KR20150140685A - Hgf에 대한 항체 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

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케이티 앤더슨
브라이언 알. 코바체비치
앤드류 엘. 펠드하우스
존 에이. 라탐
리온 에프. 가르시아-마르티네즈
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Abstract

본 발명은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 및 이의 단편들에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 구체예는 본 발명에서 설명된 VH, VL 및 CDR 폴리펩티드의 서열 및 이들을 인코드된 폴리뉴클레오티드가 포함된 본 발명에 설명된 항체, 그리고 이의 결합 단편들에 관한 것이다. 본 발명은 하나 또는 그 이상 기능적 또는 탐지가능한 모이어티에 접합된 항-HGF 항체 및 이의 결합 단편들의 접합체(conjugates)를 또한 고려한다. 본 발명은 전술한 항-HGF 항체 및 이의 결합 단편들을 만드는 방법들을 또한 고려한다. 본 발명의 구체예들은 HGF와 연합된 질환 및 장애의 진단, 평가 및 치료를 위한 용도로 항-HGF 항체 및 이의 결합 단편들의 용도에 또한 관계한다.

Description

HGF에 대한 항체 및 이를 포함하는 조성물{ANTIBODIES TO HGF AND COMPOSITIONS CONTAINING}
본 출원은 2013년 3월 14일자로 제출된 US 가출원 번호 61/782,868 및 US 가출원 번호 61/781,643에 대하여 우선권을 주장한다. 이들 두 출원의 내용은 본 명세서에 전문이 참고자료에 편입된다:
본 출원은 EFS-Web을 통하여 동시에 제출된 생물학적 서열 목록의 일부분이 본 명세서의 일부로 포함된다. 전술한 생물학적 서열 목록은 2014년 3월 12일자로 만들어졌으며, 화일명은 "43257o4013.txt"으로, 크기는 652,047 바이트이며, 본 명세서에 전문이 참고자료에 편입된다.
발명의 배경
발명의 분야
본 발명은 항체 및 이의 단편들, 바람직하게는 간세포 성장 인자 (이하 "HGF")에 결합 특이성을 보유하는 높은 친화력(affinity) 또는 항원항체결합력(avidity) 항체들에 관한 것이다. 본 발명은 HGF와 연합된 질환 및 장애를 스크리닝하는 방법, 그리고 전술한 항체 또는 이의 단편들을 투여함으로써, HGF와 연합된 질환 및 장애를 예방 또는 치료하는 방법들에 또한 관계한다.
관련 기술의 설명
간세포 성장 인자 (HGF) (분산 인자 (SF)로도 알려진)는 단일-쇄 비활성 전구체로 만들어지며, 이는 세린 프로테아제에 의해 절단되어 2개 쇄가 되고, 이들 두 쇄는 이황화 결합에 의해 링크된다. (Abounader, R., et al., Neuro-Oncology, 7:436-451 (2005)) HGF를 인코드하는 유전자는 염색체 7q21.1에 위치한다. HGF의 생물학적 활성 형태는 69-kDa의 α-쇄와 34-kDa의 β베타-쇄가 포함된 이종이량체(heterodimer)다. 상기 α-쇄는 N-말단 헤어핀 도메인과 4개 크링글(kringle) 도메인을 포함하며, 한편 β-쇄는 효소 활성을 가지지 않는 세린 프로테아제-유사 도메인을 포함한다. Id.
인간 간세포 성장 인자 (HGF)는 중간엽세포(mesenchymal cells)에 의해 생산되는 다중기능의 이종이량체 폴리펩티드다. HGF는 혈관신생, 형태발생 및 운동생성(motogeneis)을 촉진시키며, 뿐만 아니라 다양한 세포 유형의 성장 및 분산을 촉진시키는 것으로 나타났다 (Bussolino et al., J. Cell. Biol. 119: 629, 1992; Zarnegar and Michalopoulos, J. Cell. Biol. 129:1177, 1995; Matsumoto et al, Ciba. Found. Symp. 212:198, 1997; Birchmeier and Gherardi, Trends Cell. Biol. 8:404, 1998; Xin et al., Am. J. pathol. 158:1111, 2001). HGF의 다면(pleiotropic) 활성은 프로토-종양유전자 c-met에 의해 인코드되는 이의 수용체, 막경유 티로신 키나제를 통하여 중재된다. 다양한 정상 세포 기능을 조절하는데 추가하여, HGF 및 이의 수용체 c-met는 종양의 개시, 침입 및 전이에 관련된 것으로 밝혀졌다 (Jeffers et al., J. Mol. Med. 74:505, 1996; Comoglio and Trusolino, J. Clin. Invest. 109:857, 2002). HGF/c-met는 폐, 결장, 직장, 위, 신장, 난소, 피부, 다발 골수종 및 갑상선 조직으로부터 유도된 종양이 포함된 다양한 인간 고체 종양에서 공동발현되고, 대개 과다발현된다(Prat et al., Int. J. Cancer 49:323, 1991; Chan et al., Oncogene 2:593, 1988; Weidner et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol, 8:229, 1993; Derksen et al., Blood 99:1405, 2002). HGF는 이들 종양에 대해 자가분비 (Rong et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:4731, 1994; Koochekpour et al., Cancer Res. 57:5391, 1997) 및 주변분비 성장 인자 (Weidner et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 8:229, 1993) 그리고 항-자가사멸성 조절물질 (Gao et al., J. Biol. Chem. 276:47257, 2001)로 작용한다.
HGF는 플라스미노겐과 혈액 응고의 기타 효소들과 서열 및 구조적 유사성을 가진 102 kDa 단백질이다 (Nakamura et al., Nature 342:440, 1989; Weidner et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 8:229, 1993, 이들 각각은 참고자료에 본 명세서에 편입된다). 인간 HGF는 728개 아미노산 전구체(preproHGF)로 합성되는데, 이는 비활성, 단일 쇄 형태 (proHGF)로 세포내 절단을 겪는다 (Nakamura et al., Nature 342:440, 1989: Rosen et al., J. Cell. Biol. 127:1783, 1994). 세포외 분비 시, proHGF는 절단되어 알파-소단위와 베타-소단위로 구성된 생물학적으로 활성인 이황화물-연계된 이종이량체 분자를 만든다. (Nakamura et al., Nature 342:440, 1989; Naldini et al., EMBO J. 11:4825, 1992) 알파-소단위는 N-말단 헤어핀 도메인과 4개의 크링글 도메인으로 구성된 440개 잔기(당화된 69kDa)를 포함한다. 베타-소단위는 234개 잔기 (34 kDa)를 포함하고, 그리고 단백질분해성 활성이 부족한 세린 프로테아제-유사 도메인을 보유한다. 수용체 활성화를 위하여 HGF의 절단을 요구하고, 뿐만 아니라 수용체 결합도 필요로 한다 (Hartmann et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11574, 1992; Lokker et al., J. Biol. Chem. 288:17145, 1992). HGF는 알파-소단위에 1개, 베타-소단위에 3개, 총 4개의 가상 N-당화 부위를 포함한다. HGF는 2개의 독특한 세포 특이적 결합 부위를 보유하며: c-met 수용체에 대한 높은 친화력 (Kd=2 X 10-10 M) 결합 부위와 헤파린 황산염 프로테오글리칸 (HSPG)에 대한 낮은 친화력(Kd=10-9 M) 결합 부위, 이들은 세포 표면과 세포외 매트릭스 상에 존재한다 (Naldinl et al., Oncogene 6:501, 1991; Bardelii et al., J. Biotechnol. 37:109, 1994; Sakata et al., J. Biol. Chem., 272:9457, 1997).
c-met는 클래스 IV 단백질 티로신 키나제 수용체 패밀리의 구성요소다. 전장 c-met 유전자가 클론되며, c-met 프로토-종양유전자로 확인되었다 (Cooper et al., Nature 311:29, 1984; Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:6379, 1987). c-met 수용체는 단일 쇄, 부분적으로 당화된 전구체, p170(MET) 로써 우선적으로 합성된다(Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:6379, 1987; Giordano et al., Nature 339:155, 1989; Giordano et al., Oncogene 4:1383, 1989; Bardelli et al., J. Biotechnol. 37:109, 1994). 추가 당화시에, 상기 단백질은 이종이량체 190 kDa 성숙 단백질 (1385개의 아미노산)로 단백질분해에 의해 절단되며, 이 성숙 단백질은 50 kDa 알파-소단위 (잔기 1-307)과 145 kDa 베타-소단위로 구성된다. 상기 베타-소단위의 세포질 티로신 키나제 도메인이 신호 전달에 관련된다.
HGF 저해제 또는 HGF 길항제를 얻기 위하여 몇 가지 상이한 방식이 조사되었다. 이러한 저해제는 절두된 HGF 단백질, 이를 테면 NK1 (N 말단 도메인 플러스 크링글 도메인 1: Lokker et al., J. Biol. Chem. 268:17145, 1993); NK2 (N 말단 도메인 플러스 크링글 도메인 1과 2: Chan et al., Science 254:1382, 1991); 그리고 NK4 (N-말단 도메인 플러스 4개 크링글 도메인)을 포함하며, 누드 마우스 모델에서 뮤린 폐 종양 LLC의 1차 성장 및 전이를 부분적으로 저해시키는 것으로 보인다(Kuba et al., Cancer Res. 60:6737, 2000).
또다른 접근방식으로, Dodge (Master's Thesis, San Francisco State University, 1998)는 길항제 항-c-met 단일클론 항체 (mAbs)를 만들었다. 한 가지 mAb, 5D5는 ELISA에서 강력한 길항 활성을 나타내지만, 막 수용체의 이량체화(dimerization)로 인하여 c-met-발현시키는 BAF-3 세포의 증식성 반응을 유도하였다. 이러한 이유로, 항-c-met mAb 5D5의 단일 도메인 형태는 길항제로 개발되었다 (Nguyen et al., Cancer Gene Ther, 10:840, 2003).
Cao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:7443, 2001은 시험관에서 HGF의 분산 활성을 저해시키고 이종이식편 누드 마우스 모델에서 인간 종양의 성장을 저해시킬 수 있는 이들의 능력에 근거하여 선택된 3개의 항-HGF mAbs 칵테일의 투여에 대하여 보고하였다.
좀더 최근에, L2G7 (Kim et al., Clin Cancer Res 12:1292, 2006, WO 2005/107800, 그리고 USP 7,220,410 및 HuL2G7 (WO 2007/115049을 포함하는 중화성 (저해성) 항-HGF mAbs가 보고되었으며, 인간 mAbs는 WO 2005/17107에 설명되었으며, 그리고 HGF 결합 단백질은 WO 2007/143090 또는 WO 2007/143098에 설명되었다. 전신으로 투여되었을 때, 항-HGF mAb L2G7은 정위 (두개내) 교종 이종이식편의 성장을 강력하게 저해시키거나 또는 퇴행(regression)을 유도할 수 있고, 그리고 동물 생존을 연장시킬 수 있다 (Kim et al., op. cit 및 WO 2006/130773)고 보고된 바 있다.
본 명세서에서 공개된 바와 같이, HGF는 다양한 세포 유형의 성장 및/또는 분산을 촉진시키고, 그리고 혈관신생의 촉진, 세포 성장의 저해, 및 중간엽(mesenchymal)으로부터 상피 표현형으로의 전환에 관련되는 것으로 밝혀졌다. 또한, HGF와 c-met는 모두 광범위하게 다양한 인간 종양에서 발현되며, 때로 이들의 발현 수준은 나쁜 예후와 관련된다. 더욱이 HGF는 수많은 암의 발생 및 전이, 그리고 황반 변성의 발달이 포함되나 이에 한정되지 않은 다수의 질환 및 장애 발생에 역할을 하는 것으로 보고 있다. 광범위한 질환 및 장애에서 HGF의 감지된 관련성으로 인하여, HGF 길항제와 이를 포함하는 조성물, 그리고 HGF와 연합된 질환을 예방 또는 치료하는데 유용한 방법, 뿐만 아니라 HGF와 연합된 질환 또는 장애를 가진 환자들을 식별하기 위한 스크리닝 방법들이 당분야에 여전히 필요하다. 최소한 한 가지 HGF 연합된 생물학적 활성을 효과적으로 저해시키고, 환자에게 투여되었을 때 유해반응을 최소한으로 유도하거나, 또는 유도하지 않는 항-HGF 길항체 및 이를 포함하는 조성물이 특히 적절하다. 본 발명은 이 목적을 얻는 것이다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 특이적 항체 및 이의 단편들, 특히 바람직한 에피토프성 특이성, 높은 친화력 또는 항원항체결합력 및/또는 기능적 성질을 가지는 항체에 관한 것이다. 본 발명의 한 구체예는 HGF 및/또는 HGF-HGFR 복합체에 결합할 수 있는 키메라 또는 인간화된 항체 및 이의 단편들을 포괄한다. 본 발명의 또다른 구체예는 본 발명에서 설명된 VH, VL 및 CDR 폴리펩티드의 서열 및 이들을 인코드된 폴리뉴클레오티드가 포함된 본 발명에 설명된 항체에 관한 것이다. 본 발명의 좀더 특이적 구체예들에 있어서, 이들 항체는 500 피코몰 미만의 결합 친화력 (Kd's) 및/또는 10-4 S-1 미만의 또는 이와 대등한 Koff 값을 보유할 것이다.
좀더 구체적으로, 본 발명은 HGF에 특이적인 토끼 항체와 이로부터 유도된 인간화된 그리고 키메라 항체 뿐만 아니라 가령, Fab', F(ab')2, Fv, scFv 단편들, SMIPs (작은 분자 면역약제), 카멜바디(camelbodies), 나노바디(nanobodies), 단가 항체, 이를 테면 MetMab 유사 항체, 그리고 IgNAR을 포함하는 HGF에 특이적 항체 단편들을 제공하는데, 이들은 치료 및 진단에 이용될 수 있다.
더욱이, 본 발명은 주제인 항-HGF 항체, 가령, 토끼 항체와 이의 항체 단편들과 변형된 형태, 예를 들면, 이로부터 유도된 인간화된 항체와 키메라 항체 뿐만 아니라 가령, Fab', F(ab')2, Fv, scFv 단편들, SMIPs (작은 분자 면역약제), 카멜바디, 나노바디, 단가 항체, 이를 테면 MetMab 유사 항체, 그리고 IgNAR이 포함된 항체 단편들을 인코드하는 핵산 및 이를 인코드하고, 발현시키는, 숙주 세포를 제공한다.
또한 본 발명은 효모, 곰팡이, 포유류, 그리고 항체 및 항체 단편들의 제조에 유용한 다른 세포들이 포함된, 본 발명의 항-HGF 항체를 제조하기 위한 발현 시스템에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간 HGF에 특이적으로 결합하고, 본 명세서에서 구체화된 항-HGF 항체와 항체 단편들중 임의의 하나와 동일한 또는 HGF 상의 중첩 에피토프(들)와 경쟁하거나 및/또는 특이적으로 결합하는 신규한 항체와 항체 단편들에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 HGF를 부분적으로 또는 완전하게 중화시키고, HGF의 하나 또는 그 이상 생물학적 활성, 이를 테면 세포의 섬유증 또는 분산, 증식, 혈관신생, 또는 주화성을 야기시키는 HGF의 능력을 부분적으로 또는 완벽하게 저해시킬 수 있는, 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 제공한다.
본 발명은 주제인 항-HGF 항체 및 항체 단편들 단독의 생체내 용도 또는 HGF 또는 HGF의 최소한 하나의 활성을 차단, 저해 또는 중화시키는 및/또는 HGF/HGF-R (c-met) 상호작용을 저해 또는 차단 또는 c-met 활성화을 저해시키는 다른 활성 물질 또는 약물과 연합된 용도에 더 관계한다.
본 발명은 주제인 항-HGF 항체 및 항체 단편들 단독으로 생체내 용도 또는 다른 활성 물질 또는 약물과 연합된 생체내 용도에 더 구체적으로 관계한다.
본 발명은 증식성, 비-증식성 질환 및 장애, 이를 테면 난소암, 유방암, 폐암 (소세포 또는 비-소세포), 결장 및 직장결장암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 위암, 간암, 방광암, 갑상선암, 내막암, 두경부 종양, 흑색종, 육종, 백혈병; 림프종; 그리고 어린이 또는 성인의 뇌종양 (가령, 교모세포종); 황반 변성; 알츠하이머 질환; 그리고 말라이아 감염이 포함되나 이런 목록에 한정되지 않는 암의 증상을 개선 또는 감소, 또는 이런 암의 치료 또는 방지를 하기 위한, 본 명세서에서 설명된 항-HGF 항체, 또는 이의 단편들에 특히 관계한다. 바람직한 구체예에서, 상기 질환은 암 또는 황반 변성에서 선택된다.
본 발명은 상이한 질환, 이를 테면 암, 종양, 세포 증식성 장애, 면역 (이를 테면 자가면역) 장애 및/또는 혈관신생-관련된 장애의 치료요법적 및/또는 예방적 치료를 위한 약물에 더 관계한다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 질환, 이를 테면 암, 종양, 세포 증식성 장애, 면역 (이를 테면 자가면역) 장애 및/또는 혈관신생-관련된 장애의 치료요법적 및/또는 예방적 치료를 위한 약물의 제조에 본 발명의 핵산 용도를 제공한다.
본 발명은 질환, 이를 테면 암, 종양, 세포 증식성 장애, 면역 (이를 테면 자가면역) 장애 및/또는 혈관신생-관련된 장애의 치료요법적 및/또는 예방적 치료를 위한 약물의 제조에 본 발명의 발현 벡터 용도에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명은 질환, 이를 테면 암, 종양, 세포 증식성 장애, 면역 (이를 테면 자가면역) 장애 및/또는 혈관신생-관련된 장애의 치료요법적 및/또는 예방적 치료를 위한 약물의 제조에 본 발명의 숙주 세포의 용도를 제공한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명은 질환, 이를 테면 암, 종양, 세포 증식성 장애, 면역 (이를 테면 자가면역) 장애 및/또는 혈관신생-관련된 장애의 치료요법적 및/또는 예방적 치료를 위한 약물의 제조에 본 발명의 제조 물품의 용도를 제공한다. 본 발명은 질환, 이를 테면 암, 종양, 세포 증식성 장애, 면역 (이를 테면 자가면역) 장애 및/또는 혈관신생-관련된 장애의 치료요법적 및/또는 예방적 치료를 위한 약물의 제조에 본 발명의 키트의 용도를 제공한다.
본 발명은 구체적으로 HGF/c-met 신호생성 축의 조절이상과 연합된 질환 상태의 조절과, 이로 인하여 세포 증식, 침입, 전이 그리고 혈관신생중 최소한 하나를 조절하는 것에 더 관계한다.
포유류가 문제의 장애에 취약하게 되는 병리학적 상태들이 포함된 만성 및 급성 장애 또는 질환이 포함된, HGF/c-met 신호생성 조절이상과 연합된 임의의 병리학적 상태에 영향을 주기 위하여 본 발명의 방법을 이용하여 수 있다. 본 명세서에서 치료될 수 있는 비-제한적인 장애의 예로는 악성 및 양성 종양; 비-백혈병 그리고 림프구 악성; 신경계, 교세포, 성상세포, 시상하부 그리고 기타 샘, 대식세포, 상피, 간질 및 포배강 장애; 그리고 염증, 면역학적 및 다른 혈관신생-관련된 장애. 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 그리고 백혈병이 포함된다. 이러한 암의 좀더 구체예적인 예로는 편평세포암, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평 암종, 복막의 암, 간세포암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암종(hepatoma), 유방암, 결장암, 직장결장암, 내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 간암(liver cancer), 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간(hepatic) 암종 그리고 다양한 유형 두경부암; 비-신생물 및 신생물 상태가 모두 포함된 혈관 신생 조절이상과 관련된 장애, 이를 테면 바람직하지 못한 또는 이상(aberrant) 비대, 관절염, 류마티스 관절염 (RA), 건선, 건선성 플락, 사르코이드증, 죽상경화증, 죽상경화증성 플락, 당뇨병 그리고 조숙 망막병증이 포함된 다른 증식성 망막병증, 수정체뒤 섬유증식, 신생혈관 녹내장, 노화-관련된 황반 변성, 당뇨병 황반 부종, 각막 혈관신생, 각막 이식편 혈관신생, 각막 이식 거부, 망막/맥락막 혈관신생, 앞방각 혈관신생 (피부홍종), 안구 혈관신생 질환, 혈관 재협착증, 동정맥 기형 (AVM), 수막종, 혈관종, 섬유혈관종, 갑상선 과형성 (Grave 질환 포함), 각막 및 다른 조직 이식, 만성 염증, 폐 염증, 급성 폐 손상/ARDS, 폐혈증, 1차 폐동맥 고혈압, 악성 폐 삼출, 뇌 부종 (가령, 급성 뇌졸중/닫힌 두부 손상/외상과 연합된), 활액 염증, RA에 지방층 형성, 골화근염, 비대성 골형성, 골관절염 (OA), 난치성 복수, 다낭성 난소 질환, 자궁내막증, 체액 질환의 3차 공간화 (췌장염, 구획 증후군, 화상, 장 질환), 자궁 섬유증, 조숙산통, 만성 염증, 이를 테면 IBD (Crohn 질환 및 궤양성 대장염), 신장 동종이식 거부, 염증 장 질환, 신장 증후군, 바람직하지 못한 또는 이상 조직의 덩어리 성장 (암이 아닌), 관절혈우병 관절, 비후 흉터, 모발 성장 장해, Osler-Weber 증후군, 화농육아종 수정체뒤 섬유증식, 피부경화증, 트라코마, 혈관 유착, 활액막염, 피부염, 자간전증(preeclampsia), 복수, 심장막삼출 (이를 테면 심막염과 연합된), 그리고 흉막 삼출이 포하모디나, 이에 국한되지 않는 본 명세서에서 설명된 암 및 비-신생물 장애를 포함한다.
특정 구체예들에서, HGF에 특이적 결합 물질은 다양한 암을 치료하는 하나 또는 그 이상 특정 치료요법적 물질과 함께 이용된다. 특정 구체예들에서, HGF에 특이적 결합 물질은 말라리아를 치료하는 하나 또는 그 이상 특정 치료요법적 물질과 함께 이용된다. 특정 구체예들에서, HGF에 특이적 결합 물질은 증식성 당뇨병 망막병증을 치료하는 하나 또는 그 이상 특정 치료요법적 물질과 함께 이용된다. 특정 구체예들에서, 치료의 조건 및 바람직한 수준 관점에서, 2개, 3개 또는 그 이상의 물질이 투여될 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 물질은 동일한 제형에 포함되어, 함께 제공될 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 물질들과 HGF에 특이적 결합 물질은 동일한 제형에 포함되어, 함께 제공될 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 물질은 별도로 제형화되고, 그리고 치료 키트 안에 포함되어 함께 제공될 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 물질과 HGF에 특이적 결합 물질은 별도로 제형화되고, 그리고 치료 키트 안에 포함되어 함께 제공될 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 물질은 별도로 제공될 수 있다.
본 발명은 하나 또는 그 이상 기능적 또는 탐지가능한 모이어티에 접합된 항-HGF 항체 및 이의 결합 단편들의 접합체(conjugates)를 또한 고려한다. 본 발명은 전술한 키메라 또는 인간화된 항-HGF 또는 항-HGF/HGFR 복합체 항체 및 이의 결합 단편들을 만드는 방법들을 또한 고려한다. 한 구체예에서, 결합 단편들은 Fab, Fab', F (ab')2, Fv, scFv 단편들, SMIPs (작은 분자 면역약제), 카멜바디, 나노바디, 그리고 IgNAR을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 구체예들은 HGF 및 이의 이상 발현과 연합된 질환 및 장애의 진단, 평가 및 치료를 위한 용도로 항-HGF 항체의 용도에 관계한다. 본 발명은 HGF 및 이의 이상 발현과 연합된 질환 및 장애의 진단, 평가 및 치료를 위한 용도로 항-HGF 항체 단편들의 용도를 또한 고려한다. 본 발명의 다른 구체예들은 재조합 숙주 세포, 바람직하게는 두배수체(diploid) 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia) 및 다른 효모 균주에서 항-HGF 항체의 생산에 관계한다.
도 1은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab1에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 2는 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab2에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 3은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab3에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 4는 하기 실시예 7의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab4에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 5는 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab5에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 6은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab6에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 7은 하기 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab7에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 8은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab8에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 9는 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab9에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 10은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab10에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 11은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab11에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 12는 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab12에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 13은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab13에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 14는 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab14에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 15는 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab15에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 16은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab16에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 17은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab17에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 18은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab18에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 19는 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab19에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 20은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab20에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 21은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab21에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 22는 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab23에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 23은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab24에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 24는 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab25에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 25는 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab26에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 26은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab27에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 27은 하기 실시예 8의 프로토콜에 따라 획득된 항체 Ab28에 대한 인간-HGF ELISA 결합 데이터를 제공한다.
도 28은 하기 실시예 10에서 도 28 및 29에 상응하는 프로토콜에 따라, 음성 대조 항체, 또는 Ab10 또는 Ab12 (10 mg/kg/inj)를 이용한 치료에 대한 피하 U-87MG 교종의 반응을 제공한다.
도 29는 하기 실시예 10에서 도 28 및 29에 상응하는 프로토콜에 따라 음성 대조 항체, 또는 Ab10 또는 Ab12 (10 mg/kg/inj)를 이용하여 치료된 피하 U-87MG 교종의 획득된 생존 비율 곡선(proportions curve)을 제공한다.
도 30은 하기 실시예 10에서 도 30 및 31에 상응하는 프로토콜에 따라 Ab8의 투여량을 증가시키면서 (10, 2.5 및 0.25 mg/kg/inj) 또는 음성 대조 항체 (10 mg/kg/inj)를 이용하여 치료된 피하 U-87MG 교종의 획득된 반응을 제공한다.
도 31은 하기 실시예 10에서 도 30 및 31에 상응하는 실험 프로토콜에 따라 Ab8의 투여량을 증가시키면서 (10, 2.5 및 0.25 mg/kg/inj) 또는 음성 대조 항체 (10 mg/kg/inj)를 이용하여 치료된 피하 U-87MG 교종의 획득된 생존 비율 곡선을 제공한다.
도 32는 하기 실시예 10에서 도 32 및 33에 상응하는 프로토콜에 따라 Ab10의 투여량을 증가시키면서 (10, 2.5 및 0.25 mg/kg/inj) 또는 음성 대조 항체 (10 mg/kg/inj)를 이용하여 치료된 피하 U-87MG 교종의 획득된 반응을 제공한다.
도 33은 하기 실시예 10에서 도 32 및 33에 상응하는 프로토콜에 따라 Ab10의 투여량을 증가시키면서 (10, 2.5 및 0.25 mg/kg/inj) 또는 음성 대조 항체 (10 mg/kg/inj)를 이용하여 치료된 피하 U-87MG 교종의 획득된 생존 비율 곡선을 제공한다.
도 34는 하기 실시예 10에서 설명된 도 34 및 35에 상응하는 실험 프로토콜에 따라 Ab28의 투여량을 증가시키면서 (30, 10, 및 2.5 mg/kg/inj) 또는 음성 대조 항체 (30 mg/kg/inj)를 이용하여 치료된 피하 U-87MG 교종의 획득된 반응을 제공한다.
도 35는 하기 실시예 10에서 설명된 도 34 및 35에 상응하는 실험 프로토콜에 따라 Ab28의 투여량을 증가시키면서 (30, 10, 및 2.5 mg/kg/inj) 또는 음성 대조 항체 (30 mg/kg/inj)를 이용한 치료에 대하여 피하 U-87MG 교종의 획득된 생존 비율 곡선을 제공한다.
도 36은 하기 실시예 11에서 설명된 실험 프로토콜에 따라 PC-3 세포 (전립선 선암종)을 이용하여 Ab8에 의한 c-met의 Y1234/35, Y1003 및 Y1349의 인간-HGF 유도된 인산화 저해를 보여주는 실험의 데이터를 포함한다.
도 37-50은 하기 실시예 12에서 실험 프로토콜에 따라 4mBr-5 세포(붉은 털 원숭이 기관지 상피 세포)의 인간-HGF 유도된 세포 증식에서 본 발명에 따른 상이한 항-HFG-항체(Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25 그리고 Ab28)의 효과를 분석하는 실험 결과를 차례로 포함한다.
도 51은 하기 실시예 13에서 실험 프로토콜에 따라 Matrigel 쳄버를 이용하여 DBTRG 세포 (인간 교모세포종)의 인간-HGF 유도된 세포 침입에서 본 발명에 따른 항-HGF 항체 (Ab8)의 효과를 분석하는 실험 결과를 포함한다.
도 52a-52g는 항체 Ab1-Ab21, 및 Ab23-28에서 이들의 틀구조 영역 (FR), 상보성 결정 부위 (CDRs), 그리고 불변 영역로 배열된 상기 항체들의 전장 중쇄의 폴리펩티드 서열을 제공한다.
도 53a-53d는 항체 Ab1-Ab21, 및 Ab23-28에서 이들의 틀구조 영역 (FR), 상보성 결정 부위 (CDRs), 그리고 불변 영역로 배열된 상기 항체들의 전장 경쇄의 폴리펩티드 서열을 제공한다.
도 54a-54s는 항체 Ab1-Ab21, 및 Ab23-28에서 이들의 틀구조 영역 (FR), 상보성 결정 부위 (CDRs), 그리고 불변 영역로 배열된 상기 항체들의 전장 중쇄의 폴리뉴클레오티드 서열을 제공한다.
도 55a-55j는 항체 Ab1-Ab21, 및 Ab23-28에서 이들의 틀구조 영역 (FR), 상보성 결정 부위 (CDRs), 그리고 불변 영역로 배열된 상기 항체들의 전장 경쇄의 폴리뉴클레오티드 서열을 제공한다.
도 56은 항체 Ab1-Ab21 그리고 Ab23-28에 대한 중쇄의 가변 영역과 상보성 결정 부위 (CDRs)의 폴리펩티드 서열 좌표(coordinates)를 제공한다.
도 57은 항체 Ab1-Ab21, 그리고 Ab23-28에 대한 중쇄의 불변 영역과 틀구조 영역 (FR)의 폴리펩티드 서열 좌표를 제공한다.
도 58은 항체 Ab1-Ab21 그리고 Ab23-28에 대한 경쇄의 가변 영역과 상보성 결정 부위 (CDRs)의 폴리펩티드 서열 좌표를 제공한다.
도 59는 항체 Ab1-Ab21, 그리고 Ab23-28에 대한 경쇄의 불변 영역과 틀구조 영역 (FR)의 폴리펩티드 서열 좌표를 제공한다.
도 60은 항체 Ab1-Ab21 그리고 Ab23-28에 대한 중쇄의 가변 영역과 상보성 결정 부위 (CDRs)의 폴리뉴클레오티드 서열 좌표(coordinates)를 제공한다.
도 61은 항체 Ab1-Ab21, 그리고 Ab23-28에 대한 중쇄의 불변 영역과 틀구조 영역 (FR)의 폴리뉴클레오티드 서열 좌표를 제공한다.
도 62는 항체 Ab1-Ab21 그리고 Ab23-28에 대한 경쇄의 가변 영역과 상보성 결정 부위 (CDRs)의 폴리뉴클레오티드 서열 좌표(coordinates)를 제공한다.
도 63은 항체 Ab1-Ab21, 그리고 Ab23-28에 대한 경쇄의 불변 영역과 틀구조 영역 (FR)의 폴리뉴클레오티드 서열 좌표를 제공한다.
정의
본 발명은 설명된 특정 방법, 프로토콜, 세포 계통, 동물 종 또는 속, 및 시약은 매우 다변할 수 있기 때문에, 이들에 본 발명이 한정되지 않는다는 것을 인지해야 한다. 또한, 본 명세서에서 설명된 용어는 특정 구체예들을 설명하기 위함이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니며, 오직 본원 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다는 것 또한 인지해야 한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 단수("a", "그리고" 및 "the")는 다른 명시적인 언급이 없는 한 복수 개념을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "세포"에는 다수의 이러한 세포들을 포함하고, "상기 단백질"은 하나 또는 그 이상의 단백질 및 당업계 숙련자들에게 공지된 이의 등가의 것들이 포함된다. 명시적으로 다른 언급이 없는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술적 그리고 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 통상적 숙련자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
간세포 성장 인자 (HGF): 본 명세서에서 제시되는 바와 같이, HGF는 NCBI Reference Sequence에서 이용가능한 하기 프리프로(prepro)단백질 아미노산 서열을 포괄할 뿐만 아니라: NP_000592.3 (호모 사피엔스(Homo sapiens) HGF 아이소폼 1 프리프로단백질):
MWVTKLLPALLLQHVLLHLLLLPIAIPYAEGQRKRRNTIHEFKKSAKTTLIKIDPALKIKTKKVNTADQCANRCTRNKGLPFTCKAFVFDKARKQCLWFPFNSMSSGVKKEFGHEFDLYENKDYIRNCIIGKGRSYKGTVSITKSGIKCQPWSSMIPHEHSFLPSSYRGKDLQENYCRNPRGEEGGPWCFTSNPEVRYEVCDIPQCSEVECMTCNGESYRGLMDHTESGKICQRWDHQTPHRHKFLPERYPDKGFDDNYCRNPDGQPRPWCYTLDPHTRWEYCAIKTCADNTMNDTDVPLETTECIQGQGEGYRGTVNTIWNGIPCQRWDSQYPHEHDMTPENFKCKDLRENYCRNPDGSESPWCFTTDPNIRVGYCSQIPNCDMSHGQDCYRGNGKNYMGNLSQTRSGLTCSMWDKNMEDLHRHIFWEPDASKLNENYCRNPDDDAHGPWCYTGNPLIPWDYCPISRCEGDTTPTIVNLDHPVISCAKTKQLRVVNGIPTRTNIGWMVSLRYRNKHICGGSLIKESWVLTARQCFPSRDLKDYEAWLGIHDVHGRGDEKCKQVLNVSQLVYGPEGSDLVLMKLARPAVLDDFVSTIDLPNYGCTIPEKTSCSVYGWGYTGLINYDGLLRVAHLYIMGNEKCSQHHRGKVTLNESEICAGAEKIGSGPCEGDYGGPLVCEQHKMRMVLGVIVPGRGCAIPNRPGIFVRVAYYAKWIHKIILTYKVPQS (서열 번호: 1081), 상기 HGF 아미노산 서열의 프로-성숙, 가용성, 및/또는 막-결합된 임의의 형태들 그리고 이 서열의 돌연변이체 (뮤티엔), 접합 변이체들, 아이소폼(isoform), 오르소로그(orthologs), 상동체(homologues) 그리고 변이체를 포괄한다.
간세포 성장 인자 수용체 (HGF-R): 본 명세서에서 제시되는 바와 같이, 용어 "HGF-R" 및 "c-met"는 간세포 성장 인자 (HGF)의 세포 수용체를 지칭하는데, 이 수용체는 전형적으로 세포외 도메인, 막경유 도메인 그리고 세포내 도메인을 포함하며, 뿐만 아니라, HGF에 결합하는 능력이 유지되며, 그리고 전장의, 고유한(native) 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 분자가 포함된 이의 변이체 및 단편들을 포함한다. 인간 간세포 성장 인자 (HGF)는 중간엽세포(mesenchymal cells)에 의해 생산되는 다중기능의 이종이량체 폴리펩티드다. HGF는 혈관신생, 형태발생 및 운동생성, 뿐만 아니라 다양한 세포 유형의 성장 및 분산을 자극하는 것으로 알려져있다 (Bussolino et al., J. Cell. Biol. 119: 629, 1992; Zarnegar and Michalopoulos, J. Cell. Biol. 129:1177, 1995; Matsumoto et al., Ciba. Found. Symp. 212:198, 1997; Birchmeier and Gherardi, Trends Cell. Biol. 8:404, 1998; Xin et al. Am. J. Pathol. 158:1111, 2001). HGF의 다면(pleiotropic) 활성은 프로토-종양유전자 c-met에 의해 인코드되는 이의 수용체, 막경유 티로신 키나제를 통하여 중재된다. 정상 세포의 다양한 기능 조절에 추가하여, HGF 및 이의 수용체 c-met는 종양의 개시, 침입 및 전이에 관여하는 것으로 알려져 있다 (Jeffers et al., J. Mol. Med. 74:505, 1996; Comoglio and Trusolino, J. Clin. Invest. 109:857, 2002). HGF/c-met는 폐, 결장, 직장, 위, 신장, 난소, 피부, 다발 골수종 및 갑상선 조직으로부터 유도된 종양이 포함된 다양한 인간 고체 종양 에서 공동발현되고, 대개 과다발현된다(Prat et al., Int. J. Cancer 49:323, 1991; Chan et al., Oncogene 2:593, 1988; Weidner et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 8:229, 1993; Derksen et al., Blood 99:1405, 2002). HGF는 이들 종양에 대해 자가분비 (Rong et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:4731, 1994; Koochekpour et al., Cancer Res. 57:5391, 1997) 및 주변분비 성장 인자 (Weidner et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 8:229, 1993) 그리고 항-자가사멸성 조절물질 (Gao et al., J. Biol. Chem. 276:47257, 2001)로 작용한다. HGF는 플라스미노겐과 혈액 응고의 기타 효소들과 서열 및 구조적 유사성을 가진 102 kDa 단백질이다 (Nakamura et al., Nature 342:440, 1989; Weidner et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 8:229, 1993, 이들 각각은 참고자료에 본 명세서에 편입된다). 인간 HGF는 728개 아미노산 전구체(preproHGF)로 합성되는데, 이는 비활성, 단일 쇄 형태 (proHGF)로 세포내 절단을 겪는다 (Nakamura et al., Nature 342:440, 1989: Rosen et al., J. Cell. Biol. 127:1783, 1994). 세포외 분비 시, proHGF는 절단되어 a-소단위와 n-소단위로 구성된 생물학적으로 활성인 이황화물-연계된 이종이량체 분자를 만든다 (Nakamura et al., Nature 342:440, 1989; Naldini et al., EMBO J. 11:4825, 1992). 알파-소단위는 N-말단 헤어핀 도메인과 4개의 크링글 도메인으로 구성된 440개 잔기(당화된 69kDa)를 포함한다. 베타-소단위는 234개 잔기 (34 kDa)를 포함하고, 그리고 단백질분해성 활성이 부족한 세린 프로테아제-유사 도메인을 보유한다. HGF는 2개의 독특한 세포 특이적 결합 부위를 보유하며: c-met 수용체에 대한 높은 친화력 (Kd=2 X10-10 M) 결합 부위와 헤파린 황산염 프로테오글리칸 (HSPG)에 대한 낮은 친화력(Kd=10-9 M) 결합 부위, 이들은 세포 표면과 세포외 매트릭스 상에 존재한다(Naldini et al., Oncogene 6:501, 1991; Bardelli et al., J. Biotechnol. 37:109, 1994; Sakata et al., J. Biol. Chem., 272:9457, 1997).
"C-met" 또는 "HGF-R"은 클래스 IV 단백질 티로신 키나제 수용체 패밀리의 구성요소다. 전장 c-met 유전자가 클론되며, c-met 프로토-종양유전자로 확인되었다 (Cooper et al., Nature 311:29, 1984; Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:6379, 1987). NK2 (N-말단과 알파-소단위의 첫 2개의 크링글 도메인을 포함하는 단백질)은 c-met에 결합하고, 운동성을 위한 신호 캐스캐이드의 활성화에 충분하지만, 그러나 유사분열성(mitogenic) 반응을 위하여 전장 단백질이 요구된다 (Weidner et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 8:229, 1993). HSPG는 HGF의 N 말단과 상호작용함으로써, HGF에 결합한다. HGF/c-met는 암 발달의 몇 가지 측면들, 이를 테면 종양 개시, 침입, 전이, 자가사멸 조절 그리고 혈관신생에 중요한 역할을 하는 것으로 보고된 바 있다. 효과적인 길항 분자를 획득하기 위한 몇 가지 상이한 방법들이 조사되었다: 절두된 HGF 단백질, 이를 테면 NK1 (N 말단 도메인 플러스 크링글 도메인 1; Lokker et al., J. Biol. Chem. 268:17145, 1993), NK2 (N 말단 도메인 플러스 크링글 도메인 1 및 2; Chan et al., Science 254:1382, 1991) 그리고 NK4 (N-말단 도메인 플러스 4개 크링글 도메인; Kuba et al., Cancer Res. 60:6737, 2000), 항-c-met mAbs (Dodge, Master's Thesis, San Francisco State University, 1998) 그리고 항-HGF mAbs (Cao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:7443, 2001).
본 명세서에서 용어 "항-HGF 항체 또는 항체 단편을 중화시키는 또는 길항시키는" 또는 "HGF 항체 길항제"는 HGF에 결합하는 단일클론 항체 (mAb) (가령, 항-HGF mAb)를 지칭하며, 이때 상기 결합은 HGF의 하나 또는 그 이상 생물학적 활성을 완벽하게 저해시킨다 (가령, 상기 mAb가 단일 물질로 이용된 경우). 중화성 항체가 저해할 수 있는 HGF의 생물학적 성질중에 HGF가 이의 c-met 수용체에 결합하는 능력, 특정 세포 계통, 이를 테면 Madin-Darby 개의 신장 (MDCK) 세포의 분산을 야기시키고; 간세포, Mv 1 Lu 밍크의 폐 상피 세포, 그리고 다양한 인간 종양 세포가 포함된 특정 세포의 증식(가령, 유사분열성)을 촉진시키고; 특이적 세포의 분산을 야기시키고, 혈관신생을 촉진시키고, 인간 배꼽 혈관 내피 세포 (HUVEC) 증식의 촉진 또는 튜브 형성에 의해 또는 닭 배아 융모막요막 (CAM)에 적용하였을 때 혈관 유도에 의해 측정되었을 때 혈관신생을 촉진시키고, 세포 침입 또는 전이를 촉진시키고, 그리고 섬유증을 촉진시키는 것이다.
항체를 "차단시키는" 또는 "길항" 항체는 항체가 결합하는 항원의 생물학적 활성을 저해 또는 감소시키는 항체가 바람직하다(가령, 활성화된 HGF 베타-쇄 또는 활성화된 HGF 베타가 결합하는 c-met 상의 부위/에피토프). 바람직한 차단 항체 또는 길항제 항체는 항원의 생물학적 활성을 실질적으로 또는 완벽하게 저해시킨다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "항진 항체"는 관심 폴리펩티드의 기능적 활성중 최소한 하나를 닮은 항체다(가령, 항체는 활성화된 HGF 베타 쇄의 c-met 활성화 기능중 최소한 하나를 제공할 수 있다).
"장애"는 본 발명의 물질/분자 또는 방법으로 치료하는 것으로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 상태다. 장애에는 포유류가 문제의 장애에 취약하게 되는 병리학적 상태들이 포함된 만성 및 급성 장애 또는 질환이 포함된다. 본 명세서에서 치료될 수 있는 비-제한적인 장애의 예로는 악성 및 양성 종양; 비-백혈병 그리고 림프구 악성; 신경계, 교세포, 성상세포, 시상하부 그리고 기타 샘, 대식세포, 상피, 간질 및 포배강 장애; 그리고 염증, 면역학적 및 다른 혈관신생-관련된 장애가 포함된다.
용어 "세포 증식성 장애" 및 "증식성 장애"는 어느 정도의 비정상 세포 증식과 연합된 장애를 지칭한다. 한 구체예에서, 상기 세포 증식성 장애는 암이다.
본 명세서에서 이용된 "종양"은 악성 또는 양성이건 간에 모든 신생물 세포 성장과 증식, 그리고 모든 전-암성 및 암 세포와 조직을 지칭한다. 용어 "암", "암의(cancerous)", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본 명세서에서 언급된 바와 같이 상호 배타적이지 않다.
용어 "암"과 "암의"란 조절불가능한 세포 성장/증식을 전형적으로 특징으로 하는 포유류의 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 설명한다. 암의 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 이러한 암의 좀더 특정한 예로는 편평세포암, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평 암종,복막의 암, 간세포암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암종(hepatoma), 유방암, 결장암, 직장결장암, 내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 간암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간(hepatic) 암종과 다양한 유형의 두경부암을 포함한다.
본 명세서에서 제시되는 바와 같이, "치료(treatment)"는 치료될 개인 또는 세포의 자연 과정을 변경시키려는 임상적 중재과정을 말하며, 그리고 예방 또는 임상적 병리학의 과정 동안 실행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과에는 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 상기 질환의 임의의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 전이 방지, 질환 진행 속도 감소, 상기 질환 상태의 개선 또는 경감, 그리고 차도 또는 개선된 예후가 포함된다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 항체는 질환 또는 장애의 발달을 지연시키는데 이용된다.
"효과적인 양(effective amount)"은 바람직한 치료요법적 또는 예방적 결과를 얻기 위하여 필요한 투여량(dosages)에서 그리고 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 본 발명의 물질/분자, 항진제 또는 길항제의 "치료요법적으로 효과적인 양"은 인자들, 이를 테면 개인의 질환 상태, 연령, 성별, 그리고 체중에 따라, 그리고 개인에서 바람직한 반응을 유도하기 위한 하여 물질/분자, 항진제 또는 길항제의 능력에 따라 변화될 수 있다. 치료요법적으로 효과적인 양은 치료요법적으로 유익한 효과가 물질/분자, 항진제 또는 길항제의 임의의 독성 또는 해로운 효과를 능가하는 것을 또한 말한다.
"예방적으로 효과적인 양"은 바람직한 예방적 결과를 얻기 위하여 필요한 투여량에서 그리고 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 그러나, 반드시 그런 것은 아니지만, 예방적 투여 분량(dose)은 질환 전 또는 초기 단계에 이용되기 때문에, 예방적으로 효과적인 양은 치료요법적으로 효과적인 양보다 적을 것이다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "세포독성 물질(cytotoxic agent)"은 세포의 기능을 저해 또는 막는 및/또는 세포의 파괴시키는 물질을 지칭한다. 상기 용어에는 방사능활성 동위원소 (가령, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 및 Lu의 방사능활성 동위원소), 화학치료요법적 물질 가령, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜파란, 미토마이신 C, 클로람부칠, 다우노루비친 또는 다른 삽입(intercalating) 물질, 효소 및 이의 단편들, 이를 테면 핵산분해성 효소, 항생제, 그리고 독소, 이를 테면 세균, 곰팡이, 식물 또는 동물 기원의 작은 분자 독소 또는 효소적으로 활성 독소, 및 이의 단편들 및/또는 변이체, 그리고 하기에서 논의되는 다양한 항종양 또는 항암 물질이 포함된다. 다른 세포독성 물질은 하기에서 설명된다. 종양파괴성 물질은 종양 세포의 파괴를 야기한다.
"화학치료요법적 물질"은 증식성 질환, 이를 테면 암의 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료요법적 물질의 예로는 알킬화 물질, 이를 테면 티오테파 및 CYTOXAN.®. 사이클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 이를 테면 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지르딘, 이를 테면 벤조도파, 카르보쿼온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, e 그리고 트리메틸로로멜라민이 포함된 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌 (구체적으로 불라타신 및 불라타시논); 캄포토테신 (합성 유사체 토포테칸이 포함); 비로스타틴; 칼리스태틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및비젤레신 합성 유사체들을 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스태틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체들, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함); 에루테로빈; 판크라티스태틴; 사르코딕틴; 스폰기스태틴; 질소 머스타드, 이를 테면 클로람부칠, 클로로나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메크로에타민, 메크로에타민 옥시드 하이드로클로리드, 멜파란, 노벰비친, 페네스테린, 프레디니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 무스타드; 니트로조우레아, 이를 테면 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 그리고 라니무스틴; 항생제, 이를 테면 에네디네 항생제 (가령, 칼케아미신, 구체적으로 칼케아미신 감마1I 그리고 칼케아미신 오메가I1 (가령, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)참고); 디네미신 A를 포함한 디네미신; 비스포스포네이트, 이를 테면 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스태틴 발색단 및 관련된 색단백질 에네디네 항생제 발색단), 아클라치노미신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비친, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모미치니스, 닥티노마이신, 다우노루비친, 데토루비친, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN®. 독소루비신 (몰포리노-독소루비신, 시아노몰포리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신을 포함), 에피루비친, 에소루비친, 이다루비친, 마르셀로마이신, 미토마이신, 이를 테면 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 퀘라마이신, 로도루비친, 스테렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르치딘, 우베니멕스, 지노스태틴, 조루비친; 항-대사물질, 이를 테면 메토트렉세이트 및 5-플루오르우라실 (5-FU); 엽산 유사체들, 이를 테면 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체들, 이를 테면 플루다라빈, 6-멀캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체들, 이를 테면 안씨타빈, 아자씨티딘, 6-아자우리딘, 카르모퓨르, 씨타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노씨타빈, 플옥스우리딘; 안드로겐, 이를 테면 카루스테론, 드로모스타노론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 이를 테면 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충물, 이를 테면 프로리닌산; 아세갈라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부칠; 비산트렌; 에다트라세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지퀘온; 엘포미틴; 에립티니움 아세테이트; 에포틸온; 에토글루씨드; 갈리움 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다닌; 메이탄시노이드, 이를 테면 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스태틴; 페나메트; 피라루비친; 로스옥산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라조옥산; 리조신; 시조퓨란; 스피로게르마니움; 테누아조신; 트리아지쿼온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테쎄네스 (구체적으로 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 앙귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 가령, TAXOL® 파클리탁셀 (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE.TM. 파클리탁셀의 크레모포르-없는, 알부민-조작된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 그리고 TAXOTERE® 도세탁셀 (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로라부칠; GEMZAR® 겜씨타빈; 6-티오구아닌; 멀캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체들, 이를 테면 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® 비노렐빈; 노바트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 쎄로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소메라제 저해제 RFS 2000; 디플루오메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 이를 테면 레티논산; 카페씨타빈; 및 전술한 것중 임의의 약제학적으로 수용가능한 염, 산 또는 유도체들을 포함한다.
상기 "화학치료요법적 물질"의 정의에는 종양에서 작용을 조절 또는 저해시키는 작용을 하는 항-호르몬 물질, 이를 테면 항-에스트로겐과 선택성 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERMs), 예를 들면, 탐옥시펜 (NOLVADEX® 탐옥시펜을 포함), 랄옥시펜, 드롤옥시펜, 4-히드록시탐옥시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON, 토레미펜; 부신에서 에스트로겐 산물을 조절하는, 효소 아로마타제를 저해시키는 아로마타제 저해제, 이를 테면, 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® 메게스트롤 아세테이트, AROMASIN® 엑세메스탄, 포르메스틴, 파드로졸, RIVISOR® 보로졸, FEMARA® 레트로졸, 그리고 ARIMIDEX® 아나스트로졸; 그리고 항-안드로겐, 이를 테면 플루타미드, 니루타미드, 비칼루타미드, 루프로리드, 및 고세레린; 뿐만 아니라 트록사씨타빈 (1,3-디옥소란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 유착성 세포 증식에 연루된 신호생성 경로에서 유전자 발현을 저해시키는 것들, 이를 테면, 예를 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; 리보자임, 이를 테면 VEGF 발현 저해제 (가령, ANGIOZYME® 리보자임) 그리고 HER2 발현 저해제; 백신, 이를 테면 유전자 치료 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신, 그리고 VAXID® 백신; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN® 토포이소메라제 1 저해제; ABARELIX® rmRH; 및 상기 열거된 것들중 임의의 것의 약제학적으로 수용가능한 염, 산 또는 유도체들이 또한 포함된다.
본 명세서에서 이용되는 "성장 저해성 물질"은 시험관에서 또는 생체내에서 세포의 성장이 HGF/c-met 활성화에 의존적인 세포의 성장을 저해시키는 화합물 또는 조성물을 지칭한다. 따라서, 상기 성장 저해성 물질은 S 기(phase)에서 HGF/c-met-의존적 세포의 백분율을 상당히 감소시키는 것일 수 있다. 성장 저해성 물질의 예로는 세포 주기 진행 (S 기(phase)이외의 장소에서)을 차단시키는 물질, 이를 테면 G1 정지(arrest) 및 M-기(phase) 정지를 유도할 수 있는 물질들을 포함한다. 고전적인 M-기(phase) 차단제들은 빈카 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), 탁산, 및 토포이소메라제 II 저해제, 이를 테면 독소루비신, 에피루비친, 다우노루비친, 에토포시드, 그리고 블레오마이신을 포함한다. G1을 정지시키는 이들 물질, 예를 들면, DNA 알킬화 물질, 이를 테면 탐옥시펜, 프레디니손, 다카르바진, 메크로에타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오르우라실, 그리고 ara-C는 S-기(phase) 정지(arrest)로 넘어갈 수 있다. 추가 정보는 The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn and Israel, eds., Chapter 1, 제목 "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs", Murakami et al. (WB Saunders: Philadelphia, 1995), 구체적으로 p. 13에서 찾아볼 수 있다. 탁산 (파클리탁셀 및 도쎄탁셀)은 모두 주목 나무로부터 유도된 항암 약물이다. 유럽 주목으로부터 유도된 도쎄탁셀 (TAXOTERE®, Rhone-Poulenc Rorer)은 파클리탁셀의 반합성 유사체다(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb). 파클리탁셀과 도쎄탁셀은 튜블린 이량체로부터 미세관(microtubules)의 어셈블리를 촉진시키고, 중합해체반응을 방지함으로써 미세관을 안정화시키고, 이는 세포에서 유사분열을 저지시키는 결과를 가져온다.
"독소부비신"은 안트라사이클린 항생제다. 독소루비신의 온전한 명칭은 (8S-cis)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-알파-L-리소-헥사피라노실)옥시]-7,-8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-8-(히드록시아세틸)-1-메톡시-5,12-나프타-세네디온이다.
본 명세서에서 용어 "세포 증식성 장애" 및 "증식성 장애"은 어느 정도의 비정상 세포 증식과 연합된 장애를 지칭한다. 한 구체예에서, 상기 세포 증식성 장애는 암 또는 종양이다. 앞서 명시된 바와 같이, 본 명세서에서 이용된 "종양"은 악성 또는 양성이건 간에 모든 신생물 세포 성장과 증식, 그리고 모든 전-암성 및 암 세포와 조직을 지칭한다. 용어 "암", "암의", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본 명세서에서 언급된 바와 같이 상호 배타적이지 않다.
용어 "암"과 "암의"란 조절불가능한 세포 성장/증식을 전형적으로 특징으로 하는 포유류의 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 설명한다. 암의 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 이러한 암의 좀더 특정한 예로는 편평세포암, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평 암종,복막의 암, 간세포암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암종(hepatoma), 유방암, 결장암, 직장결장암, 내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 간암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간(hepatic) 암종과 다양한 유형의 두경부암을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "혈관신생의 조절장애"는 이상 혈관신생이 있는 임의의 상태를 포함한다. 이 상태는 비-신생물 및 신생물 상태를 모두 포함한다. 신생물은 상기에서 설명된 암을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 비-신생물 장애에는 바람직하지 못한 또는 이상 비대, 관절염, 류마티스 관절염 (RA), 건선, 건선성 플락, 사르코이드증, 죽상경화증, 죽상경화증성 플락, 당뇨병 그리고 조숙 망막병증을 포함하는 다른 증식성 망막병증, 수정체뒤 섬유증식, 신생혈관 녹내장, 연령-관련된 황반 변성, 당뇨병 황반 부종, 각막 혈관신생, 각막 이식편 혈관신생, 각막 이식 거부, 망막/맥락막 혈관신생, 앞방각 혈관신생 (피부홍종), 안구 혈관신생 질환, 혈관 재협착증, 동정맥 기형 (AVM), 수막종, 혈관종, 섬유혈관종, 갑상선 과형성 (Grave 질환을 포함), 각막 및 다른 조직 이식, 만성 염증, 폐 염증, 급성 폐 손상/ARDS, 폐혈증, 1차 폐동맥 고혈압, 악성 폐 삼출, 뇌 부종 (가령, 급성 뇌졸중/닫힌 두부 손상/외상과 연합된), 활액 염증, RA에 지방층 형성, 골화근염, 비대성 골형성, 골관절염 (OA), 난치성 복수, 다낭성 난소 질환, 자궁내막증, 체액 질환의 3차 공간화 (췌장염, 구획 증후군, 화상, 장 질환), 자궁 섬유증, 조숙산통, 만성 염증, 이를 테면 IBD (Crohn 질환 및 궤양성 대장염), 신장 동종이식 거부, 염증 장 질환, 신장 증후군, 바람직하지 못한 또는 이상 조직의 덩어리 성장 (비-암), 관절혈우병 관절, 비후 흉터, 모발 성장 장해, Osler-Weber 증후군, 화농육아종 수정체뒤 섬유증식, 피부경화증, 트라코마, 혈관 유착, 활액막염, 피부염, 자간전증, 복수, 흉막삼출 (이를 테면 심막염과 연합된), 그리고 흉막 삼출이 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 일반적으로 용어 "재조합 세포" 또는 "재조합 숙주 세포"는 본 발명에 따른 하나 또는 그 이상 항체 폴리펩티드를 발현시키도록 조작된 임의의 세포를 지칭한다. 이 세포에는 예를 들면 세균, 곰팡이, 효모, 포유류, 무척추동물, 이를 테면 곤충, 식물 및 조류 세포가 포함된다. 바람직한 숙주 세포는 효모, 곰팡이, 구체적으로 실모양의 곰팡이 및 포유류 세포를 포함한다. 효모 및 실모양의 곰팡이는 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 피치아 핀란디카(Pichia finlandica), 피치아 트레할로피라(Pichia trehalophila), 피치아 코클라메(Pichia koclamae), 피치아 멤브라네페이션스(Pichia membranaefaciens), 피치아 미누타(Pichia minuta) (오가타에 미누타(Ogataea minuta), 피치아 린드네리(Pichia lindneri)), 피치아 오푼티에(Pichia opuntiae), 피치아 테르모토레란스(Pichia thermotolerans), 피치아 살릭타리아(Pichia salictaria), 피치아 구에르쿰(Pichia guercuum), 피치아 피지페리(Pichia pijperi), 피치아 스팁티스(Pichia stiptis), 피치아 메타놀리카(Pichia methanolica), 피치아 종(Pichia sp)., 사카로미세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae), 사카로미세스 종(Saccharomyces sp.), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 클루베로미세스 종(Kluyveromyces sp.), 클루베로미세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 나이져(Aspergillus niger), 아스페르길루스 오리제(Aspergillus oryzae), 트리코데르마 리세이(Trichoderma reesei), 크리소스포리움 럭노웬스(Chrysosporium lucknowense), 푸사리움 종.(Fusarium sp.), 푸사리움 그라미네움(Fusarium gramineum), 푸사리움 베네나툼(Fusarium venenatum), 피스코미트렐라 파텐스(Physcomitrella patens) 그리고 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa). 피치아 종(Pichia sp)., 임의의 사카로미세스 종(Saccharomyces sp.), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 임의의 클루베로미세스 종(Kluyveromyces) sp.), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 임의의 아스퍼길러스 종(Aspergillus sp.), 트리코데르마 리세이(Trichoderma reesei), 크리소스포리움 럭노웬스(Chrysosporium lucknowense), 임의의 푸사리움 종.(Fusarium sp.) 그리고 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa)를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
무척추동물 세포의 예로는 곤충 세포, 이를 테면 초파리(Drosophila) S2 및 스포도프테라(Spodoptera) Sf9, 뿐만 아니라 식물 세포를 포함한다.
유용한 포유류 숙주 세포 계통의 예로는 중국 헴스터 난소 (CHO) 및 COS 세포를 포함한다. 좀더 구체적인 예로는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 계통 (COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 계통 (현탁 배양물에서 성장을 위하여 서브클론된 293 세포 또는 293 세포들, Graham et al., J. Gen Virol., 36:59 (1977)); 중국 헴스터 난소 세포/-DHFR (CHO, Urlaub and Chasin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216 (1980)); 마우스 세르톨리 세포 (TM4, Mather, Biol. Reprod., 23:243-251 (1980)); 인간 폐 세포 (W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포 (Hep G2, HB 8065); 그리고 마우스 유방 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51)을 포함한다. 적절한 숙주 세포의 선택은 당업계 기술 범위 안에 있다. 항체 발현을 위한 바람직한 포유류 세포에는 CHO 세포 및 COS 세포들이 포함된다. 예시적인 구체예에서 상기 재조합 숙주 세포는 피치아(Pichia) 속의 홑배수체(haploidal) 또는 다배수체(polyploidal) 효모 세포다.
교배 컴피턴트(competent) 효모 종: 본 발명에서 배양에서 성장될 수 있는 임의의 두배수체 또는 사배수체 효모를 광범위하게 포괄한다. 이러한 효모 종은 홑배수체, 두배수체, 또는 다른 다배수체 형태로 존재할 수 있다. 주어진 배수성(ploidy)의 세포는 적절한 조건하에 해당 배수 형에서 무한대 세대를 위하여 증식할 수 있다. 두배수체 세포는 또한 포자를 형성하여 홑배수체 세포를 형성시킬 수 있다. 두배수체 균주의 교배 또는 융합을 통한 후속적인 교배로 인하여 사배수체 균주가 될 수 있다. 본 발명은 홑배수체 효모, 뿐만 아니라 예를 들면, 교배(mating) 또는 스페로플라스트(spheroplast) 융합에 의해 만들어진, 두배수체 또는 다른 다배수체 효모 세포의 사용을 고려한다.
교배 컴피턴트 효모는 사카로미세타시에 ( Saccharomycetaceae ) 패밀리의 구성요소인 표모를 포함하며, 이 패밀리에는 속 아릭소지마 ( Arxiozyma ); 아스코보트리오지마 ( Ascobotryozyma ); 씨테로미세스( Citeromyces ); 데바료미세스 ( Debaryomyces ); 데케라 ( Dekkera ); 에레모테씨움( Eremothecium ); 이사트켄키아 ( Issatchenkia ); 카자체스타이나 ( Kazachstania ); 클루베로미세스( Kluyveromyces ); 코다마에아 ( Kodamaea ); 로데로미세스 ( Lodderomyces ); 파키소렌 ( Pachysolen ); 피치아(Pichia); 사카로미세스(Saccharomyces); 사투르니스포라 ( Saturnispora ); 테트라피시스포라(Tetrapisispora); 토루라스포라 ( Torulaspora ); 빌롭시스 ( Williopsis ); 그리고 지고사카로미세스(Zygosaccharomyces)가 포함된다. 본 발명에 잠재적으로 유용한 다른 유형의 효모는 야로비아( Yarrowia ); 로도스포리디움 ( Rhodosporidium ); 칸디다(Candida ); 한세눌라(Hansenula ); 필로바시움( Filobasium ); 스포리디오보루스 ( Sporidiobolus ); 부레라( Bullera ); 류코스포리디움( Leucosporidium ) 그리고 피로바시데라(Filobasidella)를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 교배 컴피턴트 효모는 피치아(Pichia) 속의 구성원이다. 본 발명의 추가 바람직한 구체예에서, 상기 피치아(Pichia) 속의 교배 컴피턴트 효모는 다음 중에서 하나가 된다: 피치아 파스토리스 ( Pichia pastoris ), 피치아 메타놀리카 ( Pichia methanolica ), 그리고 한세눌라 폴리모르파 ( Hansenula polymorpha ) (피치아 앙구스타 ( Pichia angusta)). 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 피치아 ( Pichia ) 속의 교배 컴피턴트 효모는 피치아 파스토리스( Pichia pastoris) 종이다.
홑배수 효모 세포: 유전자의 정상 게놈 (염색체) 보체의 각 유전자의 단일 복사체를 가진 세포
다배수체 효모 세포: 유전자의 정상 게놈 (염색체) 보체의 각 유전자의 하나 이상의 복사체를 가진 세포
두배수체 효모 세포: 2개의 홑배수체 세포의 융합 (교배) 과정에 의해 전형적으로 형성된, 유전자의 정상 게놈 (염색체) 보체의 필수적인 모든 유전자의 2개의 복사체(대립형질)를 가진 세포
사배수체 효모 세포: 2개의 홑배수체 세포의 융합 (교배) 과정에 의해 전형적으로 형성된, 유전자의 정상 게놈 (염색체) 보체의 필수적인 모든 유전자의 4개의 복사체(대립형질)를 가진 세포 사배수체는 2, 3, 4개 또는 그 이상의 상이한 발현 카세트를 가질 수 있다. 영양요구성 두배수체들을 획득하기 위하여 S. 세레비시에(S. cerevisiae)에서 동종접합성 헤테로탈릭(heterothallic) a/a 및 알파/알파 두배수체들의 선택성 교배에 의해, 그리고 피치아(Pichia)에서 홑배수체의 후속 교배에 의해, 이러한 사배수체가 획득될 수 있다. 예를 들면, [met his] 홑배수체는 [ade his] 홑배수체와 교배되어, 두배수체 [his]가 획득될 수 있으며; [met arg] 홑배수체는 [ade arg] 홑배수체와 교배되어 두배수체 [arg]가 획득될 수 있고; 그 다음 두배수체 [his] x 두배수체 [arg]에 의해 사배수체 자가영양생물이 획득될 수 있다. 두배수체 세포의 유익한 점과 용도에 대한 기준은 사배수체 세포에 또한 적용될 수 있음을 당업자는 인지할 것이다.
효모 교배(Yeast Mating): 2개의 홑배수체 효모 세포가 자연적으로 융합되어, 하나의 두배수체 효모 세포가 형성되는 과정.
감수분열: 두배수체 효모 세포가 감축성(reductive) 분할을 하여 4개 홑배수체 포자 산물이 형성되는 과정. 각 포자는 그 다음 발아하여, 홑배수체 증식성 성장 세포 계통을 형성한다.
선택성 표지: 선택성 표지는 예를 들면, 형질전환 사건을 통하여, 유전자를 제공받는 세포에서 성장 표현형(물리적 성장 특징)을 부여하는 유전자 또는 유전자 단편이다. 상기 선택성 표지는 이 선택성 표지 유전자를 제공받지 못한 세포는 성장할 수 없는 조건하에서 선택성 성장 배지에서 세포가 생존하고, 성장할 수 있도록 한다. 선택성 표지는 일반적으로 몇 가지 유형에 속하는데, 양성 선택성 표지 유전자, 이를 테면 항생제 또는 다른 약물에 세포 저항성을 부여하는 유전자, 2개의 온도 민감성 ("ts") 돌연변이체가 교배될 때 또는 ts 돌연변이체가 형질변환될 때, 온도; 음성 선택성 표지 유전자, 이를 테면 해당 생물합성 유전자를 보유하지 못하는 모든 세포가 필요로 하는 특정 영양분 없이 배지에서 성장할 수 있는 능력을 보유하는 생물합성 유전자, 또는 해당 야생형 유전자를 보유하지 못하는 세포는 성장할 수 없도록 하는 돌연변이된 생물합성 유전자; 그리고 이와 유사한 것들이 포함된다. 적합한 표지에는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: ZEO; G418; LYS3; MET1; MET3a; ADE1; ADE3; URA3; 그리고 이와 유사한 것들.
발현 벡터: 이들 DNA 벡터는 표적 숙주 세포 안에 외부(foreign) 단백질의 발현을 위한 조작을 용이하게 하는 요소들을 포함한다. 편의적으로, 형질전환을 위한 서열 조작 및 DNA 생산은 세균 숙주, 가령, 대장균(E. coli)에서 우선 실행되며, 벡터는 복제의 세균성 원점 및 적절한 세균 선별 표지가 포함된, 이러한 조작을 용이하게 하는 서열들을 항상 포함할 것이다. 선별 표지들은 선택성 배양 배지에서 형질전환된 숙주 세포의 성장 및 생존에 필수적인 단백질을 인코드한다. 선별 유전자가 포함된 백터로 형질전환되지 않은 숙주는 배양 배지에서 생존할 수 없을 것이다. 전형적인 선별 유전자는 (a) 항생제 또는 다른 독소에 저항성을 부유하는 단백질; (b) 영양요구성 결핍을 실행하는 단백질; 또는 (c) 복합체 배지로부터 이용불가능한 중요한 영양소를 공급하는 단백질을 인코드한다. 효모의 형질전환을 위한 예시적인 벡터 및 방법들은 예를 들면, Burke, D., Dawson, D., & Stearns, T. (2000). Methods in yeast genetics: a Cold Spring Harbor Laboratory course manual. Plainview, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Press에서 설명된다.
본 발명의 방법에 이용되는 발현 벡터는 형질전환된 세포, 이를 테면 효모 균주를 식별해내기 위한 선택성 영양요구성 또는 약물 표지를 더 포함할 것이다. 약물 표지는 숙주 세포 안에서 상기 벡터의 복사체 수를 증폭시키는데 더 이용될 수 있다.
관심대상의 폴리펩티드 코딩 서열은 효모 세포에서 상기 폴리펩티드의 발현을 위하여 제공되는 전사 및 해독 조절물질 서열에 작용가능하도록 연계된다. 이들 벡터 성분들은 인헨서 요소, 프로모터, 그리고 전사 종료 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 상기 폴리펩티드의 분비를 위한 서열, 가령, 시그날(signal) 서열, 그리고 이와 유사한 것들이 또한 포함될 수 있다. 발현 벡터가 대개 숙주, 가령, 효모 게놈에 통합되기 때문에, 복제 원점은 선택적이다. 본 발명의 한 구체예에서, 관심 폴리펩티드는 효모 두배수체 세포로부터 상기 폴리펩티드의 최적화된 분비를 제공하는 서열에 작용가능하도록 연계되거나, 또는 융합된다.
핵산은 또다른 핵산 서열과 기능적 관계에 있을 때, "작용가능하도록 연계된다(operably linked)". 예를 들면, 시그날 서열의 DNA는 상기 폴리펩티드의 분비에 참여하는 프레단백질로 발현된다면, 폴리펩티드의 DNA에 작용가능하도록 연계되고; 프로모터 또는 인헨서는 해당 서열의 전사에 영향을 주는 경우, 코딩 서열에 작용가능하도록 연계된다. 일반적으로, "작용가능하도록 연계된다"라는 의미는 연계된 DNA 서열이 인접하고, 분비 리더의 경우, 리딩 프레임(reading frame)에 인접한다. 그러나, 인헨서는 인접할 필요는 없다. 연계(Linking)는 편리한 제한절단(restriction) 부위에서 결찰(ligation)에 의해 이루어지거나, 또는 대안으로 당업자들에게 친숙한 PCR/재조합 방법 (GatewayR Technology; Invitrogen, Carlsbad California)에 의해 이루어진다. 이러한 부위가 없다면, 합성 올리고뉴클레오티드 아답터(adapters) 또는 링커가 통상적인 절차에 따라 이용된다.
프로모터는 구조적 유전자의 시작 코돈에서 상류(5')(일반적으로 약 100 내지 1000 bp 이내)에 위치하여, 이들이 연계된 특정 서열의 전사 및 해독을 조절하는, 비전사 서열들이다. 이러한 프로모터는 몇 가지 클라스로 분류된다: 유도성, 구성적, 그리고 억제성 프로모터 (리프레서(repressor)의 부재에 반응하여 전사 수준이 증가되는). 유도성 프로모터는 배양 조건에서 일부 변화, 가령, 영양분의 존부 또는 온도의 변화에 반응하여 이들 프로모터 조절하에 DNA로부터 전사 수준을 증가시킬 수 있다.
상기 프로모터 단편은 상동성 재조합을 위한 부위 및 숙주 게놈에서 동일한 부위로 발현 벡터를 통합시키기 위한 부위로 또한 작용할 수 있으며; 대안으로 선택성 표지가 상동성 재조합을 위한 부위로 이용된다.
피치아(Pichia)에서 유용한 적합한 프로모터의 예로는 AOX1 프로모터 (Cregg et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:1316-1323); ICL1 프로모터 (Menendez et al. (2003) Yeast 20(13):1097-108); 글리세르알데히드-3-포스페이트 탈수소효소프로모터 (GAP) (Waterham et al. (1997) Gene 186(1):37-44); 그리고 FLD1 프로모터 (Shen et al. (1998) Gene 216(1):93­102)를 포함한다. GAP 프로모터는 강력한 구성적 프로모터이며, AOX 및 FLD1 프로모터는 유도성 프로모터다.
다른 효모 프로모터는 ADH1, 알코올 탈수소효소 II, GAL4, PHO3, PHO5, Pyk, 그리고 이로부터 유도된 키메라 프로모터를 포함한다. 추가적으로, 비-효모 프로모터, 이를 테면 포유류, 곤충, 식물, 파충류, 양서류, 세균, 곰팡이, 바이러스, 그리고 조류 프로모터가 본 발명에서 이용될 수 있다. 가장 전형적으로, 상기 프로모터는 포유류 프로모터 (발현된 유전자에 잠재적으로 내생적인)를 포함할 것이며, 또는 효모계에서 효과적인 전사를 제공하는 효모 또는 바이러스 프로모터를 포함할 것이다.
관심 폴리펩티드는 직접적으로 재조합에 의해 만들어질 수 있고, 뿐만 아니라 이종(heterologous) 폴리펩티드, 가령, 시그날 서열 또는 성숙 단백질 또는 폴리펩티드의 N-말단에서 특이적 절단 부위를 보유하는 다른 폴리펩티드와의 융합 폴리펩티드로 만들어질 수 있다. 일반적으로, 상기 시그날 서열은 벡터의 성분일 수 있거나, 또는 벡터 안으로 삽입되는 폴리펩티드 코딩 서열의 일부분일 수 있다. 선택된 이종(heterologous) 시그날 서열은 바람직하게는 해당 숙주 세포안에서 이용가능한 표준 경로중 하나를 통하여 인지되고, 처리되는 서열이다. S. 세레비시에(S. cerevisiae) 알파 인자 프레-프로(pre-pro) 시그날은 P. 파스토리스(P. pastoris)의 다양한 재조합 단백질의 분비에 효과적인 것으로 증명되었다. 다른 효모 시그날 서열은 알파 교배 인자 시그날 서열, 역전효소 시그날 서열, 다른 분비된 효모 폴리펩티드로부터 유도된 시그날 서열을 포함한다. 추가적으로, 이들 시그날 펩티드 서열은 두배수체 효모 발현계에서 강화된 분비를 제공하도록 조작될 수 있다. 다른 관심 분비 시그날이 포유류 시그날 서열에 또한 포함될 수 있는데, 분비되는 단백질에 이종(heterologous)일 수도 있고, 또는 분비되는 단백질에 대하여 고유한 서열일 수도 있다. 시그날 서열은 프레(pre)-펩티드 서열을 포함하며, 일부 경우에서, 프로(pro)펩티드 서열을 포함할 수 있다. 면역글로블린 쇄에서 발견되는 시그날 서열, 가령, K28 프레프로톡신 서열, PHA-E, FACE, 인간 MCP-1, 인간 혈청 알부민 시그날 서열, 인간 Ig 중쇄, 인간 Ig 경쇄, 그리고 이와 유사한 것들이 포함된, 많은 이러한 시그날 서열이 당분야에 공지되어 있다. 예를 들면, Hashimoto et. al. Protein Eng 11(2) 75 (1998); 그리고 Kobayashi et. al. Therapeutic Apheresis 2(4) 257 (1998) 참고.
전사는 전사 활성 서열이 벡터 안으로 삽입됨으로써 증가될 수 있다. 이들 활성제는 전형적으로 DNA의 시스-작용 요소들이며, 보통 약 10 내지 300 bp이며, 전사를 증가시키기 위하여 프로모터에 작용한다. 전사 인헨서들은 인트론 내에서 전사 단위에 대하여 5' 및 3' 모두에 위치되는 것으로 밝혀져 상대적으로 방향 및 위치 독립적이며, 뿐만 아니라 코딩 서열 자체와도 독립적이다. 상기 인헨서는 코딩 서열의 5' 또는 3' 위치에서 발현 벡터 안으로 접목될 수 있지만, 그러나 프로모터의 5' 부위에 위치하는 것이 바람직하다.
진핵 숙주 세포에 이용된 발현 벡터는 전사의 종료 및 mRNA의 안정화에 필요한 서열을 또한 포함할 수 있다. 이러한 서열은 진핵 또는 바이러스 DNAs 또는 cDNAs의 해독안된 영역 안에서 3'로부터 해독 종료 코돈까지 보통 이용가능하다. 이들 영역은 mRNA의 미해독 영역에서 폴리아데닐화된 단편들로써 전사된 세그먼트(segments)를 포함한다.
하나 또는 그 이상의 상기 열거된 성분들이 포함된 적합한 벡터는 표준 결찰 기술 또는 PCR/재조합 방법을 이용하여 작제된다. 단리된 플라스미드 또는 DNA 단편들이 요구되는 플라스미드를 만들기 위하여 절단되고, 맞춤화되고, 그리고 필요한 형태로 재결찰되거나 또는 재조합 방법을 통하여 생성된다. 구축된 플라스미드 안에 정확한 서열이 있는지를 확인하기 위한 분석에서, 결찰 혼합물을 이용하여 숙주 세포를 형질전환시키고, 적절한 항생제 저항성 (가령, 암피실린 또는 제오신)을 이용하여 성공적인 형질전환체(transformants)가 선택된다. 상기 형질전환체로부터 플라스미드가 준비되고, 제한 엔도뉴클레아제 절단(digestion)에 의해 분석되고 및/또는 서열화된다.
단편들의 제한절단 및 결찰에 대안으로써, att 부위 및 재조합 효소에 근거한 재조합 방법을 이용하여 DNA 서열을 벡터 안으로 삽입시킬 수 있다. 이러한 방법은 예를 들면, Landy (1989) Ann.Rev.Biochem. 58:913-949에서 설명되며; 그리고 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 방법들은 람다 및 대장균(E. coli)-인코드된 재조합 단백질 혼합물에 의해 중재되는 분자간(intermolecular) DNA 재조합을 이용한다. 재조합은 상호작용하는 DNA 분자들 상에서 특이적 부착(att) 부위 사이에서 일어난다. att 부위의 설명은 Weisberg and Landy (1983) Site-Specific Recombination in Phage Lambda, in Lambda II, Weisberg, ed.(Cold Spring Harbor, NY:Cold Spring Harbor Press), pp. 211-250을 참고한다. 상기 재조합 부위 측면의 DNA 세그먼트는 엇바뀌어(switched), 재조합 이후, att 부위는 각 부모 벡터가 제공한 서열을 포함하는 하이브리드 서열이 된다. 상기 재조합은 임의의 위상(topology)의 DNAs 간에 발생될 수 있다.
Att 부위는 관심 서열을 적절한 벡터에 결찰시킴으로써; 특이적 프라이머의 이용을 통하여 att B 부위가 포함된 PCR 산물을 생성시킴으로써; att 부위가 포함된 적절한 벡터 안에서 클론된 cDNA 라이브러리를 생성시킴으로써; 그리고 이와 유사한 것들에 의해 관심 서열 안으로 도입될 수 있다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 폴딩(folding)은 폴리펩티드와 단백질의 3-차원 구조를 지칭하는 것으로, 이때 아미노산 잔기 간에 상호작용이 상기 구조를 안정화시키는 작용을 한다. 비-공유적 상호작용은 구조 결정에 중요하지만, 보통 관심 단백질은 2개의 시스테인 잔기에 의해 형성된 분자내-및/또는 분자간 공유적 이황화 결합을 가질 것이다. 자연 생성 단백질 및 폴리펩티드 또는 이의 유도체들 및 변이체의 경우, 적절한 폴딩은 전형적으로 최적의 생물학적 활성을 초래하는 배열이며, 활성, 가령, 리간드 결합, 효소 활성, 등등에 대한 분석에 의해 쉽게 모니터될 수 있다.
일부 경우들에서, 예를 들면 바람직한 산물이 합성 기원의 산물인 경우들에서, 생물학적 활성에 근거한 분석은 다소 의미가 적을 것이다. 이러한 분자들의 적절한 폴딩은 물리적 성질, 에너지 고려, 모델링 연구, 그리고 이와 유사한 것들에 근거하여 결정될 수 있다.
상기 발현 숙주는 폴딩 및 이황화 결합 형성을 강화시키는 하나 또는 그 이상의 효소, 가령, 폴다아제(foldases), 샤페로닌(chaperonins), 등등을 인코드하는 서열의 도입에 의해 더 변형될 수 있다. 당분야에 공지된 바와 같이, 벡터, 표지들, 등등을 이용함으로써, 이러한 서열은 효모 숙주 세포에서 구성적으로 또는 유도적으로 발현될 수 있다. 바람직하게는, 바람직한 발현 패턴에 충분한 전사 조절물질 요소들이 포함된 서열은 표적화된 방법을 통하여 효모 게놈 안에 안정적으로 통합된다.
예를 들면, 진핵 PDI는 단백질 시스테인 산화 및 이황화 결합 이성질체화의 효과적인 촉매일 뿐만 아니라, 샤프론(chaperone) 활성을 나타낸다. PDI의 공동-발현은 다중 이황화 결합을 보유한 활성 단백질 생산을 용이하게 할 수 있다. BIP (면역글로블린 중쇄 결합 단백질); 시클로필린; 그리고 이와 유사한 것들의 발현 또한 흥미롭다. 본 발명의 한 구체예에서, 홑배수체 부모 균주 각각은 별개의 폴딩 효소를 발현시키는데, 가령, 한 균주는 BIP를 발현시킬 수 있으며, 다른 균주는 PDI 또는 이의 조합을 발현시킬 수 있다.
용어 "바람직한 단백질" 또는 "바람직한 항체"는 호환 이용되며, 표적, 가령, HGF에 특이적인 부모 항체 또는 단편 또는 이로부터 유도된 키메라 또는 인간화된 항체 또는 결합 부분 또는 본 명세서에서 설명된 임의의 항-HGF 항체 또는 단편들과 동일한 CDRs 또는 에피토프성 특이성을 가지는 것을 지칭한다. 용어 "항체"는 에피토프에 들어 맞고, 이를 인지하는 특이적 모양을 가진 분자 구조가 포함된 임의의 폴리펩티드 쇄를 포함하는데, 이때 하나 또는 그 이상 비-공유적 결합 상호작용은 분자 구조와 상기 분자 구조와 상기 에피토프 간의 복합체를 안정화시킨다. 원형적인 항체 분자는 면역글로블린이며, 모든 출처, 가령, 인간, 설치류, 토끼, 소, 양, 돼지, 개, 다른 포유류, 닭, 다른 조류, 등등으로부터 모든 유형의 면역글로블린, IgG, IgM, IgA, IgE, IgD, 등등이 "항체"로 간주된다. 본 발명에 따른 출발 물질로 유용한 항체를 생산하는 바람직한 출처는 토끼다. 다수의 항체 코딩 서열이 설명되고 있으며, 당분야에 공지된 방법에 의해 다른 서열들이 발생될 수 있다. 이의 예로는 키메라 항체, 인간 항체 및 다른 인간이외의 포유류 항체, 인간화된 항체, 단일 쇄 항체 (이를 테면 scFvs), 카멜바디, 나노바디, IgNAR (상어로부터 유도된 단일-쇄 항체), 작은-모듈러(modular) 면역약제 (SMIPs), 그리고 항체 단편들, 이를 테면 Fabs, Fab', F(ab')2, 단가 항체 단편들, 이를 테면 MetMab 유사 분자들, IgNars 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. Streltsov VA, et al., Structure of a shark IgNAR antibody variable domain and modeling of an early-developmental isotype, Protein Sci. 2005 Nov;14(11):2901-9. Epub 2005 Sep 30; Greenberg AS, et al., A new antigen receptor gene family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in sharks, Nature. 1995 Mar 9;374(6518):168-73; Nuttall SD, et al., Isolation of the new antigen receptor from wobbegong sharks, and use as a scaffold for the display of protein loop libraries, Mol Immunol. 2001 Aug;38(4):313-26; Hamers-Casterman C, et al., Naturally occurring antibodies devoid of light chains, Nature. 1993 Jun 3;363(6428):446-8; Gill DS, et al., Biopharmaceutical drug discovery using novel protein scaffolds, Curr Opin Biotechnol. 2006 Dec;17(6):653-8. Epub 2006 Oct 19 참고.
본 발명은 특히 HGF에 결합하는 단가(monovalent) 항체 분자들을 포함하는데, 이들은 MetMab 분자와 유사하다. MetMab는 Met에 특이적인 단가 항체다. (Met는 Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 7479--(1987)에서 제시한 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 단편들, 뿐만 아니라 관련된 폴리펩티드에 의해 인코드된 단백질인데, 이때 관련 폴리펩티드에는 대립형질 변이체, 접합 변이체들, 유도성 변이체, 치환 변이체, 결손 변이체, 및/또는 삽입 변이체, 융합 폴리펩티드, 그리고 종간(interspecies) 상동체(homologs)가 포함되나, 이에 국한되지 않는다). 상기 MetMab 항체는 OA-5d5 (Genentech)가 포함된 여러 이름으로 공지된 단가 항체이며, 이들 중에서 또한 One Armed 5d5, 5d5, MetMab, PRO143966으로도 불린다. 항체 OA-5d5의 구조, 성질, 및 이를 만들고 이용하는 방법등은 U.S. 공개 번호 2007/0092520에서 설명된다. 한 구체예에서, 본 발명에 따른 항-HGF 항체는 Fc 영역에 연계된 단일 Fab 영역을 포함할 수 있다. 이러한 구체예에서, 본 발명의 항체는 본 명세서에서 설명된 경쇄 및 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 이러한 구체예에서, 상기 항체는 단가이며, 온전한(intact) Fc 영역을 포함할 수 있다. 또다른 이러한 구체예에서, 상기 Fc 영역은 최소한 하나의 융기 (노브(knob))와 최소한 하나의 공동 (구멍)을 포함할 수 있으며, 이때 상기 융기와 공동이 존재함으로써, 예를 들면 WO 2005/063816에서 설명되는 바와 같이, .융기가 포함된 Fc 폴리펩티드와 공동이 포함된 Fc 폴리펩티드 간의 복합체 형성이 강화된다. 한 구체예에서, 본 발명 항체의 상기 Fc 영역은 제 1과 제 2 Fc 폴리펩티드를 포함할 수 있는데, 이때 제 1 및 제 2 폴리펩티드는 야생형 인간 Fc에 대하여 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함한다. 한 구체예에서, 공동 돌연변이는 T366S, L368A 및/또는 Y407V다. 또다른 구체예에서, 융기 돌연변이는 T366W이다. 특이적 구체예에서, 본 발명에 따른 단가 항체는 WO2005/063816에서 설명된 바와 같이 합성된 한 개-팔(arm)로된 항체를 포함할 수 있다. 이러한 구체예에서, 상기 한 개-팔(arm)로된 항체는 WO2005/063816에서 설명된 바와 같이, "노브"와 "구멍"으로 구성된 Fc 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들면, 구멍 돌연변이는 Fc 폴리펩티드에서 하나 또는 그 이상의 T366A, L368A 및/또는 Y407V일 수 있으며, 공동 돌연변이는 T366W일 수 있다. 본 발명은 본 명세서에서 공개된 항체 또는 항체 단편으로써, 동일한 HGF 에피토프에 결합하는 및/또는 HGF에 결합하기 위하여 항-HGF 항체와 경쟁하는 항-인간 HGF 단가 물질에 또한 관계한다.
예를 들면, 항체 또는 항원 결합 단편들은 유전공학에 의해 생성될 수 있다. 이 기술에서, 다른 방법과 같이, 항체-생산 세포는 바람직한 항원 또는 면역원에 감응성이다. 항체 생산 세포로부터 단리된 메신져 RNA는 PCR 증폭을 이용하여 cDNA를 만드는 주형(template)으로 이용된다. 최초 항원 특이성이 유지되며, 한 개의 중쇄 유전자와 한 개의 경쇄 유전자가 각각 포함된 벡터의 라이브러리는 증폭된 면역글로블린 cDNA의 적절한 섹션(sections)을 발현 벡터 안으로 삽입시킴으로써 만들어진다. 복합 라이브러리는 상기 중쇄 유전자 라이브러리에 상기 경쇄 유전자 라이브러리를 복합시켜, 구축된다. 이로써 중쇄와 경쇄를 공동-발현시키는 클론의 라이브러리 (항체 분자의 Fab 단편 또는 항원 결합 단편을 닮은)가 된다. 이들 유전자를 운반하는 벡터는 숙주 세포 안으로 공동-형질감염된다. 항체 유전자 합성이 상기 형질감염된 숙주에서 유도될 때, 중쇄와 경쇄 단백질이 자가-어셈블리되어, 항원 또는 면역원을 이용한 스크리닝에 의해 탐지될 수 있는 활성 항체가 만들어진다.
관심 대상의 항체 코딩 서열은 고유한 서열에 의해 인코드되는 것들, 뿐만 아니라 유전자 코드의 축중(degeneracy)에 따라 공개된 핵산과 동일하지 않은 핵산에 의해 인코드된 것들, 그리고 이의 변이체를 포함한다. 변이 폴리펩티드는 아미노산 (aa) 치환, 추가 또는 결손을 포함할 수 있다. 상기 아미노산 치환은 보존성 아미노산 치환 또는 비-필수 아미노산을 제거하기 위한 치환, 이를 테면 당화 위치를 변경시키거나, 또는 기능에 필수적이지 않은 하나 또는 그 이상의 시스테인 잔기의 치환 또는 결손에 의한 미스폴딩을 최소화시키는 치환일 수 있다. 변이체들은 상기 단백질의 특정 영역(가령, 기능적 도메인, 촉매성 아미노산 잔기, 등등)의 생물학적 활성을 유지 또는 강화시키도록 기획될 수 있다 . 변이체들은 본 명세서에서 공개된 상기 폴리펩티드의 단편들, 특히 생물학적적으로 활성 단편들 및/또는 기능적 도메인에 상응하는 단편들을 또한 포함한다. 클론된 유전자의 시험관내 돌연변이생성에 대한 기술은 공지되어 있다. 본 발명에는 단백질분해성 분해에 대한 폴리펩티드의 저항성을 개선시키고 또는 용해도 성질을 최적화시키고 또는 치료요법적 물질로 좀더 적합하도록 하기 위하여, 보통의 분자 생물학적 기술을 이용하여 변형된 폴리펩티드 또한 포함된다.
키메라 항체는 재조합 수단에 의해 하나의 종(species)의 항체 생산 세포로부터 획득된 가변 경쇄 및 중쇄 영역 (VL 및 VH)에 또다른 종의 불변 경쇄 및 중쇄 영역을 복합시킴으로써 만들어질 수 있다. 전형적으로 키메라 항체는 인간 도메인이 지배적인 항체를 생산하기 위하여, 설치류 또는 토끼 가변 영역과 인간 불변 영역을 이용한다. 이러한 키메라 항체의 생산은 당업계에 공지되어 있으며, 표준 수단(가령, U.S. 특허 5,624,659에서 설명된 바와 같은, 본 명세서에 이의 전문이 참고자료에 편입된다)에 의해 획득될 수 있다 키메라 본 발명의 항체의 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4 불변 영역으로부터 선택될 수 있다는 것도 더 고려된다.
인간화된 항체는 더욱 더 많은 인간-유사 면역글로블린 도메인, 그리고 오직 동물-유도된 항체의 상보성-결정 영역 만을 통합하도록 조작된다. 단일클론 항체의 가변 영역의 초-가변 루프의 서열을 신중하게 검사하고, 인간 항체 쇄의 구조에 이들을 맞춤으로써 이루어진다. 비록 안면(facially) 복합체이지만, 이 공정은 실행이 간단하다. 가령, U.S. 특허 6,187,287 참고, 본 명세서에 이의 전문이 참고자료에 편입된다.
전체 면역글로블린 (또는 이들의 재조합 대응부)에 추가하여, 에피토프 결합 부위 (가령, Fab', F(ab')2, Fab, 또는 다른 단편들)를 포함하는 면역글로블린 단편들이 합성될 수 있다. "단편" 또는 최소 면역글로블린은 재조합 면역글로블린 기술을 이용하여 기획될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 사용하기 위한 "Fv" 면역글로블린은 융합된 가변 경쇄 영역과 가변 중쇄 영역을 합성함으로써 만들어질 수 있다. 항체의 조합 또한 흥미로운데, 가령, 별개의 2개 Fv 특이성이 포함된, 디아바디(diabodies)가 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, SMIPs (작은 분자 면역약제), 카멜바디, 나노바디, 및 IgNAR은 면역글로블린 단편들에 포함된다.
면역글로블린 및 이의 단편들은 가령, 해독후 변형될 수 있다. 효과인자(effector) 모이어티, 이를 테면 화학적 링커, 탐지가능한 모이어티, 이를 테면 형광 염료, 효소, 독소, 기질, 생물발광성 물질들, 방사능활성 물질들, 화학발광성 모이어티 그리고 이와 유사한 것들, 또는 특이적 결합 모이어티, 이를 테면 스트렙타아비딘, 아비딘, 또는 바이오틴, 그리고 이와 유사한 것들의 추가가 본 발명의 조성물 및 방법에서 이용될 수 있다. 추가적인 효과인자 분자들의 예들이 하기에서 제공된다.
폴리뉴클레오티드 서열이 유전자 코드에 따라 폴리뉴클레오티드 서열의 해독으로 폴리펩티드 서열이 만들어진다면, 폴리펩티드 서열에 "대응하며" (가령, 상기 폴리뉴클레오티드 서열은 상기 폴리펩티드 서열을 "인코드하고"), 2개 서열이 동일한 폴리펩티드 서열을 인코드한다면, 하나의 폴리뉴클레오티드 서열은 또다른 폴리뉴클레오티드 서열에 "대응한다".
DNA 구조체의 "이종(heterologous)" 영역 또는 도메인은 더 큰 DNA 분자 안에 있는 식별가능한 DNA 세그먼트로써, 이 세그먼트는 자연 상태의 더 큰 분자와 연합되어 있지 않다. 따라서, 상기 이종(heterologous) 영역이 포유류 유전자를 인코드할 때, 상기 유전자는 출처 유기체의 게놈 안에 포유류 게놈 DNA의 측면에 있지 않는 DNA가 통상적으로 측면에 있을 것이다. 이종(heterologous) 영역의 또다른 예는 코딩 서열 자체가 자연상태에서 볼 수 없는 구조체 (가령, 게놈 코딩 서열은 고유 유전자와 상이한 코돈을 가진 인트론, 또는 합성 서열을 가진 cDNA)이다. 대립형질 변이 또는 자연적으로 생성되는 돌연변이 사건들은 본 명세서에서 정의된 바의 DNA 이종(heterologous) 영역을 야기하지 않는다.
"코딩 서열"은 단백질 또는 펩티드 서열에 상응하는 또는 단백질 또는 펩티드 서열을 인코드하는 코돈의 인-프레임(in-frame) 서열(유전자 코드 측면에서)이다. 서열 또는 이들 상보성 서열이 동일한 아미노산 서열을 인코드하는 경우, 2개의 코딩 서열은 서로 대응한다. 적절한 조절성 서열과 연합된 코딩 서열은 전사되고, 폴리펩티드로 해독될 것이다. 폴리아데닐화 시그날 및 전사 종료 서열은 이 코딩 서열의 3'에 보통 위치할 것이다. "프로모터 서열"은 세포 안에서 RNA 중합효소에 결합하고, 하류 (3' 방향) 코딩 서열의 전사를 개시시킬 수 있는 DNA 조절성 영역이다. 프로모터 서열은 전형적으로 코딩 서열의 전사에 영향을 주는 조절성 분자들 (가령, 전사 인자)의 결합을 위한 추가 부위를 포함한다. 코딩 서열은 RNA 중합효소가 세포 안에서 상기 프로모터 서열에 결합하여, 코딩 서열을 mRNA로 전사시키고, 다시 코딩 서열에 의해 인코드된 단백질로 해독될 때, 상기 프로모터 서열의 "제어"하에 있거나 또는 상기 프로모터에 "작용가능하도록 연계"되어 있다.
외부 물질, 이를 테면 DNA, RNA 또는 단백질을 유기체 또는 숙주 세포 안으로 도입시킬 때 벡터가 이용된다. 전형적인 벡터는 재조합 바이러스 (폴리뉴클레오티드용) 그리고 리포좀 (폴리펩티드용)을 포함한다. "DNA 벡터"는 또다른 폴리뉴클레오티드 세그먼트가 부착될 수 있는 레플리콘(replicon), 이를 테면 플라스미드, 파아지 또는 코스미드이며, 상기 부착된 세그먼트의 복제를 야기한다. "발현 벡터"는 적절한 숙주 세포에 의해 폴리펩티드 합성을 지시할 조절 서열이 포함된 DNA 벡터다. 이것은 RNA 중합효소에 결합하고, mRNA의 전사를 개시하며, 뿐만 아니라 리보솜 결합 부위 및 개시 시그날에 결합하여, mRNA가 폴리펩티드(들)의 해독을 지시하는 프로모터를 말한다. 적절한 부위 및 정확한 리딩 프레임에서 폴리뉴클레오티드 서열이 발현 벡터 안으로 통합 및 이 벡터에 의한 적절한 숙주 세포의 형질전환에 의해 전술한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코드된 폴리펩티드의 생산이 가능해진다.
폴리뉴클레오티드 서열의 "증폭"은 특정 핵산 서열의 다중 복사체를 생산하는 것이다. 상기 증폭된 서열은 보통 DNA 형태이다. 이러한 증폭을 실행하기 위한 다양한 기술들이 Van Brunt (1990, Bio/Technol., 8(4):291-294)의 검토 문헌에 설명된다. 중합효소 쇄 반응 또는 PCR은 핵산 증폭의 원형(prototype)이며, 본 명세서에서 PCR 의 이용은 다른 적합한 증폭 기술의 예시로 간주되어야 한다.
척추동물에서 항체의 일반 구조는 잘 이해되고 있다(Edelman, G. M., Ann. N.Y. Acad. Sci., 190: 5 (1971)). 항체는 대략적으로 23,000 달톤의 분자량의 2개의 동일한 가벼운 폴리펩티드 쇄 ("경쇄"), 그리고 분자량 53,000-70,000의 2개의 동일한 무거운 쇄( "중쇄")로 구성된다. 상기 4개 쇄는 "Y" 형상으로 이황화결합에 의해 연결되며, 이때 경쇄는 상기 "Y" 모양의 입에서 시작되고, 연속되는 중쇄에 묶이게 된다. 상기 "Y" 형상의 "가지(branch)" 부분은 Fab 영역으로 명시되며; "Y" 형상의 줄기 부분은 FC 영역으로 명시된다. 아미노산 서열 방향은 "Y" 형상의 끝에서 N-말단 단부으로 부터 각 쇄의 바닥에 있는 C-말단 단부로 이어진다. N-말단 단부는 항원에 대한 특이성이 유도되는 가변 영역을 포함하는데, 대략적으로 길이가 100개의 아미노산이며, 항체 간 중쇄와 경쇄 사이에서 약간의 변화가 있다.
상기 가변 영역은 각 쇄에서 쇄의 나머지 길이로 연장되고, 항체의 특정 클래스 안에서는 상기 항체의 특이성(가령, 항원 유도)이 변화되지 않는 불변 영역에 연계된다. 면역글로블린 분자의 클래스를 결정하는 불변 영역은 5개의 주요 클래스가 있다 (IgG, IgM, IgA, IgD, 및 IgE는 γ, μ, α, δ, 및 ε (감마, 뮤, 알파, 델타 또는 입실론) 중쇄 불변 영역). 불변 영역 또는 클래스는 보체의 활성화가 포함된 상기 항체의 후속 효과인자 기능을 결정하고 (Kabat, E. A., Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry, 2nd Ed., p. 413-436, Holt, Rinehart, Winston (1976)), 그리고 다른 세포 반응을 결정하며 (Andrews, D. W., et al., Clinical Immunobiology, pp 1-18, W. B. Sanders (1980); Kohl, S., et al., Immunology, 48: 187 (1983)); 한편, 가변 영역은 이와 반응하게 되는 항원을 결정한다. 경쇄는 κ (카파) 또는 λ (람다)로 분류된다. 각 중쇄 클래스는 카파 또는 람다 경쇄와 함께 만들어질 수 있다. 경쇄와 중쇄는 서로 공유적으로 결합되며, 상기 면역글로불린이 하이브리도마, 또는 B 세포들에 의해 생성될 때, 두 중쇄의 "꼬리" 부분은 공유 이황화물 링키지 에 의해 서로 결합된다.
"가변 영역" 또는 "VR"은 항원에 항체가 결합할 때 항체의 경쇄와 중쇄 각 쌍 안에서 직접적으로 관련되는 도메인을 말한다. 각 중쇄는 하나의 단부 가변 도메인 (VH)에 다수의 불변 도메인을 가진다. 각 경쇄는 한 단부에는 가변 도메인 (VL)을 그리고 이의 또다른 단부에는 불변 도메인을 가지며; 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제 1 불변 도메인과 나란하며, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 나란히 있다.
"상보성 결정 영역", "초가변 영역", 또는 "CDR"이란 항체의 경쇄 또는 중쇄에서 찾아 볼 수 있는 하나 또는 그 이상의 초-가변 또는 상보성 결정 부위 (CDRs)을 말한다 (Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987) 참고). 이러한 표현은 Kabat et al에 의해 정의된 초가변 영역 ("Sequences of Proteins of Immunological Interest", Kabat E., et al., US Dept. of Health and Human Services, 1983) 또는 항체의 3-차 구조에서 초가변 로프를 포함한다 (Chothia and Lesk, J Mol. Biol. 196 901-917 (1987)). 각 쇄에서 CDRs은 틀구조 영역에 근접하게, 그리고 다른 쇄의 CDRs과 함께 유지되며, 항원 결합 부위 형성에 기여한다. CDRs 안에는 상기 항체-항원 상호작용에서 CDR에 의해 이용되는 주요 접촉 잔기가 되는 선택성 결정 영역(SDRs)으로 설명된 선택 아미노산들이 있다(Kashmiri, S., Methods, 36:25-34 (2005)).
"에피토프" 또는 "결합 부위"는 항원-결합 펩티드 (이를 테면, 항체)가 특이적으로 결합하는 항원에 있는 구역 또는 영역이다. 단백질 에피토프는 결합에 직접적으로 관련된 아미노산 잔기 (또한 에피토프의 면역우세 성분이라고도 함) 및 결합에 직접적으로 관련되지 않은 다른 아미노산 잔기, 이를 테면 특이적인 항원 결합 펩티드에 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기 (환언하면, 아미노산은 특이적으로 항원 결합 펩티드의 "풋프린트(footprint)" 안에 있음)를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 용어 에피토프는 항-HGF 항체에 특이적으로 결합하는 HGF의 임의의 특정 영역 안에 있는 양쪽 유형의 아미노산 결합 부위를 포함한다. HGF는 상이한 다수의 에피토프를 포함할 수 있는데, 이들 에피토프는 (1) 선형 펩티드 항원 결정부위, (2) 성숙 HGF 입체형태 안에 서로 근겁해 있는 하나 또는 그 이상의 비-인접 아미노산으로 구성된 입체형태의 항원 결정부위; 그리고 (3) HGF 단백질에 공유적으로 부착된 분자 구조의 전부 또는 일부분을 구성하는 해독후 항원 결정 부위, 이를 테면 탄수화물기들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
제 1 항체가 제 2 항체와 동일한 에피토프에 "실질적으로" 또는 "최소한 부분적으로" 결합한다라는 것은 제 1 항체의 에피토프 결합부위가 항원에서 제 2 항체의 에피토프 결합 부위를 구성하는 아미노산 잔기의 최소한 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 이상을 포함한다라는 의미다. 또한, 제 1 항체가 제 2 항체와 동일한 또는 중첩되는 에피토프에 실질적으로 또는 부분적으로 결합한다라는 의미는 제 1 및 제 2 항체가 상기에서 설명된 바와 같이, 항원에 결합시 경쟁한다는 것을 말한다. 따라서, 단일클론 항체와 "실질적으로 동일한 에피토프 또는 결정부위(determinant)에 결합한다"라는 의미는 항체가 상기 항체와 "경쟁한다"라는 의미다.
관심 항체와 "동일한 또는 중첩되는 에피토프 또는 결정부위에 결합한다"라는 의미는 전술한 관심 항체가 특이적으로 결합하는 HGF 상의 최소한 하나의 또는 모든 잔기에 대하여 항체가 전술한 관심 항체와 "경쟁한다"라는 의미다. 본 명세서에서 설명되는 단일클론 항체와 실질적으로 또는 필수적으로 동일한 에피토프에 결합하는 하나 또는 그 이상의 항체의 식별은 다양한 면역학적 스크리닝 분석중 임의의 하나를 이용하여 용이하게 결정되며, 이때 항체 경쟁이 평가될 수 있다. 다수의 이러한 분석이 관례적으로 실행되며, 당분야에 공지되어 있다(가령, U.S. 특허 5,660,827, 1997년 8월 26일 공고, 이는 본 명세서에 참고자료에 통합됨). 본 명세서에서 설명된 항체가 결합하는 에피토프의 실질적인 결정은 본 명세서에서 설명된 단일클론 항체와 동일한 또는 실질적으로 동일한 또는 중첩되는 에피토프에 결합하는 항체를 식별하는데 요구되는 임의의 방식이 아님을 인지할 것이다.
예를 들면, 검사될 테스트 항체가 상이한 출처 동물로부터 획득되거나, 또는 상이한 Ig 아이소타입(isotype)일 때, 단순 경쟁 분석이 이용될 수 있고, 이때 대조 항체와 테스트 항체를 혼합하고, 그 다음 HGF가 포함된 시료에 제공된다. ELISAs, 방사능면역분석, Western 블랏팅, 표면 플라스몬 공명의 이용 (기구, 이를 테면 Biacore와 함께) 또는 생물층 간섭측정(biolayer interferometry) (기구, 이를 테면 Octet)에 기초한 프로토콜 분석은 이러한 단순 경쟁 연구에서 사용하기에 적합하다.
특정 구체예들에서, 당업자는 HGF 항원 시료에 적용하기 전, 일정 시간 동안 대조 항-HGF 항체와 다양한 양의 테스트 항체 (가령, 약 1:1, 1:2, 1:10 또는 약 1:100의 비율에서)를 사전-혼합할 것이다. 다른 구체예들에서, 대조 항체와 양을 달리한 테스트 항체는 HGF 항원 시료에 노출되는 동안 별도로 추가되고, 혼합될 수 있다. 유리 항체로부터의 결합을 구별해내고 (가령, 결합안된 항체를 제거하기 위하여 분리 또는 세척 기술에 의해) 그리고 테스트 항체로부터 대조 항체 결합을 구별해낼 수 있다면 (가령, 종 특이적 또는 아이소타입 특이적 2차 항체를 이용하거나 또는 대조 항체를 탐지가능한 라벨을 이용하여 특이적으로 라벨링함으로써), 상기 테스트 항체가 HGF 항원에 대한 대조 항체의 결합을 감소시키는지를 판단할 수 있으며, 상기 테스트 항체는 대조 항-HGF 항체와 실질적으로 동일한 에피토프를 인지함을 나타낸다. 완벽하게 무관한 항체 (HGF에 결합하지 않는) 존재하에 (라벨된) 대조 항체의 결합은 높은 대조 값으로 삼을 수 있다. 라벨된 대조 항체를 동일한 그러나, 라벨안된 대조 항체와 항온처리에 의해 낮은 대조 값이 획득될 수 있으며, 이때 경쟁이 발생되고, 라벨된 항체의 결합이 감소된다. 테스트 분석에서, 테스트 항체 존재하에 라벨된 항체 반응성이 상당히 감소된다는 것은 테스트 항체가 실질적으로 동일한 에피토프를 인지하는, 가령, 라벨된 대조 항체와 경쟁하는 항체임을 나타낸다. 예를 들면, HGF s에 대한 대조 항체의 결합을 약 1:1 또는 1:10 내지 약 1:100의 임의의 비율에서 최소한 약 50%, 이를 테면 최소한 약 60%, 또는 그 이상의 바람직하게는 최소한 약 70% (가령, 약 65-100%)로 감소시키는 임의의 테스트 항체는 대조 항체와 실질적으로 동일한 또는 중첩되는 에피토프 또는 결정부위에 결합하는 항체로 간주된다.
바람직하게는, 이러한 테스트 항체는 HGF 항원에 대한 대조 항체의 결합을 감소시킬 것이며, 바람직하게는 상기 테스트 항체 부재시 관찰되는 1 대조 항체의 결합의 최소한 약 50%, 최소한 약 60%, 최소한 약 80% 또는 최소한 약 90% (가령, 약 95%)를 감소시킬 것이다.
경쟁은 또한 예를 들면, 유동 세포분석 테스트에 의해 평가되거나, 대안으로 평가될 수 있다. 이러한 테스트에서, HGF를 보유하는 세포는 HGF에 결합하는 대조 항체와 우선 항온처리될 수 있으며, 그 다음 형광색소 또는 바이오틴으로 라벨된 테스트 항체와 항온처리될 수 있다. 포화량의 대조 항체와 사전-항온처리시에 획득된 결합이 대조 항체와의 항온처리 없이 테스트 항체에 의해 획득된 결합의 약 80%, 바람직하게는 약 50%, 약 40% 또는 그 미만 (가령, 약 30%)이라면(형광에 의해 측정될 때), 상기 항체는 대조 항체와 경쟁한다라고 말한다. 대안으로, 포화량의 대조 항체와 사전-항온처리된 세포 상에서 라벨된 대조 항체에 획득된 결합이(형광색소 또는 바이오틴에 의해 측정) 테스트 항체와의 항온처리 없이 획득된 결합의 약 80%, 바람직하게는 약 50%, 약 40%, 또는 그 미만 (가령, 약 30%)이라면, 이 항체는 대조 항체와 경쟁한다라고 말한다.
테스트 항체는 HGF가 고정된 표면에서 포화 농도로 사전-흡착되고, 제공되는 단순 경쟁 분석이 또한 유익하게 이용될 수 있다. 상기 단순 경쟁 분석에서 상기 표면은 바람직하게는 BIACORE 칩 (또는 표면 플라스몬 공명 분석에 적합한 다른 매체)이다. HGF-피복된 표면에서 HGF에 결합하는 대조 항체의 결합이 측정된다. 대조 항체 단독으로 HGF-포함한 표면에 결합은 테스트 항체 존재하에 대조 항체의 결합과 비교된다. 테스트 항체 존재 하에 대조 항체에 의한 HGF-포함하는 표면에서 결합의 유의미적인 감소는 상기 테스트 항체가 대조 항체와 실질적으로 동일한 에피토프를 인지하고, 따라서 상기 테스트 항체는 상기 대조 항체와 "경쟁한다"은 것을 나타낸다. 최소한 약 20% 또는 그 이상의, 최소한 약 40%, 최소한 약 50%, 최소한 약 70%, 또는 그 이상으로 대조 항체의 결합을 감소시키는 임의의 테스트 항체는 대조 항체와 실질적으로 동일한 또는 중첩되는 에피토프 또는 결정부위에 결합하는 항체로 간주된다. 바람직하게는, 이러한 테스트 항체는 HGF에 대조 항체가 결합하는 것을 최소한 약 50% (가령, 최소한 약 60%, 최소한 약 70%, 또는 그 이상의) 감소시킬 것이다. 대조 항체와 테스트 항체의 순서는 바뀔 수 있음을 인지할 것이다; 가령, 대조 항체가 표면에 먼저 결합될 수 있고, 그 다음 상기 테스트 항체를 경쟁 분석에서 표면에 접촉되도록 가져간다. 바람직하게는, HGF 항원에 대한 더 높은 친화력을 보유한 항체가 HGF-포함하는 표면에 우선 결합되는데, 그 이유는 제 2 항체(이 항체가 경쟁하는 것으로 추정)에 대한 보여지는 결합의 감소가 훨씬 더 클 것이기 때문이다. 이러한 분석의 추가 예시는 가령, Saunal and Regenmortel, (1995) J. Immunol. Methods 183: 33-41에서 제시되며, 이의 내용은 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
