TWI339208B - Glp-1 analogues - Google Patents

Glp-1 analogues Download PDF

Info

Publication number
TWI339208B
TWI339208B TW095106593A TW95106593A TWI339208B TW I339208 B TWI339208 B TW I339208B TW 095106593 A TW095106593 A TW 095106593A TW 95106593 A TW95106593 A TW 95106593A TW I339208 B TWI339208 B TW I339208B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ala
hglp
seq
aib
acc
Prior art date
Application number
TW095106593A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200628489A (en
Inventor
Zheng X Dong
David H Coy
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Admin Tulane Education Fund
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic, Admin Tulane Education Fund filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of TW200628489A publication Critical patent/TW200628489A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI339208B publication Critical patent/TWI339208B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

九、發明說明 【發明所屬之技彳軒領域】 發明領域 本發明係有關於類升血糖激素胜肽_ I之胜肽類似物、 其藥學上可接受的鹽類、使用該等類似物來治療哺乳動物 之方法以及包含有该等類似物而可供該方法之用的藥學組 成物。
c先前技術J 發明背景 本發明係有關於類升血糖激素胜肽_丨之胜肽類似物 '其藥學上可接受的鹽類、使用該等類似物來治療哺乳動 物之方法以及包含有該等類似物而可供該方法之用的藥學 組成物。 類升血糖激素胜肽-1 (7-36)醯胺（序列辨識編 號：1)係於小腸L-細胞内藉由升血糖激素前驅物前·前升 血糖激素（pre-proglucagon)，之組織專一性後·轉譯加工而 被合成的（Varndell，J.M·，et al.，j. Hist()chem Cyt()ehem> 1985:33:1080-6) ’且因應一頓飲食而被釋出至循環中。 GLP-1之血漿濃度從一約為15 pm〇】/L之禁食位準升高至 一為40 pm〇l/L之高峰食後位準。已經證實，就血漿葡萄 糖濃度之一給定的升高而言’葡萄糖被口服地投藥相較於 被靜脈内投藥時之血製胰島素的増高係大約為三倍 (Kreymann，B·，et al·，Lancet 丨 987:2，丨 300-4)。此知之為腸 促胰液素（incretin)效用的胰島素釋出之飲食增進主要係為 1339208 九、發明說明 體液性的’而GLP-1現在被認為是人類最有力之生理腸促 騰液素。除了親姨島素的（insul inotropic)效用之外，GLP-1 會抑制升血糖激素分泌，延遲胃變空（Wettergren A., et al.， Dig Dis Sci 1993:38:665-73)且可增進周邊的葡萄糖處理 5 (D’Alessi〇, D.A. et al.，J. Clin Invest 1994:93:2293-6)。
在1994年，於發現一個單一皮下（s/c)劑量的GLp ] 可完全地正常化患有非胰島素依賴性糖尿病（NIDDM)的病 人之食後葡萄糖位準後，GLP-1的治療用潛力被建議 (Gutniak，M.K.，et al·，Diabetes Care 1994:17:1039-44)。此 10效用被認為係經由增高的胰島素釋出以及升血糖激素分泌 之降低而被調節之。再者，一個GLP_1之靜脈内注入已被 顯示會延遲患有NIDDM的病人之食後胃變空（wnHams， B·，et al·，J. Clin Endo Metab 1996:81:327-32)。不像石黃酿 尿素，GLP-丨之親胰島素作用係靠血漿葡萄糖濃度而定 】5 (Holz，G.G. 4,h，et al.，Nature 1993:361:362-5)。因此，在 低血漿葡萄糖漢度下之GLP-1 ·調節的胰島素釋出的喪失 可免於嚴重的血糖過低症。此種作用之組合讓GLpq相對 於其他現今被用來治療NIDDM之試劑具有獨特的治療優 許多的研究已顯示，當被給予健康的個體時，GUd 有力地影響糖血性（glycemic)位準還有胰島素與升血糖激 素濃度（Orskov，C, Diabetologia 35:701-711 mm 71 1992 ； Holst. KJ.，et al.: Pojential of_GLP-l jn . -in 6 20 1339208 九、發明說明
Glucagon III, Handbook of Experimental Pharmacology, Lefevbre PJ, Ed. Berlin, Springer Verlag, 1996, p. 311-326) ’ 葡萄糖依賴性之作用（Kreymann, B·, et al·，Lancet ii · 1300-1304, 1987 ； Weir, G.C., et al., Diabetes 38:338- 5 342, 1989)。更甚者，其對於患有糖尿病之病人亦是有效 的（Gutniak，M.， N. Engl J Med 226:1316-1322, 1992 ； Nathan, D.M., et al., Diabetes Care 15:270-276, 1992) - jE 常化第2型糖尿病個體之血液葡萄糖位準（Nauck, m.A., et al.，Diagbetologia 36:741-744, 1993)，以及改善第 1 型病 10 人之糖血控制（Creutzfeldt, W.O., et al., Diabetes Care 19:5 80-5 86, 1996)，升高了其作為一個治療劑之可能性。 但是，GLP-1在代謝上係不安定的，於活體内具有一 僅為1-2分鐘之血漿半衰期（tl/2)。被外源地投藥之GLP-1 亦會被快速地降解（Deacon, C.F., et a丨.，Diabetes 44:1126- 15 1131，1995)。此代謝上之不安定性限制了天然GLP-1之治 療用潛力。因此，對於要比天然GLP-1更具活性或在代謝 上更為安定的GLP-1類似物，存在有一個需要。
C發明内容;I 發明概要 20 在一方面’本發明係針對一種具有化學式（I)之化合 物 (K2R',)-A7-Afi-A9-A'0-A11-A12-An-AM-A15-Au,-Al7-A18-Al9-A20- N\ 。、μ}、ν' I _ \ \ _ ν'、 7 1339208 九、發明說明 a36-a37-r'- 其中 A7 係為 L-His、Ura、Paa、Pta、D-His、Tyr、3-Pal、4-Pal、 5 Hppa、Tma-His、Amp或被刪除，但有條件是當A7為Ura、 Paa、Pta或Hppa時，那麼R2與R3被刪除； A8 係為 Ala、D-Ala、Aib、Acc、N-Me-Ala、N-Me-D-Ala、 Arg 或 N-Me-Gly ; A9 係為 Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp 或 Asp ; 10 A1◦係為 Gly、Acc、Ala、D-Ala、Phe 或 Aib ;
