PL208751B1 - Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje zawierające takie związki oraz zastosowanie takich związków - Google Patents
Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje zawierające takie związki oraz zastosowanie takich związkówInfo
- Publication number
- PL208751B1 PL208751B1 PL385112A PL38511299A PL208751B1 PL 208751 B1 PL208751 B1 PL 208751B1 PL 385112 A PL385112 A PL 385112A PL 38511299 A PL38511299 A PL 38511299A PL 208751 B1 PL208751 B1 PL 208751B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hglp
- ala
- pal
- gaba
- aib
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 22
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 25
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 21
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 21
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 phenylpropionyl Chemical group 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 5
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 5
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 5
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 5
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N (2s,3r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 CTXPLTPDOISPTE-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCCS(Cl)(=O)=O VHCSBTPOPKFYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 2
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N boc-his(dnp)-oh Chemical compound C1=NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O KPGVUOQMOHGHEW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N (2-bromoacetyl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(=O)CBr FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UYWMYJQSTUVRHR-SFHVURJKSA-N (2s)-3-[4-[(2-bromophenyl)methoxycarbonyloxy]phenyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1Br UYWMYJQSTUVRHR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N (2s)-4-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OC1CCCCC1 NLPQIWFEEKQBBN-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N (2s)-5-cyclohexyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)OC1CCCCC1 FDNMLANBNJDIRG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 125000000923 (C1-C30) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCCCC1 URBHKVWOYIMKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylazaniumyl)acetate Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)=O TXHAHOVNFDVCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001431 2-aminoisobutyric acid group Chemical group [#6]C([#6])(N*)C(*)=O 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000408939 Atalopedes campestris Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101500028775 Homo sapiens Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CEQDTIAWONPGPC-UHFFFAOYSA-N carbamoylsulfamic acid Chemical class NC(=O)NS(O)(=O)=O CEQDTIAWONPGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001730 gamma-ray spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011902 gastrointestinal surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związków stanowiących peptydowe analogi glukagonopodobnego peptydu-1, farmaceutycznie dopuszczalnych soli takich związków, kompozycji terapeutycznej zawierającej takie związki oraz zastosowania takich związków do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej cukrzycę typu I i cukrzycę typu II.
Amid glukagonopodobnego peptydu-1(7-36) (GLP-1) jest syntetyzowany w jelitowych komórkach Langerhansa w wyniku tkankowo specyficznej potranslacyjnej obróbki prekursora glukagonu, pre-proglukagonu (Varndell, J. M. i wsp., J. Histochem Cytochem, 1985: 33: 1080-6) i jest wydzielany do krążenia w odpowiedzi na posiłek. Stężenie GLP-1 w osoczu zwiększa się z poziomu głodu w przybliż eniu 15 pmol/L do szczytowego poposił kowego poziomu 40 pmol/L. Wykazano, ż e dla danego wzrostu stężenia glukozy w osoczu, wzrost stężenia insuliny w osoczu jest około trzykrotnie wyższy, jeśli glukoza jest podawana doustnie w porównaniu z podawaniem dożylnym (Kreymann, B. i wsp., Lancet 1987: 2, 1300-4). To pokarmowe wzmocnienie uwalniania insuliny, znane jako działanie wydzielania wewnętrznego jest zasadniczo humoralne i obecnie uważa się, że GLP-1 jest najsilniejszym fizjologicznym związkiem wydzielania wewnętrznego u ludzi. Oprócz działania insulinotropowego, GLP-1 obniża wydzielanie glukagonu, opóźnia opróżnianie żołądka (Wettergren A. i wsp., Dig. Dis. Sci. 1993: 38: 665-73) i może wzmacniać obwodowe rozmieszczenie glukozy (D'Alessio, D. A. i wsp., J. Clin. Incest. 1994: 93: 2293-6).
W 1994, w wyniku obserwacji, że pojedyncza podskórna (s/c) dawka GLP-1 mogła całkowicie unormować poposiłkowy poziom glukozy u pacjentów cierpiących na cukrzycę niezależną od podawania insuliny (NIDDM) sugerowano skuteczność terapeutyczną GLP-1 (Gutniak, M. K. i wsp., Diabetes Care 1994: 17: 1039-44). Uważano, iż w działaniu tego związku bierze udział zarówno zwiększenie wydzielania insuliny, jak i zmniejszenie wydzielania glukagonu. Ponadto wykazano, że wlewy dożylne GLP-1 mogą opóźniać poposiłkowe opróżnianie żołądka u pacjentów cierpiących na NIDDM (Williams, B. i wsp., J. Clin. Endo. Metab. 1996: 81: 327-32). Inaczej niż pochodne sulfomocznika, działanie insulinotropowe GLP-1 zależy od stężenia glukozy w osoczu (Holz. G. G. 4th i wsp., Nature 1993: 361: 362-5). Zatem, utrata wydzielania insuliny za pośrednictwem GLP-1 przy niskim stężeniu glukozy w osoczu zabezpiecza przed ciężką hipoglikemią.
To połączenie różnych oddziaływań GLP-1 daje wyjątkowo korzystną możliwość zastosowań terapeutycznych w porównaniu do innych środków obecnie stosowanych do leczenia NIDDM.
W wielu badaniach wykazano, ż e jeś li GLP-1 jest podawany zdrowym osobom, to zwią zek ten skutecznie wpływa na poziom glukozy we krwi, jak i stężenia insuliny i glukagonu (Orskov, C, Diabetologia 35: 701-711, 1992; Holst, J. J. i wsp., Potential of GLP-1 in diabetes management in Glukagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag, 1996, p. 311-326), efekty które zależą od poziomu glukozy (Kreymann, B. i wsp., Lancet ii: 1300-1304, 1987; Weir, G. C. i wsp., Diabetes 38: 338-342, 1989). Ponadto, jest on również skuteczny u pacjentów cierpiących na cukrzycę (Gutniak, M., N. Engel. J. Med. 226: 1316-1322, 1992; Nathan, D. M. i wsp., Diabetes Care 15: 270-276, 1992), normalizując poziomy glukozy we krwi u pacjentów cierpiących na cukrzycę typu II (Nauck, M.A. i wsp. Diabetologia 36: 741-744, 1993) i poprawia kontrolę poziomu glukozy we krwi u pacjentów cierpiących na cukrzycę typu I (Creutzfeldt, W. O. i wsp., Diabetes Care 19: 580-586, 1996), zwiększając możliwość zastosowania tego związku jako środka terapeutycznego.
Jednakże, GLP-1 jest metabolicznie niestabilny i półokres trwania tego związku (t1/2) w osoczu wynosi jedynie 1-2 min in vivo. Podawany z zewnątrz GLP-1 jest również gwałtownie rozkładany (Deacon, C. F. i wsp., Diabetes 44: 1126-1131, 1995). Ta metaboliczna niestabilność ogranicza terapeutyczne możliwości zastosowania naturalnego GLP-1. Zatem, istnieje potrzeba opracowania analogów GLP-1, które będą bardziej aktywne lub są bardziej stabilne metabolicznie niż naturalny GLP-1.
Przedmiotem wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej:
[D-Ala8, Ala17,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]-GLP-1(7-34)NH2;
[D-Ala8,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2;
[Ala18,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2;
[Ala16,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2;
[Ala14,23,27,3-Pal19,31)hGLP-1(7-35)-NH2;
[Ala22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2;
[Ala15,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2;
[Ala17,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2;
PL 208 751 B1
[Ala22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[Ala15,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[Ala17,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[Ala18,20,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[Ala21,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[Ala22,23,26,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[Ala22,23,27,32,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[A|a22,23,26,27,3Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2;
[Ala22,23,27,31,3-Pal19,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2;
[Ala22,23,27,28,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2;
[Ala22,23,27,29,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2;
[Ala23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2;
[Ala20,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2;
[Ala22,23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2;
[Ala17,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2;
[D-Ala10,Ala22,23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2;
[D-Ala8,Ala17,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2;
[Ala17,23,27,3-Pal19,26,31]hGLP-1(7-34)-NH2;
[D-Ala8,Ala17,3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2;
[Ala17,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2;
[D-Ala8,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Tle29]hGLP-1(7-34)-NH2;
[D-Ala8,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Tle16]hGLP-1(7-34)-NH2;
[D-Ala8,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[D-Ala22,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[Alb8,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[D-Ala8,Ala17,22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2;
[Alb8,Ala17,22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2;
[Ala17,18,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[Ala17,23,27,3-Pal19,31,Tle33,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[Tle16,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[N-Me-D-Ala8,Ala17,22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2;
[Alb8,Ala17,18,22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2;
[Ala17,18,22,23,27,3-Pal19,31,Tle16,20,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[D-Ala8,Ala17,18,22,23,27,3-Pal19,31,Tle16,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[D-Ala8,22, Ala17,18,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2;
[D-Ala8,18, Ala17,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,17,Ala18,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,Ala17,18,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Przedmiotem wynalazku jest również związek wybrany z grupy obejmującej:
[Aib8,A6c32]hGLP-1(7-36)NH2;
[A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[A6c8]hGLP-1(8-36)-NH2;
[A6c8]hGLP-1(7-36)-NH2;
[A6c16,20]hGLP-1(7-36)-NH2;
[A6c29,32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[A6c20,Aib24]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib24,A6c29,32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[A6c16,29,32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[A5c8]hGLP-1(7-36)-NH2;
[A5c8,A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,A6c32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,25]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,24]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,30]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,Cha20]hGLP-1(7-36)-NH2;
PL 208 751 B1
[Aib8,Cha32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,GIu23]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,A6c20]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,22]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,e-Ala22]hGLP-1 (7-36)-NH2;
[Aib8,Lys25]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,A6c12]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,A6c29]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,A6c33]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,14]hGLP-1(7-36)NH2;
[Aib8,18]hGLP-1(7-36)NH2;
[Aib8,17]hGLP-1(7-36)NH2;
[Aib8,D-Arg;26]hGLP-1(7-36)NH2; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja terapeutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera skuteczną ilość związku określonego powyżej oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozcieńczalnik.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie skutecznej ilości związku określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej cukrzycę typu I i cukrzycę typu II.