또한, 항체가 또다른 항체와 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는지, 또는 테스트 항체가 결합된 에피토프에 결합되는 지는 구체적으로 웨스턴-블랏 기반 분석에 의해 결정될 수 있다. 이 분석에서 상기 항체에 의해 결합되는 항원, 본 명세서에서 HGF에 대응하는 펩티드 라이브러리가 만들어지며, 이는 상기 단백질의 중첩되는 부분, 전형적으로 10-25, 10-20 또는 10-15개의 길이 아미노산에 상응한다. HGF 서열을 포괄하는 이들 상이한 중첩되는 아미노산 펩티드가 합성되고, PepSpots 니트로셀룰로오스 막 (JPT Peptide technologies, Berlin, Germany)에 공유적으로 결합된다. 제조업자들의 권장에 따라 블랏(Blots)들이 그 다음 준비되고, 프로브된다.
기본적으로, 면역블랏 분석은 그 다음 형광측정 수단에 의해 라이브러리 안에 어떤 펩티드가 상기 테스트 항체에 결합하는지를 탐지하고, 이로 인하여 항원, 가령, HGF에서 어느 잔기가 상기 테스트 항체와 결합하는 지를 식별해낼 수 있다. (US 특허 7,935,340에서 이 기술 구체예 참고, 본 명세서에서 참고자료에 편입됨).
"틀구조(framework) 영역" 또는 "FR"은 항체의 경쇄 및 중쇄의 가변 영역 안에 하나 또는 그 이상의 틀구조 영역을 지칭한다(Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health, Bethesda, Md., (1987) 참고). 이러한 표현에는 항체의 경쇄 및 중쇄의 가변 영역 안에 CDRs 사이에 끼워져 있는 아미노산 서열 영역이 포함된다.
항- HGF 항체들과 이의 결합 단편들
항체 Ab1
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSAYAMSWVRQAPEKGLEWIAVIYVIGATDYASWAKGRFTISRTSTTVDLRIPSPTTEDTATYFCARVYDSVWNHFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 1).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSAYAMSWVRQAPEKGLEWIAVIYVIGATDYASWAKGRFTISRTSTTVDLRIPSPTTEDTATYFCARVYDSVWNHFNLWGPGTLVTVSS (서열 번호: 2).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab1과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 10).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYQASKLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISGVECADAATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 21).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYQASKLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISGVECADAATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTEVVVKR (서열 번호: 22).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab1과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 30).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 4; 서열 번호: 6; 그리고 서열 번호: 8의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 1의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 2의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:21의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 24; 서열 번호: 26; 그리고 서열 번호: 28의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 서열 번호: 22의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 3; 서열 번호: 5; 서열 번호: 7; 그리고 서열번호: 9의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 1의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 2의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 23; 서열 번호: 25; 서열 번호: 27; 그리고 서열번호: 29의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 21의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 22의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 2의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함(comprise)하거나, 또는 대안으로 구성(consist of)된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편들은 서열 번호: 21 또는 서열 번호: 22의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 4; 서열 번호: 6; 그리고 서열번호: 8의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 1의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 2의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 24; 서열 번호: 26; 그리고 서열번호: 28의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 21의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 22의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 3; 서열 번호: 5; 서열번호: 7 그리고 서열번호: 9의 1, 2, 3, 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 1의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 2의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 23; 서열 번호: 25; 서열번호: 27 그리고 서열번호: 29의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 21의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 22의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 2의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 22의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 2의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 4; 서열 번호: 6; 그리고 서열번호: 8) ; 그리고 서열 번호: 22의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 24; 서열 번호: 26; 그리고 서열번호: 28) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 2의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 22의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 2의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 3; 서열 번호: 5; 서열번호: 7 그리고 서열번호: 9) ; 그리고 서열 번호: 22의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 23; 서열 번호: 25; 서열 번호: 27; 그리고 서열번호: 29).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 1 그리고 서열번호: 21을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab1이거나, 또는 Ab1의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab1과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab1와 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab1과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab1에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 2의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 22의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 2 및/또는 서열 번호: 22의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab1의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab1 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab1의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab2
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSAYAMSWVRQAPGKGLEWVAVIYVIGATDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSVWNHFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 41).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSAYAMSWVRQAPGKGLEWVAVIYVIGATDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSVWNHFNLWGQGTLVTVSS (서열 번호: 42).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab2와 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 50).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYQASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 61).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYQASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTKVEIKR (서열 번호: 62).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab2와 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 70).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 44; 서열 번호: 46; 그리고 서열 번호: 48의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 41의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 42의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:61의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 64; 서열 번호: 66; 그리고 서열 번호: 68의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 62의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 43; 서열 번호: 45; 서열 번호: 47; 그리고 서열번호: 49의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 41의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 42의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 63; 서열 번호: 65; 서열 번호: 67; 그리고 서열번호: 69의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 61의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 62의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 41 또는 서열 번호: 42의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편들은 서열 번호: 61 또는 서열 번호: 62의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 44; 서열 번호: 46; 그리고 서열번호: 48의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 41의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 42의 중변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 64; 서열 번호: 66; 그리고 서열번호: 68의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 61의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 62의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 43; 서열 번호: 45; 서열번호: 47 그리고 서열번호: 49의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 41의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 42의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 63; 서열 번호: 65; 서열번호: 67 그리고 서열번호: 69의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 61의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 62의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 42의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 62의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 42의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 44; 서열 번호: 46; 그리고 서열번호: 48) ; 그리고 서열 번호: 62의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 64; 서열 번호: 66; 그리고 서열번호: 68) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 42의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 62의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 42의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 43; 서열 번호: 45; 서열번호: 47 그리고 서열번호: 49) ; 그리고 서열 번호: 62의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 63; 서열 번호: 65; 서열 번호: 67; 그리고 서열번호: 69).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 41 그리고 서열번호: 61을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab2이거나, 또는 Ab2의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab2와 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab2와 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab2와 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab2에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 42의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 62의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지하면서, 서열 번호: 42 및/또는 서열 번호: 62의 추가, 결손, 그리고 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab2의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab2 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab2의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab3
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLTISSYYMSWVRQAPGKGLEWIGTINPGANTYFASWAKGRFTISRTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCAREGDSNDWGVFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 81).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGLTISSYYMSWVRQAPGKGLEWIGTINPGANTYFASWAKGRFTISRTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCAREGDSNDWGVFDLWGQGTLVTVSS (서열 번호: 82).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab3과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 90).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEIAVGGTVTIRCQASEDIESYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASDLASGVSSRFKGSGSGTDYTLTISGVECDDAATYYCQQGYTIDNVDNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 101).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEIAVGGTVTIRCQASEDIESYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASDLASGVSSRFKGSGSGTDYTLTISGVECDDAATYYCQQGYTIDNVDNTFGGGTEVVVKR (서열 번호: 102).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab3과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 110).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 84; 서열 번호: 86; 그리고 서열 번호: 88의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 81의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 82의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:101의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 104; 서열 번호: 106; 그리고 서열 번호: 108의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 102의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 83; 서열 번호: 85; 서열 번호: 87; 그리고 서열번호: 89의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 81의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 82의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 103; 서열 번호: 105; 서열 번호: 107; 그리고 서열번호: 109의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 101의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 102의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 81 또는 서열 번호: 82의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편들은 서열 번호: 101 또는 서열 번호: 102의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 84; 서열 번호: 86; 그리고 서열번호: 88의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 81의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 82의 중변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 104; 서열 번호: 106; 그리고 서열번호: 108의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 101의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 102의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 83; 서열 번호: 85; 서열번호: 87 그리고 서열번호: 89의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 81의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 82의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 103; 서열 번호: 105; 서열번호: 107 그리고 서열번호: 109의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 101의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 102의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 82의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 102의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 82의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 84; 서열 번호: 86; 그리고 서열번호: 88) ; 그리고 서열 번호: 102의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 104; 서열 번호: 106; 그리고 서열번호: 108) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 82의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 102의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 82의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 83; 서열 번호: 85; 서열번호: 87 그리고 서열번호: 89) ; 그리고 서열 번호: 102의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 103; 서열 번호: 105; 서열 번호: 107; 그리고 서열번호: 109).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 81 그리고 서열번호: 101을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab3이거나, 또는 Ab3의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab3과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab3과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab3과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab3에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 82의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 102의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지하면서, 서열 번호: 82 및/또는 서열 번호: 102의 추가, 결손, 그리고 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab3의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab3 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab3의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab4
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGRLVQPGTPLTLSCTASGLTISSYYMSWVRQAPGKGLEWVGTINPGANTYFASSAKGRFTISRSSTTLDLKMTSPTAEDTATYYCAREGDSNDWGVFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 121).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGRLVQPGTPLTLSCTASGLTISSYYMSWVRQAPGKGLEWVGTINPGANTYFASSAKGRFTISRSSTTLDLKMTSPTAEDTATYYCAREGDSNDWGVFDLWGQGTLVTVSS (서열 번호: 122).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab4와 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 130).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQSPASVEAAVGGTVTIRCQASEDIESYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASDLASGVSSRFKGSGSGTDYTLTISGLEPEDAATYYCQQGYTIDNVDNTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 141).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQSPASVEAAVGGTVTIRCQASEDIESYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASDLASGVSSRFKGSGSGTDYTLTISGLEPEDAATYYCQQGYTIDNVDNTFGGGTKVEIKR (서열 번호: 142).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab4와 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 150).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 124; 서열 번호: 126; 그리고 서열 번호: 128의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 121의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 122의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:141의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 144; 서열 번호: 146; 그리고 서열 번호: 148의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 142의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 123; 서열 번호: 125; 서열 번호: 127; 그리고 서열번호: 129의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 121의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 122의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 143; 서열 번호: 145; 서열 번호: 147; 그리고 서열번호: 149의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 141의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 142의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 121 또는 서열 번호: 122의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편들은 서열 번호: 141 또는 서열 번호: 142의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 124; 서열 번호: 126; 그리고 서열번호: 128의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 121의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 122의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 144; 서열 번호: 146; 그리고 서열번호: 148의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 141의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 142의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 123; 서열 번호: 125; 서열번호: 127 그리고 서열번호: 129의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 121의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 122의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 143; 서열 번호: 145; 서열번호: 147 그리고 서열번호: 149의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 141의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 142의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 122의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 142의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 122의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 124; 서열 번호: 126; 그리고 서열번호: 128) ; 그리고 서열 번호: 142의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 144; 서열 번호: 146; 그리고 서열번호: 148) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 122의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 142의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 122의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 123; 서열 번호: 125; 서열번호: 127 그리고 서열번호: 129) ; 그리고 서열 번호: 142의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 143; 서열 번호: 145; 서열 번호: 147; 그리고 서열번호: 149).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 121 그리고 서열번호: 141을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab4이거나, 또는 Ab4의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab4와 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab4와 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab4와 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab4에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 122의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 142의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 122 및/또는 서열 번호: 142의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab4의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab4 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab4의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab5
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLNNYAVGWVRQAPGKGLEWIGIIYLSGNTDYANWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARKFDTGYDIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 161).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLNNYAVGWVRQAPGKGLEWIGIIYLSGNTDYANWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARKFDTGYDIWGPGTLVTVSS (서열 번호: 162).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab5와 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 170).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASMEVAVGGTVTIKCQASQSISTYLAWYQQKPGQPPKLLIYDASDLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECDDAATYYCQQDWSDSNVDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 181).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASMEVAVGGTVTIKCQASQSISTYLAWYQQKPGQPPKLLIYDASDLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECDDAATYYCQQDWSDSNVDNAFGGGTEVVVKR (서열 번호: 182).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab5와 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 190).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 164; 서열 번호: 166; 그리고 서열 번호: 168의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 161의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 162의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:181의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 184; 서열 번호: 186; 그리고 서열 번호: 188의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 182의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 163; 서열 번호: 165; 서열 번호: 167; 그리고 서열번호: 169의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 161의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 162의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 183; 서열 번호: 185; 서열 번호: 187; 그리고 서열번호: 189의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 181의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 182의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 161 또는 서열 번호: 162의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편들은 서열 번호: 181 또는 서열 번호: 182의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 164; 서열 번호: 166; 그리고 서열번호: 168의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 161의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 162의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 184; 서열 번호: 186; 그리고 서열번호: 188의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 181의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 182의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 163; 서열 번호: 165; 서열번호: 167 그리고 서열번호: 169의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 161의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 162의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 183; 서열 번호: 185; 서열번호: 187 그리고 서열번호: 189의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 181의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 182의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 162의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 182의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 162의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 164; 서열 번호: 166; 그리고 서열번호: 168) ; 그리고 서열 번호: 182의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 184; 서열 번호: 186; 그리고 서열번호: 188) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 162의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 182의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 162의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 163; 서열 번호: 165; 서열번호: 167 그리고 서열번호: 169) ; 그리고 서열 번호: 182의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 183; 서열 번호: 185; 서열 번호: 187; 그리고 서열번호: 189).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 161 그리고 서열번호: 181을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab5이거나, 또는 Ab5의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab5와 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab5와 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab5와 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab5에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 162의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 182의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지하면서, 서열 번호: 162 및/또는 서열 번호: 182의 추가, 결손, 그리고 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab5의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab5 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab5의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab6
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVMPGTPLTLTCTVSGFSLSSNAISWVRQAPEKGLEWIGVIYVIGVTDYASWAQGRFTISKTSTTVDLKIPSPTTEDTATYFCARVYDSGWNHFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 201).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVMPGTPLTLTCTVSGFSLSSNAISWVRQAPEKGLEWIGVIYVIGVTDYASWAQGRFTISKTSTTVDLKIPSPTTEDTATYFCARVYDSGWNHFNLWGPGTLVTVSS (서열 번호: 202).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab6과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 210).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ADIVMTQTPSSVEAAVGGTVTIKCQASENIYRLLAWYQQKPGQRPKLLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQNYYYSSRSSYDTYNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 221).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ADIVMTQTPSSVEAAVGGTVTIKCQASENIYRLLAWYQQKPGQRPKLLIYSASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQNYYYSSRSSYDTYNVFGGGTEVVVKR (서열 번호: 222).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab6과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 230).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 204; 서열 번호: 206; 그리고 서열 번호: 208의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 201의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 202의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:221의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 224; 서열 번호: 226; 그리고 서열 번호: 228의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 222의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 203; 서열 번호: 205; 서열 번호: 207; 그리고 서열번호: 209의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 201의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 202의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 223; 서열 번호: 225; 서열 번호: 227; 그리고 서열번호: 229의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 221의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 222의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 201 또는 서열 번호: 202의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 221 또는 서열 번호: 222의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 204; 서열 번호: 206; 그리고 서열번호: 208의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 201의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 202의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 224; 서열 번호: 226; 그리고 서열번호: 228의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 221의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 222의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 203; 서열 번호: 205; 서열번호: 207 그리고 서열번호: 209의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 201의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 202의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 223; 서열 번호: 225; 서열번호: 227 그리고 서열번호: 229의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 221의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 222의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 202의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 222의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 202의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 204; 서열 번호: 206; 그리고 서열번호: 208) ; 그리고 서열 번호: 222의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 224; 서열 번호: 226; 그리고 서열번호: 228) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 202의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 222의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 202의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 203; 서열 번호: 205; 서열번호: 207 그리고 서열번호: 209) ; 그리고 서열 번호: 222의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 223; 서열 번호: 225; 서열 번호: 227; 그리고 서열번호: 229).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 201 그리고 서열번호: 221을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab6이거나, 또는 Ab6의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab6과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab6과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab6과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab6에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 202의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 222의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지하면서, 서열 번호: 202 및/또는 서열 번호: 222의 추가, 결손, 그리고 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab6의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab6 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab6의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab7
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVMPGTPLTLTCTVSGFSLSSNAISWVRQAPEKGLEWIGVIYVIGVTDYASWAQGRFTISKTSTTVDLKIPSPTTEDTATYFCARVYDSGWNHFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 241).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVMPGTPLTLTCTVSGFSLSSNAISWVRQAPEKGLEWIGVIYVIGVTDYASWAQGRFTISKTSTTVDLKIPSPTTEDTATYFCARVYDSGWNHFNLWGPGTLVTVSS (서열 번호: 242).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab7과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 250).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQAYSVANVDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 261).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQAYSVANVDNAFGGGTEVVVKR (서열 번호: 262).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab7과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 270).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 244; 서열 번호: 246; 그리고 서열 번호: 248의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 241의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 242의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:261의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 264; 서열 번호: 266; 그리고 서열 번호: 268의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 262의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 243; 서열 번호: 245; 서열 번호: 247; 그리고 서열번호: 249의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 241의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 242의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 263; 서열 번호: 265; 서열 번호: 267; 그리고 서열번호: 269의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 261의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 262의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 241 또는 서열 번호: 242의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편들은 서열 번호: 261 또는 서열 번호: 262의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 244; 서열 번호: 246; 그리고 서열번호: 248의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 241의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 242의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 264; 서열 번호: 266; 그리고 서열번호: 268의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 261의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 262의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 243; 서열 번호: 245; 서열번호: 247 그리고 서열번호: 249의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 241의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 242의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 263; 서열 번호: 265; 서열번호: 267 그리고 서열번호: 269의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 261의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 262의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 242의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 262의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 242의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 244; 서열 번호: 246; 그리고 서열번호: 248) ; 그리고 서열 번호: 262의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 264; 서열 번호: 266; 그리고 서열번호: 268) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 242의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 262의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 242의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 243; 서열 번호: 245; 서열번호: 247 그리고 서열번호: 249) ; 그리고 서열 번호: 262의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 263; 서열 번호: 265; 서열 번호: 267; 그리고 서열번호: 269).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 241 그리고 서열번호: 261을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab7이거나, 또는 Ab7의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab7과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab7과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab7과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab7에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 242의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 262의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 242 및/또는 서열 번호: 262의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab7의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab7 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab7의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab8
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNAISWVRQAPGKGLEWVGVIYVIGVTDYASSAQGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSGWNHFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 281).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNAISWVRQAPGKGLEWVGVIYVIGVTDYASSAQGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSGWNHFNLWGQGTLVTVSS (서열 번호: 282).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab8과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 290).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVANVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 301).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVANVDNAFGGGTKVEIKR (서열 번호: 302).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab8과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 310).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 284; 서열 번호: 286; 그리고 서열 번호: 288의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 281의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 282의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:301의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 304; 서열 번호: 306; 그리고 서열 번호: 308의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 302의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 283; 서열 번호: 285; 서열 번호: 287; 그리고 서열번호: 289의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 281의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 282의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 303; 서열 번호: 305; 서열 번호: 307; 그리고 서열번호: 309의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 301의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 302의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 281 또는 서열 번호: 282의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편들은 서열 번호: 301 또는 서열 번호: 302의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 284; 서열 번호: 286; 그리고 서열번호: 288의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 281의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 282의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 304; 서열 번호: 306; 그리고 서열번호: 308의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 301의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 302의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 283; 서열 번호: 285; 서열번호: 287 그리고 서열번호: 289의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 281의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 282의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 303; 서열 번호: 305; 서열번호: 307 그리고 서열번호: 309의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 301의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 302의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 282의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 302의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 282의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 284; 서열 번호: 286; 그리고 서열번호: 288) ; 그리고 서열 번호: 302의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 304; 서열 번호: 306; 그리고 서열번호: 308) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 282의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 302의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 282의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 283; 서열 번호: 285; 서열번호: 287 그리고 서열번호: 289) ; 그리고 서열 번호: 302의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 303; 서열 번호: 305; 서열 번호: 307; 그리고 서열번호: 309).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 281 그리고 서열번호: 301을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab8이거나, 또는 Ab8의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab8과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab8과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab8과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab8에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 282의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 302의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지하면서, 서열 번호: 282 및/또는 서열 번호: 302의 추가, 결손, 그리고 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab8의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab8 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab8의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab9
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLNSNGMSWVRQAPGEGLEWIGASSIDGTTYYTNWAKGRFTISKTSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCTRGEYAGVVGSNYFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 321).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLNSNGMSWVRQAPGEGLEWIGASSIDGTTYYTNWAKGRFTISKTSSTTVDLKITSPTTEDTATYFCTRGEYAGVVGSNYFDLWGQGTLVTVSS (서열 번호: 322).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab9와 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 330).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QVLTQTPPSVSAVVGGTVTINCQSSQRIYSNWLSWYQQKPGQTPKPLIYAASSLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAASYYCAGYYSGHIYSFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 341).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QVLTQTPPSVSAVVGGTVTINCQSSQRIYSNWLSWYQQKPGQTPKPLIYAASSLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAASYYCAGYYSGHIYSFGGGTEVVVKR (서열 번호: 342).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab9와 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 350).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 324; 서열 번호: 326; 그리고 서열 번호: 328의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 321의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 322의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:341의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 344; 서열 번호: 346; 그리고 서열 번호: 348의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 342의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 323; 서열 번호: 325; 서열 번호: 327; 그리고 서열번호: 329의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 321의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 322의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 343; 서열 번호: 345; 서열 번호: 347; 그리고 서열번호: 349의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 341의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 342의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 321 또는 서열 번호: 322의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편들은 서열 번호: 341 또는 서열 번호: 342의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 324; 서열 번호: 326; 그리고 서열번호: 328의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 321의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 322의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 344; 서열 번호: 346; 그리고 서열번호: 348의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 341의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 342의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 323; 서열 번호: 325; 서열번호: 327 그리고 서열번호: 329의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 321의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 322의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 343; 서열 번호: 345; 서열번호: 347 그리고 서열번호: 349의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 341의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 342의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 322의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 342의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 322의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 324; 서열 번호: 326; 그리고 서열번호: 328) ; 그리고 서열 번호: 342의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 344; 서열 번호: 346; 그리고 서열번호: 348) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 322의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 342의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 322의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 323; 서열 번호: 325; 서열번호: 327 그리고 서열번호: 329) ; 그리고 서열 번호: 342의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 343; 서열 번호: 345; 서열 번호: 347; 그리고 서열번호: 349).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 321 그리고 서열번호: 341을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab9이거나, 또는 Ab9의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab9와 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab9와 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab9와 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab9에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 322의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 342의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 322 및/또는 서열 번호: 342의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab9의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab9 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab9의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab10
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNGMSWVRQAPGKGLEWVGASSIDGTTYYTNSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGEYAGVVGSNYFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 361).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNGMSWVRQAPGKGLEWVGASSIDGTTYYTNSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGEYAGVVGSNYFDLWGQGTLVTVSS (서열 번호: 362).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab10과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 370).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCQSSQRIYSNWLSWYQQKPGKAPKLLIYAASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAGYYSGHIYSFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 381).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCQSSQRIYSNWLSWYQQKPGKAPKLLIYAASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCAGYYSGHIYSFGGGTKVEIKR (서열 번호: 382).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab10과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 390).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 364; 서열 번호: 366; 그리고 서열 번호: 368의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 361의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 362의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:381의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 384; 서열 번호: 386; 그리고 서열 번호: 388의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 382의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 363; 서열 번호: 365; 서열 번호: 367; 그리고 서열번호: 369의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 361의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 362의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 383; 서열 번호: 385; 서열 번호: 387; 그리고 서열번호: 389의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 381의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 382의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 361 또는 서열 번호: 362의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 381 또는 서열 번호: 382의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 364; 서열 번호: 366; 그리고 서열번호: 368의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 361의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 362의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 384; 서열 번호: 386; 그리고 서열번호: 388의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 381의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 382의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 363; 서열 번호: 365; 서열번호: 367 그리고 서열번호: 369의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 361의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 362의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 383; 서열 번호: 385; 서열번호: 387 그리고 서열번호: 389의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 381의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 382의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 362의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 382의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 362의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 364; 서열 번호: 366; 그리고 서열번호: 368) ; 그리고 서열 번호: 382의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 384; 서열 번호: 386; 그리고 서열번호: 388) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 362의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 382의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 362의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 363; 서열 번호: 365; 서열번호: 367 그리고 서열번호: 369) ; 그리고 서열 번호: 382의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 383; 서열 번호: 385; 서열 번호: 387; 그리고 서열번호: 389).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 361 그리고 서열번호: 381을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab10이거나, 또는 Ab10의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab10과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab10과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab10과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab10에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 362의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 382의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 362 및/또는 서열 번호: 382의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab10의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab10 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab10의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab11
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSMEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSDYALSWVRQAPGKGLEWIGMISSGDNTYYASWAKGRFTISKASTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDKDASSGGYLVLDLLDVPDGMDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 401).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSMEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSDYALSWVRQAPGKGLEWIGMISSGDNTYYASWAKGRFTISKASTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDKDASSGGYLVLDLLDVPDGMDLWGPGTLVTVSS (서열 번호: 402).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab11과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 410).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AVLTQTPSPVSAAVGGTVTIKCQSSQSVYNNNLLSWYQQKPGQPPKLLIWGASYLPSGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDGDADTYNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 421).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AVLTQTPSPVSAAVGGTVTIKCQSSQSVYNNNLLSWYQQKPGQPPKLLIWGASYLPSGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDGDADTYNTFGGGTEVVVKR (서열 번호: 422).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab11과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 430).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 404; 서열 번호: 406; 그리고 서열 번호: 408의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 401의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 402의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:421의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 424; 서열 번호: 426; 그리고 서열 번호: 428의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 422의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 403; 서열 번호: 405; 서열 번호: 407; 그리고 서열번호: 409의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 401의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 402의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 423; 서열 번호: 425; 서열 번호: 427; 그리고 서열번호: 429의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 421의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 422의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 401 또는 서열 번호: 402의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편들은 서열 번호: 421 또는 서열 번호: 422의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 404; 서열 번호: 406; 그리고 서열번호: 408의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 401의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 402의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 424; 서열 번호: 426; 그리고 서열번호: 428의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 421의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 422의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 403; 서열 번호: 405; 서열번호: 407 그리고 서열번호: 409의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 401의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 402의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 423; 서열 번호: 425; 서열번호: 427 그리고 서열번호: 429의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 421의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 422의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 402의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 422의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 402의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 404; 서열 번호: 406; 그리고 서열번호: 408) ; 그리고 서열 번호: 422의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 424; 서열 번호: 426; 그리고 서열번호: 428) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 402의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 422의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 402의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 403; 서열 번호: 405; 서열번호: 407 그리고 서열번호: 409) ; 그리고 서열 번호: 422의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 423; 서열 번호: 425; 서열 번호: 427; 그리고 서열번호: 429).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 401 그리고 서열번호: 421을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab11이거나, 또는 Ab11의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab11과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab11과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab11과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab11에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 402의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 422의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 402 및/또는 서열 번호: 422의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab11의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab11 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab11의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab12
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGRLVTPGGSLTLTCTVSGIDLSSNAISWVRQAPEKGLEWIAVIYVVGATDYASWAKGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARVYDSGWNHFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 441).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGRLVTPGGSLTLTCTVSGIDLSSNAISWVRQAPEKGLEWIAVIYVVGATDYASWAKGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARVYDSGWNHFNLWGPGTLVTVSS (서열 번호: 442).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab12와 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 450).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQVSQSISSWLSWYQKKPGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISGVECADAATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 461).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQVSQSISSWLSWYQKKPGQRPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTEFTLTISGVECADAATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTEVVVKR (서열 번호: 462).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab12와 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 470).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 444; 서열 번호: 446; 그리고 서열 번호: 448의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 441의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 442의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:461의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 464; 서열 번호: 466; 그리고 서열 번호: 468의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 462의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 443; 서열 번호: 445; 서열 번호: 447; 그리고 서열번호: 449의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 441의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 442의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 463; 서열 번호: 465; 서열 번호: 467; 그리고 서열번호: 469의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 461의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 462의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 441 또는 서열 번호: 442의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 461 또는 서열 번호: 462의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 444; 서열 번호: 446; 그리고 서열번호: 448의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 441의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 442의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 464; 서열 번호: 466; 그리고 서열번호: 468의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 461의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 462의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 443; 서열 번호: 445; 서열번호: 447 그리고 서열번호: 449의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 441의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 442의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 463; 서열 번호: 465; 서열번호: 467 그리고 서열번호: 469의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 461의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 462의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 442의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 462의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 442의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 444; 서열 번호: 446; 그리고 서열번호: 448) ; 그리고 서열 번호: 462의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 464; 서열 번호: 466; 그리고 서열번호: 468) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 442의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 462의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 442의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 443; 서열 번호: 445; 서열번호: 447 그리고 서열번호: 449) ; 그리고 서열 번호: 462의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 463; 서열 번호: 465; 서열 번호: 467; 그리고 서열번호: 469).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 441 그리고 서열번호: 461을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab12이거나, 또는 Ab12의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab12와 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab12와 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab12와 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab12에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 442의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 462의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 442 및/또는 서열 번호: 462의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab12의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab12 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab12의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab13
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNAISWVRQAPGKGLEWVAVIYVVGATDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSGWNHFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 481).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNAISWVRQAPGKGLEWVAVIYVVGATDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSGWNHFNLWGQGTLVTVSS (서열 번호: 482).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab13과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 490).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DYQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQVSQSISSWLSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 501).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DYQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQVSQSISSWLSWYQQKPGKAPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVSNVDNAFGGGTKVEIKR (서열 번호: 502).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab13과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 510).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 484; 서열 번호: 486; 그리고 서열 번호: 488의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 481의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 482의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:501의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 504; 서열 번호: 506; 그리고 서열 번호: 508의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 502의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 483; 서열 번호: 485; 서열 번호: 487; 그리고 서열번호: 489의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 481의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 482의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 503; 서열 번호: 505; 서열 번호: 507; 그리고 서열번호: 509의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 501의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 502의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 481 또는 서열 번호: 482의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 501 또는 서열 번호: 502의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 484; 서열 번호: 486; 그리고 서열번호: 488의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 481의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 482의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 504; 서열 번호: 506; 그리고 서열번호: 508의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 501의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 502의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 483; 서열 번호: 485; 서열번호: 487 그리고 서열번호: 489의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 481의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 482의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 503; 서열 번호: 505; 서열번호: 507 그리고 서열번호: 509의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 501의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 502의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 482의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 502의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 482의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 484; 서열 번호: 486; 그리고 서열번호: 488) ; 그리고 서열 번호: 502의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 504; 서열 번호: 506; 그리고 서열번호: 508) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 482의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 502의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 482의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 483; 서열 번호: 485; 서열번호: 487 그리고 서열번호: 489) ; 그리고 서열 번호: 502의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 503; 서열 번호: 505; 서열 번호: 507; 그리고 서열번호: 509).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 481 그리고 서열번호: 501을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab13이거나, 또는 Ab13의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab13과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab13과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab13과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab13에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 482의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 502의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 482 및/또는 서열 번호: 502의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab13의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab13 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab13의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab14
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSNYAMTWVRQAPGKGLEWIGVISFGGNTYYANWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARWDAENNEILNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 521).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSNYAMTWVRQAPGKGLEWIGVISFGGNTYYANWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARWDAENNEILNLWGQGTLVTVSS (서열 번호: 522).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab14와 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 530).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESIESYLAWYQQKSGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQGDAWSNVDNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 541).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESIESYLAWYQQKSGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQGDAWSNVDNVFGGGTEVVVKR (서열 번호: 542).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab14와 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 550).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 524; 서열 번호: 526; 그리고 서열 번호: 528의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 521의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 522의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:541의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 544; 서열 번호: 546; 그리고 서열 번호: 548의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 542의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 523; 서열 번호: 525; 서열 번호: 527; 그리고 서열번호: 529의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 521의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 522의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 543; 서열 번호: 545; 서열 번호: 547; 그리고 서열번호: 549의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 541의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 542의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 521 또는 서열 번호: 522의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 541 또는 서열 번호: 542의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 524; 서열 번호: 526; 그리고 서열번호: 528의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 521의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 522의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 544; 서열 번호: 546; 그리고 서열번호: 548의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 541의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 542의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 523; 서열 번호: 525; 서열번호: 527 그리고 서열번호: 529의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 521의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 522의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 543; 서열 번호: 545; 서열번호: 547 그리고 서열번호: 549의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 541의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 542의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 522의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 542의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 522의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 524; 서열 번호: 526; 그리고 서열번호: 528) ; 그리고 서열 번호: 542의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 544; 서열 번호: 546; 그리고 서열번호: 548) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 522의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 542의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 522의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 523; 서열 번호: 525; 서열번호: 527 그리고 서열번호: 529) ; 그리고 서열 번호: 542의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 543; 서열 번호: 545; 서열 번호: 547; 그리고 서열번호: 549).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 521 그리고 서열번호: 541을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab14이거나, 또는 Ab14의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab14와 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab14와 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab14와 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab14에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 522의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 542의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 522 및/또는 서열 번호: 542의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab14의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab14 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab14의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab15
