TWI339208B - Glp-1 analogues - Google Patents

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TWI339208B TW095106593A TW95106593A TWI339208B TW I339208 B TWI339208 B TW I339208B TW 095106593 A TW095106593 A TW 095106593A TW 95106593 A TW95106593 A TW 95106593A TW I339208 B TWI339208 B TW I339208B
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Description

九、發明說明 【發明所屬之技彳軒領域】 發明領域 本發明係有關於類升血糖激素胜肽_ I之胜肽類似物、 其藥學上可接受的鹽類、使用該等類似物來治療哺乳動物 之方法以及包含有该等類似物而可供該方法之用的藥學組 成物。
c先前技術J 發明背景 本發明係有關於類升血糖激素胜肽_丨之胜肽類似物 '其藥學上可接受的鹽類、使用該等類似物來治療哺乳動 物之方法以及包含有該等類似物而可供該方法之用的藥學 組成物。 類升血糖激素胜肽-1 (7-36)醯胺（序列辨識編 號：1)係於小腸L-細胞内藉由升血糖激素前驅物前·前升 血糖激素（pre-proglucagon)，之組織專一性後·轉譯加工而 被合成的（Varndell，J.M·，et al.，j. Hist()chem Cyt()ehem> 1985:33:1080-6) ’且因應一頓飲食而被釋出至循環中。 GLP-1之血漿濃度從一約為15 pm〇】/L之禁食位準升高至 一為40 pm〇l/L之高峰食後位準。已經證實，就血漿葡萄 糖濃度之一給定的升高而言’葡萄糖被口服地投藥相較於 被靜脈内投藥時之血製胰島素的増高係大約為三倍 (Kreymann，B·，et al·，Lancet 丨 987:2，丨 300-4)。此知之為腸 促胰液素（incretin)效用的胰島素釋出之飲食增進主要係為 1339208 九、發明說明 體液性的’而GLP-1現在被認為是人類最有力之生理腸促 騰液素。除了親姨島素的（insul inotropic)效用之外，GLP-1 會抑制升血糖激素分泌，延遲胃變空（Wettergren A., et al.， Dig Dis Sci 1993:38:665-73)且可增進周邊的葡萄糖處理 5 (D’Alessi〇, D.A. et al.，J. Clin Invest 1994:93:2293-6)。
在1994年，於發現一個單一皮下（s/c)劑量的GLp ] 可完全地正常化患有非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM)的病 人之食後葡萄糖位準後，GLP-1的治療用潛力被建議 (Gutniak，M.K.，et al·，Diabetes Care 1994:17:1039-44)。此 10效用被認為係經由增高的胰島素釋出以及升血糖激素分泌 之降低而被調節之。再者，一個GLP_1之靜脈内注入已被 顯示會延遲患有NIDDM的病人之食後胃變空（wnHams， B·，et al·，J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32)。不像石黃酿 尿素，GLP-丨之親胰島素作用係靠血漿葡萄糖濃度而定 】5 (Holz，G.G. 4,h，et al.，Nature 1993:361:362-5)。因此，在 低血漿葡萄糖漢度下之GLP-1 ·調節的胰島素釋出的喪失 可免於嚴重的血糖過低症。此種作用之組合讓GLpq相對 於其他現今被用來治療NIDDM之試劑具有獨特的治療優 許多的研究已顯示，當被給予健康的個體時，GUd 有力地影響糖血性（glycemic)位準還有胰島素與升血糖激 素濃度（Orskov，C, Diabetologia 35:701-711 mm 71 1992 ； Holst. KJ.，et al.: Pojential of_GLP-l jn . -in 6 20 1339208 九、發明說明
Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag, 1996, p. 311-326) ’ 葡萄糖依賴性之作用（Kreymann, B·, et al·，Lancet ii · 1300-1304, 1987 ； Weir, G.C., et al., Diabetes 38:338- 5 342, 1989)。更甚者，其對於患有糖尿病之病人亦是有效 的（Gutniak，M.， N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992 ； Nathan, D.M., et al., Diabetes Care 15:270-276, 1992) - jE 常化第2型糖尿病個體之血液葡萄糖位準（Nauck, m.A., et al.，Diagbetologia 36:741-744, 1993)，以及改善第 1 型病 10 人之糖血控制（Creutzfeldt, W.O., et al., Diabetes Care 19:5 80-5 86, 1996)，升高了其作為一個治療劑之可能性。 但是，GLP-1在代謝上係不安定的，於活體内具有一 僅為1-2分鐘之血漿半衰期（tl/2)。被外源地投藥之GLP-1 亦會被快速地降解（Deacon, C.F., et a丨.，Diabetes 44:1126- 15 1131，1995)。此代謝上之不安定性限制了天然GLP-1之治 療用潛力。因此，對於要比天然GLP-1更具活性或在代謝 上更為安定的GLP-1類似物，存在有一個需要。
C發明内容;I 發明概要 20 在一方面’本發明係針對一種具有化學式（I)之化合 物 (K2R',)-A7-Afi-A9-A'0-A11-A12-An-AM-A15-Au,-Al7-A18-Al9-A20- N\ 。、μ}、ν' I _ \ \ _ ν'、 7 1339208 九、發明說明 a36-a37-r'- 其中 A7 係為 L-His、Ura、Paa、Pta、D-His、Tyr、3-Pal、4-Pal、 5 Hppa、Tma-His、Amp或被刪除，但有條件是當A7為Ura、 Paa、Pta或Hppa時，那麼R2與R3被刪除； A8 係為 Ala、D-Ala、Aib、Acc、N-Me-Ala、N-Me-D-Ala、 Arg 或 N-Me-Gly ; A9 係為 Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp 或 Asp ; 10 A1◦係為 Gly、Acc、Ala、D-Ala、Phe 或 Aib ;
An係為Thr或Ser ; A12 係為 Phe、Acc、Aic、Aib、3-Pal、4-Pal、β-Nal、Cha、
Trp 或 X^Phe ; A13 係為 Thr 或 Ser ;
15 A14 係為 Ser、Thr、Ala 或 Aib ; A15 係為 Asp、Ala ' D-Asp 或 Glu ; A16 係為 Val、D-Val、Acc、Aib、Leu、lie、Tie、Nle、Abu 、Ala、D-Ala、Tba 或 Cha ; A17 係為 Ser、Ala、D-AIa、Aib、Acc 或 Thr ; 20 A18 係為 Ser、Ala、D-Ala、Aib、Acc 或 Thr ; A19 係為 Tyr、D-Tyr、Cha、Phe、3-Pal、4-Pal、Acc、β-Nal 、Amp 或 X i-Phe ; A2()係為 Leu、Ala、Acc、A ib、Nile、lie、Cha、Tie、Val、 1339208 九、發明說明
Phe 或 x、Phe ; A21 係為 Glu、Ala 或 Asp ; A22 係為 Gly、Acc、Ala、D-Ala、β-Ala 或 Aib ; A23係為Gin 、Asp、Ala、D-Ala、Aib、Acc、Asn 或 Glu ; 5 A 係為 Ala、Aib、Val、Abu、Tie 或 Acc ; 2 5 A 係為 Ala、Aib、Val、Abu、Tie、Acc、Lys、Arg、hArg、 〇rn、HN-CH((CH2)n-NR10Ru)-C(O)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)
26 x A 係為 Lys、Ala、3-Pal、4-Pal、Arg、hArg、Orn、Amp、 10 HN_CH((CH2)n-NRi〇Rn)-C(0)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0); A27 係為 Glu、Ala、D-Ala 或 Asp ; A28 係為 Phe、Ala、Pal、β-Nal、X'-Phe、Aic、Acc、Aib、 Cha 或 Trp ;
A29 係為 lie、Acc、Aib、Leu、Nle、Cha、Tie、Val ' Abu、 15 Ala、Tba 或 Phe ; A3G係為Ala、Aib、Acc或被刪除； A3]係為 Trp、Ala、β-Nal、3-Pal、4-Pal、Phe、Acc、Aib、 Cha、Amp或被刪除； A32 係為 Leu、Ala、Acc、Aib、Nle、lie、Cha、Tie、Phe、 20 X^Phe、Ala或被刪除； A乂’係為 Val、Acc、Aib、Leu、】le、Tie、Nle、Cha、Ala、 Phe、Abu、X^FMie、Tba、Gaba 或被删除； A’—係為 Lys ' Arg、l〕Arg、Orn、Amp、Gaba、HN- 1339208 九、發明說明 CHaCHJn-NRWRMVC^O)、HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)或被刪除 A35係為Gly或被刪除；
Aj6 係為 L-或 D-Arg、D-或 L-Lys、D-或 L-hArg ' D-或 L-〇rn 5 ' Amp ' HN-CH((CH2)n-NR10R11).c(〇) . HN-CH((CH2)e-X3)- C(O)或被刪除； A37係為Gly或被刪除；
x1於每次出現係各自選自於下列群中：（Ci_C6)烷基、 OH與齒基； R 係為 OH、NH2、（crC12)烷氧基或 NH_x2-CH2-Z〇，其 中X2係為一個（(：】-(：12)烴部分，而z〇係為η、〇H、 C02H 或 CONH2 ; X4—Ν\ /Ν—(CH2)丨-ch3 X3 係為 或-C(〇)-NHR12，其中 X4
於每次出現係各自選自於下列群中· _c(〇)、_NH C(〇)_ 或-ch2-，以及f於每次出現係各自為一個由】至29之 整數； 各個…與R3係各自選自於下列群中：H、（CrC30成基 、（c2-c3G)㈣基、<基（(:心狀基、蒸基统基 、經基（Cj-CW炫基 '經基（C2_C3〇)鍵烤基、絲苯基 (CrCW烷基以及羥基萘基（Ci_C3〇)烷基：或R2與y中 之一者係為C(0)x5，其中乂5係為（CAo)炫基、（c2-㈣基4基（C心成基 '蔡基（Ci.c^烧基、經 10 20 1339208 九、發明說明 基（CrC^)烷基、羥基（C2-C^)鏈烯基、羥基笨基（C,-C30) L+ 烷基 '羥基萘基（C,-C3。)烷基、（CH3)2-N-C=N(CH3)2, Y(CH2)f-N N-(CH2)qS〇2- V(CH2)r-N N-(CH2)q-CO- ⑻ 或 (b)
其中Y係為H或OH，r係為0-4，以及q係為0-4 ; π於每次出現係各自為一個由】至5之整數；以及 R1。與R11於每次出現係各自為Η、（Ci-Cjo)烷基、（Ci- c3〇) sa 基、（cvcm)烷基磺醖基、-c((nh)(nh2))或 -C(0)-CH2—N N—(CH2),-CH3 ，但有條件是當R1U係為 (C丨-C30)醖基、（C丨-C30)烷基磺醯基、-C((NH)(NH2))或 -C(0)-CH2—N N—(CH2)f-CH3 烷基；以及 R12係為（CVCm)烷基； 但有條件是： ⑴一個具有化學式⑴之化合物之至少一個胺基酸係不相同於 15 hGLP-l(7-36 或-37)NH2(序列辨識編號：1 ' 2)或 hGLP-l(7.% 或-3 7)OH(序列辨識編號：3、4)之天然序列所具者；