Wszystkie związki według wynalazku posiadają L-aminokwas w pozycjach 7 i/albo 8.
Wynalazek może służyć do wywoływania aktywności agonistycznej receptora GLP-1 u pacjenta, który tego potrzebuje, poprzez podawanie temu pacjentowi skutecznej ilości związku określonego powyżej lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku.
Wynalazek może również znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób wybranych z grupy obejmującej otyłość, rak trzustki, choroby wydzielnicze dróg oddechowych, choroby metaboliczne, zapalenie stawów, osteoporozę, choroby centralnego układu nerwowego, restenozę, choroby neurodegeneracyjne, niewydolność nerek, niewydolność zastoinową serca, zespół nerczycowy, marskość wątroby, odmę płucną, i nadciśnienie, choroby które wymagają zmniejszenia pobierania pokarmu.
Z wyjątkiem N-końcowego aminokwasu, wszystkie skróty aminokwasów, np. Ala, w obecnym ujawnieniu oznaczają strukturę -NH-CH(R)-CO-, w której R oznacza łańcuch boczny aminokwasu (np. CH3 dla Ala). Dla N-końcowego aminokwasu, skróty oznaczają strukturę (R2R3)-N-CH(R)-CO-, w której R oznacza łańcuch boczny aminokwasu, a R2 i R3 oznaczają podstawniki, które zostały zdefiniowane powyżej. Skróty: Cha, 3-Pal i Aib oznaczają odpowiednio następujące α-aminokwasy: cykloheksyloalaninę, e-(3-pirydynylo)alaninę, i kwas α-aminoizomasłowy. Definicje dla innych aminokwasów są następujące: N-Me-Ala oznacza N-metyloalaninę; Tle oznacza tert-butyloglicynę; Aib oznacza kwas α-aminoizomasłowy; β-Ala oznacza 6-alaninę; Gaba oznacza kwas γ-aminomasłowy.
A5c oznacza kwas 1-amino-1-cyklopentanokarboksylowy, a A6c oznacza kwas 1-amino-1-cykloheksanokarboksylowy (A6c). Grupy hydroksyalkilowa, hydroksyfenyloalkilowa i hydroksynaftyloalkilowa mogą zawierać 1-4 podstawników hydroksylowych. COX5 oznacza -C=OX5. Przykłady -C=OX5 obejmują między innymi grupę acetylową i fenylopropionylową.
Pełne nazwy innych skrótów stosowanych w niniejszym opisie są następujące: Boc = t-butyloksykarbonyl, HF = fluorowodór, Fm = formyl, Xan = ksantyl, Bzl = benzyl, Tos = toluenosulfonian (tosyl), DNP = 2,4-dinitrofenylo, DMF = dimetyloformamid, DCM = dichlorometan, HBTU = sól 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowa heksafluorofosforanu, DIEA = diizopropyloetyloamina, HOAc = kwas octowy, TFA = kwas trifluorooctowy, 2CIZ = 2-chlorobenzyloksykarbonyl i OcHex = O-cykloheksyl.
Peptyd według wynalazku jest również opisywany w inny sposób, np. [A5c8]hGLP-1(7-36)-NH2, z podstawionymi aminokwasami z sekwencji naturalnej umieszczonymi w nawiasach (np. A5c8 dla Ala6 w hGLP-1). Skrót GLP-1 oznacza peptyd 1 typu glukagonu, a hGLP-1 oznacza ludzki peptyd 1 typu glukagonu. Liczby pomiędzy nawiasami odnoszą się do ilości aminokwasów obecnych w peptydzie (np. hGLP-1(7-36) oznacza reszty aminokwasowe 7 do 36 sekwencji peptydowej dla ludzkiego GLP-1). Sekwencja dla hGLP-1(7-37) została przedstawiona w pracy Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Res,. 40, 1992, str. 333-342. Określenie „NH2” w hGLP-1(7-36)NH2 wskazuje, że koniec C peptydu jest amidowany. hGLP-1(7-36) oznacza, że koniec C jest wolnym kwasem.
PL 208 751 B1
Związki według wynalazku mogą być otrzymywane standardową metodą syntezy peptydów na stałym nośniku, patrz np. Stewart, J. M. i wsp., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., II wydanie. 1984). Podstawniki R2 i R3 w powyższym ogólnym wzorze mogą być przyłączane do wolnej aminy N-końcowego aminokwasu standardowymi sposobami znanymi w stanie techniki, na przykład grupy alkilowe, np. (C1-C30)alkil. Mogą być przyłączane stosując alkilowanie redukcyjne. Grupy hydroksyalkilowe, np. hydroksy(C1-C30)alkil, mogą być również przyłączane stosując alkilowanie redukcyjne, w którym wolna grupa hydroksylowa jest zabezpieczona estrem t-butylowym. Grupy acylowe, np. COE1, mogą być przyłączane przez sprzęganie wolnego kwasu, np. E1OOH, z wolną aminą N-końcowego aminokwasu przez mieszanie całej żywicy z 3 molowymi równoważnikami zarówno wolnego kwasu, jak i diizopropylokarbodiimidu w chlorku metylenu przez jedną godzinę. Jeżeli wolny kwas zawiera wolne grupy hydroksylowe, np. kwas p-hydroksyfenylopropionowy, to sprzęganie powinno być prowadzone w dodatkowymi 3 molowymi równoważnikami HOBT.
Jeśli przy C-końcu peptydu występuje grupa NH-X2-CH2-CONH2, synteza peptydu rozpoczyna się od Boc-HN-X2-CH2-COON, związanego z żywicą MBHA. Jeśli przy C-końcu peptydu występuje grupa NH-X2-CH2-COON synteza peptydu rozpoczyna się od Boc-HN-X2-CH2-COON związanego z ż ywicą PAM.
Poniżej opisano sposób syntetycznego otrzymywania peptydów według wynalazku, który to sposób jest dobrze znany specjalistom z dziedziny. Inne sposoby również są znane specjalistom z dziedziny.
Żywicę benzhydryloamino-polistyrenową (Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY) (0,9 g, 0,3 mmole) w formie z jonami chlorkowymi umieszczono w naczyniu reakcyjnym aparatu Advanced ChemTech Peptide Synthetizer Model 200 zaprogramowanym tak, aby przeprowadzał następujący cykl reakcji:
(a) chlorek metylenu;
(b) 33% kwas trifluorooctowy w chlorku metylenu (2 razy po 1 i 15 min każdy);
(c) chlorek metylenu;
(d) etanol;
(e) chlorek metylenu;
(f) 10% diizopropyloetyloamina w chlorku metylenu.
