では、ＧＩＰＲ結合特性を有する抗原結合タンパク質をどの細胞株が高レベルで発現し、恒常的に産生するかを決定することによって細胞株を選択してよい。別の実施形態では、それ自体の抗体は産生しないが、異種性抗体を産生及び分泌する能力を有するＢ細胞系譜由来の細胞株を選択することができる。
１つの実施形態では、本発明は、表２、表３、表４、及び表５において特定されるポリヌクレオチドの１つ又は複数を発現する細胞によって産生される抗原結合タンパク質を対象とする。
１つの態様では、ＧＩＰＲ結合タンパク質は、長期治療のために投与される。別の態様では、結合タンパク質は、救急治療のために投与される。
ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む医薬組成物も提供され、こうした医薬組成物は、本明細書に開示の予防方法及び治療方法のいずれにおいても利用することができる。１つの実施形態では、治療的に有効な量の１つ又は複数の抗原結合タンパク質、並びに医薬的に許容可能な希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤、及び／又は補助剤も提供される。許容可能な製剤材料は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに無毒なものである。
ある特定の実施形態では、医薬組成物は、組成物の、例えば、ｐＨ、モル浸透圧濃度、粘性、透明性、色調、等張性、匂い、無菌性、安定性、溶解速度若しくは放出速度、吸収性、又は透過性の改変、維持、又は保存を目的とする製剤材料を含み得る。そのような実施形態では、適切な製剤材料には、限定はされないが、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、若しくはリジンなど）、抗微生物剤、抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、若しくは亜硫酸水素ナトリウムなど）、緩衝剤（ホウ酸塩、炭酸水素塩、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、若しくは他の有機酸など）、嵩増し剤（マンニトール若しくはグリシンなど）、キレート剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）、複合化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ－シクロデキストリン、若しくはヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンなど）、増量剤、単糖、二糖、及び他の糖質（グルコース、マンノース、若しくはデキストリンなど）、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなど）、着色剤、香味剤、及び希釈剤、乳化剤、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）、低分子量ポリペプチド、造塩対イオン（ナトリウムなど）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、若しくは過酸化水素など）、溶剤（グリセリン、プロピレングリコール、若しくはポリエチレングリコールなど）、糖アルコール（マンニトール若しくはソルビトールなど）、懸濁剤、サーファクタント若しくは湿潤剤（プルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート（ポリソルベート２０など）、ポリソルベート、トリトン（ｔｒｉｔｏｎ）、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサパール（ｔｙｌｏｘａｐａｌ）など）、安定性増進剤（スクロース若しくはソルビトールなど）、浸透圧増進剤（ハロゲン化アルカリ金属などであり、好ましくは、塩化ナトリウム若しくは塩化カリウム、マンニトールソルビトール）、送達媒体、希釈剤、賦形剤、及び／又は医薬補助剤が含まれる。ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１８”Ｅｄｉｔｉｏｎ，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｒｍｏ，ｅｄ．），１９９０，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙでは、医薬組成物に組み込むことができる適切な薬剤についての追加の詳細及び選択肢が提供されている。
ある特定の実施形態では、最適な医薬組成物は、例えば、意図される投与経路、送達形式、及び所望の投与量に応じて当業者によって決定されることになる。例えば、前出のＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳを参照のこと。ある特定の実施形態では、そのような組成物は、開示の抗原結合タンパク質の物理的状態、安定性、インビボでの放出速度、及びインビボでの排出速度に影響し得る。ある特定の実施形態では、医薬組成物における主要な媒体又は担体は、水性又は非水性のいずれかの性質を有し得る。例えば、適切な媒体又は担体は、注射用水又は生理食塩水であり得る。ある特定の実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質組成物は、所望の純度を有する選択組成物と、任意選択の製剤化薬剤（前出のＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ）と、を混合することによって、凍結乾燥ケーキ又は水性溶液の形態における保存を目的として調製してよい。更に、ある特定の実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、スクロースなどの適切な賦形剤を使用し、凍結乾燥物として製剤化してよい。
医薬組成物は、非経口送達を目的として選択することができる。あるいは、組成物は、吸入、又は経口などの、消化管を介した送達を目的として選択してよい。そのような医薬的に許容可能な組成物の調製は、当該技術分野において知られた技術である。
製剤構成成分は、好ましくは、投与部位に許容可能な濃度で存在する。ある特定の実施形態では、生理学的ｐＨ又は若干低めのｐＨ、典型的には、約５～約８のｐＨ範囲内に組成物を維持するために緩衝剤が使用される。
非経口投与が企図されるとき、治療組成物は、医薬的に許容可能な媒体に所望のヒトＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を含む発熱物質非含有の非経口的に許容可能な水性溶液の形態で提供してよい。非経口注射に特に適した媒体は、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質が、適切に保存処理がなされた無菌等張液として製剤化される無菌蒸留水である。ある特定の実施形態では、調製には、薬剤と共に所望の分子を製剤化することが必要であり得、こうした薬剤は、デポ注射を介して送達され得る製品の制御放出又は持続放出を提供し得る注射用微粒子、生物侵食性粒子、ポリマー化合物（ポリ乳酸若しくはポリグリコール酸など）、ビーズ、又はリポソームなどである。ある特定の実施形態では、ヒアルロン酸を使用し、循環期間の持続促進作用を付与してもよい。ある特定の実施形態では、所望の抗原結合タンパク質を導入するために埋め込み可能な薬物送達機器を使用してよい。
ある特定の医薬組成物は、吸入を目的として製剤化される。いくつかの実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、乾燥した吸入可能な粉末として製剤化される。特定の実施形態では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質吸入溶液は、エアロゾル送達のための噴霧剤と共に製剤化してもよい。ある特定の実施形態では、溶液を噴霧してよい。経肺の投与、ひいては製剤化方法は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９４／００１８７５号（参照によって組み込まれる）に更に記載されており、当該文献では、化学的に改変されたタンパク質の経肺送達について記載されている。いくつかの製剤は、経口的に投与することができる。この様式で投与されるＧＩＰＲ抗原結合タンパク質は、錠剤及びカプセルなどの固形剤形の配合において習慣的に使用される担体と共に、又はこうした担体を使用せずに製剤化することができる。ある特定の実施形態では、消化管において生物学的利用率が最大化し、全身循環前分解（ｐｒｅ－ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）が最小化する時点で製剤の活性部分が放出されるようにカプセルを設計してよい。ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の吸収を促進するために追加の薬剤を含めることができる。希釈剤、香味剤、低融点ワックス、植物油、滑沢剤、懸濁剤、錠剤崩壊剤、及び結合剤を用いてもよい。
いくつかの医薬組成物は、錠剤の製造に適した無毒の賦形剤と共に１つ又は複数のＧＩＰＲ抗原結合タンパク質を有効量で混合物中に含む。無菌水又は別の適切な媒体に錠剤を溶解することによって単位用量形態で溶液を調製してよい。適切な賦形剤には、限定はされないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸水素塩、ラクトース、又はリン酸カルシウムなどの不活性な希釈剤、あるいはデンプン、ゼラチン、又はアカシアなどの結合剤、あるいはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの滑沢剤が含まれる。
医薬組成物には、持続送達製剤又は制御送達製剤にＧＩＰＲ結合タンパク質を含めた製剤が追加で含まれることが当業者には明らかであろう。リポソーム担体、生物侵食性微粒子又は多孔性ビーズ、及びデポ注射などの、様々な他の持続送達手段又は制御送達手段の製剤化手法もまた、当業者に知られている。例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９３／００８２９号（参照によって組み込まれる）を参照のこと。当該文献では、医薬組成物を送達するための多孔性ポリマー微粒子の制御放出について記載されている。持続放出調製物は、例えば、フィルム又はマイクロカプセルなどの成形物品の形態の半透性ポリマーマトリックスを含み得る。持続放出マトリックスには、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号及び欧州特許出願公開第ＥＰ０５８４８１号において開示されており、これらの文献はそれぞれ、参照によって組み込まれる）、Ｌ－グルタミン酸とガンマエチル－Ｌ－グルタメートとのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２：５４７－５５６）、ポリ（２－ヒドロキシエチル－イネタクリレート（ｉｎｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ））（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８１，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７－２７７、及びＬａｎｇｅｒ，１９８２，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８－１０５）、エチレンビニルアセテート（前出のＬａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８１）、又はポリ－Ｄ（－）－３－ヒドロキシブタン酸（欧州特許出願公開第ＥＰ１３３，９８８号）が含まれ得る。持続放出組成物は、当該技術分野において知られるいくつかの方法のいずれかによって調製することができるリポソームも含み得る。例えば、Ｅｐｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８－３６９２、欧州特許出願公開第ＥＰ０３６，６７６号、第ＥＰ０８８，０４６号、及び第ＥＰ１４３，９４９号を参照のこと。これらの文献は、参照によって組み込まれる。
インビボ投与に使用される医薬組成物は、典型的には、無菌調製物として提供される。無菌化は、無菌濾過膜を介す濾過によって達成することができる。組成物が凍結乾燥されるとき、この方法を使用する無菌化は、凍結乾燥及び再構成の前又は後のいずれかに実施してよい。非経口投与のための組成物は、凍結乾燥形態又は溶液で保存することができる。非経口組成物は、一般に、無菌のアクセスポートを有する容器に充填され、こうした容器は、例えば、静脈注射用溶液バッグ、又は皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルである。
ある特定の製剤では、抗原結合タンパク質の濃度は、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも９０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、又は少なくとも１５０ｍｇ／ｍＬである。１つの実施形態では、医薬組成物は、抗原結合タンパク質、緩衝剤、及びポリソルベートを含む。他の実施形態では、医薬組成物は、抗原結合タンパク質、緩衝剤、スクロース、及びポリソルベートを含む。医薬組成物の例は、５０～１００ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質、５～２０ｍＭの酢酸ナトリウム、５～１０％ｗ／ｖのスクロース、及び０．００２～０．００８％ｗ／ｖのポリソルベートを含むものである。ある特定の組成物は、例えば、６５～７５ｍｇ／ｍＬの抗原結合タンパク質を含む９～１１ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、８～１０％ｗ／ｖのスクロース、及び０．００５～０．００６％ｗ／ｖのポリソルベートを含む。ある特定のそのような製剤のｐＨは、４．５～６の範囲である。他の製剤のｐＨは、５．０～５．５（例えば、ｐＨは、５．０、５．２、又は５．４）である。
医薬組成物が製剤化されると、溶液、懸濁液、ゲル、乳濁液、固体、結晶、又は脱水粉末若しくは凍結乾燥粉末として無菌バイアルにおいてそれを保存してよい。そのような製剤は、即時使用が可能な形態か、又は投与前に再構成される形態（例えば、凍結乾燥品）のいずれで保存してもよい。単一用量の投与単位を得るためのキットも提供される。ある特定のキットは、乾燥タンパク質を含む第１の容器と、水性製剤を含む第２の容器と、を含む。ある特定の実施形態では、単一チャンバー及び複数チャンバーを有する充填済シリンジ（例えば、液体シリンジ及び凍結乾燥シリンジ（ｌｙｏｓｙｒｉｎｇｅ））を含むキットが提供される。用いられることになるＧＩＰＲ抗原結合タンパク質含有医薬組成物の治療的に有効な量は、例えば、治療の内容及び目的に依存することになる。治療に適した投与量レベルは、送達される分子、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質が使用される徴候、投与経路、並びに患者のサイズ（体重、体表、若しくは臓器サイズ）及び／又は状態（年齢及び総体的な健康）に一部は応じて変わることになると当業者であれば理解するであろう。ある特定の実施形態では、臨床医は、最適な治療効果を得るために、投与量の力価を判断し、投与経路を改変してよい。
投与頻度は、使用される製剤における特定のＧＩＰＲ抗原結合タンパク質の薬物動態パラメーターに依存することになる。典型的には、臨床医は、所望の効果を達成する投与量に達するまで組成物を投与する。したがって、組成物は、単一用量として投与するか、又は一定期間にわたって２つ以上の用量（所望の分子を同一量で含んでいても含んでいなくてもよい）として投与するか、又は埋め込み機器若しくはカテーテルを介する連続注入として投与してよい。適切な投与量は、適切な用量応答データを使用して確認してよい。ある特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、長期間にわたって患者に投与することができる。ある特定の実施形態では、抗原結合タンパク質は、２週間ごと、１ヶ月ごと、２ヶ月ごと、３ヶ月ごと、４ヶ月ごと、５ヶ月ごと、又は６ヶ月ごとに投与される。
医薬組成物の投与経路は、例えば、経口によるもの、静脈内経路、腹腔内経路、脳内（実質内）経路、脳室内経路、筋肉内経路、眼内経路、動脈内経路、門脈内経路、又は病巣内経路による注射を介すもの、持続放出システム又は埋め込み機器によるものなどの既知の方法に従う。ある特定の実施形態では、組成物は、ボーラス注射によって投与するか、注入によって連続投与するか、又は埋め込み機器によって投与してよい。
組成物は、所望の分子が吸着又は封入された膜、スポンジ、又は別の適切な材料の埋め込みを介して局所的に投与してもよい。ある特定の実施形態では、埋め込み機器が使用される場合、機器は、任意の適切な組織又は臓器に埋め込んでよく、所望の分子の送達は、拡散、持続放出型ボーラス、又は連続投与を介するものであり得る。
開示のエクスビボに従ってＧＩＰＲ抗原結合タンパク質医薬組成物を使用することが望ましくもあり得る。そのような場合、患者から取り出された細胞、組織、又は臓器は、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質医薬組成物へと曝露される。その後、続いて細胞、組織、及び／又は臓器は、患者に移植されて戻される。