(ii)一個具有化學式（1)之化合物不是下列之類似物：hGLpqD 36 或-37)NH?(序列辨識蝙號 M、2)或 IiGLIM(7-36 或-37)〇h( 11 九、發明說明 序列辨識編號：3、4) ’其中一個單一位置已為Ala所取代； (iii) 一個具有化學式（1)之化合物不是[Lys26(NE-烷醯基）]hGLP-1(7-36,或-37)-E (序列辨識編號：5-8)、[Lys34(Ne-炫醯基 )]hGLP-l(7-36 或-37)-E (序列辨識編號：m)、[Lys26’34-雙 (Νε-烷醯基）]hGLP-l(7-36 或-37)-E (序列辨識編號：13-16)、 [Arg26，Lys34(Ne-烷醯基）]hGLP-丨（8-36,或-37)-E (序列辨識編號 :17-20)或[Arg26’34，Lys36(NE-烷醖基）]hGLP-l(7-36,或-37)-E， 其中E係為-OH或-NH:(序列辨識編號：21-24); (iv) —個具有化學式（I)之化合物不是zLhc；LP-l(7-36或-37)-OH、Z^hGLP-l (7-36或-37)-NH2，其中Z1係選自於下列群中 (a) [Arg26](序列辨識編號：25-28)、[Arg34](序列辨識編號： 29-32)、[Arg26”34](序列辨識編號：33-36)、[Lys36](序列辨 識編號：37-40)、[Arg26，Lys36](序列辨識編號：41-44)、 [Arg34,Lys36](序列辨識編號：45-48)、[D-Lys36]，[Arg36](序 列辨識編號：3、4、1、2)、[D-Arg36],[Arg26’34,Lys36](序列 辨識編號：49-52)或[Arg26’36,Lys34](序列辨識編號：25-28) > (b) [Asp2I](序列辨識編號：53-56); (c) [Aib8](序列辨識編號：57-60)、[D-Ala8]與[Asp9](序列辨識 編號：61 -6.4)中之至少一者；以及 (d) [Tyr7](序列辨識編號：65_68)、醯基-His7](序列辨識蝙 號：69_72)、[N-烷基-His7]、[N-臨基-D-His7](序列辨識蝙 1339208 九、發明說明 號：73-76)或[N-坑基-D-His7]; (v) —個具有化學式（I)之化合物不是於基團（a)至（d)中所列出的 取代之任兩者的組合；以及 (vi) —個具有化學式（I)之化合物不是[N-Me-Ala8]hGLP-l(8-36 或-37)(序列辨識編號·· 75、78)、[Glu15]hGLP-l(7-36 或-37)( 序列辨識編號：79 ' 80)、[Asp2>GLP-1(7-36或-37)(序列辨 識編號：53、54)或[Phe3MhGLP-l(7-36或-37)(序列辨識編號
·· 81、82)。 就在上述的具有化學式（I)之化合物中之一個較佳化合物 10 是為其中An係為Thr ; A13係為Thr ; AM係為Ser、Aib或 Ala ; A17 係為 Ser、Ala、Aib 或 D-Ala ; A18 係為 Ser、Ala、 Aib 或 D-Ala ; A21 係為 Glu 或 Ala ; A23 係為 Gin ' Glu，或 Ala :以及A27係為Glu或Ala ;或其一藥學上可接受的鹽類。 就在上述的具有化學式（1)之化合物中之一個較佳化合物
15 是為其中 A9 係為 Glu、N-Me-Glu 或 N-Me-Asp ; A12 係為 Phe 、Acc 或 Aic ; A16 係為 Val ' D-Val、Acc、Aib、Ala、Tie 或 D-Ala，A19 係為 Tyr、3-Pal、4-Pal 或 D-Tyr ; A20 係為 Leu ' Acc、Cha、Ala 或 Tie ; A24 係為 Ala、Aib 或 Acc ; A25 係為 Ala、Aib、Acc、Lys、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-NH- 20 Rl〇)-C(0) ; A28 係為 Phe 或 Ala : A29 係為 Ik、Acc 或 Tle ; A』係為 Ala、Aib 或被刪除；A31 係為 Trp、Ala ' 3-pa|、4-Pal或被刪除：A·’2係為Leu、Acc、Cha、Ala或被冊彳除：a33 係為Va卜ACC、Ala、Gaba、Tic或被刪除：或其一藥秘上可 13 九、發明說明 接受的鹽類。 就在上述的具有化學式（I)之化合物中之一個較佳化合物 是為其中八8 係為 Ala ' D_Ala、Aib、A6c、A5e、N_Me_Ala、 N-Me-D-Ala 或 N-Me-Gly ; A10 係為 Gly、Ala、D-Ala 或 Phe ;A12 係為 Phe、A6c 或 A5c ; A16 係為 Val、Ala、Tie、A6c ' A5c 或 D-Val ; A20 係為 Leu、A6c、A5c、Cha、Ala 或 Tie ; A22 係為 Gly、Aib、β-Ala、L-Ala 或 D-Ala ; A24 係為 Ala 或 Aib ; A29 係為 lie ' A6c、A5c 或 Tie ; A32 係為 Leu、A6c、 A5c、Cha、Ala 或被刪除；a33 係為 Val、A0c ' A5c ' Ala ' Gaba、Tie或被刪除；或其一藥學上可接受的鹽類。 就在上述的具有化學式⑴之化合物中之一個較佳化合物 是為其中R1係為0H或NH2，或其一藥學上可接受的鹽類。 就在上述的具有化學式（I)之化合物中之一個較佳化合物 或其一藥學上可接受的鹽類是為其中R2係為Η而R3係為（Ci_ C30)烷基、（C2-C3〇)鏈烯基 ' (Ci-C3G)醞基、 H〇-(CH2) —N N-(CH2)2-S〇2- , HO-(CH2)2—N VCH2-C(0)- 或 Η〇·(〇Η2)2—N N—(CH2)2-C(0)· 一個隶佳之具有化學式（I)之化合物是其中該化合物 係為 [D-AIas!Alal7-2^^,3-Pa],9i,!Gaba34]-GLP-l(7-34)NH2 ； [D-
Ala^^'^^VPal^^jhGLP-KV^SJ-NH, ： [Ala 3- 1339208 九、發明說明
Pal19’31]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識編號：83) ; [Ala16’23,27,3-
Pall9’31]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識編號：84) ; [Ala14,23，'3_ Pal19’31]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識編號：85) ; [Ala22,23’27,3-Pal19’3l]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識編號·· 86); 5 [Hppa7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：87) ; [Ala15,23’27,3-
Pali9’3l]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識編號：88) ; [Alal7,23,27,3. Pall9’3l]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識編號：89);[八1322 23’27,3-Pal19’3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：90); [Ala 丨 5’22’23’27,3-?31丨9”31，0讣334]11〇1^-](7-34)-?^2(序列辨識編 1〇 號：91) ; [Ala17’22’23’27,3-Pal19’31,Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序 列辨識編號：92) ; [Ala18’22’23’27,3-Pall9’31，Gaba34]hGLP-l(7. 34)-NH2 (序列辨識編號：93) ; [Ala21’22’23’27,3-
Pal19’3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：94); [Ala22’23’26,27,3-Pall9’3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編 15 號：95) ; [Ala22’23,27’u，3-Pal丨9’3丨，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序 列辨識編號：96) ; [Ala22’23’26’27,3-Pal19’3l，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：97) ; [Ala22’23’27’3l，3_
Pal'9,Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：98); [Ala22’23 27’28,3-Pal19’3l，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編 2〇 號：99) : [Ala22’23’27 29,3-Pal19’3l，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序 列辨識編號：100); [Ala23 27, 3-Pal19:31，Gaba33]hGLP-](7-33)-NH：(序列辨識編號：]〇丨）；[A]a20-22-r,-27i3-Paliy:ll.Gaba:':']hGLP-](7-33)-NH2 (序列辨識編號·· UJ2): 15 1339208 九、發明說明 [Ala22’23’27,3-Pal19’31，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號 :103) ; [Ala17’22’23’27,3-Pal19,3I，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序 列 辨 識編號 ： 104) ； [D-Ala,0,Ala22*23,27,3-
Pal19’31，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 ； [D-Ala8,Ala17’23’27,3- 5 Pal,9'3,]hGLP-l(7-34)-NH2 ； [Ala17’23’27,3-Pal19’26’31]hGLP-l(7-
34)-NH2 (序列辨識編號：105);[〇-八1&8,八1317,3-?3119’31]11〇1^-l(7-34)-NH2; [Alal7’23’27,3-Pal19’31]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨 識編號：106) ; [D-Ala8,Ala17’23,27,3-Pall9’31，Tle29]hGLP-】（7-34)-NH2 ；[D-Ala8, Ala1723'27,3-Pal19'31,Tie 16]hGLP-1(7-34)- 10 NH2 ; [D-Ala8，Ala17’23’27,3-Pal19’3l，Gaba34]hGLP-](7-34)-NH2 ; [D-Ala22, Ala17'23'27,3-Pal l9'3!,Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 ; [Aib8，Ala17’23’27,3-Pal19’3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識 編號：107) ； [D-Ala8, Ala17'22*23·27,3-Pal,9^31]hGLP-l (7-33). NH2; [Aib8，Ala17’22’23’27,3-Pall93l]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨
15 識編號：108) ; [Ala17’l8,23’27,3-Pal19’31，Gaba34]hGLP-】（7-34)-NH2 (序列辨識編號：109) ； [Ala17’23,27,3_
Pall9’31，Tle33，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號： 110) ; [Tle16,Ala17’23 27,3-Pal19,3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序 列辨識編號：111) ; [N-Me-D-Ala8, Alal7’22’23’27,3‘ 20 Pal19>31]hGLP-l(7-33)-NH2 ； [Aib8，Ala1718’22’23’27,3_
Pal19’3l]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：112); [Ala17·18 22 23 27,3-Pal n'Tlc16’20，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2a 列辨識編號：Π3) ； [D-Alas;A]al7ls-2-2，'：7.3- 16 九、發明說明
Pal19,31,Tle16,Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 ； [D_