Zneutralizowaną żywicę mieszano z aminokwasem zabezpieczonym przez Boc, który będzie stanowił C-końcowy aminokwas żądanego peptydu, który ma zostać zsyntetyzowany i diizopropylokarbodiimidem (3 mmole każdy) w chlorku metylenu przez 1 godzinę. Otrzymaną żywicę aminokwasową poddano następnie cyklowi reakcji w etapach (a) do (f) według powyższego programu przemywania. Inne aminokwasy (3 mmole) żądanego peptydu następnie sprzęgano kolejno stosując tą samą procedurę. Peptyd po zakończonej syntezie jest odcinany od żywicy przez zmieszanie z anizolem (5 ml), ditiotreitolem (100 mg) i bezwodnym fluorowodorem (35 ml) w temperaturze około 0°C i mieszanie przez około 45 min. Nadmiar fluorowodoru szybko odparowano w strumieniu suchego azotu i wolny peptyd wytrącono i przemyto eterem. Nieczyszczony peptyd nastę pnie rozpuszczono w minimalnej ilości rozcieńczonego kwasu octowego i eluowano w kolumnie (2,5 x 25 cm) VYDAC® oktadecylosilano-krzemionkowej (10 mM) i wymywano liniowym gradientem 20-60% acetonitrylu przez około 1 h w 0,1% kwasie trifluorooctowym w wodzie. Frakcje badano przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej i analitycznej wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (40-70% B przy 1%/min, roztwór B jest to 80% acetonitryl/woda zawierający 0,1% TFA) i połączono aby otrzymać maksymalną czystość, nie biorąc pod uwagę wydajności. W wyniku powtórzonej liofilizacji roztworu z wody otrzymano produkt w postaci białego, puszystego proszku.
Otrzymany peptyd analizowano metodą HPLC. Analiza aminokwasowa kwaśnego hydrolizatu otrzymanego peptydu może potwierdzić skład peptydu. Aby otrzymać masę cząsteczkową peptydu stosowano spektrometrię masową z desorpcją laserową.
Zabezpieczony aminokwas kwas 1-[N-tertbutoksykarbonyloamino]-1-cykloheksanokarboksylowy (Boc-A6c-OH) zsyntetyzowano następująco. 19,1 g (0,133 mola) kwasu 1-amino-1-cykloheksanokarboksylowego (Acros Organics, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) rozpuszczono w 200 ml dioksanu i 100 ml wody. Do tego dodano 67 ml 2N NaOH. Roztwór schłodzono w łaźni wodno-lodowej. Do tego roztworu dodano 32,0 g (0,147 mola) diwęglanu di-tert-butylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dioksan następnie usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem. 200 ml octanu etylu następnie dodano do pozostałego roztworu wodnego. Mieszaninę schłodzono w łaźni wodno-lodowej. pH warstwy wodnej doprowadzono do około 3 dodając 4N HCI. Fazę organiczną od6
PL 208 751 B1 dzielono. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (1 x 100 ml). Dwie warstwy organiczne połączono i przemyto wodą (2 x 150 ml), wysuszono w obecności bezwodnego MgSO4, odsączono i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano w octanie etylu/heksanie. Otrzymano 9,2 g czystego produktu. Wydajność 29%.
Boc-A5c-OH zsyntetyzowano w sposób analogiczny do opisanego dla Boc-A6c-OH. Inne zabezpieczone aminokwasy Acc mogą być otrzymywane w sposób analogiczny przez osobę o zwykłej wiedzy w dziedzinie, zgodnie ze wskazówkami zawartymi w niniejszym opisie.
W syntezie peptydu wedł ug wynalazku zawierają cego A5c, A6c i/lub Aib, czas sprzę gania wynosił około 2 godzin dla tych reszt i reszt, które następowały bezpośrednio po nich. Do syntezy [Tma-His7]hGLP-1(7-36)NH2, zastosowano HBTU (2 mmoli) i DIEA (1,0 ml) w 4 ml DMF aby przeprowadzić reakcję z wolną aminą na końcu N żywicy peptydowej w ostatniej reakcji sprzęgania; czas łączenia wynosił około 2 godzin.
Wspomniane powyżej podstawniki R2 i R3 mogą być przyłączane do wolnej aminy N-końcowego aminokwasu standardowymi sposobami znanymi w stanie techniki. Na przykład, grupy alkilowe, np. alkilo(C1-C30), mogą być przyłączane stosując alkilowanie redukcyjne. Grupy hydroksyalkilowe, np. hydroksy(C1-C30)alkil, mogą być również przyłączane stosując alkilowanie redukcyjne w którym wolne grupy hydroksylowe są zabezpieczane estrem t-butylowym. Grupy acylowe, np. COX1, mogą być przyłączane przez sprzęganie wolnego kwasu, np. X1OOH, z wolną aminą N-końcowego aminokwasu przez zmieszanie całkowitej żywicy z 3 molowymi równoważnikami zarówno wolnego kwasu jak i diizopropylokarbodiimidu w chlorku metylenu przez jedną godzinę. Jeżeli wolny kwas zawiera wolne grupy hydroksylowe, np. kwas p-hydroksyfenylopropionowy, to sprzęganie powinno być prowadzone z dodatkowymi 3 molowymi równoważ nikami HOBT.
Związek według wynalazku może być badany pod kątem aktywności jako związek wiążący GLP-1 według poniższej procedury.
Hodowle komórkowe: RIN 5F szczurze komórki gruczolaka wysepkowatokomórkowego (ATCC # CRL-2058, American Type Culture Collection, Mantissas, VA), wyrażające receptora GLP-1, hodowano w pożywce Eagle'a zmodyfikowanej według Dulbecco'a (DMEM) zawierającej 10% płodową surowicę cielęcą i utrzymywano w temperaturze około 37°C w nawilżanej atmosferze 5% CO2/95% powietrza.
Wiązanie znakowanego radioaktywnie ligandu
Błony otrzymywano do badań wiązania znakowanego radioaktywnie ligandu przez homogenizację komórek RIN w 20 ml schłodzonego w lodzie 50 mM Tris-HCI za pomocą aparatu Brinkman Polytron (Westbury, NY) (ustawienie 6,15 sek.). Homogenaty przemywano dwukrotnie wirując (39000 g/10 min) i końcowy osad ponownie przeprowadzono w zawiesinę w 50 mM Tris-HCI, zawierającym 2,5 mM MgCI2, 0,1 mg/ml bacytracyny (Sigma Chemical, St. Louis, MO) i 0,1% BSA. Do pomiarów, próbki (0,4 ml) inkubowano z 0,05 nM [125I]GLP-1(7-36) (-2200 Ci/mmol, New England Nuclear,
Boston, MA), z i bez 0,05 ml nie znakowanych badanych peptydów w testach kompetycji. Po 100 min 125 inkubacji (25°C), związany [125I]GLP-1(7-36) oddzielono od wolnego ligandu przez szybką filtrację przez filtry GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD), które były wstępnie moczone w 0,5% polietylenoiminie. Filtry przemyto następnie trzykrotnie 5 ml schłodzonego lodem 50 mM Tris-HCI i zatrzymaną na filtrach związaną radioaktywność zliczano za pomocą spektrometrii gamma (Wallac LKB, Gaithersburg,
125
MD). Specyficzne wiązanie określano jako całkowite wiązanie [125I]GLP-1(7-36) minus to, które było związane w obecności 1000 nM GLP1(7-36) (Sachem, Torrence, CA).
Związki według wynalazku mogą być dostarczane w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Przykłady takich soli obejmują między innymi sole utworzone z kwasami organicznymi (np. kwasem octowym, mlekowym, maleinowym, cytrynowym, jabłkowym, askorbinowym, bursztynowym, benzoesowym, metanosulfonowym, toluenosulfonowym lub pamoilowym), kwasami nieorganicznymi (np. kwasem chlorowodorowym, siarkowym lub fosforowym) i kwasami polimerowymi (np. kwasem taninowym, karboksymetylocelulozą, poli(kwasem mlekowym), poli(kwasem glikolowym) lub kompolimerami poli(kwasów mlekowych-glikolowych). Typowy sposób wytwarzania soli peptydu według wynalazku jest dobrze znany w stanie techniki i może być osiągnięty standardowymi sposobami wymiany soli. Zgodnie z powyższym, sól TFA peptydu według wynalazku (sól TFA otrzymuje się w wyniku oczyszczania peptydu stosując preparatywną HPLC, wymywając przy pomocy roztworów buforowych zawierających TFA) może być przekształcona w inną sól, taką jak sól octanowa przez rozpuszczanie peptydu w małej ilości 0,25N roztworu wodnego kwasu octowego. Otrzymany roztwór nanoszony jest na półpreparatywną kolumnę HPLC (Zorbax, 300 SB, C-8). Kolumnę wymywano (1) 0,1N roztworem wodnym octanu amonowego przez 0,5 godziny, (2) 0,25N roztworem wodnym kwasu octowego przez
PL 208 751 B1
0,5 godziny i (3) liniowym gradientem (20% do 100% roztworu B przez 30 min.) przy szybkości przepływu 4 ml/min (roztworem A jest 0,25N roztwór wodny kwasu octowego; roztworem B jest 0,25N kwas octowy w acetonitrylu/wodzie, 80:20). Frakcje zawierające peptyd zebrano i liofilizowano do suchości.