医師であれば、特定の患者の個々のプロファイルに応じて適切な治療指標及び標的脂質レベルを選択することができるであろう。高脂血症の治療の指針となる広く受け入れられた基準の１つは、Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＩＩＩ）Ｆｉｎａｌ Ｒｅｐｏｒｔ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０２－５２１５（２００２）であり、当該文献の印刷刊行物は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
特定の用量の効力は、バイオマーカーの参照、又はある特定の生理的パラメーターの改善によって評価することができる。適切なバイオマーカーの例には、血漿脂質に対する遊離コレステロールの比率、膜タンパク質に対する遊離コレステロールの比率、スフィンゴミエリンに対するホスファチジルコリンの比率、又はＨＤＬ－Ｃレベルが含まれる。
本明細書では、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質と、１つ又は複数の追加の治療剤とを含む組成物、並びに本明細書に開示の予防方法及び治療方法において使用するための、そのような薬剤と、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質との同時又は連続的な投与方法も提供される。１つ又は複数の追加の薬剤は、ＧＩＰＲ抗原結合タンパク質と共に同時製剤化するか、又はＧＩＰＲ抗原結合タンパク質と共に同時投与することができる。一般に、治療方法、組成物、及び化合物は、同時に投与されている追加の薬剤と共に、様々な疾患病状の治療において他の治療方法と組み合わせて用いてもよい。
「ＧＬＰ－１受容体アゴニスト」は、ＧＬＰ－１受容体活性を有する化合物を指す。かかる例示的化合物としては、エキセンディン、エキセンディンアゴニスト、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３７）類似体、ＧＬＰ－１（７－３７）アゴニストなどが挙げられる。用語「ＧＬＰ－１受容体アゴニスト」及び「ＧＬＰ－１受容体アゴニスト化合物」も同じ意味を有する。
「エキセンディン」という用語は、アメリカドクトカゲの唾液分泌物に見られる天然起源（又は天然起源のものの合成バージョン）のエキセンディンペプチドを含む。特定の目的エキセンディンには、エキセンディン－３及びエキセンディン－４が含まれる。本明細書に記載の方法において使用するためのエキセンディン、エキセンディン類似体、及びエキセンディンアゴニストは、任意選択でアミド化してよく、酸の形態、医薬的に許容可能な塩の形態、又はその分子の任意の他の生理学的活性な形態でもあり得る。
１つの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストはＧＬＰ－１（７－３７）又はＧＬＰ－１（７－３７）類似体である。
１つの実施形態では、少なくとも１つのＧＩＰＲアンタゴニストの投与と組み合わせた少なくとも１つのＧＬＰ－１受容体アゴニストの投与は、代謝障害の少なくとも１つの症状に持続型の有益作用を与える。
１つの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストの治療的に有効な量と、ＧＩＰＲアンタゴニストの治療的に有効な量とは、相乗的に有効な量である。
エキセンディン－４（ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号３１６３））は、アメリカドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）の唾液に見られるペプチドであり、エキセンディン－３（ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２（配列番号３１６４））は、メキシコドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ ｈｏｒｒｉｄｕｍ）の唾液に見られるペプチドである。エキセンディンは、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）ファミリーのいくつかのメンバーに対して幾分かのアミノ酸配列類似性を有する。例えば、エキセンディン－４は、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）（７－３７）（ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３１８４））と約５３％の配列同一性を有する。しかしながら、エキセンディン－４は、異なる遺伝子から転写され、ＧＬＰ－１が発現する哺乳類プログルカゴン遺伝子のアメリカドクトカゲ相同体ではない。更に、ＧＬＰ－１の構造の配列改変によって合成のエキセンディン－４ペプチドの構造が創出されなかったことから、エキセンディン－４は、ＧＬＰ－１（７－３７）の類似体ではない。Ｎｉｅｌｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，４（４）：４０１－４０５（２００３）。
「エキセンディン類似体」は、エキセンディン参照ペプチドの生物学的活性を誘発するペプチドを指し、こうしたペプチドは、受容体結合及び／又は競合試験などの、当該技術分野において知られる尺度によって評価すると、エキセンディン参照ペプチド（例えば、エキセンディン－４）以上の効力を有するか、又はエキセンディン参照ペプチドと比較して５桁以内（プラス若しくはマイナス）の効力を有することが好ましく、こうした試験は、例えば、Ｈａｒｇｒｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１４１：１１３－１１９（２００７）によって記載されており、当該文献の開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。好ましくは、エキセンディン 類似体は、そのようなアッセイにおいて１μＭ未満の親和性で結合することになり、より好ましくは、３ｎＭ未満、１ｎＭ未満、又は０．１ｎＭ未満の親和性で結合することになる。「エキセンディン類似体」という用語は、「エキセンディンアゴニスト」とも称され得る。好ましい実施形態では、エキセンディン類似体は、エキセンディン－４類似体である。
例示的エキセンディン及びエキセンディン類似体エキセンディン－４（配列番号３１６３）；エキセンディン－３（配列番号３１６４）；Ｌｅｕ１４－エキセンディン－４（配列番号３１６５）；Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（配列番号３１６６）；Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（配列番号３１６７）；エキセンディン－４（１－３０）（配列番号３１６８）；Ｌｅｕ１４－エキセンディン－４（１－３０）（配列番号３１６９）；Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（１－３０）（配列番号３１７０）；Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（１－３０）（配列番号３１７１）；エキセンディン－４（１－２８）（配列番号３１７２）；Ｌｅｕ１４－エキセンディン－４（１－２８）（配列番号３１７３）；Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（１－２８）（配列番号３１７４）；Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（１－２８）（配列番号３１７５）；Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｐｈｅ２５，Ｇｌｎ２８－エキセンディン－４（配列番号３１７６）；Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｇｌｎ２８－エキセンディン－４（配列番号３１７７）；Ｐｈｅ４，Ｌｅｕ１４，Ｇｌｎ２８，Ｌｙｓ３３，Ｇｌｕ３４，Ｉｌｅ３５，３６，Ｓｅｒ３７－エキセンディン－４（１－３７）（配列番号３１８０）；Ｐｈｅ４，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｇｌｎ２８－エキセンディン－４（配列番号３１８１）；Ｖａｌ１１，Ｉｌｅ１３，Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１６，Ｌｙｓ２１，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（配列番号３１８２）；及びエキセンディン－４－Ｌｙｓ４０（配列番号３１８３）。
１つの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト化合物は、エキセンディン－４（配列番号３１６３）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有するエキセンディン－４類似体、エキセンディン－４（配列番号３１６３）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有するエキセンディン－４類似体、エキセンディン－４（配列番号３１６３）に対して少なくとも９０％の配列同一性を有するエキセンディン－４類似体、又はエキセンディン－４（配列番号３１６３）に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するエキセンディン－４類似体である。
「ＧＬＰ－１（７－３７）類似体」は、受容体結合アッセイ又はインビボの血中グルコースアッセイなどの、当該技術分野において知られる尺度によって評価すると、ＧＬＰ－１（７－３７）のものと類似の生物学的活性を誘発するペプチドを指し、こうしたアッセイは、例えば、Ｈａｒｇｒｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１４１：１１３－１１９（２００７）によって記載されており、当該文献の開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。１つの実施形態では、「ＧＬＰ－１（７－３７）類似体」という用語は、ＧＬＰ－１（７－３７）のアミノ酸配列と比較すると、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、又は８つのアミノ酸置換、アミノ酸挿入、アミノ酸欠失、又はそれらの２つ以上の組み合わせを有するアミノ酸配列を有するペプチドを指す。一部の実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストを記載するのに単純な命名法が用いられ、例えば、［Ｇｌｙ８］ＧＬＰ－１（７－３７）は、８位の天然に存在するＡｌａがＧｌｙに置換されているＧＬＰ－１（７－３７）の類似体を意味する。或いは、この同じ分子を「ＧＬＰ１ Ａ２Ｇ」又は更に単純に「Ａ２Ｇ」と表すことができる。同様に、［Ｇｌｙ８，Ｈｉｓ３，Ｇｌｙ３０］ＧＬＰ－１（７－３７）は、「ＧＬＰ１ Ａ２Ｇ／Ｅ３Ｈ／Ｒ３０Ｇ」又は「Ａ２Ｇ／Ｅ３Ｈ／Ｒ３０Ｇ」と書くことができる。
例示的ＧＬＰ－１（７－３７）及びＧＬＰ－１（７－３７）類似体は含む。１つの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストはＧＬＰ－１（７－３７）又はＧＬＰ－１（７－３７）類似体である。１つの実施形態では、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、以下からなる群から選択される：ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８４）；
エキセンディン－４（配列番号３１６３）；
エキセンディン－３（配列番号３１６４）；
Ｌｅｕ１４－エキセンディン－４（配列番号３１６５）；
Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（配列番号３１６６）；
Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（配列番号３１６７）；
エキセンディン－４（１－３０）（配列番号３１６８）；
Ｌｅｕ１４－エキセンディン－４（１－３０）（配列番号３１６９）；
Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（１－３０）（配列番号３１７０）；
Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（１－３０）（配列番号３１７１）；
エキセンディン－４（１－２８）（配列番号３１７２）；
Ｌｅｕ１４－エキセンディン－４（１－２８）（配列番号３１７３）；
Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（１－２８）（配列番号３１７４）；
Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（１－２８）（配列番号３１７５）；
Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｐｈｅ２５，Ｇｌｎ２８－エキセンディン－４（配列番号３１７６）；
Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｇｌｎ２８－エキセンディン－４（配列番号３１７７）；
Ｐｈｅ４，Ｌｅｕ１４，Ｇｌｎ２８，Ｌｙｓ３３，Ｇｌｕ３４，Ｉｌｅ３５，３６，Ｓｅｒ３７－エキセンディン－４（１－３７）（配列番号３１７８）；
Ｐｈｅ４，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｇｌｎ２８－エキセンディン－４（配列番号３１７９）；
Ｖａｌ１１，Ｉｌｅ１３，Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１６，Ｌｙｓ２１，Ｐｈｅ２５－エキセンディン－４（配列番号３１８０）；
エキセンディン－４－Ｌｙｓ４０（配列番号３１８１）；
ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８２）；
ＨＸａａ８ＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＸａａ２２Ｘａａ２３ＡＡＫＥＦＩＸａａ３０ＷＬＸａａ３３Ｘａａ３４Ｇ Ｘａａ３６Ｘａａ３７；式中、Ｘａａ８はＡ、Ｖ、又はＧであり；Ｘａａ２２はＧ、Ｋ、又はＥであり；Ｘａａ２３はＱ又はＫであり；Ｘａａ３０はＡ又はＥであり；Ｘａａ３３はＶ又はＫであり；Ｘａａ３４はＫ、Ｎ、又はＲであり；Ｘａａ３６はＲ又はＧであり；及びＸａａ３７はＧ、Ｈ、Ｐであるか、又は存在しない（配列番号３１８３）；
Ａｒｇ３４－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８４）；
Ｇｌｕ３０－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８５）；
Ｌｙｓ２２－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８６）；
Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８７）；
Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｇｌｙ３６－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８８）；
Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１８９）；
Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４，Ｇｌｙ３６－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１９０）；
Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ｐｒｏ３７－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１９１）；
Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｇｌｙ３６，Ｐｒｏ３７－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１９２）；
Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４，Ｐｒｏ３７－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１９３）；
Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４，Ｇｌｙ３６，Ｐｒｏ３７－ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３１９４）；
Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２－ＧＬＰ－１（７－３６）（配列番号３１９５）；
Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｇｌｙ３６－ＧＬＰ－１（７－３６）（配列番号３１９６）；
Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ａｓｎ３４，Ｇｌｙ３６－ＧＬＰ－１（７－３６）（配列番号３１９７）；
Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ａｓｎ３４－ＧＬＰ－１（７－３６）（配列番号３１９８）；
ＧＬＰ－１類似体（配列番号３１９９）；
ＧＬＰ－１類似体（配列番号３２００）；
［Ｇｌｙ８，３６；Ｇｌｕ２２］ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号３２０１）；
ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３２０２）；
ＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３２０３）；
ＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３２０４）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３２０５）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲ（配列番号３２０６）；
ＨＬＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３２０７）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦ（配列番号３２０８）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩ（配列番号３２０９）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１０）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＡＡＱＡＡＱＱＧＧＧ（配列番号３２１１）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１２）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１３）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１４）；
ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１５）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１７）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１８）；
ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２１９）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２０）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２１）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２２）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２３）；
ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２４）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２５）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２６）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２７）；
ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２２８）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＥＧＧ（配列番号３２２９）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＥＧＧ（配列番号３２３０）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＰＧＧ（配列番号３２３１）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＰＧＧ（配列番号３２３２）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＱＧＧ（配列番号３２３３）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＱＧＧ（配列番号３２３４）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＴＧＧ（配列番号３２３５）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＴＧＧ（配列番号３２３６）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＶＧＧ（配列番号３２３７）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＶＧＧ（配列番号３２３８）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＱＧＧＧ（配列番号３２３９）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＱＧＧＧ（配列番号３２４０）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４１）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＸＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４２）；
ＨＶＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４３）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４４）；
ＨＧＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４５）；
ＨＶＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４６）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４７）；
ＨＶＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４８）；
ＨＧＨＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２４９）；
ＨＶＨＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２５０）；
ＨＳＨＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２５１）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２５２）；
ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２５３）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２５４）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＶＫＧＧＧ（配列番号３２５５）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＹＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２５６）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＥＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２５７）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＡＡＱＡＡＱＱＧＧＧ（配列番号３２５８）；
ＨＳＱＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＡＡＱＡＡＱＱＧＧＧ（配列番号３２５９）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＡＡＱＡＡＱＱＧＧＧ（配列番号３２６０）；
ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＡＡＱＡＡＱＱＧＧＧ（配列番号３２６１）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＡＡＱＡＡＱＱＧＧＧ（配列番号３２６２）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧ（配列番号３２６３）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧ（配列番号３２６４）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３２６５）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号３２６６）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＧＧＧ（配列番号３２６７）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＤＧＧＧ（配列番号３２６８）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＱＧＧＧ（配列番号３２６９）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＱＧＧ（配列番号３２７０）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＴＧＧ（配列番号３２７１）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＶＧＧ（配列番号３２７２）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＰＧＧ（配列番号３２７３）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＥＷＬＫＮＥＧＧ（配列番号３２７４）；
ＨＧＡＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２７５）；
ＨＧＤＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２７６）；
ＨＧＬＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２７７）；
ＨＧＶＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２７８）；
ＨＧＦＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２７９）；
ＨＧＹＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８０）；
ＨＧＴＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８１）；
ＨＧＮＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８２）；
ＨＧＨＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８３）；
ＨＧＫＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８４）；
ＨＧＩＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８５）；
ＨＧＷＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８６）；
ＨＧＰＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８７）；
ＨＧＳＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８８）；
ＨＧＲＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２８９）；
ＡＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９０）；
ＧＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９１）；
ＨＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９２）；
ＨＨＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９３）；
ＨＧＥＡＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９４）；
ＨＧＥＳＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９５）；
ＨＧＥＶＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９６）；
ＨＧＥＫＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９７）；
ＨＧＥＥＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９８）；
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧ（配列番号３２９９）；
ＨＶＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３３００）；
ＨＳＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３３０１）；及び
ＨＧＱＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号３３０２）。
ペプチジルリンカー。リンカー部分は、存在する場合には、本質的に「ペプチジル」であり（即ち、ペプチド結合によって一体に連結されたアミノ酸で構成される）、好ましくは１～最大約４０アミノ酸残基の長さ、より好ましくは１０～最大約３０アミノ酸残基の長さ、及び最も好ましくは１０～約２０アミノ酸残基の長さで構成され得る。リンカーのアミノ酸残基は、２０個の標準アミノ酸の中からのもの、より好ましくは、グリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、及び／又はセリンである。更により好ましくは、ペプチジルリンカーは、大多数が、ペプチド結合によって連結されたグリシン、セリン、及びアラニンなど、立体障害のないアミノ酸で構成される。また、存在する場合には、インビボで循環中における急速なタンパク質分解代謝回転を回避するペプチジルリンカーが選択されることも望ましい。これらのアミノ酸の一部は、当業者には十分に理解されるとおり、グリコシル化されてもよい。例えば、シアリル化部位を構成する有用なリンカー配列はＸ１Ｘ２ＮＸ４Ｘ５Ｇ（配列番号３３３７）［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は各々独立して任意のアミノ酸残基である］である。好ましいリンカーとしては、ポリグリシン、ポリセリン、及びポリアラニン、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。一部の例示的ペプチジルリンカーは、ポリ（Ｇｌｙ）１－８、特に（Ｇｌｙ）３、（Ｇｌｙ）４（配列番号４８０）、（Ｇｌｙ）５（配列番号３３３８）及び（Ｇｌｙ）７（配列番号３３３９）、並びに、ＧｌｙＳｅｒ及びポリ（Ｇｌｙ）４Ｓｅｒ、例えば「Ｌ１５」（ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ；配列番号３３４０）、ポリ（Ｇｌｙ－Ａｌａ）２－４及びポリ（Ａｌａ）１－８である。ペプチジルリンカーの他の具体的な例としては、（Ｇｌｙ）５Ｌｙｓ（配列番号３３４１）、及び（Ｇｌｙ）５ＬｙｓＡｒｇ（配列番号３３４２）が挙げられる。有用なペプチジルリンカーの他の例は以下である：有用なペプチジルリンカーの他の例は以下である：
（Ｇｌｙ）３Ｌｙｓ（Ｇｌｙ）４（配列番号３３４３）；
（Ｇｌｙ）３ＡｓｎＧｌｙＳｅｒ（Ｇｌｙ）２（配列番号３３４４）；
（Ｇｌｙ）３Ｃｙｓ（Ｇｌｙ）４（配列番号３３４５）；及び
ＧｌｙＰｒｏＡｓｎＧｌｙＧｌｙ（配列番号３３４５）。
上記の命名法を説明すれば、例えば、（Ｇｌｙ）３Ｌｙｓ（Ｇｌｙ）４はＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ（配列番号３３４６）を意味する。Ｇｌｙ及びＡｌａの他の組み合わせもまた有用である。