Ala8’22，Ala17’18’23’27,3-Pal19’31，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2;[D-Ala8’l8，Alal7’22’23’27,3-Pal19’3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2;[D-Ala8’17，Ala18’22’23’27,3-Pall9JI，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 ;或[卩-Ala8，Alal7’l8’22’23’27,3-Pall9’31，Gaba34]hGLP-I(7-34)-NH2 ;或其 一藥學上可接受的鹽類。 一個最佳之具有化學式（I)之化合物是其中該化合物 係為 [Aib8，A6c32]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：114); [A6c20’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：115); [Aib8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：U6) ; [(Tma-His)7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：117); [A6c8]hGLP-l(8-36)-NH2 (序列辨識編號：118); [A6c8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：119); [A6c16’20]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：no); [A6c29’32]hGLP-I(7-36)-NH2 (序列辨識編號：121); [A6c20，Aib24]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：122); [Aib24，A6c29’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：123); [A6cl6’29’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：124); [Ura7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：125); [Paa7]hGLP-l (7-36)-NH2 (序列辨識編號：126); [Pta7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識蝙號：】27) ; [N_Me-Alah]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：丨28) ; [N-Me- 1339208 九、發明說明
Ala8]hGLP-l(8-36)-NH2 ;(序列辨識編號）[N-Me-D-Ala8]hGLP-l(7-36)-NH2 ； [N-Me-D-Ala8]hGLP-1 (8-36)- NH2 ; [N-Me-Gly8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 129) ; [A5c8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：130); 5 [N-Me-Glu9]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：131); [A5c8，A6c2()’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：132); [Aib8，A6c32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：133); [Aib8 25]hGLP-I(7-36)-NH2 (序列辨識編號：丨34); [Aib8’24]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號·· 135); 10 [Aib8’3G]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：136); [Aibs，Cha2Q]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號·· 137); [Aib8，Cha32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：138); [Aib8，Glu23]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：139); [Aib8，A6c2C)]hGLP-](7-36)-NH2 (序列辨識編號：140); 15 [Aib8，A6c20,32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號·· 141); [Aib8’22]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：142); [Aib8J-Ala22]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號·· 143); [Aib8，Lys25]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：144); [Aib8，A6cl2]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：145); 20 [Aib8，A6c29]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：146): [Aib8，A6c33]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：147); [Aib8 ,4]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：148); [Αίΐ/’κς]1ι01^Ρ-1(7-36)ΝΗ2 (序列辨識編號：】49);或 18 1339208 九、發明說明 iA】b ]hGLP」（7-36)NH2 (序列辨識編號：150);或其_ 藥子上可接受的鹽類。在另一方面，本發明提供一種藥學 ，.且成物’其包含有—有效量之—個如此處上述所界定之具 有化學式⑴之化合物或其一藥學上可接受的鹽類以及一藥 5學上可接受的載劑或稀釋劑。 在又另一方面，本發明提供一種於一個需要—源自 於GLP-1文體之同效拮抗劑作用之個體體内激發該作用的 方法’其包括對該個體投藥以一有效量之—個如此處上述 所界定之具有化學式⑴之化合物或其一藥學上可接受的鹽 10 類。
在又另一方面，本發明提供一種用以治療一個需要 治療-個擇自於下列群中的疾病之個體的方法··第1型糖 尿病、第Π型糖尿病、肥胖症、升血糖激素瘤、導氣管之 分泌性障礙、代謝性障礙、關節炎、骨質疏鬆症、中拖神 15經系統疾病、再狹窄與神經退化性疾病、腎衰竭、充血性 心臟衰竭、腎病變症候群、肝硬變、肺水腫、高血壓，以 及當中需要減少食物攝入的疾病，該方法包括對該個雜投 藥以一有效量之一個如此處上述所界定之具有化學式⑴之 化合物或其一藥學上可接受的鹽類。上述方法中較佳的是 20其中該疾病係為第1型糖尿病或第n型糖尿病。 除了 N-端胺基酸之外 在此揭露内容中之所有胺基酸的 縮寫（例如AU)係代表.NH-C„(R)_c〇之結構，其中r係為一 個胺基酸之側逆（例如，料方<、Λ ] & 対方、Ala而§係為CH'〇。對於Ν端胺 19 !339208 九、發明說明 基酸而言，其縮寫係代表（r2r3)-n-ch(r)-co-之結構，其中R 係為—個胺基酸之側鏈而R2與R3係如上所界定者，但有例外 之情況是其中A7係為Ura、Paa、Pta或Hppa，於此情況中R2 與R3不存在，因為Ura、Paa、Pta與Hppa在此被認為係為 des-胺基胺基酸。縮寫：β—Nal、N]e、Cha、Amp、3-Pal、4-Pal與Aib係分別代表下列〇c-胺基酸：β-(2-萘基）丙胺酸、正
白胺酸、環己基丙胺酸' 4-胺基-笨基丙胺酸、β-(3-吡啶基）丙 胺酸、β-(4-吡啶基）丙胺酸與ot-胺基異丁酸。其他的胺基酸界 定係為：Ura係為尿刊酸；Pta係為（4-吡啶基硫代）乙酸；Paa 10 係為反式-3-(3-吡啶基）丙烯酸；Tma-His係為Ν,Ν-四甲基胨
基-組胺酸；N-Me-Ala係為Ν-甲基-丙胺酸；N-Me-Gly係為 N-甲基-甘胺酸；N-Me-Glu係為N-曱基-麩胺酸；Tie係為特-丁基甘胺酸；Abu係為α-胺基丁酸；Tba係為特-丁基丙胺酸 ;Orn係為鳥胺酸；Aib係為α-胺基異丁酸；β-Α丨a係為β-丙 15 胺酸；Gaba係為γ-胺基丁酸；Ava係為5-胺基戊酸；以及Aic 係為2-胺基indane-2-緩酸。
Acc所表示的是一個選自於下列群中的胺基酸：】-胺基-1-環丙烷羧酸（A3c);卜胺基-1-環丁烷羧酸（A4c); 1-胺基-1-環 戊烷羧酸（A5c);卜胺基-1-環己烷羧酸（A6c); 1-胺基-1-環庚烷 20 羧酸（A7c) ; 1-胺基-1-環辛烷羧酸（A8c);以及1-胺基-1-環壬 烷羧酸（A9c)。在上述化學式中，羥基烷基、羥基笨基烷基以 及羥基萘基烷基可含有丨至4個羥基取代基。COX5係代表-C=〇.X5。-OO.X+"之實施例包含但不限於乙||基與笨基丙酿基 20 1339208 九、發明說明 〇
Lys(N£-烷醯基）所表示的是以下列結構所代表者： 人
ΝΗ
3
Lys(N£-炫基績酿基）所表示的是以下列結構所代表者：
Lys(N -(2-(4-烷基-I-哌。秦）·乙醯基））所表示的是以下列名士 構所代表者：
ο
Asp(W4·院基-°純）)所表示的是以下列結構所代表者： 人 0 ΝΙΗ
-Ν
Η C
Asp(丨韻胺基)所表示的是以下列物代表者: 21 1339208 九、發明說明 0
上述結構中的η之數值係為】至3〇。 此處所用的其他縮寫之全名如下：B〇c表示特丁基氧基 羰基’ HF表示氟化氫’ Fm表示甲醯基，Xan表示„山基，Bzl 0 5表不节基，Tos表示甲笨續醯基，DNp表示2 4-二硝基笨基， DMF表不二甲基甲醯胺，DCM表示二氣甲烷，hbtu表示： (1Η-笨並三唑·】-基）·Μ，3,3·四甲基脲陽離子氟磷酸，DmA表 不一異丙基乙基胺，HOAc表示乙酸，TFA表示三氟乙酸， 2C1Z表示2'氣苄基氡基羰基以及OcHex表示〇-環己基。 1〇 本發明之一個胜肽於此亦以另一種形式來表示， 例如[A5c8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：130)， • 此係將天然序列中被取代的胺基酸置於中括號之間（例 如A5c8替代了 GLiM中的Ala8)。縮寫GLp_i係表示 颂升血糖激素胜肽-1，而hGLP-Ι係表示人類類升血糖 5激素胜肽-1。小括號之間的數目意指存在於該胜肽内的 胺基酸之數目[例如，hGLP-1(7-36)(序列辨識編號：3) 係為有關於人類GLP-1的胜肽序列之第7至36個胺基 黾]。有關於hGLP-1 (7-37)(序列辨識編號：4)的序列係 歹】不於 M〇Jsov, S.,乃⑹:"; 40, 1992, Ρρ· 33:-342 中。在 hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號： 22 20 208 九、發明說明 1)中的“nh2”標示係意指該胜肽之c-端被醯胺化。 hGLP-1(7-36)(序列辨識編號：2)係意指C-端為自由酸 C實施方式】 5 較佳實施例之詳細說明 本發明之胜肽可以標準固相胜肽合成來製備。參照，例 如 Stewart, J.M.，et al.，Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co.，2d ed. 1 984)。上述通式之取代基R2與R3可藉由本技藝 中已知的標準方法被附接至N-端胺基酸之自由胺。舉例而言 ’统基基團，例如（c 1 -Cjo)炫基’可使用還原炫基化被附接。 經基炫·基'基團，例如（C|-C3〇)經基坑基，亦可使用還原坑基化 被附接，其中自由羥基基團為一個特-丁基酯所保護。醯基基 團（例如COE1)可藉由令完全樹脂與配於二氣曱烧内之3莫耳 當量的自由酸與二異丙基碳化醞亞胺混合歷時]小時來將自由 15 酸（例如E】COOH)偶合至N-端胺基酸之自由胺。若自由酸含有 一個自由經基基團（例如P-羥基笨基丙酸），那麼偶合必須再 用額外3莫耳當量的HOBT來進行。 當 R1 為 nh-x2-ch2-conh2 (亦即 z〇=c〇NH2)時，胜肽 之合成由BocHN-X2-CH2-C〇〇H開始，其被偶合至mbha樹 2〇脂。若W為NH — x2-CH2-CO〇H (亦即ZkC〇〇H)時，胜狀之 合成由B〇C-HN-X2-CH2-CO〇H開始，其被偶合至PAM樹脂。 下刪-種用於製造本發明的胜肽之合成方法該方 法係為那些熟習此藝者所詳知者。其他的方法亦為那些熟習此 23 1339208 九、發明說明 藝者所詳知者。
呈氣化物離子形式之二苯甲基胺-聚笨乙烯樹脂 (Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY) (0.9 g » 0.3 mmole) 被置於一個被程式化以進行下列反應循環之Advanced ChemTech胜肽合成儀型號200之反應容器内：⑷二氣甲炫； (b)配於二氣甲炫内之33%三氟乙酸（兩次’各為1與15分鐘） ;(c)二氣甲烷；（d)乙醇；（e)二氣甲烷；（f)配於二氣甲烷内之 10%二異丙基乙基胺。 經中和的樹脂被混合以配於二氣甲烷内之將要作為待合 10 成的所欲胜肽之C-端胺基酸的Boc-保護的胺基酸以及二異丙 基碳化醯亞胺（各為3 mmole)歷時1小時，所形成的胺基酸樹 脂接而被循環歷經上述程式之步驟（a)至（f) ^所欲胜肽之其他 的胺基酸（3 mmol)接而藉由相同之製程被按序地偶合。經完成 的胜肽藉由在大約〇它下將之混合以苯曱醚（5 ml)、二硫蘇糖 15 醇U〇0 mg)以及無水氟化氫（35 m])並予以攪拌歷時大約45分 鐘而從樹脂上被切割出來。過量的氟化氫在一乾氮氣流下被快 速地蒸發’而自由胜肽被沉澱並以醚清洗之。粗製的胜肽接而 被溶於一極微量之稀釋乙酸内，並於一個由VYDAC®十八烷 基石夕炫^夕石（10 mM)所構成之管柱（2 5 X 25 cm)内進行洗提， 20且在一個配於水中之〇1%三氟乙酸内使用一個20-60%乙牘的 線形梯度來洗提歷時大約】小時。 为離部分紐由薄層層析法以及分析級高性能液相層析法 (40-70% B，在】％/ηΉη下，溶液b係為含有〇.】％ TFA之 24 1339208 九、發明說明 80%乙腈/水）來檢查並被匯集以得到最高純度而非產率。源自 於水之溶液的重複冷凍乾燥產生有如一個白色蓬鬆粉末之產物 產物胜肽藉由HPLC來分析。產物胜肽之一個酸水解物 5的胺基酸分析可择認'該胜狀之組成。雷射解吸M S被用來測定 該胜肽之分子量。
