JP2010001301A - Glp−1の類似体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】Bocアミノ酸プロトコールを使用して、O−ベンジル−ポリスチレン樹脂上でペプチドを組み立てる。完成したペプチド−樹脂を好適な低級アルキルアミンの薄いDMF溶液に懸濁させ、加熱撹拌し、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、開裂したペプチド油分をエーテルで粉砕して、固形の、保護下アルキルアミドペプチドを得る。次いで、これをHFで開裂させ、追加の側鎖保護基を除去し、HPLCで精製する。
【選択図】なし
Description
本発明は、グルカゴン様ペプチド−1のペプチド類似体、その製剤的に許容される塩、哺乳動物を治療するためにそのような類似体を使用する方法、及びそのために有用な、前記類似体を含んでなる医薬組成物に向けられている。
1つの側面では、本発明は、式(I)の化合物に向けられている
(R2R3)−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A29−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−R1 (I)
[式中:
A7はL−His、Ura、Paa、Pta、D−His、Tyr、3−Pal、4−Pal、Hppa、Tma−His、Ampであるか又は削除され(但し、A7がUra、Paa、Pta又はHppaである場合、R2及びR3は削除される);
A8はAla、D−Ala、Aib、Acc、N−Me−Ala、N−Me−D−Ala、Arg又はN−Me−Glyであり;
A9はGlu、N−Me−Glu、N−Me−Asp又はAspであり;
A10はGly、Acc、Ala、D−Ala、Phe又はAibであり;
A11はThr又はSerであり;
A12はPhe、Acc、Aic、Aib、3−Pal、4−Pal、β−Nal、Cha、Trp又はX1−Pheであり;
A13はThr又はSerであり;
A14はSer、Thr、Ala又はAibであり;
A15はAsp、Ala、D−Asp又はGluであり;
A16はVal、D−Val、Acc、Aib、Leu、Ile、Tle、Nle、Abu、Ala、D−Ala、Tba又はChaであり;
A17はSer、Ala、D−Ala、Aib、Acc又はThrであり;
A18はSer、Ala、D−Ala、Aib、Acc又はThrであり;
A19はTyr、D−Tyr、Cha、Phe、3−Pal、4−Pal、Acc、β−Nal、Amp又はX1−Pheであり;
A20はLeu、Ala、Acc、Aib、Nle、Ile、Cha、Tle、Val、Phe又はX1−Pheであり;
A21はGlu、Ala又はAspであり;
A22はGly、Acc、Ala、D−Ala、β−Ala又はAibであり;
A23はGln、Asp、Ala、D−Ala、Aib、Acc、Asn又はGluであり;
A24はAla、Aib、Val、Abu、Tle又はAccであり;
A25はAla、Aib、Val、Abu、Tle、Acc、Lys、Arg、hArg、Orn、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)又はHN−CH((CH2)e−X3)−C(O)であり;
A26はLys、Ala、3−Pal、4−Pal、Arg、hArg、Orn、Amp、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)又はHN−CH((CH2)e−X3)−C(O)であり;
A27はGlu、Ala、D−Ala又はAspであり;
A28はPhe、Ala、Pal、β−Nal、X1−Phe、Aic、Acc、Aib、Cha又はTrpであり;
A29はIle、Acc、Aib、Leu、Nle、Cha、Tle、Val、Abu、Ala、Tba又はPheであり;
A30はAla、Aib、Accであるか又は削除され;
A31はTrp、Ala、β−Nal、3−Pal、4−Pal、Phe、Acc、Aib、Cha、Ampであるか又は削除され;
A32はLeu、Ala、Acc、Aib、Nle、Ile、Cha、Tle、Phe、X1−Phe、Alaであるか又は削除され;
