JP6321299B2 - グルカゴン受容体アゴニスト - Google Patents
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Description
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7 [式I]
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、TまたはLであり、
X3は、Aibであり、
X4は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは1または2であり、bは14〜24であり、
X5は、EまたはAであり、
X6は、TまたはEであり、
X7は、存在しないか、またはGPSSGAPPPS及びGPSSGからなる群から選択されるペプチドであるかのいずれかであり、
及びC末端アミノ酸は、任意選択的にアミド化されている(配列番号5)、を含むグルカゴン受容体アゴニスト、またはその医薬的に許容可能な塩を提供するものである。
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7[式I]
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、TまたはLであり、
X3は、Aibであり、
X4は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは1または2であり、bは14〜24であり、
X5は、EまたはAであり、
X6は、TまたはEであり、
X7は、存在しないか、またはGPSSGAPPPS及びGPSSGからなる群から選択されるペプチドであるかのいずれかであり、
及びC末端アミノ酸は、任意選択的にアミド化されている(配列番号5)、からなる式を含むグルカゴン受容体アゴニスト、またはその医薬的に許容可能な塩を提供するものである。
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7[式I]
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、TまたはLであり、
X3は、Aibであり、
X4は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは1または2であり、bは14〜24であり、
X5は、EまたはAであり、
X6は、TまたはEであり、
X7は、存在しないか、またはGPSSGAPPPS及びGPSSGからなる群から選択されるペプチドであるかのいずれかであり、
及びC末端アミノ酸は、任意選択的にアミド化されている(配列番号5)、からなるグルカゴン受容体アゴニスト、またはその医薬的に許容可能な塩を提供するものである。
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQX3AX4VQWLIAGGPSSGAPPPS、
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、Aibであり、
X3は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO (CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは1または2であり、bは10〜20であり、
X4は、Pheまたは1−ナフチルアラニン(1−Nal)であり、
及びC末端アミノ酸は任意選択的にアミド化されている(配列番号13)。
実施例1
実施例1は、以下の記載により表されるグルカゴン受容体アゴニストである:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、X1はAibであり、X2はTであり、X3はAibであり、X4は([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは2であり、bは16であり、X5はEであり、X6はTであり、X7はGPSSGAPPPSであり、及びC末端アミノ酸はC末端一級アミドとしてアミド化されている(配列番号6)。
実施例2は、以下の記載により表されるグルカゴン受容体アゴニストである:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、X1はAibであり、X2はTであり、X3はAibであり、X4は([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されたKであり、aは2であり、bは18であり、X5はEであり、X6はTであり、X7はGPSSGAPPPSであり、及びC末端アミノ酸はC末端一級アミドとしてアミド化されている(配列番号7)。
実施例3は、以下の記載により表されるグルカゴン受容体アゴニストである:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、X1はAibであり、X2はLであり、X3はAibであり、X4は([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されたKであり、aは2であり、bは16であり、X5はEであり、X6はTであり、X7はGPSSGAPPPSであり、及びC末端アミノ酸はC末端一級アミドとしてアミド化されている(配列番号8)。
実施例4は、以下の記載により表されるグルカゴン受容体アゴニストである:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、X1はAibであり、X2はTであり、X3はAibであり、X4は([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されたKであり、aは2であり、bは16であり、X5はEであり、X6はTであり、X7はGPSSGであり、及びC末端アミノ酸はC末端一級アミドとしてアミド化されている(配列番号9)。