受保護的胺基酸l-[N-tert-丁氧基羰基-胺基]_丨_環己烷_ 羧酸（Boc-A6c-OH)係如下被合成β μ 1 g (〇丨33 m〇丨）的丨_胺 基-1-環己燒敌 SjL(Acros Organics, Fisher Scientific，Pittsburgh, 10 PA)被溶於200 m丨的二噁烷與loo m丨的水中。對之加入67 的2N NaOH。於一個冰-水浴内冷卻該溶液。將32 〇 g (〇丨47 mo1)的二特-丁基-二碳酸酯加入至該溶液。在室溫下攪拌該反 應混合物過夜。接而在減壓下移除掉二。惡烷。2〇〇 m]的乙酸 乙酯被加入至存留之水性溶液内。於—個冰-水浴内冷卻該混
15 合物。水層之pH值藉由加入4N HC1被調整至大約3。有機 層被分開。水層以乙酸乙酯（1 x 1 〇〇 ml)來萃取。兩個有機層 被合併並以水（2 X丨50 m丨）清洗，於無水MgS04上乾燥，過濾 ’並於減壓下予以濃縮至乾。殘餘物於乙酸乙酯/己烷内被再 結晶。得到9.2 g的純質產物。29%產率。 2〇 Boc-A5c-〇H係以一個類似於boc_a6c-OH所用的方式被 合成之。其他受保護的Acc胺基酸可為熟習此項技術者依據 一個類似於此處所教示之方式來製備。 在一個含有A5c、A(Sc和/或Aib的本發明胜肽之合成中 25 九、發明說明 ’對於此等殘餘物以及立即接在它們之後的殘餘物而言偶合時 間為大約2小時。要合成[丁《^-出57]11<31^-丨（7-36)>^2(序列辨 識編號：117，使用配於4 ml DMF内之HBTU (2 mmol)與 diea (1.〇 ml)來與最後偶合反應中的胜肽_樹脂之N-端自由 胺起反應；偶合時間為大約2小時。
上述所用的縮寫之全名如下：Boc係為特_ 丁基氧基羰基 HF係為氟化氫’ Fm係為甲酿基，Xan係為》山基，Bz丨係為 ¥基，Tos係為甲苯磺醞基，DNP係為2,4-二硝基笨基，DMF 係為二甲基甲醯胺’ DCM係為二氣甲烷，Hbtu係為2-(1 H-笨並三。坐-1-基）_丨，1，3,3_四曱基脲陽離子氟磷酸，DiEA係為二 異丙基乙基胺’ HOAc係為乙酸，tfA係為三氟乙酸，2C1Z 係為2-氣苄基氧基羰基，2BrZ係為2_溴苄基氧基羰基以及 OcHex係為〇-環己基。 上述通式的取代基R2與R3可藉由本技藝中已知的標準 方法被附接至N-端胺基酸之自由胺。例如，烷基基困，如 (C〗-C3〇)烷基，可使用還原性烷基化被附接。羥基烷基基團， 例如（CrCso)羥基烷基，亦可使用還原性烷基化被附接，其中 自由羥基基團被一個特-丁基酯所保護。 酿基基團（例如COE1)可藉由令完全樹脂與配於二氯曱烷 内之3莫耳當量的自由酸與二異丙基碳化醯亞胺混合歷時大約 ]小時來將自由酸（例如E】COOH)偶合至N-端胺基酸之自由胺 。若自由酸含有一個自由羥基基團（例如p_羥基笨基丙酸）’ 那麼偶合必須再用額外3莫耳當量的H0BT來進行。 1339208 九、發明說明 一個本發明化合物可依據下列程序來试驗作為一個GLP-1結合化合物之活性。 細胞培養物：
會表現GLP-1受體的RIN 5F大白鼠胰島瘤細胞（ATCC-# CRL-2058，美國類型培養收集中心，Manassas, VA)被培養在 含有10%胎牛血清之杜貝可氏（Dulbecco's)修改的依格氏 (Eagle’s)培養基（DMEM)内，並於大約37 °C下被維持在一含 5% C02/95%空氣之濕潤氛圍内。 放射配位基結合： 10 供放射配位基結合研究用的薄膜之製備係藉由於20 ml 之冰-冷的 50 mM Tris-HCl 内利用·—個 Brinkman
Polytron (Westbury，NY)(設定 6，15 秒）來均質化 RIN 細 胞。藉由離心（39,000 g/Ι 〇分鐘）來清洗均質物兩次，而最 後之沉;殿丸被再散浮於含有2.5 mM MgCl2、〇·1 mg/m丨桿 15 &肽（Sigma Chemical, St. Louis, MO)與 〇· 1 % BSA 之 50 mM Tris-HC丨内。為了分析，等分部分（04 mi)被培育以 0.05 nM [125l]GLP-l(7-36)(序列辨識編號：151)(〜2200 Ci/mmoi’ New England Nuclear, Boston, MA)，加有或未加 有0.05 ml的未標示之競爭試驗胜肽。在一為丨〇〇分鐘之 2〇培育（25 0C)後，經結合的[mI]GLIM(7_36)(序列辨識編號 ·· 15 I)藉由快速過濾通經先前已被浸泡於〇 5%聚乙烯亞胺 内之 GF/C 過滅？s (Brandel，Gaithersburg, MD)而與自由的 胜狀分開。該等過渡器接而以5 m丨等分部分之冰_冷的5 〇 27 1339208 九、發明說明 mM Tris-HCl來清洗3次，而被捕獲在過濾器上之經結合 的放射活性 藉由r光t普法（Wallac LKB，Gaithersburg, MD)來計數。專〆性結合被界定為經結合的[n5I]GLP-l(7_ 36)(序列辨識編號：151)總量扣除在1000 nM GLPl(7-36)( 5 序列辨識編號·· 3)(Bachem，Torrence, CA)之存在下的結合 量。 本發明胜肽可呈藥學上可接受的鹽類之形式被提供 。該等鹽類之範例包括但不限於那些使用有機酸（例如乙 酸、乳酸、馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、破珀酸 10 、笨曱酸、曱磺酸、甲苯磺酸或雙羥萘酸）、無機酸（例如 氫氣酸、硫酸或磷酸）與聚合酸（例如單寧酸、羧基甲基纖 維素、聚乳酸、聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸之共聚物）所 形成者。一個製造本發明胜肽之一鹽類之典型方法係為本 技藝中所詳知的’且可藉由標準的鹽交換方法來完成。因 15此，本發明胜肽之TFA鹽（該TFA鹽形成自在藉由製備用 HPLC來純化該胜肽時，以含有TFA之緩衝溶液來作洗提 )可被轉化成另一種鹽類，諸如藉由將該胜肽溶於—小量 之0.25 N乙酸水性溶液内而成為乙酸鹽。所形成之溶液 被施加至一個半-預備用HPLC管柱（z〇rbax，3〇〇 SB，C 8) 20内。該管柱以下列來洗提：⑴〇JN [酸錄水性溶液歷時 〇.5小時，（2) 0.25N乙酸水性溶液〇5小時，以及（3)在4 ml/min之流動速率下的一個直線梯度（2〇%至1〇〇%之溶液 B超過30分錢）f溶液A為〇 25N乙酸水性溶液；溶液b 28 1339208 九、發明說明 為0.25N乙酸，配於乙腈/水（80:20)内]。含有胜肽之分離 部分被收集並冷凍乾燥至乾。 如那些熟習此項技術所知的，GLP_1之已知的且有潛力 之用途被變化且有多種[參照，T〇dd，J.F.，et a丨，ainicai 5 lienee，1998，95，PP. 325-329 ;以及 Todd，J F et 认， European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, pp.533. 536]。因此，本發明化合物為了引起一同效作用的目的之投藥 可具有同於GLP-1本身之效用與用途cGLp_】之有變化的用 途可被扼要說明如下：治療第I型糖尿病 '第u型糖尿病、 1〇肥胖症、升血糖激素瘤、導氣管之分泌性障礙、代謝性障礙、 關即炎、骨質疏鬆症、中樞神經系統疾病、再狹窄與抻經退化 性疾病。會於一個個體引起一拮抗作用的本發明之GLp i類 似物可被用於治療下列：與胃切除或小腸切除有關之血糖過少 症與吸收障礙。 15 於是，本發明在其範圍内包括了藥學組成物，該組成物 包含有作為一有活性的组份之至少一個具有化學式⑴之化合 物連同一個藥學上可接受的載劑或稀釋劑。 本發明組成物内之活性成份的劑量可被變化，但是，活 眭成伤之數量必須為要能夠得到一個適當之劑量形式者。所選 定之釗里係視所欲之治療效用、投藥途徑以及治療之期間而定 。一般而言，一個為達本發明之活性的劏量係在ΐχΙ〇_71 2〇〇 mg/kg/日之範圍’較佳為】X丨(T4至丨00 mg/kg/日，此可如同_ 個單一劏量或被分成數個劏量來予以投藥。 29 1339208 九、發明說明 本發明化合物可藉由口服的、非經腸道的（例如肌内的' 腹腔内的、靜脈内的或皮下的注射，或植入物）、鼻内的、陰 道的、直腸的、舌下的或局部的投藥途徑來投藥，且可與藥學 上可接受的載劑被配方以提供適合供各種投藥途徑用之劑量形 5 式。 供口服投藥用之固體劑量形式包含膠囊 '錠劑、丸粒、 私末與顆粒。在該等固體劑量形式中，活性化合物被混合以至 /個隋性藥學上可接堂的載齊j，諸如簾糖、乳糖或殺粉。如 同-般的實施，該等劑量形式亦可包含除了該等.隋性稀釋劑以 10外之額外物質，例如湖滑劑，諸如硬脂酸錢。就膠囊、從劑、 丸粒之情況而言，該劑量形式亦可包含緩衝劑。錠劑與丸粒可 額外地以腸溶衣來製備。 供口服投藥用之液體劑量形式包含藥學上可接受的乳液 、溶液、散浮液、糖敢、含有本技藝中常用的情性稀釋劑（諸 】5如水）之驰劑。除該等精性稀釋劑之外，組成物亦可包含佐劑 ，諸如濡濕劑、乳化劑與散浮劑，以及脫㈣、調味劑與增香 劑。 依據本發明之供非經腸道投藥的製品包括了無菌m 非-水性溶液 '散浮液或乳液。非.水性溶劑或載劑之範例有丙 二醇、疏菜油（諸如㈣油與玉米油）' 明膠與可注 (諸如油酸乙薛）。該等劑量形式亦可含有佐劑1 如防腐劑、濡濕劑、乳化劑與分散劑。其等之無菌處理可藉由 ，例如·通經-個細^留置過遽器之過慮處理、於組成Μ 30 20 九、發明說明 併入滅菌劑、輻射照射組成物或加熱組成物。其等亦可被製造 成呈可在使用之前被立即地溶於無菌水或某些其他無菌可注射 基質内之無菌固體組成物的形式。 供直腸或陰道投藥的組成物較佳地係為拴劑，其除了活 5性物質之外可含有賦形劑，諸如可可油或一賦形用蠟。 供鼻内或舌下投藥用之組成物亦可以本技藝中所詳知的 才示準賦形劑來製備。 再者’本發明化合物可於一個持續釋放組成物内被投藥 ，諸如那些描述於下列專利與專利申請案中者。美國專利第 10 5,672’659號教示包含有一個生物活性劑與一個聚酯之持續釋 放組成物。美國專利第5,595,760號教示包含有一個呈一可膠 凝形式之生物活性劑的持續釋放組成物。於1997年9月9曰 提申的美國專利申請案第〇8/929,363號教示包含有一個生物 活性劑與一個殼聚糖之聚合性持續釋放組成物。於丨9%年】】 15月1日提中的美國專利中請案第G8/74G 778 $教示包含有一 個生物活性劑與-個環糊精之持續釋放组成物。於1998年！ 月29日提中的美國專利申請案第讀丨5,394號教示—個生物 活性劑之可吸收的持續釋放组成物。於丨998年7月23曰提申 的美國專利申請案第0则如號教示_種在一水包油製程 20巾來製造包含有一治療劑(諸如_個胜肽)之微粒子的方法。於 溯年8月10日提中的美國專利中請案第㈣山，472號教示 包含有一治療劑（諸如-個胜⑷與—個㈣化聚合物之複合物 。於i 998年j 1月，a 由从..η十 风申的吳國專利申請案第09/1 S4,4 i 3 31 1339208 九、發明說明 號教示包含有一治療_諸如 的内醋之聚合物的複合物。上述專利與申請案之教示在此併入 本案以為參考資料。 除非另有界^：，此處所用的所有技術與科學術語係相同 5於本發明所屬技藝中之熟習此項技術者一般所了解者。又，此 處所提到之所有刊物'專利申請案、專利以及其他參考資料在 此併入本案以為參考資料。
下列實施例描述用於製造本發明胜肽之合成方法，該等 方法係為那些熟習此項技術者所詳知的。該等實施例係為例示 】〇之目的而被提供，而無意以任何方式來限制本發明之範圍。 實施例1 [D-Ala8, Ala,7>22>23·27, 3-Pal19·3', Gaba34]-GLP-1 (7-34)NH2 呈氣化物離子型式之二笨曱基胺-聚苯乙烯樹脂 (Advanced ChemTech，Inc. Louisville, KY)(0.9 g，0.3 mmole)被
15 置放在一個被程式化以進行下列反應循環之Advanced ChemTech胜肽合成儀型號200之一個反應容器内：（a)二氣甲 烷；（b)配於二氣曱烷内之33%三氟乙酸（兩次，各為1與15 分鐘）；（c)二氣曱烷；（d)乙醇；（e)二氣曱烷；（f)配於二氣甲烷 内之10%二異丙基乙基胺。 20 經中和的樹脂被混合以配於二氯甲烧内之Boc-Gaba與 二異丙基碳化醖亞胺（3 mmole each)歷時I小時，所形成的胺
基醆裥脂接而被循環歷經上述程式之步驟（a)至（0。下列胺基 酸（3丨ηηιο丨c)接而藉由相同之製程桩按序地偶合：Boc-VaK 32 1339208 九、發明說明
Boc-Leu, Boc-3-Pal, Boc-Ala, Boc-lle, Boc-Phe, Boc-Ala, Boc-Lys(2-Cl-Z), Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Glu(Bzl), Boc-Leu, Boc-3-Pal, Boc-Ser(Bzl), Boc-Ala, Boc-Val, Boc-Asp(Bzl), Boc-Ser(Bzl), Boc-Thr(Bzl), Boc-Phe, Boc-5 Thr(Bzl), Boc-Gly, Boc-Glu(Bzl), Boc-D-Ala，Boc-His(Bom)。