A33はVal、Acc、Aib、Leu、Ile、Tle、Nle、Cha、Ala、Phe、Abu、X1−Phe、Tba、Gabaであるか又は削除され;
A34はLys、Arg、hArg、Orn、Amp、Gaba、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)、HN−CH((CH2)e−X3)−C(O)であるか又は削除され;
A35はGlyであるか又は削除され;
A36はL−又はD−Arg、D−又はL−Lys、D−又はL−hArg、D−又はL−Orn、Amp、HN−CH((CH2)n−N(R10R11))−C(O)、HN−CH((CH2)e−X3)−C(O)であるか又は削除され;
A37はGlyであるか又は削除され;
X1は、それぞれの出現につき、(C1−C6)アルキル、OH及びハロからなる群から独立して選択され;
R1はOH、NH2、(C1−C12)アルコキシ又はNH−X2−CH2−Z0であり{ここでX2は(C1−C12)炭化水素部分であり、Z0はH、OH、CO2H又はCONH2である};
X3は、
R2及びR3のそれぞれは、H、(C1−C30)アルキル、(C2−C30)アルケニル、フェニル(C1−C30)アルキル、ナフチル(C1−C30)アルキル、ヒドロキシ(C1−C30)アルキル、ヒドロキシ(C2−C30)アルケニル、ヒドロキシフェニル(C1−C30)アルキル、及びヒドロキシナフチル(C1−C30)アルキルからなる群から独立して選択されるか;又はR2及びR3の1つはC(O)X5であり{ここで、X5は(C1−C30)アルキル、(C2−C30)アルケニル、フェニル(C1−C30)アルキル、ナフチル(C1−C30)アルキル、ヒドロキシ(C1−C30)アルキル、ヒドロキシ(C2−C30)アルケニル、ヒドロキシフェニル(C1−C30)アルキル、ヒドロキシナフチル(C1−C30)アルキル、
nは、それぞれの出現につき独立して、1から5の整数であり;及び
R10及びR11は、それぞれの出現につき、それぞれ独立して、H、(C1−C30)アルキル、(C1−C30)アシル、(C1−C30)アルキルスルホニル、−C((NH)(NH2))又は
R12は(C1−C30)アルキルである;
但し:
(i)式(I)の化合物の少なくとも1つのアミノ酸は、hGLP−1(7−36又は−37)NH2(SEQ ID NOS:1,2)又はhGLP−1(7−36又は−37)OH(SEQ ID NOS:3,4)のネーティブ配列と同じではなく;
(ii)式(I)の化合物は、1つの位置がAlaにより置換された、hGLP−1(7−36又は−37)NH2(SEQ ID NOS:1,2)又はhGLP−1(7−36又は−37)OH(SEQ ID NOS:3,4)の類似体ではなく;
(iii)式(I)の化合物は、[Lys26(Nε−アルカノイル)]hGLP−1(7−36又は−37)−E(SEQ ID NOS:5〜8)、[Lys34(Nε−アルカノイル)]hGLP−1(7−36又は−37)−E(SEQ ID NOS:9〜12)、[Lys26,34−ビス(Nε−アルカノイル)]hGLP−1(7−36又は−37)−E(SEQ ID NOS:13〜16)、[Arg26,Lys34(Nε−アルカノイル)]hGLP−1(8−36又は−37)−E(SEQ ID NOS:17〜20)又は[Arg26,34,Lys36(Nε−アルカノイル)]hGLP−1(7−36又は37)−E(SEQ ID NOS:21〜24)(ここでEは−OH又は−NH2である)ではなく;
(iv)式(I)の化合物は、Z1−hGLP−1(7−36又は37)−OH、Z1−hGLP−1(7−36又は37)−NH2ではなく{ここでZ1は以下の群から選択される:
(a)[Arg26](SEQ ID NOS:25〜28)、[Arg34](SEQ ID NOS:29〜32)、[Arg26,34](SEQ ID NOS:33〜36),[Lys36](SEQ ID NOS:37〜40)、[Arg26,Lys36](SEQ ID NOS:41〜44)、[Arg34,Lys36](SEQ ID NOS:45〜48)、[D−Lys36],[Arg36](SEQ ID NOS:3,4,1,2)、[D−Arg36],[Arg26,34,Lys36](SEQ ID NOS:49〜52)又は[Arg26,36,Lys34](SEQ ID NOS:25〜28);