An係為Thr或Ser ; A12 係為 Phe、Acc、Aic、Aib、3-Pal、4-Pal、β-Nal、Cha、
Trp 或 X^Phe ; A13 係為 Thr 或 Ser ;
15 A14 係為 Ser、Thr、Ala 或 Aib ; A15 係為 Asp、Ala ' D-Asp 或 Glu ; A16 係為 Val、D-Val、Acc、Aib、Leu、lie、Tie、Nle、Abu 、Ala、D-Ala、Tba 或 Cha ; A17 係為 Ser、Ala、D-AIa、Aib、Acc 或 Thr ; 20 A18 係為 Ser、Ala、D-Ala、Aib、Acc 或 Thr ; A19 係為 Tyr、D-Tyr、Cha、Phe、3-Pal、4-Pal、Acc、β-Nal 、Amp 或 X i-Phe ; A2()係為 Leu、Ala、Acc、A ib、Nile、lie、Cha、Tie、Val、 1339208 九、發明說明
Phe 或 x、Phe ; A21 係為 Glu、Ala 或 Asp ; A22 係為 Gly、Acc、Ala、D-Ala、β-Ala 或 Aib ; A23係為Gin 、Asp、Ala、D-Ala、Aib、Acc、Asn 或 Glu ; 5 A 係為 Ala、Aib、Val、Abu、Tie 或 Acc ; 2 5 A 係為 Ala、Aib、Val、Abu、Tie、Acc、Lys、Arg、hArg、 〇rn、HN-CH((CH2)n-NR10Ru)-C(O)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)
26 x A 係為 Lys、Ala、3-Pal、4-Pal、Arg、hArg、Orn、Amp、 10 HN_CH((CH2)n-NRi〇Rn)-C(0)或 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0); A27 係為 Glu、Ala、D-Ala 或 Asp ; A28 係為 Phe、Ala、Pal、β-Nal、X'-Phe、Aic、Acc、Aib、 Cha 或 Trp ;
A29 係為 lie、Acc、Aib、Leu、Nle、Cha、Tie、Val ' Abu、 15 Ala、Tba 或 Phe ; A3G係為Ala、Aib、Acc或被刪除； A3]係為 Trp、Ala、β-Nal、3-Pal、4-Pal、Phe、Acc、Aib、 Cha、Amp或被刪除； A32 係為 Leu、Ala、Acc、Aib、Nle、lie、Cha、Tie、Phe、 20 X^Phe、Ala或被刪除； A乂’係為 Val、Acc、Aib、Leu、】le、Tie、Nle、Cha、Ala、 Phe、Abu、X^FMie、Tba、Gaba 或被删除； A’—係為 Lys ' Arg、l〕Arg、Orn、Amp、Gaba、HN- 1339208 九、發明說明 CHaCHJn-NRWRMVC^O)、HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)或被刪除 A35係為Gly或被刪除；
Aj6 係為 L-或 D-Arg、D-或 L-Lys、D-或 L-hArg ' D-或 L-〇rn 5 ' Amp ' HN-CH((CH2)n-NR10R11).c(〇) . HN-CH((CH2)e-X3)- C(O)或被刪除； A37係為Gly或被刪除；
x1於每次出現係各自選自於下列群中：（Ci_C6)烷基、 OH與齒基； R 係為 OH、NH2、（crC12)烷氧基或 NH_x2-CH2-Z〇，其 中X2係為一個（(：】-(：12)烴部分，而z〇係為η、〇H、 C02H 或 CONH2 ; X4—Ν\ /Ν—(CH2)丨-ch3 X3 係為 或-C(〇)-NHR12，其中 X4
於每次出現係各自選自於下列群中· _c(〇)、_NH C(〇)_ 或-ch2-，以及f於每次出現係各自為一個由】至29之 整數； 各個…與R3係各自選自於下列群中：H、（CrC30成基 、（c2-c3G)㈣基、<基（(:心狀基、蒸基统基 、經基（Cj-CW炫基 '經基（C2_C3〇)鍵烤基、絲苯基 (CrCW烷基以及羥基萘基（Ci_C3〇)烷基：或R2與y中 之一者係為C(0)x5，其中乂5係為（CAo)炫基、（c2-㈣基4基（C心成基 '蔡基（Ci.c^烧基、經 10 20 1339208 九、發明說明 基（CrC^)烷基、羥基（C2-C^)鏈烯基、羥基笨基（C,-C30) L+ 烷基 '羥基萘基（C,-C3。)烷基、（CH3)2-N-C=N(CH3)2, Y(CH2)f-N N-(CH2)qS〇2- V(CH2)r-N N-(CH2)q-CO- ⑻ 或 (b)
其中Y係為H或OH，r係為0-4，以及q係為0-4 ; π於每次出現係各自為一個由】至5之整數；以及 R1。與R11於每次出現係各自為Η、（Ci-Cjo)烷基、（Ci- c3〇) sa 基、（cvcm)烷基磺醖基、-c((nh)(nh2))或 -C(0)-CH2—N N—(CH2),-CH3 ，但有條件是當R1U係為 (C丨-C30)醖基、（C丨-C30)烷基磺醯基、-C((NH)(NH2))或 -C(0)-CH2—N N—(CH2)f-CH3 烷基；以及 R12係為（CVCm)烷基； 但有條件是： ⑴一個具有化學式⑴之化合物之至少一個胺基酸係不相同於 15 hGLP-l(7-36 或-37)NH2(序列辨識編號：1 ' 2)或 hGLP-l(7.% 或-3 7)OH(序列辨識編號：3、4)之天然序列所具者；
(ii)一個具有化學式（1)之化合物不是下列之類似物：hGLpqD 36 或-37)NH?(序列辨識蝙號 M、2)或 IiGLIM(7-36 或-37)〇h( 11 九、發明說明 序列辨識編號：3、4) ’其中一個單一位置已為Ala所取代； (iii) 一個具有化學式（1)之化合物不是[Lys26(NE-烷醯基）]hGLP-1(7-36,或-37)-E (序列辨識編號：5-8)、[Lys34(Ne-炫醯基 )]hGLP-l(7-36 或-37)-E (序列辨識編號：m)、[Lys26’34-雙 (Νε-烷醯基）]hGLP-l(7-36 或-37)-E (序列辨識編號：13-16)、 [Arg26，Lys34(Ne-烷醯基）]hGLP-丨（8-36,或-37)-E (序列辨識編號 :17-20)或[Arg26’34，Lys36(NE-烷醖基）]hGLP-l(7-36,或-37)-E， 其中E係為-OH或-NH:(序列辨識編號：21-24); (iv) —個具有化學式（I)之化合物不是zLhc；LP-l(7-36或-37)-OH、Z^hGLP-l (7-36或-37)-NH2，其中Z1係選自於下列群中 (a) [Arg26](序列辨識編號：25-28)、[Arg34](序列辨識編號： 29-32)、[Arg26”34](序列辨識編號：33-36)、[Lys36](序列辨 識編號：37-40)、[Arg26，Lys36](序列辨識編號：41-44)、 [Arg34,Lys36](序列辨識編號：45-48)、[D-Lys36]，[Arg36](序 列辨識編號：3、4、1、2)、[D-Arg36],[Arg26’34,Lys36](序列 辨識編號：49-52)或[Arg26’36,Lys34](序列辨識編號：25-28) > (b) [Asp2I](序列辨識編號：53-56); (c) [Aib8](序列辨識編號：57-60)、[D-Ala8]與[Asp9](序列辨識 編號：61 -6.4)中之至少一者；以及 (d) [Tyr7](序列辨識編號：65_68)、醯基-His7](序列辨識蝙 號：69_72)、[N-烷基-His7]、[N-臨基-D-His7](序列辨識蝙 1339208 九、發明說明 號：73-76)或[N-坑基-D-His7]; (v) —個具有化學式（I)之化合物不是於基團（a)至（d)中所列出的 取代之任兩者的組合；以及 (vi) —個具有化學式（I)之化合物不是[N-Me-Ala8]hGLP-l(8-36 或-37)(序列辨識編號·· 75、78)、[Glu15]hGLP-l(7-36 或-37)( 序列辨識編號：79 ' 80)、[Asp2>GLP-1(7-36或-37)(序列辨 識編號：53、54)或[Phe3MhGLP-l(7-36或-37)(序列辨識編號