他の好ましいリンカーは、本明細書において「Ｌ５」（ＧＧＧＧＳ；又は「Ｇ４Ｓ」；配列番号３３４７）、「Ｌ１０」（ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ；配列番号３３４８）；「Ｌ２０」（ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ；配列番号３３４９）；「Ｌ２５」（ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ；配列番号３３５０）と特定されるもの、及び以下の実施例で使用される任意のリンカーである。
ペプチドリンカー部分を含む本発明の組成物の一部の実施形態では、リンカー部分のアミノ酸配列に酸性残基、例えばグルタミン酸又はアスパラギン酸残基が置かれる。例としては、以下のペプチドリンカー配列が挙げられる：（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）２（配列番号３３０３）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）２（配列番号３３０４）、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）３（配列番号３３０５）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３（配列番号３３０６）、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）４（配列番号３３０７）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４（配列番号３３０８）、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）５（配列番号３３０９）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）５（配列番号３３１０）、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）６（配列番号３３１１）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）６、ＧＧＥＧＧＧ（配列番号３３１２）；
ＧＧＥＥＥＧＧＧ（配列番号３３１３）；
ＧＥＥＥＧ（配列番号３３１４）；
ＧＥＥＥ（配列番号３３１５）；
ＧＧＤＧＧＧ（配列番号３３１６）；
ＧＧＤＤＤＧＧ（配列番号３３１７）；
ＧＤＤＤＧ（配列番号３３１８）；
ＧＤＤＤ（配列番号３３１９）；
ＧＧＧＧＳＤＤＳＤＥＧＳＤＧＥＤＧＧＧＧＳ（配列番号３３２０）；
ＷＥＷＥＷ（配列番号３３２１）；
ＦＥＦＥＦ（配列番号３３２２）；
ＥＥＥＷＷＷ（配列番号３３２３）；
ＥＥＥＦＦＦ（配列番号３３２４）；
ＷＷＥＥＥＷＷ（配列番号３３２５）；
ＦＦＥＥＥＦＦ（配列番号３３２６）。
ＧＧＧＧ（配列番号３３２７）；
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧ（配列番号３３２８）；
ＧＡＰＡＰＡＰＡＰＧ（配列番号３３２９）；
ＧＧＧＧＡＧＧＧＧＡＧＧＧＧ（配列番号３３３０）；
ＧＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＧ（配列番号３３３１）；
ＧＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＧ（配列番号３３３２）；
ＧＧＧＧＡＧＧＧＧＡＧＧＧＧＡＧＧＧＧ（配列番号３３３３）；
ＧＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＧ（配列番号３３３４）；
ＧＳＧＳＡＴＧＧＳＧＳＶＡＳＳＧＳＧＳＡＴＧＳ（配列番号３３３５）；及び
ＧＳＧＳＡＴＧＧＳＧＳＶＡＳＳＧＳＧＳＡＴＨＬ（配列番号３３３６）。
他の実施形態において、リンカーは、リン酸化部位、例えば、Ｘ１Ｘ２ＹＸ４Ｘ５Ｇ（配列番号３３５１）［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、及びＸ５は各々独立して任意のアミノ酸残基である］；Ｘ１Ｘ２ＳＸ４Ｘ５Ｇ（配列番号３３５２）［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は各々独立して任意のアミノ酸残基である］；又はＸ１Ｘ２ＴＸ４Ｘ５Ｇ（配列番号３３５３）［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５は各々独立して任意のアミノ酸残基である］を構成する。
ここに示すリンカーは例示である；本発明の範囲内にあるペプチジルリンカーははるかに長くてもよく、他の残基を含んでもよい。ペプチジルリンカーは、例えば、半減期延長部分とのコンジュゲーションのためのシステイン、別のチオール、又は求核剤を含有することができる。別の実施形態において、リンカーは、マレイミド、ヨードアセトアミド（ｉｏｄｏａｃｅｔａａｍｉｄｅ）又はチオエステル、機能化された半減期延長部分とのコンジュゲーションのためのシステインを含有する。
別の有用なペプチジルリンカーは、約１ｋＤａのＰＥＧ分子サイズと推定されるランダムＧｌｙ／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ配列、例えば：ＧＳＧＳＡＴＧＧＳＧＳＴＡＳＳＧＳＧＳＡＴＨ（配列番号３２８３）又はＨＧＳＧＳＡＴＧＧＳＧＳＴＡＳＳＧＳＧＳＡＴ（配列番号３３５４）を含む大型の可動性リンカーである。或いは、有用なペプチジルリンカーは、当該技術分野において公知のアミノ酸配列を含んで強固なヘリックス構造（例えば、強固なリンカー：－ＡＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＥＡＡＡＫＡＧＧ－／／配列番号３３５５）を形成してもよい。
ＧＬＰ１－ＧＩＰＲ融合発現構築物の調製
図３、図８、図１３、図１８、図２５及び図２８に記載される一般的分子設計の配列は全て、ゴールデンゲートアセンブリ（ＧＧＡ）戦略を用いて作成した。簡潔に言えば、ＧＧＡはＩＩ型制限酵素に頼って複数のＤＮＡ断片を切断し、合わせてシームレスにライゲートする。この例では、複数のＤＮＡ断片は、シグナル、ＧＬＰ１及びリンカーペプチドをコードする合成核酸配列（ｇＢｌｏｃｋ、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ、ＩＡ）；抗ＧＩＰＲ可変ドメインをコードする別のｇＢｌｏｃｋ；Ｐａｒｔベクターから放出される抗体定常ドメイン断片；及び発現ベクター骨格からなった。表７にこれらの代表的な断片を示す。
Figure 0007250706000421
この戦略は、種々のＧＬＰ１－リンカーの組み合わせと種々の抗体鎖とのミックス・アンド・マッチを可能にする。一部のリンカーにおける繰り返しにより、必然的にこれらの配列の部分がシグナル－ＧＬＰ１ ｇＢｌｏｃｋと抗ＧＩＰＲ可変ドメインｇＢｌｏｃｋとの間で分割されることになったが、他の点では同じ戦略に従った。
ＧＧＡ反応は、１０ｎｇのｇＢｌｏｃｋ１、１０ｎｇのｇＢｌｏｃｋ２、１０ｎｇのＰａｒｔベクター、１０ｎｇの発現ベクター、１μｌ １０×Ｆａｓｔ Ｄｉｇｅｓｔ反応緩衝液＋０．５ｍＭ ＡＴＰ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）、０．５μｌ ＦａｓｔＤｉｇｅｓｔ Ｅｓｐ３Ｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）、１μｌ Ｔ４ ＤＮＡリガーゼ（５Ｕ／μｌ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）及び１０μｌにするための水を含んだ。反応は、３７℃で２分間の消化ステップ及び１６℃で３分間のライゲーションステップからなるサイクルを１５回実施した。１５サイクルの後、最終的な５分間の３７℃消化ステップ及び８０℃で５分間の酵素不活性化ステップを行った。次にＧＧＡ産物を成長のためのコンピテント細胞に直接形質転換し、標準的なシーケンシング方法によりスクリーニングすることができる。アミノ酸組成によって示されるとおりの代表的な構築物を表８に示す。
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一過性発現
Ｆ１７培地（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）中４ｍｌ ＰＥＩ／ｍｇ ＤＮＡで０．５ｍｇ／Ｌ ＤＮＡ（ｐＴＴ５ベクター中０．１ｍｇ／Ｌ ＧＬＰ１ ＧＩＰＲ、０．４ｍｇ／ＬエンプティーｐＴＴ５ベクターと共に）（Ｄｕｒｏｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．ＮＲＣＣ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．（２００２）３０，ｅ９）をトランスフェクトした１．５×１０６細胞／ｍｌのＨＥＫ ２９３－６Ｅ細胞において、ＧＬＰ１ ＧＩＰＲ ｍＡｂ融合ポリペプチド（そのうち最初の２２アミノ酸がＶＫ１シグナルペプチドである）を一過性に発現させた。トランスフェクションの１時間後、培養物にＹｅａｓｔｏｌａｔｅ及びグルコースを加えた。細胞は、０．１％Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ、６ｍＭ Ｌ－グルタミン及び５０μｇ／ｍｌジェネティシンを補足したＦ１７発現培地中で浮遊状態で６日間成長させて、精製のため回収した。
安定発現
ＧＬＰ１ ＧＩＰＲ ｍＡｂ融合ポリペプチド（そのうち最初の２２アミノ酸がＶＫ１シグナルペプチドである）を、対応するｃＤＮＡを含む浮遊状態に適合したＣＨＯ－Ｋ１細胞で安定に発現させた。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を製造者のプロトコールに従い使用してトランスフェクションを実施した。簡潔に言えば、合計３０～３６μｇの哺乳類発現プラスミドＤＮＡを抗体融合二量体のため１：１の比で使用した。各々について、プラスミドＤＮＡを３～４ｍｌ ＯＰＴＩ－ＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に加えて混合した。別個のチューブにおいて、７２～７５μｌ Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸを３～４ｍｌ ＯＰＴＩ－ＭＥＭに加えた。次にこれらの溶液を室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション複合体の形成のため、各々についてＤＮＡ及びＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ混合物を組み合わせて室温で更に２０分間インキュベートした。
対数期ＣＨＯ－Ｋ１細胞を遠心（１２００～１５００ＲＰＭで５分間）によってペレット化し、１×ＰＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）で１回洗浄し、ＯＰＴＩ－ＭＥＭ中に１．５～２×１０６生細胞／ｍＬとなるように再懸濁した。トランスフェクション毎に５～６ｍＬの洗浄した細胞を１２５ｍＬ容積の振盪フラスコに加えた。次に細胞にＤＮＡトランスフェクション複合体を加えた。このフラスコを１５０ＲＰＭで振盪しながら３６℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートした。トランスフェクションを停止させるため、各フラスコに９～１２ｍｌ成長培地を加え、細胞を４８～７２時間インキュベートした。
選択を開始するため、トランスフェクション後７２時間で細胞を遠心（１２００～１５００ＲＰＭで５分間）によってペレット化し、培地を抗生物質を補足した２３～２５ｍＬの成長培地に交換した。選択培地を週２～３回取り換えることにより、培養物が過成長でないこと（≦５～６×１０６ｖｃ／ｍＬ）を確実にするため必要に応じて、細胞生存度及び密度が回復するまで培養物を希釈した。
振盪フラスコにおいて３６℃で大規模産生（２．３Ｌ～２．５Ｌ）を行った。産生は産生培地に２×１０６ｖｃ／ｍＬで播種した。５日目に、遠心と続くろ過（０．４５μｍ）によって馴化培地を回収した。
精製
組換え発現した抗ＧＩＰＲ抗体ＧＬＰ１融合体を含有する細胞培養培地をＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲＥ（ＭＳＳ）カラムに直接ロードした。ロード後、各ＭＳＳカラムを５カラム容量の２５ｍＭトリス－ＨＣｌ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４で洗浄した。ＭＳＳカラムを３カラム容量の２５ｍＭ Ｔｒｉ－ＨＣｌ、５００ｍＭ Ｌ－アルギニン、ｐＨ７．５で更に洗浄し、次に更なる５カラム容量のトリス－ＨＣｌ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７．４で洗浄した。最後に、結合した抗ＧＩＰＲ抗体ＧＬＰ１融合分子を１００ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ３．６で溶出させた。ＭＳＳ溶出液を滅菌容器に収集し、直ちに２Ｍトリス塩基、ｐＨ９．２でタイトレートして最終的なｐＨを５．８にした。陽イオン交換精製である次のステップのため、ｐＨ調整済みのＭＳＳ溶出液を０．２μｍ ＰＥＳ膜でろ過した。
２０ｍＭ ２－モルホリン－４－イウム－４－イルエタンスルホネート（ＭＥＳ）、ｐＨ６．２で平衡化した陽イオン交換カラムＳＰセファロースＨＰ（ＳＰ ＨＰ）にｐＨ調整済みのＭＳＳ溶出液プールをロードした。このカラムを３カラム容量の２０ｍＭ ＭＥＳ、ｐＨ６．２で洗浄し、次に結合したタンパク質を直線勾配（０～１４０ｍＭ塩化ナトリウムの２０カラム容量勾配、次に１４０ｍＭ塩化ナトリウム～１６０ｍＭ塩化ナトリウムの更なる１０カラム容量勾配）で溶出させた。この直線勾配後、２０ｍＭ ＭＥＳ、４００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ６．２のステップ溶出により、残った結合材料を除去した。或いは、一部の構築物については、２０ｍＭ ＭＥＳ、ｐＨ６．２中０～１６０ｍＭ ＮａＣｌ又は０～２４０ｍＭ ＮａＣｌの２０カラム容量勾配を用いて結合タンパク質を溶出させた。１～５３ｍｌカラムについては０．２５カラム容量画分及び２４５ｍｌカラムについては０．０５カラム容量画分のコレクションに５０又は１００ｍＡＵのＵＶ－ＶＩＳ閾値を設定した。陽イオン交換画分の純度は、分析的サイズ排除、Ｃａｌｉｐｅｒマイクロキャピラリー電気泳動法（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）及び質量分光測定法によって評価した。純度及び収率が最も高いため選択された陽イオン交換画分をプールし、０．２μｍ ＭＥＳ膜フィルタでろ過した。ＳＰ ＨＰプールを１０ｍＭリン酸カリウム、１６０ｍＭ Ｌ－アルギニン、ｐＨ６．０で緩衝液交換し、３０ｋＤａ分子カットオフＰＥＳ膜で所望の濃度に濃縮した。製剤化されたプールを０．２μｍ ＰＥＳ膜でろ過し、次に－８０℃で貯蔵した。サイズ排除クロマトグラフィーによる最終的な収率及び純度の例を図４及び図９に示す。
ＧＬＰ－１アゴニスト活性
ヒトＧＬＰ－１Ｒを安定に発現するＣＨＯＫ１細胞を使用して、製造者の指示（ＣＩＳＢＩＯ、カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＪ）に従った均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイでペプチド又は組換え融合体誘導ｃＡＭＰ産生を測定した。段階希釈したペプチド又は組換え融合体を４０，０００細胞と共にアッセイ緩衝液（Ｆ１２培地中０．１％ＢＳＡ、５００ｕＭ ＩＢＭＸ）において３７℃で１５分間インキュベートした。次にｃＡＭＰ－ｄ２及びｃＡＭＰクリプテート（ＣＩＳＢＩＯ）を含有する溶解緩衝液で細胞を溶解させて、室温で１時間インキュベートした後、Ｅｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。ｃＡＭＰレベルは６６５／６２０ｎｍの蛍光比として表した。両方の合成ペプチドのＧＬＰ－１活性評価を図１及び図２に示す。組換え分子のＧＬＰ－１活性評価を図４、図９、図１４、図１５、図１６、図１７、図１９、図２３及び図２９に示す。
ＧＩＰＲアンタゴニスト活性
ヒトＧＩＰＲを安定に発現するＨＥＫ ２９３Ｔ細胞を使用して、製造者の指示（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＪ）に従ったＨＴＲＦアッセイでペプチド又は組換え融合体誘導ｃＡＭＰ生成を測定した。段階希釈した組換え融合体又はＧＩＰＲ抗体を３０，０００細胞と共にアッセイ緩衝液（Ｆ１２培地中０．１％ＢＳＡ、５００ｕＭ ＩＢＭＸ）において３７℃で３０分間インキュベートした後、０．０５ｎＭの最終濃度のＧＩＰで処理した。細胞を３７℃で３０分間インキュベートし、次にｃＡＭＰ－ｄ２及びｃＡＭＰクリプテート（ＣＩＳＢＩＯ）を含有する溶解緩衝液中に室温で１時間溶解させた。Ｅｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で蛍光を測定した。ｃＡＭＰレベルは６６５／６２０ｎｍ比として表す。組換え分子のＧＩＰＲアンタゴニスト活性評価を図４、図９、図１４、図１５、図１６、図１７、図１９、図２３及び図２９に示す。
薬物動態試験