(b)[Asp21](SEQ ID NOS:53〜56);
(c)[Aib8](SEQ ID NOS:57〜60)、[D−Ala8]及び[Asp9](SEQ ID NOS:61〜64)のうち少なくとも1つ;及び
(d)[Tyr7](SEQ ID NOS:65〜68)、[N−アシル−His7](SEQ ID NOS:69〜72)、[N−アルキル−His7][N−アシル−D−His7](SEQ ID NO:73〜76)、又は[N−アルキル−D−His7]};
(v)式(I)の化合物は、群(a)〜(d)に列挙した置換基のいずれか2つの組み合わせではなく;及び
(vi)式(I)の化合物は、[N−Me−Ala8]hGLP−1(8−36又は−37)(SEQ ID NOS:77,78)、[Glu15]hGLP−1(7−36又は−37)(SEQ ID NOS:79,80)、[Asp21]hGLP−1(7−36又は−37)(SEQ ID NOS:53,54)又は[Phe31]hGLP−1(7−36又は−37)(SEQ ID NOS:81,82)ではない]。
直前に述べた式(I)の化合物の好ましい化合物又はその製剤的に許容される塩では、R2がHであり、R3が(C1−C30)アルキル、(C2−C30)アルケニル、(C1−C30)アシル、
発明の詳細な説明
本発明のペプチドは標準的な固相ペプチド合成により製造し得る。例えば、Stewart, J. M., et al., Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed. 1984) を参照のこと。上記一般式の置換基R2及びR3は、当技術分野で知られている標準法により、N末端アミノ酸のフリーアミンに付けることが可能である。例えば、アルキル基、例えば(C1−C30)アルキルは、還元的アルキル化を使用して付けることができる。ヒドロキシアルキル基、例えば(C1−C30)ヒドロキシアルキルも、フリーのヒドロキシ基がt−ブチルエステルで保護されている還元的アルキル化を使用して付けることができる。アシル基、例えばCOE1は、処理済の樹脂を3モル当量の遊離酸及びジイソプロピルカルボジイミドとともに塩化メチレンにおいて1時間混合することにより、遊離酸、例えばE1COOHをN末端アミノ酸のフリーアミンへカップリングさせることによって付けることができる。遊離酸がフリーのヒドロキシ基を含有する場合(例えば、p−ヒドロキシフェニルプロピオン酸)、このカップリングはさらに3モル当量のHOBTとともに実施されるべきである。
塩化イオンの形態にあるベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂(Advanced ChemTech,Inc.,Louisville,KY)(0.9g,0.3ミリモル)を、以下の反応サイクルを実行するようにプログラムされた、Advanced ChemTech Peptide Synthesizer Model 200の反応槽へ入れる:(a)塩化メチレン;(b)33%トリフルオロ酢酸/塩化メチレン(1分及び15分をそれぞれ2回);(c)塩化メチレン;(d)エタノール;(e)塩化メチレン;(f)10%ジイソプロピルエチルアミン/塩化メチレン。
細胞培養:
GLP−1受容体を発現する、RIN 5F ラットインスリノーマ細胞(ATCC−# CRL−2058,American Type Culture Collection,マナッサス、VA)を、10%胎仔血清含有ダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)で培養し、5% CO2/95%空気の加湿気体において約37℃に維持した。
放射リガンド結合:
放射リガンド結合試験のために、Brinkman Polytron(ウェストベリー、NY)(目盛6にセット、15秒)を用いて、氷冷50mM トリス−HCl 20mlにおいてRIN細胞を均質化することにより膜を調製した。このホモジェネートを遠心分離(39,000g/10分)により2回洗浄し、最終ペレットを、2.5mM MgCl2,バシトラシン(シグマケミカル、セントルイス、MO)0.1mg/ml、及び0.1% BSAを含有する50mM トリス−HClに再懸濁させた。アッセイでは、0.05nM[125I]GLP−1(7−36)(SEQ ID NO:151)(〜2200Ci/ミリモル、New England Nuclear、ボストン、MA)とともに、非標識の競合試験ペプチド0.05mlとともにか、又は含まずに、アリコート(0.4ml)をインキュベートした。100分のインキュベーション(25℃)後に、0.5%ポリエチレンイミンに前もって浸漬しておいたGF/Cフィルター(Brandel,ゲイサースブルグ、MD)を通す高速濾過により、結合した[125I]GLP−1(7−36)(SEQ ID NO:151)をフリーのものから分離した。次いで、氷冷した50mMトリス−HClのアリコート5mlを用いてこのフィルターを3回洗浄し、フィルター上にトラップされた結合放射活性をガンマ分析計(Wallac LKB,ゲイサースブルグ、MD)により計数した。[全(125I)GLP−1(7−36)(SEQ ID NO:151)結合]から[GLP−1(7−36)(SEQ ID NO:3)(Bachem,トーランス、CA)1000nM存在下での結合]を差引いたものを特異的な結合と定義した。
本発明の組成物にある有効成分の用量は変化し得るが、有効成分の量は好適な剤形が得られるようなものであることが必要である。選択される投与量は、所望される治療効果、投与経路、及び治療期間に依存する。一般に、本発明の諸活性に有効な投与量は、1x10-7〜200mg/kg/日、好ましくは1x10-4〜100mg/kg/日の範囲にあり、これは単回用量として投与し得るか又は数回投与へ分割し得る。
鼻内又は舌下に投与する組成物もまた当技術分野でよく知られている標準的な賦形剤とともに製造される。
塩素イオンの形態にあるベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂(Advanced ChemTech,Inc.,Louisville,KY)(0.9g,0.3ミリモル)を、以下の反応サイクルを実行するようにプログラムされた、Advanced ChemTech Peptide Synthesizer Model 200の反応槽に入れた:(a)塩化メチレン;(b)33%トリフルオロ酢酸/塩化メチレン(1分及び15分をそれぞれ2回);(c)塩化メチレン;(d)エタノール;(e)塩化メチレン;(f)10%ジイソプロピルエチルアミン/塩化メチレン。
実施例2:ペプチド−低級アルキルアミドの合成
実施例1に記載のBocアミノ酸プロトコールを使用して、O−ベンジル−ポリスチレン樹脂(しばしばメリフィールド樹脂と呼ばれる)上でペプチドを組み立てる。但し、Asp及びGluアミノ酸のカルボキシル側鎖はFm(フルオレニルメチルエステル)基で保護する。完成したペプチド−樹脂を好適な(エチルアミン、プロピルアミン、フェネチルアミン、1,2−ジアミノエタン等のような)低級アルキルアミンの薄いDMF溶液に懸濁させ、約60℃で(約18時間)撹拌し、濾過して、減圧下で溶媒を除去し、開裂したペプチド油分をエーテルで粉砕して、固形の、保護化アルキルアミドペプチドを得る。次いで、これをHFで開裂させ、追加の側鎖保護基を除去し、実施例1に記載のようにHPLCで精製する。
実施例3〜5
実施例3〜5は、当該ペプチドを産生するのに適した保護化アミノ酸を使用して、実質的に実施例1に記載の方法により合成し得る。
実施例6〜51は、当該ペプチドを産生するのに適した保護化アミノ酸を使用すること以外は、実質的に実施例1に記載の方法により合成した。レーザー脱着MSによりMSを得た(NAはデータなしを意味する)。