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSNYAMTWVRQAPGKGLEWIGVISFGGNTYYANWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARWDAENNEILNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 561).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSNYAMTWVRQAPGKGLEWIGVISFGGNTYYANWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARWDAENNEILNLWGPGTLVTVSS (서열 번호: 562).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab15와 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 570).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESISSYLAWYQQKSGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQGDAWSNVDNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 581).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESISSYLAWYQQKSGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQGDAWSNVDNVFGGGTEVVVKR (서열 번호: 582).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab15와 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 590).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 564; 서열 번호: 566; 그리고 서열 번호: 568의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 561의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 562의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:581의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 584; 서열 번호: 586; 그리고 서열 번호: 588의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 582의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 563; 서열 번호: 565; 서열 번호: 567; 그리고 서열번호: 569의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 561의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 562의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 583; 서열 번호: 585; 서열 번호: 587; 그리고 서열번호: 589의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 581의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 582의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 561 또는 서열 번호: 562의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 581 또는 서열 번호: 582의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 564; 서열 번호: 566; 그리고 서열번호: 568의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 561의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 562의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 584; 서열 번호: 586; 그리고 서열번호: 588의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 581의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 582의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 563; 서열 번호: 565; 서열번호: 567 그리고 서열번호: 569의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 561의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 562의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 583; 서열 번호: 585; 서열번호: 587 그리고 서열번호: 589의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 581의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 582의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 562의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 582의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 562의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 564; 서열 번호: 566; 그리고 서열번호: 568) ; 그리고 서열 번호: 582의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 584; 서열 번호: 586; 그리고 서열번호: 588) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 562의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 582의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 562의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 563; 서열 번호: 565; 서열번호: 567 그리고 서열번호: 569) ; 그리고 서열 번호: 582의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 583; 서열 번호: 585; 서열 번호: 587; 그리고 서열번호: 589).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 561 그리고 서열번호: 581을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab15이거나, 또는 Ab15의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab15와 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab15와 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab15와 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab15에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 562의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 582의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 562 및/또는 서열 번호: 582의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab15의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab15 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab15의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab16
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSNYAMGWVRQAPGKGLEYIGMIGVNGRAWYATWAKGRFTISKTSPTVDLKITSPTTEDTATYFCARLIDERSTYSYVFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 601).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSNYAMGWVRQAPGKGLEYIGMIGVNGRAWYATWAKGRFTISKTSPTVDLKITSPTTEDTATYFCARLIDERSTYSYVFDLWGQGTLVTVSS (서열 번호: 602).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab16과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 610).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQGSQSLYNNNAFSWYQQKPGQPPKLLIYDASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCADAATYYCQGEFSCGDVDCIAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 621).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQGSQSLYNNNAFSWYQQKPGQPPKLLIYDASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCADAATYYCQGEFSCGDVDCIAFGGGTEVVVKR (서열 번호: 622).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab16과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 630).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 604; 서열 번호: 606; 그리고 서열 번호: 608의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 601의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 602의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:621의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 624; 서열 번호: 626; 그리고 서열 번호: 628의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 622의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 603; 서열 번호: 605; 서열 번호: 607; 그리고 서열번호: 609의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 601의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 602의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 623; 서열 번호: 625; 서열 번호: 627; 그리고 서열번호: 629의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 621의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 622의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 601 또는 서열 번호: 602의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 단편들은 서열 번호: 621 또는 서열 번호: 622의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 604; 서열 번호: 606; 그리고 서열번호: 608의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 601의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 602의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 624; 서열 번호: 626; 그리고 서열번호: 628의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 621의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 622의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 603; 서열 번호: 605; 서열번호: 607 그리고 서열번호: 609의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 601의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 602의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 623; 서열 번호: 625; 서열번호: 627 그리고 서열번호: 629의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 621의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 622의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 602의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 622의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 602의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 604; 서열 번호: 606; 그리고 서열번호: 608) ; 그리고 서열 번호: 622의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 624; 서열 번호: 626; 그리고 서열번호: 628) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 602의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 622의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 602의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 603; 서열 번호: 605; 서열번호: 607 그리고 서열번호: 609) ; 그리고 서열 번호: 622의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 623; 서열 번호: 625; 서열 번호: 627; 그리고 서열번호: 629).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 601 그리고 서열번호: 621을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab16이거나, 또는 Ab16의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab16과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab16과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab16과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab16에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 602의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 622의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 602 및/또는 서열 번호: 622의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab16의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab16 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab16의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab17
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVPPGTPLTLTCTVSGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLEYIGMIDVSGSTYYADWAKGRLTISKTPTTVDLEITSPTTEDTATYFCARLIDERSTYSYAFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 641).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVPPGTPLTLTCTVSGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLEYIGMIDVSGSTYYADWAKGRLTISKTPTTVDLEITSPTTEDTATYFCARLIDERSTYSYAFDLWGQGTLVTVSS (서열 번호: 642).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab17과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 650).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASQSFYNNGAFSWYQQKPGQPPKLLIYDASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCGDAATYYCQGEFSCGSADCVAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 661).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASQSFYNNGAFSWYQQKPGQPPKLLIYDASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCGDAATYYCQGEFSCGSADCVAFGGGTEVVVKR (서열 번호: 662).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab17과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 670).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 644; 서열 번호: 646; 그리고 서열 번호: 648의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 641의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 642의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:661의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 664; 서열 번호: 666; 그리고 서열 번호: 668의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 662의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 643; 서열 번호: 645; 서열 번호: 647; 그리고 서열번호: 649의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 641의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 642의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 663; 서열 번호: 665; 서열 번호: 667; 그리고 서열번호: 669의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 661의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 662의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 641 또는 서열 번호: 642의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 661 또는 서열 번호: 662의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 644; 서열 번호: 646; 그리고 서열번호: 648의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 641의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 642의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 664; 서열 번호: 666; 그리고 서열번호: 668의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 661의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 662의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 643; 서열 번호: 645; 서열번호: 647 그리고 서열번호: 649의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 641의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 642의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 663; 서열 번호: 665; 서열번호: 667 그리고 서열번호: 669의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 661의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 662의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 642의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 662의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 642의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 644; 서열 번호: 646; 그리고 서열번호: 648) ; 그리고 서열 번호: 662의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 664; 서열 번호: 666; 그리고 서열번호: 668) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 642의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 662의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 642의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 643; 서열 번호: 645; 서열번호: 647 그리고 서열번호: 649) ; 그리고 서열 번호: 662의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 663; 서열 번호: 665; 서열 번호: 667; 그리고 서열번호: 669).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 641 그리고 서열번호: 661을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab17이거나, 또는 Ab17의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab17과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab17과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab17과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab17에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 642의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 662의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 642 및/또는 서열 번호: 662의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab17의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab17 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab17의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab18
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYDMSWVRQAPGKGLEWIGIIYAGSASTWFASWVKGRFTISKTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARVGYSGYGYDDNLDMWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 681).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYDMSWVRQAPGKGLEWIGIIYAGSASTWFASWVKGRFTISKTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARVGYSGYGYDDNLDMWGQGTLVTVSS (서열 번호: 682).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab18과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 690).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISTALAWYQQKPGQRPKLLIYDASKLASGVSSRFKGSGSGAQFTLTISGVECADAATYYCHQGYSSSNVDNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 701).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISTALAWYQQKPGQRPKLLIYDASKLASGVSSRFKGSGSGAQFTLTISGVECADAATYYCHQGYSSSNVDNTFGGGTEVVVKR (서열 번호: 702).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab18과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 710).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 684; 서열 번호: 686; 그리고 서열 번호: 688의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 681의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 682의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:701의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 704; 서열 번호: 706; 그리고 서열 번호: 708의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 702의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 683; 서열 번호: 685; 서열 번호: 687; 그리고 서열번호: 689의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 681의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 682의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 703; 서열 번호: 705; 서열 번호: 707; 그리고 서열번호: 709의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 701의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 702의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 681 또는 서열 번호: 682의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 701 또는 서열 번호: 702의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 684; 서열 번호: 686; 그리고 서열번호: 688의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 681의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 682의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 704; 서열 번호: 706; 그리고 서열번호: 708의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 701의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 702의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 683; 서열 번호: 685; 서열번호: 687 그리고 서열번호: 689의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 681의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 682의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 703; 서열 번호: 705; 서열번호: 707 그리고 서열번호: 709의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 701의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 702의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 682의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 702의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 682의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 684; 서열 번호: 686; 그리고 서열번호: 688) ; 그리고 서열 번호: 702의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 704; 서열 번호: 706; 그리고 서열번호: 708) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 682의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 702의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 682의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 683; 서열 번호: 685; 서열번호: 687 그리고 서열번호: 689) ; 그리고 서열 번호: 702의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 703; 서열 번호: 705; 서열 번호: 707; 그리고 서열번호: 709).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 681 그리고 서열번호: 701을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab18이거나, 또는 Ab18의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab18과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab18과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab18과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab18에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 682의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 702의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 682 및/또는 서열 번호: 702의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab18의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab18 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab18의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab19
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYWMGWVRQAPGEGLEWIGTISYDGNTYYASWAKGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTAIYFCATVNYPDYSTGAFNIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 721).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSNYWMGWVRQAPGEGLEWIGTISYDGNTYYASWAKGRFTISRTSTTVDLKMTSLTTEDTAIYFCATVNYPDYSTGAFNIWGPGTLVTVSS (서열 번호: 722).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab19과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 730).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASQSIDNYLAWYQQKPGQRPRLLIYYTSTLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQFTAYYSTYIGAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 741).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASQSIDNYLAWYQQKPGQRPRLLIYYTSTLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQFTAYYSTYIGAFGGGTEVVVKR (서열 번호: 742).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab19와 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 750).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 724; 서열 번호: 726; 그리고 서열 번호: 728의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 721의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 722의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:741의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 744; 서열 번호: 746; 그리고 서열 번호: 748의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 742의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 723; 서열 번호: 725; 서열 번호: 727; 그리고 서열번호: 729의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 721의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 722의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 743; 서열 번호: 745; 서열 번호: 747; 그리고 서열번호: 749의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 741의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 742의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 721 또는 서열 번호: 722의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 741 또는 서열 번호: 742의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 724; 서열 번호: 726; 그리고 서열번호: 728의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 721의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 722의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 744; 서열 번호: 746; 그리고 서열번호: 748의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 741의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 742의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 723; 서열 번호: 725; 서열번호: 727 그리고 서열번호: 729의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 721의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 722의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 743; 서열 번호: 745; 서열번호: 747 그리고 서열번호: 749의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 741의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 742의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 722의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 742의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 722의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 724; 서열 번호: 726; 그리고 서열번호: 728) ; 그리고 서열 번호: 742의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 744; 서열 번호: 746; 그리고 서열번호: 748) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 722의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 742의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 722의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 723; 서열 번호: 725; 서열번호: 727 그리고 서열번호: 729) ; 그리고 서열 번호: 742의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 743; 서열 번호: 745; 서열 번호: 747; 그리고 서열번호: 749).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 721 그리고 서열번호: 741을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab19이거나, 또는 Ab19의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab19와 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab19와 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab19와 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab19에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 722의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 742의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 722 및/또는 서열 번호: 742의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab19의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab19 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab19의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab20
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSNYWMGWVRQAPGKGLEWIGTISYDGNTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATVNYPDYSTGAFNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 761).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSNYWMGWVRQAPGKGLEWIGTISYDGNTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATVNYPDYSTGAFNIWGQGTLVTVSS (서열 번호: 762).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab20과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 770).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSIDNYLAWYQQKPGKVPKLLIYYTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQFTAYYSTYIGAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 781).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSIDNYLAWYQQKPGKVPKLLIYYTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQFTAYYSTYIGAFGGGTKVEIKR (서열 번호: 782).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab20과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 790).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 764; 서열 번호: 766; 그리고 서열 번호: 768의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 761의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 762의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:781의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 784; 서열 번호: 786; 그리고 서열 번호: 788의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 782의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 763; 서열 번호: 765; 서열 번호: 767; 그리고 서열번호: 769의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 761의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 762의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 783; 서열 번호: 785; 서열 번호: 787; 그리고 서열번호: 789의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 781의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 782의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 761 또는 서열 번호: 762의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 781 또는 서열 번호: 782의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 764; 서열 번호: 766; 그리고 서열번호: 768의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 761의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 762의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 784; 서열 번호: 786; 그리고 서열번호: 788의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 781의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 782의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 763; 서열 번호: 765; 서열번호: 767 그리고 서열번호: 769의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 761의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 762의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 783; 서열 번호: 785; 서열번호: 787 그리고 서열번호: 789의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 781의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 782의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 762의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 782의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 762의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 764; 서열 번호: 766; 그리고 서열번호: 768) ; 그리고 서열 번호: 782의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 784; 서열 번호: 786; 그리고 서열번호: 788) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 762의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 782의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 762의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 763; 서열 번호: 765; 서열번호: 767 그리고 서열번호: 769) ; 그리고 서열 번호: 782의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 783; 서열 번호: 785; 서열 번호: 787; 그리고 서열번호: 789).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 761 그리고 서열번호: 781을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab20이거나, 또는 Ab20의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab20과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab20과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab20과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab20에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 762의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 782의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 762 및/또는 서열 번호: 782의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab20의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab20 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab20의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab21
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYYMSWVRQAPGKGLEWIGIIYVSGITDYARWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARHIDSSGWDGLGIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 801).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYYMSWVRQAPGKGLEWIGIIYVSGITDYARWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARHIDSSGWDGLGIWGQGTLVTVSS (서열 번호: 802).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab21과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 810).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESISSYLNWYQQKLGQPPKLLIYRASTLTSGVSSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQQTYGYSDTDNSFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 821).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESISSYLNWYQQKLGQPPKLLIYRASTLTSGVSSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQQTYGYSDTDNSFGGGTEVVVKR (서열 번호: 822).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab21과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 830).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 804; 서열 번호: 806; 그리고 서열 번호: 808의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 801의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 802의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:821의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 824; 서열 번호: 826; 그리고 서열 번호: 828의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 822의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 803; 서열 번호: 805; 서열 번호: 807; 그리고 서열번호: 809의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 801의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 802의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 823; 서열 번호: 825; 서열 번호: 827; 그리고 서열번호: 829의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 821의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 822의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 801 또는 서열 번호: 802의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 821 또는 서열 번호: 822의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 804; 서열 번호: 806; 그리고 서열번호: 808의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 801의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 802의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 824; 서열 번호: 826; 그리고 서열번호: 828의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 821의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 822의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 803; 서열 번호: 805; 서열번호: 807 그리고 서열번호: 809의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 801의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 802의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 823; 서열 번호: 825; 서열번호: 827 그리고 서열번호: 829의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 821의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 822의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 802의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 822의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 802의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 804; 서열 번호: 806; 그리고 서열번호: 808) ; 그리고 서열 번호: 822의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 824; 서열 번호: 826; 그리고 서열번호: 828) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 802의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 822의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 802의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 803; 서열 번호: 805; 서열번호: 807 그리고 서열번호: 809) ; 그리고 서열 번호: 822의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 823; 서열 번호: 825; 서열 번호: 827; 그리고 서열번호: 829).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 801 그리고 서열번호: 821을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab21이거나, 또는 Ab21의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab21과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab21과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab21과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab21에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 802의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 822의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 802 및/또는 서열 번호: 822의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab21의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab21 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab21의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab23
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFTIGRYYMSWVRQAPGKGLEWIGIIYTHGVNPDYASWAKGRFTISRPSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARVGGFNDYSDIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 841).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFTIGRYYMSWVRQAPGKGLEWIGIIYTHGVNPDYASWAKGRFTISRPSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARVGGFNDYSDIWGPGTLVTVSS (서열 번호: 842).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab23과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 850).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESISTYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQGYSYSNVDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 861).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASESISTYLAWYQQKPGQPPKLLIYRASTLASGVSSRFKGSGSGTQFTLTISGVECADAATYYCQQGYSYSNVDNAFGGGTEVVVKR (서열 번호: 862).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab23과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 870).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 844; 서열 번호: 846; 그리고 서열 번호: 848의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 841의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 842의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:861의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 864; 서열 번호: 866; 그리고 서열 번호: 868의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 862의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 843; 서열 번호: 845; 서열 번호: 847; 그리고 서열번호: 849의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 841의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 842의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 863; 서열 번호: 865; 서열 번호: 867; 그리고 서열번호: 869의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 861의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 862의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 841 또는 서열 번호: 842의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 861 또는 서열 번호: 862의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 844; 서열 번호: 846; 그리고 서열번호: 848의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 841의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 842의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 864; 서열 번호: 866; 그리고 서열번호: 868의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 861의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 862의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 843; 서열 번호: 845; 서열번호: 847 그리고 서열번호: 849의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 841의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 842의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 863; 서열 번호: 865; 서열번호: 867 그리고 서열번호: 869의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 861의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 862의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 842의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 862의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 842의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 844; 서열 번호: 846; 그리고 서열번호: 848) ; 그리고 서열 번호: 862의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 864; 서열 번호: 866; 그리고 서열번호: 868) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 842의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 862의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 842의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 843; 서열 번호: 845; 서열번호: 847 그리고 서열번호: 849) ; 그리고 서열 번호: 862의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 863; 서열 번호: 865; 서열 번호: 867; 그리고 서열번호: 869).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 841 그리고 서열번호: 861을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab23이거나, 또는 Ab23의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab23과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab23과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab23과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab23에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 842의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 862의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 842 및/또는 서열 번호: 862의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab23의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab23 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab23의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab24
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVGRYYMSWVRQAPGKGLEWIGIIYTHGVNPDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGGFNDYSDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 881).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVGRYYMSWVRQAPGKGLEWIGIIYTHGVNPDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVGGFNDYSDIWGQGTLVTVSS (서열 번호: 882).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab24와 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 890).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASESISTYLAWYQQKPGKVPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQGYSYSNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 901).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASESISTYLAWYQQKPGKVPKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQQGYSYSNVDNAFGGGTKVEIKR (서열 번호: 902).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab24와 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 910).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 884; 서열 번호: 886; 그리고 서열 번호: 888의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 881의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 882의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:901의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 904; 서열 번호: 906; 그리고 서열 번호: 908의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 902의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 883; 서열 번호: 885; 서열 번호: 887; 그리고 서열번호: 889의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 881의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 882의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 903; 서열 번호: 905; 서열 번호: 907; 그리고 서열번호: 909의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 901의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 902의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 881 또는 서열 번호: 882의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 901 또는 서열 번호: 902의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 884; 서열 번호: 886; 그리고 서열번호: 888의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 881의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 882의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 904; 서열 번호: 906; 그리고 서열번호: 908의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 901의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 902의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 883; 서열 번호: 885; 서열번호: 887 그리고 서열번호: 889의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 881의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 882의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 903; 서열 번호: 905; 서열번호: 907 그리고 서열번호: 909의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 901의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 902의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 882의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 902의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 882의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 884; 서열 번호: 886; 그리고 서열번호: 888) ; 그리고 서열 번호: 902의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 904; 서열 번호: 906; 그리고 서열번호: 908) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 882의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 902의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 882의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 883; 서열 번호: 885; 서열번호: 887 그리고 서열번호: 889) ; 그리고 서열 번호: 902의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 903; 서열 번호: 905; 서열 번호: 907; 그리고 서열번호: 909).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 881 그리고 서열번호: 901을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab24이거나, 또는 Ab24의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab24와 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab24와 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab24와 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab24에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 882의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 902의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 882 및/또는 서열 번호: 902의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab24의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab24 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab24의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab25
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYAMGWFRQAPGKGLEWIAYIFASGSTYYASWAKGRFTISKTSTTVELKITSLTTEDTATYFCARGSGARFFPNYFAIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 921).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTASGFSLSSYAMGWFRQAPGKGLEWIAYIFASGSTYYASWAKGRFTISKTSTTVELKITSLTTEDTATYFCARGSGARFFPNYFAIWGPGTLVTVSS (서열 번호: 922).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab25와 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 930).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QVLTQTASSVSAAVGGTVTISCQSSQSVTNNNDLAWYQQKPGQPPKLLIYQASKLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCQGSYSGGICAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 941).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QVLTQTASSVSAAVGGTVTISCQSSQSVTNNNDLAWYQQKPGQPPKLLIYQASKLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECDDAATYYCQGSYSGGICAFGGGTEVVVKR (서열 번호: 942).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab25와 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 950).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 924; 서열 번호: 926; 그리고 서열 번호: 928의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 921의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 922의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:941의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 944; 서열 번호: 946; 그리고 서열 번호: 948의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 942의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 923; 서열 번호: 925; 서열 번호: 927; 그리고 서열번호: 929의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 921의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 922의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 943; 서열 번호: 945; 서열 번호: 947; 그리고 서열번호: 949의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 941의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 942의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 921 또는 서열 번호: 922의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 941 또는 서열 번호: 942의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 924; 서열 번호: 926; 그리고 서열번호: 928의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 921의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 922의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 944; 서열 번호: 946; 그리고 서열번호: 948의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 941의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 942의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 923; 서열 번호: 925; 서열번호: 927 그리고 서열번호: 929의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 921의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 922의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 943; 서열 번호: 945; 서열번호: 947 그리고 서열번호: 949의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 941의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 942의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 922의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 942의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 922의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 924; 서열 번호: 926; 그리고 서열번호: 928) ; 그리고 서열 번호: 942의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 944; 서열 번호: 946; 그리고 서열번호: 948) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 922의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 942의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 922의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 923; 서열 번호: 925; 서열번호: 927 그리고 서열번호: 929) ; 그리고 서열 번호: 942의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 943; 서열 번호: 945; 서열 번호: 947; 그리고 서열번호: 949).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 921 그리고 서열번호: 941을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab25이거나, 또는 Ab25의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab25와 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab25와 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab25와 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab25에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 922의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 942의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 922 및/또는 서열 번호: 942의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab25의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab25 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab25의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab26
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYTMNWVRQAPGKGLEYIGFISSSSSIDYVSWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDFYADYIGGGYPYIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 961).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSTYTMNWVRQAPGKGLEYIGFISSSSSIDYVSWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARDFYADYIGGGYPYIWGPGTLVTVSS (서열 번호: 962).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab26과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 970).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ADVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASQSISSYLSWYQQKPGQPPKLLIYGASKLTSGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQSNYDIYSYAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 981).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ADVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASQSISSYLSWYQQKPGQPPKLLIYGASKLTSGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQSNYDIYSYAFGGGTEVVVKR (서열 번호: 982).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab26과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 990).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 964; 서열 번호: 966; 그리고 서열 번호: 968의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 961의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 962의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:981의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 984; 서열 번호: 986; 그리고 서열 번호: 988의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 982의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 963; 서열 번호: 965; 서열 번호: 967; 그리고 서열번호: 969의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 961의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 962의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 983; 서열 번호: 985; 서열 번호: 987; 그리고 서열번호: 989의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 981의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 982의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 961 또는 서열 번호: 962의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 981 또는 서열 번호: 982의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 964; 서열 번호: 966; 그리고 서열번호: 968의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 961의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 962의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 984; 서열 번호: 986; 그리고 서열번호: 988의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 981의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 982의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 963; 서열 번호: 965; 서열번호: 967 그리고 서열번호: 969의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 961의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 962의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 983; 서열 번호: 985; 서열번호: 987 그리고 서열번호: 989의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 981의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 982의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 962의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 982의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 962의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 964; 서열 번호: 966; 그리고 서열번호: 968) ; 그리고 서열 번호: 982의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 984; 서열 번호: 986; 그리고 서열번호: 988) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 962의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 982의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 962의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 963; 서열 번호: 965; 서열번호: 967 그리고 서열번호: 969) ; 그리고 서열 번호: 982의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 983; 서열 번호: 985; 서열 번호: 987; 그리고 서열번호: 989).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 961 그리고 서열번호: 981을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab26이거나, 또는 Ab26의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab26과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab26과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab26과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab26에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 962의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 982의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 962 및/또는 서열 번호: 982의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab26의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab26 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab26의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab27
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGDLVKPGGTLTLTCTASGFSFSDDHYMCWVRQAPGKGLQWIACMYVGSSGATYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDDWTSYYAWGYWALWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 1001).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: QSLEESGGDLVKPGGTLTLTCTASGFSFSDDHYMCWVRQAPGKGLQWIACMYVGSSGATYYASWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDDWTSYYAWGYWALWGPGTLVTVSS (서열 번호: 1002).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab27과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 1010).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ADIVMTQNPASVSEPVGGTVTIKCQASQSVNSWLSWYQQKPGQPPKFLIYKASTLASGVSSRFKGSGIGTEFTLTISDLECADAATYYCQFSNSGTIYGSGFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 1021).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ADIVMTQNPASVSEPVGGTVTIKCQASQSVNSWLSWYQQKPGQPPKFLIYKASTLASGVSSRFKGSGIGTEFTLTISDLECADAATYYCQFSNSGTIYGSGFGGGTEVVVKR (서열 번호: 1022).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab27과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 1030).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 1004; 서열 번호: 1006; 그리고 서열 번호: 1008의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 1001의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 1002의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:1021의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 1024; 서열 번호: 1026; 그리고 서열 번호: 1028의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 1003; 서열 번호: 1005; 서열 번호: 1007; 그리고 서열번호: 1009의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 1001의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 1002의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 1023; 서열 번호: 1025; 서열 번호: 1027; 그리고 서열번호: 1029의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 1021의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 1001 또는 서열 번호: 1002의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 1021 또는 서열 번호: 1022의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1004; 서열 번호: 1006; 그리고 서열번호: 1008의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 1001의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 1002의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1024; 서열 번호: 1026; 그리고 서열번호: 1028의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 1021의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1003; 서열 번호: 1005; 서열번호: 1007 그리고 서열번호: 1009의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 1001의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 1002의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1023; 서열 번호: 1025; 서열번호: 1027 그리고 서열번호: 1029의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 1021의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 1002의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 1002의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 1004; 서열 번호: 1006; 그리고 서열번호: 1008) ; 그리고 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 1024; 서열 번호: 1026; 그리고 서열번호: 1028) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 1002의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 1002의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 1003; 서열 번호: 1005; 서열번호: 1007 그리고 서열번호: 1009) ; 그리고 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 1023; 서열 번호: 1025; 서열 번호: 1027; 그리고 서열번호: 1029).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 1001 그리고 서열번호: 1021을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab27이거나, 또는 Ab27의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab27과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab27과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab27과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab27에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 1002의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 1002 및/또는 서열 번호: 1022의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab27의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab27 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab27의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
항체 Ab28
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 중쇄 서열을 보유하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNAISWVRQAPGKGLEWVGVIYVIGVTDYASSAQGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSGWNHFNLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 1041).
한 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 중쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNAISWVRQAPGKGLEWVGVIYVIGVTDYASSAQGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARVYDSGWNHFNLWGQGTLVTVSS (서열 번호: 1042).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 중쇄 서열을 포함하고, Ab28과 동일한 에피토프성 특이성을 소유한 HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호: 1050).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVANVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 1061).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 가변 경쇄 서열을 포함하고, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQAYSVANVDNAFGGGTKVEIKR (서열 번호: 1062).
또다른 구체예에서, 본 발명은 하기에서 제시된 서열이 포함된 불변 경쇄 서열을 포함하고, Ab28과 동일한 에피토프에 결합하는, HGF에 대하여 결합 특이성을 가지는 항체 또는 항체 단편들을 포함한다: TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열 번호: 1070).
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 1044; 서열 번호: 1046; 그리고 서열 번호: 1048의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개가 포함된 HGF에 대하여 결합 특이성을 보유한 항체 및 항체 단편들을 포함하는데, 이들 서열은 서열 번호: 1041의 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하거나 또는 서열 번호: 1042의 가변 중쇄 서열을 포함하고, 및/또는 서열 번호:1061의 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 대응하는 서열 번호: 1064; 서열 번호: 1066; 그리고 서열 번호: 1068의 폴리펩티드 서열중 1, 2, 또는 3개를 더 포함하거나, 또는 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 서열을 포함하거나, 또는 이들에 대하여 최소한 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 서열 조합을 포함하는 항체 또는 단편들을 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들은 하나 또는 그 이상의 구체화된 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 조합, 또는 상기에서 제시된 중쇄 및 경쇄 서열의 조합, 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함하거나, 또는 대안으로 이로 구성된다.
본 발명은 서열 번호: 1043; 서열 번호: 1045; 서열 번호: 1047; 그리고 서열번호: 1049의 폴리펩티드 서열 1, 2, 3, 또는 4개를 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 1041의 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 1042의 가변 중쇄 서열에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 1063; 서열 번호: 1065; 서열 번호: 1067; 그리고 서열번호: 1069의 폴리펩티드의 1, 2, 3, 또는 4개의 서열을 포함하는 항-HGF 항체 및 항체 단편들을 더 고려하는데, 이들은 서열 번호: 1061의 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역) 또는 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 서열에 상응하며, 또는 이들 폴리펩티드 서열의 조합 또는 이에 최소한 80%, 90% 또는 95% 동일한 서열을 더 포함한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들은 상기에서 제시된 바의 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함하거나 또는 대안으로 이들로 구성되는데, 이때 이들 모든 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열이 포함된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 1041 또는 서열 번호: 1042의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체 단편들은 서열 번호: 1061 또는 서열 번호: 1062의 폴리펩티드 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 폴리펩티드를 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다.
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1044; 서열 번호: 1046; 그리고 서열번호: 1048의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 1041의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 1042의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 특이성을 보유하는 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1064; 서열 번호: 1066; 그리고 서열번호: 1068의 1, 2, 또는 3개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 1061의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1043; 서열 번호: 1045; 서열번호: 1047 그리고 서열번호: 1049의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 1041의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 1042의 가변 중쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 주제 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1063; 서열 번호: 1065; 서열번호: 1067 그리고 서열번호: 1069의 1, 2, 3, 또는 4개의 폴리펩티드 서열을 포함하는데 (또는 대안으로 구성되는데), 이들은 서열 번호: 1061의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열의 틀구조 영역 (FRs, 또는 불변 영역)에 상응한다 .
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 1042의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 1042의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 1044; 서열 번호: 1046; 그리고 서열번호: 1048) ; 그리고 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 1064; 서열 번호: 1066; 그리고 서열번호: 1068) 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 하나 또는 그 이상의 상기 항체 단편들이 포함된 항체 단편들을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 결합 특이성을 가지는 상기 항체의 단편들은 하기 항체 단편들 모두가 포함된, 1, 2, 3개 또는 그 이상을 포함하거나, 또는 대안으로 구성된다: 서열 번호: 1042의 가변 중쇄 영역; 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 영역; 서열 번호: 1042의 가변 중쇄 영역의 상보성-결정 영역 (서열 번호: 1043; 서열 번호: 1045; 서열번호: 1047 그리고 서열번호: 1049) ; 그리고 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 영역의 틀구조 영역 (서열 번호: 1063; 서열 번호: 1065; 서열 번호: 1067; 그리고 서열번호: 1069).
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 상기 항-HGF 항체는 서열 번호: 1041 그리고 서열번호: 1061을 포함하는 (또는 대안으로 구성되는) Ab28이거나, 또는 Ab28의 CDRs을 포함하고, 본 명세서에서 제시한 최소한 하나의 생물학적 활성을 보유하는 항체 또는 항체 단편이거나, 또는 HGF에 결합함에 있어서 Ab28과 경쟁하는 항-HGF 항체, 바람직하게는 Ab28과 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 가지는 항체, 또는 HGF 상에 Ab28과 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 항체다.
본 발명의 추가 특별히 바람직한 구체예에서, 항체 단편들은 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함하는, 또는 대안으로 구성된다. 항체 Ab28에 있어서, 상기 Fab 단편은 바람직하게는 서열 번호: 1042의 가변 중쇄 서열 및 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 서열 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 포함한다. 본 발명의 이 구체예는 HGF에 대한 결합 특이성은 유지되는, 서열 번호: 1042 및/또는 서열 번호: 1062의 추가, 결손, 및 변이체가 포함된 Fabs를 더 포함한다.
본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 Ab28의 효소 절단(digestion) (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab28 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 홑배수체 또는 두배수체 효모, 이를 테면 홑배수체 또는 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 Ab28의 중쇄 및/또는 경쇄가 포함된 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드 뿐만 아니라 상기에서 제시된 단편들, 변이체, 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열의 조합들, 이들 모두를 포함하거나 또는 이에 최소한 90% 또는 95% 동일한 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 상기-확인된 VH 폴리펩티드 서열중 임의의 것을 포함하고; 상기-확인된 VL 폴리펩티드 서열중 임의의 것을 더 포함하는 단리된 항-HGF 항체를 고려하며, 이때 전술한 VH 또는 VL 폴리펩티드에서 하나 또는 그 이상의 틀구조 잔기 (FR 잔기)는 또다른 아미노산 잔기로 치환되고, 이로 인하여 HGF에 특이적으로 결합하는 항-HGF 항체가 된다. 본 발명은 이들 항체의 인간화된 형태와 키메라 형태를 고려한다. 상기 키메라 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgG5, IgG6, IgG7, IgG8, IgG9, IgG10, IgG11, IgG12, IgG13, IgG14, IgG15, IgG16, IgG17, IgG18 또는 IgG19, IgG20, IgG21로부터 유도된 Fc와 다른 항체 불변 영역을 포함할 수 있는데, 이들은 임의선택적으로 돌연변이되거나 또는 단편화될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 항체 또는 VH 또는 VL 폴리펩티드는 본 명세서에서 언급된 인간화(humanization) 공정에 앞서 하나 또는 그 이상의 토끼 B 세포 집단에서 유래되거나 또는 선택된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 인간 HGF 및 인간 HGF의 대립형질 변이체에 결합 특이성을 보유한 항-HGF 항체 및 이의 단편들은 인간 HGF의 영장류동물 상동체, 이를 테면 침팬지, 원숭이, 유인원(ape), 긴팔원숭이(gibbon), 고릴라, 여우원숭이(lemur) 그리고 다른 영장류동물에서 발현된 HGF가 포함된, 비-인간 HGF 폴리펩티드에 또한 결합할 수 있으며, 그리고 비-영장류동물 HGF 폴리펩티드, 이를 테면 토끼, 개, 설치류, 고양이, 그리고 다른 HGF 종 상동체에도 잠재적으로 결합할 수 있다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 상기 항-HGF 항체 및 이의 단편들은 HGFR(c-met)에 대한 결합 특이성을 보유하지 않는다. 본 발명의 추가 구체예에서, 상기 항-HGF 항체 및 이의 단편들은 HGF와 HGFR의 연합을 저해하지 않는다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 상기 항-HGF 항체 및 이의 단편들은 HGF와 HGFR 및/또는 이의 다량체들의 연합을 저해하고 및/또는 이의 생물학적 효과를 길항한다.
또한, 주제의 항-HGF 항체 및 이의 단편들은 효과인자 모이어티, 이를 테면 화학적 링커, 탐지가능한 모이어티, 이를 테면 예를 들면 형광 염료, 효소, 기질, 생물발광성 물질들, 방사능활성 물질들, 그리고 화학발광성 모이어티, 또는 기능적 모이어티, 이를 테면 스트렙타아비딘, 아비딘, 바이오틴, 세포독소, 세포독성 물질, 그리고 방사능활성 물질들을 추가하기 위하여, 해독후 변형될 수 있다.
탐지가능한 모이어티에 있어서, 추가적으로 예시적인 효소로는 홍당무과산화효소, 아세틸콜린에스테라제, 알칼리인산분해효소, 베타-갈락토시데이스 그리고 루시페레이스를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 더욱이 예시적인 형광 물질들은 로다민, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시안산염, 움베리페론, 디클로로트리아지닐아민, 피코에리트린 그리고 염화 단실을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 더욱이 예시적인 화학발광성 모이어티는 루미놀을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 더욱이 예시적인 생물발광성 물질들은 루시페린과 에쿼린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 더욱이 예시적인 방사능활성 물질들은 요오드 125 (125I), 탄소 14 (14C), 황 35 (35S), 삼중수소 (3H) 그리고 인 32 (32P)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
또다른 구체예에서, 주제 항-HGF 항체 및 단편들은 하나 또는 그 이상 다른 기능적 모이어티, 예시적인 세포독성 물질을 가진 치료제에 부착 또는 복합 투여될 수 있는데-이들에는 메토트렉세이트, 아미노프테린, 6-멀캅토퓨린, 6-티오구아닌, 씨타라빈, 5-플루오르우라실 데카르바진; 알킬화 물질, 이를 테면 메크로에타민, 티오에파 클로람부칠, 멜파란, 카르무스틴 (BSNU), 미토마이신 C, 로무스틴 (CCNU), 1-메틸니트로조우레아, 시클로티오스파미드, 메크로에타민, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, cis-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴 및 카르보플라틴 (파라플라틴)이 포함되며; 다우노루비친 (기존 다우노마이신), 독소루비신 (아드리아마이신), 데토루비친, 카르미노마이신, 이다루비친, 에피루비친, 미토산트론 및 비산트렌을 포함하는 안트라사이클린; 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 블레오마이신, 칼케아미신, 미트라마이신, 그리고 안트라마이신 (AMC)을 포함하는 항생제; 그리고 항분열제 물질, 이를 테면 빈카 알칼로이드, 빈크리스틴 및 빈블라스틴을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 다른 세포독성 물질은 파클리탁셀 (탁솔), 리친, 슈도모나스 엑소톡신, 겜씨타빈, 시토칼라신 B, 그라미치딘 D, 이티디움 브로마이드, 에메틴, 에토포시드, 테노포시드, 콜치신, 디히드록시 안트라신 디온, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀올, 퓨로마이신, 프로카르바진, 히드록시우레아, 아스파라기나제, 코르티코스테로이드, 미토탄(O,P'-(DDD)), 인터페론, 그리고 이들 세포독성 물질의 혼합물을 포함한다.
더욱이 세포독성 물질은 화학치료요법적 물질, 이를 테면 카르보플라틴, 시스플라틴, 파클리탁셀, 겜씨타빈, 칼케아미신, 독소루비신, 5-플루오르우라실, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴 그리고 블레오마이신을 포함한다. 식물 및 세균에서 유래된 독성 단백질, 이를 테면 리친, 디프테리아 톡신 및 슈도모나스톡신은 인간화된 또는 키메라 항체, 또는 이의 결합 단편들에 접합되어, 세포-유형-특이적-치사 시약이 만들어진다 (Youle, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:5483 (1980); Gilliland, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:4539 (1980); Krolick, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 77:5419 (1980)).