·· 81、82)。 就在上述的具有化學式（I)之化合物中之一個較佳化合物 10 是為其中An係為Thr ; A13係為Thr ; AM係為Ser、Aib或 Ala ; A17 係為 Ser、Ala、Aib 或 D-Ala ; A18 係為 Ser、Ala、 Aib 或 D-Ala ; A21 係為 Glu 或 Ala ; A23 係為 Gin ' Glu，或 Ala :以及A27係為Glu或Ala ;或其一藥學上可接受的鹽類。 就在上述的具有化學式（1)之化合物中之一個較佳化合物
15 是為其中 A9 係為 Glu、N-Me-Glu 或 N-Me-Asp ; A12 係為 Phe 、Acc 或 Aic ; A16 係為 Val ' D-Val、Acc、Aib、Ala、Tie 或 D-Ala，A19 係為 Tyr、3-Pal、4-Pal 或 D-Tyr ; A20 係為 Leu ' Acc、Cha、Ala 或 Tie ; A24 係為 Ala、Aib 或 Acc ; A25 係為 Ala、Aib、Acc、Lys、Arg、hArg、Orn、HN-CH((CH2)n-NH- 20 Rl〇)-C(0) ; A28 係為 Phe 或 Ala : A29 係為 Ik、Acc 或 Tle ; A』係為 Ala、Aib 或被刪除；A31 係為 Trp、Ala ' 3-pa|、4-Pal或被刪除：A·’2係為Leu、Acc、Cha、Ala或被冊彳除：a33 係為Va卜ACC、Ala、Gaba、Tic或被刪除：或其一藥秘上可 13 九、發明說明 接受的鹽類。 就在上述的具有化學式（I)之化合物中之一個較佳化合物 是為其中八8 係為 Ala ' D_Ala、Aib、A6c、A5e、N_Me_Ala、 N-Me-D-Ala 或 N-Me-Gly ; A10 係為 Gly、Ala、D-Ala 或 Phe ;A12 係為 Phe、A6c 或 A5c ; A16 係為 Val、Ala、Tie、A6c ' A5c 或 D-Val ; A20 係為 Leu、A6c、A5c、Cha、Ala 或 Tie ; A22 係為 Gly、Aib、β-Ala、L-Ala 或 D-Ala ; A24 係為 Ala 或 Aib ; A29 係為 lie ' A6c、A5c 或 Tie ; A32 係為 Leu、A6c、 A5c、Cha、Ala 或被刪除；a33 係為 Val、A0c ' A5c ' Ala ' Gaba、Tie或被刪除；或其一藥學上可接受的鹽類。 就在上述的具有化學式⑴之化合物中之一個較佳化合物 是為其中R1係為0H或NH2，或其一藥學上可接受的鹽類。 就在上述的具有化學式（I)之化合物中之一個較佳化合物 或其一藥學上可接受的鹽類是為其中R2係為Η而R3係為（Ci_ C30)烷基、（C2-C3〇)鏈烯基 ' (Ci-C3G)醞基、 H〇-(CH2) —N N-(CH2)2-S〇2- , HO-(CH2)2—N VCH2-C(0)- 或 Η〇·(〇Η2)2—N N—(CH2)2-C(0)· 一個隶佳之具有化學式（I)之化合物是其中該化合物 係為 [D-AIas!Alal7-2^^,3-Pa],9i,!Gaba34]-GLP-l(7-34)NH2 ； [D-
Ala^^'^^VPal^^jhGLP-KV^SJ-NH, ： [Ala 3- 1339208 九、發明說明
Pal19’31]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識編號：83) ; [Ala16’23,27,3-
Pall9’31]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識編號：84) ; [Ala14,23，'3_ Pal19’31]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識編號：85) ; [Ala22,23’27,3-Pal19’3l]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識編號·· 86); 5 [Hppa7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：87) ; [Ala15,23’27,3-
Pali9’3l]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識編號：88) ; [Alal7,23,27,3. Pall9’3l]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識編號：89);[八1322 23’27,3-Pal19’3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：90); [Ala 丨 5’22’23’27,3-?31丨9”31，0讣334]11〇1^-](7-34)-?^2(序列辨識編 1〇 號：91) ; [Ala17’22’23’27,3-Pal19’31,Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序 列辨識編號：92) ; [Ala18’22’23’27,3-Pall9’31，Gaba34]hGLP-l(7. 34)-NH2 (序列辨識編號：93) ; [Ala21’22’23’27,3-
Pal19’3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：94); [Ala22’23’26,27,3-Pall9’3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編 15 號：95) ; [Ala22’23,27’u，3-Pal丨9’3丨，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序 列辨識編號：96) ; [Ala22’23’26’27,3-Pal19’3l，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：97) ; [Ala22’23’27’3l，3_
Pal'9,Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：98); [Ala22’23 27’28,3-Pal19’3l，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編 2〇 號：99) : [Ala22’23’27 29,3-Pal19’3l，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序 列辨識編號：100); [Ala23 27, 3-Pal19:31，Gaba33]hGLP-](7-33)-NH：(序列辨識編號：]〇丨）；[A]a20-22-r,-27i3-Paliy:ll.Gaba:':']hGLP-](7-33)-NH2 (序列辨識編號·· UJ2): 15 1339208 九、發明說明 [Ala22’23’27,3-Pal19’31，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號 :103) ; [Ala17’22’23’27,3-Pal19,3I，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序 列 辨 識編號 ： 104) ； [D-Ala,0,Ala22*23,27,3-