Zgodnie z wiedzą specjalisty w dziedzinie, znane i możliwe zastosowanie GLP-1 jest różne i złożone [See, Todd, J. F. i wsp., Clinical Science, 1998, 95, str. 325-329; i Todd, J. F. i wsp., European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, str. 533-536]. Zatem, podawanie związków według wynalazku w celu wywoływania aktywności agonistycznej może mieć te same skutki i zastosowania jak sam GLP-1. Te różne zastosowania GLP-1 mogą zostać podsumowane następująco: leczenie cukrzycy typu I, cukrzycy typu II, otyłości, raka trzustki, chorób wydzielniczych dróg oddechowych, chorób metabolicznych, zapalenia stawów, osteoporozy, chorób ośrodkowego układu nerwowego, restenozy i chorób neurodegeneracyjnych. Analogi GLP-1 według wynalazku, które wywołują działanie antagonistyczne u pacjenta mogą być stosowane do leczenia następujących chorób: zespołu hipoglikemicznego i zespołu złego wchłaniania związanego z operacjami żołądka lub jelit resekcją jelita cienkiego.
Dawkowanie związku aktywnego w kompozycjach według wynalazku może być różne, jednakże konieczne jest, aby ilość substancji aktywnej była taka, otrzymana postać dawkowania była dogodna. Wybrana dawka zależy od pożądanego działania terapeutycznego, od procedury podawania i od czasu trwania leczenia. Ogólnie, skuteczna dawka dla związków aktywnych według wynalazku jest w zakresie od 1 x 10-7 do 200 mg/kg/dzień, korzystnie 1 x 10-4 do 100 mg/kg/dzień, która może być podawana jako dawka pojedyncza lub podzielona na wiele dawek.
Związki według wynalazku mogą być podawane doustnie, pozajelitowo (np. za pomocą iniekcji lub wszczepienia domięśniowo, wewnątrzotrzewnowo, dożylnie lub podskórnie), donosowo, dopochwowo, doodbytniczo, podjęzykowo lub miejscowo i mogą być wytwarzane z zastosowaniem farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, w celu zapewnienia odpowiednich form dawkowania dla każdego sposobu podawania.
Stałe postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania, związek aktywny jest dodawany do przynajmniej jednego obojętnego farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, takiego jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Takie stałe postacie dawkowania mogą również zawierać zgodnie z normalną praktyką, dodatkowe substancje inne niż takie obojętne rozcieńczalniki, np. środki smarne, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postacie dawkowania mogą również zawierać środki buforujące. Tabletki i pigułki mogą ponadto być wytwarzane z warstwą powlekającą chroniącą przed kwasem żołądkowym.
Płynne postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy lub eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki tradycyjnie stosowane w dziedzinie techniki, takie jak woda. Oprócz takich obojętnych rozpuszczalników kompozycje mogą również zawierać środki pomocnicze, takie jak środki zwilżające, emulgujące i tworzące zawiesinę oraz środki słodzące, smakowe i zapachowe.
Preparaty według wynalazku do podawania pozajelitowego obejmują sterylne wodne lub nie wodne roztwory, zawiesiny lub emulsje. Przykłady nie wodnych rozpuszczalników lub nośników obejmują: glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy), oleje roślinne, takie jak oliwa z oliwek, olej kukurydziany, żelatyna, estry organiczne odpowiednie do iniekcji, takie jak np. oleinian etylowy. Takie formy dawkowania mogą również zawierać środki pomocnicze, takie jak środki konserwujące, zwilżające, emulgujące i dyspergujące. Mogą one być sterylizowane poprzez, na przykład, filtrację przez filtry zatrzymujące bakterie, przez wprowadzenie środków sterylizujących do kompozycji oraz przez naświetlanie kompozycji lub ogrzewanie kompozycji. Preparaty mogą również być wytwarzane w postaci sterylnych kompozycji stałych, które mogą być rozpuszczone w sterylnej wodzie lub innych sterylnych ośrodkach odpowiednich do iniekcji, tuż przed użyciem.
Kompozycje do podawania doodbytniczego lub dopochowego są korzystnie w postaci czopków, które mogą zawierać oprócz substancji aktywnej zaróbki, takie jak na przykład masło kakaowe lub wosk do wytwarzania czopków.
Kompozycje do podawania donosowego lub podjęzykowego są również otrzymywane przy pomocy standardowych zaróbek dobrze znanych w stanie techniki.
Ponadto, związek według wynalazku może być podawany w postaci kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, takiej jak opisano w następujących opisach patentowych i zgłoszeniach patentowych.
PL 208 751 B1
W amerykań skim opisie patentowym nr 5 672 659 przedstawiono kompozycje o przedł uż onym uwalnianiu zawierające czynnik bioaktywny i poliester. W amerykańskim opisie patentowym nr 5 595 760 przedstawiono kompozycje o przedłużonym uwalnianiu zawierające czynnik bioaktywny w postaci żelowej. W opisie amerykańskiego zgłoszenia patentowego nr 08/929 363 złożonego 9 września 1997, przedstawiono polimeryczne kompozycje o przedłużonym uwalnianiu zawierające czynnik bioaktywny i chitosan. W opisie amerykańskiego zgłoszenia patentowego nr 08/740 778 złożonego 1 listopada 1996, przedstawiono kompozycje o przedłużonym uwalnianiu zawierające czynnik bioaktywny i cyklodekstrynę. W opisie amerykańskiego zgłoszenia patentowego nr 09/015 394 złożonego 29 stycznia 1998, przedstawiono absorbowalne kompozycje o przedłużonym uwalnianiu czynnika bioaktywnego. W opisie amerykańskiego zgłoszenia patentowego nr 09/121 653 złożonego 23 lipca 1998, przedstawiono proces do wytwarzania mikrocząsteczek zawierających środek terapeutyczny taki jak peptyd w procesie olej w wodzie. W opisie amerykańskiego zgłoszenia patentowego nr 09/131 472 złożonego 10 sierpnia 1998, przedstawiono kompleksy zawierające środek terapeutyczny, taki jak peptyd i fosforylowany polimer. W opisie zgłoszenia patentowego US nr 09/184 413 złożonego 2 listopada 1998, przedstawiono kompleksy zawierające środek terapeutyczny, taki jak peptyd i polimer niosący nie polimeryzujący lakton. Wskazówki opisanych powyżej patentów i zgłoszeń patentowych są załączone jako odnośniki.
Jeśli nie stwierdzono inaczej, wszystkie techniczne i naukowe określenia mają te same znaczenia jak ogólnie zrozumiałe przez specjalistę w dziedzinie, do której należy niniejszy wynalazek. Również wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, patenty i inne odnośniki wymienione w opisie są załączone jako odnośniki.
Następujące przykłady przestawiają sposoby syntetycznego otrzymywania peptydu według wynalazku, które są dobrze znane specjalistom w dziedzinie. Inne metody są również znane specjalistom w dziedzinie. Przykł ady stanowi ą jedynie ilustracje i nie mają ograniczać zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
[D-Ala8,Ala17,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]-GLP-1(7-34)NH2
Żywicę benzhydryloamino-polistyrenową (Advanced ChemTech, Inc. Louisville, KY) (0,9 g, 0,3 mmole) w postaci z jonami chlorkowymi umieszczono w naczyniu reakcyjnym aparatu Advanced ChemTech Peptide Synthetizer Model 200 zaprogramowanym tak, aby przeprowadzał następujący cykl reakcji: (a) chlorek metylenu; (b) 33% kwas trifluorooctowy w chlorku metylenu (2 razy po 1 i 15 min każdy); (c) chlorek metylenu; (d) etanol; (e) chlorek metylenu; (f) 10% diizopropyloetyloamina w chlorku metylenu.
Zneutralizowaną żywicę mieszano z Boc-Gaba i diizopropylokarbodiimidem (3 mmole każdy) w chlorku metylenu przez 1 godzinę i otrzymaną żywicę aminokwasową poddano następnie cyklowi reakcji w etapach (a) do (f) zgodnie z powyższym programem przemywania. Następujące aminokwasy (3 mmole) następnie dołączano kolejno stosując tą samą procedurę: Boc-Val, Boc-Leu, Boc-3-Pal, Boc-Ala, Boc-Ile, Boc-Phe, Boc-Ala, Boc-Lys(2-CI-Z), Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Glu(Bzl), Boc-Leu, Boc-3-Pal, Boc-Ser(Bzl), Boc-Ala, Boc-Val, Boc-Asp(Bzl), Boc-Ser(Bzl), Boc-Thr(BzI), Boc-Phe, Boc-Thr(Bzl), Boc-Gly, Boc-Glu(Bzl), Boc-D-Ala, Boc-His(Bom).