주제의 항-HGF 항체 및 단편들과 복합되어 이용될 수 있는 다른 세포독성 물질은 Goldenberg의 U.S. 특허 6,653,104에서 설명된 세포독성 리보뉴클레아제를 포함한다. 본 발명의 구체예들은 알파 또는 베타 입자들을 방출시키는 방사능핵종(radionuclide)이 복합체-형성 물질의 이용과 함께, 또는 이용 없이, 상기 항체, 또는 이의 결합 단편들에 안정적으로 결합된 방사능면역접합체에 또한 관계한다. 이러한 방사능핵종들에는 베타-방출체, 이를 테면 인-32 (32P), 스칸듐-47 (47Sc), 구리-67 (67Cu), 갈륨-67 (67Ga), 이트륨-88 (88Y), 이트륨-90 (90Y), 요오드-125 (125I), 요오드-131 (131I), 사마륨-153 (153Sm), 루테튬-177 (177Lu), 레늄-186 (186Re) 또는 레늄-188 (188Re), 그리고 알파-방출체, 이를 테면 아스타틴-211 (211At), 납-212 (212Pb), 비스무트-212 (212Bi) 또는 비스무트-213 (213Bi) 또는 악티늄-225 (225Ac)이 포함된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "세포독성 물질(cytotoxic agent)"은 세포의 기능을 저해 또는 방지시키는 및/또는 세포의 파괴 원인이 되는 광범위한 범위의 임의의 물질 그리고 암 치료에 유용한 "화학치료요법적 물질"을 포함한다. 상기 용어에는 화학치료요법적 물질, 가령, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드), 독소루비신, 멜파란, 미토마이신 C, 클로람부칠, 다우노루비친 또는 다른 삽입(intercalating) 물질, 효소 및 이의 단편들, 이를 테면 핵산분해성 효소, 항생제, 그리고 독소, 이를 테면 세균, 곰팡이, 식물 또는 동물 기원의 작은 분자 독소 또는 효소적으로 활성 독소, 및 이의 단편들 및/또는 변이체, 그리고 하기에서 논의되는 다양한 항종양 또는 항암 물질이 포함된다. 다른 세포독성 물질은 하기에서 설명된다. 종양파괴성 물질은 종양 세포의 파괴를 야기한다.
"화학치료요법적 물질(chemotherapeutic agent)"은 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료요법적 물질의 예로는 알킬화 물질, 이를 테면 티오테파 및 CYTOXAN ®. 사이클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 이를 테면 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지르딘, 이를 테면 벤조도파, 카르보쿼온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스파라미드 그리고 트리메틸로로멜라민이 포함된 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌 (구체적으로 불라타신 및 불라타시논); 캄포토테신 (합성 유사체 토포테칸이 포함); 비로스타틴; 칼리스태틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및비젤레신 합성 유사체들을 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스태틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체들, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함); 에루테로빈; 판크라티스태틴; 사르코딕틴; 스폰기스태틴; 질소 머스타드, 이를 테면 클로람부칠, 클로로나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메크로에타민, 메크로에타민 옥시드 하이드로클로리드, 멜파란, 노벰비친, 페네스테린, 프레디니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 무스타드; 니트로조우레아, 이를 테면 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 그리고 라니무스틴; 항생제, 이를 테면 에네디네 항생제 (가령, 칼케아미신, 구체적으로 칼케아미신 감마1I 그리고 칼케아미신 오메가I1 (가령, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)참고); 디네미신 A를 포함한 디네미신; 비스포스포네이트, 이를 테면 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스태틴 발색단 및 관련된 색단백질 에네디네 항생제 발색단), 아클라치노미신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비친, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모미치니스, 닥티노마이신, 다우노루비친, 데토루비친, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCIN®. 독소루비신 (몰포리노-독소루비신, 시아노몰포리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신을 포함), 에피루비친, 에소루비친, 이다루비친, 마르셀로마이신, 미토마이신, 이를 테면 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 퀘라마이신, 로도루비친, 스테렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르치딘, 우베니멕스, 지노스태틴, 조루비친; 항-대사물질, 이를 테면 메토트렉세이트 및 5-플루오르우라실 (5-FU); 엽산 유사체들, 이를 테면 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체들, 이를 테면 플루다라빈, 6-멀캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체들, 이를 테면 안씨타빈, 아자씨티딘, 6-아자우리딘, 카르모퓨르, 씨타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노씨타빈, 플옥스우리딘; 안드로겐, 이를 테면 카루스테론, 드로모스타노론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-아드레날, 이를 테면 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 엽산 보충물, 이를 테면 프로리닌산; 아세갈라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부칠; 비산트렌; 에다트라세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지퀘온; 엘포미틴; 에립티니움 아세테이트; 에포틸온; 에토글루씨드; 갈리움 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다닌; 메이탄시노이드, 이를 테면 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스태틴; 페나메트; 피라루비친; 로스옥산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라조옥산; 리조신; 시조퓨란; 스피로게르마니움; 테누아조신; 트리아지쿼온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테쎄네스 (구체적으로 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 앙귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 가령, TAXOL® 파클리탁셀 (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE.TM. 파클리탁셀의 크레모포르-없는, 알부민-조작된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 그리고 TAXOTERE® 도세탁셀 (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로라부칠; GEMZAR® 겜씨타빈; 6-티오구아닌; 멀캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체들, 이를 테면 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE® 비노렐빈; 노바트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 쎄로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소메라제 저해제 RFS 2000; 디플루오메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 이를 테면 레티논산; 카페씨타빈; 및 전술한 것중 임의의 약제학적으로 수용가능한 염, 산 또는 유도체들을 포함한다. 상기 "화학치료요법적 물질"의 정의에는 종양에서 작용을 조절 또는 저해시키는 작용을 하는 항-호르몬 물질, 이를 테면 항-에스트로겐과 선택성 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERMs), 예를 들면, 탐옥시펜 (NOLVADEX® 탐옥시펜을 포함), 랄옥시펜, 드롤옥시펜, 4-히드록시탐옥시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 FARESTON, 토레미펜; 부신에서 에스트로겐 산물을 조절하는, 효소 아로마타제를 저해시키는 아로마타제 저해제, 이를 테면, 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® 메게스트롤 아세테이트, AROMASIN® 엑세메스탄, 포르메스틴, 파드로졸, RIVISOR® 보로졸, FEMARA® 레트로졸, 그리고 ARIMIDEX® 아나스트로졸; 그리고 항-안드로겐, 이를 테면 플루타미드, 니루타미드, 비칼루타미드, 루프로리드, 및 고세레린; 뿐만 아니라 트록사씨타빈 (1,3-디옥소란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 유착성 세포 증식에 연루된 신호생성 경로에서 유전자 발현을 저해시키는 것들, 이를 테면, 예를 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; 리보자임, 이를 테면 VEGF 발현 저해제 (가령, ANGIOZYME® 리보자임) 그리고 HER2 발현 저해제; 백신, 이를 테면 유전자 치료 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신, 그리고 VAXID® 백신; PROLEUKIN® rIL-2; LURTOTECAN® 토포이소메라제 1 저해제; ABARELIX® rmRH; 및 상기 열거된 것들중 임의의 것의 약제학적으로 수용가능한 염, 산 또는 유도체들이 또한 포함된다. 주제의 항-HGF 항체 및 단편들과 연합하여 이용되는 바람직한 세포독성 물질의 예로는 에로티니브(Erlotinib), 겜시타빈(Gemcitabine), 프레미트렉세드(Premetrexed), 도쎄탁셀(Docetaxel), 폴폭스 화학요법 섭생 조합(Folfox Chemotherapy Regime Combinations), 파클리탁셀(Paclitaxel) 그리고 베바치주마브(Bevacizumab)이다.
다른 세포독성 물질은 Goldenberg의 U.S. 특허 6,653,104에서 설명된 세포독성 리보뉴클레아제를 포함한다. 본 발명의 구체예들은 알파 또는 베타 입자들을 방출시키는 방사능핵종이 복합체-형성 물질의 이용과 함께, 또는 이용 없이, 상기 항체, 또는 이의 결합 단편들에 안정적으로 결합된 방사능면역접합체에 또한 관계한다. 이러한 방사능핵종들에는 베타-방출체, 이를 테면 인-32 (32P), 스칸듐-47 (47Sc), 구리-67 (67Cu), 갈륨-67 (67Ga), 이트륨-88 (88Y), 이트륨-90 (90Y), 요오드-125 (125I), 요오드-131 (131I), 사마륨-153 (153Sm), 루테튬-177 (177Lu), 레늄-186 (186Re) 또는 레늄-188 (188Re), 그리고 알파-방출체, 이를 테면 아스타틴-211 (211At), 납-212 (212Pb), 비스무트-212 (212Bi) 또는-213 (213Bi) 또는 악티늄-225 (225Ac)이 포함된다.
항체 또는 이의 결합 단편을 탐지가능한 모이어티 그리고 이와 유사한 것들에 접합시키기 위한 방법들이 당분야에 공지되어 있으며, 이를 테면 Hunter et al, Nature 144:945 (1962); David et al, Biochemistry 13:1014 (1974); Pain et al, J. Immunol. Meth. 40:219 (1981); and Nygren, J., Histochem. and Cytochem. 30:407 (1982)에서 설명된 방법들이 있다.
본 명세서에서 제시된 상기 항체, 항체 단편들, 디아바디, SMIPs, 카멜바디, 나노바디, IgNAR, 폴리펩티드, 가변 영역 그리고 CDRs에 실질적으로 상동성인 변이체 및 등가체(equivalents) 들이 본 명세서의 구체예에 더 포함된다. 이들은 가령, 보존성 치환 돌연변이들(가령, 하나 또는 그 이상 아미노산이 유사한 아미노산으로 치환)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 보존성 치환은 한 아미노산이 동일한 일반 클래스에 속하는 또다른 아미노산으로의 치환을 지칭하는데, 가령, 하나의 산성 아미노산이 또다른 산성 아미노산으로 치환, 하나의 염기성 아미노산이 또다른 염기성 아미노산으로 치환, 또는 하나의 중성 아미노산이 또다른 중성 아미노산으로 치환되는 것을 말한다. 보존성 아미노산 치환이 의도하는 것은 당분야에 공지되어 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에서 제시하는 항체 단편들, 가변 영역 및 CDRs의 임의의 하나 또는 그 이상의 상기 폴리펩티드 서열에 최소한 90% 또는 그 이상으로 서열 상동성을 보유하는 폴리펩티드 서열을 고려한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 본 명세서에서 제시하는 항체 단편들, 가변 영역 및 CDRs의 임의의 하나 또는 그 이상의 상기 폴리펩티드 서열에 최소한 95% 또는 그 이상으로 서열 상동성, 더더욱 바람직하게는 최소한 98% 또는 그 이상으로 서열 상동성, 그리고 여전히 더 바람직하게는 최소한 99% 또는 그 이상으로 서열 상동성을 보유한 폴리펩티드 서열을 고려한다. 핵산과 아미노산 서열 간의 상동성을 결정하는 방법은 당업계 숙련자들에게 잘 알려져 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 항-HGF 활성을 보유하고, 본 명세서에서 제시된 상기 항체 단편들, 가변 영역 및 CDRs의 상기-언급된 폴리펩티드 상동체를 더 고려한다. 항-HGF 활성의 비-제한적 실시예는 본 명세서에서 제시된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 임의의 상기 서열에 결합하는 항-유전자형(idiotypic) 항체의 생성 및 용도를 더 고려한다. 예시적인 구체예에서, 이러한 항-유전자형 항체는 항-HGF 항체를 제공받은 개체에게 투여되어, 상기 항-HGF 항체의 효과를 조절, 감소, 또는 중화시킬 수 있다. 이러한 항-유전자형 항체는 항-HGF 항체의 존재에 의해 특징화되는 자가면역 질환의 치료에 또한 유용할 수 있다. 이러한 항-유전자형 항체의 추가 예시적인 용도는 본 발명의 상기 항-HGF 항체 탐지를 위한 것으로써, 예를 들면 대상의 혈액 또는 다른 체내 유체에 존재하는 항-HGF 항체의 수준을 감시하기 위한 용도이다.
본 발명은 본 명세서에서 설명된 임의의 상기 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열이 본 명세서에서 설명된 임의의 다른 폴리뉴클레오티드 서열로 대체된 것이 포함되는 항-HGF 항체를 또한 고려한다. 예를 들면, 본 발명은 본 명세서에서 설명된 임의의 가변 경쇄와 가변 중쇄 서열의 조합이 포함된 항체, 그리고 본 명세서에서 설명된 임의의 CDR 서열이 본 명세서에서 설명된 임의의 다른 CDR 서열로 치환되어 생성된 항체를 더 고려하나, 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 추가적인 예시적 구체예들
또다른 구체예에서, 본 발명은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13 Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로 구성된 집단에서 선택된 항-인간 HGF 항체의 온전한 인간 HGF 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 동일한 선형 또는 입체형태의 에피토프(들)에 특이적으로 결합하는 및/또는 동일한 선형 또는 입체형태의 에피토프(들)에 결합을 위하여 경쟁하는 하나 또는 그 이상 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편들을 고려한다. 바람직한 구체예에서, 상기 항-인간 HGF 항체 또는 단편은 Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, 그리고 Ab28의 온전한 인간 HGF 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 있는 동일한 선형 또는 입체형태의 에피토프(들)에 특이적으로 결합하거나, 및/또는 동일한 선형 또는 입체형태의 에피토프(들)에 결합을 위하여 경쟁한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13 Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28중 하나가 특이적으로 결합하는 온전한 HGF 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 있는 동일한 선형 또는 입체형태의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항-인간 HGF 항체는 고유한 인간 HGF 폴리펩티드의 전장에 걸쳐있는 중첩되는 선형 펩티드 단편들을 이용한 에피토프 메핑(mapping)에 의해 확인된 HGF 에피토프(들)에 결합한다.
본 발명은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13 Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28에서 선택된 또는 바람직하게는 Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, 또는 Ab28중 하나가 포함된, 본 명세서에서 공개된 항체 또는 항체 단편과 동일한 HGF 에피토프에 결합하는 및/또는 HGF에 결합을 위하여 항-HGF 항체와 경쟁하는 항-HGF 항체에 또한 관계한다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13 Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 and Ab28 또는 바람직하게는 Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, 그리고 Ab28에서 선택된 항-HGF 항체의 VH 폴리펩티드에 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs을 포함하는 단리된 항-HGF 항체 또는 항체 단편에 또한 관계한다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 항-인간 HGF 항체는 각 가변 경쇄 및 가변 중쇄 영역에 최소한 2개의 상보성 결정 부위 (CDRs)를 포함하는데, 이들은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13 Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28에서 선택된 항-인간 HGF 항체에 포함된 것들 또는 바람직하게는 Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, 그리고 Ab28중 하나에 포함된 것들과 동일하다.
바람직한 구체예에서, 상기에서 논의된 항-인간 HGF 항체는 각 가변 경쇄 및 가변 중쇄 영역에 최소한 2개의 상보성 결정 부위 (CDRs)를 포함하는데, 이들은 Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, 그리고 Ab28에서 선택된 항-HGF 항체에 포함된 것들과 동일하다. 또다른 구체예에서, 상기 논의된 항-인간 HGF 항체의 모든 CDRs은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13 Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28에서 선택된 항-HGF 항체군으로 구성된 군에서 선택된 항-인간 HGF 항체 또는 바람직하게는 Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, 그리고 Ab28 중 하나에 포함된 CDRs과 동일하다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 논의된 항-인간 HGF 항체의 모든 CDRs은 Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, 또는 Ab28 또는 바람직하게는 Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, 그리고 Ab28 중 하나에 포함된 CDRs과 동일하다.
본 발명에서는 상기 논의된 하나 또는 그 이상 항-인간 HGF 항체가 당화되고; 효과인자 기능, 반감기, 단백질분해, 및/또는 당화를 변경시키기 위하여 변형된 Fc 영역이 포함되고; 인간, 인간화된, 단일 쇄 또는 키메라이며; 그리고 토끼 (부모) 항-인간 HGF 항체로부터 유도된 인간화된 항체임을 더 고려한다.
본 발명은 하나 또는 그 이상 항-인간 HGF 항체를 더 고려하는데, 이때 전술한 항체의 가변 경쇄 영역과 가변 중쇄 영역에서 틀구조 영역(FRs)은 각각 변형되지 않은 인간 FRs이거나, 또는 가변 경쇄 또는 중쇄 영역에 있는 최대 2 또는 3개의 인간 FR 잔기가 부모 토끼 항체의 대응하는 FR 잔기로 치환에 의해 변형된 인간 FRs이며, 그리고 이때 전술한 인간 FRs은 인간 색식계통 항체 서열의 라이브러리 안에 포함된 다른 인간 생식계통 항체 서열과 비교하여 대응하는 토끼 가변 중쇄 또는 경쇄 영역에 대한 이들의 높은 상동성 수준에 근거하여 상기 라이브러리로부터 선택된 인간 가변 중쇄와 경쇄 항체 서열로부터 유도된다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 항-인간 HGF 항체 또는 단편은 HGF를 발현시키는 인간 세포에 특이적으로 결합하며 및/또는 HGF를 발현시키는 세포와 연합된 질환을 가진 환자의 인간 세포 상에 발현된 또는 인간 세포에 의해 발현된 HGF를 포함하는 순환하는 가용성 HGF 분자들에 특이적으로 결합한다.
또다른 구체예에서, 상기 질환은 난소암, 유방암, 폐암 (소세포 또는 비-소세포), 결장암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 위암, 간암, 두경부 종양, 흑색종, 육종, 그리고 어린이 또는 성인의 뇌종양 (가령, 교모세포종)이 포함된 암; 백혈병; 림프종; 황반 변성; 알츠하이머 질환; 그리고 말라이아 감염에서 선택된다. 바람직한 구체예에서, 상기 질환은 암 또는 황반 변성에서 선택된다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 질환은 암, 이를 테면 난소암, 유방암, 폐암 (소세포 또는 비-소세포), 결장암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 위암, 간암, 두경부 종양, 흑색종, 육종, 그리고 어린이 또는 성인의 뇌종양 (가령, 교모세포종); 백혈병; 림프종 또는 또다른암이다.
본 발명은 탐지가능한 라벨 또는 치료요법적 물질이 직접 또는 간접적으로 부착된 항-인간 HGF 항체 또는 단편들을 더 고려한다.
본 발명은 효모 또는 인간의 바람직한 코돈들을 포함하는, 또는 대안으로 이들 코돈으로 구성된, 상기에서 제시한 바와 같은 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편의 발현을 초래하는 하나 또는 그 이상 핵산 서열을 또한 고려한다. 본 발명은 전술한 핵산 서열(들)이 포함된 벡터 (플라스미드 또는 재조합 바이러스 벡터 포함)를 또한 고려한다. 본 발명은 상기에서 제시된 최소한 하나의 항체를 발현시키는, 포유류, 효모, 세균, 그리고 곤충 세포가 포함된 숙주 세포 또는 재조합 숙주 세포를 또한 고려한다. 바람직한 구체예에서, 상기 숙주 세포는 효모 세포이다. 더 바람직한 구체예에서, 상기 효모 세포는 두배수체 효모 세포이다. 더 바람직한 구체예에서, 상기 효모 세포은 피치아(Pichia) 효모다.
본 발명은 HGF 발현시키는 세포와 연합된 질환 또는 상태를 가진 환자에게 본 명세서에서 설명된 치료요법적으로 효과적인 양의 최소한 하나의 항-인간 HGF 항체 또는 단편을 투여하는 것이 포함된, 치료 방법을 또한 고려한다. 본 명세서에서 공개된 2개 또는 그 이상의 항-HGF 항체 또는 이의 단편들을 투여하는 것과 관련될 수 있다는 것이 본 발명에서 또한 고려된다. 한 개 이상의 항체가 상기 환자에게 투여된다면, 상기 다중 항체는 일제히(simultaneously) 또는 동시에(concurrently) 투여되거나, 또는 이들 투여는 시차를 두고(staggered) 실행될 수 있다. 치료될 수 있는 질환은 상기에서 제시된 비-제한적인 목록 및 본 명세서의 도처에 제시된다. 바람직한 구체예에서, 상기 질환은 암 또는 황반 변성에서 선택된다. 특히 바람직한 구체예에서, 상기 질환은 암이다. 또다른 구체예에서 상기 치료는 화학치료, 방사선요법, 시토킨 투여 또는 유전자 치료에서 선택된 또다른 치료요법적 물질 또는 섭생의 투여를 더 포함한다.
본 발명의 비-제한적인 구체예에서, 상기 다른 치료요법적 물질 또는 섭생은 탁솔 (파클리탁셀) 또는 이의 유도체들, 백금 화합물들, 이를 테면 카르보플라틴 또는 시스플라틴, 안트로사이클린, 이를 테면 독소루비신, 알킬화 물질, 이를 테면 사이클로포스파미드, 항-대사물질, 이를 테면 5-플루오르우라실, 또는 에토포시드를 포함한다. 또한, 다른 치료요법적 물질은 주제의 항-HGF 항체 및 단편들, 또는 암 또는 다른 상태의 치료에 이용되는 다른 물질 또는 방법과 복합되어 이용될 수 있으며, 이때 HGF 길항제의 사용은 치료요법적으로 유익하다.
예를 들면, 상기 다른 물질은 방사선, 화학치료, 또다른 항-혈관신생 물질, 항-증식성 물질일 수 있다. 주제의 항-HGF 항체 및 단편들과 연합되어 이용될 수 있는 다른 물질은 하기에 공개된다. 바람직한 예로는 EGFR 저해제, 이를 테면 뉴클레오시드 유사체; 또는 혈소판-유도된 성장 인자 수용체 (PDGFR)의 저해제, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR), c-KIT 키나제, 또는 FMS-유사 티로신 키나제 3 (FLT3)을 포함한다. 이러한 EGFR 길항제는 EGFR에 결합하고, 그리고 EGF의 결합을 경쟁적으로 차단시키거나 또는 EGF, 예를 들면 상기 항-EGFR mAbs 쎄투시마브 및 파니투무마브에 의한 활성화를 경쟁적으로 차단시키거나, 또는 EGFR, 예를 들면 에르로티니브(erlotinib) 및 게휘티니브(gefitinib)의 티로신 키나제 활성을 저해시킴으로써, 기능을 할 수 있다. 좀더 일반적으로, 본 발명의 제 2 물질에 의해 저해되는 하류 신호생성 경로들은 RAS-RAF-MEK-APK 경로 및 P13K-AKT 경로를 포함한다. 많은 다른 신호생성 경로 및 이들의 저해제은 세포 생물학 업계 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 상기 뉴클레오시드 유사체들은 겜씨타빈, 메토트렉세이트, 5-플루오르우라실, 시토신 아라비노시드, 베헤노일 시토신 아라비노시드, 테가퓨르, UFT, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. PDGFR, VEGFR, c-KIT 키나제 또는 FLT3의 저해제들은 써니티니브, 쏘라훼니브, 모테사니브, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다.
또한, 주제의 항-HGF 항체 및 단편들은 헤드게호그(hedgehog) 저해제, 이를 테면 Hedgehog (HH) 신호생성 경로 (특히 인간에서 HH 경로)의 저해제, 가령, 이 경로를 경유하여 세포를 자극시키는 HH 단백질의 능력을 저해시키는 물질, 또한 HH 경로 저해제 또는 간단하게 HH 저해제로도 불리는 저해제와 복합 이용될 수 있다. 이러한 물질은 하나 또는 그 이상의 HH 리간드--Sonic Hedgehog (SHH), Indian Hedgehog (IHH) 그리고 Desert Hedgehog (DHH)--또는 이들의 Patched 1 (PTCH1) 또는 Patched 2 (PTCH2) 수용체들 또는 하류 중개물질(mediator), 이를 테면 Smoothened (SMOH) 또는 SuFu 또는 Iguana (DZIP1로도 알려짐), 또는 이 경로에 의해 활성화된 하나 또는 그 이상의 전사 인자 GLI1, GLI2, 및 GLI3에 결합할 수 있다. 이들 헤드게호그 경로 단백질 모두다 잘 알려진 인간 단백질이며, 이의 서열은 UniProtKB/Swiss-Prot 및 유사한 데이터베이스에서 이용가능하다. 개인 간의 자연적 대립형질 변이로 인하여 종에서 단백질이 한 개 이상의 공지의 형태를 보유하는 경우, 저해제는 임의의, 또는 모든 이러한 공지의 대립형질 형태에 결합하여 저해할 수 있고, 바람직하게는 야생형, 가장 흔한 또는 처음 공개된 대립형질 형태에 결합하여 저해할 수 있다. 인간 SHH, IHH 및 DHH에 대한 예시적인 서열은 차례로 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁번호 Q15465, Q14623, O43323를 할당받았다. 다른 인간 헤드게호그 경로 단백질의 예시적인 서열은 다음과 같다: PTCH1 (Q13635), PTCH2 (Q9Y6C5), SMOH (Q99835), DZIP1 (Q86YF9), SuFu (Q9UMX1), Gli1 (P08151), Gli2 (P10070), Gli3 (P10071). 상기 물질은 단백질, 이를 테면 mAb, 바람직하게는 키메라, 인간화된 또는 인간 mAb일 수 있는데, 이들은 하나 또는 그 이상의 HH 단백질 또는 PTCH1 (또는 PTCH2)에 결합할 수 있고, 또는 작은 분자 (가령, 상대적으로 낮은 분자량, 흔하게는 500 또는 600 또는 1000 kDa 미만의 화합물)일 수 있다. 예시적인 작은 분자 제 2 물질은 사이클로파민, KAAD-사이클로파민 (3-케토-N-(아미노에틸-아미노카프로일-디히드로시나모일)사이클로파민), SANT1-4 (Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99: 14071-14076), CUR61414 (Williams et al., PNAS 2003 100: 8 4616-4621) 그리고 HhAntag-691 (Romer et al., Cancer Cell. 2004; 6:229-240); JK814 Lee, ChemBioChem 2007, 8: 1916-1919)이다. HH 길항제의 다른 예들은 WO/2004/020599 및 Katoh, Cancer Biol Ther. 2005 4:1050-4, 그리고 U.S. 특허 7,300,929에서 설명된다.
또한, 주제의 항-HGF 항체 및 단편들은 PTEN, 바람직하게는 인간 PTEN의 항진제와 복합 이용될 수 있다. 본 명세서에서 제시되는 바와 같이, "PTEN의 항진제" 또는 "PTEN 항진제"는 세포 안에서 PTEN의 발현을 촉진시키거나, 또는 PTEN의 활성을 촉진시키는 물질, 또는 PTEN의 하나 또는 그 이상의 기능, 가령, PI3K/Akt/mTOR 경로 조절에서 기능을 제공하는 물질을 의미한다. 예를 들면, PTEN은 Akt의 활성을 하향조절함으로써 mTOR의 활성((라파마이신의 포유류 표적)을 간적접으로 감소시킬 수 있다. mTOR의 저해제는 직접적으로 PTEN의 이러한 특별한 역할을 재생산하고--mTOR 활성의 감소--따라서 이러한 저해제는 본 명세서에서 PTEN 항진제로 간주된다. 이러한 유형의 PTEN 항진제는 돌연변이된 또는 결손된 PTEN을 가진 암 세포에서 종양 억제물질 PTEN의 모든 기능을 대체시킬 수 있지만, 반드시 그런 것은 아니며, 따라서 상기 세포가 정상에 가까운, 악성이 약한 표현형으로 전환될 수 있도록 한다. 본 발명에서 이용되는 바람직한 PTEN 항진제/mTOR 저해제는 라파마이신 (RapamuneTM, 시로리무스, ATC 코드 L04AA10, Wyeth에서 상업적으로 이용가능) 및 이의 화학적 유사체들, 이를 테면 CCI-779 (템시로리무스, Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) 코드 L01XE09, Wyeth에서 상업적으로 이용가능), RAD-001 (에베로리무스, ATC 코드 L04AA18. Novartis에서 상업적으로 이용가능) 그리고 AP-2357 (Granville et al., op. cit.)을 포함한다. 많은 PTEN 항진제는 작은 분자들 (가령, 상대적으로 낮은 분자량을 가진 화합물, 마크롤리드, 이를 테면 라파마이신 경우 가장 흔하게는 500 또는 600 kDa, 또는 약 1000 kDa미만). 다른 항진제에는 PTEN에 결합하여 이의 전사를 활성화시키도록 조작된 mAbs, 그리고 아연 핑거(zinc finger) 단백질 또는 이를 인코드하는 핵산을 포함한다 (가령, WO 00/00388 참고). 다른 PTEN 항진제들은 US20070280918에서 설명된다. 단백질은 전형적으로 비경구, 가령, 정맥내로 투여되는 한편, 작은 분자들은 비경구로 또는 경구로 투여될 수 있다. PTEN 및 mTOR (FRAP1로도 또한 공지된)은 잘 알려진 인간 단백질이며, 이의 서열은 UniProtKB/Swiss-Prot 및 유사한 데이터베이스에서 이용가능하다. 개인 간의 자연적 대립형질 변이로 인하여 종에서 단백질이 한 개 이상의 공지의 형태를 보유하는 경우, 저해제는 임의의, 또는 모든 이러한 공지의 대립형질 형태에 결합하여 저해할 수 있고, 바람직하게는 야생형, 가장 흔한 또는 처음 공개된 대립형질 형태에 결합하여 저해할 수 있다. 인간 PTEN 및 mTOR(FRAP1)에 대한 예시적인 서열은 차례로 UniProtKB/Swiss-Prot 수탁번호 P60484 및 P42345를 할당받았다. 이는 예시적인 것이며, 주제의 항-HGF 항체 및 단편들와 또다른 활성 물질이 관련된 잠재적 복합 요법에 철저하지는 않다.
본 발명은 HGF를 발현시키는 세포의 존재를 탐지하는 생체내 영상촬영 방법을 더 고려하는데, 이 방법은 본 발명에 따른 최소한 하나의 항-인간 HGF 항체, 바람직하게는 Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, 또는 Ab28의 진단학적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다. 한 구체예에서, 전술한 투여는 HGF 발현시키는 질환 부위에서 상기 항체의 탐지를 용이하게 하는 방사능핵종 또는 형광단의 투여를 더 포함한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 생체내 영상촬영 방법은 HGF 발현시키는 종양 또는 전이, 또는 HGF에 결합할 수 있는 HGF-R을 발현시키는 종양 또는 전이를 탐지하는데 이용된다. 추가 구체예에서, 전술한 생체내 영상촬영 방법의 결과는 방사선요법, 화학치료 또는 이의 조합이 포함된 치료요법적 섭생이 포함된, 적절한 치료요법적 섭생의 기획을 용이하게 하는데 이용된다.
항- HGF 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드
항체 Ab1
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1의 중쇄 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): ccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 11).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 2의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtgcctatgcaatgagctgggtccgccaggctccagagaaggggctggagtggatcgcagtcatttatgttattggtgccactgactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccagaacctcgaccacggtggatctgagaatccccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtttatgattctgtctggaatcactttaacttgtggggcccgggcaccctggtcaccgtctcgagc (서열 번호: 12).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 10의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 20).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 21의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtggggggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctaccaggcatctaaactggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactattgtcaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 31).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 22의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtggggggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctaccaggcatctaaactggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactattgtcaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 32).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 30의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 40).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 14; 서열 번호: 16; 그리고 서열번호: 18의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 1의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 2의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 34; 서열 번호: 36; 그리고 서열번호: 38의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 21의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 22의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 13; 서열 번호: 15; 서열 번호: 17 그리고 서열번호: 19의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 1의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 2의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 33; 서열 번호: 35; 서열 번호: 37 그리고 서열번호: 39의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 21의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 22의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 1의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 11; 서열 번호: 2의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 12; 서열 번호: 21의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 31; 서열 번호: 22의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 32; 서열 번호:1의 중쇄 서열 또는 서열 번호:2의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 14; 서열 번호: 16; 그리고 서열번호: 18); 서열 번호: 21의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 22의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 34; 서열 번호: 36; 그리고 서열번호: 38); 서열 번호:1의 중쇄 서열 또는 서열 번호:2의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 13; 서열 번호: 15; 서열 번호: 17; 그리고 서열번호: 19); 그리고 서열 번호: 21의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 22의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 33; 서열 번호: 35; 서열 번호: 37; 그리고 서열번호: 39).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab1에 있어서, 전장 Ab1 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 11 그리고 서열 번호:21의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 31을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab1의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab1 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab1 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab2
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 41의 중쇄 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): agggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 51).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 42의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtgcctatgcaatgagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcgcagtcatctatgttattggtgccactgactacgcgagcagtgcgaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtttatgattctgtctggaatcacttcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 52).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 50의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 60).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 61의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatcaggcatctaaactggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 71).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 62의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatcaggcatctaaactggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt (서열 번호: 72).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 70의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 80).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 54; 서열 번호: 56; 그리고 서열번호: 58의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 41의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 42의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 74; 서열 번호: 76; 그리고 서열번호: 78의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 61의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 62의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 53; 서열 번호: 55; 서열 번호: 57 그리고 서열번호: 59의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 41의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 42의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 73; 서열 번호: 75; 서열 번호: 77 그리고 서열번호: 79의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 61의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 62의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 41의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 51; 서열 번호: 42의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 52; 서열 번호: 61의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 71; 서열 번호: 62의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 72; 서열 번호:41의 중쇄 서열 또는 서열 번호:42의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 54; 서열 번호: 56; 그리고 서열번호: 58); 서열 번호: 61의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 62의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 74; 서열 번호: 76; 그리고 서열번호: 78); 서열 번호:41의 중쇄 서열 또는 서열 번호:42의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 53; 서열 번호: 55; 서열 번호: 57; 그리고 서열번호: 59); 그리고 서열 번호: 61의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 62의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 73; 서열 번호: 75; 서열 번호: 77; 그리고 서열번호: 79).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab2에 있어서, 전장 Ab2 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 41의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 51 그리고 서열 번호:61의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 71을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab2의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab2 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab2 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab3
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 81의 중쇄 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 91).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 82의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccttgacactcacctgcacagtctctggactcaccattagtagctactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaaccattaatcctggtgctaacacatacttcgcgagctgggcaaaaggccgattcaccatctccagaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacatatttctgtgccagagagggggatagtaatgactggggtgtctttgacttgtggggccagggcaccctggtcaccgtctcgagc (서열 번호: 92).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 90의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 100).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 101의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagactccagcctctgtagagatagctgtgggaggcacagtcaccatcaggtgccaggccagtgaggacattgaaagctatttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaaactcctgatctacagggcatccgatctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagactacactctcaccatcagcggcgtggagtgtgacgatgctgccacttactactgtcaacagggttatactatcgataatgttgataatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 111).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 102의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagactccagcctctgtagagatagctgtgggaggcacagtcaccatcaggtgccaggccagtgaggacattgaaagctatttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaaactcctgatctacagggcatccgatctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagactacactctcaccatcagcggcgtggagtgtgacgatgctgccacttactactgtcaacagggttatactatcgataatgttgataatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 112).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 110의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 120).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 94; 서열 번호: 96; 그리고 서열번호: 98의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 81의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 82의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 114; 서열 번호: 116; 그리고 서열번호: 118의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 101의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 102의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 93; 서열 번호: 95; 서열 번호: 97 그리고 서열번호: 99의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 81의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 82의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 113; 서열 번호: 115; 서열 번호: 117 그리고 서열번호: 119의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 101의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 102의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 81의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 91; 서열 번호: 82의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 92; 서열 번호: 101의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 111; 서열 번호: 102의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 112; 서열 번호:81의 중쇄 서열 또는 서열 번호:82의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 94; 서열 번호: 96; 그리고 서열번호: 98); 서열 번호: 101의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 102의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 114; 서열 번호: 116; 그리고 서열번호: 118); 서열 번호:81의 중쇄 서열 또는 서열 번호:82의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 93; 서열 번호: 95; 서열 번호: 97; 그리고 서열번호: 99); 그리고 서열 번호: 101의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 102의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 113; 서열 번호: 115; 서열 번호: 117; 그리고 서열번호: 119).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab3에 있어서, 전장 Ab3 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 81의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 91 그리고 서열 번호:101의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 111을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab3의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab3 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab3 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab4
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 121의 중쇄 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 131).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 122의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcgctggaggagtctgggggacgcttggtccagcctgggacacccctgacactctcctgtacagcctctggactcaccattagtagctactacatgagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcggaaccatcaatcctggtgctaacacatacttcgcgagctctgcaaaaggccgattcaccatctccagatcctcgaccaccctggatcttaagatgaccagcccgacagctgaggacactgctacatattactgtgctagagagggggatagtaatgactggggtgtctttgacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 132).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 130의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 140).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 141의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagtctccagcctccgtggaggcagccgtaggaggcacagtcaccatcaggtgtcaggccagtgaggacattgaaagctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcctaagctcctgatctatagggcatccgatctggcatctggggtctcatcaaggttcaaaggcagtggatctgggacagattacactctcaccatcagcggcctggagcctgaagatgctgcaacttactattgtcaacagggttatactatcgataatgttgacaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 151).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 142의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagtctccagcctccgtggaggcagccgtaggaggcacagtcaccatcaggtgtcaggccagtgaggacattgaaagctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcctaagctcctgatctatagggcatccgatctggcatctggggtctcatcaaggttcaaaggcagtggatctgggacagattacactctcaccatcagcggcctggagcctgaagatgctgcaacttactattgtcaacagggttatactatcgataatgttgacaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt (서열 번호: 152).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 150의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 160).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 134; 서열 번호: 136; 그리고 서열번호: 138의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 121의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 122의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 154; 서열 번호: 156; 그리고 서열번호: 158의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 141의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 142의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 133; 서열 번호: 135; 서열 번호: 137 그리고 서열번호: 139의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 121의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 122의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 153; 서열 번호: 155; 서열 번호: 157 그리고 서열번호: 159의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 141의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 142의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 121의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 131; 서열 번호: 122의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 132; 서열 번호: 141의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 151; 서열 번호: 142의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 152; 서열 번호:121의 중쇄 서열 또는 서열 번호:122의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 134; 서열 번호: 136; 그리고 서열번호: 138); 서열 번호: 141의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 142의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 154; 서열 번호: 156; 그리고 서열번호: 158); 서열 번호:121의 중쇄 서열 또는 서열 번호:122의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 133; 서열 번호: 135; 서열 번호: 137; 그리고 서열번호: 139); 그리고 서열 번호: 141의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 142의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 153; 서열 번호: 155; 서열 번호: 157; 그리고 서열번호: 159).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab4에 있어서, 전장 Ab4 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 121의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 131 그리고 서열 번호:141의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 151을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab4의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab4 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab4 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab5
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 161의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 171).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 162의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcaataattatgcagtgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttaccttagtggtaacacagactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccaggaaatttgatacgggatatgacatctggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 172).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 170의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 180).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 181의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagactccagcctctatggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagtacctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctatgatgcatccgatctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgacgatgctgccacttactactgtcaacaggattggagtgatagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 191).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 182의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagactccagcctctatggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagtacctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctatgatgcatccgatctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgacgatgctgccacttactactgtcaacaggattggagtgatagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 192).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 190의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 200).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 174; 서열 번호: 176; 그리고 서열번호: 178의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 161의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 162의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 194; 서열 번호: 196; 그리고 서열번호: 198의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 181의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 182의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 173; 서열 번호: 175; 서열 번호: 177 그리고 서열번호: 179의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 161의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 162의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 193; 서열 번호: 195; 서열 번호: 197 그리고 서열번호: 199의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 181의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 182의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 161의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 171; 서열 번호: 162의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 172; 서열 번호: 181의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 191; 서열 번호: 182의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 192; 서열 번호:161의 중쇄 서열 또는 서열 번호:162의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 174; 서열 번호: 176; 그리고 서열번호: 178); 서열 번호: 181의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 182의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 194; 서열 번호: 196; 그리고 서열번호: 198); 서열 번호:161의 중쇄 서열 또는 서열 번호:162의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 173; 서열 번호: 175; 서열 번호: 177; 그리고 서열번호: 179); 그리고 서열 번호: 181의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 182의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 193; 서열 번호: 195; 서열 번호: 197; 그리고 서열번호: 199).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab5에 있어서, 전장 Ab5 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 161의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 171 그리고 서열 번호:181의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 191을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab5의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab5 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab5 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab6
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 201의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): ccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 211).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 202의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcatgcctgggacacccctgacactcacctgcaccgtctctggattctccctcagtagcaatgcaataagctgggtccgccaggctccagagaaggggctggaatggatcggagtcatttatgttattggtgtcactgactacgcgagctgggcgcaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatccccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 212).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 210의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 220).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 221의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gctgacattgtgatgacccagactccatcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagaacatttataggttattggcctggtatcagcagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatctattctgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaaactattattatagtagtaggagtagttatgatacatataatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 231).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 222의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gctgacattgtgatgacccagactccatcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagaacatttataggttattggcctggtatcagcagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatctattctgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaaactattattatagtagtaggagtagttatgatacatataatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 232).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 230의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 240).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 214; 서열 번호: 216; 그리고 서열번호: 218의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 201의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 202의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 234; 서열 번호: 236; 그리고 서열번호: 238의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 221의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 222의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 213; 서열 번호: 215; 서열 번호: 217 그리고 서열번호: 219의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 201의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 202의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 233; 서열 번호: 235; 서열 번호: 237 그리고 서열번호: 239의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 221의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 222의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 201의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 211; 서열 번호: 202의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 212; 서열 번호: 221의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 231; 서열 번호: 222의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 232; 서열 번호:201의 중쇄 서열 또는 서열 번호:202의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 214; 서열 번호: 216; 그리고 서열번호: 218); 서열 번호: 221의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 222의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 234; 서열 번호: 236; 그리고 서열번호: 238); 서열 번호:201의 중쇄 서열 또는 서열 번호:202의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 213; 서열 번호: 215; 서열 번호: 217; 그리고 서열번호: 219); 그리고 서열 번호: 221의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 222의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 233; 서열 번호: 235; 서열 번호: 237; 그리고 서열번호: 239).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab6에 있어서, 전장 Ab6 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 201의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 211 그리고 서열 번호:221의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 231을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab6의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab6 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab6 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab7
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 241의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): ccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 251).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 242의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcatgcctgggacacccctgacactcacctgcaccgtctctggattctccctcagtagcaatgcaataagctgggtccgccaggctccagagaaggggctggaatggatcggagtcatttatgttattggtgtcactgactacgcgagctgggcgcaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatccccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 252).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 250의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 260).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 261의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctccaaagctcctgatctacgaagcatccaaactggcatctggggtcccatcgcggttcagtggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacaggcttatagtgttgccaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 271).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 262의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctccaaagctcctgatctacgaagcatccaaactggcatctggggtcccatcgcggttcagtggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacaggcttatagtgttgccaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 272).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 270의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 280).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 254; 서열 번호: 256; 그리고 서열번호: 258의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 241의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 242의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 274; 서열 번호: 276; 그리고 서열번호: 278의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 261의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 262의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 253; 서열 번호: 255; 서열 번호: 257 그리고 서열번호: 259의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 241의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 242의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 273; 서열 번호: 275; 서열 번호: 277 그리고 서열번호: 279의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 261의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 262의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 241의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 251; 서열 번호: 242의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 252; 서열 번호: 261의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 271; 서열 번호: 262의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 272; 서열 번호:241의 중쇄 서열 또는 서열 번호:242의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 254; 서열 번호: 256; 그리고 서열번호: 258); 서열 번호: 261의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 262의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 274; 서열 번호: 276; 그리고 서열번호: 278); 서열 번호:241의 중쇄 서열 또는 서열 번호:242의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 253; 서열 번호: 255; 서열 번호: 257; 그리고 서열번호: 259); 그리고 서열 번호: 261의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 262의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 273; 서열 번호: 275; 서열 번호: 277; 그리고 서열번호: 279).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab7에 있어서, 전장 Ab7 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 241의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 251 그리고 서열 번호:261의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 271을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab7의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab7 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab7 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab8
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 281의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): agggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 291).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 282의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaatgcaataagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcggagtcatttatgttattggtgtcactgactacgcgagctctgcgcaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 292).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 290의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 300).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:301의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatgaagcatccaaactggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttgccaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 311).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 302의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatgaagcatccaaactggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttgccaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt (서열 번호: 312).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 310의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 320).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 294; 서열 번호: 296; 그리고 서열번호: 298의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 281의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 282의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 314; 서열 번호: 316; 그리고 서열번호: 318의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 301의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 302의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 293; 서열 번호: 295; 서열 번호: 297 그리고 서열번호: 299의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 281의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 282의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 313; 서열 번호: 315; 서열 번호: 317 그리고 서열번호: 319의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 301의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 302의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 281의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 291; 서열 번호: 282의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 292; 서열 번호: 301의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 311; 서열 번호: 302의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 312; 서열 번호:281의 중쇄 서열 또는 서열 번호:282의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 294; 서열 번호: 296; 그리고 서열번호: 298); 서열 번호: 301의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 302의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 314; 서열 번호: 316; 그리고 서열번호: 318); 서열 번호:281의 중쇄 서열 또는 서열 번호:282의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 293; 서열 번호: 295; 서열 번호: 297; 그리고 서열번호: 299); 그리고 서열 번호: 301의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 302의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 313; 서열 번호: 315; 서열 번호: 317; 그리고 서열번호: 319).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab8에 있어서, 전장 Ab8 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 281의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 291 그리고 서열 번호:301의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 311을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab8의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab8 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab8 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab9
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 321의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): caaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 331).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 322의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtgtctggaatcgacctcaatagcaatggaatgagctgggtccgccaggctccaggggaggggctggaatggatcggagccagtagtattgatgggaccacatactacaccaattgggcgaagggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtaccagaggggagtatgctggtgttgttggttcgaactactttgacttgtggggccagggcaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 332).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 330의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 340).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:341의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):caagtgctgacccagactccaccctccgtgtctgcagttgtgggaggcacagtcaccatcaattgccagtccagtcagaggatttatagtaattggttatcttggtatcagcagaaaccagggcagactcccaagcccctgatctatgctgcatccagcctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgacgatgctgccagttactactgtgcaggctattatagtggtcatatttattctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 351).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:342의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):caagtgctgacccagactccaccctccgtgtctgcagttgtgggaggcacagtcaccatcaattgccagtccagtcagaggatttatagtaattggttatcttggtatcagcagaaaccagggcagactcccaagcccctgatctatgctgcatccagcctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgacgatgctgccagttactactgtgcaggctattatagtggtcatatttattctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 352).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 350의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 360).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 334; 서열 번호: 336; 그리고 서열번호: 338의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 321의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 322의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 354; 서열 번호: 356; 그리고 서열번호: 358의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 341의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 342의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 333; 서열 번호: 335; 서열 번호: 337 그리고 서열번호: 339의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 321의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 322의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 353; 서열 번호: 355; 서열 번호: 357 그리고 서열번호: 359의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 341의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 342의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 321의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 331; 서열 번호: 322의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 332; 서열 번호: 341의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 351; 서열 번호: 342의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 352; 서열 번호:321의 중쇄 서열 또는 서열 번호:322의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 334; 서열 번호: 336; 그리고 서열번호: 338); 서열 번호: 341의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 342의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 354; 서열 번호: 356; 그리고 서열번호: 358); 서열 번호:321의 중쇄 서열 또는 서열 번호:322의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 333; 서열 번호: 335; 서열 번호: 337; 그리고 서열번호: 339); 그리고 서열 번호: 341의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 342의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 353; 서열 번호: 355; 서열 번호: 357; 그리고 서열번호: 359).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab9에 있어서, 전장 Ab9 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 321의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 331 그리고 서열 번호:341의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 351을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab9의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab9 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab9 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab10
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 361의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): caaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 371).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 362의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaatggaatgagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcggagccagtagtattgatgggaccacatactacaccaattctgcgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagaggggagtatgctggtgttgttggttcgaactactttgacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 372).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 370의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 380).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:381의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gacatccagatgacccagtctccatcttccgtgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgtcagtccagtcagaggatctatagtaattggttatcttggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagcctggcatctggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttactattgtgcaggctactatagtggtcatatctattctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 391).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:382의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gacatccagatgacccagtctccatcttccgtgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgtcagtccagtcagaggatctatagtaattggttatcttggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagcctggcatctggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttactattgtgcaggctactatagtggtcatatctattctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt (서열 번호: 392).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 390의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 400).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 374; 서열 번호: 376; 그리고 서열번호: 378의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 361의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 362의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 394; 서열 번호: 396; 그리고 서열번호: 398의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 381의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 382의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 373; 서열 번호: 375; 서열 번호: 377 그리고 서열번호: 379의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 361의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 362의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 393; 서열 번호: 395; 서열 번호: 397 그리고 서열번호: 399의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 381의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 382의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 361의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 371; 서열 번호: 362의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 372; 서열 번호: 381의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 391; 서열 번호: 382의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 392; 서열 번호:361의 중쇄 서열 또는 서열 번호:362의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 374; 서열 번호: 376; 그리고 서열번호: 378); 서열 번호: 381의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 382의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 394; 서열 번호: 396; 그리고 서열번호: 398); 서열 번호:361의 중쇄 서열 또는 서열 번호:362의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 373; 서열 번호: 375; 서열 번호: 377; 그리고 서열번호: 379); 그리고 서열 번호: 381의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 382의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 393; 서열 번호: 395; 서열 번호: 397; 그리고 서열번호: 399).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab10에 있어서, 전장 Ab10 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 361의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 371 그리고 서열 번호:381의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 391을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab10의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab10 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab10 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab11
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 401의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): catcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 411).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 402의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcaatggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtgactatgcgttgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatgattagtagtggtgacaacacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaagcctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagataaagatgctagtagtggtggttatttggtccttgacctattggatgtccccgacggcatggacctctggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 412).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 410의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 420).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:421의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gccgtgctgacccagacaccatcgcccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccagtccagtcagagtgtttataataacaacctcttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctggggtgcatcctatctgccatctggggtcccagataggttcagcggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtctaggcggttatgatggtgatgctgatacatataatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 431).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:422의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gccgtgctgacccagacaccatcgcccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccagtccagtcagagtgtttataataacaacctcttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctggggtgcatcctatctgccatctggggtcccagataggttcagcggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtctaggcggttatgatggtgatgctgatacatataatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 432).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 430의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 440).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 414; 서열 번호: 416; 그리고 서열번호: 418의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 401의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 402의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 434; 서열 번호: 436; 그리고 서열번호: 438의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 421의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 422의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 413; 서열 번호: 415; 서열 번호: 417 그리고 서열번호: 419의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 401의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 402의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 433; 서열 번호: 435; 서열 번호: 437 그리고 서열번호: 439의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 421의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 422의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 401의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 411; 서열 번호: 402의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 412; 서열 번호: 421의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 431; 서열 번호: 422의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 432; 서열 번호:401의 중쇄 서열 또는 서열 번호:402의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 414; 서열 번호: 416; 그리고 서열번호: 418); 서열 번호: 421의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 422의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호:434; 서열 번호: 436; 그리고 서열번호: 438); 서열 번호:401의 중쇄 서열 또는 서열 번호:402의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 413; 서열 번호: 415; 서열 번호: 417; 그리고 서열번호: 419); 그리고 서열 번호: 421의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 422의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 433; 서열 번호: 435; 서열 번호: 437; 그리고 서열번호: 439).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab11에 있어서, 전장 Ab11 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 401의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 411 그리고 서열 번호:421의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 431을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab11의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab11 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab11 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab12