Pal19’31，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 ； [D-Ala8,Ala17’23’27,3- 5 Pal,9'3,]hGLP-l(7-34)-NH2 ； [Ala17’23’27,3-Pal19’26’31]hGLP-l(7-
34)-NH2 (序列辨識編號：105);[〇-八1&8,八1317,3-?3119’31]11〇1^-l(7-34)-NH2; [Alal7’23’27,3-Pal19’31]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨 識編號：106) ; [D-Ala8,Ala17’23,27,3-Pall9’31，Tle29]hGLP-】（7-34)-NH2 ；[D-Ala8, Ala1723'27,3-Pal19'31,Tie 16]hGLP-1(7-34)- 10 NH2 ; [D-Ala8，Ala17’23’27,3-Pal19’3l，Gaba34]hGLP-](7-34)-NH2 ; [D-Ala22, Ala17'23'27,3-Pal l9'3!,Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 ; [Aib8，Ala17’23’27,3-Pal19’3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識 編號：107) ； [D-Ala8, Ala17'22*23·27,3-Pal,9^31]hGLP-l (7-33). NH2; [Aib8，Ala17’22’23’27,3-Pall93l]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨
15 識編號：108) ; [Ala17’l8,23’27,3-Pal19’31，Gaba34]hGLP-】（7-34)-NH2 (序列辨識編號：109) ； [Ala17’23,27,3_
Pall9’31，Tle33，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號： 110) ; [Tle16,Ala17’23 27,3-Pal19,3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序 列辨識編號：111) ; [N-Me-D-Ala8, Alal7’22’23’27,3‘ 20 Pal19>31]hGLP-l(7-33)-NH2 ； [Aib8，Ala1718’22’23’27,3_
Pal19’3l]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：112); [Ala17·18 22 23 27,3-Pal n'Tlc16’20，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2a 列辨識編號：Π3) ； [D-Alas;A]al7ls-2-2，'：7.3- 16 九、發明說明
Pal19,31,Tle16,Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 ； [D_
Ala8’22，Ala17’18’23’27,3-Pal19’31，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2;[D-Ala8’l8，Alal7’22’23’27,3-Pal19’3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2;[D-Ala8’17，Ala18’22’23’27,3-Pall9JI，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 ;或[卩-Ala8，Alal7’l8’22’23’27,3-Pall9’31，Gaba34]hGLP-I(7-34)-NH2 ;或其 一藥學上可接受的鹽類。 一個最佳之具有化學式（I)之化合物是其中該化合物 係為 [Aib8，A6c32]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：114); [A6c20’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：115); [Aib8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：U6) ; [(Tma-His)7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：117); [A6c8]hGLP-l(8-36)-NH2 (序列辨識編號：118); [A6c8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：119); [A6c16’20]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：no); [A6c29’32]hGLP-I(7-36)-NH2 (序列辨識編號：121); [A6c20，Aib24]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：122); [Aib24，A6c29’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：123); [A6cl6’29’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：124); [Ura7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：125); [Paa7]hGLP-l (7-36)-NH2 (序列辨識編號：126); [Pta7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識蝙號：】27) ; [N_Me-Alah]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：丨28) ; [N-Me- 1339208 九、發明說明
Ala8]hGLP-l(8-36)-NH2 ;(序列辨識編號）[N-Me-D-Ala8]hGLP-l(7-36)-NH2 ； [N-Me-D-Ala8]hGLP-1 (8-36)- NH2 ; [N-Me-Gly8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 129) ; [A5c8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：130); 5 [N-Me-Glu9]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：131); [A5c8，A6c2()’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：132); [Aib8，A6c32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：133); [Aib8 25]hGLP-I(7-36)-NH2 (序列辨識編號：丨34); [Aib8’24]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號·· 135); 10 [Aib8’3G]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：136); [Aibs，Cha2Q]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號·· 