ＣＤ－１マウスで予備的薬物動態（ＰＫ）試験を行った。本ＰＫ試験の一般的デザインは図２６及び図３０に概説する。ＧＩＰＲ－ＧＬＰ１二重特異性融合構築物を静脈内ボーラス投与によって雄ＣＤ－１マウスに投与した。投与後の各時点で血液試料を採取した。血漿標本は全て、後続の分析のために移されるまで約－７０℃（±１０℃）で貯蔵した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳのため、Ａ５Ｓｕ緩衝液中の標準品から融合構築物ストック溶液（１ｍｇ／ｍＬ）を作成し、－７０℃で貯蔵した。１ｍｇ／ｍＬ融合構築物ストック溶液を使用してＡ５Ｓｕ緩衝液中に１００μｇ／ｍＬワーキング溶液を調製し、冷蔵庫に２～８℃で貯蔵した。ＣＤ－１マウス血漿中に標準試料を調製した。新鮮に調製したばかりのマウス血漿中１０，０００ｎｇ／ｍＬ溶液を１００μｇ／ｍＬ融合構築物ワーキング溶液を使用して段階希釈することにより、１００、２５０、５００、１０００、２５００、５０００及び１０，０００ｎｇ／ｍＬの濃度の標準を調製した。２５μｌマウス血漿試料をアリコートに分けて９６ウェルプレートの適切なウェルに入れ、続いて抗ヒトＦｃ捕捉抗体Ａｂ３５で固定化した２５μＬの磁気ビーズを加えた。次に試料を室温で６０分間インキュベートした。２５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液で洗浄した後、８Ｍ尿素を使用してビーズを変性させて、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）によって還元し、続いてトリプシン消化した。ギ酸でクエンチした後、試料を遠心し、上清を９６ウェルプレートに移し、次に分析のためＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入した（１０μＬ）。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳは、Ｔｕｒｂｏ ＩｏｎＳｐｒａｙ（登録商標）イオン化源を備えた５５００ ＱＴＲＡＰ質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）に結合したＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）からなった。分析カラムはＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ）であった。移動相は水中０．１％ギ酸（移動相Ａ）及びアセトニトリル中０．１％ギ酸（移動相Ｂ）であった。データを収集し、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ａｎａｌｙｓｔ（登録商標）ソフトウェア（バージョン１．５）を用いて処理した。
１／ｘ２重み付き線形最小二乗回帰を用いて対応する融合構築物標準の濃度に対するピーク面積比（融合構築物トリプシンサロゲートペプチド／内部標準）から検量線を求めた。各標準及び血漿試料について、校正標準からの回帰式を用いて濃度測定値を逆算した。
ＧＩＰｒ－ＧＬＰ１融合構築物についての２つのアッセイ
インタクト融合アッセイ：
免疫沈降捕捉／検出：Ａｂ３５（抗ｈｕＦｃ）－ＧＬＰ１ Ｎ末端ペプチド
全抗体アッセイ：
免疫沈降捕捉／検出：Ａｂ３５（抗ｈｕＦｃ）－ｈｕＦｃペプチド
個々のマウス血漿濃度－名目時間データに対し、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）（バージョン６．４；Ｃｅｒｔａｒａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）を使用してノンコンパートメント解析を実施した。定量下限（ＬＬＯＱ、２５０ｎｇ／ｍＬ）未満の個々の濃度値は定量限界未満（ＢＱＬ）として報告し、要約統計量の計算上０に設定した。ＬＬＯＱ未満の平均濃度値は報告又はプロットしなかった。ＬＬＯＱ未満の濃度値は全て、ノンコンパートメント解析から除外した。ＰＫ解析には名目用量及び名目サンプリング時間を使用した。
以下のＰＫパラメータを推定した：
静脈内投与後の初期濃度（Ｃ０）値は、最初の２つの観察された下降濃度値を用いて時間０に逆外挿することにより推定した。
時間０～無限大の濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）は線形台形法によって計算した。
終末相半減期（ｔ１／２，ｚ）はｌｎ２／λｚとして計算した。λｚは、曲線の終末部分に関連する薬物の一次速度定数である。
全身クリアランス（ＣＬ）は以下として計算した：
ＣＬ＝用量／静脈内投与後のＡＵＣｉｎｆ
選択の組換え分子セットの薬物動態特性を図７、図１２、図２０、図２１、図２２、図２４、図２７、図３１及び図３７に示す。
インビボ薬力学試験
本発明者らの二重特異性分子のＧＬＰ－１活性のスクリーニングには主に糖尿病マウスを選択した。分子は、注射後種々の時点における血漿グルコース値を低下させるその潜在的能力に基づき選択した。加えて、各々の共投与又は二重特異性分子のいずれかからのＧＬＰ－１活性、ＧＩＰＲ阻害、又は両方の組み合わせの指標となる体重減少又は体重増加の抑制もまた測定した。食餌性肥満マウス（ＤＩＯ）もまた、種々の分子による治療からの体重減少効果を測定するためのモデルとして使用した。
Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から雄ｄｂ／ｄｂマウス（＃６４２）を入手し、８～９週齢で納品された。到着後、マウスは各ケージ４匹で集団飼育し、１２時間明期（午前６：３０～午後６：３０）及び暗期サイクル（午後６：３０～午前６：３０）の制御された環境条件に維持した。マウスには標準的なげっ歯類用固形飼料（２０２０ｘ Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ）を与え、飲用水は自由に摂取させた。
マウスは環境条件に１～２週間順化させた。投与前にマウスをハンドリングし、体重測定を行った。投与前日、意識下マウスの後眼窩洞から採血し、げっ歯類血漿用に設計された携帯型ＡｌｐｈａＴｒａｋ血糖値測定器（Ｚｏｅｔｉｓ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）を使用して血漿グルコースを測定した。投与当日、ベースライン血漿グルコース及び体重測定を行った。血漿グルコース及び体重のケージ平均値を使用してケージを治療群に層別化した。マウスはそのホームケージに維持した。被験物質の投与後、様々な時点（３及び６時間）で血漿グルコースを測定し、その後２４時間毎に血漿グルコース及び体重測定を行った。血漿グルコース値はレベルがほぼベースライン値に戻るまで測定し、体重測定は体重増加率が媒体治療対照群と同程度になるまで行った。選択の組換え分子セットに関する体重試験の結果を図５、図６、図１０及び図１１に示す。
ＤＩＯマウスを使用して単回試験を実施した。Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から雄ＤＩＯマウス（＃３８００５０）を入手し、１８週齢で納品され、１２週間高脂肪食（ＨＦＤ：Ｄ１２４９２、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）とした。マウスは単独飼育し、更に５週間にわたって順化させた。本試験の目的は、種々の部位で、及び種々のリンカーを用いてＧＬＰ－１と融合したときのＧＩＰＲ Ａｂの効果を確認することであった。全ての分子でＧＬＰ－１ペプチドは同じであるため、最も大きい、且つ最も持続的な体重減少効果が、ＧＬＰ－１と融合したときのＧＩＰＲ Ａｂ活性の保持を示すものであり得る。スクリーニング分子をマウスにおいて交差反応するＧＩＰＲ Ａｂで試験した。マウスにおいて活性が最小限である別のＧＩＰＲ Ａｂ ２Ｇ１０もまた陰性対照として使用した。２Ｇ１０融合ＧＩＰＲ Ａｂと同様の挙動を示した本発明者らの分子はいずれも、本発明者らの融合分子がＧＩＰＲ Ａｂ活性に悪影響を及ぼしたことを示すものであり得る。マウスを０．５ｍｇ／ｋｇで投与した様々な二重特異性融合分子、又は媒体の単回注射で治療した。これらの分子は全て、同じＧＬＰ－１ペプチドが２つの可能なリンカーのうちの１つによってＧＩＰＲ Ａｂ ５Ｇ１２の重鎖又は軽鎖のいずれかと融合した様々な組み合わせからなった。体重がリバウンドしてベースライン値に戻り始めるまで、体重を毎日測定した。選択の組換え分子セットについての体重試験の結果を図３６に示す。
様々な二重特異性分子のＧＬＰ－１効力を調節及びスクリーニングしようと、図３２及び図３４に概説するとおりの二重特異性分子の投与後の急性ブドウ糖負荷試験（ＩＰＧＴＴ）の実行にＣ５７ＢＬ６マウスを選択した。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）からＣ５７ＢＬ６マウスを入手し、８～９週齢で納品された。到着後、マウスは喧嘩を防ぐため単独飼育し、１２時間明期（午前６：３０～午後６：３０）及び暗期サイクル（午後６：３０～午前６：３０）の制御された環境条件に維持した。マウスには標準的なげっ歯類用固形飼料（２０２０ｘ Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ）を与え、飲用水は自由に摂取させた。
マウスは環境条件に１週間順化させ、ハンドリングした。試験当日、意識下マウスの後眼窩洞から採血し、ＡｌｐｈａＴｒａｋ測定器（Ｚｏｅｔｉｓ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）を使用して血漿グルコースを測定し、体重測定も行った。全てのマウスを秤量及び採血した後、個々の血漿グルコース値及び体重値を用いてマウスを治療群に層別化した。マウスに腹腔内（ＩＰ）注射によって被験物質を投与し、新しいケージに入れ、４時間絶食させた。４時間の絶食後、血漿グルコース測定を行い（０分）、グルコースチャレンジのため直ちに５０％デキストロース（２ｇ／ｋｇ、ＩＰ、Ｈｏｓｐｉｒａ）を注射した。続いてグルコース注射後３０及び９０分で血漿グルコースを測定した。新鮮な固形飼料を秤量し、９０分血漿グルコース測定後にケージに戻した。被験物質投与後約２４時間毎に体重及び食物摂取量を測定して体重減少及び食物摂取抑制効果並びにリバウンドを観察した。選択の組換え分子セットに関するＩＰＧＴＴの結果を図３３及び図３５に示す。

Claims (17)

  1. ａ）ヒトＧＩＰＲに特異的に結合する抗体又はその機能断片であって、軽鎖可変領域と重鎖可変領域とを含む抗体又はその機能断片であるアンタゴニスト抗原結合タンパク質；及び
    ｂ）ＧＬＰ－１受容体アゴニストであって、そのＣ末端が前記軽鎖可変領域又は前記重鎖可変領域のいずれかのＮ末端に融合しているＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ここで、ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、配列番号３２３９のアミノ酸配列からなる、
    を含む、代謝障害を治療又は寛解するための組成物。
  2. 前記ヒトＧＩＰＲが、配列番号３１４１、配列番号３１４３、及び配列番号３１４５からなる群から選択される配列を含む配列を有する、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記抗体又はその機能断片が、モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体、又はこれらの抗体断片である、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 前記抗体断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、又はＦ（ａｂ’）２断片である、請求項３に記載の組成物。
  5. 前記抗体又はその機能断片がヒト抗体である、請求項３に記載の組成物。
  6. 前記抗体又はその機能断片がモノクローナル抗体である、請求項３に記載の組成物。
  7. 前記抗体又はその機能断片が、ＩｇＧ１型、ＩｇＧ２型 ＩｇＧ３型又はＩｇＧ４型である、請求項３に記載の組成物。
  8. 前記抗体又はその機能断片がＩｇＧ１型又はＩｇＧ２型である、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記抗体又はその機能断片が、ヒトＧＩＰＲの細胞外部分へのＧＩＰの結合を阻害する、請求項３に記載の組成物。
  10. 前記抗体が、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含み、前記ＣＤＲＬ１が、配列番号６２９～７８５からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＬ２が、配列番号７８６～９４２からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＬ３が、配列番号９４３～１０９９からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＨ１が、配列番号１１００～１２５６からなる群から選択される配列を含み；前記ＣＤＲＨ２が、配列番号１２５７～１４１３からなる群から選択される配列を含み；及び前記ＣＤＲＨ３が、配列番号１４１４～１５７０からなる群から選択される配列を含む、請求項３に記載の組成物。
  11. 前記抗体が、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含み、各ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、ＣＤＲＬ３、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３が、それぞれ、配列番号６２９、配列番号７８６、配列番号９４３、配列番号１１００、配列番号１２５７、及び配列番号１４１４；配列番号６３０、配列番号７８７、配列番号９４４、配列番号１１０１、配列番号１２５８、及び配列番号１４１５；配列番号６３１、配列番号７８８、配列番号９４５、配列番号１１０２、配列番号１２５９、及び配列番号１４１６；配列番号６３２、配列番号７８９、配列番号９４６、配列番号１１０３、配列番号１２６０、及び配列番号１４１７；配列番号６３３、配列番号７９０、配列番号９４７、配列番号１１０４、配列番号１２６１、及び配列番号１４１８；配列番号６３４、配列番号７９１、配列番号９４８、配列番号１１０５、配列番号１２６２、及び配列番号１４１９；配列番号６３５、配列番号７９２、配列番号９４９、配列番号１１０６、配列番号１２６３、及び配列番号１４２０；配列番号６３６、配列番号７９３、配列番号９５０、配列番号１１０７、配列番号１２６４、及び配列番号１４２１；配列番号６３７、配列番号７９４、配列番号９５１、配列番号１１０８、配列番号１２６５、及び配列番号１４２２；配列番号６３８、配列番号７９５、配列番号９５２、配列番号１１０９、配列番号１２６６、及び配列番号１４２３；配列番号６３９、配列番号７９６、配列番号９５３、配列番号１１１０、配列番号１２６７、及び配列番号１４２４；配列番号６４０、配列番号７９７、配列番号９５４、配列番号１１１１、配列番号１２６８、及び配列番号１４２５；配列番号６４１、配列番号７９８、配列番号９５５、配列番号１１１２、配列番号１２６９、及び配列番号１４２６；配列番号６４２、配列番号７９９、配列番号９５６、配列番号１１１３、配列番号１２７０、及び配列番号１４２７；配列番号６４３、配列番号８００、配列番号９５７、配列番号１１１４、配列番号１２７１、及び配列番号１４２８；配列番号６４４、配列番号８０１、配列番号９５８、配列番号１１１５、配列番号１２７２、及び配列番号１４２９；配列番号６４５、配列番号８０２、配列番号９５９、配列番号１１１６、配列番号１２７３、及び配列番号１４３０；配列番号６４６、配列番号８０３、配列番号９６０、配列番号１１１７、配列番号１２７４、及び配列番号１４３１；配列番号６４７、配列番号８０４、配列番号９６１、配列番号１１１８、配列番号１２７５、及び配列番号１４３２；配列番号６４８、配列番号８０５、配列番号９６２、配列番号１１１９、配列番号１２７６、及び配列番号１４３３；配列番号６４９、配列番号８０６、配列番号９６３、配列番号１１２０、配列番号１２７７、及び配列番号１４３４；配列番号６５０、配列番号８０７、配列番号９６４、配列番号１１２１、配列番号１２７８、及び配列番号１４３５；配列番号６５１、配列番号８０８、配列番号９６５、配列番号１１２２、配列番号１２７９、及び配列番号１４３６；配列番号６５２、配列番号８０９、配列番号９６６、配列番号１１２３、配列番号１２８０、及び配列番号１４３７；配列番号６５３、配列番号８１０、配列番号９６７、配列番号１１２４、配列番号１２８１、及び配列番号１４３８；配列番号６５４、配列番号８１１、配列番号９６８、配列番号１１２５、配列番号１２８２、及び配列番号１４３９；配列番号６５５、配列番号８１２、配列番号９６９、配列番号１１２６、配列番号１２８３、及び配列番号１４４０；配列番号６５６、配列番号８１３、配列番号９７０、配列番号１１２７、配列番号１２８４、及び配列番号１４４１；配列番号６５７、配列番号８１４、配列番号９７１、配列番号１１２８、配列番号１２８５、及び配列番号１４４２；配列番号６５８、配列番号８１５、配列番号９７２、配列番号１１２９、配列番号１２８６、及び配列番号１４４３；配列番号６５９、配列番号８１６、配列番号９７３、配列番号１１３０、配列番号１２８７、及び配列番号１４４４；配列番号６６０、配列番号８１７、配列番号９７４、配列番号１１３１、配列番号１２８８、及び配列番号１４４５；配列番号６６１、配列番号８１８、配列番号９７５、配列番号１１３２、配列番号１２８９、及び配列番号１４４６；配列番号６６２、配列番号８１９、配列番号９７６、配列番号１１３３、配列番号１２９０、及び配列番号１４４７；配列番号６６３、配列番号８２０、配列番号９７７、配列番号１１３４、配列番号１２９１、及び配列番号１４４８；配列番号６６４、配列番号８２１、配列番号９７８、配列番号１１３５、配列番号１２９２、及び配列番号１４４９；配列番号６６５