実施例5は、以下の記載により表されるグルカゴン受容体アゴニストである:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、X1はAibであり、X2はTであり、X3はAibであり、X4は([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されたKであり、aは2であり、bは18であり、X5はEであり、X6はTであり、X7はGPSSGであり、及びC末端アミノ酸はC末端一級アミドとしてアミド化されている(配列番号10)。
実施例6は、以下の記載により表されるグルカゴン受容体アゴニストである:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、X1はAibであり、X2はTであり、X3はAibであり、X4は([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されたKであり、aは1であり、bは16であり、X5はAであり、X6はEであり、X7は存在せず、及びC末端アミノ酸はC末端酸である(配列番号11)。
実施例7は、以下の記載により表されるグルカゴン受容体アゴニストである:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、X1はAibであり、X2はTであり、X3はAibであり、X4は([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されたKであり、aは1であり、bは18であり、X5はAであり、X6はEであり、X7は存在せず、及びC末端アミノ酸はC末端酸である(配列番号12)。
結合アフィニティ
実施例1〜7のペプチドの結合アフィニティは、組み換えヒトグルカゴン受容体(hGcg−R)、マウスグルカゴン受容体(mGcg−R)及びラットグルカゴン受容体(rGcg−R)に対して決定される。シンチレーション近接アッセイ(SPA:scintillation proximity assay)法、及びhGcg−R、mGcg−RまたはrGcg−Rを過剰発現する293HEK安定トランスフェクト細胞から調製された膜を用いて、放射性リガンド競合結合アッセイを行い、実施例1〜7のペプチドに対する平衡解離定数(Ki)を決定する。実験プロトコール及び結果を以下に記載する。
表1
機能活性及び選択性は、ヒトグルカゴン受容体(hGcg−R)、ヒトグルカゴン様ペプチド−1受容体(hGLP−1R)、またはヒト胃抑制ペプチド(グルコース依存性インスリン分泌促進性ポリペプチド受容体、hGIP−Rとしても知られる)を発現するHEK293細胞における細胞内cAMPの定量により決定される。実験プロトコール及び結果を以下に記載する。
表2
ラットにおける薬物動態
オスのSprague Dawleyラットに、1mL/kgの量で、Tris緩衝液(pH8.0)中に溶解した実施例化合物を単回皮下投与(100nmole/kg)した。血液は、投与後、1、6、12、24、48、72、96、120、144、168、192、及び240時間で各動物から採取する。
表3
オスのカニクイザルに、0.25mL/kgの量で、Tris緩衝液(pH8.0)に溶解した被験化合物の単回静脈内投与(50nmole/kg)または単回皮下投与(50nmole/kg)を行う。血液は、投与後、0.5 (IVのみ)、6、12、24、48、72、96、120、168、192、240、336、480、576、及び672時間で各動物から採取する。化合物の血漿濃度は、Sprague dawleyラットの実験でおよそ上述されたようにLC/MS法により決定される。
表4
ラットにおける連続的グルコースモニタリング
12〜14週齢の正常なSprague dawleyのオスラット(HARLAN(商標)、Indianapolis、IN)を、自由に餌(TD2014 TEKLAD GLOBAL RODENT DIET(登録商標)、HARLAN(商標)Labs、Indianapolis、IN)と水を与え、12時間の明/暗サイクルで温度管理された(24℃)施設内で、個々に飼育する。当該施設への2週間の順応後、ラットに、HD−XGトランスミッター(Data Sciences International社、St Paul、MN)を移植する。
溶解性及び安定性
実施例1〜6の試料は、H2O中、5mg/mLで調製され、緩衝液C6N(10mMクエン酸塩、100mM NaCl、pH6)、C7N(10mMクエン酸塩、100mM NaCl、pH7)、H6.5N(10mM ヒスチジン、100mM NaCl、pH6.5)及びH7.5N(10mMヒスチジン、100mM NaCl、pH7.5)へと記載されるように透析される。試料は記載されるように10mg/mLペプチドへと濃縮され、1週間、4℃に維持される。試料は記載されるように視覚的に、及びSEC−HPLCにより評価される。
表5
表6