137); [Aib8，Cha32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：138); [Aib8，Glu23]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：139); [Aib8，A6c2C)]hGLP-](7-36)-NH2 (序列辨識編號：140); 15 [Aib8，A6c20,32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號·· 141); [Aib8’22]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：142); [Aib8J-Ala22]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號·· 143); [Aib8，Lys25]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：144); [Aib8，A6cl2]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：145); 20 [Aib8，A6c29]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：146): [Aib8，A6c33]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：147); [Aib8 ,4]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：148); [Αίΐ/’κς]1ι01^Ρ-1(7-36)ΝΗ2 (序列辨識編號：】49);或 18 1339208 九、發明說明 iA】b ]hGLP」（7-36)NH2 (序列辨識編號：150);或其_ 藥子上可接受的鹽類。在另一方面，本發明提供一種藥學 ，.且成物’其包含有—有效量之—個如此處上述所界定之具 有化學式⑴之化合物或其一藥學上可接受的鹽類以及一藥 5學上可接受的載劑或稀釋劑。 在又另一方面，本發明提供一種於一個需要—源自 於GLP-1文體之同效拮抗劑作用之個體體内激發該作用的 方法’其包括對該個體投藥以一有效量之—個如此處上述 所界定之具有化學式⑴之化合物或其一藥學上可接受的鹽 10 類。
在又另一方面，本發明提供一種用以治療一個需要 治療-個擇自於下列群中的疾病之個體的方法··第1型糖 尿病、第Π型糖尿病、肥胖症、升血糖激素瘤、導氣管之 分泌性障礙、代謝性障礙、關節炎、骨質疏鬆症、中拖神 15經系統疾病、再狹窄與神經退化性疾病、腎衰竭、充血性 心臟衰竭、腎病變症候群、肝硬變、肺水腫、高血壓，以 及當中需要減少食物攝入的疾病，該方法包括對該個雜投 藥以一有效量之一個如此處上述所界定之具有化學式⑴之 化合物或其一藥學上可接受的鹽類。上述方法中較佳的是 20其中該疾病係為第1型糖尿病或第n型糖尿病。 除了 N-端胺基酸之外 在此揭露内容中之所有胺基酸的 縮寫（例如AU)係代表.NH-C„(R)_c〇之結構，其中r係為一 個胺基酸之側逆（例如，料方<、Λ ] & 対方、Ala而§係為CH'〇。對於Ν端胺 19 !339208 九、發明說明 基酸而言，其縮寫係代表（r2r3)-n-ch(r)-co-之結構，其中R 係為—個胺基酸之側鏈而R2與R3係如上所界定者，但有例外 之情況是其中A7係為Ura、Paa、Pta或Hppa，於此情況中R2 與R3不存在，因為Ura、Paa、Pta與Hppa在此被認為係為 des-胺基胺基酸。縮寫：β—Nal、N]e、Cha、Amp、3-Pal、4-Pal與Aib係分別代表下列〇c-胺基酸：β-(2-萘基）丙胺酸、正
白胺酸、環己基丙胺酸' 4-胺基-笨基丙胺酸、β-(3-吡啶基）丙 胺酸、β-(4-吡啶基）丙胺酸與ot-胺基異丁酸。其他的胺基酸界 定係為：Ura係為尿刊酸；Pta係為（4-吡啶基硫代）乙酸；Paa 10 係為反式-3-(3-吡啶基）丙烯酸；Tma-His係為Ν,Ν-四甲基胨
基-組胺酸；N-Me-Ala係為Ν-甲基-丙胺酸；N-Me-Gly係為 N-甲基-甘胺酸；N-Me-Glu係為N-曱基-麩胺酸；Tie係為特-丁基甘胺酸；Abu係為α-胺基丁酸；Tba係為特-丁基丙胺酸 ;Orn係為鳥胺酸；Aib係為α-胺基異丁酸；β-Α丨a係為β-丙 15 胺酸；Gaba係為γ-胺基丁酸；Ava係為5-胺基戊酸；以及Aic 係為2-胺基indane-2-緩酸。
Acc所表示的是一個選自於下列群中的胺基酸：】-胺基-1-環丙烷羧酸（A3c);卜胺基-1-環丁烷羧酸（A4c); 1-胺基-1-環 戊烷羧酸（A5c);卜胺基-1-環己烷羧酸（A6c); 1-胺基-1-環庚烷 20 羧酸（A7c) ; 1-胺基-1-環辛烷羧酸（A8c);以及1-胺基-1-環壬 烷羧酸（A9c)。在上述化學式中，羥基烷基、羥基笨基烷基以 及羥基萘基烷基可含有丨至4個羥基取代基。COX5係代表-C=〇.X5。-OO.X+"之實施例包含但不限於乙||基與笨基丙酿基 20 1339208 九、發明說明 〇
Lys(N£-烷醯基）所表示的是以下列結構所代表者： 人
ΝΗ
3
Lys(N£-炫基績酿基）所表示的是以下列結構所代表者：
Lys(N -(2-(4-烷基-I-哌。秦）·乙醯基））所表示的是以下列名士 構所代表者：
ο
Asp(W4·院基-°純）)所表示的是以下列結構所代表者： 人 0 ΝΙΗ
-Ν
Η C
Asp(丨韻胺基)所表示的是以下列物代表者: 21 1339208 九、發明說明 0
上述結構中的η之數值係為】至3〇。 此處所用的其他縮寫之全名如下：B〇c表示特丁基氧基 羰基’ HF表示氟化氫’ Fm表示甲醯基，Xan表示„山基，Bzl 0 5表不节基，Tos表示甲笨續醯基，DNp表示2 4-二硝基笨基， DMF表不二甲基甲醯胺，DCM表示二氣甲烷，hbtu表示： (1Η-笨並三唑·】-基）·Μ，3,3·四甲基脲陽離子氟磷酸，DmA表 不一異丙基乙基胺，HOAc表示乙酸，TFA表示三氟乙酸， 2C1Z表示2'氣苄基氡基羰基以及OcHex表示〇-環己基。 1〇 本發明之一個胜肽於此亦以另一種形式來表示， 例如[A5c8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：130)， • 此係將天然序列中被取代的胺基酸置於中括號之間（例 如A5c8替代了 GLiM中的Ala8)。縮寫GLp_i係表示 颂升血糖激素胜肽-1，而hGLP-Ι係表示人類類升血糖 5激素胜肽-1。小括號之間的數目意指存在於該胜肽内的 胺基酸之數目[例如，hGLP-1(7-36)(序列辨識編號：3) 係為有關於人類GLP-1的胜肽序列之第7至36個胺基 黾]。有關於hGLP-1 (7-37)(序列辨識編號：4)的序列係 歹】不於 M〇Jsov, S.,乃⑹:"; 40, 1992, Ρρ· 33:-342 中。在 hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號： 22 20 208 九、發明說明 1)中的“nh2”標示係意指該胜肽之c-端被醯胺化。 hGLP-1(7-36)(序列辨識編號：2)係意指C-端為自由酸 C實施方式】 5 較佳實施例之詳細說明 本發明之胜肽可以標準固相胜肽合成來製備。參照，例 如 Stewart, J.M.，et al.，Solid Phase Synthesis (Pierce Chemical Co.，2d ed. 1 984)。上述通式之取代基R2與R3可藉由本技藝 中已知的標準方法被附接至N-端胺基酸之自由胺。舉例而言 ’统基基團，例如（c 1 -Cjo)炫基’可使用還原炫基化被附接。 經基炫·基'基團，例如（C|-C3〇)經基坑基，亦可使用還原坑基化 被附接，其中自由羥基基團為一個特-丁基酯所保護。醯基基 團（例如COE1)可藉由令完全樹脂與配於二氣曱烧内之3莫耳 當量的自由酸與二異丙基碳化醞亞胺混合歷時]小時來將自由 15 酸（例如E】COOH)偶合至N-端胺基酸之自由胺。若自由酸含有 一個自由經基基團（例如P-羥基笨基丙酸），那麼偶合必須再 用額外3莫耳當量的HOBT來進行。 當 R1 為 nh-x2-ch2-conh2 (亦即 z〇=c〇NH2)時，胜肽 之合成由BocHN-X2-CH2-C〇〇H開始，其被偶合至mbha樹 2〇脂。若W為NH — x2-CH2-CO〇H (亦即ZkC〇〇H)時，胜狀之 合成由B〇C-HN-X2-CH2-CO〇H開始，其被偶合至PAM樹脂。 下刪-種用於製造本發明的胜肽之合成方法該方 法係為那些熟習此藝者所詳知者。其他的方法亦為那些熟習此 23 1339208 九、發明說明 藝者所詳知者。