Żywicę o całkowitej sekwencji peptydowej zmieszano z anizolem (5 ml), ditiotreitolem (100 mg) i bezwodnym fluorowodorem (35 ml) w temperaturze okoł o 0°C i mieszano przez okoł o 45 min. Nadmiar fluorowodoru szybko odparowano w strumieniu suchego azotu i wolny peptyd wytrącono i przemyto eterem. Nie oczyszczony peptyd następnie rozpuszczono w minimalnej ilości rozcieńczonego ® kwasu octowego i eluowano w kolumnie (2,5 x 25 cm) VYDAC® oktadecylosilanokrzemionkowej (10 mM) i wymywano liniowym gradientem 20-60% acetonitrylu przez około 1 godz. w 0,1 kwasie trifluorooctowym w wodzie. Frakcje sprawdzano przy pomocy chromatografii cienkowarstwowej i analitycznej wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (40-70% B przy 1 %/min; r.t.: 14,1 min) i połączono aby otrzymać maksymalną czystość a nie wydajność. W wyniku powtórzonej liofilizacji roztworu z wody otrzymano produkt (49,9 mg) w postaci białego, puszystego proszku.
Stwierdzono, że produkt jest jednorodny w wyniku HPLC i TLC. Analiza aminokwasowa kwaśnego hydrolizatu potwierdziła skład peptydu. W wyniku spektrometrii masowej z desorpcją laserową otrzymano masę cząsteczkową 2880 (Oblicz. M + H 2873).
P r z y k ł a d 2
Synteza niższych alkiloamidów peptydowych
Peptydy zostały utworzone na żywicy O-benzylopolistyrenowej (często określanej jako żywica Merrifielda) stosując protokół Boc otrzymywania aminokwasów opisany w przykładzie 1, z wyjątkiem,
PL 208 751 B1 że karboksylowe łańcuchy boczne aminokwasów Asp i Glu zostały zabezpieczone grupą Fm (ester fluorenylometylowy). Całkowite żywice peptydowe przeprowadzono w zawiesinę w rozcieńczonych roztworach DMF odpowiednich niższych alkiloaminach (takich jak etyloamina, propyloamina, fenyloetyloamina, 1,2-diaminoetan, itp.) i mieszano w temperaturze około 60°C (przez około 18 godzin), następnie przesączono, usunięto rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem i roztarto na proszek olej z rozszczepionymi peptydami z eterem, otrzymano jako ciało stałe, zabezpieczony peptyd alkiloamidowy. Związek ten następnie poddano reakcji odszczepienia HF, aby usunąć dodatkowe grupy zabezpieczające łańcuchy boczne i oczyszczono metodą HPLC, jak opisano w przykładzie 1.
P r z y k ł a d y 3-48
Przykłady 3-48 przeprowadzono zasadniczo zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, ale stosując odpowiednie zabezpieczone aminokwasy otrzymując określone peptydy. MS otrzymano w wyniku spektrometrii masowej z desorpcją laserową (NA oznacza nie oznaczone).
P r z y k ł a d 3: [D-Ala8,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; MS = 2971,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2974,4.
P r z y k ł a d 4: [Ala18,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; MS = 2954,4; obliczona masa cząsteczkowa = 2958,4.
P r z y k ł a d 5: [Ala15,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; MS = 2943,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2946,3.
P r z y k ł a d 6: [Ala14,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; MS = 2956,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2958,4.
P r z y k ł a d 7: [Ala22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; MS = 2981,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2988,4.
P r z y k ł a d 8: [Ala15,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; MS = 2928,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2930,4,
P r z y k ł a d 9: [Ala17,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; MS = 2955,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2958,4.
P r z y k ł a d 10: [Ala22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2896,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2888,3.
P r z y k ł a d 11: [Ala15,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2852,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2844,3.
P r z y k ł a d 12: [Ala17,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2880,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2872,3.
P r z y k ł a d 13: [Ala16,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2870,0: obliczona masa cząsteczkowa = 2872,3.
P r z y k ł a d 14: [Ala21,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = NA.
P r z y k ł a d 15: [Ala22,23,26,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2832,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2831,2.
P r z y k ł a d 16: [Ala22,23,27,32,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2855,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2846,2.
P r z y k ł a d 17: [Ala22,23,26,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2729,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2732,0.
P r z y k ł a d 18: [Ala22,23,27,31,3-Pal19,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2711,6; obliczona masa cząsteczkowa = 2712,0.
P r z y k ł a d 19: [Ala22,23,27,29,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2712,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2713,0.
P r z y k ł a d 20: (Ala22,23,27,29,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2746,9; obliczona masa cząsteczkowa = 2747,1.
P r z y k ł a d 21: [Ala23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2777,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2775,1.
P r z y k ł a d 22: [Ala20,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2742,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2747,1.
P r z y k ł a d 23: Ala22-23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2786,7; obliczona masa cząsteczkowa = 2789,1.
P r z y k ł a d 24: Ala17,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2771,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2773,1.
PL 208 751 B1
P r z y k ł a d 25: (D-Ala10,Ala22,23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2802,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2803,2.
P r z y k ł a d 26: [D-Ala8,Ala17,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2905,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2901,3.
P r z y k ł a d 27: [Ala17,23,27,3-Pal19,26,31]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2920,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2921,3.
P r z y k ł a d 28: [D-Ala8,Aa17,3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2908,0 (sól sodowa); obliczona masa cząsteczkowa = 2885,3.
P r z y k ł a d 29: [Ala17,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2907,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2901,3.
P r z y k ł a d 30: [D-Ala8,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Tle29]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2906;0; obliczona masa cząsteczkowa = 2901,3.
P r z y k ł a d 31: [D-Ala8,Ala1 masa cząsteczkowa = 2915,4.
P r z y k ł a d 32: [D-Ala8,Ala1 na masa cząsteczkowa = 2858,2.
7,3-Pal19,31,Tle16]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2914,0; obliczona 7,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2856,8; obliczoP r z y k ł a d 34: [D-Ala22,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2871,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2872,3.
P r z y k ł a d 35: [Aib8,Ala17, masa cząsteczkowa = 2872,3.
P r z y k ł a d 36: [D-Ala8,Ala1 sa cząsteczkowa = 2787,2.
P r z y k ł a d 37: [Aib8,Ala17,22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2800,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2801,2.
P r z y k ł a d 38: [Ala17,18,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2842,5; obliczona 7,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2875,0; obliczona ,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2786,0; obliczona mamasa cząsteczkowa = 2842,2.
P r z y k ł a d 39: [Ala17,23,27 masa cząsteczkowa = 2872,3.
P r z y k ł a d 40: [Tle16,Ala masa cząsteczkowa = 2872,3.
,3-Pal19,31,Tle33,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2871,0; obliczona 7,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2870,0; obliczona
P r z y k ł a d 41: (N-Me-D-Ala8,Ala17,22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2795,0; obliczona masa cząsteczkowa = 2801,2.
P r z y k ł a d 42: [Aib8,Ala1 sa cząsteczkowa = 2785,2.
P r z y k ł a d 43: [Ala17,18,22 czona masa cząsteczkowa = 2870,3.
22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; MS = 2784,2; obliczona ma,3-Pal19,31,Tle16,20,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2871,9; obliP r z y k ł a d 44: [D-Ala8,Ala17,18,22,23,27,3-Pal19,31,Tle16,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2870,0;
obliczona masa cząsteczkowa = 2870,3.
P r z y k ł a d 45: [D-Ala8,22,Ala17,18 liczona masa cząsteczkowa = 2856,3.
P r z y k ł a d 46: [D-Ala8,18,Ala17,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34 P r z y k ł a d 47: [D-Ala8,17,Ala18,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34 P r z y k ł a d 48: [D-Ala8,Ala17,18,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34 czona masa cząsteczkowa = 2856,3.