、配列番号８２２、配列番号９７９、配列番号１１３６、配列番号１２９３、及び配列番号１４５０；配列番号６６６、配列番号８２３、配列番号９８０、配列番号１１３７、配列番号１２９４、及び配列番号１４５１；配列番号６６７、配列番号８２４、配列番号９８１、配列番号１１３８、配列番号１２９５、及び配列番号１４５２；配列番号６６８、配列番号８２５、配列番号９８２、配列番号１１３９、配列番号１２９６、及び配列番号１４５３；配列番号６６９、配列番号８２６、配列番号９８３、配列番号１１４０、配列番号１２９７、及び配列番号１４５４；配列番号６７０、配列番号８２７、配列番号９８４、配列番号１１４１、配列番号１２９８、及び配列番号１４５５；配列番号６７１、配列番号８２８、配列番号９８５、配列番号１１４２、配列番号１２９９、及び配列番号１４５６；配列番号６７２、配列番号８２９、配列番号９８６、配列番号１１４３、配列番号１３００、及び配列番号１４５７；配列番号６７３、配列番号８３０、配列番号９８７、配列番号１１４４、配列番号１３０１、及び配列番号１４５８；配列番号６７４、配列番号８３１、配列番号９８８、配列番号１１４５、配列番号１３０２、及び配列番号１４５９；配列番号６７５、配列番号８３２、配列番号９８９、配列番号１１４６、配列番号１３０３、及び配列番号１４６０；配列番号６７６、配列番号８３３、配列番号９９０、配列番号１１４７、配列番号１３０４、及び配列番号１４６１；配列番号６７７、配列番号８３４、配列番号９９１、配列番号１１４８、配列番号１３０５、及び配列番号１４６２；配列番号６７８、配列番号８３５、配列番号９９２、配列番号１１４９、配列番号１３０６、及び配列番号１４６３；配列番号６７９、配列番号８３６、配列番号９９３、配列番号１１５０、配列番号１３０７、及び配列番号１４６４；配列番号６８０、配列番号８３７、配列番号９９４、配列番号１１５１、配列番号１３０８、及び配列番号１４６５；配列番号６８１、配列番号８３８、配列番号９９５、配列番号１１５２、配列番号１３０９、及び配列番号１４６６；配列番号６８２、配列番号８３９、配列番号９９６、配列番号１１５３、配列番号１３１０、及び配列番号１４６７；配列番号６８３、配列番号８４０、配列番号９９７、配列番号１１５４、配列番号１３１１、及び配列番号１４６８；配列番号６８４、配列番号８４１、配列番号９９８、配列番号１１５５、配列番号１３１２、及び配列番号１４６９；配列番号６８５、配列番号８４２、配列番号９９９、配列番号１１５６、配列番号１３１３、及び配列番号１４７０；配列番号６８６、配列番号８４３、配列番号１０００、配列番号１１５７、配列番号１３１４、及び配列番号１４７１；配列番号６８７、配列番号８４４、配列番号１００１、配列番号１１５８、配列番号１３１５、及び配列番号１４７２；配列番号６８８、配列番号８４５、配列番号１００２、配列番号１１５９、配列番号１３１６、及び配列番号１４７３；配列番号６８９、配列番号８４６、配列番号１００３、配列番号１１６０、配列番号１３１７、及び配列番号１４７４；配列番号６９０、配列番号８４７、配列番号１００４、配列番号１１６１、配列番号１３１８、及び配列番号１４７５；配列番号６９１、配列番号８４８、配列番号１００５、配列番号１１６２、配列番号１３１９、及び配列番号１４７６；配列番号６９２、配列番号８４９、配列番号１００６、配列番号１１６３、配列番号１３２０、及び配列番号１４７７；配列番号６９３、配列番号８５０、配列番号１００７、配列番号１１６４、配列番号１３２１、及び配列番号１４７８；配列番号６９４、配列番号８５１、配列番号１００８、配列番号１１６５、配列番号１３２２、及び配列番号１４７９；配列番号６９５、配列番号８５２、配列番号１００９、配列番号１１６６、配列番号１３２３、及び配列番号１４８０；配列番号６９６、配列番号８５３、配列番号１０１０、配列番号１１６７、配列番号１３２４、及び配列番号１４８１；配列番号６９７、配列番号８５４、配列番号１０１１、配列番号１１６８、配列番号１３２５、及び配列番号１４８２；配列番号６９８、配列番号８５５、配列番号１０１２、配列番号１１６９、配列番号１３２６、及び配列番号１４８３；配列番号６９９、配列番号８５６、配列番号１０１３、配列番号１１７０、配列番号１３２７、及び配列番号１４８４；配列番号７００、配列番号８５７、配列番号１０１４、配列番号１１７１、配列番号１３２８、及び配列番号１４８５；配列番号７０１、配列番号８５８、配列番号１０１５、配列番号１１７２、配列番号１３２９、及び配列番号１４８６；配列番号７０２、配列番号８５９、配列番号１０１６、配列番号１１７３、配列番号１３３０、及び配列番号１４８７；配列番号７０３、配列番号８６０、配列番号１０１７、配列番号１１７４、配列番号１３３１、及び配列番号１４８８；配列番号７０４、配列番号８６１、配列番号１０１８、配列番号１１７５、配列番号１３３２、及び配列番号１４８９；配列番号７０５、配列番号８６２、配列番号１０１９、配列番号１１７６、配列番号１３３３、及び配列番号１４９０；配列番号７０６、配列番号８６３、配列番号１０２０、配列番号１１７７、配列番号１３３４、及び配列番号１４９１；配列番号７０７、配列番号８６４、配列番号１０２１、配列番号１１７８、配列番号１３３５、及び配列番号１４９２；配列番号７０８、配列番号８６５、配列番号１０２２、配列番号１１７９、配列番号１３３６、及び配列番号１４９３；配列番号７０９、配列番号８６６、配列番号１０２３、配列番号１１８０、配列番号１３３７、及び配列番号１４９４；配列番号７１０、配列番号８６７、配列番号１０２４、配列番号１１８１、配列番号１３３８、及び配列番号１４９５；配列番号７１１、配列番号８６８、配列番号１０２５、配列番号１１８２、配列番号１３３９、及び配列番号１４９６；配列番号７１２、配列番号８６９、配列番号１０２６、配列番号１１８３、配列番号１３４０、及び配列番号１４９７；配列番号７１３、配列番号８７０、配列番号１０２７、配列番号１１８４、配列番号１３４１、及び配列番号１４９８；配列番号７１４、配列番号８７１、配列番号１０２８、配列番号１１８５、配列番号１３４２、及び配列番号１４９９；配列番号７１５、配列番号８７２、配列番号１０２９、配列番号１１８６、配列番号１３４３、及び配列番号１５００；配列番号７１６、配列番号８７３、配列番号１０３０、配列番号１１８７、配列番号１３４４、及び配列番号１５０１；配列番号７１７、配列番号８７４、配列番号１０３１、配列番号１１８８、配列番号１３４５、及び配列番号１５０２；配列番号７１８、配列番号８７５、配列番号１０３２、配列番号１１８９、配列番号１３４６、及び配列番号１５０３；配列番号７１９、配列番号８７６、配列番号１０３３、配列番号１１９０、配列番号１３４７、及び配列番号１５０４；配列番号７２０、配列番号８７７、配列番号１０３４、配列番号１１９１、配列番号１３４８、及び配列番号１５０５；配列番号７２１、配列番号８７８、配列番号１０３５、配列番号１１９２、配列番号１３４９、及び配列番号１５０６；配列番号７２２、配列番号８７９、配列番号１０３６、配列番号１１９３、配列番号１３５０、及び配列番号１５０７；配列番号７２３、配
    列番号８８０、配列番号１０３７、配列番号１１９４、配列番号１３５１、及び配列番号１５０８；配列番号７２４、配列番号８８１、配列番号１０３８、配列番号１１９５、配列番号１３５２、及び配列番号１５０９；配列番号７２５、配列番号８８２、配列番号１０３９、配列番号１１９６、配列番号１３５３、及び配列番号１５１０；配列番号７２６、配列番号８８３、配列番号１０４０、配列番号１１９７、配列番号１３５４、及び配列番号１５１１；配列番号７２７、配列番号８８４、配列番号１０４１、配列番号１１９８、配列番号１３５５、及び配列番号１５１２；配列番号７２８、配列番号８８５、配列番号１０４２、配列番号１１９９、配列番号１３５６、及び配列番号１５１３；配列番号７２９、配列番号８８６、配列番号１０４３、配列番号１２００、配列番号１３５７、及び配列番号１５１４；配列番号７３０、配列番号８８７、配列番号１０４４、配列番号１２０１、配列番号１３５８、及び配列番号１５１５；配列番号７３１、配列番号８８８、配列番号１０４５、配列番号１２０２、配列番号１３５９、及び配列番号１５１６；配列番号７３２、配列番号８８９、配列番号１０４６、配列番号１２０３、配列番号１３６０、及び配列番号１５１７；配列番号７３３、配列番号８９０、配列番号１０４７、配列番号１２０４、配列番号１３６１、及び配列番号１５１８；配列番号７３４、配列番号８９１、配列番号１０４８、配列番号１２０５、配列番号１３６２、及び配列番号１５１９；配列番号７３５、配列番号８９２、配列番号１０４９、配列番号１２０６、配列番号１３６３、及び配列番号１５２０；配列番号７３６、配列番号８９３、配列番号１０５０、配列番号１２０７、配列番号１３６４、及び配列番号１５２１；配列番号７３７、配列番号８９４、配列番号１０５１、配列番号１２０８、配列番号１３６５、及び配列番号１５２２；配列番号７３８、配列番号８９５、配列番号１０５２、配列番号１２０９、配列番号１３６６、及び配列番号１５２３；配列番号７３９、配列番号８９６、配列番号１０５３、配列番号１２１０、配列番号１３６７、及び配列番号１５２４；配列番号７４０、配列番号８９７、配列番号１０５４、配列番号１２１１、配列番号１３６８、及び配列番号１５２５；配列番号７４１、配列番号８９８、配列番号１０５５、配列番号１２１２、配列番号１３６９、及び配列番号１５２６；配列番号７４２、配列番号８９９、配列番号１０５６、配列番号１２１３、配列番号１３７０、及び配列番号１５２７；配列番号７４３、配列番号９００、配列番号１０５７、配列番号１２１４、配列番号１３７１、及び配列番号１５２８；配列番号７４４、配列番号９０１、配列番号１０５８、配列番号１２１５、配列番号１３７２、及び配列番号１５２９；配列番号７４５、配列番号９０２、配列番号１０５９、配列番号１２１６、配列番号１３７３、及び配列番号１５３０；配列番号７４６、配列番号９０３、配列番号１０６０、配列番号１２１７、配列番号１３７４、及び配列番号１５３１；配列番号７４７、配列番号９０４、配列番号１０６１、配列番号１２１８、配列番号１３７５、及び配列番号１５３２；配列番号７４８、配列番号９０５、配列番号１０６２、配列番号１２１９、配列番号１３７６、及び配列番号１５３３；配列番号７４９、配列番号９０６、配列番号１０６３、配列番号１２２０、配列番号１３７７、及び配列番号１５３４；配列番号７５０、配列番号９０７、配列番号１０６４、配列番号１２２１、配列番号１３７８、及び配列番号１５３５；配列番号７５１、配列番号９０８、配列番号１０６５、配列番号１２２２、配列番号１３７９、及び配列番号１５３６；配列番号７５２、配列番号９０９、配列番号１０６６、配列番号１２２３、配列番号１３８０、及び配列番号１５３７；配列番号７５３、配列番号９１０、配列番号１０６７、配列番号１２２４、配列番号１３８１、及び配列番号１５３８；配列番号７５４、配列番号９１１、配列番号１０６８、配列番号１２２５、配列番号１３８２、及び配列番号１５３９；配列番号７５５、配列番号９１２、配列番号１０６９、配列番号１２２６、配列番号１３８３、及び配列番号１５４０；配列番号７５６、配列番号９１３、配列番号１０７０、配列番号１２２７、配列番号１３８４、及び配列番号１５４１；配列番号７５７、配列番号９１４、配列番号１０７１、配列番号１２２８、配列番号１３８５、及び配列番号１５４２；配列番号７５８、配列番号９１５、配列番号１０７２、配列番号１２２９、配列番号１３８６、及び配列番号１５４３；配列番号７５９、配列番号９１６、配列番号１０７３、配列番号１２３０、配列番号１３８７、及び配列番号１５４４；配列番号７６０、配列番号９１７、配列番号１０７４、配列番号１２３１、配列番号１３８８、及び配列番号１５４５；配列番号７６１、配列番号９１８、配列番号１０７５、配列番号１２３２、配列番号１３８９、及び配列番号１５４６；配列番号７６２、配列番号９１９、配列番号１０７６、配列番号１２３３、配列番号１３９０、及び配列番号１５４７；配列番号７６３、配列番号９２０、配列番号１０７７、配列番号１２３４、配列番号１３９１、及び配列番号１５４８；配列番号７６４、配列番号９２１、配列番号１０７８、配列番号１２３５、配列番号１３９２、及び配列番号１５４９；配列番号７６５、配列番号９２２、配列番号１０７９、配列番号１２３６、配列番号１３９３、及び配列番号１５５０；配列番号７６６、配列番号９２３、配列番号１０８０、配列番号１２３７、配列番号１３９４、及び配列番号１５５１；配列番号７６７、配列番号９２４、配列番号１０８１、配列番号１２３８、配列番号１３９５、及び配列番号１５５２；配列番号７６８、配列番号９２５、配列番号１０８２、配列番号１２３９、配列番号１３９６、及び配列番号１５５３；配列番号７６９、配列番号９２６、配列番号１０８３、配列番号１２４０、配列番号１３９７、及び配列番号１５５４；配列番号７７０、配列番号９２７、配列番号１０８４、配列番号１２４１、配列番号１３９８、及び配列番号１５５５；配列番号７７１、配列番号９２８、配列番号１０８５、配列番号１２４２、配列番号１３９９、及び配列番号１５５６；配列番号７７２、配列番号９２９、配列番号１０８６、配列番号１２４３、配列番号１４００、及び配列番号１５５７；配列番号７７３、配列番号９３０、配列番号１０８７、配列番号１２４４、配列番号１４０１、及び配列番号１５５８；配列番号７７４、配列番号９３１、配列番号１０８８、配列番号１２４５、配列番号１４０２、及び配列番号１５５９；配列番号７７５、配列番号９３２、配列番号１０８９、配列番号１２４６、配列番号１４０３、及び配列番号１５６０；配列番号７７６、配列番号９３３、配列番号１０９０、配列番号１２４７、配列番号１４０４、及び配列番号１５６１；配列番号７７７、配列番号９３４、配列番号１０９１、配列番号１２４８、配列番号１４０５、及び配列番号１５６２；配列番号７７８、配列番号９３５、配列番号１０９２、配列番号１２４９、配列番号１４０６、及び配列番号１５６３；配列番号７７９、配列番号９３６、配列番号１０９３、配列番号１２５０、配列番号１４０７、及び配列番号１５６４；配列番号７８０、配列番号９３７、配列番号１０９４、配列番号１２５１、配列番号１４０８、及び配列番号１５６５；配列番号７８１、配列番号９３８、配列番号１０９５、配列番号１２５２、配列番号１４０９、及び配列番号１５６６；配列番号７８２、配列番号９３９、配列番号１０９６、配列番号１２５３、配列番号１４１０、及び配列番号１５６７；配列番号７８３、配列番号９４０、配列番号１０９７、配列番号１２５４、配列番号１４１１、及び配列番号１５６８；配列番号７８４、配列番号９４１、配列番号１０９８、配列番号１２５５、配列番号１４１２、及び配列番号１５６９；並びに配列番号７８５、配列番号９４２、配列番号１０９９、配列番号１２５６、配列番号１４１３、及び配列番号１５７０からなる群から選択される配列を含む、請求項３に記載の組成物。
  12. 前記抗体又はその機能断片が抗体又はその断片であり、及び前記抗体又はその断片が、配列番号１～１５７からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号１５８～３１からなる群から選択される配列を含む重鎖可変領域とを含む、請求項３に記載の組成物。
  13. 前記抗体又はその機能断片が抗体又はその断片であり、前記抗体又はその断片が、配列番号１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５８を含む重鎖可変領域、配列番号２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５９を含む重鎖可変領域、配列番号３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６０を含む重鎖可変領域、配列番号４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６１を含む重鎖可変領域、配列番号５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６２を含む重鎖可変領域、配列番号６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６３を含む重鎖可変領域、配列番号７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６４を含む重鎖可変領域、配列番号８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６５を含む重鎖可変領域、配列番号９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６６を含む重鎖可変領域、配列番号１０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６７を含む重鎖可変領域、配列番号１１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６８を含む重鎖可変領域、配列番号１２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１６９を含む重鎖可変領域、配列番号１３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７０を含む重鎖可変領域、配列番号１４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７１を含む重鎖可変領域、配列番号１５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７２を含む重鎖可変領域、配列番号１６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７３を含む重鎖可変領域、配列番号１７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