呈氣化物離子形式之二苯甲基胺-聚笨乙烯樹脂 (Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY) (0.9 g » 0.3 mmole) 被置於一個被程式化以進行下列反應循環之Advanced ChemTech胜肽合成儀型號200之反應容器内：⑷二氣甲炫； (b)配於二氣甲炫内之33%三氟乙酸（兩次’各為1與15分鐘） ;(c)二氣甲烷；（d)乙醇；（e)二氣甲烷；（f)配於二氣甲烷内之 10%二異丙基乙基胺。 經中和的樹脂被混合以配於二氣甲烷内之將要作為待合 10 成的所欲胜肽之C-端胺基酸的Boc-保護的胺基酸以及二異丙 基碳化醯亞胺（各為3 mmole)歷時1小時，所形成的胺基酸樹 脂接而被循環歷經上述程式之步驟（a)至（f) ^所欲胜肽之其他 的胺基酸（3 mmol)接而藉由相同之製程被按序地偶合。經完成 的胜肽藉由在大約〇它下將之混合以苯曱醚（5 ml)、二硫蘇糖 15 醇U〇0 mg)以及無水氟化氫（35 m])並予以攪拌歷時大約45分 鐘而從樹脂上被切割出來。過量的氟化氫在一乾氮氣流下被快 速地蒸發’而自由胜肽被沉澱並以醚清洗之。粗製的胜肽接而 被溶於一極微量之稀釋乙酸内，並於一個由VYDAC®十八烷 基石夕炫^夕石（10 mM)所構成之管柱（2 5 X 25 cm)内進行洗提， 20且在一個配於水中之〇1%三氟乙酸内使用一個20-60%乙牘的 線形梯度來洗提歷時大約】小時。 为離部分紐由薄層層析法以及分析級高性能液相層析法 (40-70% B，在】％/ηΉη下，溶液b係為含有〇.】％ TFA之 24 1339208 九、發明說明 80%乙腈/水）來檢查並被匯集以得到最高純度而非產率。源自 於水之溶液的重複冷凍乾燥產生有如一個白色蓬鬆粉末之產物 產物胜肽藉由HPLC來分析。產物胜肽之一個酸水解物 5的胺基酸分析可择認'該胜狀之組成。雷射解吸M S被用來測定 該胜肽之分子量。
受保護的胺基酸l-[N-tert-丁氧基羰基-胺基]_丨_環己烷_ 羧酸（Boc-A6c-OH)係如下被合成β μ 1 g (〇丨33 m〇丨）的丨_胺 基-1-環己燒敌 SjL(Acros Organics, Fisher Scientific，Pittsburgh, 10 PA)被溶於200 m丨的二噁烷與loo m丨的水中。對之加入67 的2N NaOH。於一個冰-水浴内冷卻該溶液。將32 〇 g (〇丨47 mo1)的二特-丁基-二碳酸酯加入至該溶液。在室溫下攪拌該反 應混合物過夜。接而在減壓下移除掉二。惡烷。2〇〇 m]的乙酸 乙酯被加入至存留之水性溶液内。於—個冰-水浴内冷卻該混
15 合物。水層之pH值藉由加入4N HC1被調整至大約3。有機 層被分開。水層以乙酸乙酯（1 x 1 〇〇 ml)來萃取。兩個有機層 被合併並以水（2 X丨50 m丨）清洗，於無水MgS04上乾燥，過濾 ’並於減壓下予以濃縮至乾。殘餘物於乙酸乙酯/己烷内被再 結晶。得到9.2 g的純質產物。29%產率。 2〇 Boc-A5c-〇H係以一個類似於boc_a6c-OH所用的方式被 合成之。其他受保護的Acc胺基酸可為熟習此項技術者依據 一個類似於此處所教示之方式來製備。 在一個含有A5c、A(Sc和/或Aib的本發明胜肽之合成中 25 九、發明說明 ’對於此等殘餘物以及立即接在它們之後的殘餘物而言偶合時 間為大約2小時。要合成[丁《^-出57]11<31^-丨（7-36)>^2(序列辨 識編號：117，使用配於4 ml DMF内之HBTU (2 mmol)與 diea (1.〇 ml)來與最後偶合反應中的胜肽_樹脂之N-端自由 胺起反應；偶合時間為大約2小時。
上述所用的縮寫之全名如下：Boc係為特_ 丁基氧基羰基 HF係為氟化氫’ Fm係為甲酿基，Xan係為》山基，Bz丨係為 ¥基，Tos係為甲苯磺醞基，DNP係為2,4-二硝基笨基，DMF 係為二甲基甲醯胺’ DCM係為二氣甲烷，Hbtu係為2-(1 H-笨並三。坐-1-基）_丨，1，3,3_四曱基脲陽離子氟磷酸，DiEA係為二 異丙基乙基胺’ HOAc係為乙酸，tfA係為三氟乙酸，2C1Z 係為2-氣苄基氧基羰基，2BrZ係為2_溴苄基氧基羰基以及 OcHex係為〇-環己基。 上述通式的取代基R2與R3可藉由本技藝中已知的標準 方法被附接至N-端胺基酸之自由胺。例如，烷基基困，如 (C〗-C3〇)烷基，可使用還原性烷基化被附接。羥基烷基基團， 例如（CrCso)羥基烷基，亦可使用還原性烷基化被附接，其中 自由羥基基團被一個特-丁基酯所保護。 酿基基團（例如COE1)可藉由令完全樹脂與配於二氯曱烷 内之3莫耳當量的自由酸與二異丙基碳化醯亞胺混合歷時大約 ]小時來將自由酸（例如E】COOH)偶合至N-端胺基酸之自由胺 。若自由酸含有一個自由羥基基團（例如p_羥基笨基丙酸）’ 那麼偶合必須再用額外3莫耳當量的H0BT來進行。 1339208 九、發明說明 一個本發明化合物可依據下列程序來试驗作為一個GLP-1結合化合物之活性。 細胞培養物：
會表現GLP-1受體的RIN 5F大白鼠胰島瘤細胞（ATCC-# CRL-2058，美國類型培養收集中心，Manassas, VA)被培養在 含有10%胎牛血清之杜貝可氏（Dulbecco's)修改的依格氏 (Eagle’s)培養基（DMEM)内，並於大約37 °C下被維持在一含 5% C02/95%空氣之濕潤氛圍内。 放射配位基結合： 10 供放射配位基結合研究用的薄膜之製備係藉由於20 ml 之冰-冷的 50 mM Tris-HCl 内利用·—個 Brinkman
Polytron (Westbury，NY)(設定 6，15 秒）來均質化 RIN 細 胞。藉由離心（39,000 g/Ι 〇分鐘）來清洗均質物兩次，而最 後之沉;殿丸被再散浮於含有2.5 mM MgCl2、〇·1 mg/m丨桿 15 &肽（Sigma Chemical, St. Louis, MO)與 〇· 1 % BSA 之 50 mM Tris-HC丨内。為了分析，等分部分（04 mi)被培育以 0.05 nM [125l]GLP-l(7-36)(序列辨識編號：151)(〜2200 Ci/mmoi’ New England Nuclear, Boston, MA)，加有或未加 有0.05 ml的未標示之競爭試驗胜肽。在一為丨〇〇分鐘之 2〇培育（25 0C)後，經結合的[mI]GLIM(7_36)(序列辨識編號 ·· 15 I)藉由快速過濾通經先前已被浸泡於〇 5%聚乙烯亞胺 内之 GF/C 過滅？s (Brandel，Gaithersburg, MD)而與自由的 胜狀分開。該等過渡器接而以5 m丨等分部分之冰_冷的5 〇 27 1339208 九、發明說明 mM Tris-HCl來清洗3次，而被捕獲在過濾器上之經結合 的放射活性 藉由r光t普法（Wallac LKB，Gaithersburg, MD)來計數。專〆性結合被界定為經結合的[n5I]GLP-l(7_ 36)(序列辨識編號：151)總量扣除在1000 nM GLPl(7-36)( 5 序列辨識編號·· 3)(Bachem，Torrence, CA)之存在下的結合 量。 本發明胜肽可呈藥學上可接受的鹽類之形式被提供 。該等鹽類之範例包括但不限於那些使用有機酸（例如乙 酸、乳酸、馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、破珀酸 10 、笨曱酸、曱磺酸、甲苯磺酸或雙羥萘酸）、無機酸（例如 氫氣酸、硫酸或磷酸）與聚合酸（例如單寧酸、羧基甲基纖 維素、聚乳酸、聚乙醇酸或聚乳酸-聚乙醇酸之共聚物）所 形成者。