P r z y k ł a d 49 ,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2856,3: obhGLP-1(7-34)-NH2; MS = NA. hGLP-1(7-34)-NH2; MS = NA. ]hGLP-1(7-34)-NH2; MS = 2861,6; obli[Aib8,A6c32]hGLP-1(7-36)NH2
Peptyd tytułowy zsyntetyzowano na urządzeniu do syntezy peptydów Applied Biosystems (Foster City, CA) model 430A, który został zmodyfikowany, aby przeprowadzać przyśpieszoną syntezę peptydów Boc na stałym nośniku, patrz Schnolzer i wsp., Int. J. Peptide Protein Res., 40: 180 (1992). Stosowano żywicę 4-metylobenzohydryloaminową (MBHA) (Peninsula, Belmont, CA) z podstawieniem 0,91 mmol/g. Stosowano aminokwasy Boc (Bachem, CA, Torrance, CA; Nova Biochem.; LaJolla, CA) z nastę pują cym zabezpieczeniem dla ł a ń cuchów bocznych: Boc-Ala-OH, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Asp(OcHex)-OH, Boc-Tyr(2BrZ)-OH, Boc-His(DNP)-OH, Boc-Val-OH, Boc-Leu-OH, Boc-Gly-OH, Boc-GIn-OH, Boc-Ile-OH, Boc-Lys(2CIZ)-OH, Boc-Thr(Bzl)-OH, Boc-A6c-OH, Ser(Bzl)-OH, Boc-Phe-OH, Boc-Aib-OH, Boc-Glu(OcHex)-OH i Boc-Trp(Fm)-OH. Syntezę prowadzono w skali 0,20 mmola. Grupy Boc usuwano działając 100% TFA przez 2 x 1 min. Aminokwasy Boc (2,5 mmol) wstępnie akPL 208 751 B1 tywowano HBTU (2,0 mmol) i DIEA (1,0 ml) w 4 ml DMF i sprzęgano bez wstępnej neutralizacji soli TFA żywicy peptydowej. Czasy łączenia wynosiły około 5 min z wyjątkiem dla reszt Boc-Aib-OH i Boc-A6c-OH i następujących reszt Boc-Trp(Fm)-OH i Boc-His(DNP)-OH, w których czasy łączenia wynosiły około 2 godzin.
Na zakończenie składania łańcucha peptydowego, żywicę poddano działaniu roztworu 20% merkaptoetanolu/10% DIEA w DMF przez 2 x 30 min, aby usunąć grupę DNP na łańcuchu bocznym His. N-końcową grupę Boc następnie usuwano działając 100% TFA przez 2 x 2 min. Po neutralizacji żywicy peptydowej 10% DIEA w DMF (1 x 1 min), grupę formylową łańcucha bocznego Trp usuwano działając roztworem 15% etanolamina/15% woda/70% DMF przez 2 x 30 min. Częściowo pozbawiona grup zabezpieczających żywica peptydowa została przemyta DMF i DCM i wysuszona pod zmniejszonym ciśnieniem. Końcowe cięcie zostało przeprowadzone przez mieszanie żywicy peptydowej w 10 ml HF zawierającego 1 ml anizolu i ditiotreitolu (24 mg) w temperaturze 0°C przez około 75 min. HF usuwano za pomocą przepuszczania azotu. Pozostałość przemyto eterem (6 x 10 ml) i ekstrahowano 4N HOAc (6 x 10 ml).
Mieszaninę peptydową w ekstrakcie wodnym oczyszczono za pomocą preparatywnej wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej o odwróconej fazie (HPLC) stosując kolumnę o odwróconej fazie VYDAC® C18 (Nest Group, Southborough, MA). Kolumnę wymywano liniowym gradientem (20% do 50% roztworu B przez 105 min) przy szybkości przepływu 10 ml/min (roztwór A = woda zawierająca 0,1% TFA; roztwór B = acetonitryl zawierający 0,1% TFA). Frakcje zbierano i sprawdzano metodą analitycznej HPLC. Frakcje zawierające czysty produkt sprzęgano i liofilizowano, aż były suche. Otrzymano 92 mg białego ciała stałego. Czystość wynosiła > 99% w oparciu o analizę metodą analitycznej HPLC. W wyniku analizy spektrometrycznej masowej w strumieniu elektronów uzyskano masę cząsteczkową 3324,2 (obliczona masa cząsteczkowa wynosi 3323,7).
Synteza innych związków według wynalazku może być prowadzona w ten sam sposób jak opisano dla syntezy [Aib8,A6c32]hGLP-1(7-36)NH2 w przykładzie 49 powyżej, lecz stosując odpowiednie zabezpieczone aminokwasy w zależności od żądanego peptydu.
[(Na-HEPES-His)7]hGLP-1(7-36)NH2 [HEPES oznacza (4-(2hydroksyetylo)-1-piperazynoetanosulfonowy acid)] mogą być zsynetyzowane następująco: po złożeniu długiego łańcucha peptydowego na żywicy MBHA (0,20 mmola), żywicę peptydową poddano działaniu 100% TFA (2 x 2 min.) i przemyto DMF i DCM. Ż ywicę następnie neutralizowano 10% DIEA w DMF przez okoł o 2 min. Po przemyciu DMF i DCM, żywicę poddano działaniu 0,23 mmola chlorku 2-chloro-1-etanosulfonylu i 0,7 mmola DIEA w DMF przez okoł o 1 godzinę . Ż ywicę przemyto DMF i DCM i poddano dział aniu 1,2 mmola 2-hydroksyetylopiperazyny przez około 2 godziny. Żywicę przemyto DMF i DCM i poddano działaniu różnych odczynników [(1) 20% merkaptoetanol/10% DIEA w DMF i (2) 15% etanoloamina/15% woda/70% DMF] aby usunąć grupę DNP z łańcucha bocznego His i grupy formylowej z bocznego łańcucha Trp, jak opisano powyżej, zanim przeprowadzono końcowe cięcie HF peptydu z żywicy.
[(Na-HEPA-His)7]hGLP-1(7-36)NH2 ([(4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazynoacetylo)-His7]hGLP-1(7-36)NH2) może być otrzymany zasadniczo według procedury opisanej powyżej dla otrzymania [(Na-HEPES-His)7]hGLP-1(7-36)NH2 z wyjątkiem, że bezwodnik 2-bromooctowy został zastosowany zamiast chlorku 2-chloro-1-etanosulfonylu.
P r z y k ł a d y 50-78
Przykłady 50-78 przeprowadzono zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 49, lecz stosując odpowiednie zabezpieczone aminokwasy.
P r z y k ł a d 50: [A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2; MS =3322,3; obliczona masa cząsteczkowa =
3321.7.
P r z y k ł a d 51: [A6c8]hGLP-1(8-36)-NH2; MS = 3214,5; obliczona masa cząsteczkowa =
3214.7.
P r z y k ł a d 52: [A6c8]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3351,5; obliczona masa cząsteczkowa =
3351.8.
P r z y k ł a d 53: [A6c16,20]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3335,9; obliczona masa cząsteczkowa =
3335.8.
P r z y k ł a d 54: [A6c29,32]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3321,7; obliczona masa cząsteczkowa =
3321,7.
P r z y k ł a d 55: [A6c20,Aib24]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3323,6; obliczona masa cząsteczkowa = 3323,7.
PL 208 751 B1
P r z y k ł a d 56: [Aib24,A6c29,32]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3335,7; obliczona masa cząsteczkowa = 3335,8.
P r z y k ł a d 57: [A6c16,29,32]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3347,7; obliczona masa cząsteczkowa =
3347.8.
P r z y k ł a d 58: [A5c8]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3337,3; obliczona masa cząsteczkowa =
3337.8.
P r z y k ł a d 59: [A5c8,A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3361,4 obliczona masa cząsteczkowa = 3361,8.
P r z y k ł a d 60: [Aib8,A6c32]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3323,2; obliczona masa cząsteczkowa = ib8,25]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3325,8; obliczona masa cząsteczkowa = ib8,24]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3325,8; obliczona masa cząsteczkowa =
8,30
| 3323,7. | ||||||
| P | r z | y | k ł | a | d | 61 |
| 3325,7. | ||||||
| P | r z | y | k ł | a | d | 62 |
| 3325,7. | ||||||
| P | r z | y | k ł | a | d | 63 |
| 3325,7. | ||||||
| P | r z | y | k ł a d | 64: |
= 3351,8.
P r z y k ł a d 65: [Aib8,Cha32]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3352,0; obliczona masa cząsteczkowa = 3351,8.
P
3312.7.
P
3323.7.
P r z y k ł a d 68: [Aib8,A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3335,3; obliczona masa cząsteczkowa = 3335,7.
P r z y k ł a d 69: [Aib8,22]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3339,8; obliczona masa cząsteczkowa =
3339.8.
P r z y k ł a d 70: [Aib8,e-Ala22]hGLP-1 (7-36)-NH2; MS = 3325,6; obliczona masa cząsteczkowa
P r z y k ł a d 66: [Aib8,Glu23]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3311,7; obliczona masa cząsteczkowa = P r z y k ł a d 67: [Aib8,A6c20]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3323,6; obliczona masa cząsteczkowa = = 3325,8.