帶有經完成的胜肽序列之樹脂在大約0°C下被混合以笨 甲醚（5 ml)、二硫蘇糖醇（100 mg)以及無水氟化氫（35 ml)並予 以攪拌歷時大約45分鐘。而從樹脂上被切割出來。過量的氟 化氫在一乾氮氣流下被快速地蒸發，而自由胜肽被沉;殿並以 1 〇 清洗之。粗製的胜肽接而被溶於一極微量之豨釋乙酸内，並於 一個由VYDAC®十八烷基矽烷矽石（1〇 mM)所構成之管柱（2.5 X 25 cm)内進行洗提’且在一個配於水中之〇.丨〇/〇三氣乙酸内使 用一個20-60%乙腈的線形梯度來洗提歷時大約1小時。分離 部分藉由溥層層析法以及分析級高性能液相層析法（40 — 70% B 15 ，在1 %/min下，r.t. : 14.1 min)來檢查並被匯集以得到最高 純度而非產率。源自於水之溶液的重複冷凍乾燥產生有如一個 白色蓬鬆粉末之產物（49.9 mg)。 產物藉由Η P LC被發現係為均質的，而一個酸水解物之 t]c.胺基酸分析碟1,¾該胜肽之組成。雷射解吸ms得到之MW 20 為 2880 (計算的 M + H 2873)。 貫施例7 肚狀低級-烷基醖胺之合成 胜肽破組合在0- ¥基-聚笨乙烯揦脂（通常被稱之為 33 1339208 九、發明說明
Merrifield樹脂）上，此例使用實施例1中所描述之Boc胺基酸 流程，但Asp與Glu胺基酸羧基侧鏈以一個Fm (荞基甲基酯） 基團來保護。經完成的胜肽-樹脂被散浮於一個適當的低級烷 基胺（諸如乙基胺、丙基胺、笨乙基胺、1，2-二胺基乙烷等等） 5 之稀釋的DMF溶液内，並在大約60。(：下被攪拌（歷時大約18 小時）’而後過濾' 在減壓下移除溶劑以及使用醚來研製經切
割的胜肽油而得到一個固體受保護之烷基醞胺胜肽。此接而被 引至HF切割以移除額外的側鏈保護基團，而HPLC純化悉如 實施例丨中所描述的。 1〇 實施例3-5 實施例3-5大體上可依據實施例1中所述程序使用適當 的經保護之胺基酸來產生所標示之胜肽。 實施例 3 : [Aib8，D-Ala17，Ala 1 8,22,23,27, 3-Pali9,3\ Tie16, Gaba34]-GLP-1(7-34)NH2 J 5 實施例 4 : [Aib8，D-Ala17，Ala22·23’27, 3-Pal19,31，Tle16]-GLP-
1(7-33)NH 實施例 5 : [Aib8, D-Ala17, Ala22,23,27, 3-Pal19'31, Tle16,2〇]-GLP-1(7-33)NH2 實施例6-51 20 實施例6-51大體上係依據實施例1中所述程序來進行， 但使用適當的經保護之胺基酸來產生所標示之胜肽。藉由雷射 解吸MS得到MS (N A表示不可得）. 實施例 6:[D-Alax2V27: 3-卩3119.'、>〇1.[^!(7-35)-川12 : MS 二 34 1339208 九、發明說明 297 丨·0;計算的 MW = 2974.4。 實施例7:[八丨3丨8’23’27,3-?3丨丨9,3丨]1!〇1^-1(7-35)-仙2(序列辨識 編號：83) ; MS = 2954.4 ;計算的 MW = 2958.4。 實施例 8 : [Ala16’23 27, 3-Pall9’3l]hGLP-l(7-35)-NH2(序列辨埤 5 編號：84) ; MS = 2943.0 ;計算的 MW = 2946.3。 實施例 9 : [Ala14’23’27, 3-Pal19’3l]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識 編號：85) ; MS = 2956.0 ;計算的 MW = 2958.4。
實施例 10: [Ala22’23’27,3-Pal19’31]hGLP-l(7-35)-NH2(序列辨識 編號：86) ; MS = 2981.0 ;計算的 MW = 2988.4 » 10 實施例 11 : [Hppa7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：87); MS = NA 〇 實施例 12 : [Ala15’23’27, 3-Pal19’3l]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識 編號：88) ; MS = 2928.0 ;計算的 MW = 2930.4。 實施例 13 : [Ala17’23’27, 3-Pa]19’31]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識 15 編號·· 89) ; MS = 2955.0 ;計算的 MW = 2958.4。 實施例 M : [Ala22’23,27, 3-Pal19’31，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 ( 序列辨識編號：90) ; MS = 2896.0 ;計算的MW = 2888.3。 實施例 15 : [Ala15,22 23.27, 3-Pal19,31, Oaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：91) ; MS = 2852.0 ;計算的MW = 2844.3。 20 實施例 16 : [Ala17’22’23,27, 3-Pal19·31, Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：92) ; MS = 2880.0 ;計算的MW = 2872.3。 實施例 17 : [Ala1S 22;r,27:3-Pall9.3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-：NH2 (序列辨識編號：93) : MS = 2870.0 ;計算的MW二2872.3。 35 1339208 九、發明說明 實施例 18: [Ala21’22 23’27,3-Pal19,3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：94) ; MS = ΝΑ。 實施例 19: [Ala22,23,26,27, 3-Pal19’3〗，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：95) ; MS = 2832.0 ;計算的MW = 2831.2。
5 實施例 20 : [Ala22’23’27,32, 3-Pal19’31，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：96) : MS = 2855.0 ;計算的MW = 2846.2。 實施例 21 : [Ala2223’26’27,3-Pal19’3l，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：97) : MS = 2729.0 ;計算的MW = 2732.0 » 實施例 22 : [Ala22’23,27,3 1，3-Pal19, Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2( 10 序列辨識編號：98) ; MS = 271 1.6 ;計算的MW = 2712.0。 實施例 23 : [Ala22’23’27’28, 3-Pal19’3i，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：99) ; MS = 27〗2.0 ;計算的MW = 27] 3.0。 實施例 24: [Ala22,23’27,29, 3-Pal19-'Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：1 00) ; MS = 2746.9 ;計算的MW = 2747.1。 實施例 25 : [Ala2、27, 3-Pal19’31，Gabaj3]hGLP-I(7-33)-NH2 (序 列辨識編號：101) ; MS = 2777.0 ;計算的 MW = 2,775.1。 實施例 26 : [Ala20’22,23·27, 3-Pal19·31，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：102) ; MS = 2742.0 ;計算的MW = 2747」。 貫施例 27 : [Ala22’23·27, 3-Pal19’）1，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 ( 20 序列辨識編號：103) ; MS二2786.7 ;計算的Mw = 2789」。 貫施例 28 · [Ala17.22’2.，’27, 3-Pal19，' Gaba33]hGLP-](7-33)-NH2 (序列辨識編號：]〇4) ; MS = 277丨.0 ;計算的MW = 2773】。 實施例 29 MD-A|a"U以22V2' -VPal19.' G、aba:''>GLfM(7_ 36 1339208 九、發明說明 33)-NH2 ; MS = 2802.0 ;計算的 MW = 2803.2。 實施例 30 : [D-Ala8, Ala17’23’27, 3-Pal19,31]hGLP-l(7-34)-NH2 ; MS = 2905.0 ;計算的 MW = 2901.3。 實施例 31 : [Ala17’23’27,3-Pal19 26’3i]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列 5 辨識編號：105) ; MS = 2920.0 ;計算的 MW = 2921.3。 實施例 32 : [D-Ala8, Ala17, 3-Pall9’3l]hGLP-l(7-34)-NH2 ; MS =2908.0 (Na+ salt);計算的 MW = 2885.3。
實施例 33 : [Ala17’23’27, 3-Pal19’3l]hGLP-](7-34)-NH2 (序列辨 識編號：106) ; MS = 2907.0 ;計算的 MW = 2901.3。 10 實施例34:[0-八138，八13|7,23’27,3-?31|931，丁1629]1^1^-1(7-34)- NH2 ; MS = 2906.0 ;計算的 MW = 2901.3。 實施例35:[0-八138，八1317’23’27,3-卩3119.31,丁1616]11〇1^-1(7-34)- NH2 ; MS = 2914.0 ;計算的 MW = 2915.4。 實施例 36 : [D-Ala8, Ala17’23’27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-l(7-15 34)-NH2 ; MS = 2856.S ;計算的 MW = 2858.2。 實施例37:[D-Ala22，Ala17’23’27,3-Pal19,3l,Gaba34]hGLP-I(7-34)-NH2 ; MS = 2871.0 ;計算的 MW = 2872.3。 實施例 38 : [Aib8, Ala17’23.27, 3-Pal19,31，Gaba34]hGLP-l(7-34)- NH2 (序列辨識編號：107) ; MS = 2875.0 ;計算的MW = 20 2872.3。 實施例39:[0-八]38,八1317,222327,3-?3119,3|]|1〇1^-1(7-33)- NH2 ; MS = 2786.0 ;計算的 MW = 27S7.2。 實施例 40 : [Aib\ Ala1"22.2;.27, 37 1339208 九、發明說明 序列辨識編號：1〇8); MS = 2800·0;計算的= 2801.2。 實施例 41 : [Ala17’18’23’27, 3-Pal19’31, Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：109) ; MS = 2842.5 ;計算的MW = 2842.2。 實施例 42 : [Ala17’23’27, 3-Pal19’31，Tie33, Gaba34]hGLP-l(7-34)-5 NH2 (序列辨識编號：110) ; MS = 2871.0 ;計算的MW = 2872.3。