一個製造本發明胜肽之一鹽類之典型方法係為本 技藝中所詳知的’且可藉由標準的鹽交換方法來完成。因 15此，本發明胜肽之TFA鹽（該TFA鹽形成自在藉由製備用 HPLC來純化該胜肽時，以含有TFA之緩衝溶液來作洗提 )可被轉化成另一種鹽類，諸如藉由將該胜肽溶於—小量 之0.25 N乙酸水性溶液内而成為乙酸鹽。所形成之溶液 被施加至一個半-預備用HPLC管柱（z〇rbax，3〇〇 SB，C 8) 20内。該管柱以下列來洗提：⑴〇JN [酸錄水性溶液歷時 〇.5小時，（2) 0.25N乙酸水性溶液〇5小時，以及（3)在4 ml/min之流動速率下的一個直線梯度（2〇%至1〇〇%之溶液 B超過30分錢）f溶液A為〇 25N乙酸水性溶液；溶液b 28 1339208 九、發明說明 為0.25N乙酸，配於乙腈/水（80:20)内]。含有胜肽之分離 部分被收集並冷凍乾燥至乾。 如那些熟習此項技術所知的，GLP_1之已知的且有潛力 之用途被變化且有多種[參照，T〇dd，J.F.，et a丨，ainicai 5 lienee，1998，95，PP. 325-329 ;以及 Todd，J F et 认， European Journal of Clinical Investigation, 1997, 27, pp.533. 536]。因此，本發明化合物為了引起一同效作用的目的之投藥 可具有同於GLP-1本身之效用與用途cGLp_】之有變化的用 途可被扼要說明如下：治療第I型糖尿病 '第u型糖尿病、 1〇肥胖症、升血糖激素瘤、導氣管之分泌性障礙、代謝性障礙、 關即炎、骨質疏鬆症、中樞神經系統疾病、再狹窄與抻經退化 性疾病。會於一個個體引起一拮抗作用的本發明之GLp i類 似物可被用於治療下列：與胃切除或小腸切除有關之血糖過少 症與吸收障礙。 15 於是，本發明在其範圍内包括了藥學組成物，該組成物 包含有作為一有活性的组份之至少一個具有化學式⑴之化合 物連同一個藥學上可接受的載劑或稀釋劑。 本發明組成物内之活性成份的劑量可被變化，但是，活 眭成伤之數量必須為要能夠得到一個適當之劑量形式者。所選 定之釗里係視所欲之治療效用、投藥途徑以及治療之期間而定 。一般而言，一個為達本發明之活性的劏量係在ΐχΙ〇_71 2〇〇 mg/kg/日之範圍’較佳為】X丨(T4至丨00 mg/kg/日，此可如同_ 個單一劏量或被分成數個劏量來予以投藥。 29 1339208 九、發明說明 本發明化合物可藉由口服的、非經腸道的（例如肌内的' 腹腔内的、靜脈内的或皮下的注射，或植入物）、鼻内的、陰 道的、直腸的、舌下的或局部的投藥途徑來投藥，且可與藥學 上可接受的載劑被配方以提供適合供各種投藥途徑用之劑量形 5 式。 供口服投藥用之固體劑量形式包含膠囊 '錠劑、丸粒、 私末與顆粒。在該等固體劑量形式中，活性化合物被混合以至 /個隋性藥學上可接堂的載齊j，諸如簾糖、乳糖或殺粉。如 同-般的實施，該等劑量形式亦可包含除了該等.隋性稀釋劑以 10外之額外物質，例如湖滑劑，諸如硬脂酸錢。就膠囊、從劑、 丸粒之情況而言，該劑量形式亦可包含緩衝劑。錠劑與丸粒可 額外地以腸溶衣來製備。 供口服投藥用之液體劑量形式包含藥學上可接受的乳液 、溶液、散浮液、糖敢、含有本技藝中常用的情性稀釋劑（諸 】5如水）之驰劑。除該等精性稀釋劑之外，組成物亦可包含佐劑 ，諸如濡濕劑、乳化劑與散浮劑，以及脫㈣、調味劑與增香 劑。 依據本發明之供非經腸道投藥的製品包括了無菌m 非-水性溶液 '散浮液或乳液。非.水性溶劑或載劑之範例有丙 二醇、疏菜油（諸如㈣油與玉米油）' 明膠與可注 (諸如油酸乙薛）。該等劑量形式亦可含有佐劑1 如防腐劑、濡濕劑、乳化劑與分散劑。其等之無菌處理可藉由 ，例如·通經-個細^留置過遽器之過慮處理、於組成Μ 30 20 九、發明說明 併入滅菌劑、輻射照射組成物或加熱組成物。其等亦可被製造 成呈可在使用之前被立即地溶於無菌水或某些其他無菌可注射 基質内之無菌固體組成物的形式。 供直腸或陰道投藥的組成物較佳地係為拴劑，其除了活 5性物質之外可含有賦形劑，諸如可可油或一賦形用蠟。 供鼻内或舌下投藥用之組成物亦可以本技藝中所詳知的 才示準賦形劑來製備。 再者’本發明化合物可於一個持續釋放組成物内被投藥 ，諸如那些描述於下列專利與專利申請案中者。美國專利第 10 5,672’659號教示包含有一個生物活性劑與一個聚酯之持續釋 放組成物。美國專利第5,595,760號教示包含有一個呈一可膠 凝形式之生物活性劑的持續釋放組成物。於1997年9月9曰 提申的美國專利申請案第〇8/929,363號教示包含有一個生物 活性劑與一個殼聚糖之聚合性持續釋放組成物。於丨9%年】】 15月1日提中的美國專利中請案第G8/74G 778 $教示包含有一 個生物活性劑與-個環糊精之持續釋放组成物。於1998年！ 月29日提中的美國專利申請案第讀丨5,394號教示—個生物 活性劑之可吸收的持續釋放组成物。於丨998年7月23曰提申 的美國專利申請案第0则如號教示_種在一水包油製程 20巾來製造包含有一治療劑(諸如_個胜肽)之微粒子的方法。於 溯年8月10日提中的美國專利中請案第㈣山，472號教示 包含有一治療劑（諸如-個胜⑷與—個㈣化聚合物之複合物 。於i 998年j 1月，a 由从..η十 风申的吳國專利申請案第09/1 S4,4 i 3 31 1339208 九、發明說明 號教示包含有一治療_諸如 的内醋之聚合物的複合物。上述專利與申請案之教示在此併入 本案以為參考資料。 除非另有界^：，此處所用的所有技術與科學術語係相同 5於本發明所屬技藝中之熟習此項技術者一般所了解者。又，此 處所提到之所有刊物'專利申請案、專利以及其他參考資料在 此併入本案以為參考資料。
下列實施例描述用於製造本發明胜肽之合成方法，該等 方法係為那些熟習此項技術者所詳知的。該等實施例係為例示 】〇之目的而被提供，而無意以任何方式來限制本發明之範圍。 實施例1 [D-Ala8, Ala,7>22>23·27, 3-Pal19·3', Gaba34]-GLP-1 (7-34)NH2 呈氣化物離子型式之二笨曱基胺-聚苯乙烯樹脂 (Advanced ChemTech，Inc. Louisville, KY)(0.9 g，0.3 mmole)被
15 置放在一個被程式化以進行下列反應循環之Advanced ChemTech胜肽合成儀型號200之一個反應容器内：（a)二氣甲 烷；（b)配於二氣曱烷内之33%三氟乙酸（兩次，各為1與15 分鐘）；（c)二氣曱烷；（d)乙醇；（e)二氣曱烷；（f)配於二氣甲烷 内之10%二異丙基乙基胺。 20 經中和的樹脂被混合以配於二氯甲烧内之Boc-Gaba與 二異丙基碳化醖亞胺（3 mmole each)歷時I小時，所形成的胺
基醆裥脂接而被循環歷經上述程式之步驟（a)至（0。下列胺基 酸（3丨ηηιο丨c)接而藉由相同之製程桩按序地偶合：Boc-VaK 32 1339208 九、發明說明
Boc-Leu, Boc-3-Pal, Boc-Ala, Boc-lle, Boc-Phe, Boc-Ala, Boc-Lys(2-Cl-Z), Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Ala, Boc-Glu(Bzl), Boc-Leu, Boc-3-Pal, Boc-Ser(Bzl), Boc-Ala, Boc-Val, Boc-Asp(Bzl), Boc-Ser(Bzl), Boc-Thr(Bzl), Boc-Phe, Boc-5 Thr(Bzl), Boc-Gly, Boc-Glu(Bzl), Boc-D-Ala，Boc-His(Bom)。