P
3368,8.
P
3289.7.
P
3323.7.
P r z y k ł a d 74: [Aib8,A6c33]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3338,0; obliczona masa cząsteczkowa =
3337.8.
P r z y k ł a d 75: [Aib8,14]hGLP-1(7-36)NH2; MS = 3309,8; obliczona masa cząsteczkowa =
3309,7.
P r z y k ł a d 76: [Aib8,18]hGLP-1(7-36)NH2; MS = 3309,7; obliczona masa cząsteczkowa =
3309,7.
P r z y k ł a d 77: [Aib8,17]hGLP-1(7-36)NH2; MS = 3309,4; obliczona masa cząsteczkowa =
3309,7.
P r z y k ł a d 78: [Aib8,D-Arg26]hGLP-1(7-36)NH2; MS - 3310,7; obliczona masa cząsteczkowa
P r z y k ł a d 71: [Aib8,Lys25]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3369,0; obliczona masa cząsteczkowa =
P r z y k ł a d 72: [Aib8,A6c12]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3289,8; obliczona masa cząsteczkowa =
P r z y k ł a d 73: [Aib8,A6c29]hGLP-1(7-36)-NH2; MS = 3323,9; obliczona masa cząsteczkowa = = 3311,73.
Claims (4)
1. Związek wybrany z grupy obejmującej [D-Ala8, Ala17,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]-GLP-1(7-34)NH2;
[D-Ala8,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2;
[Ala18,23,27, 3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; [Ala16,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; [Ala14,23,27,3-Pal19,31)hGLP-1(7-35)-NH2; [Ala22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; [Ala15,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; [Ala17,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-35)-NH2; [Ala22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [Ala15,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [Ala17,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [Ala18,20,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [Ala21,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [Ala22,23,26,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [Ala22,23,27,32,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [A|a22,23,26,27,3Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; [Ala22,23,27,31,3-Pal19,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; [Ala22,23,27,28,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; [Ala22,23,27,29,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; [Ala23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; [Ala20,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; [Ala22,23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; [Ala17,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; [D-Ala10,Ala22,23,27,3-Pal19,31,Gaba33]hGLP-1(7-33)-NH2; [D-Ala8,Ala17,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2; [Ala17,23,27,3-Pal19,26,31]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,Ala17,3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2; [Ala17,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Tle29]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Tle16]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala22,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [Alb8,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,Ala17,22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; [Alb8,Ala17,22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; [Ala17,18,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [Ala17,23,27,3-Pal19,31,Tle33,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [Tle16,Ala17,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [N-Me-D-Ala8,Ala17,22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; [Alb8,Ala17,18,22,23,27,3-Pal19,31]hGLP-1(7-33)-NH2; [Ala17,18,22,23,27,3-Pal19,31,Tle16,20,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,Ala17,18,22,23,27,3-Pal19,31,Tle16,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,22, Ala17,18,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,18, Ala17,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,17,Ala18,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; [D-Ala8,Ala17,18,22,23,27,3-Pal19,31,Gaba34]hGLP-1(7-34)-NH2; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
2. Związek wybrany z grupy obejmującej:
[Aib8,A6c32]hGLP-1(7-36)NH2;
[A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[A6c8]hGLP-1(8-36)-NH2;
[A6c8]hGLP-1(7-36)-NH2;
[A6c16,20]hGLP-1(7-36)-NH2;
PL 208 751 B1 [A6c29,32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[A6c20,Aib24]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib24,A6c29,32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[A6c16,29,32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[A5c8]hGLP-1(7-36)-NH2;
[A5c8,A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,A6c32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,25]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,24]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,30]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,Cha20]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,Cha32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,GIu23]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,A6c20]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,A6c20,32]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,22]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,e-Ala22]hGLP-1 (7-36)-NH2;
[Aib8,Lys25]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,A6c12]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,A6c29]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,A6c33]hGLP-1(7-36)-NH2;
[Aib8,14]hGLP-1(7-36)NH2;
[Aib8,18]hGLP-1(7-36)NH2;
[Aib8,17]hGLP-1(7-36)NH2;
[Aib8,D-Arg;26]hGLP-1(7-36)NH2;
oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków.
3. Kompozycja terapeutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1 albo 2 oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozcieńczalnik.
4. Zastosowanie skutecznej ilości związku określonego w zastrz. 1 albo 2 do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej cukrzycę typu I i cukrzycę typu II.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11118698P | 1998-12-07 | 1998-12-07 | |
| US20683398A | 1998-12-07 | 1998-12-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL208751B1 true PL208751B1 (pl) | 2011-06-30 |
Family
ID=26808707
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393611A PL393611A1 (pl) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje zawierające takie związki oraz zastosowanie takich związków |
| PL349609A PL205713B1 (pl) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie tych związków |
| PL385112A PL208751B1 (pl) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje zawierające takie związki oraz zastosowanie takich związków |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL393611A PL393611A1 (pl) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje zawierające takie związki oraz zastosowanie takich związków |
| PL349609A PL205713B1 (pl) | 1998-12-07 | 1999-12-07 | Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz zastosowanie tych związków |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7368427B1 (pl) |
| EP (2) | EP1137666B9 (pl) |
| JP (3) | JP2002538081A (pl) |
| KR (1) | KR100458748B1 (pl) |
| CN (2) | CN100334109C (pl) |
| AT (1) | ATE394423T1 (pl) |
| AU (1) | AU770609B2 (pl) |
| BR (1) | BR9916027A (pl) |
| CA (1) | CA2352573C (pl) |
| CZ (2) | CZ303120B6 (pl) |
| DE (1) | DE69938669D1 (pl) |
| DK (1) | DK1137666T5 (pl) |
| ES (1) | ES2302390T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0104579A3 (pl) |
| IL (2) | IL143481A0 (pl) |
| NO (2) | NO330293B1 (pl) |
| PL (3) | PL393611A1 (pl) |
| PT (1) | PT1137666E (pl) |
| RU (1) | RU2208015C2 (pl) |
| TW (2) | TWI262925B (pl) |
| WO (1) | WO2000034332A1 (pl) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303120B6 (cs) * | 1998-12-07 | 2012-04-11 | Societe De Conseils De Recherches Et Dapplications Scientifiques S. A. | Sloucenina a farmaceutický prostredek |
| EP2322545A1 (en) | 1998-12-07 | 2011-05-18 | Ipsen Pharma | Analogues of GLP-1 |
| EP1305338A2 (en) * | 2000-08-02 | 2003-05-02 | Theratechnologies Inc. | Modified peptides with increased potency |
| EP1970072A1 (en) * | 2000-09-18 | 2008-09-17 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 peptides for the treatment of hyperparathyroidism |
| US7186683B2 (en) | 2000-09-18 | 2007-03-06 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders |
| US7371721B2 (en) | 2000-09-18 | 2008-05-13 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes |
| EP1330261B1 (en) * | 2000-10-20 | 2010-06-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a glp-1 peptide |
| ATE416784T1 (de) | 2000-12-01 | 2008-12-15 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur herstellung einer zubereitung mit einer bioaktiven substanz |
| EP2275117B1 (en) | 2001-07-31 | 2016-10-26 | The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | GLP-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof |
| AU2012202081B2 (en) * | 2001-07-31 | 2014-09-25 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | GLP-1 Exendin-4 peptide analogs and uses thereof |
| US7238671B2 (en) | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| WO2003033671A2 (en) | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| BR0312871A (pt) | 2002-07-23 | 2007-07-10 | Sod Conseils Rech Applic | análogos de grelina, método para identificação de um composto capaz de se ligar a um receptor de ghs e usos de tais análogos |
| WO2004066966A2 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Peptide yy analogs |
| CN101942018A (zh) * | 2003-02-19 | 2011-01-12 | 益普生制药股份有限公司 | Glp-1的类似物 |