７４を含む重鎖可変領域、配列番号１８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７５を含む重鎖可変領域、配列番号１９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７６を含む重鎖可変領域、配列番号２０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７７を含む重鎖可変領域、配列番号２１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７８を含む重鎖可変領域、配列番号２２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１７９を含む重鎖可変領域、配列番号２３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８０を含む重鎖可変領域、配列番号２４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８１を含む重鎖可変領域、配列番号２５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８２を含む重鎖可変領域、配列番号２６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８３を含む重鎖可変領域、配列番号２７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８４を含む重鎖可変領域、配列番号２８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８５を含む重鎖可変領域、配列番号２９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８６を含む重鎖可変領域、配列番号３０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８７を含む重鎖可変領域、配列番号３１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８８を含む重鎖可変領域、配列番号３２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１８９を含む重鎖可変領域、配列番号３３を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９０を含む重鎖可変領域、配列番号３４を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９１を含む重鎖可変領域、配列番号３５を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９２を含む重鎖可変領域、配列番号３６を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９３を含む重鎖可変領域、配列番号３７を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９４を含む重鎖可変領域、配列番号３８を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９５を含む重鎖可変領域、配列番号３９を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９６を含む重鎖可変領域、配列番号４０を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９７を含む重鎖可変領域、配列番号４１を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９８を含む重鎖可変領域、配列番号４２を含む軽鎖可変領域及び配列番号１９９を含む重鎖可変領域、配列番号４３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２００を含む重鎖可変領域、配列番号４４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０１を含む重鎖可変領域、配列番号４５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０２を含む重鎖可変領域、配列番号４６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０３を含む重鎖可変領域、配列番号４７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０４を含む重鎖可変領域、配列番号４８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０５を含む重鎖可変領域、配列番号４９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０６を含む重鎖可変領域、配列番号５０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０７を含む重鎖可変領域、配列番号５１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０８を含む重鎖可変領域、配列番号５２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２０９を含む重鎖可変領域、配列番号５３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１０を含む重鎖可変領域、配列番号５４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１１を含む重鎖可変領域、配列番号５５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１２を含む重鎖可変領域、配列番号５６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１３を含む重鎖可変領域、配列番号５７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１４を含む重鎖可変領域、配列番号５８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１５を含む重鎖可変領域、配列番号５９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１６を含む重鎖可変領域、配列番号６０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１７を含む重鎖可変領域、配列番号６１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１８を含む重鎖可変領域、配列番号６２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２１９を含む重鎖可変領域、配列番号６３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２０を含む重鎖可変領域、配列番号６４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２１を含む重鎖可変領域、配列番号６５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２２を含む重鎖可変領域、配列番号６６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２３を含む重鎖可変領域、配列番号６７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２４を含む重鎖可変領域、配列番号６８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２５を含む重鎖可変領域、配列番号６９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２６を含む重鎖可変領域、配列番号７０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２７を含む重鎖可変領域、配列番号７１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２８を含む重鎖可変領域、配列番号７２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２２９を含む重鎖可変領域、配列番号７３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３０を含む重鎖可変領域、配列番号７４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３１を含む重鎖可変領域、配列番号７５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３２を含む重鎖可変領域、配列番号７６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３３を含む重鎖可変領域、配列番号７７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３４を含む重鎖可変領域、配列番号７８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３５を含む重鎖可変領域、配列番号７９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３６を含む重鎖可変領域、配列番号８０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３７を含む重鎖可変領域、配列番号８１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３８を含む重鎖可変領域、配列番号８２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２３９を含む重鎖可変領域、配列番号８３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４０を含む重鎖可変領域、配列番号８４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４１を含む重鎖可変領域、配列番号８５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４２を含む重鎖可変領域、配列番号８６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４３を含む重鎖可変領域、配列番号８７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４４を含む重鎖可変領域、配列番号８８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４５を含む重鎖可変領域、配列番号８９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４６を含む重鎖可変領域、配列番号９０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４７を含む重鎖可変領域、配列番号９１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４８を含む重鎖可変領域、配列番号９２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２４９を含む重鎖可変領域、配列番号９３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５０を含む重鎖可変領域、配列番号９４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５１を含む重鎖可変領域、配列番号９５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５２を含む重鎖可変領域、配列番号９６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５３を含む重鎖可変領域、配列番号９７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５４を含む重鎖可変領域、配列番号９８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５５を含む重鎖可変領域、配列番号９９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５６を含む重鎖可変領域、配列番号１００を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５７を含む重鎖可変領域、配列番号１０１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５８を含む重鎖可変領域、配列番号１０２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２５９を含む重鎖可変領域、配列番号１０３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６０を含む重鎖可変領域、配列番号１０４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６１を含む重鎖可変領域、配列番号１０５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６２を含む重鎖可変領域、配列番号１０６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６３を含む重鎖可変領域、配列番号１０７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６４を含む重鎖可変領域、配列番号１０８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６５を含む重鎖可変領域、配列番号１０９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６６を含む重鎖可変領域、配列番号１１０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６７を含む重鎖可変領域、配列番号１１１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６８を含む重鎖可変領域、配列番号１１２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２６９を含む重鎖可変領域、配列番号１１３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７０を含む重鎖可変領域、配列番号１１４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７１を含む重鎖可変領域、配列番号１１５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７２を含む重鎖可変領域、配列番号１１６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７３を含む重鎖可変領域、配列番号１１７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７４を含む重鎖可変領域、配列番号１１８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７５を含む重鎖可変領域、配列番号１１９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７６を含む重鎖可変領域、配列番号１２０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７７を含む重鎖可変領域、配列番号１２１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７８を含む重鎖可変領域、配列番号１２２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２７９を含む重鎖可変領域、配列番号１２３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８０を含む重鎖可変領域、配列番号１２４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８１を含む重鎖可変領域、配列番号１２５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８２を含む重鎖可変領域、配列番号１２６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８３を含む重鎖可変領域、配列番号１２７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８４を含む重鎖可変領域、配列番号１２８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８５を含む重鎖可変領域、配列番号１２