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 441의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): ccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 451).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 442의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtaacgcctggaggatccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgacctcagtagcaatgcaataagctgggtccgccaggctccagagaaggggctggagtggatcgcagtcatttatgttgttggtgccactgactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccagaacctcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 452).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 450의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 460).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:461의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggtcagtcagagcattagtagttggttatcctggtatcagaagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 471).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:462의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggtcagtcagagcattagtagttggttatcctggtatcagaagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 472).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 470의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 480).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 454; 서열 번호: 456; 그리고 서열번호: 458의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 441의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 442의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 474; 서열 번호: 476; 그리고 서열번호: 478의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 461의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 462의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 453; 서열 번호: 455; 서열 번호: 457 그리고 서열번호: 459의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 441의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 442의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 473; 서열 번호: 475; 서열 번호: 477 그리고 서열번호: 479의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 461의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 462의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 441의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 451; 서열 번호: 442의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 452; 서열 번호: 461의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 471; 서열 번호: 462의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 472; 서열 번호:441의 중쇄 서열 또는 서열 번호:442의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 454; 서열 번호: 456; 그리고 서열번호: 458); 서열 번호: 461의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 462의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 474; 서열 번호: 476; 그리고 서열번호: 478); 서열 번호:441의 중쇄 서열 또는 서열 번호:442의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 453; 서열 번호: 455; 서열 번호: 457; 그리고 서열번호: 459); 그리고 서열 번호: 461의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 462의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 473; 서열 번호: 475; 서열 번호: 477; 그리고 서열번호: 479).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab12에 있어서, 전장 Ab12항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 441의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 451 그리고 서열 번호:461의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 471을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab12의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab12 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab12 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab13
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 481의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): agggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 491).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 482의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaatgcaataagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcgcagtcatctatgttgttggtgccactgactacgcgagcagtgcgaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 492).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 490의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 500).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:501의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gactatcagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggtcagtcagagcattagtagttggttatcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatagggcatccactctggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 511).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:502의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gactatcagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggtcagtcagagcattagtagttggttatcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatagggcatccactctggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttagtaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt (서열 번호: 512).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 510의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 520).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 494; 서열 번호: 496; 그리고 서열번호: 498의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 481의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 482의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 514; 서열 번호: 516; 그리고 서열번호: 518의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 501의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 502의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 493; 서열 번호: 495; 서열 번호: 497 그리고 서열번호: 499의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 481의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 482의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 513; 서열 번호: 515; 서열 번호: 517 그리고 서열번호: 519의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 501의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 502의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 481의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 491; 서열 번호: 482의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 492; 서열 번호: 501의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 511; 서열 번호: 502의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 512; 서열 번호:481의 중쇄 서열 또는 서열 번호:482의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 494; 서열 번호: 496; 그리고 서열번호: 498); 서열 번호: 501의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 502의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 514; 서열 번호: 516; 그리고 서열번호: 518); 서열 번호:481의 중쇄 서열 또는 서열 번호:482의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 493; 서열 번호: 495; 서열 번호: 497; 그리고 서열번호: 499); 그리고 서열 번호: 501의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 502의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 513; 서열 번호: 515; 서열 번호: 517; 그리고 서열번호: 519).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab13에 있어서, 전장 Ab13 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 481의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 491 그리고 서열 번호:501의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 511을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab13의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab13 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab13 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab14
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 521의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): ccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 531).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 522의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtaactacgcaatgacctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggagtcattagttttggtggtaacacatactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagatgggatgctgaaaacaatgagattcttaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 532).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 530의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 540).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 541의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattgaaagctatttagcctggtatcagcagaaatcagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcttccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggaatgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggtgatgcttggagtaatgttgataatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 551).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:542의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattgaaagctatttagcctggtatcagcagaaatcagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcttccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggaatgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggtgatgcttggagtaatgttgataatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 552).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 550의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 560).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 534; 서열 번호: 536; 그리고 서열번호: 538의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 521의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 522의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 554; 서열 번호: 556; 그리고 서열번호: 558의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 541의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 542의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 533; 서열 번호: 535; 서열 번호: 537 그리고 서열번호: 539의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 521의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 522의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 553; 서열 번호: 555; 서열 번호: 557 그리고 서열번호: 559의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 541의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 542의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 521의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 531; 서열 번호: 522의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 532; 서열 번호: 541의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 551; 서열 번호: 542의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 552; 서열 번호:521의 중쇄 서열 또는 서열 번호:522의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 534; 서열 번호: 536; 그리고 서열번호: 538); 서열 번호: 541의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 542의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 554; 서열 번호: 556; 그리고 서열번호: 558); 서열 번호:521의 중쇄 서열 또는 서열 번호:522의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 533; 서열 번호: 535; 서열 번호: 537; 그리고 서열번호: 539); 그리고 서열 번호: 541의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 542의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 553; 서열 번호: 555; 서열 번호: 557; 그리고 서열번호: 559).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab14에 있어서, 전장 Ab14 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 521의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 531 그리고 서열 번호:541의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 551을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab14의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab14 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab14 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab15
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 561의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): ccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 571).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 562의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtaactacgcaatgacctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggagtcattagttttggtggtaacacatactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagatgggatgctgaaaacaatgagattcttaacttgtggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 572).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 570의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 580).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 581의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattagtagctacttagcctggtatcagcagaaatcagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcttccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggtgatgcttggagtaatgttgataatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 591).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 582의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattagtagctacttagcctggtatcagcagaaatcagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcttccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggtgatgcttggagtaatgttgataatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 592).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 590의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 600).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 574; 서열 번호: 576; 그리고 서열번호: 578의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 561의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 562의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 594; 서열 번호: 596; 그리고 서열번호: 598의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 581의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 582의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 573; 서열 번호: 575; 서열 번호: 577 그리고 서열번호: 579의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 561의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 562의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 593; 서열 번호: 595; 서열 번호: 597 그리고 서열번호: 599의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 581의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 582의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 561의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 571; 서열 번호: 562의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 572; 서열 번호: 581의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 591; 서열 번호: 582의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 592; 서열 번호:561의 중쇄 서열 또는 서열 번호:562의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 574; 서열 번호: 576; 그리고 서열번호: 578); 서열 번호: 581의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 582의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 594; 서열 번호: 596; 그리고 서열번호: 598); 서열 번호:561의 중쇄 서열 또는 서열 번호:562의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 573; 서열 번호: 575; 서열 번호: 577; 그리고 서열번호: 579); 그리고 서열 번호: 581의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 582의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 593; 서열 번호: 595; 서열 번호: 597; 그리고 서열번호: 599).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab15에 있어서, 전장 Ab15 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 561의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 571 그리고 서열 번호:581의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 591을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab15의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab15 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab15 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab16
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 601의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): agggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 611).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 602의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgacctcagtaattatgcaatgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggaatgattggtgttaatggtagggcatggtacgcgacttgggcgaaaggccgattcaccatctccaagacctcgcccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagattgattgacgagcgttcaacttatagttatgtttttgacttgtggggccaaggcaccctggtcaccgtctcgagc (서열 번호: 612).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 610의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 620).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 621의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): caagtgctgacccagactccatcccctgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaactgccagggcagtcagagtctttataataacaacgccttttcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctatgatgcttccactctggcgtctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagtggcgtgcagtgtgcagatgctgccacttactactgtcaaggcgaatttagttgtggtgatgttgattgtattgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 631).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:622의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):caagtgctgacccagactccatcccctgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaactgccagggcagtcagagtctttataataacaacgccttttcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctatgatgcttccactctggcgtctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagtggcgtgcagtgtgcagatgctgccacttactactgtcaaggcgaatttagttgtggtgatgttgattgtattgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 632).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 630의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 640).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 614; 서열 번호: 616; 그리고 서열번호: 618의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 601의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 602의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 634; 서열 번호: 636; 그리고 서열번호: 638의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 621의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 622의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 613; 서열 번호: 615; 서열 번호: 617 그리고 서열번호: 619의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 601의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 602의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 633; 서열 번호: 635; 서열 번호: 637 그리고 서열번호: 639의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 621의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 622의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 601의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 611; 서열 번호: 602의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 612; 서열 번호: 621의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 631; 서열 번호: 622의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 632; 서열 번호:601의 중쇄 서열 또는 서열 번호:602의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 614; 서열 번호: 616; 그리고 서열번호: 618); 서열 번호: 621의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 622의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 634; 서열 번호: 636; 그리고 서열번호: 638); 서열 번호:601의 중쇄 서열 또는 서열 번호:602의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 613; 서열 번호: 615; 서열 번호: 617; 그리고 서열번호: 619); 그리고 서열 번호: 621의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 622의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 633; 서열 번호: 635; 서열 번호: 637; 그리고 서열번호: 639).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab16에 있어서, 전장 Ab16 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 601의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 611 그리고 서열 번호:621의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 631을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab16의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab16 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab16 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab17
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 641의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): agggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 651).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 642의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcccgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgacctcagtagctatgcaatgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggaatgattgatgttagtggtagcacgtactacgcggactgggcgaaaggccgactcaccatctccaaaaccccgaccacggtggatctggaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagattgattgacgagcgttcaacttatagttatgcttttgacttgtggggccaaggcaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 652).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 650의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 660).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 661의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): caagtgctgacccagactccatcccctgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaactgccaggccagtcagagtttttataataacggcgccttttcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctacgatgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtacagtgtggagatgctgccacttactactgtcaaggcgaatttagttgtggtagtgctgattgtgttgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 671).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:662의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):caagtgctgacccagactccatcccctgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaactgccaggccagtcagagtttttataataacggcgccttttcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctacgatgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtacagtgtggagatgctgccacttactactgtcaaggcgaatttagttgtggtagtgctgattgtgttgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 672).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 670의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 680).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 654; 서열 번호: 656; 그리고 서열번호: 658의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 641의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 642의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 674; 서열 번호: 676; 그리고 서열번호: 678의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 661의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 662의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 653; 서열 번호: 655; 서열 번호: 657 그리고 서열번호: 659의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 641의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 642의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 673; 서열 번호: 675; 서열 번호: 677 그리고 서열번호: 679의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 661의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 662의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다.
본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 641의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 651; 서열 번호: 642의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 652; 서열 번호: 661의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 671; 서열 번호: 662의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 672; 서열 번호:641의 중쇄 서열 또는 서열 번호:642의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 654; 서열 번호: 656; 그리고 서열번호: 658); 서열 번호: 661의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 662의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 674; 서열 번호: 676; 그리고 서열번호: 678); 서열 번호:641의 중쇄 서열 또는 서열 번호:642의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 653; 서열 번호: 655; 서열 번호: 657; 그리고 서열번호: 659); 그리고 서열 번호: 661의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 662의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 673; 서열 번호: 675; 서열 번호: 677; 그리고 서열번호: 679).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab17에 있어서, 전장 Ab17 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 641의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 651 그리고 서열 번호:661의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 671을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab17의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab17 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab17 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab18
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 681의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): caaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 691).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 682의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagcctctggattctccctcagcagctacgacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttatgctggtagtgctagcacatggttcgcgagctgggtgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtgggttatagtggttatggttatgatgataatttggacatgtggggccaaggcaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 692).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 690의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 700).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 701의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatctacgatgcatcgaaactggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctggggcacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaccagggttatagtagtagtaatgttgataatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 711).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:702의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatctacgatgcatcgaaactggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctggggcacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaccagggttatagtagtagtaatgttgataatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 712).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 710의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 720).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 694; 서열 번호: 696; 그리고 서열번호: 698의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 681의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 682의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 714; 서열 번호: 716; 그리고 서열번호: 718의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 701의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 702의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 693; 서열 번호: 695; 서열 번호: 697 그리고 서열번호: 699의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 681의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 682의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 713; 서열 번호: 715; 서열 번호: 717 그리고 서열번호: 719의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 701의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 702의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 681의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 691; 서열 번호: 682의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 692; 서열 번호: 701의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 711; 서열 번호: 702의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 712; 서열 번호:681의 중쇄 서열 또는 서열 번호:682의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 694; 서열 번호: 696; 그리고 서열번호: 698); 서열 번호: 701의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 702의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 714; 서열 번호: 716; 그리고 서열번호: 718); 서열 번호:681의 중쇄 서열 또는 서열 번호:682의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 693; 서열 번호: 695; 서열 번호: 697; 그리고 서열번호: 699); 그리고 서열 번호: 701의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 702의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 713; 서열 번호: 715; 서열 번호: 717; 그리고 서열번호: 719).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab18에 있어서, 전장 Ab18 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 681의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 691 그리고 서열 번호:701의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 711을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab18의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab18 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab18 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab19
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 721의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 731).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 722의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagcctctggattctccctcagtaattattggatgggctgggtccgccaggctccaggggaggggctggaatggatcggaaccattagttatgatggtaacacatactacgcgagctgggcaaaaggccgcttcaccatctcccgaacctcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacgaccgaggacacggccatctatttctgtgccacagtcaattatcctgattatagtactggtgcctttaacatctggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 732).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 730의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 740).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 741의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattgataactacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcgtcccaggctcctgatctattatacatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagtacactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaatttactgcttattatagtacttatattggagctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 751).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:742의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattgataactacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcgtcccaggctcctgatctattatacatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagtacactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaatttactgcttattatagtacttatattggagctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 752).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 750의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 760).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 734; 서열 번호: 736; 그리고 서열번호: 738의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 721의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 722의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 754; 서열 번호: 756; 그리고 서열번호: 758의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 741의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 742의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 733; 서열 번호: 735; 서열 번호: 737 그리고 서열번호: 739의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 721의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 722의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 753; 서열 번호: 755; 서열 번호: 757 그리고 서열번호: 759의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 741의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 742의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 721의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 731; 서열 번호: 722의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 732; 서열 번호: 741의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 751; 서열 번호: 742의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 752; 서열 번호:721의 중쇄 서열 또는 서열 번호:722의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 734; 서열 번호: 736; 그리고 서열번호: 738); 서열 번호: 741의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 742의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 754; 서열 번호: 756; 그리고 서열번호: 758); 서열 번호:721의 중쇄 서열 또는 서열 번호:722의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 733; 서열 번호: 735; 서열 번호: 737; 그리고 서열번호: 739); 그리고 서열 번호: 741의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 742의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 753; 서열 번호: 755; 서열 번호: 757; 그리고 서열번호: 759).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab19에 있어서, 전장 Ab19 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 721의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 731 그리고 서열 번호:741의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 751을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab19의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab19 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab19 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab20
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 761의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): agccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 771).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 762의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtaactattggatgggctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcggaaccattagttatgatggtaacacatactacgcgagcagcgcaaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctacagtcaattatcctgattatagtactggtgcctttaacatctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 772).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 770의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 780).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 781의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattgataactacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagctcctgatctattatacatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaattcactgcttattatagtacttacattggagctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 791).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:782의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattgataactacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagctcctgatctattatacatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaattcactgcttattatagtacttacattggagctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt (서열 번호: 792).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 790의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 800).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 774; 서열 번호: 776; 그리고 서열번호: 778의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 761의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 762의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 794; 서열 번호: 796; 그리고 서열번호: 798의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 781의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 782의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 773; 서열 번호: 775; 서열 번호: 777 그리고 서열번호: 779의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 761의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 762의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 793; 서열 번호: 795; 서열 번호: 797 그리고 서열번호: 799의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 781의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 782의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 761의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 771; 서열 번호: 762의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 772; 서열 번호: 781의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 791; 서열 번호: 782의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 792; 서열 번호:761의 중쇄 서열 또는 서열 번호:762의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 774; 서열 번호: 776; 그리고 서열번호: 778); 서열 번호: 781의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 782의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 794; 서열 번호: 796; 그리고 서열번호: 798); 서열 번호:761의 중쇄 서열 또는 서열 번호:762의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 773; 서열 번호: 775; 서열 번호: 777; 그리고 서열번호: 779); 그리고 서열 번호: 781의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 782의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 793; 서열 번호: 795; 서열 번호: 797; 그리고 서열번호: 799).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab20에 있어서, 전장 Ab20 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 761의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 771 그리고 서열 번호:781의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 791을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab20의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab20 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab20 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab21
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 801의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 811).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 802의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcaccgtctctggattctccctcagtacctactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttatgttagtggtatcacggactacgcgaggtgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagacatattgatagtagtggctgggatggactgggcatctggggccaaggcaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 812).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 810의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 820).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 821의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattagtagctacttaaactggtatcagcagaaactagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcatccactctgacatctggggtctcatcaaggttcaaaggcagtggatctgggacagagtacactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcagcagacttatggttatagtgatactgataattctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 831).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:822의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattagtagctacttaaactggtatcagcagaaactagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcatccactctgacatctggggtctcatcaaggttcaaaggcagtggatctgggacagagtacactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcagcagacttatggttatagtgatactgataattctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 832).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 830의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 840).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 814; 서열 번호: 816; 그리고 서열번호: 818의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 801의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 802의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 834; 서열 번호: 836; 그리고 서열번호: 838의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 821의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 822의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 813; 서열 번호: 815; 서열 번호: 817 그리고 서열번호: 819의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 801의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 802의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 833; 서열 번호: 835; 서열 번호: 837 그리고 서열번호: 839의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 821의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 822의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 801의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 811; 서열 번호: 802의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 812; 서열 번호: 821의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 831; 서열 번호: 822의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 832; 서열 번호:801의 중쇄 서열 또는 서열 번호:802의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 814; 서열 번호: 816; 그리고 서열번호: 818); 서열 번호: 821의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 822의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 834; 서열 번호: 836; 그리고 서열번호: 838); 서열 번호:801의 중쇄 서열 또는 서열 번호:802의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 813; 서열 번호: 815; 서열 번호: 817; 그리고 서열번호: 819); 그리고 서열 번호: 821의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 822의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 833; 서열 번호: 835; 서열 번호: 837; 그리고 서열번호: 839).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab21에 있어서, 전장 Ab21 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 801의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 811 그리고 서열 번호:821의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 831을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab21의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab21 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab21 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab23
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 841의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): ccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 851).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 842의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagcctctggattcactatcggtcgctactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttatactcatggtgttaacccagactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccagaccctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagtgggtggttttaatgactactctgacatttggggcccaggcaccctggtcaccgtctcgagc (서열 번호: 852).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 850의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 860).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 861의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattagtacctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggttatagttatagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 871).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:862의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtgagagcattagtacctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggttatagttatagtaatgttgataatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 872).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 870의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 880).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 854; 서열 번호: 856; 그리고 서열번호: 858의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 841의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 842의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 874; 서열 번호: 876; 그리고 서열번호: 878의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 861의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 862의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 853; 서열 번호: 855; 서열 번호: 857 그리고 서열번호: 859의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 841의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 842의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 873; 서열 번호: 875; 서열 번호: 877 그리고 서열번호: 879의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 861의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 862의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호:841의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 851; 서열 번호: 842의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 852; 서열 번호: 861의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 871; 서열 번호: 862의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 872; 서열 번호:841의 중쇄 서열 또는 서열 번호:842의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 854; 서열 번호: 856; 그리고 서열번호: 858); 서열 번호: 861의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 862의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호:874; 서열 번호: 876; 그리고 서열번호: 878); 서열 번호:841의 중쇄 서열 또는 서열 번호:842의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 853; 서열 번호: 855; 서열 번호: 857; 그리고 서열번호: 859); 그리고 서열 번호: 861의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 862의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 873; 서열 번호: 875; 서열 번호: 877; 그리고 서열번호: 879).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab23에 있어서, 전장 Ab23항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 841의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 851 그리고 서열 번호:861의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 871을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab23의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab23 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab23 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab24
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:881의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): agggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 891).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 882의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcggtcgctactacatgagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcggaatcatctatactcatggtgttaacccagactacgcgagcagcgcgaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtgggtggtttcaatgactactctgacatttggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 892).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 890의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 900).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:901의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtgagagcattagtacctacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagctcctgatctatagggcatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaacagggttatagttatagtaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 911).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:902의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtgagagcattagtacctacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagctcctgatctatagggcatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaacagggttatagttatagtaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt (서열 번호: 912).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 910의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 920).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 894; 서열 번호: 896; 그리고 서열번호: 898의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 881의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 882의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 914; 서열 번호: 916; 그리고 서열번호: 918의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 901의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 902의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 893; 서열 번호: 895; 서열 번호: 897 그리고 서열번호: 899의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 881의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 882의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 913; 서열 번호: 915; 서열 번호: 917 그리고 서열번호: 919의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 901의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 902의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 881의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 891; 서열 번호: 882의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 892; 서열 번호: 901의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 911; 서열 번호: 902의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 912; 서열 번호:881의 중쇄 서열 또는 서열 번호:882의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 894; 서열 번호: 896; 그리고 서열번호: 898); 서열 번호: 901의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 902의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 914; 서열 번호: 916; 그리고 서열번호: 918); 서열 번호:881의 중쇄 서열 또는 서열 번호:882의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 893; 서열 번호: 895; 서열 번호: 897; 그리고 서열번호: 899); 그리고 서열 번호: 901의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 902의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 913; 서열 번호: 915; 서열 번호: 917; 그리고 서열번호: 919).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab24에 있어서, 전장 Ab24항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 881의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 891 그리고 서열 번호:901의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 911을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab24의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab24 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab24 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab25
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 921의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 931).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 922의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagcctctggattctccctcagtagctatgcaatgggctggttccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcgcatacatttttgctagtggtagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggagctgaaaatcaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagaggtagtggtgctcgttttttccccaactactttgccatctggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 932).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 930의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 940).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:941의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):caagtgctgacccagactgcatcgtccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcagttgccagtccagtcagagtgttactaataacaacgacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctaccaggcatccaaactggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgacgatgctgccacttactactgtcaaggcagttatagtggtggtatttgtgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 951).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:942의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):caagtgctgacccagactgcatcgtccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcagttgccagtccagtcagagtgttactaataacaacgacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctaccaggcatccaaactggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgacgatgctgccacttactactgtcaaggcagttatagtggtggtatttgtgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 952).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 950의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 960).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 934; 서열 번호: 936; 그리고 서열번호: 938의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 921의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 922의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 954; 서열 번호: 956; 그리고 서열번호: 958의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 941의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 942의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 933; 서열 번호: 935; 서열 번호: 937 그리고 서열번호: 939의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 921의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 922의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 953; 서열 번호: 955; 서열 번호: 957 그리고 서열번호: 959의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 941의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 942의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 921의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 931; 서열 번호: 922의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 932; 서열 번호: 941의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 951; 서열 번호: 942의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 952; 서열 번호:921의 중쇄 서열 또는 서열 번호:922의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 934; 서열 번호: 936; 그리고 서열번호: 938); 서열 번호: 941의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 942의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 954; 서열 번호: 956; 그리고 서열번호: 958); 서열 번호:921의 중쇄 서열 또는 서열 번호:922의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 933; 서열 번호: 935; 서열 번호: 937; 그리고 서열번호: 939); 그리고 서열 번호: 941의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 942의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 953; 서열 번호: 955; 서열 번호: 957; 그리고 서열번호: 959).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab25에 있어서, 전장 Ab25 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 921의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 931 그리고 서열 번호:941의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 951을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab25의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab25 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab25 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab26
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 961의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): agggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 971).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 962의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccctcagtacctatacaatgaactgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggattcattagtagtagtagtagcatagattatgtgagttgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagatttttatgctgattatattggtggtggttatccttacatctggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 972).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 970의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 980).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:981의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gccgatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagtagctacttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctatggtgcatccaaactgacatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagtacactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagcaattatgatatttatagttatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 991).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:982의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gccgatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcattagtagctacttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctatggtgcatccaaactgacatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagagtacactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagcaattatgatatttatagttatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 992).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 990의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 1000).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 974; 서열 번호: 976; 그리고 서열번호: 978의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 961의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 962의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 994; 서열 번호: 996; 그리고 서열번호: 998의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 981의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 982의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 973; 서열 번호: 975; 서열 번호: 977 그리고 서열번호: 979의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 961의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 962의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 993; 서열 번호: 995; 서열 번호: 997 그리고 서열번호: 999의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 981의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 982의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 961의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 971; 서열 번호: 962의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 972; 서열 번호: 981의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 991; 서열 번호: 982의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 992; 서열 번호:961의 중쇄 서열 또는 서열 번호:962의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 974; 서열 번호: 976; 그리고 서열번호: 978); 서열 번호: 981의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 982의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 994; 서열 번호: 996; 그리고 서열번호: 998); 서열 번호:961의 중쇄 서열 또는 서열 번호:962의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 973; 서열 번호: 975; 서열 번호: 977; 그리고 서열번호: 979); 그리고 서열 번호: 981의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 982의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 993; 서열 번호: 995; 서열 번호: 997; 그리고 서열번호: 999).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab26에 있어서, 전장 Ab26 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 961의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 971 그리고 서열 번호:981의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 991을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab26의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab26 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab26 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab27
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1001의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): ctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 1011).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1002의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): cagtcgttggaggagtccgggggagacctggtcaagcctggaggaaccctgacactcacctgcacagcctctggattctccttcagtgacgaccactacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctgcagtggatcgcatgcatgtatgttggtagtagtggtgccacttattacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgagagatgattggactagttattatgcgtgggggtattgggccttgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 1012).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1010의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 1020).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1021의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gctgacattgtgatgacccagaatccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcgttaatagttggttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagttcctgatctacaaggcatccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtgggattgggacagagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacgtactattgccaatttagtaatagtggtactatttatgggagtggtttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 1031).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:1022의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gctgacattgtgatgacccagaatccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccaggccagtcagagcgttaatagttggttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagttcctgatctacaaggcatccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtgggattgggacagagttcactctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacgtactattgccaatttagtaatagtggtactatttatgggagtggtttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgt (서열 번호: 1032).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1030의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 1040).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1014; 서열 번호: 1016; 그리고 서열번호: 1018의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 1001의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 1002의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 1034; 서열 번호: 1036; 그리고 서열번호: 1038의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 1021의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1013; 서열 번호: 1015; 서열 번호: 1017 그리고 서열번호: 1019의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 1001의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 1002의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 1033; 서열 번호: 1035; 서열 번호: 1037 그리고 서열번호: 1039의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 1021의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 1001의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 1011; 서열 번호: 1002의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 1012; 서열 번호: 1021의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 1031; 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 1032; 서열 번호:1001의 중쇄 서열 또는 서열 번호:1002의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 1014; 서열 번호: 1016; 그리고 서열번호: 1018); 서열 번호: 1021의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 1034; 서열 번호: 1036; 그리고 서열번호: 1038); 서열 번호:1001의 중쇄 서열 또는 서열 번호:1002의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 1013; 서열 번호: 1015; 서열 번호: 1017; 그리고 서열번호: 1019); 그리고 서열 번호: 1021의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 1022의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 1033; 서열 번호: 1035; 서열 번호: 1037; 그리고 서열번호: 1039).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab27에 있어서, 전장 Ab27 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1001의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 1011 그리고 서열 번호:1021의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 1031을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명의 또다른 구체예는 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO, HEK-293, 또는 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포, 이를 테면 효모 피치아(Pichia)에서 발현을 위한 발현 벡터 안에 통합된 이들 폴리뉴클레오티드를 고려한다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 (하기) 설명된 본 발명의 한 구체예에서, Fab 단편들은 적합한 숙주에서 전장 폴리뉴클레오티드의 발현 후, Ab27의 효소 절단 (가령, 파파인)에 의해 생성될 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab27 또는 이의 Fab 단편들은 포유류 세포, 이를 테면 CHO, NSO 또는 HEK 293 세포, 곰팡이, 곤충, 또는 미생물계, 이를 테면 효모 세포 (예를 들면 두배수체 효모, 이를 테면 두배수체 피치아(Pichia)) 그리고 다른 효모 균주에서 Ab27 폴리뉴클레오티드의 발현을 통하여 생성될 수 있다. 적합한 피치아(Pichia) 종은 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
항체 Ab28
한 구체예에서, 본 발명은 HGF에 결합 특이성을 보유하는 항체 폴리펩티드를 인코드하는 폴리뉴클레오티드에 더 관계한다. 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1041의 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): agggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 1051).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1042의 가변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaatgcaataagctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtgggtcggagtcatttatgttattggtgtcactgactacgcgagctctgcgcaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagagtttatgattctggctggaatcactttaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc (서열 번호: 1052).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1050의 불변 중쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacgcgagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa (서열 번호: 1060).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1061의 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatgaagcatccaaactggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttgccaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 1071).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호:1062의 가변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다):gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggccagtcagagcattagcagttggttagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctatgaagcatccaaactggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgccaacaggcttatagtgttgccaatgttgataatgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgt (서열 번호: 1072).
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1070의 불변 경쇄 폴리펩티드 서열을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다(또는 대안으로 이 폴리뉴클레오티드 서열로 구성된다): acggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt (서열 번호: 1080).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1054; 서열 번호: 1056; 그리고 서열번호: 1058의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 1041의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 1042의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 1074; 서열 번호: 1076; 그리고 서열번호: 1078의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 1061의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴틀레오티드의 조합을 포함한다(또는 대안으로 이들 조합으로 구성된다).
본 발명의 추가 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1053; 서열 번호: 1055; 서열 번호: 1057 그리고 서열번호: 1059의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 1041의 중쇄 서열 또는 서열 번호: 1042의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 및/또는 서열 번호: 1073; 서열 번호: 1075; 서열 번호: 1077 그리고 서열번호: 1079의 폴리뉴클레오티드 서열중 하나 또는 그 이상을 포함하며(또는 대안으로 구성되며), 이들은 서열 번호: 1061의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역 (FRs 또는 불변 영역)에 상응하며, 또는 이들 폴리뉴클레오티드 서열의 조합을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항체 및 항체 단편들 또는 이의 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 상기에서 제시된 것들 모두가 포함된 하나 또는 그 이상의 FRs, CDRs, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 그리고 중쇄 및 경쇄 서열을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
본 발명은 본 명세서에서 설명된 항체 단편들을 인코드하는 하나 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 폴리뉴클레오티드 서열을 또한 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, HGF에 대한 결합 특이성을 보유한 항체 단편들을 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 항체 단편들을 인코드하는 하기 폴리뉴클레오티드 모두가 포함된 1, 2, 3개 또는 그 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함한다(또는 대안으로 구성된다): 서열 번호: 1041의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 1051; 서열 번호: 1042의 가변 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 1052; 서열 번호: 1061의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 1071; 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 1072; 서열 번호:1041의 중쇄 서열 또는 서열 번호:1042의 가변 중쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드(서열 번호: 1054; 서열 번호: 1056; 그리고 서열번호: 1058); 서열 번호: 1061의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 서열의 상보성-결정 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 1074; 서열 번호: 1076; 그리고 서열번호: 1078); 서열 번호:1041의 중쇄 서열 또는 서열 번호:1042의 가변 중쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 1053; 서열 번호: 1055; 서열 번호: 1057; 그리고 서열번호: 1059); 그리고 서열 번호: 1061의 경쇄 서열 또는 서열 번호: 1062의 가변 경쇄 서열의 틀구조 영역을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 (서열 번호: 1073; 서열 번호: 1075; 서열 번호: 1077; 그리고 서열번호: 1079).
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 Fab (단편 항원 결합) 단편들을 포함한다(또는 대안으로 구성된다). 항체 Ab28에 있어서, 전장 Ab28 항체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드는 서열 번호: 1041의 중쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 1051 그리고 서열 번호:1061의 경쇄 서열을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열 번호: 1071을 포함한다(또는 대안으로 구성된다).
한 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 12, 서열 번호: 52, 서열 번호: 92, 서열 번호: 132, 서열 번호: 172, 서열 번호: 212, 서열 번호: 252, 서열 번호: 292, 서열 번호: 332, 서열 번호: 372, 서열 번호: 412, 서열 번호: 452, 서열 번호: 492, 서열 번호: 532, 서열 번호: 572, 서열 번호: 612, 서열 번호: 652, 서열 번호: 692, 서열 번호: 732, 서열 번호: 772, 서열 번호: 812, 서열 번호: 852, 서열 번호: 892, 서열 번호: 932, 서열 번호: 972, 서열 번호: 1012, 서열 번호: 1052에서 선택된 항-HGF VH 항체 아미노산 서열을 인코드하거나 또는 이의 변이체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드가 포함된 단리된 폴리뉴클레오티드에 관계하며, 이때 최소한 하나의 틀구조 잔기 (FR 잔기)는 토끼 항-HGF 항체 VH 폴리펩티드에 있는 대응하는 위치에 존재하는 아미노산으로 치환되었거나 또는 보존성 아미노산 치환된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 32, 서열 번호: 72, 서열 번호: 112, 서열 번호: 152, 서열 번호: 192, 서열 번호: 232, 서열 번호: 272, 서열 번호: 312, 서열 번호: 352, 서열 번호: 392, 서열 번호: 432, 서열 번호: 472, 서열 번호: 512, 서열 번호: 552, 서열 번호: 592, 서열 번호: 632, 서열 번호: 672, 서열 번호: 712, 서열 번호: 752, 서열 번호: 792, 서열 번호: 832, 서열 번호: 872, 서열 번호: 912, 서열 번호: 952, 서열 번호: 992, 서열 번호: 1032, 또는 서열 번호: 1072에서 선택된 항-HGF VL 항체 아미노산 서열을 인코드하거나 또는 이의 변이체를 인코드하는 폴리뉴클레오티드가 포함된 단리된 폴리뉴클레오티드에 관계하며, 이때 최소한 하나의 틀구조 잔기 (FR 잔기)는 토끼 항-HGF 항체 VL 폴리펩티드에 있는 대응하는 위치에 존재하는 아미노산으로 치환되었거나 또는 보존성 아미노산 치환된다.