| KR20060013369A (ko) * | 2003-03-28 | 2006-02-09 | 독립행정법인농업생물자원연구소 | 재조합 단백질이 다량 생산되는 식물 저장 기관의 생산방법 및 신규 재조합 단백질 |
| US7094800B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7008957B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-03-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7094794B2 (en) | 2003-07-28 | 2006-08-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use |
| DE10335092B3 (de) | 2003-08-01 | 2005-02-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| EP1711523B1 (en) * | 2003-12-16 | 2012-10-10 | Ipsen Pharma | Analogues of glp-1 |
| EP1694278A4 (en) * | 2003-12-16 | 2009-08-12 | Ipsen Pharma | GLP-1 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| CA2552526A1 (en) | 2004-01-08 | 2005-07-21 | Theratechnologies Inc. | Glucagon-like peptide-1 analogs with long duration of action |
| US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
| TW200611704A (en) | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| EP2351776A1 (en) * | 2005-06-13 | 2011-08-03 | Imperial Innovations Limited | Oxyntomodulin analogues and their effects on feeding behaviour |
| EP1943275B1 (en) * | 2005-11-01 | 2010-06-16 | Activotec SPP Limited | Insulinotropic compounds and uses thereof |
| US8293869B2 (en) | 2005-12-16 | 2012-10-23 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of GLP-1 |
| EP2573111A1 (en) | 2006-04-20 | 2013-03-27 | Amgen Inc. | GLP-1 compounds |
| EP2021014A1 (en) | 2006-05-26 | 2009-02-11 | Brystol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
| ES2628063T3 (es) * | 2007-01-05 | 2017-08-01 | Indiana University Research And Technology Corporation | Análogos de glucagón que muestran una mayor solubilidad en tampones de pH fisiológicos |
| JP2010538069A (ja) * | 2007-09-07 | 2010-12-09 | イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ | エキセンディン−４およびエキセンディン−３の類似体 |
| KR20110039230A (ko) * | 2008-06-17 | 2011-04-15 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 생리학적 ｐＨ 완충액에서 강화된 용해도 및 안정성을 나타내는 글루카곤 유사체 |
| BRPI0923853A2 (pt) * | 2008-12-29 | 2016-01-12 | Panacea Biotec Ltd | análogos de gpl-1 e usos dos mesmos. |
| RU2580317C2 (ru) * | 2010-06-24 | 2016-04-10 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Пептидные пролекарства, принадлежащие к суперсемейству амид-содержащих глюкагонов |
| WO2012054861A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Nektar Therapeutics | Glp-1 polymer conjugates having a releasable linkage |
| WO2012054822A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Nektar Therapeutics | Pharmacologically active polymer-glp-1 conjugates |
| US9278910B2 (en) | 2011-05-31 | 2016-03-08 | Receptos, Inc. | GLP-1 receptor stabilizers and modulators |
| CN104080767A (zh) | 2011-12-12 | 2014-10-01 | 瑞塞普托斯公司 | 新的glp-1受体调节剂 |
| CN102584982B (zh) * | 2012-02-10 | 2014-02-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种纯化固相合成利拉鲁肽粗肽的方法 |
| EP2873422A4 (en) | 2012-07-10 | 2015-12-30 | Takeda Pharmaceutical | PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR INJECTION |
| PE20151770A1 (es) | 2013-05-28 | 2015-12-11 | Takeda Pharmaceutical | Compuesto peptidico |
| CN103285379A (zh) * | 2013-06-09 | 2013-09-11 | 南方医科大学 | Glp-1用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物的用途 |
| EA030857B1 (ru) | 2013-06-11 | 2018-10-31 | Селджин Интернэшнл Ii Сарл | Новые модуляторы рецептора glp-1 |
| CN107074820B (zh) | 2014-07-25 | 2021-05-18 | 赛尔基因第二国际有限公司 | Glp-1受体调节剂 |
| JP2018012644A (ja) * | 2014-11-26 | 2018-01-25 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド化合物 |
| CA2969944A1 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Celgene International Ii Sarl | Glp-1 receptor modulators |
| KR20220070057A (ko) | 2015-03-09 | 2022-05-27 | 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 |
| MY197023A (en) | 2015-12-23 | 2023-05-22 | Amgen Inc | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists |
| DK3393496T3 (en) | 2015-12-23 | 2023-11-13 | Univ Johns Hopkins | Long-acting glp-1r agonist as a therapy of neurological and neurodegenerative conditions |
| EP3467106A4 (en) | 2016-05-24 | 2020-02-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | PEPTIDE COMPOUND |
| US10683334B2 (en) | 2016-06-02 | 2020-06-16 | Indiana University Research And Technology Corporation | Aqueously soluble and chemically stable glucagon peptides |
| JOP20190177A1 (ar) | 2017-01-17 | 2019-07-16 | Amgen Inc | طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr) |
| AU2018249822A1 (en) | 2017-04-03 | 2019-10-31 | Coherus Biosciences Inc. | PPArgamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
| CN109942696A (zh) * | 2017-12-21 | 2019-06-28 | 中国药科大学 | 长效化胰高血糖素样肽－1（glp－1）类似物及其应用 |
| CN116970062B (zh) * | 2022-04-29 | 2024-04-09 | 南京知和医药科技有限公司 | 一种超长效glp-1多肽衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1539498A (en) | 1925-05-26 | And fifteen | ||
| US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| EP0512042B1 (en) | 1990-01-24 | 1998-04-08 | BUCKLEY, Douglas I. | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
| DK36392D0 (da) * | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
| AU671117B2 (en) * | 1992-06-15 | 1996-08-15 | Scios Inc. | Glucagon-like peptide and insulinotropin derivatives |
| US5672659A (en) | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| US5705483A (en) * | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| US5595760A (en) | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| US5665702A (en) | 1995-06-06 | 1997-09-09 | Biomeasure Incorporated | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
| CA2243718A1 (en) | 1996-02-06 | 1997-08-14 | Eli Lilly And Company | Diabetes therapy |
| US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| PT944648E (pt) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk As | Derivados do glp-1. |
| US5916883A (en) | 1996-11-01 | 1999-06-29 | Poly-Med, Inc. | Acylated cyclodextrin derivatives |
| UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| AU6586298A (en) * | 1997-03-31 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptide-1 analogs |
| WO1999043705A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | N-terminally truncated glp-1 derivatives |
| FR2777283B1 (fr) | 1998-04-10 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6720407B1 (en) | 1998-08-28 | 2004-04-13 | Eli Lilly And Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| EP2322545A1 (en) | 1998-12-07 | 2011-05-18 | Ipsen Pharma | Analogues of GLP-1 |
| CZ303120B6 (cs) * | 1998-12-07 | 2012-04-11 | Societe De Conseils De Recherches Et Dapplications Scientifiques S. A. | Sloucenina a farmaceutický prostredek |
| AU1269501A (en) | 1999-11-12 | 2001-05-30 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration |
-
1999
- 1999-12-07 CZ CZ20011895A patent/CZ303120B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 CZ CZ20120110A patent/CZ303399B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 BR BR9916027-7A patent/BR9916027A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 EP EP99960657A patent/EP1137666B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 HU HU0104579A patent/HUP0104579A3/hu unknown
- 1999-12-07 AU AU17512/00A patent/AU770609B2/en not_active Ceased
- 1999-12-07 RU RU2001118839/04A patent/RU2208015C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 PL PL393611A patent/PL393611A1/pl unknown
- 1999-12-07 IL IL14348199A patent/IL143481A0/xx unknown
- 1999-12-07 EP EP08005960A patent/EP1992641A3/en not_active Withdrawn
- 1999-12-07 PT PT99960657T patent/PT1137666E/pt unknown
- 1999-12-07 CN CNB998141852A patent/CN100334109C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 PL PL349609A patent/PL205713B1/pl unknown
- 1999-12-07 CA CA2352573A patent/CA2352573C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 DE DE69938669T patent/DE69938669D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 DK DK99960657T patent/DK1137666T5/da active
- 1999-12-07 JP JP2000586774A patent/JP2002538081A/ja active Pending
- 1999-12-07 KR KR10-2001-7007050A patent/KR100458748B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 ES ES99960657T patent/ES2302390T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 CN CN2007101410499A patent/CN101108878B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 AT AT99960657T patent/ATE394423T1/de active
- 1999-12-07 WO PCT/US1999/028929 patent/WO2000034332A1/en active Application Filing
- 1999-12-07 US US09/856,676 patent/US7368427B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-07 PL PL385112A patent/PL208751B1/pl unknown
-
2000
- 2000-01-07 TW TW088121393A patent/TWI262925B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 TW TW095106593A patent/TWI339208B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-31 IL IL143481A patent/IL143481A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-06 NO NO20012787A patent/NO330293B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-10-13 JP JP2005298418A patent/JP2006077022A/ja active Pending
-
2008
- 2008-05-06 US US12/115,976 patent/US20090149378A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-08-14 JP JP2009188046A patent/JP2010001301A/ja active Pending
-
2010
- 2010-03-04 NO NO20100307A patent/NO20100307L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208751B1 (pl) | Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje zawierające takie związki oraz zastosowanie takich związków | |
| US8138305B2 (en) | Analogues of GLP-1 | |
| EP1594529B1 (en) | Analogues of glp-1 | |
| EP1359159A2 (en) | Analogues of GLP-1 | |
| MXPA01005763A (en) | Glp-1 analogues |