実施例1の化学的安定性は、様々なpH値の異なる緩衝液中で測定される。試料はH2O中、5mg/mLの濃度で調製され、Slide−A−Lyzer Dialysisカセット、2000MWCO(パート番号66203)を用いて一晩、4℃で対象の緩衝液へと透析され、0.22μmフィルター(Millex社、SLGV013SL)を介してろ過され、次いで各緩衝液中、1mg/mLに希釈される。緩衝液の組成は、H2O中、10mM Tris−HCl pH8(T8)、H2O中、10mM Tris−HCl pH7(T7)、H2O中、10mMヒスチジン pH7(H7)、またはH2O中、10mMクエン酸塩 pH6(C6)である。1mg/mLの各試料を3つのバイアルへと移す。試料は4℃、25℃、及び40℃に維持される。2週間ごと、トータルで4週間、試料を評価する。試料は濁度及び相分離に関して視覚的に評価される。化合物の安定性は、60℃に加熱されたWaters Symmetry Shield RP18、3.5μm、4.6X100mmカラム(パート番号18600179)上で、3分にわたり10%Bの定組成、3分にわたり30%B、30分にわたり30〜60%B、及び2分にわたり95%BのAB(A=0.1% TFA/H2O、B=0.085% TFA/アセトニトリル)勾配を用いて、0.9mL/分の流速で、分析的逆相HPLC(RP−HPLC)により評価される(波長は214nm)。また安定性は、インスリンHMWP、7.8X300mmカラム(パート番号WAT2015549)上で、20mMのリン酸ナトリウム、20%アセトニトリル、pH7.2の泳動緩衝液を用いて、40分間、0.5mL/分の流速で泳動を行うサイズ排除HPLC(SEC−HPLC)により評価される。
表7
実施例1の被験試料は、T7緩衝液中での透析によって調製され、次いで記載されるようにT7m、T7Nm、及びT7Tm中で2mg/mLペプチドで製剤化される。各製剤は清浄なガラスバイアルに移され、テフロン(登録商標)コートされた磁性フリー(magnetic flee)により、室温で6時間、400rpmで攪拌される。評価のために0時、1時間、3時間、及び6時間で100μLの分注物を採取する。試料は従前のように視覚的に、及びSEC−HPLCにより評価される。
表8
GIP−GLP−1共アゴニストまたはGLP−1Rアゴニストとの合剤における活性
安定性試験において、実施例1及び3と、配列番号15のGIP−GLP−1共アゴニストまたはデュラグルチドとの合剤を以下に記載されるように調製し、個々の化合物及び合剤の活性を上述の方法を用いて測定する。データは表9及び表10に示す。(>)という修飾語句は、有効性%が50%に届かず、算出されたEC50は検証された最も高い濃度を用いて得られていることを示す。
表9
表10
本発明のグルカゴン受容体アゴニストと、長期作用型GLP−1RアゴニストまたはGIP−GLP−1共アゴニストとの併用の効果を、C57/BL6食事誘導型肥満(DIO:dietary induced obese)マウスにおいて検証する。GIP−GLP−1共アゴニストは上述の配列番号14の構造を有している。GLP−1RアゴニストはWO2005000892に記載されるGLP−1−Fc融合体である。合剤安定性試験において、合剤は以下に概要されるように調製される。
表11
表12
表13
表14
実施例1及び3の試料を調製し、記載されるようにT7へと透析する。両試料を、T7、T7m、T7N及びT7Nm中、1mg/mLペプチドで別々に製剤化する。配列番号15のGIP−GLP−1共アゴニストもまた調製し、実施例グルカゴン受容体アゴニストに対して記載されるようにT7へと透析する。GIP−GLP−1共アゴニストは、T7、T7m、及びT7Nm中、1mg/mLペプチドで製剤化される。1mg/mLの実施例1と1mg/mLのGIP−GLP−1共アゴニストを含む合剤試料、または1mg/mLの実施例3と1mg/mLのGIP−GLP−1共アゴニストを含む合剤試料もまた調製され、T7、T7m、T7N及びT7Nm中で製剤化される。各製剤試料を3つのバイアルに移す。試料は4℃、25℃、及び40℃に維持される。2週間ごと、トータルで4週間、試料を評価する。試料は濁度及び相分離に関して視覚的に評価される。安定性は、単剤製剤で上述されたようにRP−HPLCにより評価される。記載されたRP−HPLC法は、実施例化合物及びGIP−GLP−1共アゴニストの主要ピーク、ならびに3日間、pH9及び40℃で試料にストレスを与えることにより生成されたすべての分解ピークを良く分離させる。
表15
T7緩衝液への調製に関し上述されたものと同じ方法を用いて、実施例1及び3が調製され、C6.5(10mMクエン酸塩 pH6.5)へと透析される。化合物は、緩衝液のC6.5、C6.5M(10mMクエン酸塩、46.4mg/mL D−マンニトール、pH 6.5)、C6.5T(10mMクエン酸塩、0.02%ポリソルベート−80、pH6.5)、及びC6.5MT(10mMクエン酸塩、46.4mg/mL D−マンニトール、0.02%ポリソルベート−80、pH6.5)中にて、1mg/mLペプチドで別々に製剤化される。C6.5に溶解させたデュラグルチドの46.5mg/mLのストック溶液を用いて、C6.5及びC6.5MT中、3mg/mLでデュラグルチドを製剤化する。C6.5MTの合剤は3mg/mLのデュラグルチドと1mg/mLの実施例1を有して調製され、または3mg/mLのデュラグルチドと1mg/mLの実施例3を有して調製される。各製剤試料を3つのバイアルに移し、4℃、25℃、及び40℃で維持される。2週間ごと、トータルで4週間、試料を評価する。試料は濁度及び相分離に関して視覚的に評価される。安定性は、上述されたようにRP−HPLC及びSEC−HPLCにより評価される。記載された両HPLC法は、実施例化合物及びデュラグルチドの主要ピーク、ならびに3日間、pH9及び40℃で試料にストレスを与えることにより生成されたすべての分解ピークを良く分離させる。
表16
表17
また、本発明は以下を提供する。
[1] 式:
YX 1 QGTFX 2 SDYSKYLDX 3 KKAX 4 EFVX 5 WLLEX 6 X 7
式中、
X 1 は、Aibであり、
X 2 は、Tであり、
X 3 は、Aibであり、
X 4 は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γGlu) a −CO−(CH 2 ) b −CO 2 Hの結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは2であり、bは16であり、
X 5 は、Eであり、
X 6 は、Tであり、