實施例 43 : [Tie16, Ala17’23,27, 3-Pal19,31，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：11 1) ; MS = 2870.0 ;計算的MW = 2872.3 « 10 實施例44:[1^-1^6-0-八138，八131 7.22,23’27,3彳3119’3|]1^1^-1(7- 33)-NH2 ; MS = 2795.0 ;計算的 MW = 2801.2。 實施例 45 : [Aib8, Ala17’18’22’23’27, 3-Pal19’31]hGLP-l(7-33)-：NH2 (序列辨識編號：112) ; MS = 2784.2 ;計算的MW = 2785.2。 實施例 46 : [Ala17’18’22’23.27, 3-Pal19’3】，Tie16’2。，Gaba34]hGLP-15 l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：113) ; MS = 2871.9 ;計算的 MW = 2870.3。 實施例 47 ·· [D-Ala8, Ala)7’18’22’2、27, 3-Pal19”31，Tie16， Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 ; MS = 2870.0 ;計算的 MW = 2870.3 ° 20 實施例48:[0-六138’22，八13|7’|8工，27,3-?31|93,，〇3匕334]11〇1^- l(7-34)-NH2 ; MS = 2856.3 ;計算的 MW = 2856.3。 實施例 49 : [D-Alas’ls, Ala17.22,23:27, 3-Pa]19.31, Gaba34]hGLP-1 (7-34)-NH2 MS - NA ° 38 1339208 九、發明說明 實施例50:[〇-八138，17，八1318,22,23,27, 3-?3119,31，〇3匕334]11〇1^- l(7-34)-NH2 ; MS = NA。 實施例51:[0-八138,八13|7’|8’22’23’27，3-?3119’3|,〇35334]11〇1^- l(7-34)-NH2 ; MS = 2861.6 ;計算的 MW = 2856.3。 5 實施例52 [Aib8, A6c32]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：114)
標題胜肽在一個被修改以進行加速的Boc-化學固相胜肽 合成之 Applied Biosystems (Foster City, CA)型號 430A 胜狀合 成儀上被.合成。參見 Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein 10 Res.，40:180 (1992)。使用帶有 0.91 mmol/g 之取代白(j 4-甲基二 笨曱基胺（ΜBH A)樹脂（Peninsula, Belmont, CA)。使用具有下 列側鍵保護之 Boc 胺基酸（Bachem，CA, Torrance, CA ; Nova Biochem·，LaJolla, CA) : Boc-Ala-OH、Boc-Arg(Tos)-OH、 Boc-Asp(OcHex)-OH ' Boc-Tyr(2BrZ)-OH ' Boc-His(DNP)-OH 15 ' Boc-Val-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gly-OH、Boc-Gln-OH、
Boc-lle-OH ' Boc-Lys(2ClZ)-OH ' Boc-Thr(Bzl)-OH ' Boc-A6c-〇H ' Ser(Bzl)-OH ' Boc-Phe-OH、Boc-Aib-OH、Boc-
Glu(〇cHex)-〇H 以及 Boc-Trp(Fm)-OH。在一個 0.20 mmol 規 模下來進行合成。Boc基團藉由以100% TFA予以處理1分鐘 ’作兩次，而被移除之。Boc胺基酸（2.5 mmol)以配於4 ml的 DMF 内之 HB丁U (2·0 mmol)與 DIEA (]·〇 ml)予以預活化，且 在無預先中和胜肽-樹脂TFA鹽之下被偶合之。偶合時間為大 約5分鐘，但有例外為Boc-Aib-OH與Boc-A(5c-OH殘基以及 39 1339208 九、發明說明 下列殘基Boc-Trp(Fm)-OH與Boc-His(DNP)-OH，其中偶合時 間為大約2小時。 在胜肽鏈之組合結束之時，樹脂以一個配於DMF内 之20%M基乙醇/10% DIEA溶液予以處理歷時30分鐘，
5 作兩次，以移除位在His側鏈上之DNP基團。N-端B〇c 基團接而藉由以100% TFA予以處理1分鐘，作兩次，而 被移除之。在胜肽-樹脂以配於DMF内之10% DIEA來中 和（1 X 1分鐘）之後，位在Trp之側鏈上的曱醯基基團藉 由一個15%乙醇胺/15%水/70%DMF溶液予以處理歷時30 10 分鐘’作兩次’而被移除之。被部分地去保護之胜肽-樹 脂以DMF與DCM予以清洗並於減壓下被乾燥。最後的 切割之進行係藉由在〇°C下於含有1 m]的苯曱醚與二硫蘇 糖醇（24 mg)之1〇 ml的HF内攪拌胜肽-樹脂歷時大約75 分鐘。HF利用一個氮流動而被移除。殘餘物以喊（6 χ ^ 〇 15 ml)來清洗並以4Ν HOAc (6 X 10 ml)萃取之。 位於水性萃取物内之胜肽混合物在一個使用一個逆相 VYDAC® C丨8 管柱（Nest Group，Southborough，MA)之逆相預備 用高壓液相層析法（HPLC)上被純化之。管柱以一個直線梯度 (20%至50%之溶液b，超過丨05分鐘）在ml/min之流速下（ 20 溶液A =含有〇.丨％ TFa之水；溶液B =含有〇丨％ TFA之 乙猜）來洗提。分離部分被收集並於分析級HPLC上被檢查之 。那些含有純質的產物者被合併並冷凍乾燥至乾。得到92 之一個白色固體 根據分析級HPLC分析之純度為〉99%。電 40 1339208 九、發明說明 噴霧質错儀分析得到分子量落在3324.2 (計算的分子量為 3323.7)。 本發明其他化合物之合成可以相同於在上述實施例52 中對[Α!ΐΛΑ6(：32]1^ίΡ-1(7-36)ΝΗ2 (序列辨識編號：114)之合 5 成所描述之方式來進行’但視所欲之胜肽而定來使用適當之經 保護的胺基酸。 [(Nft-HEPES-His)7]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：
1 52) {HEPES係為（4-(2-羥基乙基）-1 -哌嗉-乙烷磺酸）}可如下被 合成：在胜肽長鏈組合於MBHA樹脂（0.20 mmol)上後，胜肽-10 樹脂以]00% TFA (2 X 2分鐘）予以處理並以DMF與DCM來 清洗。樹脂接而以配於DMF内之10% DIEA來中和歷時大約 2分鐘。在以DMF與DCM清洗之後，樹脂以配於DMF内之 0.23 mmo丨的2-氣-1-乙炫項酿氣以及0.7 mmo.丨的DIEA予以 處理歷時大約1小時。樹脂以DMF與DCM來清洗並以1.2 15 mmol的2-羥基乙基哌。秦予以處理歷時大約2小時。如上述， 在胜肽從樹脂之最後的HF切割之前，樹脂以DMF與DCM來 清洗並以不同的試劑來處理[(丨）配於DMF内之20%魏基乙 醇/10% DIEA以及（2) 15%乙醇胺/15%水/70% DMF]，以移除 His側鏈處之DNP基團以及位在Trp側鍵上之甲酿基基團。 [(N'HEPA-His)7]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號： 153)([(4-(2-羥基乙基）-]-哌。秦乙 Μ 基；)-Ηί57]1ιαίΡ-1(7-36)ΝΗ2) 可大體上依據就在前述針對製造[(Na-HEPES-His^hGLP-ip-SiyNH: (序列辨 識編號 ： 1 52)所述之 程序來 製造， 但使用 2- 41 1339208 九、發明說明 溴-乙酸酐來取代2-氣-1-乙烷磺醯氣。 f 施例 53-90 and 104 實施例53-90以及104大體上係依據實施例52，但使用 適當的受保護之胺基酸。 5 實施例 53:[A6c20’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：1]5); MS =3322.3 ;計算的 MW = 3321.7。
實施例 54 : [Aib8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：116); MS = 3311_7;計算的 MW = 331 1.7。 實施例 55 : [(Tma-His)7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 10 "7) ; MS = 3395.9 ;計算的 MW = 3396.9 » 實施例 56 : [A6c8]hGLP-l(8-36)-NH2 (序列辨識編號：118); MS = 3214.5;計算的 MW = 3214.7。 實施例 57 : [A6c8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：119); MS = 3351.5;計算的 MW = 3351.8。
15 實施例 58 : [A6c16’2t)]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 120) ; MS = 3335.9 ;計算的 MW = 3335.8。 實施例 59 : [A6c29’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 121) ; MS = 3321.7 ;計算的 MW = 3321.7。 實施例 60 : [A6c20, Aib24]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 20 122) ; MS = 3323.6 ;計算的 MW = 3323.7。 實施例 61 : [Aib24，A6c29,32]hGLP-l(7-36)-NH2(序列辨識編號 :123) : 1VIS = 3335.7 ;計算的 MW = 3335.8。 實施例 62 : [A6Cu:29..''2]llGLp_1(7_36)-NH:(序列辨識編號： 42 1339208 九、發明說明 124) ; MS = 3347.7 ;計算的 MW = 3347.8。 實施例 63 : [Ura7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號 M25); MS = 3279.5 ;計算的 MW = 3280.7。 實施例 64 : [Paa7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：126); MS = 3290.9 ;計算的 MW = 3291.8。 實施例 65 : [Pta7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：127); MS = 3311.2;計算的 MW = 3311.8。
實施例 66 : [N-Me-Ala8]hGLP-】（7-36)-NH2 (序列辨識編號： 128) ; MS = 331 1.4 ;計算的 MW = 331 1.7。 10 實施例 67 : [N-Me-D-Ala8]hGLP-l(7-36)-NH2 ; MS = 3311.6 ; 計算的 MW = 3311.7。 實施例 68 : [N-Me-D-Ala8]hGLP-l(8-36)-NH2 ; MS = 3174.0 ; 計算的 MW = 3174.6。
實施例 69 : [N-Me-Gly8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 15 129); MS = 3297.3 ;計算的 MW = 3297,7。 實施例 70 : [A5c8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：130); MS = 3337.3 ;計算的 MW = 3337.8。 實施例 71 : [N-Me-Glu9]hGLFM(7-36)-NH2(序列辨識編號： 131); MS = 3311.4 ;計算的 MW = 3311.7。 20 實施例 72 : [A5c8, A6c20,32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號 :132) ; MS = 3361.4 ;計算的 MW = 3361.8。 實施例 73 : [Aibs: A6c.’2]hGLP-](7-3 6)-NH:(序列辨識編號： U 3) : M S = 3 3 2 3.2 ;計算的 μ W +二 3 3 2 3.7。 43 1339208 九、發明說明 實施例 74 : [Aib825]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：134) ;MS = 3325.8 ;計算的 MW = 3325.7。 實施例 75 : [Aib8’24]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：135) :MS = 3325.8 ;計算的 MW = 3325.7。 5 實施例 76 : [Aib8,3<)]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：136) ;MS = 3 326.1 ;計算的 MW = 3325.7。