여전히 또다른 구체예에서, 본 발명은 서열 번호: 2 그리고 서열번호: 22; 서열 번호: 42 및 서열번호: 62; 서열 번호: 82 및 서열번호: 102; 서열 번호: 122 및 서열번호: 142; 서열 번호: 162 및 서열번호: 182; 서열 번호: 202 및 서열번호: 222, 서열 번호: 242 및 서열번호: 262; 서열 번호: 282 및 서열번호: 302; 서열 번호: 322 및 서열번호: 342; 서열 번호: 362 및 서열번호: 382; 서열 번호: 402 및 서열번호: 422; 서열 번호: 442 및 서열번호: 462; 서열 번호: 482 및 서열번호: 502; 서열 번호: 522 및 서열번호: 542; 서열 번호: 562 및 서열번호: 582; 서열 번호: 602 및 서열번호: 622; 서열 번호: 642 및 서열번호: 662; 서열 번호: 682 및 서열번호: 702; 서열 번호: 722 및 서열번호: 742; 서열 번호: 762 및 서열번호: 782; 서열 번호: 802 및 서열번호: 822; 서열 번호: 842 및 서열번호: 862; 서열 번호: 882 및 서열번호: 902; 서열 번호: 922 및 서열번호: 942, 서열 번호: 962 및 서열 번호: 982, 서열 번호: 1002 및 서열 번호: 1022, 그리고 서열번호: 1042 및 서열번호: 1062 안에 포함된 상기 폴리펩티드를 인코드하는 서열이 포함된 하나 또는 그 이상 이종(heterologous) 폴리뉴클레오티드에 관계한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 항-HGF 항체, 이를 테면 Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, 그리고 Ab28로부터 유도된 최소한 하나의 CDR 폴리펩티드가 포함된 폴리펩티드를 발현시키는 단리된 폴리뉴클레오티드에 관계하며, 이때 전술한 발현된 폴리펩티드는 단독으로 HGF에 특이적으로 결합하거나 또는 항-HGF 항체로부터 유도된 최소한 하나의 CDR 폴리펩티드가 포함된 폴리펩티드를 발현시키는 또다른 폴리뉴클레오티드 서열과 연합되어 발현될 때 HGF에 특이적으로 결합하며, 이때 전술한 최소한 하나의 CDR은 서열 번호: 2, 22, 42, 62, 82, 102, 122, 142, 162, 182, 202, 222, 242, 262, 282, 302, 322, 342, 362, 382, 402, 422, 442, 462, 482, 502, 522, 542, 562, 582, 602, 622, 642, 662, 682, 702, 722, 742, 762, 782, 802, 822, 842, 862, 882, 902, 922, 942, 962, 982, 1002, 1022, 1042, 및 1062의 VL 또는 VH 폴리펩티드 안에 포함된 것들에서 선택된다. 더욱 구체적으로, 최소한 하나의 CDR은 서열 번호: 4, 6, 8, 24, 26, 28, 44, 46, 48, 64, 66, 68, 84, 86, 88, 104, 106, 108, 124, 126, 128, 144, 146, 148, 164, 166, 168, 184, 186, 188, 204, 206, 208, 224, 226, 228, 244, 246, 248, 264, 266, 268, 284, 286, 288, 304, 306, 308, 324, 326, 328, 344, 346, 348, 364, 366, 368, 384, 386, 388, 404, 406, 408, 424, 426, 428, 444, 446, 448, 464, 466, 468, 484, 486, 488, 504, 506, 508, 524, 526, 528, 544, 546, 548, 564, 566, 568, 584, 586, 588, 604, 606, 608, 624, 626, 628, 644, 646, 648, 664, 666, 668, 684, 686, 688, 704, 706, 708, 724, 726, 728, 744, 746, 748, 764, 766, 768, 784, 786, 788, 804, 806, 808, 824, 826, 828, 844, 846, 848, 864, 866, 884, 886, 888, 904, 906, 908, 924, 926, 928, 944, 946, 또는 948, 964, 966, 968, 984, 986, 또는 988; 1004, 1006, 1008, 1024, 1026, 또는 1028; 1044, 1046, 1048, 1064, 1066, 또는 1068을 포함한다.
전술한 폴리뉴클레오티드가 포함된 숙주 세포 및 벡터 또한 고려된다.
본 발명은 본 명세서에서 제시된 바와 같이, 가변 중쇄와 경쇄 폴리펩티드 서열, 뿐만 아니라 개별 상보성-결정 영역 (CDRs, 또는 초가변 영역)을 인코드하는 폴리뉴클레오티드 서열이 포함된 벡터, 뿐만 아니라 전술한 벡터 서열이 포함된 숙주 세포를 더 고려한다. 본 발명의 한 구체예에서, 상기 숙주 세포는 효모 세포이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 상기 효모 숙주 세포는 피치아(Pichia) 속(genus)에 속한다.
항- HGF 활성
본 발명의 항-HGF 항체와 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 이의 단편들은 HGF에 대한 결합 강도 또는 친화력에 의해 또한 설명될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체와 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 이의 단편들은 5x10-7, 10-7, 5x10-8, 10-8, 5x10-9, 10-9, 5x10-10, 10-10, 5x10-11, 10-11, 5x10-12, 10-12, 5x10-13, 10-13, 5x10-14, 10-14, 5x10-15 또는 10-15에 대등한 또는 이보다 미만의 해리 상수(KD)를 가지며 HGF에 결합한다.
바람직하게는, 상기 항-HGF 항체 및 이의 단편들은 5x10-10에 대등한 또는 이보다 미만의 해리 상수(KD)를 가지며 HGF에 결합한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체와 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 이의 단편들은 선형 또는 입체형태의 HGF 에피토프에 결합한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 항체와 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 이의 단편들은 10-4 S-1, 5x10-5 S-1, 10-5 S-1, 5x10-6 S-1, 10-6 S-1, 5x10-7 S-1, 또는 10-7 S-1에 대등한 또는 이보다 미만의 분리 속도(off-rate)로 HGF에 결합한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 상기 설명된 결합 친화력 또는 해리 상수를 보유한 발명의 항-HGF 항체와 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 이의 단편들은 HGF-연합된 최소한 하나의 생물학적 활성을 저해 또는 차단시킨다. 본 명세서에서 이용된 용어 "HGF 생물학적 활성"은 HGF의 임의의 유사분열성 활성, 운동성 또는 형태생성 활성 또는 HGF 수용체에 HGF가 결합함으로써 생성되는 임의의 활성을 지칭한다. 특히, 주제의 항체 및 항체 단편들은 HGF-연합된 세포 증식, 침입, 분산, 전이, 혈관신생, 섬유증, 그리고 C-met 또는 HGF 수용체 활성화를 저해 또는 차단시키는데 이용될 수 있다.
용어 "HGF 수용체 또는 c-met 활성화"는 HGF 수용체 이량체화 또는 HGF 수용체-유도된 티로신 키나제 활성을 지칭한다. HGF 수용체 활성화는 HGF 수용체에 HGF의 결합으로 인한 결과이지만, 대안으로 HGF 수용체에 임의의 HGF 결합과는 독립적으로 발생될 수 있다. HGF 생물학적 활성은 예를 들면, 간세포 성장 촉진의 시험관 또는 생체내 분석에서 결정될 수 있고 또는 더욱 바람직하게는, 이를 테면 하기 실시예 12에서 공개된 프로토콜에서 4mBr-5 세포을 이용하여 결정될 수 있다. 1차 배양에서 다자란 렛(rat) 간세포를 이용한 간세포 증식에 있어서 HGF의 효과를 테스트할 수 있다. 대안으로, 본 발명의 HGF 항체 길항제의 효과는 하기 실시예에서 설명된 바와 같이, HGF 수용체(들)을 발현시키는 다른 유형의 세포, 이를 테면 밍크의 폐 세포 또는 인간 유방 상피 세포에서 DNA 합성을 유도하는 HGF의 능력을 테스트하는데 적합한 분석에서 결정될 수 있다. DNA 합성은 예를 들면, DNA 안에 3H-티미딘의 통합을 측정함으로써 분석될 수 있다. HGF 수용체 길항제의 효과는 증식을 차단시키는 이의 능력, 그리고 DNA 안에 3H-티미딘의 통합을 측정함으로써 분석될 수 있다. HGF 길항제의 효과는 동물 모델, 구체적으로 하기에서 공개된 종양 이종이식편모델의 생체내에서 또한 테스트될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 항-HGF 항체 또는 단편의 c-met 활성화에 있어서 효과는, 이를 테면, 하기 실시예들에서 설명된 바와 같이 평가될 수 있다.
본 발명의 추가 구체예에서, 본 발명의 항-HGF 활체의 항-HGF 활성과 HGF에 대한 결합 특이성을 보유하는 이의 단편들은 HGF와 연합된 질환 및 장애의 증상을 방지, 개선 또는 감소시키고, 대안으로 이 질환 및 장애를 치료함으로써, 항-HGF 활성을 나타낸다. HGF와 연합된 질환 및 장애의 비-제한적인 예들은 하기에서 제시된다.
B-세포 선별 및 단리
한 구체예에서, 본 발명은 바람직한 HGF 항원에 특이적인 HGF에 대항하는 단일클론 항체를 만들때 또는 이러한 항체에 대응하는 핵산 서열을 만들때 이용될 수 있는 최소한 하나의 HGF 항원-특이적 세포를 단리시키는데 이용될 수 있는 항원-특이적 B 세포 클론 집단의 준비 및 단리를 고려한다. 항원-특이적 B 세포의 전술한 클론 집단의 제법 및 단리법은 예를 들면, Carvalho-Jensen et al.,의 U.S. 특허 공개 번호 US 2007/0269868에서 설명되며, 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 항원-특이적 B 세포의 전술한 클론 집단의 제법 및 단리법은 또한 본 명세서의 실시예들에서 교시된다. 세포 집단을 크기 또는 밀도에 따라 "농축(enriching)"시키는 방법은 당분야에 공지되어 있다. 가령, U.S. 특허 5,627,052 참고. 이들 단계는 항원-특이성에 따라 상기 세포 집단을 농축시키는데 추가 이용될 수 있다.
항체들의 인간화 방법(Methods of Humanizing Antibodies)
또다른 구체예에서, 본 발명은 항체 중쇄와 경쇄를 인간화시키는 방법들을 고려한다. 항-HGF 항체에 적용시킬 수 있는 항체 중쇄와 경쇄를 인간화시키는 방법들은 예를 들면, Olson et al.,의 U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2009/0022659 그리고 Garcia-Martinez et al.,의 U.S. 특허 번호 7,935,340에서 교시되며, 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
항체들과 이의 단편들을 생산하는 방법
또다른 구체예에서, 본 발명은 항-HGF 항체 및 이의 단편들을 생산하는 방법들을 고려한다. 다배수체, 바람직하게는 교배 컴피턴트 효모 균주의 두배수체 또는 사배수체로부터 분비된 항-HGF 항체 및 이의 단편들을 생산하는 방법들은 예를 들면, Olson et al.,의 U.S. 특허 출원 공개 번호 US 2009/0022659 및 Garcia-Martinez et al.의 U.S. 특허 번호 7,935,340에서 교시되며, 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다. 항체의 제조용으로 바람직한 효모는 피치아(Pichia), 그리고 더욱 바람직하게는 피치아 파스토리스(Pichia pastoris)이다. 그러나, 본 발명에 따른 항체는 다른 효모, 이를 테면 사카로미세타시에 패밀리의 다른 교배 컴피턴트 효모에서 또한 잠재적으로 만들어질 수 있는데, 이들은 아릭소지마 속(genera); 아스코보트리오지마(Ascobotryozyma); 씨테로미세스(Citeromyces); 데바료미세스(Debaryomyces); 데케라(Dekkera); 에레모테씨움(Eremothecium); 이사트켄키아(Issatchenkia); 카자체스타이나(Kazachstania); 클루베로미세스(Kluyveromyces); 코다마에아(Kodamaea); 로데로미세스(Lodderomyces); 파키소렌(Pachysolen); 피치아(Pichia); 사카로미세스(Saccharomyces); 사투르니스포라(Saturnispora); 테트라피시스포라(Tetrapisispora); 토루라스포라(Torulaspora); 빌롭시스(Williopsis); 그리고 지고사카로미세스(Zygosaccharomyces)을 포함한다. 본 발명에 따른 항체 단백질 제조에 잠재적으로 유용한 다른 유형의 효모는 야로비아(Yarrowia); 로도스포리디움(Rhodosporidium); 칸디다(Candida); 한세눌라(Hansenula); 필로바시움(Filobasium); 스포리디오보루스(Sporidiobolus); 부레라(Bullera); 류코스포리디움(Leucosporidium) 그리고 피로바시데라(Filobasidella)를 포함한다.
생산 항체를 생산하는 다른 방법들은 당업계 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 생산 키메라 항체를 생산하는 방법들은 현재 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들면, Cabilly et al.의 U.S. 특허 번호 4,816,567; Morrison et al., P.N.A.S. USA, 81:8651-55 (1984); Neuberger, M.S. et al., Nature, 314:268-270 (1985); Boulianne, G.L. et al., Nature, 312:643-46 (1984), 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.).
유사하게, 인간화된 항체를 생산하는 다른 방법들은 현재 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들면, Queen et al의 U.S. 특허 번호 5,530,101, 5,585,089, 5,693,762, 및 6,180,370; Winter의 U.S. 특허 번호 5,225,539 및 6,548,640; Carter et al의 U.S. 특허 번호 6,054,297, 6,407,213 및 6,639,055; Adair의 U.S. 특허 번호 6,632,927; Jones, P.T. et al, Nature, 321:522-525 (1986); Reichmann, L., et al, Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen, M, et al, Science, 239:1534-36 (1988) 참고, 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.).
HGF 결합 특이성을 보유한 본 발명의 항체 폴리펩티드는 당분야에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 오페론(operon)과 항체 중쇄가 인코드된 DNA 서열이 포함된 발현 벡터를 작제하고, 이때 항체 특이성을 위하여 요구되는 CDRs가 인코딩된 DNA 서열은 인간이외의 세포 기원, 바람직하게는 토끼 B-세포 기원으로부터 유도되며, 상기 항체 쇄의 나머지 부분이 인코딩된 DNA 서열은 인간 세포 기원으로부터 유도된다.
제 2 발현 벡터는 본 발명의 항체 폴리펩티드는 당업자에게 공지된 동일한 통상적인 기술을 이용하여 만드는데, 전술한 발현 벡터는 오페론과 항체 경쇄가 인코드된 DNA 서열을 포함하며, 이때 항체 특이성을 위하여 요구되는 CDRs가 인코딩된 DNA 서열은 인간이외의 세포 기원, 바람직하게는 토끼 B-세포 기원으로부터 유도되며, 상기 항체 쇄의 나머지 부분이 인코딩된 DNA 서열은 인간 세포 기원으로부터 유도된다.
상기 발현 벡터는 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 이용하여 숙주 세포 안으로 형질감염되어, 형질감염된 숙주 세포가 만들어지며, 전술한 항체 폴리펩티드가 생산되도록 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 전술한 형질감염된 숙주 세포는 배양된다.
상기 숙주 세포는 상기에서 설명된 2개의 발현 벡터에 의해 공동-형질감염될 수 있으며, 이때 제 1 발현 벡터는 오페론과 경쇄-유도된 폴리펩티드가 인코딩된 DNA를 포함하고, 제 2 벡터는 오페론과 중쇄-유도된 폴리펩티드가 인코딩된 DNA를 포함한다. 상기 2개 벡터는 상이한 선택성 표지들을 포함하지만, 그러나 바람직하게는 중쇄와 경쇄 폴리펩티드가 실질적으로 대등하게 발현된다. 대안으로, 단일 벡터가 이용될 수 있으며, 상기 벡터는 중쇄와 경쇄 폴리펩티드를 모두 인코딩하는 DNA를 포함한다. 중쇄와 경쇄용 코딩 서열은 cDNA, 게놈 DNA, 또는 이 둘 모두를 포함할 수 있다.
주제의 항체 폴리펩티드를 발현시키는데 잠재적으로 이용될 수 있는 숙주 세포는 세균 세포, 이를 테면 대장균(E. coli), 또는 진핵 세포, 이를 테면 P. 파스토리스(P. pastoris), 다른 효모 세포, 곰팡이, 곤충 세포, 포유류 세포, 그리고 식물 세포를 포함할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 이런 목적으로 잘 특정화된 유형의 포유류 세포가 있을 수 있는데, 이를 테면 골수종 세포, 중국 헴스터 난소 (CHO) 세포 계통, NSO 세포 계통, 또는 HEK293 세포 계통들이다.
상기 벡터를 구축하는 일반적인 방법들, 상기 숙주 세포를 생산화기 위하여 요구되는 트랜스펙션 방법들, 전술한 숙주 세포로부터 상기 항체 폴리펩티드를 생산하는데 요구되는 배양 방법들 모두 통상적인 기술을 포함한다. 상기 항체를 생산하는데 이용되는 바람직한 세포 계통은 포유류 세포 계통이지만, 임의의 다른 적합한 세포 계통, 이를 테면 세균 세포 계통, 이를 테면 대장균(E. coli)-유도된 세균 균주, 또는 효모 세포 계통이 대안으로 이용될 수 있다.
유사하게, 일단 상기 항체 폴리펩티드가 생산되면, 이들은 당분야에서 표준 과정, 이를 테면 예를 들면 십자 흐름 여과(cross-flow filtration), 황산암모늄 침전, 친화력 컬럼 크로마토그래피 그리고 이와 유사한 것들에 따라 정제될 수 있다.
본 명세서에서 설명된 항체 폴리펩티드는 본 발명의 항체 폴리펩티드와 동일한 치료요법적 용도에 유용할 수 있는 펩티드 또는 비-펩티드 모방체(mimetics)의 기획 및 합성에 또한 이용될 수 있다. 예를 들면, Saragobi et al, Science, 253:792-795 (1991) 참고하며, 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
스크리닝 분석 ( Screening Assays)
본 발명은 HGF 연합된 질환 또는 장애의 증후를 나타내는 환자들에서 HGF와 연합된 질환 및 장애의 식별을 지원하도록 기획된 스크리닝 분석을 또한 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 항체는 진단 도구로 이용된다. 상기 항체는 시료 및/또는 대상 안에 존재하는 HGF의 양을 분석하는데 이용될 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 이러한 항체는 중화성 항체일 필요는 없다. 일부 구체예들에서, 상기 진단 항체는 중화성 항체가 아니다. 일부 구체예들에서, 상기 진단 항체는 중화성 항체가 결합하는 에피토프와 상이한 에피토프에 결합한다. 일부 구체예들에서, 상기 2개 항체는 서로 경쟁하지 않는다.
일부 구체예들에서, 본 명세서에서 공개된 항체는 HGF 수준의 변화와 연합된 질환 또는 장애의 선별/진단을 위하여 포유류 조직 또는 세포 안에서 HGF를 탐지하기 위한 분석 키트 및/또는 방법에 이용되거나 또는 제공된다. 상기 키트는 HGF에 결합하는 항체, 그리고 HGF가 존재한다면, 이 항체와 HGF의 결합 및 임의 선택적으로 HGF 단백질 수준을 나타내는 수단을 포함한다. 항체의 존재를 나타내는 다양한 수단이 이용될 수 있다. 예를 들면, 형광단, 다른 분자 프로브, 또는 효소는 항체에 연계될 수 있으며, 상기 항체의 존재는 다양한 방식으로 관찰될 수 있다. 이러한 장애를 선별하기 위한 방법은 상기 키트의 이용이 포함되며, 또는 공개된 항체중 하나를 단순히 이용하여, 상기 항체가 시료 안에 HGF에 결합하는지를 판단하는 것과 관련될 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, HGF의 높은 또는 상승된 수준은 상기 시료 안에 HGF에 대한 항체 결합 양을 더 많아지게 할 것이다. 따라서, 항체 결합 정도는 얼마나 많은 양의 HGF가 시료 안에 있는 지를 결정하는데 이용될 수 있다. 사전결정된 양 (가령, HGF 관련된 장애가 없는 사람이 보유하는 양 또는 범위) 이상의 HGF 양을 가진 대상 또는 시료는 HGF 중개된 장애를 보유하는 것으로 특징화될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 항체는 스타틴(statin)을 복용한 대상에게 투여되어, 상기 스테틴이 이 대상에서 HGF의 양에 영향을 끼치는지를 판단한다.
본 발명은 HGF를 발현시키는 세포의 존재를 생체내에서 탐지하는 방법에 또한 관계하는데, 이 방법은 진단학적으로 효과적인 양의 진단 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 전술한 생체내 영상촬영은 HGF 발현시키는 세포 또는 장기의 탐지 또는 영상촬영에 유용하며, 예를 들면, 효과적인 암 치료 프로토콜의 기획을 위한 섭생 계획의 일부로 유용할 수 있다. 상기 치료 프로토콜은 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 방사선, 화학치료, 시토킨 치료, 유전자 치료, 그리고 항체 치료, 뿐만 아니라 항-HGF 항체 또는 이의 단편을 포함할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 항-HGF 항체가 HGF에 결합하는 것을 탐지하기 위한 키트를 더 제공한다. 구체적으로, 상기 키트는 항-HGF 본 발명의 항체 또는 이의 면역반응성 단편과 특이적인 반응성을 가진 HGF의 존재를 탐지하는데 이용될 수 있다. 상기 키트는 기질에 결합된 항체, 상기 항원과 반응성이 있는 2차 항체 그리고 상기 항원과 2차 항체의 반응을 탐지하는 시약을 또한 포함할 수 있다. 이러한 키트는 ELISA 키트일 수 있으며, 기질, 1차 및 적절한 경우 2차 항체, 그리고 임의의 다른 필수 시약, 이를 테면 탐지가능한 모이어티, 효소 기질, 그리고 발색 시약, 예를 들면 본 명세서에서 설명된 것들을 포함할 수 있다. 상기 진단 키트는 면역블랏 키트 형태일 수도 있다. 상기 진단 키트는 화학발광성 키트의 형태일 수도 있다 (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD). 상기 진단 키트는 란탄계열-기반의 탐지 키트일 수도 있다 (PerkinElmer, San Jose, CA).
숙련 임상의는 생물학적 시료에 혈청, 혈장, 타액, 점액, 흉막액, 활액 및 척수액이 포함되나, 이에 한정되지 않음을 인지할 것이다.
HGF 및/또는 HGF / HGFR (c-met) 상호작용 및/또는 C-met 활성화와 연합된 질환 및 장애들의 증상을 개선 또는 감소, 또는 치료 또는 예방하는 방법
본 명세서에서 설명된 항-HGF 항체, 또는 이들의 결합 및 기능적 성질에 근거한 이의 단편들은 HGF/HGF-R 상호작용 및 HGF 연합된 c-met 활성화와 연합된 것들이 포함된 HGF와 연합된 질환 및 장애 증상의 개선 또는 감소, 또는 치료 또는 예방에 적합하다. 항-HGF 본 명세서에서 설명된 항체, 또는 이의 단편들, 뿐만 아니라 조합은 하기에서 더 설명되는 바와 같이 HGF와 연합된 질환 및 장애의 치료를 요하는 환자에게 약학 조성물의 형태로 치료요법적으로 효과적인 양이 또한 투여될 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 항-HGF 항체, 또는 이의 단편들은 하기 목록의 질환 및 장애를 포함하나 이에 국한되지 않는 질환 및 장애의 증상 개선 또는 감소, 또는 치료 또는 예방에 유용하다: 난소암, 유방암, 폐암 (소세포 또는 비-소세포), 결장 및 직장결장암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 위암, 간암, 방광암, 갑상선암, 내막암, 두경부 종양, 흑색종, 육종, 백혈병; 림프종이 포함된 암; 그리고 어린이 또는 성인의 뇌종양 (가령, 교모세포종); 황반 변성; 알츠하이머 질환; 그리고 말라이아 감염. 바람직한 구체예에서, 상기 질환은 암 또는 황반 변성에서 선택된다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명은 질환, 이를 테면 암, 종양, 세포 증식성 장애, 면역 (이를 테면 자가면역) 장애 및/또는 혈관신생-관련된 장애의 상기 치료요법적 및/또는 예방적 치료용 약물 제조에 본 발명의 항-HGF 항체의 용도를 제공한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명은 질환, 이를 테면 암, 종양, 세포 증식성 장애, 면역 (이를 테면 자가면역) 장애 및/또는 혈관신생-관련된 장애의 치료요법적 및/또는 예방적 치료를 위한 약물의 제조에 본 발명의 핵산 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명은 질환, 이를 테면 암, 종양, 세포 증식성 장애, 면역 (이를 테면 자가면역) 장애 및/또는 혈관신생-관련된 장애의 상기 치료요법적 및/또는 예방적 치료용 약물 제조에 본 발명의 발현 벡터의 용도를 제공한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명은 질환, 이를 테면 암, 종양, 세포 증식성 장애, 면역 (이를 테면 자가면역) 장애 및/또는 혈관신생-관련된 장애의 치료요법적 및/또는 예방적 치료를 위한 약물의 제조에 본 발명의 숙주 세포의 용도를 제공한다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 본 발명은 질환, 이를 테면 암, 종양, 세포 증식성 장애, 면역 (이를 테면 자가면역) 장애 및/또는 혈관신생-관련된 장애의 치료요법적 및/또는 예방적 치료를 위한 약물의 제조에 본 발명의 제조 물품의 용도를 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 질환, 이를 테면 암, 종양, 세포 증식성 장애, 면역 (이를 테면 자가면역) 장애 및/또는 혈관신생-관련된 장애의 치료요법적 및/또는 예방적 치료를 위한 약물의 제조에 본 발명의 키트 용도를 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 HGF/c-met 신호생성 축의 조절장애와 연합된 질환 상태를 조절하는데 유용한 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 HGF/c-met 신호생성 경로는 가령, 세포 증식 그리고 혈관신생이 포함된 다중 생물학적 그리고 생리학적 기능에 관련된다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 대상에게 본 발명의 항체를 투여하는 것이 포함된 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 c-met 활성화된 세포 증식을 저해시키는 방법을 제공하는데, 전술한 방법은 세포 또는 조직에 효과적인 양의 본 발명의 항체를 접촉시키는 것을 포함하고, 이로 인하여 c-met 활성화와 연합된 세포 증식이 억제된다. 또다른 측면에서, 본 발명은 대상에서 c-met 활성화의 조절장애와 연합된 병리학적 상태를 치료하는 방법을 제공하는데, 전술한 방법은 상기 대상에게 효과적인 양의 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함하고, 이로 인하여 전술한 상태는 치료된다. 또다른 측면에서, 본 발명은 c-met 또는 간세포 성장 인자, 또는 이 둘 모두를 발현시키는 세포의 성장을 저해시키는 방법을 제공하는데, 전술한 방법은 전술한 세포에 본 발명의 항체를 접촉시키는 것을 포함하며, 이로 인하여 전술한 세포의 성장 저해가 야기된다. 한 구체예에서, 상기 세포는 상이한 세포 (가령, 주변분비 효과를 통하여)에 의해 발현된 HGF와 접촉된다. 또다른 측면에서, 본 발명은 c-met 또는 간세포 성장 인자, 또는 이 둘 모두를 발현시키는 세포가 포함된 암 종양을 가진 포유류를 치료요법적으로 치료하는 방법을 제공하는데, 전술한 방법은 전술한 포유류에게 효과적인 양의 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함하며, 이로 인하여 전술한 포유류는 효과적으로 치료된다. 한 구체예에서, 상기 세포는 상이한 세포 (가령, 주변분비 효과를 통하여)에 의해 발현된 HGF와 접촉된다. 또다른 측면에서, 본 발명은 c-met의 증가된 발현 또는 활성 또는 간세포 성장, 또는 이 둘 모두와 연합된 세포 증식성 장애를 치료 또는 방지하는 방법을 제공하는데, 전술한 방법은 이러한 치료를 요하는 대상에게 효과적인 양의 본 발명의 항체를 투여하는 것을 포함하며, 이로 인하여 전술한 세포 증식성 장애는 효과적으로 치료 또는 방지된다. 한 구체예에서, 전술한 증식성 장애는 암이다. 또다른 측면에서, 본 발명은 세포 성장을 저해시키는 방법을 제공하는데, 이때 전술한 세포의 성장은 c-met 또는 간세포 성장 인자, 또는 이 둘 모두의 성장 강화 효과와 최소한 부분적으로 의존적이며, 전술한 방법은 전술한 세포에 본 발명의 항체의 효과량을 접촉시키는 것을 포함하며, 이로 인하여 전술한 세포의 성장 저해가 야기된다. 한 구체예에서, 상기 세포는 상이한 세포 (가령, 주변분비 효과를 통하여)에 의해 발현된 HGF와 접촉된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 포유류에서 종양을 치료요법적으로 치료하는 방법을 제공하는데, 이때 전술한 종양의 성장은 c-met 또는 간세포 성장 인자, 또는 이 둘 모두의 성장 강화 효과와 최소한 부분적으로 의존적이며, 전술한 방법은 전술한 세포에 본 발명의 항체의 효과량을 접촉시키는 것을 포함하며, 이로 인하여 전술한 종양이 효과적으로 치료된다. 한 구체예에서, 상기 세포는 상이한 세포 (가령, 주변분비 효과를 통하여)에 의해 발현된 HGF와 접촉된다.
본 발명의 방법들은 임의의 적합한 병리학적 상태를 치료하는데 이용될 수 있으며, 이때 HGF 또는 HGF/c-met 상호작용의 길항은 HGF/c-met 신호생성 경로의 조절장애와 연합된 세포 및/또는 조직에 치료요법적으로 유익하다 한 구체예에서, 본 발명의 방법에서 표적이 되는 세포는 암 세포다. 예를 들면, 암 세포는 유방암 세포, 직장결장암 세포, 폐암 세포, 유두모양 암종세포 (가령, 갑상선의), 결장암 세포, 췌장암 세포, 난소암 세포, 자궁경부암 세포, 중추 신경계 암 세포, 골 육종 세포, 신장 암종 세포, 간세포 암종 세포, 방광암 세포, 위 암종 세포, 두경부 편평 암종 세포, 흑색종 세포 그리고 백혈병 세포로 구성된 집단에서 선택된 한 가지일 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 방법에서 표적이 되는 세포는 과다증식성 및/또는 과형성 세포다. 한 구체예에서, 본 발명의 방법에서 표적이 되는 세포는 형성장애 세포다. 여전히 또다른 구체예에서, 본 발명의 방법에서 표적이 되는 세포는 전이 세포다.
본 발명의 방법들은 추가 치료 단계들을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 한 구체예에서, 방법은 표적화된 세포 및/또는 조직 (가령, 암 세포)이 방사선 치료 또는 화학치료요법적 물질에 노출되는 단계를 더 포함한다.
명시된 바와 같이, c-met 활성화는 중요한 생물학적 과정으로, 이의 조절장애는 수많은 병리학적 상태로 이어진다. 따라서, 본 발명의 방법들의 한 구체예에서, 표적이 되는 세포 (가령, 암 세포)는 동일한 조직 기원의 정상 세포와 비교하였을 때, c-met 활성이 강화된 세포다. 한 구체예에서, 본 발명의 방법은 표적화된 세포의 사멸을 야기한다. 예를 들면, 본 발명의 길항체와 접촉으로 c-met 경로를 통한 세포의 신호생성 능력이 없어지게 되며, 세포 사멸로 이어진다.
c-met 활성화 (그리고 신호생성)의 조절장애는 예를 들면, HGF의 과다발현(c-met의 동족 리간드) 및/또는 c-met 자체가 포함된 다수의 세포 변화로 인한 것일 수 있다. 따라서, 일부 구체예들에서, 본 발명의 방법은 동일한 조직 기원의 정상 세포와 비교하였을 때, 전술한 세포 (가령, 암 세포)에 의해 c-met 또는 간세포 성장 인자, 또는 이 둘 모두가 더욱 비정상으로 발현되는 세포를 표적으로 하는 것을 포함한다. c-met-발현시키는 세포는 다양한 원천, 가령, 자가분비 또는 주변분비 방식으로 HGF에 의해 조절될할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법의 한 구체예에서, 표적화된 세포는 상이한 세포 안에서 발현된 간세포 성장 인자와 접촉/결합된다 (가령, 주변분비 효과를 통하여). 전술한 상이한 세포는 동일한 기원의 또는 상이한 기원의 조직일 수 있다. 한 구체예에서, 표적화된 세포는 표적화된 세포 자체에 의해 발현된 HGF (가령, 자가분비 효과/루프를 통하여)에 접촉/결합된다. C-met 활성화 및/또는 신호생성은 리간드와 독립적으로 또한 발생될 수 있다. 여기에서, 본 발명의 방법의 한 구체예에서, 표적화된 세포 안에서 c-met 활성화는 리간드 독립적으로 발생된다.
본 발명의 항-HGF 항체 또는 단편으로 치료된 장애는 본 발명에 따른 항-HGF 항체 또는 단편에 의한 치료 또는 이의 이용 방법으로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 상태를 포함한다. 장애에는 포유류가 문제의 장애에 취약하게 되는 병리학적 상태들이 포함된 만성 및 급성 장애 또는 질환이 포함된다. 본 명세서에서 치료될 수 있는 비-제한적인 장애의 예로는 악성 및 양성 종양; 비-백혈병 그리고 림프구 악성; 신경계, 교세포, 성상세포, 시상하부 그리고 기타 샘, 대식세포, 상피, 간질 및 포배강 장애; 그리고 염증, 면역학적 및 다른 혈관신생-관련된 장애가 포함된다. 앞서 명시된 바와 같이, 본 발명에 따라 치료가능한 세포 증식성 장애는 어느 정도의 비정상 세포 증식과 연합된 장애를 포함한다. 한 구체예에서, 상기 세포 증식성 장애는 암이다.
이러한 암의 특이적 예로는 편평세포암, 소-세포 폐암, 비-소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평 암종,복막의 암, 간세포암, 위장암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암종(hepatoma), 유방암, 결장암, 직장결장암, 내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 간암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간(hepatic) 암종 그리고 다양한 유형의 두경부암을 포함한다.
본 발명의 항-HGF 항체 또는 단편으로 치료될 수 있는 또다른 유형의 장애는 혈관신생의 조절장애와 관련된 것들을 포함한다. 이들 장애는 비-신생물 및 신생물 상태를 모두 포함한다. 신생물은 상기에서 설명된 암을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 비-신생물 장애에는 바람직하지 못한 또는 이상 비대, 관절염, 류마티스 관절염 (RA), 건선, 건선성 플락, 사르코이드증, 죽상경화증, 죽상경화증성 플락, 당뇨병 그리고 조숙 망막병증을 포함하는 다른 증식성 망막병증, 수정체뒤 섬유증식, 신생혈관 녹내장, 연령-관련된 황반 변성, 당뇨병 황반 부종, 각막 혈관신생, 각막 이식편 혈관신생, 각막 이식 거부, 망막/맥락막 혈관신생, 앞방각 혈관신생 (피부홍종), 안구 혈관신생 질환, 혈관 재협착증, 동정맥 기형 (AVM), 수막종, 혈관종, 섬유혈관종, 갑상선 과형성 (Grave 질환을 포함), 각막 및 다른 조직 이식, 만성 염증, 폐 염증, 급성 폐 손상/ARDS, 폐혈증, 1차 폐동맥 고혈압, 악성 폐 삼출, 뇌 부종 (가령, 급성 뇌졸중/닫힌 두부 손상/외상과 연합된), 활액 염증, RA에 지방층 형성, 골화근염, 비대성 골형성, 골관절염 (OA), 난치성 복수, 다낭성 난소 질환, 자궁내막증, 체액 질환의 3차 공간화 (췌장염, 구획 증후군, 화상, 장 질환), 자궁 섬유증, 조숙산통, 만성 염증, 이를 테면 IBD (Crohn 질환 및 궤양성 대장염), 신장 동종이식 거부, 염증 장 질환, 신장 증후군, 바람직하지 못한 또는 이상 조직의 덩어리 성장 (비-암), 관절혈우병 관절, 비후 흉터, 모발 성장 장해, Osler-Weber 증후군, 화농육아종 수정체뒤 섬유증식, 피부경화증, 트라코마, 혈관 유착, 활액막염, 피부염, 자간전증, 복수, 흉막삼출 (이를 테면 심막염과 연합된), 그리고 흉막 삼출이 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
바람직한 구체예들에서, HGF에 대한 항체는 다양한 암을 치료하는 하나 또는 그 이상 특정 치료요법적 물질 또는 섭생과 함께 이용된다. 특정 구체예들에서, HGF에 대한 항체는 말라리아의 치료 또는 방지를 위한 하나 또는 그 이상 특정 치료요법적 물질과 함께 이용된다. 특정 구체예들에서, HGF에 특이적 항체는 증식성 당뇨병 망막병증의 치료 또는 방지를 위한 하나 또는 그 이상 특정 치료요법적 물질과 함께 이용된다. 특정 구체예들에서, 치료의 조건 및 바람직한 수준 관점에서, 2개, 3개 또는 그 이상의 물질이 투여될 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 물질은 동일한 제형에 포함되어, 함께 제공될 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 물질들과 HGF에 특이적 결합 물질은 동일한 제형에 포함되어, 함께 제공될 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 물질은 별도로 제형화되고, 그리고 치료 키트 안에 포함되어 함께 제공될 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 물질과 HGF에 특이적 결합 물질은 별도로 제형화되고, 그리고 치료 키트 안에 포함되어 함께 제공될 수 있다. 특정 구체예들에서, 이러한 물질은 별도로 제공될 수 있다.
본 발명의 방법은 이상 혈관신생이 관련된 질환 또는 상태를 개선 및/또는 치료하는데 유용할 수 있다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, "비정상 혈관신생"은 정상 생물학적 과정, 이를 테면 발달, 재생, 상처 치유, 등등에서 발생되지 않는 혈관신생을 지칭한다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 방법을 이용하여 감소될 수 있는 맥관신생은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 리포폴리사카라이드 (LPS), 상피 성장 인자 (EGF), 인터루킨-6 (IL-6), 혈소판-유도된 성장 인자 (PDGF), 종양 괴사 인자 (TNF알파), 간세포 성장 인자 (HGF), 그리고 이의 조합으로 구성된 군에서 선택된 인자에 의해 자극될 수 있다.
혈관신생은 다양한 병리적 과정에 관련되기 때문에, 본 발명의 방법은 질환, 이를 테면, 예를 들면 암 (전이암 포함), 안구 혈관신생 (이를 테면 황반 변성), 염증 질환 (이를 테면 관절염), 등등을 치료 및/또는 개선시키는데 유용할 수 있다.
종양은 성장을 지속하고 및/또는 전이가 발생되기 위해서 새로운 혈관 형성에 대개 의존한다. 따라서, 본 발명의 방법들은 종양을 개선 및/또는 치료하는데 유용할 것이다. 클로로톡신 물질이 투여될 수 있는 대상들은 전이가 시작되거나, 또는 이미 전이된 종양을 보유할 수 있다. 대상은 하나 또는 그 이상의 전이를 보유할 수 있다. 일부 구체예들에서, 종양의 크기 및/또는 전이는 감소된다.
일부 구체예들에서, 상기 대상은 맥락막 혈관신생에 의해 특징화되는 상태 또는 질환을 앓거나 또는 앓을 위험에 있다. 이러한 상태는 황반 변성, 근시, 안구 외상, 탄력섬유거짓 황색종(pseudoxanthoma elasticum), 및 이의 조합을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
황반 변성은 미국의 65세 이상 노인의 시력 손실 및 실명의 주요 원인이다. 청소년 황반 변성이 발생될 수 있지만, 황반 퇴행은 전형적으로 연령-관련된 형태로 발생된다 (대개 AMD 또는 ARMD로 칭함). AMD/ARMD에서, 황반--예리한 중앙 시각을 담당하는 망막의 일부분--이 퇴화된다. 황반 변성은 전형적으로 건식 (비-신생혈관) 또는 습식 (혈관혈관)으로 진단된다. 건식 황반 변성에 있어서, 대부분 황반 주변 조직의 악화로 인한 침착물 또는 찌꺼기로부터 드루젠(drusen)으로 알려진 황색 점들이 축적되기 시작한다. 중심 시력 상실은 보통 점진적으로 발생되지만, 습식 황반 변성에서의 시력 상실만큼 심각하지는 않다.
"신생혈관"으로 명시되는 습식 황반 변성은 황반 상에 새로운 혈관의 이상 성장을 특징으로 한다. 이러한 새로운 혈관은 망막 아래에서 성장할 수 있어, 혈액과 유체가 누출된다. 이러한 누출은 광-민감성 망막 세포에 영구적인 손상을 야기하여, 이들 세포가 죽어 중심 시력에 맹점이 만들어진다. 습식 황반 변성은 추가로 2개 범주로 묶을 수 있다. 습식 황반 변성의 잠재성(occult) 형태에서, 망막 아래 새로운 혈관 성장이 확연하지 않고, 누출이 눈에 덜 띄며, 전형적으로 심각한 시력 상실이 적다. 습식 황반 변성의 전형적(classic) 형태에서, 혈관 성장 및 반흔은 망막 아래에서 관찰가능도록 매우 선명하게 나타난다. 전형적 습식 황반 변성은 전형적 맥락막 혈관신생으로 또한 알려져 있으며, 보통 더욱 심각한 시력 상실로 이어진다.
많은 AMD/ARMD 사례가 포함된, 습식 황반 변성에서 혈관 신생의 역할을 고려해볼 때, 본 발명의 방법들은 이러한 장애의 치료 및/또는 개선에 유용할 수 있다. 습식 황반 변성에 대한 현재 치료법은 특정 세포에 약물을 표적화시키는 광역학 요법(PDT)와 임의선택적으로 복합된, 혈관신생 저해제, 이를 테면 LucentisTM, MacugenTM, 및/또는 VisudyneTM이 관련된다. 높은 에너지 레이져 방출을 이용하여 비정상적 혈관을 가진 망악 영역에서 소규모 화상을 만드는 광응고(Photocoagulation) 또한 습식 황반 변성을 치료하는데 이용된다.
일부 구체예들에서, 상기 대상은 습식 황반 변성 및/또는 연령-관련된 황반 변성을 앓고 있다. 습식 황반 변성을 앓는 대상들중에서, 잠재성 또는 전형적 형태를 앓을 수 있다. 일부 구체예들에서, 클로로톡신 물질은 기존의 신생혈관 퇴행의 원인이 된다. 일부 구체예들에서, 클로로톡신 물질은 새로운 혈관이 자라나는 것을 막는다. 특정 구체예들에서, 클로로톡신 물질은 습식 황반 변성의 다른 치료, 이를 테면 광응고, 다른 혈관신생 저해제를 이용한 다른 치료, 광역학요법, 등등과 복합될 수 있다.
전술한 것은 본 발명에 따른 항-HGF 항체 또는 단편의 투여는 치료요법적으로 유익한 질환 및 상태의 예시이다.
투여
본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 항-HGF 항체, 또는 이의 HGF 결합 단편들, 뿐만 아니라 전술한 항체 또는 항체 단편들의 조합은 수용 대상의 체중 kg 당 약 0.1 내지 10.0 mg의 농도로 상기 대상에게 투여된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 항-HGF 항체, 또는 이의 HGF 결합 단편들, 뿐만 아니라 전술한 항체 또는 항체 단편들의 조합은 수용 대상의 체중 kg 당 약 0.4 mg의 농도로 상기 대상에게 투여된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 항-HGF 항체, 또는 이의 HGF 결합 단편들, 뿐만 아니라 전술한 항체 또는 항체 단편들의 조합은 26주 또는 그 미만에 한번 꼴의 빈도, 이를 테면 16주 또는 그 미만에 한번, 8주 또는 그 미만에 한번 또는 그 미만, 또는 매 4주 또는 그 미만에 한번 꼴로 수용 대상에게 투여된다.
당업자는 통상적인 실험을 통하여 효과적인 투여량 및 투여 빈도를 결정할 수 있는데, 예를 들면 본 명세서에 따른 지침 및 Goodman, L. S., Gilman, A., Brunton, L. L., Lazo, J. S., & Parker, K. L. (2006)에서 제시한 것을 참고한다. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. New York: McGraw-Hill; Howland, R. D., Mycek, M. J., Harvey, R. A., Champe, P. C., & Mycek, M. J. (2006). Pharmacology. Lippincott's illustrated reviews. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; and Golan, D. E. (2008). Principles of pharmacology: the pathophysiologic basis of drug therapy. Philadelphia, Pa., [etc.]: Lippincott Williams & Wilkins.
본 발명의 또다른 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 항-HGF 항체, 또는 이의 HGF 결합 단편들, 뿐만 아니라 전술한 항체 또는 항체 단편들의 조합은 대상에게 약학 제형으로 투여된다.
"약학 조성물"은 포유류에 투여하기에 적합한 화학적 또는 생물학적 조성물을 말한다. 이러한 조성물은 하나 또는 그 이상의 투여 경로, 볼, 피부바로 아래(epicutaneous), 경막외(epidural), 흡입, 동맥내(intraarterial), 심장내(intracardial), 뇌실내(intracerebroventricular), 진피내(intradermal), 근육내(intramuscular), 비강내(intranasal), 안구내(intraocular), 복막내(intraperitoneal), 척추관속(intraspinal), 척추강내(intrathecal), 정맥내, 경구, 비경구(parenteral), 관장 또는 좌약을 통한 직장내, 피하(subcutaneous), 피부아래(subdermal), 혀밑(sublingual), 경피(transdermal), 그리고 경점막(transmucosal)을 통한 투여에 맞게 특이적으로 제형화될 수 있다. 또한, 투여는 주사, 분말, 액체, 겔, 드롭, 또는 다른 투여 수단에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 명세서에서 설명된 항-HGF 항체, 또는 이의 HGF 결합 단편들, 뿐만 아니라 전술한 항체 또는 항체 단편들의 조합은 임의선택적으로 하나 또는 그 이상 활성 물질과 복합 투여될 수 있다. 이러한 활성 물질은 진통제, 해열제, 항-염증, 항생제, 항바이러스, 그리고 항-시토킨 물질을 포함한다. 활성 물질은 TNF-α, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, IFN-α, IFN-γ, BAFF, CXCL13, IP-10, VEGF, EPO, EGF, HRG, 간세포 성장 인자 (HGF), 헵시딘(Hepcidin) 중 임의의 것에 대항하는 항체 활성이 포함된 항진제, 길항제 및 조절물질, 그리고 이들 수용체중 임의의 것에 활성을 가진 항체들을 포함한다. 활성 물질은 2-아릴프로피오닌산(Arylpropionic acids), 아세클로페낙(Aceclofenac), 아세메타신(Acemetacin), 아세틸살리실산(아스피린), 알클로페낙(Alclofenac), 알미노프로펜(Alminoprofen), 암옥시프린(Amoxiprin), 암피론(Ampyrone), 아릴알카논산(Arylalkanoic acids), 아자프로파존(Azapropazone), 벤오릴레이트(Benorylate/Benorilate), 벤옥사프로펜(Benoxaprofen), 브롬페낙(Bromfenac), 카프로펜(Carprofen), 쎄레콕시브(Celecoxib), 콜린 마그네슘 살리실산염(Choline magnesium salicylate), 클로훼존, COX-2 저해제들, 덱시부프로펜(Dexibuprofen), 덱스케토프로펜(Dexketoprofen), 디클로페낙(Diclofenac), 디플루니살(Diflunisal), 드록시캄(Droxicam), 에텐자미드(Ethenzamide), 에토도락(Etodolac), 에토리콕시브(Etoricoxib), 파이스라민(Faislamine), 훼나민산(fenamic acids), 휀부펜, 훼노프로펜, 플루페나민산, 플룬옥사프로펜(Flunoxaprofen), 플르비프로펜(Flurbiprofen), 이부프로펜(Ibuprofen), 이부프록삼(Ibuproxam), 인도메타신(Indometacin), 인도프로펜(Indoprofen), 케부존(Kebuzone), 케토프로펜(Ketoprofen), 케토로락(Ketorolac), 론옥시캄(Lornoxicam), 록소프로펜(Loxoprofen), 루미라콕시브(Lumiracoxib), 살리실산 마그네슘, 메클로페낙산(Meclofenamic acid), 메페나민산(Mefenamic acid), 멜옥시캄(Meloxicam), 메타미졸(Metamizole), 메틸 살리실산염, 모페부타존(Mofebutazone), 나부메톤(Nabumetone), 나프록센(Naproxen), N-아릴란트라닐산(Arylanthranilic acids), 옥사메타신(Oxametacin), 옥사프로진(Oxaprozin), 옥시캄(Oxicams), 옥시펜부타존(Oxyphenbutazone), 파레콕시브(Parecoxib), 페나존(Phenazone), 페닐부타존(Phenylbutazone), 페닐부타존, 피록시캄(Piroxicam), 피르프로펜(Pirprofen), 프로펜(profens), 프로글루메타신(Proglumetacin), 피라졸리딘 유도체들, 로훼코시브(Rofecoxib), 살리실 살리실산염, 살리실아미드(Salicylamide), 살리실산염, 술핀피라존(Sulfinpyrazone), 술린닥(Sulindac), 수프로펜(Suprofen), 텐옥시캄(Tenoxicam), 티아프로펜산(Tiaprofenic acid), 톨페나민산(Tolfenamic acid), 톨메틴(Tolmetin), 그리고 발데콕시브(Valdecoxib)를 또한 포함한다. 항생제는 아미카신(Amikacin), 아미노글리코시드, 암옥실린(Amoxicillin), 암피실린(Ampicillin), 안사마이신9Ansamycins), 아르스페나민(Arsphenamine), 아지트로마이신(Azithromycin), 아즈로실린(Azlocillin), 아즈트레오남(Aztreonam), 바시트라신(Bacitracin), 카르바쎄펨(Carbacephem), 카르바페넴(Carbapenems), 카르베니실린(Carbenicillin), 쎄파클로(Cefaclor), 쎄파드록실(Cefadroxil), 쎄파렉신(Cefalexin), 쎄팔로틴(Cefalothin), 쎄팔로틴(Cefalotin), 쎄파만돌(Cefamandole), 쎄파졸린(Cefazolin), 쎄프디니르(Cefdinir), 쎄프디토렌(Cefditoren), 쎄페피메(Cefepime), 쎄픽심(Cefixime), 쎄포페라존(Cefoperazone), 쎄포탁심(Cefotaxime), 쎄폭시틴(Cefoxitin), 쎄프포독심(Cefpodoxime), 쎄프프로질(Cefprozil), 쎄프타지딤(Ceftazidime), 쎄프티부텐(Ceftibuten), 쎄프티족심(Ceftizoxime), 쎄프토비프롤(Ceftobiprole), 쎄프트리악손(Ceftriaxone), 쎄푸록심(Cefuroxime), 쎄팔로스포린(Cephalosporins), 클로람페니콜(Chloramphenicol), 씨라스타틴(Cilastatin), 씨프로플록사신(Ciprofloxacin), 클라트로마이신(Clarithromycin), 클린다마이신(Clindamycin), 클옥사실린(Cloxacillin), 콜리스틴(Colistin), 코-트리모옥사졸(Co-trimoxazole), 달포프리스틴(Dalfopristin), 데메클로사이클린(Demeclocycline), 디클록사실린(Dicloxacillin), 디리트로마이신(Dirithromycin), 도리페넴(Doripenem), 독시사이클린(Doxycycline), 엔옥사신(Enoxacin), 에르타페넴(Ertapenem), 에리트로마이신(Erythromycin), 에탐부톨(Ethambutol), 플루클옥사실린(Flucloxacillin), 포스포마이신(Fosfomycin), 푸라졸리돈(Furazolidone), 푸시딘산(Fusidic acid), 가티플록사신(Gatifloxacin), 젤다나마이신(Geldanamycin), 젠타마이신(Gentamicin), 당펩티드, 헤르비마이신(Herbimycin), 이미페넴(Imipenem), 이소니아지드(Isoniazid), 카나마이신(Kanamycin), 레보플록사신(Levofloxacin), 린코마이신, 리네졸리드, 로메플록사신, 로라카르베프, 마크로리드(Macrolides), 마페니드(Mafenide), 메로페넴(Meropenem), 메티실린(Meticillin), 메트로니다졸(Metronidazole), 메조실린(Mezlocillin), 미노사이클린(Minocycline), 모노박탐(Monobactams), 목시플록사신(Moxifloxacin), 무피로신(Mupirocin), 나프실린(Nafcillin), 네오마이신(Neomycin), 네틸미신(Netilmicin), 니트로푸란토인(Nitrofurantoin), 노르플록사신(Norfloxacin), 오플옥사신(Ofloxacin), 옥사실린(Oxacillin), 옥시테트라사이클린(Oxytetracycline), 파로모마이신(Paromomycin), 페니실린(Penicillin), 페니실린들, 피페라실린(Piperacillin), 플라텐시마이신(Platensimycin), 폴리믹신(Polymyxin) B, 폴리펩티드, 프론토실(Prontosil), 피라지나미드(Pyrazinamide), 퀴노론(Quinolones), 퀴누프리스틴(Quinupristin), 리팜피신(Rifampicin), 리팜핀(Rifampin), 록시트로마이신(Roxithromycin), 스펙티노마이신(Spectinomycin), 스트렙토마이신, 술파세타미드(Sulfacetamid), 술파메티졸(Sulfamethizole), 술파닐리미드(Sulfanilimide), 술파살라진(Sulfasalazine), 술피소옥사졸(Sulfisoxazole), 술폰아미드(Sulfonamides), 테이코플라닌(Teicoplanin), 텔트로마이신(Telithromycin), 테트라사이클린(Tetracycline), 테트라사이클린들, 티카르실린(Ticarcillin), 티니다졸(Tinidazole), 토브라마이신(Tobramycin), 트리메토프림(Trimethoprim), 트리메토프림-술파메타옥사졸(Sulfamethoxazole), 트로레안드로마이신(Troleandomycin), 프로바플라옥사신(Trovafloxacin), 그리고 반코마이신(Vancomycin)을 포함한다. 활성 물질은 알도스테론(Aldosterone), 베클로메타손(Beclometasone), 베타메타손(Betamethasone), 코르티코스테로이드(Corticosteroids), 코르티솔(Cortisol), 코르티손(Cortisone) 아세테이트, 데옥시코르티코스테론(Deoxycorticosterone) 아세테이트, 덱사메타손(Dexamethasone), 클루드로코르티손(Fludrocortisone) 아세테이트, 글루코코르티코이드(Glucocorticoids), 히드로코르티손(Hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(Methylprednisolone), 프레드니솔론(Prednisolone), 프레드니손, 스테로이드, 그리고 트리암시노론(Triamcinolone)을 또한 포함한다. 이들 활성물질의 임의의 적합한 조합 또한 고려된다.
"약학 부형제" 또는 "약학적으로 수용가능한 부형제"는 운반체, 보통 액체이며, 여기에서 활성 치료요법적 물질이 제형화된다. 본 발명의 한 구체예에서, 상기 활성 치료요법적 물질은 본 발명에서 설명된 인간화된 항체, 또는 하나 또는 그 이상 이의 단편들이다. 상기 부형제는 일반적으로 상기 제형에 임의의 약리학적 활성을 제공하지는 않지만, 화학적 및/또는 생물학적 안정성, 및 방출 특징을 제공할 수 있다. 예시적인 제형들은 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Ed., Grennaro, A., Ed., 1995 에서 찾아볼 수 있고, 이는 참고자료에 편입된다.
본 명세서에서 제시되는 바와 같이 "약학적으로 수용가능한 운반체" 또는 "부형제"는 임의의 그리고 모든 용액, 분산 배지, 항균 및 항곰팡이 물질, 그리고 생리학적으로 필적되는 등장 및 흡수 지연 물질을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 운반체는 비경구 투여에 적합하다. 대안으로, 상기 운반체는 정맥, 복막, 근육 또는 혀밑 투여에 적합할 수 있다. 약제학적으로 수용가능한 운반체들은 멸균 수성 용액 또는 분산액과 멸균 주사용 용액 또는 분산의 임기 조제용 멸균 분말을 포함할 수 있다. 약학적으로 활성인 물질용 이러한 매질 및 물질의 이용은 당업계에 공지되어 있다. 상기 활성 화합물과 양립할 수 없는 임의의 통상적인 매질 또는 물질을 제외하고, 본 발명의 약학 조성물에 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물 또한 상기 조성물에 혼합될 수 있다.
상기 약학 조성물들은 제조 및 보관 조건에서 전형적으로 멸균되어야 하고, 안정적이어야 한다. 본 발명은 동결건조된 형태로 존재하는 약학 조성물을 고려한다. 상기 조성물은 용액, 미세유제(microemulsion) 리포좀, 또는 고농도 약물에 적합한 다른 일정 구조로 제형화될 수 있다. 상기 운반체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올 (가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그리고 이들의 적합한 혼합물들이 포함된 용매 또는 분산액 매질이 될 수 있다. 본 발명은 약학 조성물 안에 안정화제의 함입을 더 고려한다. 예를 들면, 피복제, 이를 테면 레시틴의 이용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
많은 경우들에 있어서, 등장성 물질들, 예를 들면, 슈가, 다가알코올, 이를 테면 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨이 조성물에 포함되는 것이 바람직할 것이다. 흡수를 지연시키는 물질, 이를 테면 모노스테아레이트 염 및 젤라틴과 같은 물질이 조성물에 포함됨으로써 주사가능한 조성물의 연장된 흡수를 가져올 수 있다. 더욱이, 알칼리 폴리펩티드는 시간 방출 제형, 예를 들면, 서방 폴리머가 포함된 조성물 안에 제형화될 수 있다. 상기 활성 화합물들은 화합물이 신속하게 방출되는 것을 보호하는 운반체와 함께 만들어질 수 있는데, 이를 테면 임플란트 및 미소포집 운반시스템이 포함된 방출 제어 제형이 된다. 생분해가능한, 생체적합성 폴리머, 이를 테면 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드리드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르소에스테르, 폴리락트산 및 폴리락티드, 폴리글리콜 코폴리머(PLG)가 이용될 수 있다. 이러한 제형을 준비하는 많은 방법은 당업계 숙련자들에게 잘 알려져 있다.
언급된 각 구체예들에서, 상기 화합물들은 다양한 투약형에 의해 투여될 수 있다. 당업자에게 공지된 생물학적으로-수용가능한 투약형 및 이의 조합이 고려된다. 이러한 투약형의 예로는 재구성가능한 분말, 엘릭시르(elixirs), 액체, 용액, 현탁액, 에멸젼, 분말, 과립, 입자들, 미세입자들, 분산가능한 과립, 카시에(cachets), 흡입제(inhalants), 에어로졸 흡입제(aerosol inhalants), 패치(patches), 입자 흡입제(particle inhalants), 임플란트, 데포우(depot) 임플란트, 주사액(피하, 근육, 정맥 및 피내 포함), 주입(infusions) 그리고 이의 조합이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다양하게 설명된 구체예들의 상기 설명은 정확하게 공개된 형태에 본 발명을 한정시키고자 하는 의도는 아니다. 다음의 실시예들은 본 발명이 어떻게 만들어지고, 이용되는지에 대한 완벽한 공개 및 설명을 당업계 숙련자들에게 제시하기 위하여 제공되는 것으며, 본 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 이용된 수치(가령, 양, 온도, 농도 등)에 있어서 정확성을 보장하기 위한 노력이 있었지만, 일부 실험적 오류 및 편차들은 허용되어야 한다. 다른 언급이 없는 한, 부분은 중량부이며, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨로 나타내며, 압력은 대기압 또는 그 주변값이다.
다음의 실시예들은 본 발명이 어떻게 만들어지고, 이용되는지에 대한 완벽한 공개 및 설명을 당업계 숙련자들에게 제시하기 위하여 제공되는 것이며, 본 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 이용된 수치(가령, 양, 온도, 농도 등)에 있어서 정확성을 보장하기 위한 노력이 있었지만, 일부 실험적 오류 및 편차들은 허용되어야 한다. 다른 언급이 없는 한, 부분은 중량부이며, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨로 나타내며, 압력은 대기압 또는 그 주변값이다.
실시예들
실시예 1 농축된 항원-특이적 B 세포 항체 배양물의 생산
항체 패널은 관심 표적 항원에 대한 고유한 면역 반응을 유도하기 위하여 전통적인 항체 숙주 동물을 면역화시켜 유도된다. 전형적으로, 면역화에 이용되는 숙주는 유사한 성숙 공정을 이용하여 항체를 생산하고, 필적가능한 다양성, 가령, 다양한 에피토프 항체를 생산하는 항원-특이적 B 세포 집단을 제공하는 토기 또는 다른 숙주가 된다. 최초항원 면역화는 완전한 Freund 어쥬번트 (CFA)를 이용하고, 후속 부스트(boots)는 불완전 어쥬번트로 영향을 받았다. 면역화 후, 약 50-60 일 시점에, 바람직하게는 55일차에, 항체 역가를 테스트하고, 적절한 역가가 확립되면, 상기 항체 선별 (ABS) 과정을 시작한다. ABS 개시를 위한 2가지 주요 기준은 다중클론 혈청에서 효력있는 항원 인지와 기능-변형 활성이다.
항체 선별 역가 평가
huHGF에 결합하는 항체를 식별하고 특징화시키기 위하여, 항체가 포함된 용액은 ELISA에 의해 테스트되었다. 간략하게 설명하자면, 뉴트라비딘 피복된 플레이트(Thermo Scientific)는 실온에서 1시간 동안 ELISA 완충액 (0.1 mg/mL BSA, 1xPBS pH 7.4, 0.002% Tween 20 및 0.005% 아지드 나트륨)으로 차단되었다. 그 다음 상기 플레이트는 ELISA 완충액 안에서 1□g/mL 바이오티닐화된 huHGF 용액으로 실온에서 1시간 동안 피복되었다. 그 다음 세척 단계(3x PBS + 0.05% Tween 20을 이용)과 ELISA 완충액으로 2차 차단되었다. 그 다음 상기 재조합 항체는 상기 플레이트에 추가되었고, 실온에서 1시간 동안 항온처리되고, 그 다음 PBS/Tween 용액으로 3x 세척되었다. 발달을 위하여, 항-토끼 Fc-HRP (ELISA 완충액에서 1:5000 희석)는 웰에 추가되었고, RT에서 45분간 항온처리되었다. PBS/Tween 용액으로 3x 세척 단계 실시 후, 상기 플레이트는 3분 동안 TMB 기질을 이용하여 발달시켰고, 0.5M HCl을 이용하여 중단시키고, 450nm에서 판독하였다.
양성 항체 역가가 확립된 때, 동물을 희생시키고, B 세포 원천이 단리된다. 이들 원천은 비장, 림프절, 골수 및 말초 혈액 단핵 세포 (PBMCs)를 포함한다. 단일 세포 현탁액이 생성되고, 상기 세포 현탁액은 세척되어, 저온 장기 보관에 적합하도록 만든다. 상기 세포는 그 다음 전형적으로 냉동된다.
상기 항체 식별 과정을 개시하기 위하여, 냉동된 세포 현탁액의 작은 분획을 해동시키고, 세척하고, 그리고 조직 배양 배지에 둔다. 이들 현탁액은 그 다음 동물 면역 반응을 생성시키는데 이용된 바이오티닐화된 형태 항원과 혼합되고, Miltenyi 자석 비드 세포 선별 방법을 이용하여 항원-특이적 세포들이 회수된다. 스트렙타아비딘 비드를 이용하여 특이적인 농축이 실행된다. 농축된 집단은 회수되고, 특이적 B 세포 단리를 위한 다음 단계로 진행된다.
실시예 2 : 클론성 , 항원-특이적 B-세포를 포함하는 배양물의 생산
실시예 1에 따라 생산된 B 세포는 96 웰 미량적정 플레이트에서 웰당 다양한 세포 농도로 도말된다. 한 집단당 10개 플레이트로 웰당 50, 100, 250, 또는 500개의 세포가 일반적이다. 배지는 50K 냉동된 방사선조사된 EL4B 피더(feeder)세포와 함께 4% 활성화된 토끼 T 세포 조건화된 배지가 보충된다. 이들 배양물은 5-7 일 동안 그 생태로 방치해두고, 이 시점 이후 상청액-포함하는 분비된 항체가 수집되고, 별도의 분석 세팅에서 표적 성질에 대하여 평가된다. 남아있는 상청액은 온전하게 남겨두고, 상기 플레이트는 -70°C에서 냉동된다. 이들 조건하에 배양 과정은 전형적으로 항원-특이적 B 세포의 클론 집단을 포함하는 혼합형 세포 집단이 포함된 웰이 만들어지고, 가령, 단일 웰은 바람직한 항원에 특이적인 단일 단일클론 항체만을 포함할 것이다.
실시예 3 : 원하는 특이성 및/또는 기능적 성질의 단일 클론 항체를 위한 항체 상청액의 스크리닝
실시예 2에 따라 생산된 클론성 항원-특이적 B 세포 집단이 포함된 웰로부터 유도된 항체-포함 상청액은 우선 ELISA 방법을 이용한 항원 인지에 대하여 스크리닝된다. 여기에는 선택성 항원 고정 (가령, 스트렙타아비딘 피복된 플레이트에 의한 바이오티닐화된 항원 포획), 비-특이적 항원 플레이트 피복을 포함하거나, 또는 대안으로, 항원 구축 전략(build-up strategy) (가령, 선택성 항원 포획에 이어서 이형화학(heteromeric) 단백질-항원 복합체를 생성시키기 위하여 결합 짝 추가)을 통하여 이루어진다. 그 다음, 항원-양성 웰 상청액은 리간드에 절대적으로 의존적인 기능-변형 분석에서 임의선택적으로 테스트된다. 이러한 한 가지 실시예는 상기 항원 리간드와 재조합 수용체 단백질의 자연적 상호작용을 되살리는 시험관에서 단백질-단백질 상호작용 분석이다. 대안으로, 리간드 의존적이며, 용이하게 감시되는 세포-기반 반응(가령, 증식 반응)이 이용된다. 항원 인지와 효능을 상당히 나타내는 상청액은 양성 웰로 간주된다. 고유한 양성 웰로부터 유도된 세포는 그 다음 상기 항체 복구 단계로 변이된다.
실시예 4 : 바람직한 항원 특이성을 가진 단일, 항체-생산 B 세포의 복구
항원-특이적 B 세포 (실시예 2 또는 3에 따라 생성된)들이 단리되고, 다음 실시예에서 공개된 바와 같이 항체 서열을 클론하는데 이용된다. 상기 세포는 바로 이용될 수 있거나 또는 항체 서열 복구가 개시될 때까지-80°C에 보관을 위하여 에펜도르프 PCR 튜브에 순간-냉동될 수 있다.
실시예 5 : 항원-특이적 B 세포로부터 항체 서열의 단리
항체 서열은 실시예 4에 따라 생성된 단리된 단일 B-세포 또는 실시예 2에 따라 획득된 클론성 B 세포 집단으로부터 단리된 항원 특이적 B 세포로부터 복합 RT-PCT 기반 방법을 이용하여 복구된다. 프라이머는 표적 면역글로블린 유전자의 보존된 영역과 불변 영역 (중쇄 및 경쇄), 이를 테면, 토끼 면역글로블린 서열에서 어닐되도록 기획되며, 상기 항체 서열을 획득하기 위하여 두 단계 네스트화된(nested) PCR 복구 단계가 이용된다. 각 웰로부터 앰플리콘은 복구 및 크기 통합에 대하여 분석된다. 원래 중쇄와 경쇄 앰플리콘 단편들은 그 다음 발현 벡터 안에 클론되며, 그리고 플라스미드 증식 및 생산을 위하여 박테리아 안으로 형질전환된다. 콜로니는 서열 특징화를 위하여 선택된다.
실시예 6 : 바람직한 항원 특이성 및/또는 기능적 성질의 단클론 항체의 재조합에 의한 생산
단일 단일클론 항체가 포함된 각 웰의 정확한 전장 항체 서열이 확립되고, miniprep DNA가 준비된다. 이 DNA는 그 다음 재조합 전장 항체를 생산하기 위하여 포유류 세포를 형질감염시키는데 이용된다. 미정제(crude) 항체 산물은 상기 재조합 항체 단백질에서 원 특징이 발견되는지를 확인하기 위하여 항원 인지 및 기능적 성질에 대하여 테스트된다. 적절한 대규모 일시적 포유류 트랜스펙션이 완료되고, 단백질 A 친화력 크로마토그래피를 통하여 항체는 정제된다. KD는 표준 방법 (가령, 표면 플라스몬 공명 또는 생물층 간섭측정) 뿐만 아니라 효능 분석에서 IC50을 이용하여 평가된다.
실시예 7 : HuHGF 에 결합하는 항체들의 제조
본 명세서에서 설명된 항체 선별 프로토콜을 이용하여, HGF의 잠재적 기능적 항진을 나타내는 것들이 포함된 항체들의 집합이 생성된다. 상기 항체는 HGF 에피토프의 다양성을 설명하고, 따라서 기존의 확인된 HGF 에피토프를 표적으로 하는 항체에 유용한 대안을 제공하거나 또는 부가물을 제공할 수 있다.
실시예 8: 본 발명의 재조합에 의해 발현된 항- HGF 항체들의 ELISA 반응성
본 발명의 재조합에 의해 발현된 항체가 인간 HGF에 결합하는 능력을 특징화시키기 위하여, 항체-포함하는 용액은 ELISA에 의해 테스트되었다. 모든 항온처리는 피복을 제외하고 실온에서 실행되었다.　 간략하게 설명하자면, Immulon 4Hbx 플레이트 (Thermo Scientific)는 4°C에서 하룻밤동안 HGF (R&D Systems, 카탈로그 번호 #294-HGN/CF)가 포함된 용액(PBS내 1ug/mL)으로 피복되었다.　 HGF　피복된 플레이트는 세척 완충액(PBS, 0.05% Tween-20)에서 3회 세척되었다. 상기 플레이트는 그 다음 대략적으로 1시간 동안 차단 용액 (PBS, 0.5% 생선 피부 젤라틴)을 이용하여 차단되었다. 그 다음 상기 차단 용액은 제거되었으며, 상기 플레이트는 대략 1시간 동안 테스트될 일련의 희석된 항체와 항온처리되었다.　 이러한 항온처리 종료시, 상기 플레이트는 세척 완충액으로 3회 세척되었으며, 제 2차 항체가 포함된 용액(과산화효소 접합된 어피니퓨어(affinipure) F(ab')2 단편 염소 항-인간 IgG, Fc 단편 특이적 (Jackson Immunoresearch))으로 대략적으로 45 분 동안 추가 항온처리되었으며, 3회 세척되었다.　 이 시점에서, 기질 용액 (TMB 과산화효소 기질, BioFx)은 어두운 상태에서 3 내지 5분 동안 항온처리되었다. 상기 반응은 HCl 포함 용액 (0.5M)의 추가에 의해 중단되었고, 상기 플레이트는 플레이트-판독기에서 450 nm에서 판독되었다.
본 명세서에서 설명된 바와 같이, 본 발명에 따른 항체, 가령, Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28의 ELISA 반응성은 도 1-27에 포함된다.
실시예 9: 본 발명의 재조합에 의해 발현된 항- HGF 항체들의 친화력 상수 결정
친화력 상수의 결정
Ab8 및 Ab10의 결합 친화력은 Fab 단편을 이용하여 결정되었다. Ab12의 경우, 전장 항체가 이용되었다. 파파인 절단은 제조업자의 지시에 따라 고정된 파파인 (Thermo/Pierce)을 이용하여 실행되었다.　 간략하게 설명하자면, 정제된 항체는 37°C에서 약간의 흔들림하에 고정된 파파인과 시스테인/HCl-포함하는 완충액으로 항온처리되었다. 분획을 분취하고, 중쇄 절단을 위하여 SDS-PAGE를 이용하여 분석함으로써, 상기 절단(digestion)이 감시되었다. 상기 반응을 종료하기 위하여, 고정된 파파인은 스핀 아웃되며, 50 mM Tris pH 7.5를 이용하여 세척되고, 여과되었다.　 절단안된 전장 항체와 Fc 단편들은 MabSelectSure (GE) 컬럼을 이용하여 제거되었다.
HGF에 대한 단일클론 항체 및 항체 단편들의 결합 친화력은 Octet QK (ForteBio)에서 Bio-Layer Interferometry (BLI)를 이용하여 평가되었다. 바이오티닐화된 항체 또는 항체 단편은 스트렙타아비딘 (SA) 바이오센서의 표면 상에 고정되었다(500초 동안 1ug/mL). 1x 역동학 완충액 (NaCl 0.0138 M; KCl 0.00027 M; 0.1 mg/mL BSA, 0.002% Tween 및 0.005% 아지드 나트륨; pH 7.4, ForteBio에서 구입) 일련의 인간 HGF 희석물(R&D Systems, 카탈로그 번호 #294-HGN/CF)을 이용하여 상기 항체에 대한 정보를 얻었다. 다중 농도의 항원 (대략적으로 80 ng/mL 내지 640 ng/mL의 범위)이 이용되었다. Octet Analysis Software (v3.1 ForteBio)로 15 분의 연합 시간 및 35 분의 해리 시간과 1:1 Langmuir 결합 모델을 이용하여 개인 센서 데이터를 적용시켰다.
상기에서 설명된 바와 같이 결정된 인간-HGF에 대한 Ab8, Ab10 및 Ab12의 역학 결합 값은 하기 표에 포함된다.
Figure pct00001
실시예 10: 본 발명의 재조합에 의해 발현된 항- HGF 항체들의 항종양 활성
생체내 평가
항-HGF 항체의 항종양 효과, 항-HGF 항체의 능력을 연구하기 위하여, 동시에 이식된 U-87MG 인간 교종 이종이식편모델이 이용되었다. 5주령의 무흉선(athymic) NCr/nu/nu 마우스는 16일 동안 적용되었으며, 후속적으로 시험관에서 세포 배양된 U-87MG 인간 교종 세포 (ATCC, HTB-14, Lot # 1653122)가 피하로 접종되었다. 각 마우스는 0.2 mL의 MEM Eagles 배지 안에 재현탁된 2천만개의 (2 x 107) U-87MG 교종 세포를 제공받았다. 상기 세포 카운트와 생존력은 Beckman Coulter VI CELL XR 세포 카운터(counter) 및 생존력 분석기로 결정되었다. 종양 이식일은 0일로 지정되었다. 종양은 치료 시작전 중량이 162-294 mg(크기 162-294 mm3)이 되도록 두었다. 충분한 수의 마우스에 이식되어, 치료 개시 일에 시험(종양 이식 이후 18일차, SD로 지정됨)을 위하여 가능한 좁은 범위의 중량을 가진 종양이 선택되었다 . 적당한 크기 범위의 중량을 가진 선택된 동물들은 다양한 치료 군에 할당되었으며, 치료 1일차에 중앙 종양 중량은 가능한 서로 근접하도록 하였다.
약물 처리
도 28 및 29에 상응하는 항종양 및 생존 데이터의 경우, 각 집단은 10 마리 동물로 구성되었다. 모든 테스트 화합물들은 주사당 10 mg/kg의 투여량으로 5주 동안(Q4Dx2/5 wks) 2회 주사를 위하여 매 4일마다 복막(ip) 주사를 통하여 투여되었다.
차례로 도 30 및 31; 그리고 32 및 33에 대응하는 항종양 및 생존 데이터의 경우, 각 집단은 10 마리 동물로 구성되었다. 모든 테스트 화합물들은 주사당 10 mg/kg의 투여량으로 5주 동안(Q4Dx2/5 wks) 2회 주사를 위하여 매 4일마다 복막(ip) 주사를 통하여 투여되었다.
도 34 및 35에 대응하는 항종양 및 생존 데이터의 경우, 각 집단은 10 마리 동물로 구성되었다. 모든 테스트 화합물들은 5주 동안(Q4Dx2/5 wks) 2회 주사를 위하여 매 4일마다 복막(ip) 주사를 통하여 투여되었다. Ab8 및 Ab10의 경우 투여량은 주사당 30, 10, 또는 2.5 mg/kg이었다. 음성 대조 항체의 투여량은 주사당 30 mg/kg이었다.
종양 측정 및 체중
상기 피하종양이 측정되었고, 첫 치료일을 시작으로 주당 2회 상기 동물의 체중을 측정하였다. 종양 용적은 칼리퍼 측정(mm)에 의해 타원구용 공식을 이용하여 결정되었다: L x W2 / 2 = mm3, 이때 L 및 W는 각 측정시 수집된 더 큰 그리고 더 작은 직각 크기를 지칭한다. 이 공식을 또한 이용하여 종양 중량을 산출하는데, 이는 단위 밀도로 추정된다(1 mm3 = 1 mg).
연구 기간
도 28 및 29에 대응하는 데이터의 경우, 상기 생체내 연구는 종양 이식 후 46일차에 종료되었다. 빈사상태로 발견되거나 종량의 크기가 4,000mg에 도달한 또는 궤양이 발생되거나, 또는 허물이 벗겨진 임의의 동물은 연구 종료 전에 안락사되었다. 도 28은 다음의 프로토콜에 따라, 음성 대조 항체, 또는 Ab10 또는 Ab12 (10 mg/kg/inj)를 이용한 치료에 대한 피하 U-87MG 교종의 반응을 제공한다. 도 29는 다음의 프로토콜에 따라 음성 대조 항체, 또는 Ab10 또는 Ab12 (10 mg/kg/inj)를 이용하여 치료된 피하 U-87MG 교종의 획득된 생존 비율 곡선을 제공한다.
도 30, 31; 그리고 32 및 33에 대응하는 항종양 및 생존 데이터의 경우, 상기 생체내 연구는 종양 이식 후 79일차에 종료되었다. 빈사상태로 발견되거나 종량의 크기가 4,000mg에 도달한 또는 궤양이 발생되거나, 또는 허물이 벗겨진 임의의 동물은 연구 종료 전에 안락사되었다. 도 30은 투여 분량이 증가된 Ab8 (10, 2.5 및 0.25 mg/kg/inj)와 음성 대조 항체 (10 mg/kg/inj)를 이용한 치료에 대한 피하 U-87MG 교종의 반응을 제공한다. 도 31은 투여 분량이 증가된 Ab8 (10, 2.5 및 0.25 mg/kg/inj) 또는 음성 대조 항체 (10 mg/kg/inj)를 이용하여 치료된 피하 U-87MG 교종의 획득된 생존 비율 곡선을 제공한다.
도 32는 투여 분량이 증가된 Ab10 (10, 2.5 및 0.25 mg/kg/inj) 또는 음성 대조 항체 (10 mg/kg/inj)를 이용하여 치료된 피하 U-87MG 교종의 반응을 제공한다. 도 33은 투여 분량이 증가된 Ab10 (10, 2.5 및 0.25 mg/kg/inj) 또는 음성 대조 항체 (10 mg/kg/inj)를 이용하여 치료된 피하 U-87MG 교종의 획득된 생존 비율 곡선을 제공한다.
도 34 및 35에 대응하는 데이터의 경우, 상기 생체내 연구는 종양 이식 후 80일차에 종료되었다. 빈사상태로 발견되거나 종량의 크기가 4,000mg에 도달한 또는 궤양이 발생되거나, 또는 허물이 벗겨진 임의의 동물은 연구 종료 전에 안락사되었다. 도 34는 상기 프로토콜에 따라 Ab28의 투여량을 증가시키면서 (30, 10, 및 2.5 mg/kg/inj) 또는 음성 대조 항체 (30 mg/kg/inj)를 이용하여 치료된 피하 U-87MG 교종의 반응을 제공한다. 도 35는 상기 프로토콜에 따라 Ab28의 투여량을 증가시키면서 (30, 10, 및 2.5 mg/kg/inj) 또는 음성 대조 항체 (30 mg/kg/inj)를 이용한 치료에 대하여 피하 U-87MG 교종의 획득된 생존 비율 곡선을 제공한다.
실시예 11: 본 발명의 재조합에 의해 발현된 항- HGF 항체들의 c-met 인산화 저해
c-met 수용체는 독특한 기능을 가진 인산화 부위를 몇 군데 갖는다. Y1003은 인접막(juxtamembrane) 도메인 안에 있으며, 상기 수용체의 유비퀴틴화(ubiquitination)에 관련된 c-Cbl 단백질을 모집한다. 이것은 음성 조절성 부위라고 한다. Y1234/35가 주요 부위다. 이것은 키나제 활성 및 생물학적 기능, 이를 테면 운동성과 형태발생에 요구된다. Y1349와 Y1356은 단백질 유사 PI3K와 PLC-감마의 도킹(docking) 부위로 기능한다.
Ab8의 인간 HGF 지향된 Met 인산화를 저해시키는 능력을 조사하기 위하여, 항-포스포 Met 웨스턴 블랏이 다음과 같이 실행되었다. 10% FBS (Hyclone, Victoria, Australia)가 포함된 성장 배지 (F-12K, #30-2004, ATCC Manassas, VA.)에서 기존에 유지된 전립선 선암종 PC-3 세포 (CRL-1435, ATCC, Manassas, VA.)의 융합 배양물은 0.25% 트립신 (Hyclone, Logan, Utah)을 이용하여 탈착시키고, 웰당 500,000개의 세포의 밀도로 6개 웰 플레이트에 접종되었다. 37oC에서 하룻밤 동안 배양 후, 성장 배지가 제거되었고, 세포에는 FBS가 없는 배지에서 하룻밤 동안 혈청을 공급하지 않았다. Ab8 또는 음성 대조 항체에 의한 인간 HGF 의존적 Met 인산화 저해는 37oC에서 1시간 동안 15ml 원뿔 튜브 안에 혈청 없는 배지에서 100nM 항체와 1.25nM HGF (Gibco Life Sciences, Cat. Number PH60254)와 함께 항온처리하고, 세포에 추가하고, 37oC에서 추가 10분간 항온처리하고, 배지를 제거하고, 차가운 PBS로 헹구고, 프로테아제 저해제 칵테일 (프로테아제 저해제, Cat #1836170, Roche, Indianapolis, IN. 플러스 10mM NaF), 포스파타제 저해제 칵테일 1 (cat# P-2850, Sigma, St. Louis, MO.) 및 포스파타제 저해제 칵테일 2 (cat# P-5726, Sigma, St. Louis, MO)이 보충된 Tris 용해 완충액 (Cat #R6OTX-2, Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD)으로 세포 용해시켜 측정되었다. 세포 용해물은 6-웰 플레이트로부터 긁어내었고, 얼음 상에서 항온처리하는 동안 23g 바늘을 이용하여 5회 통과시켰다. 대략적으로 20ug의 총 단백질은 4-12% 비스-트리스 Nupage 겔 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 상에 로딩되었고, 그 다음 iblot (Invitrogen, Carlsbad, CA)을 통하여 이동되었다. 니트로셀룰로오스 막은 약간의 흔들림을 주면서 실온에서 1 시간 동안 TBS 안에 3% BSA로 차단시켰고, TBS + 0.1% Tween-20 안에 3% TBS에서 하기 항체중 하나와 함께 4oC에서 하룻밤 동안 항온처리되었다 (Cell Signaling Technologies, Beverly, Mass): 포스포-Met (Y1234/35) 토끼 mAb (Catalog # 3129, Cell Signaling Technologies, Beverly, Mass), Phospho-Met (Y1349) 토끼 mAb (Catalog # 3133, Cell Signaling Technologies, Beverly, Mass), GAPDH XP 토끼 mAb (Catalog # 5174, Cell Signaling Technologies, Beverly, Mass) 또는 친화력-정제된 토끼 항-포스파-HGF R/c-met (Y1003) 항체 (Catalog # AF4059, R&D Systems, Minneapolis, MN). 상기 니트로셀룰로오스 막은 PBS + 0.05% Tween-20으로 3회 헹구고, 과산화효소 접합된 어피니퓨어 염소 항 토끼 IgG, Fc 단편 특이적 (#111-035-046, Jackson Immunoresearch, West Grove, PA)가 1:10,000 비율로 포함된 TBS + 0.1% Tween-20 + 0.01% SDS 안에 3% BSA에서 항온처리되었다. 그 다음 상기와 같이 3회 헹군다. 최종적으로, 상기 막은 SuperSignal West Pico Chemiluminescent Substrate 을 이용하여 5분간 발달되었고, X-선 필름에 노출되었다. 도 36의 결과는 PC-3 세포 (전립선 선암종)를 이용하여 c-met의 Y1234/35, Y1003 및 Y1349의 인간-HGF 구동된 인산화는 Ab8에 의해 저해됨을 보여준다. Ab8은 모든 부위에서 인간 HGF 의존적 Met 인산화의 저해를 보여주며, 음성 대조는 c-met 인산화를 변경시키지 않음을 본 명세서의 데이터가 보여준다.
실시예 12: 세포 증식에 있어서 재조합에 의해 발현된 항- HGF 항체들의 효과
증식 분석
세포 증식 시험관에서 항-HGF 항체의 효과가 분석되었다. 이들 실험에서, 4mBr-5 세포 (붉은 털 원숭이 기관지 상피 세포 계통)는 ATCC에서 구하였으며, 이를 이용하여 다중 항체 조제물에 의해 HGF 구동된 세포 증식의 저해를 특징화시켰다. 4mBr-5 세포는 상피 성장 인자 (EGF) 또는 HGF에 노출될 때 증식되는 인자 의존적 세포 계통이다.
4mBr-5 세포는 10% FBS와 50ng/ml 재조합 인간 EGF (Gibco Life Technologies)가 보충된 Ham의 F-12K 배지에서 성장되었다. 상기 세포는 0.25% 트립신으로 처리되었고, PBS로 2회 세척되었으며, 2.5% FBS (분석 배지)가 보충된 Ham의 F-12K 배지에서 재-보충되었다. 세포 밀도는 Invitrogen's Countess Automated Cell Counter를 이용하여 측정되었다. ml 당 200,000개의 세포가 투명한 바닥에 검정 벽으로 된 96 웰 플레이트 (Costar)에 웰당 100ul을 이용하여 접종되었고, 하룻밤 동안 항온처리되었다. 100ng/ml HGF (Gibco Life Sciences, Cat. Number PH60254)가 보충된 분석 배지는 10 μg/ml의 음성 대조 항체 존재 하에 또는 37oC에서 1시간 동안 항온처리되었다. 상기 배지가 제거되었고, 100ng/ml HGF가 후속적으로 보충된 분석 배지 만으로 대체되었거나, 또는 다양한 항체 존재하에 항온처리된 100ng/ml HGF로 대체되었다. 모든 조건은 3중으로 실행되었다. 세포는 48시간 동안 증식되도록 두었다. 상기 배지가 제거되었고, 상기 세포는 PBS로 2회 세척되었다. 세포는 37oC에서 4 μg/ml Calcein AM (Invitrogen)과 함께 30분 동안 항온처리되었고, 여기/방출 최대 490/520 nm를 이용하여 Molecular Devices SpectraMax M2 상에서 형광이 판독되었다.
도 37-50은 각각 이들 실험 결과를 포함한다. 본 명세서에 나타낸 바와 같이, 상이한 항-HGF 본 발명에 따른 항체 (Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25 그리고 Ab28)는 4mBr-5 세포의 증식을 저해한다.
실시예 13: 본 발명의 재조합에 의해 발현된 항- HGF 항체들의 세포 침투 저해
세포 침투 분석
세포 침입에서 항-HGF 항체의 효과가 테스트되었다. 이들 실험에서, DBTRG 세포 (인간 교모세포종 세포 계통)는 ATCC에서 구하였고, 10% FBS, L-글루타민 (Hyclone), 그리고 비-필수 아미노산 (Hyclone)이 보충된 RPMI-160에서 배양되었다. 성장 인자 감소된 Matrigel 침입 쳄버 (24 웰 플레이트, BD Biosciences)는 하위 쳄버에서 0.75ml의 혈청 없는 RPMI-1640으로 수화되었고, 그리고 삽입 쳄버에서 0.5ml로 수화되었다. 쳄버는 37oC에서 2시간 동안 항온처리되었다. 상기 배지는 양쪽 쳄버로부터 제거되었고, 0.1% BSA가 보충된 0.75ml의 혈청 없는 RPMI 1640, 그리고 10ng/ml HGF 또는 10ng/ml HGF는 37oC에서 30분 동안 2μg/ml의 음성 대조 항체 또는 Ab8와 함께 사전-항온처리되었다. 모든 조건은 이중으로 실행되었다. DBTRG 세포는 EDTA를 이용하여 보충된 PBS에 의해 플레이트로부터 제거되었고, 원심분리에 의해 펠렛화되었고, PBS로 2회 세척되었다. 그 다음 세포는 ml 당 20,000개의 세포 밀도로 0.5ml의 혈청 없는 배지를 이용하여 삽입 쳄버에 추가되었다. 쳄버는 37oC에서 24시간 동안 항온처리되었다. 항온처리 후 배지는 삽입 쳄버로부터 제거되었고, 비-침투 세포는 면봉으로 제거되었다. 삽입물은 고정되었고, Diff-Quick 착색 키트 (출처)를 이용하여 착색되었다. 삽입물로부터 막이 제거되었고, 대기-건조되고, 침투 세포는 현미경에 의해 카운터되었다. 도 39에 나타낸 바와 같이, Ab8은 DBTRG Matrigel 침입을 완벽하게 차단시켰지만, 음성 대조 항체는 세포 침입에 효과가 없었다.
결론
신규한 항-HGF 항체 및 항체 단편들, 핵산, 이들을 포함하는 조성물 그리고 이를 이용하는 방법들, 구체적으로 단일 요법으로 또는 다른 요법 또는 활성물질과 복합된 치료요법적 조치들이 본 명세서에서 설명된다. 본 명세서에서 공개된 구체예들이 바람직하지만, 당업자에 의해 다양한 변형, 수정, 변이 또는 개선이 있을 수 있음을 이해할 것이며, 이는 하기 청구범위에 포함된다.
본 발명의 다양하게 설명된 구체예들의 상기 설명에 의해 본 발명을 정확하게 공개된 형태로 한정시키고자 하는 의도는 아니다. 설명을 목적으로 본 명세서에서 본 발명의 특이적 구체예들과 실시예들이 설명되지만, 관련 업계의 숙련자들이 인지하는 바와 같이, 다양한 등가의 변형이 본 발명의 범위 안에 있다. 본 발명의 명세서에서 제공된 기술들은 상기에서 설명된 실시예 이외의 다른 목적에 적용될 수 있다.
상기 설명된 설명을 감안하여 본 발명에서 이러한 변화 및 다른 변화가 만들어질 수 있다. 일반적으로, 다음의 청구범위에서 이용된 용어들은 청구범위를 본 명세서에서 공개된 특정 구체예 및 청구범위로 국한시켜서는 안된다. 따라서, 본 발명은 명세서에 의해 제한되지 않으며, 본 발명의 범위는 다음의 청구범위에 의해 전반적으로 결정된다.
본 발명은 상기 설명 및 실시예에서 설명된 이외의 방법으로 실행될 수 있다. 상기 교시에 근거하여 본 발명의 다수의 변형 및 변이가 가능하며, 따라서, 이들 변형 및 변이는 첨부된 청구범위의 범위 안에 속한다.
항원-특이적 B 세포의 클론 집단을 획득하는 관련 특정 교시들은 2006년 5월 19일자로 제출된 U.S. 가특허 출원 번호 60/801,412에서 공개되며, 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
토끼-유도된 단일클론 항체의 인간화 및 항원 결합 친화력을 유지시키기 위한 바람직한 서열 변형에 관련된 특정 교시는 2008년 5월 21일자로 제출된 제목이 "Novel Rabbit Antibody Humanization Methods and Humanized Rabbit Antibodies"인 국제 공개 번호 WO/2008/144757에 대응하는 국제 출원 번호 PCT/US2008/064421에 공개되었으며, 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
교배 컴피턴트 효모를 이용한 항체 또는 이의 단편의 생산 및 대응하는 방법들과 관련된 특정 교시는 2006년 5월 8일자로 제출된 U.S. 특허 출원 번호 11/429,053 (U.S. 특허 출원 공개 번호 US2006/0270045)에 공개되며, 이의 내용은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
특정 HGF 항체 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드는 특허 출원에 수반된 서열 목록에 공개되며, 전술한 서열 목록의 공개는 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
본 발명의 발명의 배경, 상세한 설명 및 실시예에서 언급된 각 서류의 전체 공개내용(특허, 특허 출원, 저널 기사, 요약서, 메뉴얼, 서적 또는 기타 공개물)은 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입된다.
SEQUENCE LISTING <110> ALDER BIOPHARMACEUTICALS, INC. Dutzar, Benjamin H. Anderson, Katie Kovacevich, Brian R. Feldhaus, Andrew L. Latham, John A. Garcia-Martinez, Leon F. <120> ANTIBODIES TO HGF AND COMPOSITIONS CONTAINING <130> 43257.4013 <140> 2014-03-14 <150> 61/782868 <151> 2013-03-14 <150> 61/781643 <151> 2013-03-14 <160> 1081 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1 Gln Ser Val Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro 1 5 10 15 Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Tyr Ala 20 25 30 Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala 35 40 45 Val Ile Tyr Val Ile Gly Ala Thr Asp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser Thr Thr Val Asp Leu Arg Ile Pro 65 70 75 80 Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Val Tyr 85 90 95 Asp Ser Val Trp Asn His Phe Asn Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe 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Oryctolagus cuniculus <400> 215 tgggtccgcc aggctccaga gaaggggctg gaatggatcg ga 42 <210> 216 <211> 48 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 216 gtcatttatg ttattggtgt cactgactac gcgagctggg cgcaaggc 48 <210> 217 <211> 90 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 217 cgattcacca tctccaaaac ctcgaccacg gtggatctga aaatccccag tccgacaacc 60 gaggacacgg ccacctattt ctgtgccaga 90 <210> 218 <211> 33 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 218 gtttatgatt ctggctggaa tcactttaac ttg 33 <210> 219 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 219 tggggcccgg gcaccctcgt caccgtctcg agc 33 <210> 220 <211> 990 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 220 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240 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Oryctolagus cuniculus <400> 254 agcaatgcaa taagc 15 <210> 255 <211> 42 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 255 tgggtccgcc aggctccaga gaaggggctg gaatggatcg ga 42 <210> 256 <211> 48 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 256 gtcatttatg ttattggtgt cactgactac gcgagctggg cgcaaggc 48 <210> 257 <211> 90 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 257 cgattcacca tctccaaaac ctcgaccacg gtggatctga aaatccccag tccgacaacc 60 gaggacacgg ccacctattt ctgtgccaga 90 <210> 258 <211> 33 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 258 gtttatgatt ctggctggaa tcactttaac ttg 33 <210> 259 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 259 tggggcccag ggaccctcgt caccgtctcg agc 33 <210> 260 <211> 990 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 260 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct 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catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa 1347 <210> 292 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 292 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt agcaatgcaa taagctgggt ccgtcaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc atttatgtta ttggtgtcac tgactacgcg 180 agctctgcgc aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac cctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt actgtgctag agtttatgat 300 tctggctgga atcactttaa cttgtggggc caagggaccc tcgtcaccgt ctcgagc 357 <210> 293 <211> 90 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody 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Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 245 250 255 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 275 280 285 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 290 295 300 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 305 310 315 320 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325 330 <210> 1051 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1051 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt agcaatgcaa taagctgggt ccgtcaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc atttatgtta ttggtgtcac tgactacgcg 180 agctctgcgc aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac cctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt actgtgctag agtttatgat 300 tctggctgga atcactttaa cttgtggggc caagggaccc tcgtcaccgt ctcgagcgcc 360 tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 420 acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480 aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540 ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 600 atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acgcgagagt tgagcccaaa 660 tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacgccagc 900 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1200 gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1260 caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1320 aagagcctct ccctgtctcc gggtaaa 1347 <210> 1052 <211> 357 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1052 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt agcaatgcaa taagctgggt ccgtcaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtcggagtc atttatgtta ttggtgtcac tgactacgcg 180 agctctgcgc aaggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac cctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc tgaggacact gctgtgtatt actgtgctag agtttatgat 300 tctggctgga atcactttaa cttgtggggc caagggaccc tcgtcaccgt ctcgagc 357 <210> 1053 <211> 90 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1053 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccgtcagt 90 <210> 1054 <211> 15 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 1054 agcaatgcaa taagc 15 <210> 1055 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1055 tgggtccgtc aggctccagg gaaggggctg gagtgggtcg ga 42 <210> 1056 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1056 gtcatttatg ttattggtgt cactgactac gcgagctctg cgcaaggc 48 <210> 1057 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1057 cgattcacca tctccagaga caattccaag aacaccctgt atcttcaaat gaacagcctg 60 agagctgagg acactgctgt gtattactgt gctaga 96 <210> 1058 <211> 33 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 1058 gtttatgatt ctggctggaa tcactttaac ttg 33 <210> 1059 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1059 tggggccaag ggaccctcgt caccgtctcg agc 33 <210> 1060 <211> 990 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1060 gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacgcgag agttgagccc 300 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgcc 540 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 990 <210> 1061 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1061 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Val Ala Asn 85 90 95 Val Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 110 Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 115 120 125 Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 130 135 140 Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 145 150 155 160 Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 180 185 190 Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 195 200 205 Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 1062 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1062 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Val Ala Asn 85 90 95 Val Asp Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 1063 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1063 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 1064 <211> 11 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 1064 Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1065 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1065 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 1066 <211> 7 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 1066 Glu Ala Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 1067 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1067 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 1068 <211> 12 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 1068 Gln Gln Ala Tyr Ser Val Ala Asn Val Asp Asn Ala 1 5 10 <210> 1069 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1069 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 1 5 10 <210> 1070 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1070 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 1 5 10 15 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 20 25 30 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 35 40 45 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 50 55 60 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 65 70 75 80 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 85 90 95 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 100 105 <210> 1071 <211> 651 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1071 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggccagtca gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120 ggaaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg agtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tggaacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag gcttatagtg ttgccaatgt tgataatgct 300 ttcggcggag gaaccaaggt ggaaatcaaa cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc 360 ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat 420 aacttctatc ccagagaggc caaagtacag tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt 480 aactcccagg agagtgtcac agagcaggac agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc 540 accctgacgc tgagcaaagc agactacgag aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc 600 catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag agcttcaaca ggggagagtg t 651 <210> 1072 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1072 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggccagtca gagcattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120 ggaaaagccc ctaagctcct gatctatgaa gcatccaaac tggcatctgg agtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tggaacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag gcttatagtg ttgccaatgt tgataatgct 300 ttcggcggag gaaccaaggt ggaaatcaaa cgt 333 <210> 1073 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1073 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgc 69 <210> 1074 <211> 33 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 1074 caggccagtc agagcattag cagttggtta gcc 33 <210> 1075 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1075 tggtatcagc agaaaccagg aaaagcccct aagctcctga tctat 45 <210> 1076 <211> 21 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 1076 gaagcatcca aactggcatc t 21 <210> 1077 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1077 ggagtcccat caaggttcag cggcagtgga tctggaacag aattcactct caccatcagc 60 agcctgcagc ctgatgattt tgcaacttat tactgc 96 <210> 1078 <211> 36 <212> DNA <213> Oryctolagus cuniculus <400> 1078 caacaggctt atagtgttgc caatgttgat aatgct 36 <210> 1079 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1079 ttcggcggag gaaccaaggt ggaaatcaaa cgt 33 <210> 1080 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Humanized antibody sequence <400> 1080 acggtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga 60 actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg 120 aaggtggata acgccctcca atcgggtaac tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc 180 aaggacagca cctacagcct cagcagcacc ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa 240 cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc 300 ttcaacaggg gagagtgt 318 <210> 1081 <211> 728 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1081 Met Trp Val Thr Lys Leu Leu Pro Ala Leu Leu Leu Gln His Val Leu 1 5 10 15 Leu His Leu Leu Leu Leu Pro Ile Ala Ile Pro Tyr Ala Glu Gly Gln 20 25 30 Arg Lys Arg Arg Asn Thr Ile His Glu Phe Lys Lys Ser Ala Lys Thr 35 40 45 Thr Leu Ile Lys Ile Asp Pro Ala Leu Lys Ile Lys Thr Lys Lys Val 50 55 60 Asn Thr Ala Asp Gln Cys Ala Asn Arg Cys Thr Arg Asn Lys Gly Leu 65 70 75 80 Pro Phe Thr Cys Lys Ala Phe Val Phe Asp Lys Ala Arg Lys Gln Cys 85 90 95 Leu Trp Phe Pro Phe Asn Ser Met Ser Ser Gly Val Lys Lys Glu Phe 100 105 110 Gly His Glu Phe Asp Leu Tyr Glu Asn Lys Asp Tyr Ile Arg Asn Cys 115 120 125 Ile Ile Gly Lys Gly Arg Ser Tyr Lys Gly Thr Val Ser Ile Thr Lys 130 135 140 Ser Gly Ile Lys Cys Gln Pro Trp Ser Ser Met Ile Pro His Glu His 145 150 155 160 Ser Phe Leu Pro Ser Ser Tyr Arg Gly Lys Asp Leu Gln Glu Asn Tyr 165 170 175 Cys Arg Asn Pro Arg Gly Glu Glu Gly Gly Pro Trp Cys Phe Thr Ser 180 185 190 Asn Pro Glu Val Arg Tyr Glu Val Cys Asp Ile Pro Gln Cys Ser Glu 195 200 205 Val Glu Cys Met Thr Cys Asn Gly Glu Ser Tyr Arg Gly Leu Met Asp 210 215 220 His Thr Glu Ser Gly Lys Ile Cys Gln Arg Trp Asp His Gln Thr Pro 225 230 235 240 His Arg His Lys Phe Leu Pro Glu Arg Tyr Pro Asp Lys Gly Phe Asp 245 250 255 Asp Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Gln Pro Arg Pro Trp Cys Tyr 260 265 270 Thr Leu Asp Pro His Thr Arg Trp Glu Tyr Cys Ala Ile Lys Thr Cys 275 280 285 Ala Asp Asn Thr Met Asn Asp Thr Asp Val Pro Leu Glu Thr Thr Glu 290 295 300 Cys Ile Gln Gly Gln Gly Glu Gly Tyr Arg Gly Thr Val Asn Thr Ile 305 310 315 320 Trp Asn Gly Ile Pro Cys Gln Arg Trp Asp Ser Gln Tyr Pro His Glu 325 330 335 His Asp Met Thr Pro Glu Asn Phe Lys Cys Lys Asp Leu Arg Glu Asn 340 345 350 Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Gly Ser Glu Ser Pro Trp Cys Phe Thr Thr 355 360 365 Asp Pro Asn Ile Arg Val Gly Tyr Cys Ser Gln Ile Pro Asn Cys Asp 370 375 380 Met Ser His Gly Gln Asp Cys Tyr Arg Gly Asn Gly Lys Asn Tyr Met 385 390 395 400 Gly Asn Leu Ser Gln Thr Arg Ser Gly Leu Thr Cys Ser Met Trp Asp 405 410 415 Lys Asn Met Glu Asp Leu His Arg His Ile Phe Trp Glu Pro Asp Ala 420 425 430 Ser Lys Leu Asn Glu Asn Tyr Cys Arg Asn Pro Asp Asp Asp Ala His 435 440 445 Gly Pro Trp Cys Tyr Thr Gly Asn Pro Leu Ile Pro Trp Asp Tyr Cys 450 455 460 Pro Ile Ser Arg Cys Glu Gly Asp Thr Thr Pro Thr Ile Val Asn Leu 465 470 475 480 Asp His Pro Val Ile Ser Cys Ala Lys Thr Lys Gln Leu Arg Val Val 485 490 495 Asn Gly Ile Pro Thr Arg Thr Asn Ile Gly Trp Met Val Ser Leu Arg 500 505 510 Tyr Arg Asn Lys His Ile Cys Gly Gly Ser Leu Ile Lys Glu Ser Trp 515 520 525 Val Leu Thr Ala Arg Gln Cys Phe Pro Ser Arg Asp Leu Lys Asp Tyr 530 535 540 Glu Ala Trp Leu Gly Ile His Asp Val His Gly Arg Gly Asp Glu Lys 545 550 555 560 Cys Lys Gln Val Leu Asn Val Ser Gln Leu Val Tyr Gly Pro Glu Gly 565 570 575 Ser Asp Leu Val Leu Met Lys Leu Ala Arg Pro Ala Val Leu Asp Asp 580 585 590 Phe Val Ser Thr Ile Asp Leu Pro Asn Tyr Gly Cys Thr Ile Pro Glu 595 600 605 Lys Thr Ser Cys Ser Val Tyr Gly Trp Gly Tyr Thr Gly Leu Ile Asn 610 615 620 Tyr Asp Gly Leu Leu Arg Val Ala His Leu Tyr Ile Met Gly Asn Glu 625 630 635 640 Lys Cys Ser Gln His His Arg Gly Lys Val Thr Leu Asn Glu Ser Glu 645 650 655 Ile Cys Ala Gly Ala Glu Lys Ile Gly Ser Gly Pro Cys Glu Gly Asp 660 665 670 Tyr Gly Gly Pro Leu Val Cys Glu Gln His Lys Met Arg Met Val Leu 675 680 685 Gly Val Ile Val Pro Gly Arg Gly Cys Ala Ile Pro Asn Arg Pro Gly 690 695 700 Ile Phe Val Arg Val Ala Tyr Tyr Ala Lys Trp Ile His Lys Ile Ile 705 710 715 720 Leu Thr Tyr Lys Val Pro Gln Ser 725