X 7 は、GPSSGAPPPSであり、
及びC末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている(配列番号6)、
を含む、グルカゴン受容体アゴニスト化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
[2] 式:
YX 1 QGTFX 2 SDYSKYLDX 3 KKAX 4 EFVX 5 WLLEX 6 X 7
式中、
X 1 は、Aibであり、
X 2 は、Tであり、
X 3 は、Aibであり、
X 4 は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル) 2 −(γGlu) a −CO−(CH 2 ) b −CO 2 Hの結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは2であり、bは16であり、
X 5 は、Eであり、
X 6 は、Tであり、
X 7 は、GPSSGAPPPSであり、
及びC末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている(配列番号6)
からなるグルカゴン受容体アゴニスト化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
[3] [1]〜[2]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニストの有効量を、その必要のある患者に投与することを含む、T2DM、肥満、脂肪性肝疾患、NASH、脂質代謝異常症、メタボリック症候群、高インスリン血症、及び夜間低血糖からなる群から選択される疾患を治療する方法。
[4] 1つ以上の追加の治療剤の有効量を投与することをさらに含む、[3]に記載の方法。
[5] 前記追加の治療剤がGLP−1Rアゴニストである、[4]に記載の方法。
[6] 前記GLP−1Rアゴニストがデュラグルチドである、[5]に記載の方法。
[7] 前記追加の治療剤がGIP−GLP−1共アゴニストである、[4]に記載の方法。
[8] 前記GIP−GLP−1共アゴニストが配列番号15の構造を有している、[7]に記載の方法。
[9] 治療のための[1]〜[2]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニスト。
[10] T2DM、肥満、脂肪性肝疾患、NAFLD、NASH、脂質代謝異常症、メタボリック症候群、高インスリン血症、または夜間低血糖の治療のための[1]〜[2]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニスト。
[11] T2DM、肥満、NAFLD、NASH、脂質代謝異常症、メタボリック症候群、高インスリン血症、または夜間低血糖の治療のための、GLP−1Rアゴニスト、GIP−GLP−1共アゴニスト、及びインスリン受容体アゴニストからなる群から選択される1つ以上に追加の治療剤と組み合わせた、同時の、別々の、または連続の使用のための[1]〜[2]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニスト。
[12] T2DM、肥満、NAFLD、NASH、脂質代謝異常症、メタボリック症候群、高インスリン血症、または夜間低血糖の治療のための、デュラグルチドと組み合わせた、同時の、別々の、または連続の使用のための[1]〜[2]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニスト。
[13] T2DM、肥満、NAFLD、NASH、脂質代謝異常症、メタボリック症候群、高インスリン血症、または夜間低血糖の治療のための、配列番号15の構造を有するGIP−GLP−1共アゴニストと組み合わせた、同時の、別々の、または連続の使用のための[1]〜[2]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニスト。
[14] [1]〜[2]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニストと、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物。
[15] 追加の治療剤をさらに含む、[14]に記載の医薬組成物。
[16] 前記追加の治療剤がGLP−1Rアゴニストである、[15]に記載の医薬組成物。
[17] 前記GLP−1Rアゴニストがデュラグルチドである、[16]に記載の医薬組成物。
[18] 前記追加の治療剤がGIP−GLP−1共アゴニストである、[15]に記載の医薬組成物。
[19] 前記GIP−GLP−1共アゴニストが配列番号15の構造を有している、[18]に記載の医薬組成物。
[20] グルカゴン受容体でのグルカゴン受容体アゴニストの活性が、GLP−1受容体での前記グルカゴン受容体アゴニストの能力よりも少なくとも100倍高い、[1]〜[2]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニスト。
[21] [1]〜[2]のいずれか1項に記載のグルカゴン受容体アゴニストの有効量の投与を含む、非治療的体重減少を誘導する方法。
配列番号1−ヒトグルカゴン
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT
配列番号2−ヒトGLP−1
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR
配列番号3−ヒトOXM
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA
配列番号4−ヒトGIP
YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ
配列番号5−グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、TまたはLであり、
X3は、Aibであり、
X4は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは1または2であり、bは14〜24であり、
X5は、EまたはAであり、
X6は、TまたはEであり、
X7は、存在しないか、またはGPSSGAPPPS及びGPSSGからなる群から選択されるペプチドであるかのいずれかであり、
及びC末端アミノ酸は、任意選択的にアミド化されている。
配列番号6−グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、Tであり、
X3は、Aibであり、
X4は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは2であり、bは16であり、
X5は、Eであり、
X6は、Tであり、
X7は、GPSSGAPPPSであり、
及びC末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている。
配列番号7−グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、Tであり、
X3は、Aibであり、
X4は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは2であり、bは18であり、
X5は、Eであり、
X6は、Tであり、
X7は、GPSSGAPPPSであり、
及び式中、C末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている。
配列番号8−グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、Lであり、
X3は、Aibであり、
X4は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは2であり、bは16であり、
X5は、Eであり、
X6は、Tであり、及び
X7は、GPSSGAPPPSであり、
ならびに式中、C末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている。
配列番号9−グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、Tであり、
X3は、Aibであり、
X4は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは2であり、bは16であり、
X5は、Eであり、
X6は、Tであり、及び
X7は、GPSSGであり、
ならびにC末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている。
配列番号10−グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、Tであり、
X3は、Aibであり、
X4は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは2であり、bは18であり、
X5は、Eであり、
X6は、Tであり、及び
X7は、GPSSGであり、
ならびにC末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている。
配列番号11−グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、Tであり、
X3は、Aibであり、
X4は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは1であり、bは16であり、
X5は、Aであり、
X6は、Eであり、
X7は、存在せず、及び
C末端アミノ酸は、C末端酸である。
配列番号12−グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、Tであり、
X3は、Aibであり、
X4は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは1であり、bは18であり、
X5は、Aであり、
X6は、Eであり、
X7は、存在せず、及び
C末端アミノ酸は、C末端酸である。
配列番号13−GIP−GLP共アゴニスト
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQX3AX4VQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、Aibであり、
X3は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは1または2であり、bは10〜20であり、
X4は、Pheまたは1−ナフチルアラニン(1−Nal)であり、
及びC末端アミノ酸は、任意選択的にアミド化されている。
配列番号14−GIP−GLP共アゴニスト
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQX3AX4VQWLIAGGPSSGAPPPS、
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、Aibであり、
X3は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは2であり、bは18であり、
X4は、1−Nalであり、
及びC末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている。
配列番号15−GIP−GLP共アゴニスト