實施例 77 : [Aib8, Cha20]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 137) ;MS = 3351.8;計算的 MW = 3351.8。 實施例 78 : [Aib8, Cha32]hGLP-](7-36)-NH2 (序列辨識編號： 10 138) ; MS = 3352.0 ;計算的 MW = 335].8。 實施例 79 : [Aib8, Glu23]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 139) ; MS = 33 Π.7 ;計算的 MW = 3312.7。 實施例 80 : [Aib8, A6c20]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 140) ; MS = 3323.6 ;計算的 MW = 3323.7。 15 實施例 81 : [Aib8, A6c20’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號 :141); MS = 3335.3;計算的 MW 二 33 35.7。 實施例 82 : [Aib8 22]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 142) ; MS = 3339.8 ;計算的 MW = 3339.8。 實施例 83 : [Aib8，p-A丨a22]hGLP-l(7-36)-：NH2 (序列辨識編號： 20 143) ; MS = 3325.6 ;計算的 MW = 3325.8。 實施例 84 : [Aib8, Lys25]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 144) : MS = 3369.0 ;計算的 MW = 3368.8。 實施例S5 : [A】b' A6cl2]hGLIM(7-36)_NH2 (序列辨識編號： 44 1339208 九、發明說明 145) ; MS = 3289.8 ;計算的 MW = 3289.7。 實施例 86 : [Aib8, A6c29]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號 :146) ; MS = 3323.9 ;計算的 MW = 3323.7。 實施例 87 : [Aib8, A6c33]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 5 147) ; MS = 3338.0 ;計算的 MW = 3337.8。 實施例 88 : [Aib8’14]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：148); MS = 3309.8 ;計算的 MW = 3309.7。
實施例 89 : [Aib818]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：149); MS = 3 309.7 ;計算的 MW = 3309.7。 10 實施例 90 : [Aibs，17]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：150); MS = 3309.4 ;計算的 MW = 3309.7。 實施例 104 : [Aib8, D-Arg ； 26]hGLP-l(7-36)NH2 ;MS = 3310.7;計算的 MW = 331 1.73。
實施例_£i 15 [Aib8, A5c33]hGLP-l (7-36)ΝΗ2 (序列辨識編號：154) 標題化合物大體上可依據實施例52使用適當的受保護 之胺基酸而被製造出。 實施例92 [八比8,八6<:32,1^536(1^-十四烷醯基）]11〇1^-1(7-36)>^2(序列辨 20 識編號：155) 要被使用之 Boc胺基酸係相同於那些在[Aib8, A6c32]liGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：114)(實施例52)之合 成中所用者，但對於十四烷酿基）殘基此處使用 45 1339208 九、發明說明
Fmoc-Lys(B〇c)-OH。第]個胺基酸殘基於一個振盪器上被人 工地偶合至樹脂》2.5 mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH被溶於配於 DMF内之4 m]的0.5N HBTU中。對該溶液加入1 ml的DIEA 。混合物被振盈歷時大約2分錢'接而對該溶液加入〇. 2 5 mmol的MBHA樹脂（取代=〇·91 mmol/g)。混合物被振盪歷時 大約1小時《樹脂以DMF來清洗並以100% TFA予以處理歷 時2分鐘，作2次，以移除Boc保護基團。樹脂以DMF來清 洗。肉苴蔻祕酸（2.5 mmo】）以配於4 m】的DMF内之HBTU (2.0 mmol)與DIEA (1.0 ml)來預活化，並被偶合至Fmoc-Lys-10 樹脂。偶合時間為大约1小時。樹脂以DMF來清洗並以配於 DMF内之25%哌啶來處理歷時20分鐘，作2次，以移除 Fmoc保護基團。樹脂以DMF來清洗並被轉移至胜肽合成儀 之反應容器内-胜肽之合成以及純化程序之其餘部分係相同於 那些在[Aib8, A6c32]hGLP-l(7-36)NH2•(序列辨識編號：1M)之 】5 合成中所用者。 含有Lys(Ne-烷醖基）殘基之其他化合物的合成係以一個 類似於對[Aib8，A6cj2，Ι^536(Νε-十四坑醯基）]hGLP-l(7-36)MH2 (序列辨識編號：155)之合成所描述之方式來進行。對於胜肽 中之Lys(N -坑酿基）的殘基使用Fmoc-Lys(B〇c)-〇H胺基酸， 2〇而對於Lys的殘基使用Boc-Lys(2ClZ)-OH胺基酸。若Lys(NE- '坑基）殘基不位在C·瑞’胜肽片段在Lys(Ne-烧g|基）殘基之 前被立即地組合至首先位在胜肽合成说上之樹脂上。 46 1339208 九、發明說明 貫施例9 3 - 9 8 實施例93-98大體上可依據對於實施例92所描述之程序 使用適當的胺基酸來製造。 實施例 93 : [Aib8, A6c32，Lys56(Ne-十四烷醯基）]hGLP-l(7-5 36)NH2 (序列辨識編號：155) 實施例 94 : [Aib8，Arg26’34，A6c32，Lys36(Ne-十四烷醯基 )]1^1^-1(7-36)\?12(序列辨識編號：156) 實施例 95 : [Aib8，Arg26，A6c32，Lys34(Ne-十四烷醯基 )]hGLP-l(7-36)NH2(序列辨識編號：157) 10 實施例 96 : [Aib8，Lys26(NE-十四烷醞基），A6c32, Arg34]hGLP-l(7-36)NH2(序列辨識編號：158) 實施例 97: [Aib8，Lys36(N£-辛醯基）]hGLP-l (7-36)NH2 (序列 辨識編號：159) 實施例 98 : [Aib8，A6c2(U2，Lys36(NE-辛醖基）]hGLP-l (7-15 36)NH2 (序列辨識編號：1 60) 實施例99
[Aib，Arg，，A6c3-’Lys36(Ne-十四烷醞基）]hGLP-I(7-36)_〇H (序列辨識編號.：161) 要被使用之Boc胺基酸係相同於那些在[Aib8, A6c32, 20 十四炫酿基（序列辨識編號： 162)(實;例92)之合成中所用者。^獅。㈣b沉）-训（2 $ _〇1)以配於 DMF (4 ml)内之 Ηβτυ (2 〇 _〇ι)、η〇β( (2 〇 _〇丨）與丨）1LA (2j mi)來預活化歷時大約2分錢此胺基酸於 47 1339208 九、發明說明 —個振盪器上被人工地偶合至235 mg的PAM樹脂（Chem-Impex，Wood Da丨e，1L ;取代=0.85 mmol/g)。偶合時間為大 約8小時。用於製造該胜肽的合成以及纯化程序之其餘部分係 相同於那些在實施例52中所述者。
含有Lys(NE-烷醞基）殘基的hGLP-】（7-36)-OH (序列辨識 編號：3)與hGLP-l(7-37)-OH，（序列辨識編號·· 4)之其他類似 物的合成係以一個類似於對[Aib8, Arg26’34，A6c32，Lys36(NE-十 四烷醯基）]hGLP-l(7-36)-OH (序列辨識編號：161)之合成所描 述之方式來進行《對於胜肽中的Lys(N£-烷醖基）之殘基使用 10 Fmoc-Lys(Boc)-OH胺基酸，而對於Lys的殘基使用Boc-Lys(2ClZ)-OH 胺基酸。 實施例100-103 實施例100-103大體上可依據對於實施例99所描述之程 序使用適當的胺基破來製造。
15 實施例 100 : [Aib8, Arg26, A6c32, Lys34(N£-十四烷酿基）]hGLP- 1(7-36)-ΟΗ(序列辨識編號：162) 實施例 101 : [Aib8，Lys'N、十四烷醯基），A6c32，Arg34]hGLP-1(7-36)-ΟΗ (序列辨識編號·· 163) 實施例]02 : [Aib8，Arg26’34，A6c32，Lys36(Ne-十四烷醯基 20 )]hGLP-l(7-37)-OH (序列辨識編號：164) 實施例 103 : [Aib8, Arg26，A6c32，Lys34(N、十四烷醞基 )]hGLP-〗（7-37)-OH(序列辨識編號：165) 48 1339208 九、發明說明 I；圖式簡單說明3 (無） C主要元件符號說明1 (無）

Claims (1)

1339208 第95106593號專利申請案申請專利範圍修正本99年u月 公告本 拾、申請專利範圍 1. 一種具有化學式（I)之化合物： (R2R3)-A7-A8-A9-A,0-A"-A,2-A13-A,4-A,5-A16-AI7-A18-A,9-A20-A2'-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-. a32-a33-a34-a35-a36-a37-r'.
10 15 (I) 其中 A 係為 Ura、Paa、Pta、3-Pal、4-Pal、Hppa、或 Amp ’但有條件是當a7為Ura、Paa、Pta或Hppa時， 那麼R2與R3被刪除； A8 係為 L-Ala、D-Ala、Aib、Acc、N-Me-Ala、N-Me-D-Ala、Arg 或 N-Me-Gly ; A9 係為 Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp 或 Asp ; A 0 係為 Gly、Acc、L-Ala、D-Ala、Phe 或 Aib ; A11 係為 Thr 或 Ser ; A12 係為卩116、八(：(：、八1(：、八化、3-?31、4-?&1、0-Na卜 Cha、Trp 或 X'-Phe ; A13 係為 Thr 或 Ser ; A14 係為 Ser、Thr、Ala 或 Aib ; A15 係為 Asp、L-Ala、D-Asp 或 Glu ; A16 係為 L-Val、D-Val、Acc、Aib、Leu、lie、Tie 、Nle、Abu、L-Ala、D-Ala、Tba 或 Cha ; A17 係為 Ser、L-Ala、D-Ala、Aib、Acc 或 Thr ; A18 係為 Ser、L-Ala、D-Ala、Aib、Acc 或 Thr ; A 9 係為 L-Tyr、D-Tyr、Cha、Phe、3-Pal、4-Pal 20 1339208 拾、申請專利範圍 、Acc、β-Na卜 Amp 或 χΐ-Phe ; A20 係為 Leu、Ala、Acc、Aib、Nle、lie、Cha、 Tie、Va卜 Phe 或 X’-Phe ; A21 係為 Glu、Ala 或 Asp ; 5 A22 係為 Gly、Acc、L-Ala、D-Ala、β-Ala 或 Aib 9 2 3 y A 係為 Gin、Asp、L-Ala、D-Ala、Aib、Acc、 Asn 或 Glu ; A24 係為 Ala、Aib、Val、Abu、Tie 或 Acc ; l〇 A 係為 Ala ' Aib、Val、Abu、Tie、Acc ' Lys、 Arg、hArg、〇rn、hN-CHGCHA-NR’OR’-C^O)或 HN- CH((CH2)c-X3).C(0)； 26 y A 係為 Lys、Ala、3-Pal、4-Pal、Arg、hArg、 Orn、Amp、HN-CH((CH2)n-NR10Rn)-C(O)或 HN-15 CH((CH2)e-X3).C(〇); A27 係為 Glu、L-Ala、D-Ala 或 Asp ; A28 係為 phe、Ala、Pal、β-Nal、X^Phe、Aic、 Acc、Aib、Cha 或 Trp ; 29 y A 係為 lie、Acc、Aib、Leu、Nle、Cha、Tie、 20 Va卜 Abu、Ala、Tba 或 Phe : A30係為Aia、Aib、Acc或被刪除； A31 係為 τΓρ、Aia、β_Ν3ΐ、3-pai、4-pai、phe、 Acc、Aib、Cha、Amp 或被刪除； A32 係為 Leu、Ala、Acc、Aib、Nle、lie、Cha、 1339208 15