９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８６を含む重鎖可変領域、配列番号１３０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８７を含む重鎖可変領域、配列番号１３１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８８を含む重鎖可変領域、配列番号１３２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２８９を含む重鎖可変領域、配列番号１３３を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９０を含む重鎖可変領域、配列番号１３４を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９１を含む重鎖可変領域、配列番号１３５を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９２を含む重鎖可変領域、配列番号１３６を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９３を含む重鎖可変領域、配列番号１３７を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９４を含む重鎖可変領域、配列番号１３８を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９５を含む重鎖可変領域、配列番号１３９を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９６を含む重鎖可変領域、配列番号１４０を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９７を含む重鎖可変領域、配列番号１４１を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９８を含む重鎖可変領域、配列番号１４２を含む軽鎖可変領域及び配列番号２９９を含む重鎖可変領域、配列番号１４３を含む軽鎖可変領域及び配列番号３００を含む重鎖可変領域、配列番号１４４を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０１を含む重鎖可変領域、配列番号１４５を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０２を含む重鎖可変領域、配列番号１４６を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０３を含む重鎖可変領域、配列番号１４７を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０４を含む重鎖可変領域、配列番号１４８を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０５を含む重鎖可変領域、配列番号１４９を含む軽
    鎖可変領域及び配列番号３０６を含む重鎖可変領域、配列番号１５０を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０７を含む重鎖可変領域、配列番号１５１を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０８を含む重鎖可変領域、配列番号１５２を含む軽鎖可変領域及び配列番号３０９を含む重鎖可変領域、配列番号１５３を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１０を含む重鎖可変領域、配列番号１５４を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１１を含む重鎖可変領域、配列番号１５５を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１２を含む重鎖可変領域、配列番号１５６を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１３を含む重鎖可変領域、並びに配列番号１５７を含む軽鎖可変領域及び配列番号３１４を含む重鎖可変領域、からなる群から選択される軽鎖可変領域と重鎖可変領域との組み合わせを含む、請求項３に記載の組成物。
  14. 前記抗体又はその機能断片が、抗体であり、前記抗体が、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む軽鎖と、配列番号４７２～６２８からなる群から選択される配列を含む重鎖と、を含む、請求項３に記載の組成物。
  15. 前記抗体又はその機能断片が、抗体であり、前記抗体が、配列番号３１５を含む軽鎖及び配列番号４７２を含む重鎖、配列番号３１６を含む軽鎖及び配列番号４７３を含む重鎖、配列番号３１７を含む軽鎖及び配列番号４７４を含む重鎖、配列番号３１８を含む軽鎖及び配列番号４７５を含む重鎖、配列番号３１９を含む軽鎖及び配列番号４７６を含む重鎖、配列番号３２０を含む軽鎖及び配列番号４７７を含む重鎖、配列番号３２１を含む軽鎖及び配列番号４７８を含む重鎖、配列番号３２２を含む軽鎖及び配列番号４７９を含む重鎖、配列番号３２３を含む軽鎖及び配列番号４８０を含む重鎖、配列番号３２４を含む軽鎖及び配列番号４８１を含む重鎖、配列番号３２５を含む軽鎖及び配列番号４８２を含む重鎖、配列番号３２６を含む軽鎖及び配列番号４８３を含む重鎖、配列番号３２７を含む軽鎖及び配列番号４８４を含む重鎖、配列番号３２８を含む軽鎖及び配列番号４８５を含む重鎖、配列番号３２９を含む軽鎖及び配列番号４８６を含む重鎖、配列番号３３０を含む軽鎖及び配列番号４８７を含む重鎖、配列番号３３１を含む軽鎖及び配列番号４８８を含む重鎖、配列番号３３２を含む軽鎖及び配列番号４８９を含む重鎖、配列番号３３３を含む軽鎖及び配列番号４９０を含む重鎖、配列番号３３４を含む軽鎖及び配列番号４９１を含む重鎖、配列番号３３５を含む軽鎖及び配列番号４９２を含む重鎖、配列番号３３６を含む軽鎖及び配列番号４９３を含む重鎖、配列番号３３７を含む軽鎖及び配列番号４９４を含む重鎖、配列番号３３８を含む軽鎖及び配列番号４９５を含む重鎖、配列番号３３９を含む軽鎖及び配列番号４９６を含む重鎖、配列番号３４０を含む軽鎖及び配列番号４９７を含む重鎖、配列番号３４１を含む軽鎖及び配列番号４９８を含む重鎖、配列番号３４２を含む軽鎖及び配列番号４９９を含む重鎖、配列番号３４３を含む軽鎖及び配列番号５００を含む重鎖、配列番号３４４を含む軽鎖及び配列番号５０１を含む重鎖、配列番号３４５を含む軽鎖及び配列番号５０２を含む重鎖、配列番号３４６を含む軽鎖及び配列番号５０３を含む重鎖、配列番号３４７を含む軽鎖及び配列番号５０４を含む重鎖、配列番号３４８を含む軽鎖及び配列番号５０５を含む重鎖、配列番号３４９を含む軽鎖及び配列番号５０６を含む重鎖、配列番号３５０を含む軽鎖及び配列番号５０７を含む重鎖、配列番号３５１を含む軽鎖及び配列番号５０８を含む重鎖、配列番号３５２を含む軽鎖及び配列番号５０９を含む重鎖、配列番号３５３を含む軽鎖及び配列番号５１０を含む重鎖、配列番号３５４を含む軽鎖及び配列番号５１１を含む重鎖、配列番号３５５を含む軽鎖及び配列番号５１２を含む重鎖、配列番号３５６を含む軽鎖及び配列番号５１３を含む重鎖、配列番号３５７を含む軽鎖及び配列番号５１４を含む重鎖、配列番号３５８を含む軽鎖及び配列番号５１５を含む重鎖、配列番号３５９を含む軽鎖及び配列番号５１６を含む重鎖、配列番号３６０を含む軽鎖及び配列番号５１７を含む重鎖、配列番号３６１を含む軽鎖及び配列番号５１８を含む重鎖、配列番号３６２を含む軽鎖及び配列番号５１９を含む重鎖、配列番号３６３を含む軽鎖及び配列番号５２０を含む重鎖、配列番号３６４を含む軽鎖及び配列番号５２１を含む重鎖、配列番号３６５を含む軽鎖及び配列番号５２２を含む重鎖、配列番号３６６を含む軽鎖及び配列番号５２３を含む重鎖、配列番号３６７を含む軽鎖及び配列番号５２４を含む重鎖、配列番号３６８を含む軽鎖及び配列番号５２５を含む重鎖、配列番号３６９を含む軽鎖及び配列番号５２６を含む重鎖、配列番号３７０を含む軽鎖及び配列番号５２７を含む重鎖、配列番号３７１を含む軽鎖及び配列番号５２８を含む重鎖、配列番号３７２を含む軽鎖及び配列番号５２９を含む重鎖、配列番号３７３を含む軽鎖及び配列番号５３０を含む重鎖、配列番号３７４を含む軽鎖及び配列番号５３１を含む重鎖、配列番号３７５を含む軽鎖及び配列番号５３２を含む重鎖、配列番号３７６を含む軽鎖及び配列番号５３３を含む重鎖、配列番号３７７を含む軽鎖及び配列番号５３４を含む重鎖、配列番号３７８を含む軽鎖及び配列番号５３５を含む重鎖、配列番号３７９を含む軽鎖及び配列番号５３６を含む重鎖、配列番号３８０を含む軽鎖及び配列番号５３７を含む重鎖、配列番号３８１を含む軽鎖及び配列番号５３８を含む重鎖、配列番号３８２を含む軽鎖及び配列番号５３９を含む重鎖、配列番号３８３を含む軽鎖及び配列番号５４０を含む重鎖、配列番号３８４を含む軽鎖及び配列番号５４１を含む重鎖、配列番号３８５を含む軽鎖及び配列番号５４２を含む重鎖、配列番号３８６を含む軽鎖及び配列番号５４３を含む重鎖、配列番号３８７を含む軽鎖及び配列番号５４４を含む重鎖、配列番号３８８を含む軽鎖及び配列番号５４５を含む重鎖、配列番号３８９を含む軽鎖及び配列番号５４６を含む重鎖、配列番号３９０を含む軽鎖及び配列番号５４７を含む重鎖、配列番号３９１を含む軽鎖及び配列番号５４８を含む重鎖、配列番号３９２を含む軽鎖及び配列番号５４９を含む重鎖、配列番号３９３を含む軽鎖及び配列番号５５０を含む重鎖、配列番号３９４を含む軽鎖及び配列番号５５１を含む重鎖、配列番号３９５を含む軽鎖及び配列番号５５２を含む重鎖、配列番号３９６を含む軽鎖及び配列番号５５３を含む重鎖、配列番号３９７を含む軽鎖及び配列番号５５４を含む重鎖、配列番号３９８を含む軽鎖及び配列番号５５５を含む重鎖、配列番号３９９を含む軽鎖及び配列番号５５６を含む重鎖、配列番号４００を含む軽鎖及び配列番号５５７を含む重鎖、配列番号４０１を含む軽鎖及び配列番号５５８を含む重鎖、配列番号４０２を含む軽鎖及び配列番号５５９を含む重鎖、配列番号４０３を含む軽鎖及び配列番号５６０を含む重鎖、配列番号４０４を含む軽鎖及び配列番号５６１を含む重鎖、配列番号４０５を含む軽鎖及び配列番号５６２を含む重鎖、配列番号４０６を含む軽鎖及び配列番号５６３を含む重鎖、配列番号４０７を含む軽鎖及び配列番号５６４を含む重鎖、配列番号４０８を含む軽鎖及び配列番号５６５を含む重鎖、配列番号４０９を含む軽鎖及び配列番号５６６を含む重鎖、配列番号４１０を含む軽鎖及び配列番号５６７を含む重鎖、配列番号４１１を含む軽鎖及び配列番号５６８を含む重鎖、配列番号４１２を含む軽鎖及び配列番号５６９を含む重鎖、配列番号４１３を含む軽鎖及び配列番号５７０を含む重鎖、配列番号４１４を含む軽鎖及び配列番号５７１を含む重鎖、配列番号４１５を含む軽鎖及び配列番号５７２を含む重鎖、配列番号４１６を含む軽鎖及び配列番号５７３を含む重鎖、配列番号４１７を含む軽鎖及び配列番号５７４を含む重鎖、配列番号４１８を含む軽鎖及び配列番号５７５を含む重鎖、配列番号４１９を含む軽鎖及び配列番号５７６を含む重鎖、配列番号４２０を含む軽鎖及び配列番号５７７を含む重鎖、配列番号４２１を含む軽鎖及び配列番号５７８を含む重鎖、配列番号４２２を含む軽鎖及び配列番号５７９を含む重鎖、配列番号４２３を含む軽鎖及び配列番号５８０を含む重鎖、配列番号４２４を含む軽鎖及び配列番号５８１を含む重鎖、配列番号４２５を含む軽鎖及び配列番号５８２を含む重鎖、配列番号４２６を含む軽鎖及び配列番号５８３を含む重鎖、配列番号４２７を含む軽鎖及び配列番号５８４を含む重鎖、配列番号４２８を含む軽鎖及び配列番号５８５を含む重鎖、配列番号４２９を含む軽鎖及び配列番号５８６を含む重鎖、配列番号４３０を含む軽鎖及び配列番号５８７を含む重鎖、配列番号４３１を含む軽鎖及び配列番号５８８を含む重鎖、配列番号４３２を含む軽鎖及び配列番号５８９を含む重鎖、配列番号４３３を含む軽鎖及び配列番号５９０を含む重鎖、配列番号４３４を含む軽鎖及び配列番号５９１を含む重鎖、配列番号４３５を含む軽鎖及び配列番号５９２を含む重鎖、配列番号４３６を含む軽鎖及び配列番号５９３を含む重鎖、配列番号４３７を含む軽鎖及び配列番号５９４を含む重鎖、配列番号４３８を含む軽鎖及び配列番号５９５を含む重鎖、配列番号４３９を含む軽鎖及び配列番号５９６を含む重鎖、配列番号４４０を含む軽鎖及び配列番号５９７を含む重鎖、配列番号４４１を含む軽鎖及び配列番号５９８を含む重鎖、配列番号４４２を含む軽鎖及び配列番号５９９を含む重鎖、配列番号４４３を含む軽鎖及び配列番号６００を含む重鎖、配列番号４４４を含む軽鎖及び配列番号６０１を含む重鎖、配列番号４４５を含む軽鎖及び配列番号６０２を含む重鎖、配列番号４４６を含む軽鎖及び配列番号６０３を含む重鎖、配列番号４４７を含む軽鎖及び配列番号６０４を含む重鎖、配列番号４４８を含む軽鎖及び配列番号６０５を含む重鎖、配列番号４４９を含む軽鎖及び配列番号６０６を含む重鎖、配列番号４５０を含む軽鎖及び配列番号６０７を含む重鎖、配列番号４５１を含む軽鎖及び配列番号６０８を含む重鎖、配列番号４５２を含む軽鎖及び配列番号６０９を含む重鎖、配列番号４５３を含む軽鎖及び配列番号６１０を含む重鎖、配列番号４５４を含む軽鎖及び配列番号６１１を含む重鎖、配列番号４５５を含む軽鎖及び配列番号６１２を含む重鎖、配列番号４５６を含む軽鎖及び配列番号６１３を含む重鎖、配列番号４５７を含む軽鎖及び配列番号６１４を含む重鎖、配列番号４５８を含む軽鎖及び配列番号６１５を含む重鎖、配列番号４５９を含む軽鎖及び配列番号６１６を含む重鎖、配列番号４６０を含む軽鎖及び配列番号６１７を含む重鎖、配列番号４６１を含む軽鎖及び配列番号６１８を含む重鎖、配列番号４６２を含む軽鎖及び配列番号６１９を含む重鎖、配列番号４６３を含む軽鎖及び配列番号６２０を含む重鎖、配列番号４６４を含む軽鎖及び配列番号６２１を含む重鎖、配列番号４６５を含む軽鎖及び配列番号６２２を含む重鎖、配列番号４６６を含む軽鎖及び配列番号６２３を含む重鎖、配列番号４６７を含む軽鎖及び配列番号６２４を含む重鎖、配列番号４６８を含む軽鎖及び配列番号６２５を含む重鎖、配列番号４６９を含む軽鎖及び配列番号６２６を含む重鎖、配列番号４７０を含む軽鎖及び配列番号６２７を含む重鎖、並びに配列番号４７１を含む軽鎖及び配列番号６２８を含む重鎖、からなる群から選択される軽鎖と重鎖との組み合わせを含む、請求項３に記載の組成物。
  16. 前記組成物が、前記ＧＬＰ－１受容体アゴニストのＣ末端と前記軽鎖可変領域又は重鎖可変領域のＮ末端との間にリンカーペプチドを更に含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記リンカーペプチドが、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）２（配列番号３３０３）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）２（配列番号３３０４）、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）３（配列番号３３０５）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３（配列番号３３０６）、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）４（配列番号３３０７）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４（配列番号３３０８）、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）５（配列番号３３０９）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）５（配列番号３３１０）、（Ｇｌｙ３Ｓｅｒ）６（配列番号３３１１）、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）６、ＧＧＥＧＧＧ（配列番号３３１２）；ＧＧＥＥＥＧＧＧ（配列番号３３１３）；ＧＥＥＥＧ（配列番号３３１４）；ＧＥＥＥ（配列番号３３１５）；ＧＧＤＧＧＧ（配列番号３３１６）；ＧＧＤＤＤＧＧ（配列番号３３１７）；ＧＤＤＤＧ（配列番号３３１８）；ＧＤＤＤ（配列番号３３１９）；ＧＧＧＧＳＤＤＳＤＥＧＳＤＧＥＤＧＧＧＧＳ（配列番号３３２０）；ＷＥＷＥＷ（配列番号３３２１）；ＦＥＦＥＦ（配列番号３３２２）；ＥＥＥＷＷＷ（配列番号３３２３）；ＥＥＥＦＦＦ（配列番号３３２４）；ＷＷＥＥＥＷＷ（配列番号３３２５）；ＦＦＥＥＥＦＦ（配列番号３３２６）；ＧＧＧＧ（配列番号３３２７）；ＧＧＧＧＳＧＧＧＧ（配列番号３３２８）；ＧＡＰＡＰＡＰＡＰＧ（配列番号３３２９）；ＧＧＧＧＡＧＧＧＧＡＧＧＧＧ（配列番号３３３０）；ＧＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＧ（配列番号３３３１）；ＧＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＧ（配列番号３３３２）；ＧＧＧＧＡＧＧＧＧＡＧＧＧＧＡＧＧＧＧ（配列番号３３３３）；ＧＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＧ（配列番号３３３４）；ＧＳＧＳＡＴＧＧＳＧＳＶＡＳＳＧＳＧＳＡＴＧＳ（配列番号３３３５）；及びＧＳＧＳＡＴＧＧＳＧＳＶＡＳＳＧＳＧＳＡＴＨＬ（配列番号３３３６）からなる群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
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