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQX3AX4VQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、Aibであり、
X3は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは1であり、bは18であり、
X4は、Pheであり、
及びC末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている。
配列番号16−グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、TまたはLであり、
X3は、Aibであり、
X4は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは2であり、bは14〜24であり、
X5は、Eであり、
X6は、Tであり、
X7は、GPSSGAPPPS及びGPSSGからなる群から選択されるペプチドであり、
及びC末端アミノ酸は、アミド化されている。
配列番号17−グルカゴン受容体アゴニスト
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、Tであり、
X3は、Aibであり、
X4は、([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hを用いたK側鎖のイプシロンアミノ基への結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは1であり、bは14〜24であり、
X5は、Aであり、
X6は、Eであり、及び
X7は、存在しない。
Claims (15)
- 式:
YX1QGTFX2SDYSKYLDX3KKAX4EFVX5WLLEX6X7
式中、
X1は、Aibであり、
X2は、Tであり、
X3は、Aibであり、
X4は、K側鎖のイプシロンアミノ基への([2−(2−アミノ−エトキシ)−エトキシ]−アセチル)2−(γGlu)a−CO−(CH2)b−CO2Hの結合によって化学的に修飾されているKであり、式中、aは2であり、bは16であり、
X5は、Eであり、
X6は、Tであり、
X7は、GPSSGAPPPSであり、
及びC末端アミノ酸は、C末端一級アミドとしてアミド化されている(配列番号6)
からなるグルカゴン受容体アゴニストまたはその医薬的に許容可能な塩。 - 治療のための請求項1に記載のグルカゴン受容体アゴニストまたはその医薬的に許容可能な塩。
- T2DM、肥満、脂肪性肝疾患、NAFLD、NASH、脂質代謝異常症、メタボリック症候群、高インスリン血症、または夜間低血糖の治療のための請求項1に記載のグルカゴン受容体アゴニストまたはその医薬的に許容可能な塩。
- T2DM、肥満、NAFLD、NASH、脂質代謝異常症、メタボリック症候群、高インスリン血症、または夜間低血糖の治療のための、GLP−1Rアゴニスト、GIP−GLP−1共アゴニスト、及びインスリン受容体アゴニストからなる群から選択される1つ以上に追加の治療剤と組み合わせた、同時の、別々の、または連続の使用のための請求項1に記載のグルカゴン受容体アゴニストまたはその医薬的に許容可能な塩。
- T2DM、肥満、NAFLD、NASH、脂質代謝異常症、メタボリック症候群、高インスリン血症、または夜間低血糖の治療のための、デュラグルチドと組み合わせた、同時の、別々の、または連続の使用のための請求項1に記載のグルカゴン受容体アゴニストまたはその医薬的に許容可能な塩。
- T2DM、肥満、NAFLD、NASH、脂質代謝異常症、メタボリック症候群、高インスリン血症、または夜間低血糖の治療のための、配列番号15の構造を有するGIP−GLP−1共アゴニストと組み合わせた、同時の、別々の、または連続の使用のための請求項1に記載のグルカゴン受容体アゴニストまたはその医薬的に許容可能な塩。
- 請求項1に記載のグルカゴン受容体アゴニストまたはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 追加の治療剤をさらに含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤がGLP−1Rアゴニストである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記GLP−1Rアゴニストがデュラグルチドである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤がGIP−GLP−1共アゴニストである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記GIP−GLP−1共アゴニストが配列番号15の構造を有している、請求項11に記載の医薬組成物。
- グルカゴン受容体でのグルカゴン受容体アゴニストの活性が、GLP−1受容体での前記グルカゴン受容体アゴニストの能力よりも少なくとも100倍高い、請求項1に記載のグルカゴン受容体アゴニストまたはその医薬的に許容可能な塩。
- 請求項1に記載のグルカゴン受容体アゴニストの有効量の投与を含む、非治療的体重減少を誘導するための、請求項7〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- T2DM、肥満、脂肪性肝疾患、NASH、脂質代謝異常症、メタボリック症候群、高インスリン血症、及び夜間低血糖からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項7〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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