拾、申請專利範圍 Tie、Phe、X^Phe、Ala 或被刪除； A 係為 Val、Acc、Aib、Leu、lie、Tie、Nle、 Cha、Ala、Phe、Abu、X^Phe、Tba、Gaba 或被刪除 9 A34 係為 Lys、Arg、hArg、〇rn、Amp、Gaba、 HN-CH((CH2)n-NR 丨。Rn)-C(0)、HN-CH((CH2)e-X3)- c(o)或被刪除； A35係為Gly或被刪除； A36 係為 L-或 D-Arg、D-或 L-Lys、D-或 L-hArg、 D-或 L-Orn、Amp、HN-CHGCHOn-NR^-CiO)、 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)或被刪除； A37係為Gly或被刪除； X1於每次出現係各自選自於下列群中：（CrC6)烷基、 OH與齒基； R1 係為 OH、NH2、（CVCu)烷氧基或 NH-X2-CH2-Z，其中X係為一個（CVCi2)坑基部分，而Z0係為η 、OH、C02H 或 CONH2 ; χ4_N\ N~(CH2)f-CH3 χ3係為 或-C(0)-NHR12，其中 X4於每次出現係各自選自於下列群中：_c(0)_、_nh_ C(O)-或-CH2·，以及f於每次出現係各自為一個由i至 29之整數； 各個R2與R3係各自選自於下列群中：H、（Ci· c30)烷基、（c2-c3〇)烯基 '笨基（Ci_C3())烷基、萘基（C|· 3 -K39208 拾、申請專利範圍 c30)炫基 '經基烷基、羥基（C2_C3d)烯基、羥基 苯基（CrCW烷基以及羥基萘基（Ci_c一烷基；或R2與 R3中之一者係為C(0)x5，其中χ5係為（CiC3〇)烷基、 (c2-c3Q)烯基、苯基（C!-C3Q)烷基、萘基（c!_C3e)烷基' 羥基（CVC30)烷基、羥基（CVC3())烯基、羥基笨基（c「 C30)烷基、羥基萘基（CVC30)烷基、（CH3)2-N-i=N(CH3)2 Y(CH2Vnn_/N-(CH2)qS〇2- Y(CH2)〆 >-(CH2)q-CO- \—/ , 或 ⑻ (b) 其中Y係為H或OH，r係為0-4，以及q係為〇_4 e於每次出現係各自為一個由i至4之整數； n於每次出現係各自為一個由1至5之整數；以及 R10與R11於每次出現係各自為H、（Ci_C3〇)烷基、 (Cl-C3())酿基、（Ci_C3。）烷基磺醯基、-C((NH)(NH2))或 -C(0)-CH2—<~(CH2)rCH3 15 ’但有條件是當R1G係為（Cr C3〇)酿基、（CVC3())烷基磺醯基、-C((NH)(NH2))或 -C(0)-CH—N N—(CH2)f-CH3 時，R11係為Η或（C,-C3〇)烷 基；以及 R係為（C|-C3〇)坑基； 但有條件是： 4 1339208 拾、申請專利範圍 (〇一個具有化學式（丨）之化合物之至少一個胺基酸 係不相同於hGLP-l(7-36或-37)NH2(序列辨識編號：1 、2)或hGLP-l(7-36或-37)OH(序列辨識編號：3、4)之 天然序列所具者； (Π)—個具有化學式（I)之化合物不是下列之類似物 :hGLP-l(7-36 或-37)NH2(序列辨識編號：1、2)或 hGLP-l(7-36或-37)OH(序列辨識編號：3、4)，其中一 個單一位置已為Ala所取代； (iii) 一個具有化學式⑴之化合物不是[Lys26(Ne_烷 酿基）]hGLP-l(7-3 6,或-37)-E (序列辨識編號：5-8)、 [Lys'N15-烷醯基）]hGLP·丨（7_36或-37)-E (序列辨識編 號：9-12)、[Lys26,34-雙（Νε-烷醯基）]hGLP-l(7-36 或-37)-E (序列辨識編號：13_16)、[Arg26，Lys34(Ne·院醯基 )]hGLP-l(8-36,或-37)-E (序列辨識編號：17-20)或 [Arg26’34，Lys36(Ns-烷醯基）]hGLP-l(7-36,或-37)-E，其 中E係為-OH或-NH2 (序列辨識編號：21 -24); (iv) —個具有化學式⑴之化合物不是zi-hGLP-l(7- 36 或 ahOH'zUGLP-l (7-36 或-37)-NH2,其中 Z1 係選自於下列群中： (a)[Arg26](序列辨識編號：25-28)、[Arg34](序 列辨識編號：29-32)、[Arg26’34](序列辨識編號：33-36) 、[Lys36](序列辨識編號：37-40)、[Arg26,Lys36](序列 辨識編號：41-44)、[Arg34,Lys36](序列辨識編號：45-48)、[D-Lys36]，[Arg36](序列辨識編號：3、4、1、2)、 5 1339208 拾、申請專利範圍 [D-Arg36]，[Arg26’34，Lys36](序列辨識編號：49-52)或 [Arg26’36,Lys34](序列辨識編號：25-28); (b) [Asp2l](序列辨識編號：53-56); (c) [Aib8](序列辨識編號：57-60)、[D-AU8]與 5 [Asp9](序列辨識編號：61-64)中之至少一者；以及 ⑷[Tyr7](序列辨識編號：65-68)、[N-醯基-His7](序列辨識編號：69-72)、[N-烷基-His7]、[N-醯基-D-His7](序列辨識編號：73-76)或[N-烷基-D-His7]; (v) —個具有化學式（I)之化合物不是於基團（a)至 10 中所列出的取代之任兩者的組合；以及 (vi) —個具有化學式（I)之化合物不是[N_Me_ Ala8]hGLP-l(8-36 或-37)(序列辨識編號：75、78)、 [Glu15]hGLP-1(7-36 或-37)(序列辨識編號：79、80)、 [Asp21]hGLP-l(7-36 或-37)(序列辨識編號：53、54)或 15 [phe31]hGLP-l(7-36 或-37)(序列辨識編號：81、82); (vii) 該具有化學式⑴之化合物不是下列化合物， 該化合物中 7 / A 係為 His、Ura、Paa、Pta、Hppa、Tma-His 或被刪除’但有條件是當A7為Ura、Paa、Pta或Hppa 20 時’那麼R2與R3被删除； A 係為 L-Ala、D-Ala、Aib、Acc、N-Me-Ala、 N-Me-D-Ala 或 N-Me-Gly ; A9 係為 Glu 或 N-Me-Glu ; Al()係為 Gly 或 D-Ala ; 6 1339208 拾、申請專利範圍 A11 係為 Thr ； A12 係為 Phe 或 Acc ， A13 係為 Thr ； A丨4 係為 Ser、 Ala或 Aib ； A15 係為 Asp 或 Ala ， A16 係為 Val ' Acc、 Tie 或 Ala ; A17 係為 Ser ' L-Ala 、D-Ala 或 Aib A18 係為 Ser ' L-Ala 、D-Ala 或 Aib A19 係為 Tyr 或 3-Pal ; 10 A20 係為 Leu、Ala、Acc、Cha 或 Tie ; A21 係為 Glu 或 Ala ; A22 係為 Gly、L-Ala、D-Ala、β-Ala 或 Aib A23 係為 Gin、L-Ala、D-Ala 或 Glu ; A24 係為 Ala 或 Aib ; 15 A25 係為 Ala、Aib 或 Lys ; A26 係為 Lys、Ala、3-Pal 或 D-Arg ; A27 係為 Glu、L-Ala 或 D-Ala ; A28 係為 Phe 或 Ala ; A29 係為 lie、Acc、Tie 或 Ala ; A3()係為 A31係為 A32係為 A33係為 A34係為 Ala 或 Aib ; Trp、Ala 或 3-Pal ; Leu、Ala、Acc 或 Cha ; Val、Acc、Tie、Gaba 或被刪除 Lys、Gaba或被刪除； 20 1339208 拾、申請專利範圍 A35係為Gly或被刪除； A36係為Arg或被刪除； A37係為Gly或被刪除； R1 係為 OH、NH2、（CrC12)烷氧基或 NH-X2-(^^^其中乂^系為一個⑹-^烧基部分-而”係 為 Η、OH、C02H 或 CONH2 ; 10 各個R2與R3係各自選自於下列群中：Η、i _ C30)烧基、（C2-C3〇)稀基、苯基（CrC^Q)院基、蔡基（cr C30)烷基、羥基（(：「(：3())烷基、羥基（C2-C3Q)烯基、羥基 笨基（Ci-Cw)烷基以及羥基萘基（c^-Cw)烷基；或R2與 R3中之一者係為C(0)X5，其中X5係為（(：丨-(：30)烷基、 (C2-C3G)烯基、苯基（Ci-Cso)烷基、萘基（C,-C3。)烷基、 經基（CrC^)烷基、羥基（C2-C3〇)烯基、羥基苯基（C|_ [+ C30)烷基、羥基萘基（Ci-Cso)烷基、（CH3)2-N七=N(CH3)2, Y(CH2)r-N^^^N-(CH2)qS02- Y(CH2)r-N^^^-(Ch^-CO· 或 15 (a) (b) 其中Y係為Η或OH，r係為0-4，以及q係為 0-4 ； 但有條件是： 2〇 U)—個具有化學式（I)之化合物之至少一個胺基 酸係不相同於hGLP-l(7-36或-37)NH2(序列辨識編號： 1、2)或 hGLP-l(7-36 或-37)OH(序列辨識編號：3、4) 8 1339208 拾、申請專利範圍 之天然序列所具者； (2) —個具有化學式⑴之化合物不是下列之類似 物：hGLP-l(7-36或-37)NH2(序列辨識編號：1、2)或 h(iLP-l(7-36或-37)〇H(序列辨識編號：3、4)，其中一 個單一位置已為Ala所取代； (3) —個具有化學式（1)之化合物不是[Lys26(N£」^ 醯基）]hGLP-l(7-36,或-37)-E (序列辨識編號：5-8)、 [Lys34(Ne-烷醯基）]hGLP-l(7-36 或-37)-E (序列辨識編 號：9-12)或[Lys26,34-雙（Νε-烷醯基）]hGLP-l(7-36 或-37)-E (序列辨識編號：13·16)，其中e係為_0H或-Nh2 (序列辨識編號：21-24); (4) 一個具有化學式⑴之化合物不是zi_hGLp· 1(7-36 或-37)-〇H、Z^hGLP-l (7-36 或-37)-NH2，其中 Z1係選自於下列群中： (4-1) [Arg36](序列辨識編號：3、4、1、2) (4-2)[Aib8](序列辨識編號：57-60)、[D- Ala8](序列辨識編號：61-64)中之至少一者；以及 (4-3)[N-醯基-His7](序列辨識編號：69-72) 或[N-烷基-His7](序列辨識編號：73-76); (5) —個具有化學式⑴之化合物不是於基團（41) 至（4-3)中所列出的取代之任兩者的組合；以及 (6) —個具有化學式⑴之化合物不是[N_Me_ Ala8]hGLP-l(8-36 或-37)(序列辨識編號：77、78); 或其藥學上可接受之鹽類。 9 1339208 拾、申請專利範圍 2·如申请專利範圍第1項之化合物，其中A11係為Thr ; A 係為 Thr ; A14 係為 Ser ' Aib 或 Ala ; A17 係為 Ser 、L-Ala、Aib 或 D-Ala ; A18 係為 Ser、L-Ala、Aib 或 D_Ala ; A21 係為 Glu 或 Ala ; A23 係為 Gin、Glu 或 Ala ;and A27係為Giu或Ala ;或其藥學上可接受之鹽類 ο 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中Α9係為Giu、 N-Me-Glu 或 N_Me_Asp ; V2 係為 phe、Acc 或 Aic ; A 係為 L-Val、D-Val、Acc、Aib、L-Ala、Tie 或 D-Ala ; A19 係為 Tyr、3_Pal、4_Pal 或 D Tyr · A2〇 係為 Leu、Acc、Cha、Ala 或 Tie ; A24 係為 Ala、Aib 或 Acc ，A 係為 Ala、Aib、Acc、Lys、Arg、hArg、Orn、 HN-CH((CH2)n-NH-R10)-C(O) ; 係為 phe 或 Ala ; A2係為ne、Acc或Tle ; A3〇係為Ah、Aib或被刪除 ，A 係為 Trp、Ala、3-Pal、4-Pal 或被刪除；A32 係為 Leu ' Acc、Cha、Ala 或被刪除；係為 Vai、Acc、 Ala、Gaba、Tie或被刪除；或其藥學上可接受之鹽類 〇 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中A8係為L 、D-Ala、Aib、A6c、A5c、N-Me-Ala、N_Me_D_Ala 或 N-Me-Gly ; Α1ϋ 係為 Gly、L-Aia、D_Ala 或 Phe ; Ai2 係為 Phe、A6c 或 A5c ; a16 係為 L-Va卜 Ala、Tie、 A6C、A5c4D-Val;A、“Leu、A6c A5c Cha、 Ala 或 Tie ; A22 係為 Gly、Aib、卜AU、L AU 或 D Ala 10 1339208 拾、申請專利範圍 ;A24 係為 Ala 或 Aib ; A29 係為 lie、A6c、A5c 或 Tie ’A 係為 Leu、A6c、A5c、Cha、Ala 或被刪除；八” 係為 Val、A6c、A5c、Ala、Gaba、Tie 或被刪除；或 其藥學上可接受之鹽類。 5 5. 如申請專利範圍第4項之化合物’其中Ri係為〇H或 NH2 ;或其藥學上可接受之鹽類。 6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R2係為η而R3
係為（cvc^)烷基、（C2_C30)烯基、（Cl_C3())酿基、 厂~\ / y (Hz)2 N\_广一(cH2)2-S〇2- HO-(CH2)j— ^,Ν—CH2-C(0)- 或 /~\ HO-(CH2)j —一(CH2)2-C(0)- 10 :或其藥學上可接受之鹽類 7. —種用以於一個需要對類升血糖激素胜肽_丨（〇1^-1)受 體產生拮抗作用之個體體内來引起該作用之藥學組成 物，其包含一有效量之一如申請專利範圍第1項之化 合物’或該化合物之一藥學上可接受的鹽類。 8 ·如申切專利範圍第7項之藥學組成物，其係用於治療 一個需要治療一個選自於下列群中的疾病之個體：第τ 型糖尿病、第丨I型糖尿病、肥胖症、升血糖激素瘤、 導氣官之分泌性障礙、代謝性障礙、關節炎、骨質疏 鬆症、中樞神經系統疾病、再狹窄與神經退化性疾病 、腎衰竭、充血性心臟衰竭、腎病變症候群、肝硬變 、肺水腫與高血壓，該藥學組成物包含一有效量之一 11 1339208 拾、申請專利範圍 如申請專利範圍第1項之化合物，或該化合物之一藥 學上可接受的鹽類。 9.如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該疾病係 為第I型糖尿病或第II型糖尿病。
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