Claims (23)

  1. 하기를 특징으로 하는 항-인간 간세포 성장 인자 (HGF) 항체 또는 항체 단편:
    (1) 항-인간 HGF 항체로써 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로부터 선택된, 온전한 인간 HGF 폴리펩티드 또는 이의 단편 상의 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 특이적으로 결합하는 및/또는 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 것과 경쟁하고;
    (2) 항-인간 HGF 항체로써 Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab13 Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25 그리고 Ab28로부터 선택된 온전한 인간 HGF 폴리펩티드 또는 이의 단편 상의 동일한 또는 선형 또는 형태학적 에피토프(들)에 특이적으로 결합하는 및/또는 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)에 결합하는 것과 경쟁하고;
    (3) 항-인간 HGF 항체로써 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로부터 선택된 온전한 인간 HGF 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 동일한 에피토프(들)에 특이적으로 결합하고; 및/또는
    (4) 항-인간 HGF 항체로써 Ab1, Ab2, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab12, Ab13, Ab14, Ab19, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25 그리고 Ab28로부터 선택된 온전한 인간 HGF 폴리펩티드 또는 이의 단편 상에 동일한 에피토프(들)에 특이적으로 결합하고, 이때 전술한 에피토프(들)은 인간 HGF 폴리펩티드의 모든 또는 실질적으로 모든 길이에 상응하는 인간 HGF의 중첩되는 펩티드 단편들인 10-15-mer 펩티드의 라이브러리에서 하나 또는 그 이상의 펩티드에 전술한 항-인간 HGF 항체의 결합을 탐지하는 결합 분석을 이용하여 임의선택적으로 확인되는데, 이때 결합 분석은 임의선택적으로 Western 면역블랏 분석이며, 이 분석은 전술한 라이브러리 안에서 펩티드에 전술한 항체 또는 항체 단편이 결합될 때 탐지가능한 화학발광성 시그날을 방출시키는 화학발광성 라벨을 이용하여 상기 라이브러리 안에서 하나 또는 그 이상의 전술한 10-15 mer 펩티드에 상기 항체 또는 항체 단편의 특이적 결합을 탐지한다.
  2. 청구항 1에 있어서, 다음과 같은 항-인간 간세포 성장 인자 (HGF) 항체 또는 항체 단편:
    (1) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로 구성된 집단에서 선택된 항-HGF 항체의 최소한 2개의 상보성 결정 부위 (CDRs)를 포함하고;
    (2) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로 구성된 집단에서 선택된 항-HGF 항체의 최소한 3개의 상보성 결정 부위 (CDRs)를 포함하고;;
    (3) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로 구성된 집단에서 선택된 항-HGF 항체의 최소한 4개의 상보성 결정 부위 (CDRs)를 포함하고;
    (4) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로 구성된 집단에서 선택된 항-HGF 항체의 최소한 5개의 상보성 결정 부위 (CDRs)를 포함하고; 또는
    (5) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로 구성된 집단에서 선택된 항-HGF 항체의 6개의 모든 상보성 결정 부위 (CDRs)를 포함한다;
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 다음과 같은 항-인간 간세포 성장 인자 (HGF) 항체 또는 항체 단편:
    (1) 전술한 항-인간 HGF 항체는 변형된 CDR 잔기이외에 최소한 하나의 잔기를 더 포함하며, 이때 상기 변형은 HGF 결합에 영향을 주지 않으며;
    (2) 전술한 항-인간 HGF 항체는 키메라이며, 인간 불변 도메인을 포함하고;
    (3) 전술한 항-HGF 항체는 인간 또는 인간화된 항체 또는 이의 단편이며;
    (4) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 다음을 포함한다:
    (a) 서열 번호: 4, 서열 번호: 44, 서열 번호: 84, 서열 번호: 124, 서열 번호: 164, 서열 번호: 204, 서열 번호: 244, 서열 번호: 284, 서열 번호: 324, 서열 번호: 364, 서열 번호: 404, 서열 번호: 444, 서열 번호: 484, 서열 번호: 524, 서열 번호: 564, 서열 번호: 604, 서열 번호: 644, 서열 번호: 684, 서열 번호: 724, 서열 번호: 764, 서열 번호: 804, 서열 번호: 844, 서열 번호: 884, 서열 번호: 924, 서열 번호: 964, 서열 번호:1004, 그리고 서열번호:1044로 구성된 집단에서 선택된 CDR1 서열; 서열 번호: 6, 서열 번호: 46, 서열 번호: 86, 서열 번호: 126, 서열 번호: 166, 서열 번호: 206, 서열 번호: 246, 서열 번호: 286, 서열 번호: 326, 서열 번호: 366, 서열 번호: 406, 서열 번호: 446, 서열 번호: 486, 서열 번호: 526, 서열 번호: 566, 서열 번호: 606, 서열 번호: 646, 서열 번호: 686, 서열 번호: 726, 서열 번호: 766, 서열 번호: 806, 서열 번호: 846, 서열 번호: 886, 서열 번호: 926, 서열 번호:966, 서열 번호:1006, 그리고 서열번호:1046으로 구성된 집단에서 선택된 CDR2 서열; 그리고 서열 번호: 8, 서열 번호: 48, 서열 번호: 88, 서열 번호: 128, 서열 번호: 168, 서열 번호: 208, 서열 번호: 248, 서열 번호: 288, 서열 번호: 328, 서열 번호: 368, 서열 번호: 408, 서열 번호: 448, 서열 번호: 488, 서열 번호: 528, 서열 번호: 568, 서열 번호: 608, 서열 번호: 648, 서열 번호: 688, 서열 번호: 728, 서열 번호: 768, 서열 번호: 808, 서열 번호: 848, 서열 번호: 888, 그리고 서열번호: 928, 서열 번호:968, 서열 번호:1008, 그리고 서열번호:1048로 구성된 집단에서 선택된 CDR3 서열을 포함하는 가변 중쇄; 및/또는
    (b) 서열 번호: 24, 서열 번호: 64, 서열 번호: 104, 서열 번호: 144, 서열 번호: 184, 서열 번호: 224, 서열 번호: 264, 서열 번호: 304, 서열 번호: 344, 서열 번호: 384, 서열 번호: 424, 서열 번호: 464, 서열 번호: 504, 서열 번호: 544, 서열 번호: 584, 서열 번호: 624, 서열 번호: 664, 서열 번호: 704, 서열 번호: 744, 서열 번호: 784, 서열 번호: 824, 서열 번호: 864, 서열 번호: 904, 서열 번호: 944, 서열 번호:984, 서열 번호:1024, 그리고 서열번호:1064로 구성된 집단에서 선택된 CDR1 서열; 서열 번호: 26, 서열 번호: 66, 서열 번호: 106, 서열 번호: 146, 서열 번호: 186, 서열 번호: 226, 서열 번호: 266, 서열 번호: 306, 서열 번호: 346, 서열 번호: 386, 서열 번호: 426, 서열 번호: 466, 서열 번호: 506, 서열 번호: 546, 서열 번호: 586, 서열 번호: 626, 서열 번호: 666, 서열 번호: 706, 서열 번호: 746, 서열 번호: 786, 서열 번호: 826, 서열 번호: 866, 서열 번호: 906, 서열 번호: 946, 서열 번호:986, 서열 번호:1026, 그리고 서열번호:1066로 구성된 집단에서 선택된 CDR2 서열 ; 그리고 서열 번호: 28, 서열 번호: 68, 서열 번호: 108, 서열 번호: 148, 서열 번호: 188, 서열 번호: 228, 서열 번호: 268, 서열 번호: 308, 서열 번호: 348, 서열 번호: 388, 서열 번호: 428, 서열 번호: 468, 서열 번호: 508, 서열 번호: 548, 서열 번호: 588, 서열 번호: 628, 서열 번호: 668, 서열 번호: 708, 서열 번호: 748, 서열 번호: 788, 서열 번호: 828, 서열 번호: 868, 서열 번호: 908, 서열 번호: 948, 서열 번호:988, 서열 번호:1028, 그리고 서열번호:1068로 구성된 집단에서 선택된 CDR3 서열을 포함하는 가변 경쇄; 상기-확인된 CDR 폴리펩티드중 임의의 것에 있는 하나 또는 두 개의 잔기는 또다른 아미노산으로 치환될 수 있으며, 바람직하게는 보존성 아미노산 치환일 수 있다는 가정과 함께;
    (5) 전술한 항체 또는 항체 단편의 가변 중쇄는 서열 번호: 4의 CDR1 서열, 서열 번호: 6의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 8의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 24의 CDR1 서열, 서열 번호: 26의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 28의 CDR3 서열을 포함하고;
    (6) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 44의 CDR1 서열, 서열 번호: 46의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 48의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 64의 CDR1 서열, 서열 번호: 66의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 68의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (7) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 84의 CDR1 서열, 서열 번호: 86의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 88의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 104의 CDR1 서열, 서열 번호: 106의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 108의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (8) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 124의 CDR1 서열, 서열 번호: 126의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 128의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 144의 CDR1 서열, 서열 번호: 146의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 148의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (9) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 164의 CDR1 서열, 서열 번호: 166의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 168의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 184의 CDR1 서열, 서열 번호: 186의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 188의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (10) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 204의 CDR1 서열, 서열 번호: 206의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 208의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 224의 CDR1 서열, 서열 번호: 226의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 228의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (11) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 244의 CDR1 서열, 서열 번호: 246의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 248의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 264의 CDR1 서열, 서열 번호: 266의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 268의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (12) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 284의 CDR1 서열, 서열 번호: 286의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 288의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 304의 CDR1 서열, 서열 번호: 306의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 308의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (13) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 324의 CDR1 서열, 서열 번호: 326의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 328의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 344의 CDR1 서열, 서열 번호: 346의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 348의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (14) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 364의 CDR1 서열, 서열 번호: 366의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 368의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 384의 CDR1 서열, 서열 번호: 386의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 388의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (15) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 404의 CDR1 서열, 서열 번호: 406의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 408의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 424의 CDR1 서열, 서열 번호: 426의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 428의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (16) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 444의 CDR1 서열, 서열 번호: 446의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 448의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 464의 CDR1 서열, 서열 번호: 466의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 468의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (17) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 484의 CDR1 서열, 서열 번호: 486의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 488의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 504의 CDR1 서열, 서열 번호: 506의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 508의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (18) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 524의 CDR1 서열, 서열 번호: 526의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 528의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 544의 CDR1 서열, 서열 번호: 546의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 548의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (19) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 564의 CDR1 서열, 서열 번호: 566의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 568의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 584의 CDR1 서열, 서열 번호: 586의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 588의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (20) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 604의 CDR1 서열, 서열 번호: 606의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 608의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 624의 CDR1 서열, 서열 번호: 626의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 628의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (21) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 644의 CDR1 서열, 서열 번호: 646의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 648의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 664의 CDR1 서열, 서열 번호: 666의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 668의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (22) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 684의 CDR1 서열, 서열 번호: 686의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 688의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 704의 CDR1 서열, 서열 번호: 706의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 708의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (23) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 724의 CDR1 서열, 서열 번호: 726의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 728의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 744의 CDR1 서열, 서열 번호: 746의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 748의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (24) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 청구항 1-10중 임의의 하나의 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편이 포함된 가변 중쇄를 포함하며, 이때 가변 중쇄는 서열 번호: 764의 CDR1 서열, 서열 번호: 766의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 768의 CDR3 서열이 포함하고; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 784의 CDR1 서열, 서열 번호: 786의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 788의 CDR3 서열을 포함하고;
    (25) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 804의 CDR1 서열, 서열 번호: 806의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 808의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 824의 CDR1 서열, 서열 번호: 826의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 828의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (26) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 844의 CDR1 서열, 서열 번호: 846의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 848의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 864의 CDR1 서열, 서열 번호: 866의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 868의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (27) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 884의 CDR1 서열, 서열 번호: 886의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 888의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 904의 CDR1 서열, 서열 번호: 906의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 908의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (28) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 924의 CDR1 서열, 서열 번호: 926의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 928의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 944의 CDR1 서열, 서열 번호: 946의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 948의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (29) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 964의 CDR1 서열, 서열 번호: 966의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 968의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 984의 CDR1 서열, 서열 번호: 986의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 988의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (30) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1004의 CDR1 서열, 서열 번호: 1006의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 1008의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 1024의 CDR1 서열, 서열 번호: 1026의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 1028의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (31) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1044의 CDR1 서열, 서열 번호: 1046의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 1048의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 1064의 CDR1 서열, 서열 번호: 1066의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 1068의 CDR3 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하고;
    (32) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 2와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄 및/또는 서열 번호: 22가 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (33) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 2와 서열번호: 22의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (34) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 42와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 62와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (35) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 42와 서열번호: 62의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (36) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 82와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 102와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (37) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 82와 서열번호: 102의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (38) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 122와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 142와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (39) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 122와 서열번호: 142의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (40) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 162와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 182와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (41) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 162와 서열번호: 182의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (42) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 202와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 222와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (43) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 202와 서열번호: 222의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (44) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 242와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 262와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (45) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 242와 서열번호: 262의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (46) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 282와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 302와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (47) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 282와 서열번호: 302의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (48) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 322와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 342와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (49) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 322와 서열번호: 342의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (50) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 362와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 382와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (51) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 362와 서열번호: 382의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (52) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 402와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 422와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (53) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 402와 서열번호: 422의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (54) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 442와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 462와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (55) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 442와 서열번호: 462의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (56) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 482와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 502와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (57) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 482와 서열번호: 502의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (58) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 522와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 542와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (59) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 522와 서열번호: 542의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (60) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 562와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 582와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (61) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 562와 서열번호: 582의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (62) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 602와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 622와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (63) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 602와 서열번호: 622의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (64) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 642와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 662와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (65) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 642와 서열번호: 662의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (66) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 682와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 702와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (67) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 682와 서열번호: 702의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (68) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 722와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 742와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (69) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 722와 서열번호: 742의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (70) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 762와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 782와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (71) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 762와 서열번호: 782의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (72) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 802와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 822와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (73) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 802와 서열번호: 822의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (74) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 842와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 862와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (75) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 842와 서열번호: 862의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (76) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 882와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 902와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (77) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 882와 서열번호: 902의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (78) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 922와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호:942와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (79) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 922와 서열번호: 942의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (80) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 962와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 982와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (81) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 962와 서열번호: 982의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (82) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1002와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 1022와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (83) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 1002와 서열번호: 1022의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (84) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1042와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 중쇄와 서열 번호: 1062와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 가변 경쇄를 포함하며;
    (85) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 차례로 서열 번호: 1042와 서열번호: 1062의 가변 중쇄와 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일한 가변 중쇄와 가변 경쇄를 포함하고;
    (86) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 21과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (87) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 41과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 61과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (88) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 81과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 101과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (89) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 121과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 141과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (90) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 161과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 181과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (91) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 201과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 221과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (92) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 241과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 261과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (93) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 281과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 301이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (94) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 321이 포함된 중쇄와 서열 번호: 341과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하고;
    (95) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 361과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 381이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (96) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 401이 포함된 중쇄와 서열 번호: 421과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하고;
    (97) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 441과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 461과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (98) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 481과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 501과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (99) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 521과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 541이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (100) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 561이 포함된 중쇄와 서열 번호: 581과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하고;
    (101) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 601과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 621이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (102) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 641이 포함된 중쇄와 서열 번호: 661과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하고;
    (103) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 681과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 701과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (104) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 721과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 741이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (105) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 761이 포함된 중쇄와 서열 번호: 781과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하고;
    (106) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 801과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 821과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (107) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 841과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 861과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (108) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 881과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 중쇄와 서열 번호: 901이 포함된 경쇄를 포함하며;
    (109) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 921이 포함된 중쇄와 서열 번호: 941과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하고;
    (110) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 961이 포함된 중쇄와 서열 번호: 981과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하고;
    (111) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1001이 포함된 중쇄와 서열 번호: 1021과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하고;
    (112) 전술한 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 1041이 포함된 중쇄와 서열 번호: 1061과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열이 포함된 경쇄를 포함하고; 또는 상기 임의의 조합을 포함한다.
  4. 청구항 1, 2 또는 3에 있어서, 이때 다음이 포함된 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편:
    (1) 키메라, 인간화된, 그리고 인간 항체 또는 항체 단편;
    (2) scFv, 카멜바디(camelbody), 나노바디(nanobody), IgNAR, Fab 단편, Fab' 단편, MetMab 유사 항체, 단가 항체 단편, 및/또는 F(ab')2 단편;
    (3) 실질적으로 또는 전체적으로 N-당화 및/또는 O-당화가 결여된 항체 또는 항체 단편;
    (4) 인간 불변 도메인이 포함된 항체 또는 항체 단편;
    (5) 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체 불변 영역이 포함된 인간;
    (6) 효과인자 기능, 반감기, 단백질분해, 또는 당화중 최소한 하나를 변경시키기 위하여 변형된 Fc 영역이 포함된 항체 또는 항체 단편;
    (7) N-및/또는 O-당화를 변경 또는 제거하는 하나 또는 그 이상의 돌연변이가 포함된 Fc 영역을 포함하는 항체;
    (8) 인간화된 항체 또는 항체 단편;
    (9) 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8 M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 또는 10-13 M 에 대등하거나 또는 이보다 적은 해리상수 (KD)를 가지고 HGF에 결합하는 항체 또는 항체 단편;
    (10) 10-11 M, 5x10-12 M, 또는 10-12 M에 대등하거나 또는 이보다 적은 해리상수 (KD)를 가지고 HGF에 결합하는 항체 또는 항체 단편;
    (11) 10-4 S-1, 5x10-5 S-1, 10-5 S-1, 5x10-6 S-1, 10-6 S-1, 5x10-7 S-1, 또는 10-7 S-1에 대등하거나 이보다 적은 분리-속도( Koff)를 가지고 HGF 에 결합하는 항체 또는 항체 단편;
    (12) 탐지가능한 라벨 또는 치료요법적 물질에 직접 또는 간접적으로 부착된 항체 또는 항체 단편;
    (13) 인간 대상에게 투여될 때 HGF에 의해 유도되는 최소한 하나의 생물학적 효과를 저해 또는 중화시키는 항체 또는 항체 단편;
    (14) 약 100 nM 미만의 KD를 가지고 HGF에 결합하는 항체 또는 항체 단편;
    (15) 약 10 nM 미만의 KD를 가지고 HGF에 결합하는 항체 또는 항체 단편;
    (16) 약 1 nM 미만의 KD를 가지고 HGF에 결합하는 항체 또는 항체 단편;
    (17) 약 1 내지 약 10 nM의 KD를 가지고 HGF에 결합하는 항체 또는 항체 단편;
    (18) 약 0.1 내지 약 1 nM의 KD를 가지고 HGF에 결합하는 항체 또는 항체 단편;
    (19) 임의선택적으로 화학적 링커를 포함하며, 최소한 하나의 효과인자 모이어티에 부착된 항체 또는 항체 단편;
    (20) 하나 또는 그 이상 탐지가능한 모이어티에 부착된 항체 또는 항체 단편;
    (21) 형광 염료, 효소, 기질, 생물발광성 재료, 방사능활성 재료, 화학발광성 모이어티, 또는 이의 혼합물을 포함하는 탐지가능한 모이어티에 부착된 항체 또는 항체 단편;
    (22) 하나 또는 그 이상의 기능적 모이어티에 부착된 항체 또는 항체 단편; 및/또는
    (23) 상기중 임의의 하나에 따른 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편에 대항하여 생성된 항-유전자형 항체.
  5. 청구항 1-4중 임의의 하나에 따른 최소한 하나의 항체 또는 항체 단편의 치료요법적으로, 예방적으로 또는 진단학적으로 효과적인 양이 포함된, 치료요법적, 예방적 또는 진단 용도에 적합한 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 다음에 해당되는 조성물:
    (1) 상기 조성물은 볼(buccal), 피부바로 아래(epicutaneous), 경막외(epidural), 흡입, 동맥내(intraarterial), 심장내(intracardial), 뇌실내(intracerebroventricular), 진피내(intradermal), 근육내(intramuscular), 비강내(intranasal), 안구내(intraocular), 복막내(intraperitoneal), 척추관속(intraspinal), 척추강내(intrathecal), 정맥내, 경구, 비경구(parenteral), 국소(topical), 관장 또는 좌약을 통한 직장내, 피하(subcutaneous), 피부아래(subdermal), 혀밑(sublingual), 경피(transdermal), 그리고 경점막(transmucosal)에서 선택된 수단으로 투여하는데 적합하며;
    (2) 상기 조성물은 분말, 액체, 겔, 드롭, 리포좀, 또는 다른 투약형을 포함하며;
    (3) 상기 조성물은 동결건조되며;
    (4) 상기 조성물은 약학적으로 수용가능한 희석제, 운반체, 용해화제, 유화제, 보존제, 또는 이의 혼합물을 포함하며;
    (5) 상기 조성물은 또다른 활성 물질을 포함하며;
    (6) 상기 조성물은 암, 황반 변성, 알츠하이머 질환, 그리고 말라이아 감염에서 선택된 상태를 치료하는데 유용한 약물이 포함된 또다른 활성물질을 포함하며;
    (7) 상기 조성물은 암 난소암, 유방암, 폐암 (소세포 또는 비-소세포), 결장 및 직장결장암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 위암, 간암, 방광암, 갑상선암, 내막암, 두경부 종양, 흑색종, 육종, 백혈병, 림프종, 그리고 어린이 또는 성인의 뇌종양 (가령, 교모세포종)에서 선택된 상태를 치료하는데 유용한 약물이 포함된 또다른 활성물질을 포함하며;
    (8) 상기 조성물은 화학치료 물질, 스테틴, 시토킨, 면역억제 물질, 유전자 치료 물질, 항-혈액응고제, 항-악액질 물질, 항-허약 물질, 항-피로 물질, 항-발열 물질, 항-메스꺼움 물질, 항토제 물질, IL-6 길항제, 세포독성 물질, 진통제, 해열제, 항-염증 물질, 항생제, 항바이러스 물질, 항-시토킨 물질, 항-혈관신생 물질, 또는 임의의 이들의 조합에서 선택된 또다른 활성물질을 포함하며;
    (9) 상기 조성물은 다음에서 선택된 화학치료 물질인 또다른 활성 물질을 포함하며: VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플래틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 겜씨타빈, 루코보린, 스테로이드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 무스틴, 티로신 키나제 저해제, 방사선요법, 성별 호르몬 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조절물질, 선택성 에스트로겐 수용체 조절물질, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-I 길항제, 인터루킨, IL-12, IL-2, IL-12R 길항제, 톡신 접합된 단일클론 항체, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, Erbitux™, Avastin™, 페르투주마브(Pertuzumab), 항-CD20 항체, Rituxan®, 오크레리주마브(ocrelizumab), 오파투무마브(ofatumumab), DXL625, Herceptin®, 또는 임의의 이들의 조합;
    (10) 상기 조성물은 다음에서 선택된 항-혈액응고제인 또다른 활성 물질을 포함하며: 아브식시마브 (ReoPro™), 아세노쿠마롤(acenocoumarol), 항트롬빈 IE, 아르가트로반(argatroban), 아스파린, 비발루딘 (Angiomax™), 클로피도그렐(clopidogrel), 다비가트란(dabigatran), 다비가트란 에테실레이트 (Pradaxa™/Pradax™), 데시루딘 (Revasc™/Iprivask™), 디피리다몰(dipyridamole), 에피티피바티드 (Integrilin™), 폰다파리눅스(fondaparinux), 헤파린, 히루딘(hirudin), 이드라파리눅스(idraparinux), 레피루딘 (Refludan™), 낮은 분자량 헤파린, 메라가트란(Melagatran), 페닌디온(phenindione), 펜프로쿠몬(phenprocoumon), 티클로피딘(ticlopidine), 티로피반 (Aggrastat™), 와르파린(warfarin), 씨메라가트란, 씨메라가트란 (Exanta™/ Exarta™), 또는 임의의 이들의 조합;
    (11) 상기 조성물은 다음에서 선택된 스타틴인 또다른 활성 물질을 포함하며: 아토르바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 또는 임의의 이들의 조합;
    (12) 상기 조성물은 종양 괴사 인자-알파, 인터페론 감마, 인터루킨 1 알파, 인터루킨 1 베타, 인터루킨 6, 단백질분해 유도 인자, 백혈병-저해성 인자, 또는 임의의 이들의 조합에서 선택된 인자의 길항제인 또다른 활성 물질을 포함하며;
    (13) 상기 조성물은 다음에서 선택된 항-혈관신생 인자인 또다른 활성 물질을 포함하며: 가용성 VEGFR-1, NRP-1, 앙지오포에틴(Angiopoietin) 2, TSP-1 및 TSP-2, 앙지오스타틴 및 관련된 분자들, 앤도스타틴(endostatin), 바소스타틴(vasostatin), 칼레티쿨린(calreticulin), 혈소판 인자-4, TIMP, CDAI, Meth-1, Meth-2, IFN-α,-β 및-γ, CXCL10, IL-4, IL-12, IL-18, 프로트롬빈 (크링글 도메인-2), 항트롬빈 III 단편, 프로락틴, VEGI, SPARC, 오스테오폰틴, 마스핀, 그리고 칸스타틴;
    (14) 상기 조성물은 다음에서 선택된 항-악액질 물질인 또다른 활성 물질을 포함하며: 카나비스(cannabis), 드로나비놀 (Marinol™), 나빌론 (Cesamet), 카나비디올(cannabidiol), 카나비크로멘(cannabidiol), 테트라히드로카나비놀(tetrahydrocannabinol), 사티벡스(Sativex), 메게스트롤 아세테이트, 또는 임의의 이들의 조합;
    (15) 상기 조성물은 다음에서 선택된 항-메스꺼움 물질 또는 항토제 물질인 또다른 활성 물질을 포함하며: 5-HT3 수용체 길항제, 아조바인(ajwain), 알리자프리드(alizapride), 항콜린제, 항히스타민제, 아프레피탄트(aprepitant), 벤조디아제핀, 카나비크로멘(cannabichromene), 카나비디올, 카나비노이드(cannabinoids), 카나비스, 카소피탄트(casopitant), 클롤로프로마진(chlorpromazine), 사이클리진(cyclizine), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손, 디멘히드리네이트 (Gravol™), 디펜히드라민(diphenhydramine), 도라세트론(dolasetron), 돔페리돈(domperidone), 도파민 길항제, 독실아민(doxylamine), 드로나비놀 (Marinol™), 드로페리돌(droperidol), 에메트롤(emetrol), 생강, 그라니세트론(granisetron), 할로페리돌(haloperidol), 히드록시진, 히오신(hyoscine), 로라제팜, 메클리진(meclizine), 메토클로프라미드(metoclopramide), 미다조람(midazolam), 무시몰(muscimol), 나빌론 (Cesamet), nk1 수용체 길항제, 온단세트론(ondansetron), 말로노세트론(palonosetron), 페퍼민트, 페네르간(Phenergan), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 프로마코트(Promacot), 프로메타진(promethazine), 펜타진(Pentazine), 프로포폴(propofol), 사티벡스(sativex), 테트라히드로카나비놀, 트리메토벤자미드, 트로피세트론(tropisetron), 난드롤론(nandrolone), 스티베스트롤(stilbestrol), 탈리도미드(thalidomide), 레나리도미드(lenalidomide), 그레린 항진제, 미오스타민 길항제, 항-미오스타틴 항체, 선택성 안드로겐 수용체 조절물질, 선택성 에스트로겐 수용체 조절물질, 앙지오텐신 모든 길항제, 2개의 베타 아드레날린 수용체 항진제, 3개의 베타 아드레날린 수용체 항진제, 또는 임의의 이들의 조합;
    (16) 상기 조성물은 다음에서 선택된 또다른 활성 물질을 포함하며: 탐옥시펜, BCL-2 길항제, 에스트로겐, 비스포스포네이트, 테리파라티드, 스트로티움 라넬레이트, 아렌드로네이트 나트륨(Fosamax), 리세드로네이트 (Actonel), 랄옥시펜, 이반드로네이트 (Boniva), 오바토클락스, ABT-263, 고시폴, 게휘티니브, 상피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 저해제, 에르로티니브, 상피 성장 인자 수용체 저해제, 소라렌(psoralens), 트리옥시살렌, 메톡살렌, 베르갑텐, 레티노이드, 에트레티네이트(etretinate), 아씨트레틴, 인플락시마브 (Remicade®), 아달리무마브, 인플릭시마브), 에타네드렙트, Zenapax™, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 과립구-결장 자극 인자, 필그라스팀, 레노그라스팀, 뉴포겐(Neupogen), 뉴라스타(Neulasta), 2-아릴프로피온산, 아세클로페낙, 아세메타신(Acemetacin), 아세틸살리실산(아스피린), 알클로페낙(Alclofenac), 알미노프로펜(Alminoprofen), 암옥시프린, 암피론, 아릴알카논산, 아자프로파존, 벤오릴레이트/벤오릴레이트, 벤옥사프로펜, 브롬페낙, 카프로펜, 쎄레콕시브, 콜린 마그네슘 살리신산염, 클로훼존, COX-2 저해제, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 에텐자미드, 에토도락, 에토리콕시브, 파이스라민, 페나민산, 휀부펜, 훼노프로펜, 플루페나민산, 플룬옥사프로펜, 플르비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 케부존, 케토프로펜, 케토로락, 론옥시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 살리실산 마그네슘, 메클로페낙산, 메페나민산, 멜옥시캄, 메타미졸, 메틸 살리실산염, 모페부타존, 나부메톤, 나프록센, N-아릴안트라닐산, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시캄, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페나존, 페닐부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 피르프로펜, 프로펜, 프로글루메타신, 피라졸리딘 유도체들, 로훼코시브, 살리실 살리실산염, 살리실아미드, 살리실산염, 술핀피라존, 술린닥, 수프로펜, 텐옥시캄, 티아프로펜산, 톨페나민산, 톨메틴, 그리고 발데콕시브; 항생제들; 아미카신, 아미노글리코시드, 암옥실린, 암피실린, 안사마이신, 아르스페나민, 아지트로마이신, 아즈로실린, 아즈트레오남, 바시트라신, 카르바쎄펨, 카르바페넴, 카르베니실린, 쎄파클로, 쎄파드록실, 쎄파렉신, 쎄팔로틴, 쎄팔로틴, 쎄파만돌, 쎄파졸린, 쎄프디니르, 쎄프디토렌, 쎄페피메, 쎄픽심, 쎄포페라존, 쎄포탁심, 쎄폭시틴, 쎄프포독심, 쎄프프로질, 쎄프타지딤, 쎄프티부텐, 쎄프티족심, 쎄프토비프롤, 쎄프트리악손, 쎄푸록심, 쎄팔로스포린, 클로람페니콜, 씨라스타틴, 씨프로플록사신, 클라트로마이신, 클린다마이신, 클옥사실린, 콜리스틴, 코-트리모옥사졸, 달포프리스틴, 데메클로사이클린, 디클록사실린, 디리트로마이신, 도리페넴, 독시사이클린, 엔옥사신, 에르타페넴, 에리트로마이신, 에탐부톨, 플루클옥사실린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 푸시딘산, 가티플록사신, 젤다나마이신, 젠타마이신, 당펩티드, 헤르비마이신, 이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 레보플록사신, 린코마이신, 리네졸리드, 로메플록사신, 로라카르베프, 마크로리드, 마페니드, 메로페넴, 메티실린, 메트로니다졸, 메조실린, 미노사이클린, 모노박탐, 목시플록사신, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸미신, 니트로푸란토인, 노르플록사신, 오플옥사신, 옥사실린, 옥시테트라사이클린, 파로모마이신, 페니실린, 페니실린, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 폴리펩티드, 프론토실, 피라지나미드, 퀴노론, 퀴누프리스틴, 리팜피신, 리팜핀, 록시트로마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 술파세타미드, 술파메티졸, 술파나미드, 술파살라진, 술피소옥사졸, 술폰아미드, 테이코플라닌, 텔트로마이신, 테트라사이클린, 테트라사이클린들, 티카르실린, 티니다졸, 토브라마이신, 트리메토프림, 트리메토프림-술파메타옥사졸, 트로레안드로마이신, 프로바플라옥사신, 반코마이신; 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 코르티코스테로이드, 코르티솔, 코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론아세테이트, 덱사메타손, 클루드로코르티손아세테이트, 글루코코르티코이드, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 프레드니손, 스테로이드, 그리고 트리암시노론; 항바이러스 물질, 예를 들면 아바카비르, 아시도비르, 아사이클로비르, 아데포비르, 아만타딘, 암프레나비르, 항레트로바이러스 고정된 투여 분량 조합, 항레트로바이러스 공조적 인헨서, 아라비돌, 아타자나비르, 아트리플라, 브리부딘, 시도포비르, 콤비비르, 다루나비르, 데라비르딘, 디다노신, 도코사놀, 데독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비르, 진입 저해제, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카르네트, 포스포네트, 융합 저해제, 강시클로비르, 가르다실, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 이무노비르, 인디나비르, 이노신, 인테그레이즈 저해제, 인터페론, 인터페론 유형 I, 인터페론 유형 II, 인터페론 유형 III, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, MK-0518, 모록시딘, 넬피나비르, 네비라핀, 넥사비르, 뉴클레오시드 유사체들, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 프로테아제 저해제, 역전사효소 저해제, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 테노포비르, 테노포리브 디소프록실, 티리프라나비르, 트리풀루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발아시도비르, 발강시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 지도부딘, 또는 임의의 이들의 조합;
    (17) 상기 조성물은 다음을 포함하는, 세포독성 물질, 화학치료요법적 물질, 또는 면역억제 물질인 또다른 활성 물질을 포함한다: 1-데하이드로테스토스테론, 1-메틸니트로조우레아, 5-플루오르우라실, 6-멀캅토퓨린, 6-멀캅토퓨린, 6-티오구아닌, 아바타셉(Abatacept), 아브락산, 아시트레틴, 아클라부비신, 악티늄-225 (225Ac), 악티노마이신, 아달리무마브, 아데노신 탈아민효소 저해제, 아펠리무마브(Afelimomab), 아필리베르셉트(Aflibercept), 아푸투주마브(Afutuzumab), 아레파셉트(Alefacept), 아리트레티노인, 알킬 술포네이트, 알킬화 물질, 알트레타민, 알보시디브, 아미노레불린산/메틸 아미노레불리레이트, 아미노프테린, 아미노프테린, 암루비신, 암사크린, 암사크린, 아라그렐리드, 아나킨라(Anakinra), 안트라세디온, 안트라사이클린, 안트라사이클린, 안트라사이클린, 안트라마이신 (AMC); 항유사분열 물질, 항생제, 항-CD20 항체, 항폴리네이트, 항-림프구 글루블린, 항대사물질, 항-흉선세포 글루블린, 아르센 트리옥시드, 아셀리주마브(Aselizumab), 아스파라기나제, 아스파라긴 고갈제, 아스타틴-211 (211At), 아틸리주마브(Atlizumab), 아토로리무마브(Atorolimumab), 아트라센탄, Avastin™, 아자씨티딘, 아자티로프린, 아젤라스틴, 아지르딘, 바실리시마브(Basiliximab), BAYX 항체, 베라타셉트(Belatacept), 벨리무마브(Belimumab), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베르틸무마브(Bertilimumab), 벡사로텐, 비산트렌, 비스무트-213 (213Bi), 비스무트-212 (212Bi), 블레오마이신, 블레오마이신, 블레오마이신, BLyS 항체, 보르테조미브, 부술판, 부술판, 칼시뉴린(Calcineurin) 저해제, 칼케아미신, 캄포테칸, 캄포토테신, 카페씨타빈, 카르보플라틴 (파라플라틴), 카르보쿼온, 카르미노마이신, 카르모퓨르, 카르무스틴, 카르무스틴 (BSNU), CAT 항체, CDl1a 항체, CD147/바싱인(Basigin) 항체, CD154 항체, CD18 항체, CD20 항체, CD23 항체, CD3 항체, CD4 항체, CD40 항체, CD62L/L-세렉틴 항체, CD80 항체, CDK 저해제, 쎄델리주마브(Cedelizumab), 셀레콕시브, 쎄르토리주마브 페골, 클로람부칠, 클로람부칠, 사이클로스포린, cis-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴, 클라드리빈, 클레놀리시마(Clenoliximab), 클로파라진, 콜치신, 보체(Complement) 성분 5 항체, 구리-67 (67Cu), 코르티코스테로이드, CTLA-4 항체, CTLA-4 융합 단백질, 사이클로필린(Cyclophilin) 저해제, 사이클로포스파미드, 시클로티오스파미드, 씨타라빈, 씨타라빈, 시토칼라신 B, 세포독성 리보뉴클레아제, 다카르바진, 다클리주마브(Daclizumab), 닥티노마이신, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비친, 다우노루비친, 다우노루비친 (기존의 다우노마이신), 데시타빈, 데포로리무스(Deforolimus), 데메콜신, 데토루비친, 디브로모만니톨, 디에틸카르바마진, 디히드로폴레이트 환원효소 저해제, 디히드록시 안트라신 디온, 디프테리아 톡신, DNA 중합효소 저해제, 도쎄탁셀, 도르리무마브 아리톡스(Dorlimomab aritox), 도르리시주마브(Dorlixizumab), 독소루비신 (아드리아마이신), DXL625, 에쿨리주마브(Eculizumab), 에팔리주마브(Efalizumab), 에파프록시랄, EGFR 길항제, 에레스클로몰, 엘사미트루신, 엘시리모마브(Elsilimomab), 에메틴, 엔도텔린 수용체 길항제, 에피도필로톡신, 에피루비친, 에포틸론, Erbitux™, 에르리주마브(Erlizumab), 에스트라무스틴, 에타네르셉트(Etanercept), 이티디움 브로마이드, 에토글루씨드, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에베로리무스(Everolimus), 파라리모마브(Faralimomab), 파르네실트란스퍼레이즈 저해제, FKBP 저해제, 플옥스우리딘, 플루다라빈, 플루오르우라실, 포노토리주마브(Fontolizumab), 포테무스틴, 갈리시마브(Galiximab), 갈륨-67 (67Ga), 간테네르마브(Gantenerumab), 가비리무마브(Gavilimomab), 겜씨타빈, 글루코코르티코이드, 고리무마브(Golimumab), 고밀리시마브(Gomiliximab), 그라미치딘 D, 구스페리무스(Gusperimus), Herceptin®, 하이드라진, 히드록시우레아, 하이포메틸화 물질, 이다루비친, 인다루비신(Idarubicine), 이포스파미드, IL-1 길항제, IL-1 수용체 길항제, IL-12, IL-12 항체, IL-12R 길항제, IL-13 항체, IL-2, IL-2 저해제, IL-2 수용체/CD25 항체, IL-6 항체, 이마티니브 메실레이트, 면역글로블린 E 항체, IMP 탈수소효소저해제, 인플리시마브(Infliximab), 이노리무마브(Inolimomab), 인테그린(Integrin) 항체, 인터페론 항체, 인터페론, 인터루킨 5 항체, 인터루킨-6 수용체 항체, 인터루킨, 요오드-125 (125I), 요오드-131 (131I), 이피리무마브(Ipilimumab), 이리노테칸, 아사베피론, 켈리시마브(Keliximab), 라로탁셀, 납-212 (212Pb), 레브리주마브(Lebrilizumab), 레플루노미드(Leflunomide), 레날리도미드(Lenalidomide), 레르델리무마브(Lerdelimumab), 루코보린, LFA-I 항체, 리도카인, 리폭시게나제 저해제, 로무스틴 (CCNU), 로니다민, 루칸톤, 루미리시마브(Lumiliximab), 루테튬-177 (177Lu), 마크로리드, 만노술판, 마슬리모마브(Maslimomab), 마소프로콜, 메크로에타민, 멜파란, 메포리주마브(Mepolizumab), 멀캅토퓨린, 메텔리무마브(Metelimumab), 메토트렉세이트(Methotrexate), 미소관 어셈블리 저해제, 미소관 안정성 인헨서, 미트라마이신, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미토산트론, 모로리무마브(Morolimumab), mTOR 저해제, 무로모나브(Muromonab)-CD3, 무스틴, 미코페놀산(Mycophenolic acid), 미토탄(O,P'-(DDD)), 나탈리주마브(Natalizumab), 네다플라틴, 네렐리모마브(Nerelimomab), 니무스틴, 질소 머스타드, 니트로조우레아, 노르디히드로구아아레트산, 오블리메르센, 오크레리주마브, 오크레리주마브(Ocrelizumab), 오둘리모마브(Odulimomab), 오파투무마브, 오라파리브(olaparib), 오말리주마브(Omalizumab), 오르타탁셀, 오텔리시주마브(Otelixizumab), 옥살리플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀 (탁솔), 파스콜리주마브(Pascolizumab), PDGF 길항제, 페가스파르가제, 페메트렉세드, 펜토스타틴(Pentostatin), 페르투주마브(Pertuzumab), 페세리주마브(Pexelizumab), 포스파디에스트라제 저해제, 인-32 (32P), 피메클로리무스 아베티무스(Pimecrolimus Abetimus), 피라루비친, 피산트론, 플라틴, 플리카마이신, 폴리 ADP 리보스 중합효소 저해제, 포르피머 나트륨, 포르피린 유도체들, 프레디니무스틴, 프로카인, 프로카르바진, 프로카르바진, 프로프라놀올, 프로테아좀 저해제, 슈도모나스 엑소톡신, 슈도모나스톡신, 퓨린 합성 저해제, 퓨로마이신, 피리미딘 합성 저해제, 방사능핵종, 방사선요법, 라리리트렉시드, 라니무스틴, 레실리주마브(Reslizumab), 레티노이드 X 수용체 항진제, 레티노이드, 레늄-186 (186Re), 레늄-188 (188Re), 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제, 리친, 리로나셉트(Rilonacept), Rituxan®, 로벨리주마브(Rovelizumab), 루비테칸, 루플리주마브(Ruplizumab), 사마륨-153 (153Sm), 사트라플라틴, 스칸듐-47 (47Sc), 선택성 안드로겐 수용체 조절물질, 선택성 에스트로겐 수용체 조절물질, 세리시클리브(seliciclib), 세무스틴, 성별 호르몬 길항제, 시플리주마브(Siplizumab), 시로리무스(Sirolimus), 스테로이드 아로마타제 저해제, 스테로이드, 스트렙토조신, 스트렙토조토신, 타크로리무스(Tacrolimus), 타라포르핀, 타리주마브(Talizumab), 탁산, 탁솔들, 테가퓨르, 텔리모마브 아리톡스(Telimomab aritox), 템포포르핀, 테모졸로미드, 템시로리무스, 템시로리무스(Temsirolimus), 테네리시마브(Teneliximab), 테니포시드, 페티리주마브(Teplizumab), 테리플루노미드(Teriflunomide), 테세탁셀, 테스토락톤, 테트라카인, 탈리도미드(Thalidomide), 티오에파 클로람부칠, 티오퓨린 티오구아닌, 티오TEPA, 티미딜레이트 합성효소 저해제, 티아조퓨린, 티피파르니브, T-임파세포 항체, TNF 길항제, TNF 항체, TNF 융합 단백질, TNF 수용체 융합 단백질, TNF-알파 저해제, 토실리주마브(Tocilizumab), 토포이소메라제 저해제, 토포테칸, 토라리주마브(Toralizumab), 트라베테딘, 트레메리무마브(Tremelimumab), 트레소술판, 트레티노인, 트리아젠, 트리아지쿼온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, 티로신 키나제 저해제, 우라무스틴, 우스테키누마브(Ustekinumab), 발루비신, 발루비신(Valrubicine), 바플라시마브(Vapaliximab), VEGF 길항제, 베파리모마브(Vepalimomab), 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈카 알칼로이드, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비실리주마브(Visilizumab), 보리노스타트, 이트륨-88 (88Y), 이트륨-90 (90Y), 자노리무마브(Zanolimumab), 지루톤, 지라리무마브(Ziralimumab), 졸리모마브 아리톡스(Zolimomab aritox), 조루비친, 조타로리무스(Zotarolimus), 또는 임의의 이들의 조합; 및/또는
    (18) 상기 조성물은 인자의 항진제, 길항제, 또는 조절인자인 또 다른 활성 물질을 포함한다: TNF-알파, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18,
    Figure pct00002
    -알파, IFN-감마, BAFF, CXCL13, IP-10, VEGF, EPO, EGF, HRG, 간세포 성장 인자 (HGF), 헵시딘(Hepcidin), 또는 임의의 이들의 조합.
  7. 청구항 1-6중 임의의 한 항에 따른 항-인간 HGF 항체 또는 단편 또는 조성물에 있어서, 다음을 특징으로 하는 항체 또는 단편:
    (1) 항체 또는 단편은 HGF를 발현시키는 인간 세포 및/또는 생체내 순환하는 가용성 HGF 분자들에게 특이적으로 결합하며;
    (2) 항체 또는 단편은 HGF를 발현시키는 세포와 연합된 질환, 이를 테면 난소암, 유방암, 폐암 (소세포 또는 비-소세포), 결장 및 직장결장암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 위암, 간암, 방광암, 갑상선암, 내막암, 두경부 종양, 흑색종, 육종, 백혈병; 림프종이 포함된 암; 그리고 어린이 또는 성인의 뇌종양 (가령, 교모세포종); 황반 변성; 알츠하이머 질환; 그리고 말라이아 감염 환자의 인간 세포 상에 또는 인간 세포에 의해 발현된 HGF에 특이적으로 결합하며;
    (3) 하나 또는 그 이상의 토끼 B 세포 집단으로부터 기인된 항체에 포함된 VH 또는 VL 폴리펩티드;
    (4) 상기 항체 또는 단편은 HGFR에 대한 결합 특이성을 보유하지 않으며; 및/또는
    (5) 상기 항체 또는 단편은 HGF/HGFR 복합체의 생산 및/또는 HGF/HGFR 다량체의 생산을 저해한다.
  8. 적합한 숙주 세포에서 발현될 때 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편 또는 이의 가변 중쇄 또는 경쇄가 발현되는, 이들을 인코드하는 단리된 핵산 또는 핵산들들에 있어서, 이들 항체 또는 항체 단편은 다음에서 선택되는, 단리된 핵산 또는 핵산들들:
    (1) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 전술한 항체 또는 항체 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로 구성된 군에서 선택된 항-인간 HGF 항체로써 인간 HGF 상의 동일한 또는 중첩되는 에피토프(들)과 경쟁하거나 및/또는 이에 특이적으로 결합하며;
    (2) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 전술한 항체 또는 항체 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로 구성된 집단에서 선택된 항-인간 HGF 항체로써 인간 HGF 상에 동일한 또는 중접되는 에피토프(들)에게 특이적으로 결합하며, 이때 전술한 에피토프(들)은 결합 분석에 의해 확인될 수 있는데, 이 분석은 인간 HGF 폴리펩티드의 모든 또는 실질적으로 모든 길이에 상응하는 중첩되는 단편들인 10-15-mer 펩티드의 라이브러리에서 하나 또는 그 이상의 펩티드에 전술한 항-인간 HGF 항체의 결합을 탐지하는 것이며, 이때 결합 분석은 임의선택적으로 Western 면역블랏 분석이며, 이 분석은 전술한 라이브러리 안에서 펩티드에 전술한 항체 또는 항체 단편이 결합될 때 탐지가능한 화학발광성 시그날을 방출시키는 화학발광성 라벨을 이용하여 상기 라이브러리 안에서 하나 또는 그 이상의 전술한 10-15 mer 펩티드에 상기 항체 또는 항체 단편의 특이적 결합을 탐지하며;
    (3) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 전술한 발현된 항체 또는 항체 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로 구성된 집단에서 선택된 항-HGF 항체의 최소한 2개의 상보성 결정 부위 (CDRs)를 포함하며;
    (4) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 전술한 발현된 항-인간 항-HGF 항체 또는 항체 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로 구성된 집단에서 선택된 항-HGF 항체의 최소한 3개의 상보성 결정 부위 (CDRs)를 포함하며;
    (5) 전술한 핵산 또는 핵산들들에 의해 인코드되는 전술한 발현된 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23 Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로 구성된 집단에서 선택된 항-HGF 항체의 최소한 4개의 상보성 결정 부위 (CDRs)를 포함하며;
    (6) 전술한 핵산 또는 핵산들들에 의해 인코드되는 전술한 발현된 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23 Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로 구성된 집단에서 선택된 항-HGF 항체의 최소한 5개의 상보성 결정 부위 (CDRs)를 포함하며;
    (7) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 전술한 발현된 항체 또는 항체 단편은 Ab1, Ab2, Ab3, Ab4, Ab5, Ab6, Ab7, Ab8, Ab9, Ab10, Ab11, Ab12, Ab13, Ab14, Ab15, Ab16, Ab17, Ab18, Ab19, Ab20, Ab21, Ab23, Ab24, Ab25, Ab26, Ab27 그리고 Ab28로 구성된 집단에서 선택된 항-HGF 항체의 6개 모두의 상보성 결정 부위 (CDRs)를 포함하며;
    (8) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드된 전술한 발현된 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은
    (a) 서열 번호: 4, 서열 번호: 44, 서열 번호: 84, 서열 번호: 124, 서열 번호: 164, 서열 번호: 204, 서열 번호: 244, 서열 번호: 284, 서열 번호: 324, 서열 번호: 364, 서열 번호: 404, 서열 번호: 444, 서열 번호: 484, 서열 번호: 524, 서열 번호: 564, 서열 번호: 604, 서열 번호: 644, 서열 번호: 684, 서열 번호: 724, 서열 번호: 764, 서열 번호: 804, 서열 번호: 844, 서열 번호: 884, 그리고 서열번호: 924, 서열 번호:964, 서열 번호:1004, 그리고 서열번호:1044로 구성된 집단에서 선택된 CDR1 서열; 서열 번호: 6, 서열 번호: 46, 서열 번호: 86, 서열 번호: 126, 서열 번호: 166, 서열 번호: 206, 서열 번호: 246, 서열 번호: 286, 서열 번호: 326, 서열 번호: 366, 서열 번호: 406, 서열 번호: 446, 서열 번호: 486, 서열 번호: 526, 서열 번호: 566, 서열 번호: 606, 서열 번호: 646, 서열 번호: 686, 서열 번호: 726, 서열 번호: 766, 서열 번호: 806, 서열 번호: 846, 서열 번호: 886, 그리고 서열번호: 926, 서열 번호:966, 서열 번호:1006, 그리고 서열번호:1046으로 구성된 집단에서 선택된 CDR2 서열; 그리고 서열 번호: 8, 서열 번호: 48, 서열 번호: 88, 서열 번호: 128, 서열 번호: 168, 서열 번호: 208, 서열 번호: 248, 서열 번호: 288, 서열 번호: 328, 서열 번호: 368, 서열 번호: 408, 서열 번호: 448, 서열 번호: 488, 서열 번호: 528, 서열 번호: 568, 서열 번호: 608, 서열 번호: 648, 서열 번호: 688, 서열 번호: 728, 서열 번호: 768, 서열 번호: 808, 서열 번호: 848, 서열 번호: 888, 그리고 서열번호: 928, 서열 번호:968, 서열 번호:1008, 그리고 서열번호:1048로 구성된 집단에서 선택된 CDR3 서열을 포함하는 가변 중쇄; 및/또는
    (b) 서열 번호: 24, 서열 번호: 64, 서열 번호: 104, 서열 번호: 144, 서열 번호: 184, 서열 번호: 224, 서열 번호: 264, 서열 번호: 304, 서열 번호: 344, 서열 번호: 384, 서열 번호: 424, 서열 번호: 464, 서열 번호: 504, 서열 번호: 544, 서열 번호: 584, 서열 번호: 624, 서열 번호: 664, 서열 번호: 704, 서열 번호: 744, 서열 번호: 784, 서열 번호: 824, 서열 번호: 864, 서열 번호: 904, 그리고 서열번호: 944, 서열 번호:984, 서열 번호:1024, 그리고 서열번호:1064으로 구성된 집단에서 선택된 CDR1 서열; 서열 번호: 26, 서열 번호: 66, 서열 번호: 106, 서열 번호: 146, 서열 번호: 186, 서열 번호: 226, 서열 번호: 266, 서열 번호: 306, 서열 번호: 346, 서열 번호: 386, 서열 번호: 426, 서열 번호: 466, 서열 번호: 506, 서열 번호: 546, 서열 번호: 586, 서열 번호: 626, 서열 번호: 666, 서열 번호: 706, 서열 번호: 746, 서열 번호: 786, 서열 번호: 826, 서열 번호: 866, 서열 번호: 906, 그리고 서열번호: 946, 서열 번호:986, 서열 번호:1026, 그리고 서열번호:1066으로 구성된 집단에서 선택된 CDR2 서열; 그리고 서열 번호: 28, 서열 번호: 68, 서열 번호: 108, 서열 번호: 148, 서열 번호: 188, 서열 번호: 228, 서열 번호: 268, 서열 번호: 308, 서열 번호: 348, 서열 번호: 388, 서열 번호: 428, 서열 번호: 468, 서열 번호: 508, 서열 번호: 548, 서열 번호: 588, 서열 번호: 628, 서열 번호: 668, 서열 번호: 708, 서열 번호: 748, 서열 번호: 788, 서열 번호: 828, 서열 번호: 868, 서열 번호: 908, 서열 번호: 948, 서열 번호:988, 서열 번호:1028, 그리고 서열번호:1068로 구성된 집단에서 선택된 CDR3를 포함하는 가변 경쇄를 포함하며, 임의의 상기-확인된 CDR 폴리펩티드중 하나 또는 두 개의 잔기는 또다른 아미노산로 치환될 수 있으며;