加速化Boc−ケミストリー固相ペプチド合成を実行するように改良されたApplied Biosystems(フォスターシティ、CA)モデル 430Aペプチド合成機において、表題ペプチドを合成した。Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein Res., 40: 180 (1992) を参照のこと。0.91ミリモル/gの置換を有する4−メチルベンズヒドリルアミン(MBHA)樹脂(Peninsula,ベルモント、CA)を使用した。以下の側鎖保護を有するBocアミノ酸(Bachem,CA,トーランス、CA;Nova Biochem.,ラジョラ、CA)を使用した:Boc−Ala−OH、Boc−Arg(Tos)−OH、Boc−Asp(OcHex)−OH、Boc−Tyr(2BrZ)−OH、Boc−His(DNP)−OH、Boc−Val−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Gly−OH、Boc−Gln−OH、Boc−Ile−OH、Boc−Lys(2ClZ)−OH、Boc−Thr(Bzl)−OH、Boc−A6c−OH、Ser(Bzl)−OH、Boc−Phe−OH、Boc−Aib−OH、Boc−Glu(OcHex)−OH及びBoc−Trp(Fm)−OH。合成は0.20ミリモルのスケールで実行した。Boc基は、100% TFA、2x1分の処理により除去した。Bocアミノ酸(2.5ミリモル)をHBTU(2.0ミリモル)及びDIEA(1.0ml)/DMF 4mlでプレ活性化し、ペプチド−樹脂TFA塩の先行中和をせずにカップルさせた。カップリング時間は5分であったが、Boc−Aib−OH残基及びBoc−A6c−OH残基と以下の残基、Boc−Trp(Fm)−OH及びBoc−His(DNP)−OHではカップリング時間は約2時間であった。
実施例53〜90及び104
実施例53〜90及び104は、好適な保護化アミノ酸を使用すること以外は、実質的に実施例52により合成した。
表題化合物は、適切な保護化アミノ酸を使用して、実質的に実施例52により合成し得る。
実施例92:[Aib8,A6c32,Lys36(Nε−テトラデカノイル)]hGLP−1(7−36)NH2(SEQ ID NO:155)
使用すべきBocアミノ酸は、[Aib8,A6c32]hGLP−1(7−36)NH2(SEQ ID NO:114)(実施例52)の合成と同じであるが、この実施例ではLys36(Nε−テトラデカノイル)残基のためにFmoc−Lys(Boc)−OHを使用する。最初のアミノ酸残基をシェーカー上で手動により樹脂へカップルさせる。Fmoc−Lys(Boc)−OH 2.5ミリモルを0.5N HBTU/DMF 4mlに溶かす。この溶液へDIEA 1mlを加える。この混合液を約2分間振盪する。次いで、この溶液へMBHA樹脂(置換=0.91ミリモル/g)0.2ミリモルを加える。この混合液を約1時間振盪する。この樹脂をDMFで洗浄し、100% TFAで2x2分処理してBoc保護基を除去する。樹脂をDMFで洗浄する。ミリスチン酸(2.5ミリモル)をHBTU(2.0ミリモル)及びDIEA(1.0ml)/DMF 4mlで2分間プレ活性化し、Fmoc−Lys−樹脂にカップルさせる。カップリング時間は約1時間である。DMFで樹脂を洗浄し、25%ピペリジン/DMFで2x20分処理してFmoc保護基を除去する。樹脂をDMFで洗浄し、ペプチド合成機の反応槽へ移す。ペプチドの合成及び精製法の残り工程は、[Aib8,A6c32]hGLP−1(7−36)NH2(SEQ ID NO:114)の合成と同じである。
実施例93〜98
実施例93〜98は、好適なアミノ酸を使用して、実質的に実施例92に記載の方法により合成し得る。
使用するBocアミノ酸は、[Aib8,A6c32,Lys36(Nε−テトラデカノイル)]hGLP−1(7−36)NH2(SEQ ID NO:155)(実施例92)の合成に使用されるものと同じである。Fmoc−Lys(Boc)−OH(2.5ミリモル)をHBTU(2.0ミリモル)、HOBt(2.0ミリモル)及びDIEA(2.5ml)/DMF(4ml)で約2分間プレ活性化する。このアミノ酸を、シェーカー上、手動でPAM樹脂(Chem−Impex,Wood Dale,IL;置換=0.85ミリモル/g)へカップルさせる。カップリング時間は約8時間である。ペプチドを製造するための合成及び精製法の残り工程は実施例52に記載したものと同じである。
実施例100〜103
実施例100〜103は、好適なアミノ酸を使用して、実質的に実施例99に記載の方法により合成し得る。
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