    (9) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 4의 CDR1 서열, 서열 번호: 6의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 8의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 24의 CDR1 서열, 서열 번호: 26의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 28의 CDR3 서열을 포함하고;

    (10) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 44의 CDR1 서열, 서열 번호: 46의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 48의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 64의 CDR1 서열, 서열 번호: 66의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 68의 CDR3 서열을 포함하고;
    (11) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 84의 CDR1 서열, 서열 번호: 86의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 88의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 104의 CDR1 서열, 서열 번호: 106의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 108의 CDR3 서열을 포함하고;

    (12) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 124의 CDR1 서열, 서열 번호: 126의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 128의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 144의 CDR1 서열, 서열 번호: 146의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 148의 CDR3 서열을 포함하고;

    (13) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 164의 CDR1 서열, 서열 번호: 166의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 168의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 184의 CDR1 서열, 서열 번호: 186의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 188의 CDR3 서열을 포함하고;

    (14) 전술한 발현된 항-인간 HGF 항체 또는 항체 단편은 서열 번호: 204의 CDR1 서열, 서열 번호: 206의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 208의 CDR3 서열이 포함된 가변 중쇄; 및/또는 서열 번호: 224의 CDR1 서열, 서열 번호: 226의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 228의 CDR3 서열을 포함하 가변 경쇄를 포함하고;

    (15) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 244의 CDR1 서열, 서열 번호: 246의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 248의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 264의 CDR1 서열, 서열 번호: 266의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 268의 CDR3 서열을 포함하고;

    (16) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 284의 CDR1 서열, 서열 번호: 286의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 288의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 304의 CDR1 서열, 서열 번호: 306의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 308의 CDR3 서열을 포함하고;

    (17) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 324의 CDR1 서열, 서열 번호: 326의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 328의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 344의 CDR1 서열, 서열 번호: 346의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 348의 CDR3 서열을 포함하고;

    (18) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 364의 CDR1 서열, 서열 번호: 366의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 368의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 384의 CDR1 서열, 서열 번호: 386의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 388의 CDR3 서열을 포함하고;

    (19) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 404의 CDR1 서열, 서열 번호: 406의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 408의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 424의 CDR1 서열, 서열 번호: 426의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 428의 CDR3 서열을 포함하고;

    (20) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 444의 CDR1 서열, 서열 번호: 446의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 448의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 464의 CDR1 서열, 서열 번호: 466의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 468의 CDR3 서열을 포함하고;

    (21) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 484의 CDR1 서열, 서열 번호: 486의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 488의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 504의 CDR1 서열, 서열 번호: 506의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 508의 CDR3 서열을 포함하고;

    (22) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 524의 CDR1 서열, 서열 번호: 526의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 528의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 544의 CDR1 서열, 서열 번호: 546의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 548의 CDR3 서열을 포함하고;

    (23) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 564의 CDR1 서열, 서열 번호: 566의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 568의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 584의 CDR1 서열, 서열 번호: 586의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 588의 CDR3 서열을 포함하고;

    (24) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 604의 CDR1 서열, 서열 번호: 606의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 608의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 624의 CDR1 서열, 서열 번호: 626의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 628의 CDR3 서열을 포함하고;

    (25) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 644의 CDR1 서열, 서열 번호: 646의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 648의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 664의 CDR1 서열, 서열 번호: 666의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 668의 CDR3 서열을 포함하고;

    (26) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 684의 CDR1 서열, 서열 번호: 686의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 688의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 704의 CDR1 서열, 서열 번호: 706의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 708의 CDR3 서열을 포함하고;

    (27) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 724의 CDR1 서열, 서열 번호: 726의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 728의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 744의 CDR1 서열, 서열 번호: 746의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 748의 CDR3 서열을 포함하고;

    (28) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 764의 CDR1 서열, 서열 번호: 766의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 768의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 784의 CDR1 서열, 서열 번호: 786의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 788의 CDR3 서열을 포함하고;

    (29) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 804의 CDR1 서열, 서열 번호: 806의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 808의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 824의 CDR1 서열, 서열 번호: 826의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 828의 CDR3 서열을 포함하고;

    (30) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 844의 CDR1 서열, 서열 번호: 846의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 848의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 가변 경쇄는 서열 번호: 864의 CDR1 서열, 서열 번호: 866의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 868의 CDR3 서열을 포함하고;

    (31) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 884의 CDR1 서열, 서열 번호: 886의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 888의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 904의 CDR1 서열, 서열 번호: 906의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 908의 CDR3 서열을 포함하고;

    (32) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 924의 CDR1 서열, 서열 번호: 926의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 928의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 944의 CDR1 서열, 서열 번호: 946의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 948의 CDR3 서열을 포함하고;

    (33) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 964의 CDR1 서열, 서열 번호: 966의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 968의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 984의 CDR1 서열, 서열 번호: 986의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 988의 CDR3 서열을 포함하고;

    (34) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 1004의 CDR1 서열, 서열 번호: 1006의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 1008의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 1024의 CDR1 서열, 서열 번호: 1026의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 1028의 CDR3 서열을 포함하고;

    (35) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 1044의 CDR1 서열, 서열 번호: 1046의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 1048의 CDR3 서열을 포함하며; 및/또는 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 1064의 CDR1 서열, 서열 번호: 1066의 CDR2 서열, 그리고 서열 번호: 1068의 CDR3 서열을 포함하고;

    (36) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 2와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며 및/또는 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 22를 포함하며;

    (37) 전술한 핵산에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 2와 서열번호: 22에 각각 최소한 90% 동일하며;

    (38) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 42와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 62와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;

    (39) 전술한 핵산에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 42와 서열번호: 62의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;

    (40) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 82와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 102와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;

    (41) 가변 중쇄와 경쇄는 차례로 서열 번호: 82와 서열번호: 102의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;

    (42) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 122와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 142와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (43) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 122와 서열번호: 142의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;

    (44) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 162와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 182와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;

    (45) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 162와 서열번호: 182의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;

    (46) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 202와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 222와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;

    (47) 가변 중쇄와 경쇄는 차례로 서열 번호: 202와 서열번호: 222의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;

    (48) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 242와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 262와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;

    (49) 전술한 핵산(들)에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 242와 서열번호: 262의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (50) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 282와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 302와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (51) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 282와 서열번호: 302의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (52) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 322와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 342와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (53) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 322와 서열번호: 342의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (54) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 362와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 382와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (55) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 362와 서열번호: 382의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (56) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 402와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 422와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (57) 가변 중쇄와 경쇄는 차례로 서열 번호: 402와 서열번호: 422의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (58) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 442와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 462와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (59) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 442와 서열번호: 462의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (60) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 482와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 502와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (61) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 482와 서열번호: 502의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (62) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 522와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 542와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (63) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 522와 서열번호: 542의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (64) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 562와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 582와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (65) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 562와 서열번호: 582의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (66) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 602와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 622와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (67) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 602와 서열번호: 622의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (68) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 642와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 662와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (69) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 642와 서열번호: 662의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (70) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 682와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 702와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (71) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 682와 서열번호: 702의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (72) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 722와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 742와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (73) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 722와 서열번호: 742의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (74) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 762와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 782와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (75) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 762와 서열번호: 782의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (76) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 802와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 822와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (77) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 802와 서열번호: 822의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (78) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 842와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 862와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (79) 가변 중쇄와 경쇄는 차례로 서열 번호: 842와 서열번호: 862의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (80) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 882와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 902와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (81) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 882와 서열번호: 902의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (82) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 922와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 942와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (83) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 922와 서열번호: 942의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (84) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 962와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 982와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (85) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 962와 서열번호: 982의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (86) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 1002와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 1022와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (87) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 1002와 서열번호: 1022의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (88) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄는 서열 번호: 1042와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 경쇄는 서열 번호: 1062와 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (89) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 가변 중쇄와 가변 경쇄는 차례로 서열 번호: 1042와 서열번호: 1062의 가변 중쇄 및 가변 경쇄에 각각 최소한 90% 동일하며;
    (90) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 1과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 21과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (91) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 41과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 61과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (92) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 81과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 101과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (93) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 121과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 141과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (94) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 161과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 181과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (95) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 201과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 221과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (96) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 241과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 261과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (97) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 281과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 301과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (98) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 321과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 341과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (99) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 361과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 381을 포함하며;
    (100) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 401을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 421과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (101) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 441과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 461과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (102) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 481과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 501과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (103) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 521과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 541을 포함하며;
    (104) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 561을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 581과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (105) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 601과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 621을 포함하며;
    (106) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 641을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 661과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (107) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 681과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 701과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (108) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 721과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 741을 포함하며;
    (109) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 761을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 781과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (110) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 801과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 821과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (111) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 841과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 861과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (112) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 881과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 901을 포함하며;
    (113) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 921을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 941과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (114) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 961을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 981과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며;
    (115) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 1001을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 1021과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며; 및/또는
    (116) 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 중쇄는 서열 번호: 1041을 포함하며, 그리고 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드되는 경쇄는 서열 번호: 1061과 최소한 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 서열을 포함하며, 또는 상기의 임의의 조합.
  9. 청구항 8에 있어서, 이때 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드된 항체 또는 항체 단편은 다음에서 선택되는, 단리된 핵산 또는 핵산들:
    (1) 키메라, 인간화된, 그리고 인간 항체 또는 항체 단편들;
    (2) scFvs, 카멜바디, 나노바디, IgNAR, Fab 단편들, Fab' 단편들, MetMabs, 단가 항체 단편들, 그리고 F(ab')2 단편들;
    (3) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드된 발현된 항체 또는 항체 단편은 실질적으로 또는 전체적으로 N-당화 및/또는 O-당화가 결여되고;
    (4) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드된 발현된 항체 또는 항체 단편은 인간 불변 도메인을 포함하고;
    (5) 전술한 핵산 또는 핵산들에 의해 인코드된 발현된 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 항체이며;
    (6) 전술한 핵산 또는 핵산들은 서열 번호: 12, 서열 번호: 32; 서열 번호: 52, 서열 번호: 72; 서열 번호: 92, 서열 번호: 112; 서열 번호: 132, 서열 번호: 152; 서열 번호: 172, 서열 번호: 192; 서열 번호: 212, 서열 번호: 232, 서열 번호: 252, 서열 번호: 272; 서열 번호: 292, 서열 번호: 312; 서열 번호: 332, 서열 번호: 352; 서열 번호: 372, 서열 번호: 392; 서열 번호: 412, 서열 번호: 432; 서열 번호: 452, 서열 번호: 472; 서열 번호: 492, 서열 번호: 512, 서열 번호: 532, 서열 번호: 552, 서열 번호: 572, 서열 번호: 592, 서열 번호: 612, 서열 번호: 632, 서열 번호: 652, 서열 번호: 672; 서열 번호: 692; 서열 번호: 712; 서열 번호: 732; 서열 번호: 752; 서열 번호: 772; 서열 번호: 792; 서열 번호: 812; 서열 번호: 832; 서열 번호: 852; 서열 번호: 872; 서열 번호: 892; 서열 번호: 912; 서열 번호: 932; 서열 번호: 952; 서열 번호:972, 서열 번호:992; 서열 번호:1012, 서열 번호:1032; 서열 번호:1052, 그리고 서열번호:1072에 최소한 80, 90, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 VH와 VL 영역을 인코드하는 서열; 또는 임의의 전술한 것들의 축중 코돈을 인코드하는 서열을 포함하며, 및/또는
    (7) 상기 핵산 서열 또는 서열은 피치아(Pichia) 또는 인간 바람직한 코돈들을 포함한다.
  10. 청구항 8 또는 9의 핵산 서열 또는 서열들을 포함하는 벡터 또는 벡터들.
  11. 청구항 8 또는 9의 핵산 서열 또는 서열들, 또는 청구항 10의 벡터 또는 벡터들을 포함하는 숙주 세포.
  12. 청구항 11에 있어서, 이때 전술한 숙주 세포는 포유류, 세균, 곰팡이, 효모, 조류 또는 곤충 세포인, 숙주 세포.
  13. 청구항 12에 있어서, 다음을 포함하는 숙주 세포:
    (1) 실모양의 곰팡이 또는 효모;
    (2) 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 피치아 핀란디카(Pichia finlandica), 피치아 트레할로피라(Pichia trehalophila, 피치아 코클라메(Pichia koclamae), 피치아 멤브라네페이션스(Pichia membranaefaciens), 피치아 미누타(Pichia minuta) (오가타에 미누타(Ogataea minuta), 피치아 린드네리(Pichia lindneri)), 피치아 오푼티에(Pichia opuntiae), 피치아 테르모토레란스(Pichia thermotolerans), 피치아 살릭타리아(Pichia salictaria), 피치아 구에르쿰(Pichia guercuum), 피치아 피지페리(Pichia pijperi), 피치아 스팁티스(Pichia stiptis), 피치아 메타놀리카(Pichia methanolica), 피치아 종(Pichia sp), 사카로미세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae), 사카로미세스 종(Saccharomyces sp.), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 클루베로미세스 종(Kluyveromyces sp.), 클루베로미세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 나이져(Aspergillus niger), 아스페르길루스 오리제(Aspergillus oryzae), 트리코데르마 리세이(Trichoderma reesei), 크리소스포리움 럭노웬스(Chrysosporium lucknowense), 푸사리움 종.(Fusarium sp.), 푸사리움 그라미네움(Fusarium gramineum), 푸사리움 베네나툼(Fusarium venenatum), 피스코미트렐라 파텐스(Physcomitrella patens) 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa), 피치아 종(Pichia sp)., 임의의 사카로미세스 종(Saccharomyces sp.), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 임의의 클루베로미세스 종(Kluyveromyces sp.), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 임의의 아스퍼길러스 종(Aspergillus sp.), 트리코데르마 리세이(Trichoderma reesei), 크리소스포리움 럭노웬스(Chrysosporium lucknowense), 임의의 푸사리움 종.(Fusarium sp.) 그리고 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa)로부터 선택된 실모양의 곰팡이 또는 효모;
    (3) 포유류 세포; 및/또는
    (4) CHO, COS, BHK, 골수종, SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 계통 (COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 계통 (현탁 배양에서 성장용으로 서브클론된 293 또는 293 세포), 마우스 세르톨리 세포; 인간 폐 세포; 인간 간 세포, 또는 마우스 유방 종양 세포.
  14. 청구항 1-4중 임의의 한 항에 따른 항체 또는 항체 단편을 만드는 방법에 있어서, 재조합 숙주 세포 안에서 전술한 항체 또는 항체 단편의 발현을 위하여 이를 인코드하는 핵산을 발현시키는 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 이때 상기 숙주 세포는 다음에서 선택되는 방법:
    (1) 박테리아, 효모, 곰팡이, 곤충 세포, 식물 세포, 조류 세포, 또는 포유류 세포;
    (2) 임의선택적으로 다배수체일 수 있는 효모 또는 실모양의 곰팡이;
    (3) 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 피치아 핀란디카(Pichia finlandica), 피치아 트레할로피라(Pichia trehalophila, 피치아 코클라메(Pichia koclamae), 피치아 멤브라네페이션스(Pichia membranaefaciens), 피치아 미누타(Pichia minuta) (오가타에 미누타(Ogataea minuta), 피치아 린드네리(Pichia lindneri)), 피치아 오푼티에(Pichia opuntiae), 피치아 테르모토레란스(Pichia thermotolerans), 피치아 살릭타리아(Pichia salictaria), 피치아 구에르쿰(Pichia guercuum), 피치아 피지페리(Pichia pijperi), 피치아 스팁티스(Pichia stiptis), 피치아 메타놀리카(Pichia methanolica), 피치아 종(Pichia sp), 사카로미세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae), 사카로미세스 종(Saccharomyces sp.), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 클루베로미세스 종(Kluyveromyces sp.), 클루베로미세스 락티스(Kluyveromyces lactis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 나이져(Aspergillus niger), 아스페르길루스 오리제(Aspergillus oryzae), 트리코데르마 리세이(Trichoderma reesei), 크리소스포리움 럭노웬스(Chrysosporium lucknowense), 푸사리움 종.(Fusarium sp.), 푸사리움 그라미네움(Fusarium gramineum), 푸사리움 베네나툼(Fusarium venenatum), 피스코미트렐라 파텐스(Physcomitrella patens) 그리고 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa), 피치아 종(Pichia sp)., 임의의 사카로미세스 종(Saccharomyces sp.), 한세눌라 폴리모르파(Hansenula polymorpha), 임의의 클루베로미세스 종(Kluyveromyces sp.), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 임의의 아스퍼길러스 종(Aspergillus sp.), 트리코데르마 리세이(Trichoderma reesei), 크리소스포리움 럭노웬스(Chrysosporium lucknowense), 임의의 푸사리움 종.(Fusarium sp.) 그리고 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa)에서 선택된 효모 또는 곰팡이;
    (4) 포유류 세포;
    (5) CHO, COS, BHK, 골수종, SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 계통 (COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 계통 (현탁 배양에서 성장용으로 서브클론된 293 또는 293 세포), 마우스 세르톨리 세포; 인간 폐 세포; 인간 간 세포, 또는 마우스 유방 종양 세포; 또는
    (6) CHO 세포.
  16. 청구항 14에 있어서, 이때 상기 재조합 숙주 세포는 배양 배지에서 최소한 10-25 mg/l의 전술한 항체 또는 항체 단편을 안정적으로 발현시키고 분비시키는 홑배수체 또는 다배수체 효모 배양물인, 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 이때 전술한 다배수체 효모는 다음을 포함하는 방법에 의해 만들어진, 방법:
    (i) 프로모터와 시그날 서열에 작용가능하도록 연계된 항체를 인코드하는 하나 또는 그 이상 이종(heterologous) 폴리뉴클레오티드가 포함된 최소한 하나의 발현 벡터를 홑배수체 효모 세포 안으로 도입시키고;
    (ii) 전술한 제 1 및/또는 제 2 홑배수체 효모 세포로부터 다배수체 효모의 교배 또는 스페로플라스트 융합에 의해 생산되고;
    (iii) 전술한 항체를 안정적으로 발현시키는 다배수체 효모 세포를 선별하고; 그리고
    (iv) 배양 배지 안에서 전술한 항체를 안정적으로 발현시키는 다배수체 효모세포로부터 안정적인 다배수체 효모 배양물을 생산한다.
  18. 청구항 17에 있어서, 이때 전술한 효모 속은 피치아(Pichia)인, 방법.
  19. 치료 또는 진단 방법에 있어서, 이때 전술한 방법은 다음으로부터 선택된 항-HGF 항체 또는 항체 단편을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    (1) HGF 발현시키는 세포 또는 HGF의 과다발현과 연합된 질환 또는 상태를 가진 환자에게 청구항 1-7중 임의의 하나에 따른 최소한 하나의 항-인간 HGF 항체 또는 단편 또는 조성물의 치료요법적으로 또는 예방적으로 또는 진단학적으로 효과적인 양을 투여하고;
    (2) 청구항 1-7중 임의의 하나에 따른 최소한 하나의 항-인간 HGF 항체 또는 단편 또는 조성물의 치료요법적으로 또는 예방적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 요하는 대상에게서 HGF-연합된 혈관신생을 조절(저해, 차단, 또는 촉진)하고;
    (3) 청구항 1-7중 임의의 하나에 따른 최소한 하나의 항-인간 HGF 항체 또는 단편 또는 조성물의 치료요법적으로 또는 예방적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 요하는 대상에게서 HGF-연합된 세포 증식을 조절(저해, 차단, 또는 촉진)하고;
    (4) 청구항 1-7중 임의의 하나에 따른 최소한 하나의 항-인간 HGF 항체 또는 단편 또는 조성물의 치료요법적으로 또는 예방적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 요하는 대상에게서 HGF-연합된 세포 침투를 조절(저해, 차단, 또는 촉진)하고;
    (5) 청구항 1-7중 임의의 하나에 따른 최소한 하나의 항-인간 HGF 항체 또는 단편 또는 조성물의 치료요법적으로 또는 예방적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 요하는 대상에게서 HGF-연합된 전이를 저해 또는 차단시키고;
    (6) 청구항 1-7중 임의의 하나에 따른 최소한 하나의 항-인간 HGF 항체 또는 단편 또는 조성물의 치료요법적으로 또는 예방적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 요하는 대상에게서 HGF/HGF-R (c-met) 상호작용 및/또는 c-met 활성화를 조절(저해, 차단, 또는 촉진)하고;
    (7)청구항 1-7중 임의의 하나에 따른 최소한 하나의 항-인간 HGF 항체 또는 단편 또는 조성물의 치료요법적으로 또는 예방적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 요하는 대상에게서 HGF-유사분열, 운동성 및/또는 형태발생적 성질을 저해 또는 차단시키고;
    (8) 청구항 1-7중 임의의 하나에 따른 최소한 하나의 항-인간 HGF 항체 또는 단편 또는 조성물의 치료요법적으로 또는 예방적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 요하는 대상에게서 HGF-연합된 섬유증을 촉진시키고; 및/또는
    (9) 청구항 1-7중 임의의 하나에 따른 최소한 하나의 항-인간 HGF 항체 또는 단편 또는 조성물의 치료요법적으로 또는 예방적으로 효과적인 양을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 요하는 대상에게서 HGF-연합된 세포 분산을 저해시키고; 또는 임의의 이들의 조합.
  20. 청구항 19에 있어서, 이때 다음과 같은 방법:
    (1) 전술한 항체 또는 단편은 HGF/ c-met 결합을 저해하고;
    (2) 전술한 항체 또는 단편은 HGF/ c-met 결합을 저해 또는 방지하지 못하고;
    (3) 전술한 항체 또는 단편은 c-met 활성화를 저해하고;
    (4) 전술한 항체 또는 단편은 HGF/HGF-R 복합체들 또는 다량체들에 결합한다.
  21. 청구항 19 또는 20에 있어서, 이때 전술한 방법은 또다른 치료요법적 물질의 투여를 포함하는, 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 이때 다른 치료요법적 물질은 화학치료 물질, 스태틴, 시토킨, 면역억제 물질, 유전자 치료 물질, 항-혈액응고제, 항-악액질 물질, 항-허약 물질, 항-피로 물질, 항-발열 물질, 항-메스꺼움 물질, 항토제 물질, IL-6 길항제, 세포독성 물질, 진통제, 해열제, 항-염증 물질, 항생제, 항바이러스 물질, 항-시토킨 물질, 항-혈관신생 물질, 또는 임의의 이들의 조합으로부터 선택된, 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 이때 다음과 같은 방법:
    (1) 화학치료 물질은 다음에서 선택되며: VEGF 길항제, EGFR 길항제, 플래틴, 탁솔, 이리노테칸, 5-플루오르우라실, 겜씨타빈, 루코보린, 스테로이드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 빈카 알칼로이드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 무스틴, 티로신 키나제 저해제, 방사선요법, 성별 호르몬 길항제, 선택성 안드로겐 수용체 조절물질, 선택성 에스트로겐 수용체 조절물질, PDGF 길항제, TNF 길항제, IL-I 길항제, 인터루킨, IL-12, IL-2, IL-12R 길항제, 톡신 접합된 단일클론 항체, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, Erbitux™, Avastin™, 페르투주마브(Pertuzumab), 항-CD20 항체, Rituxan®, 오크레리주마브(ocrelizumab), 오파투무마브, DXL625, Herceptin®, 또는 임의의 이들의 조합;
    (2) 상기 항-혈액응고제는 아브식시마브 (ReoPro™), 아세노쿠마롤, 항트롬빈 IE, 아르가트로반, 아스파린, 비발루딘 (Angiomax™), 클로피도그렐, 다비가트란, 다비가트란 에테실레이트 (Pradaxa™/Pradax™), 데시루딘 (Revasc™/Iprivask™), 디피리다몰, 에피티피바티드 (Integrilin™), 폰다파리눅스, 헤파린, 히루딘, 이드라파리눅스(idraparinux), 레피루딘 (Refludan™), 낮은 분자량 헤파린, 메라가트란, 페닌디온, 펜프로쿠몬, 티클로피딘, 티로피반 (Aggrastat™), 와르파린, 씨메라가트란, 씨메라가트란 (Exanta™/ Exarta™), 또는 임의의 이들의 조합으로부터 선택되며;
    (3) 스타틴은 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 또는 임의의 이들의 조합으로부터 선택되며;
    (4) 또다른 치료요법적 물질은 종양 괴사 인자-알파, 인터페론 감마, 인터루킨 1 알파, 인터루킨 1 베타, 인터루킨 6, 단백질분해 유도 인자, 백혈병-저해성 인자, 또는 임의의 이들의 조합 피치아(Pichia)로부터 선택된 인자의 길항제이며
    (5) 또다른 활성 물질은 가용성 VEGFR-1, NRP-1, 앙지오포에틴 2, TSP-1 및 TSP-2, 앙지오스타틴 및 관련된 분자들, 앤도스타틴, 바소스타틴, 칼레티쿨린, 혈소판 인자-4, TIMP, CDAI, Meth-1, Meth-2, IFN-α,-β 및-γ, CXCL10, IL-4,-12,-18, 프로트롬빈 (크링글 도메인-2), 항트롬빈 III 단편, 프로락틴, VEGI, SPARC, 오스테오폰틴, 마스핀, 그리고 칸스타틴에서 선택된 항-혈관신생 인자이며;
    (6) 다른 치료요법적 물질은 카나비스, 드로나비놀 (Marinol™), 나빌론 (Cesamet), 카나비디올, 카나비크로멘, 테트라히드로카나비놀, 사티벡스(Sativex), 메게스트롤 아세테이트, 또는 임의의 이들의 조합;을 포함하는 항-악액질 물질이며;
    (7) 다른 치료요법적 물질은 다음을 포함하는 항-메스꺼움 물질 또는 항토제 물질이며: 5-HT3 수용체 길항제, 아조바인(ajwain), 알리자프리드, 항콜린제, 항히스타민제, 아프레피탄트, 벤조디아제핀, 카나비크로멘, 카나비디올, 카나비노이드, 카나비스, 카소피탄트, 클롤로프로마진, 사이클리진, 덱사메타손, 덱사메타손, 디멘히드리네이트 (Gravol™), 디펜히드라민, 도라세트론, 돔페리돈, 도파민 길항제, 독실아민, 드로나비놀 (Marinol™), 드로페리돌, 에메트롤, 생강, 그라니세트론, 할로페리돌, 히드록시진, 히오신, 로라제팜, 메클리진, 메토클로프라미드, 미다조람, 무시몰, 나빌론 (Cesamet), nk1 수용체 길항제, 온단세트론, 말로노세트론, 페퍼민트, 페네르간(Phenergan), 프로클로르페라진, 프로마코트(Promacot), 프로메타진, 펜타진(Pentazine), 프로포폴, 사티벡스, 테트라히드로카나비놀, 트리메토벤자미드, 트로피세트론(tropisetron), 난드롤론, 스티베스트롤, 탈리도미드, 레나리도미드, 그레린 항진제, 미오스타민 길항제, 항-미오스타틴 항체, 선택성 안드로겐 수용체 조절물질, 선택성 에스트로겐 수용체 조절물질, 앙지오텐신 모든 길항제, 2개의 베타 아드레날린 수용체 항진제, 3개의 베타 아드레날린 수용체 항진제, 또는 임의의 이들의 조합;
    (8) 다른 치료요법적 물질은 탐옥시펜, BCL-2 길항제, 에스트로겐, 비스포스포네이트, 테리파라티드, 스트로티움 라넬레이트, 아렌드로네이트 나트륨(Fosamax), 리세드로네이트 (Actonel), 랄옥시펜, 이반드로네이트 (Boniva), 오바토클락스, ABT-263, 고시폴(gossypol), 게휘티니브, 상피 성장 인자 수용체 티로신 키나제 저해제, 에르로티니브, 상피 성장 인자 수용체 저해제, 소라렌, 트리옥시살렌, 메톡살렌, 베르갑텐, 레티노이드, 에트레티네이트, 아씨트레틴, 인플락시마브 (Remicade®), 아달리무마브, 인플릭시마브, 에타네드렙트, Zenapax™, 사이클로스포린, 메토트렉세이트, 과립구-결장 자극 인자, 필그라스팀, 레노그라스팀, 뉴포겐(Neupogen), 뉴라스타(Neulasta), 2-아릴프로피온산, 아세클로페낙, 아세메타신(Acemetacin), 아세틸살리실산(아스피린), 알클로페낙(Alclofenac), 알미노프로펜(Alminoprofen), 암옥시프린, 암피론, 아릴알카논산, 아자프로파존, 벤오릴레이트/벤오릴레이트, 벤옥사프로펜, 브롬페낙, 카프로펜, 쎄레콕시브, 콜린 마그네슘 살리신산염, 클로훼존, COX-2 저해제, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 에텐자미드, 에토도락, 에토리콕시브, 파이스라민, 페나민산, 휀부펜, 훼노프로펜, 플루페나민산, 플룬옥사프로펜, 플르비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도메타신, 인도프로펜, 케부존, 케토프로펜, 케토로락, 론옥시캄, 록소프로펜, 루미라콕시브, 살리실산 마그네슘, 메클로페낙산, 메페나민산, 멜옥시캄, 메타미졸, 메틸 살리실산염, 모페부타존, 나부메톤, 나프록센, N-아릴안트라닐산, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시캄, 옥시펜부타존, 파레콕시브, 페나존, 페닐부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 피르프로펜, 프로펜, 프로글루메타신, 피라졸리딘 유도체들, 로훼코시브, 살리실 살리실산염, 살리실아미드, 살리실산염, 술핀피라존, 술린닥, 수프로펜, 텐옥시캄, 티아프로펜산, 톨페나민산, 톨메틴, 그리고 발데콕시브; 항생제들; 아미카신, 아미노글리코시드, 암옥실린, 암피실린, 안사마이신, 아르스페나민, 아지트로마이신, 아즈로실린, 아즈트레오남, 바시트라신, 카르바쎄펨, 카르바페넴, 카르베니실린, 쎄파클로, 쎄파드록실, 쎄파렉신, 쎄팔로틴, 쎄팔로틴, 쎄파만돌, 쎄파졸린, 쎄프디니르, 쎄프디토렌, 쎄페피메, 쎄픽심, 쎄포페라존, 쎄포탁심, 쎄폭시틴, 쎄프포독심, 쎄프프로질, 쎄프타지딤, 쎄프티부텐, 쎄프티족심, 쎄프토비프롤, 쎄프트리악손, 쎄푸록심, 쎄팔로스포린, 클로람페니콜, 씨라스타틴, 씨프로플록사신, 클라트로마이신, 클린다마이신, 클옥사실린, 콜리스틴, 코-트리모옥사졸, 달포프리스틴, 데메클로사이클린, 디클록사실린, 디리트로마이신, 도리페넴, 독시사이클린, 엔옥사신, 에르타페넴, 에리트로마이신, 에탐부톨, 플루클옥사실린, 포스포마이신, 푸라졸리돈, 푸시딘산, 가티플록사신, 젤다나마이신, 젠타마이신, 당펩티드, 헤르비마이신, 이미페넴, 이소니아지드, 카나마이신, 레보플록사신, 린코마이신, 리네졸리드, 로메플록사신, 로라카르베프, 마크로리드, 마페니드, 메로페넴, 메티실린, 메트로니다졸, 메조실린, 미노사이클린, 모노박탐, 목시플록사신, 무피로신, 나프실린, 네오마이신, 네틸미신, 니트로푸란토인, 노르플록사신, 오플옥사신, 옥사실린, 옥시테트라사이클린, 파로모마이신, 페니실린, 페니실린, 피페라실린, 플라텐시마이신, 폴리믹신 B, 폴리펩티드, 프론토실, 피라지나미드, 퀴노론, 퀴누프리스틴, 리팜피신, 리팜핀, 록시트로마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 술파세타미드, 술파메티졸, 술파나미드, 술파살라진, 술피소옥사졸, 술폰아미드, 테이코플라닌, 텔트로마이신, 테트라사이클린, 테트라사이클린들, 티카르실린, 티니다졸, 토브라마이신, 트리메토프림, 트리메토프림-술파메타옥사졸, 트로레안드로마이신, 프로바플라옥사신, 반코마이신; 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 코르티코스테로이드, 코르티솔, 코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론아세테이트, 덱사메타손, 클루드로코르티손아세테이트, 글루코코르티코이드, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 프레드니손, 스테로이드, 그리고 트리암시노론; 항바이러스 물질, 예를 들면 아바카비르, 아시도비르, 아사이클로비르, 아데포비르, 아만타딘, 암프레나비르, 항레트로바이러스 고정된 투여 분량 조합, 항레트로바이러스 공조적 인헨서, 아라비돌, 아타자나비르, 아트리플라, 브리부딘, 시도포비르, 콤비비르, 다루나비르, 데라비르딘, 디다노신, 도코사놀, 데독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비르, 진입 저해제, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카르네트, 포스포네트, 융합 저해제, 강시클로비르, 가르다실, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 이무노비르, 인디나비르, 이노신, 인테그레이즈 저해제, 인터페론, 인터페론 유형 I, 인터페론 유형 II, 인터페론 유형 III, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, MK-0518, 모록시딘, 넬피나비르, 네비라핀, 넥사비르, 뉴클레오시드 유사체들, 오셀타미비르, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 프로테아제 저해제, 역전사효소 저해제, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 테노포비르, 테노포리브 디소프록실, 티리프라나비르, 트리풀루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발아시도비르, 발강시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 지도부딘, 또는 임의의 이들의 조합을 포함하며;
    (9) 다른 치료요법적 물질은 다음을 포함하는 세포독성 물질, 화학치료요법적 물질, 또는 면역억제 물질로부터 선택되며: 1-데하이드로테스토스테론, 1-메틸니트로조우레아, 5-플루오르우라실, 6-멀캅토퓨린, 6-멀캅토퓨린, 6-티오구아닌, 아바타셉(Abatacept), 아브락산, 아시트레틴, 아클라부비신, 악티늄-225 (225Ac), 악티노마이신, 아달리무마브, 아데노신 탈아민효소 저해제, 아펠리무마브(Afelimomab), 아필리베르셉트(Aflibercept), 아푸투주마브(Afutuzumab), 아레파셉트(Alefacept), 아리트레티노인, 알킬 술포네이트, 알킬화 물질, 알트레타민, 알보시디브, 아미노레불린산/메틸 아미노레불리레이트, 아미노프테린, 아미노프테린, 암루비신, 암사크린, 암사크린, 아라그렐리드, 아나킨라(Anakinra), 안트라세디온, 안트라사이클린, 안트라사이클린, 안트라사이클린, 안트라마이신 (AMC); 항유사분열 물질, 항생제, 항-CD20 항체, 항폴리네이트, 항-림프구 글루블린, 항대사물질, 항-흉선세포 글루블린, 아르센 트리옥시드, 아셀리주마브(Aselizumab), 아스파라기나제, 아스파라긴 고갈제, 아스타틴-211 (211At), 아틸리주마브(Atlizumab), 아토로리무마브(Atorolimumab), 아트라센탄, Avastin™, 아자씨티딘, 아자티로프린, 아젤라스틴, 아지르딘, 바실리시마브(Basiliximab), BAYX 항체, 베라타셉트(Belatacept), 벨리무마브(Belimumab), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베르틸무마브(Bertilimumab), 벡사로텐, 비산트렌, 비스무트-213 (213Bi), 비스무트-212 (212Bi), 블레오마이신, 블레오마이신, 블레오마이신, BLyS 항체, 보르테조미브, 부술판, 부술판, 칼시뉴린(Calcineurin) 저해제, 칼케아미신, 캄포테칸, 캄포토테신, 카페씨타빈, 카르보플라틴 (파라플라틴), 카르보쿼온, 카르미노마이신, 카르모퓨르, 카르무스틴, 카르무스틴 (BSNU), CAT 항체, CD11a 항체, CD147/바싱인(Basigin) 항체, CD154 항체, CD18 항체, CD20 항체, CD23 항체, CD3 항체, CD4 항체, CD40 항체, CD62L/L-세렉틴 항체, CD80 항체, CDK 저해제, 쎄델리주마브(Cedelizumab), 셀레콕시브, 쎄르토리주마브 페골, 클로람부칠, 클로람부칠, 사이클로스포린, 씨클로스포린(Ciclosporin), cis-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴, 클라드리빈, 클레놀리시마(Clenoliximab), 클로파라진, 콜치신, 보체(Complement) 성분 5 항체, 구리-67 (67Cu), 코르티코스테로이드, CTLA-4 항체, CTLA-4 융합 단백질, 사이클로필린(Cyclophilin) 저해제, 사이클로포스파미드, 시클로티오스파미드, 씨타라빈, 씨타라빈, 시토칼라신 B, 세포독성 리보뉴클레아제, 다카르바진, 다클리주마브(Daclizumab), 닥티노마이신, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비친, 다우노루비친, 다우노루비친 (기존의 다우노마이신), 데시타빈, 데포로리무스(Deforolimus), 데메콜신, 데토루비친, 디브로모만니톨, 디에틸카르바마진, 디히드로폴레이트 환원효소 저해제, 디히드록시 안트라신 디온, 디프테리아 톡신, DNA 중합효소 저해제, 도쎄탁셀, 도르리무마브 아리톡스(Dorlimomab aritox), 도르리시주마브(Dorlixizumab), 독소루비신 (아드리아마이신), DXL625, 에쿨리주마브(Eculizumab), 에팔리주마브(Efalizumab), 에파프록시랄, EGFR 길항제, 에레스클로몰, 엘사미트루신, 엘시리모마브(Elsilimomab), 에메틴, 엔도텔린 수용체 길항제, 에피도필로톡신, 에피루비친, 에포틸론, Erbitux™, 에르리주마브(Erlizumab), 에스트라무스틴, 에타네르셉트(Etanercept), 이티디움 브로마이드, 에토글루씨드, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 에베로리무스(Everolimus), 파라리모마브(Faralimomab), 파르네실트란스퍼레이즈 저해제, FKBP 저해제, 플옥스우리딘, 플루다라빈, 플루오르우라실, 포노토리주마브(Fontolizumab), 포테무스틴, 갈리시마브(Galiximab), 갈륨-67 (67Ga), 간테네르마브(Gantenerumab), 가비리무마브(Gavilimomab), 겜씨타빈, 글루코코르티코이드, 고리무마브(Golimumab), 고밀리시마브(Gomiliximab), 그라미치딘 D, 구스페리무스(Gusperimus), Herceptin®, 하이드라진, 히드록시우레아, 하이포메틸화 물질, 이다루비친, 인다루비신(Idarubicine), 이포스파미드, IL-I 길항제, IL-I 수용체 길항제, IL-12, IL-12 항체, IL-12R 길항제, IL-13 항체, IL-2, IL-2 저해제, IL-2 수용체/CD25 항체, IL-6 항체, 이마티니브 메실레이트, 면역글로블린 E 항체, IMP 탈수소효소저해제, 인플리시마브(Infliximab), 이노리무마브(Inolimomab), 인테그린(Integrin) 항체, 인터페론 항체, 인터페론, 인터루킨 5 항체, 인터루킨-6 수용체 항체, 인터루킨, 요오드-125 (125I), 요오드-131 (131I), 이피리무마브(Ipilimumab), 이리노테칸, 아사베피론, 켈리시마브(Keliximab), 라로탁셀, 납-212 (212Pb), 레브리주마브(Lebrilizumab), 레플루노미드(Leflunomide), 레날리도미드(Lenalidomide), 레르델리무마브(Lerdelimumab), 루코보린, LFA-I 항체, 리도카인, 리폭시게나제 저해제, 로무스틴 (CCNU), 로니다민, 루칸톤, 루미리시마브(Lumiliximab), 루테튬-177 (177Lu), 마크로리드, 만노술판, 마슬리모마브(Maslimomab), 마소프로콜, 메크로에타민, 멜파란, 메포리주마브(Mepolizumab), 멀캅토퓨린, 메텔리무마브(Metelimumab), 메토트렉세이트(Methotrexate), 미소관 어셈블리 저해제, 미소관 안정성 인헨서, 미트라마이신, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미토산트론, 모로리무마브(Morolimumab), mTOR 저해제, 무로모나브(Muromonab)-CD3, 무스틴, 미코페놀산(Mycophenolic acid), 미토탄(O,P'-(DDD)), 나탈리주마브(Natalizumab), 네다플라틴, 네렐리모마브(Nerelimomab), 니무스틴, 질소 머스타드, 니트로조우레아, 노르디히드로구아아레트산, 오블리메르센, 오크레리주마브, 오크레리주마브(Ocrelizumab), 오둘리모마브(Odulimomab), 오파투무마브, 오라파리브(olaparib), 오말리주마브(Omalizumab), 오르타탁셀, 오텔리시주마브(Otelixizumab), 옥살리플라틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀 (탁솔), 파스콜리주마브(Pascolizumab), PDGF 길항제, 페가스파르가제, 페메트렉세드, 펜토스타틴(Pentostatin), 페르투주마브(Pertuzumab), 페세리주마브(Pexelizumab), 포스파디에스트라제 저해제, 인-32 (32P), 피메클로리무스 아베티무스(Pimecrolimus Abetimus), 피라루비친, 피산트론, 플라틴, 플리카마이신, 폴리 ADP 리보스 중합효소 저해제, 포르피머 나트륨, 포르피린 유도체들, 프레디니무스틴, 프로카인, 프로카르바진, 프로카르바진, 프로프라놀올, 프로테아좀 저해제, 슈도모나스 엑소톡신, 슈도모나스톡신, 퓨린 합성 저해제, 퓨로마이신, 피리미딘 합성 저해제, 방사능핵종, 방사선요법, 라리리트렉시드, 라니무스틴, 레실리주마브(Reslizumab), 레티노이드 X 수용체 항진제, 레티노이드, 레늄-186 (186Re), 레늄-188 (188Re), 리보뉴클레오티드 환원효소 저해제, 리친, 리로나셉트(Rilonacept), Rituxan®, 로벨리주마브(Rovelizumab), 루비테칸, 루플리주마브(Ruplizumab), 사마륨-153 (153Sm), 사트라플라틴, 스칸듐-47 (47Sc), 선택성 안드로겐 수용체 조절물질, 선택성 에스트로겐 수용체 조절물질, 세리시클리브, 세무스틴, 성별 호르몬 길항제, 시플리주마브(Siplizumab), 시로리무스(Sirolimus), 스테로이드 아로마타제 저해제, 스테로이드, 스트렙토조신, 스트렙토조토신, 타크로리무스(Tacrolimus), 타라포르핀, 타리주마브(Talizumab), 탁산, 탁솔들, 테가퓨르, 텔리모마브 아리톡스(Telimomab aritox), 템포포르핀, 테모졸로미드, 템시로리무스, 템시로리무스(Temsirolimus), 테네리시마브(Teneliximab), 테니포시드, 페티리주마브(Teplizumab), 테리플루노미드(Teriflunomide), 테세탁셀, 테스토락톤, 테트라카인, 탈리도미드(Thalidomide), 티오에파 클로람부칠, 티오퓨린 티오구아닌, 티오TEPA, 티미딜레이트 합성효소 저해제, 티아조퓨린, 티피파르니브, T-임파세포 항체, TNF 길항제, TNF 항체, TNF 융합 단백질, TNF 수용체 융합 단백질, TNF-알파 저해제, 토실리주마브(Tocilizumab), 토포이소메라제 저해제, 토포테칸, 토라리주마브(Toralizumab), 트라베테딘, 트레메리무마브(Tremelimumab), 트레소술판, 트레티노인, 트리아젠, 트리아지쿼온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드, 종양 항원 특이적 단일클론 항체, 티로신 키나제 저해제, 우라무스틴, 우스테키누마브(Ustekinumab), 발루비신, 발루비신(Valrubicine), 바플라시마브(Vapaliximab), VEGF 길항제, 베파리모마브(Vepalimomab), 베르테포르핀, 빈블라스틴, 빈카 알칼로이드, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비실리주마브(Visilizumab), 보리노스타트, 이트륨-88 (88Y), 이트륨-90 (90Y), 자노리무마브(Zanolimumab), 지루톤, 지라리무마브(Ziralimumab), 졸리모마브 아리톡스(Zolimomab aritox), 조루비친, 조타로리무스(Zotarolimus), 또는 임의의 이들의 조합; 및/또는; 및/또는
    (10) 또다른 활성 물질은 다음을 포함하는 인자의 하나 또는 그 이상 항진제, 길항제, 또는 조절자이며: TNF-알파, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18,
    Figure pct00003
    -알파, WN-감마, BAFF, CXCL13, IP-10, VEGF, EPO, EGF, HRG, 간세포 성장 인자 (HGF), 헵시딘(Hepcidin), 또는 (1) 내지 (10)중 임의의 조합.

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