帶有經完成的胜肽序列之樹脂在大約0°C下被混合以笨 甲醚（5 ml)、二硫蘇糖醇（100 mg)以及無水氟化氫（35 ml)並予 以攪拌歷時大約45分鐘。而從樹脂上被切割出來。過量的氟 化氫在一乾氮氣流下被快速地蒸發，而自由胜肽被沉;殿並以 1 〇 清洗之。粗製的胜肽接而被溶於一極微量之豨釋乙酸内，並於 一個由VYDAC®十八烷基矽烷矽石（1〇 mM)所構成之管柱（2.5 X 25 cm)内進行洗提’且在一個配於水中之〇.丨〇/〇三氣乙酸内使 用一個20-60%乙腈的線形梯度來洗提歷時大約1小時。分離 部分藉由溥層層析法以及分析級高性能液相層析法（40 — 70% B 15 ，在1 %/min下，r.t. : 14.1 min)來檢查並被匯集以得到最高 純度而非產率。源自於水之溶液的重複冷凍乾燥產生有如一個 白色蓬鬆粉末之產物（49.9 mg)。 產物藉由Η P LC被發現係為均質的，而一個酸水解物之 t]c.胺基酸分析碟1,¾該胜肽之組成。雷射解吸ms得到之MW 20 為 2880 (計算的 M + H 2873)。 貫施例7 肚狀低級-烷基醖胺之合成 胜肽破組合在0- ¥基-聚笨乙烯揦脂（通常被稱之為 33 1339208 九、發明說明
Merrifield樹脂）上，此例使用實施例1中所描述之Boc胺基酸 流程，但Asp與Glu胺基酸羧基侧鏈以一個Fm (荞基甲基酯） 基團來保護。經完成的胜肽-樹脂被散浮於一個適當的低級烷 基胺（諸如乙基胺、丙基胺、笨乙基胺、1，2-二胺基乙烷等等） 5 之稀釋的DMF溶液内，並在大約60。(：下被攪拌（歷時大約18 小時）’而後過濾' 在減壓下移除溶劑以及使用醚來研製經切
割的胜肽油而得到一個固體受保護之烷基醞胺胜肽。此接而被 引至HF切割以移除額外的側鏈保護基團，而HPLC純化悉如 實施例丨中所描述的。 1〇 實施例3-5 實施例3-5大體上可依據實施例1中所述程序使用適當 的經保護之胺基酸來產生所標示之胜肽。 實施例 3 : [Aib8，D-Ala17，Ala 1 8,22,23,27, 3-Pali9,3\ Tie16, Gaba34]-GLP-1(7-34)NH2 J 5 實施例 4 : [Aib8，D-Ala17，Ala22·23’27, 3-Pal19,31，Tle16]-GLP-
1(7-33)NH 實施例 5 : [Aib8, D-Ala17, Ala22,23,27, 3-Pal19'31, Tle16,2〇]-GLP-1(7-33)NH2 實施例6-51 20 實施例6-51大體上係依據實施例1中所述程序來進行， 但使用適當的經保護之胺基酸來產生所標示之胜肽。藉由雷射 解吸MS得到MS (N A表示不可得）. 實施例 6:[D-Alax2V27: 3-卩3119.'、>〇1.[^!(7-35)-川12 : MS 二 34 1339208 九、發明說明 297 丨·0;計算的 MW = 2974.4。 實施例7:[八丨3丨8’23’27,3-?3丨丨9,3丨]1!〇1^-1(7-35)-仙2(序列辨識 編號：83) ; MS = 2954.4 ;計算的 MW = 2958.4。 實施例 8 : [Ala16’23 27, 3-Pall9’3l]hGLP-l(7-35)-NH2(序列辨埤 5 編號：84) ; MS = 2943.0 ;計算的 MW = 2946.3。 實施例 9 : [Ala14’23’27, 3-Pal19’3l]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識 編號：85) ; MS = 2956.0 ;計算的 MW = 2958.4。
實施例 10: [Ala22’23’27,3-Pal19’31]hGLP-l(7-35)-NH2(序列辨識 編號：86) ; MS = 2981.0 ;計算的 MW = 2988.4 » 10 實施例 11 : [Hppa7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：87); MS = NA 〇 實施例 12 : [Ala15’23’27, 3-Pal19’3l]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識 編號：88) ; MS = 2928.0 ;計算的 MW = 2930.4。 實施例 13 : [Ala17’23’27, 3-Pa]19’31]hGLP-l(7-35)-NH2 (序列辨識 15 編號·· 89) ; MS = 2955.0 ;計算的 MW = 2958.4。 實施例 M : [Ala22’23,27, 3-Pal19’31，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 ( 序列辨識編號：90) ; MS = 2896.0 ;計算的MW = 2888.3。 實施例 15 : [Ala15,22 23.27, 3-Pal19,31, Oaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：91) ; MS = 2852.0 ;計算的MW = 2844.3。 20 實施例 16 : [Ala17’22’23,27, 3-Pal19·31, Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：92) ; MS = 2880.0 ;計算的MW = 2872.3。 實施例 17 : [Ala1S 22;r,27:3-Pall9.3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-：NH2 (序列辨識編號：93) : MS = 2870.0 ;計算的MW二2872.3。 35 1339208 九、發明說明 實施例 18: [Ala21’22 23’27,3-Pal19,3l，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：94) ; MS = ΝΑ。 實施例 19: [Ala22,23,26,27, 3-Pal19’3〗，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：95) ; MS = 2832.0 ;計算的MW = 2831.2。
5 實施例 20 : [Ala22’23’27,32, 3-Pal19’31，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：96) : MS = 2855.0 ;計算的MW = 2846.2。 實施例 21 : [Ala2223’26’27,3-Pal19’3l，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：97) : MS = 2729.0 ;計算的MW = 2732.0 » 實施例 22 : [Ala22’23,27,3 1，3-Pal19, Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2( 10 序列辨識編號：98) ; MS = 271 1.6 ;計算的MW = 2712.0。 實施例 23 : [Ala22’23’27’28, 3-Pal19’3i，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：99) ; MS = 27〗2.0 ;計算的MW = 27] 3.0。 實施例 24: [Ala22,23’27,29, 3-Pal19-'Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：1 00) ; MS = 2746.9 ;計算的MW = 2747.1。 實施例 25 : [Ala2、27, 3-Pal19’31，Gabaj3]hGLP-I(7-33)-NH2 (序 列辨識編號：101) ; MS = 2777.0 ;計算的 MW = 2,775.1。 實施例 26 : [Ala20’22,23·27, 3-Pal19·31，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 (序列辨識編號：102) ; MS = 2742.0 ;計算的MW = 2747」。 貫施例 27 : [Ala22’23·27, 3-Pal19’）1，Gaba33]hGLP-l(7-33)-NH2 ( 20 序列辨識編號：103) ; MS二2786.7 ;計算的Mw = 2789」。 貫施例 28 · [Ala17.22’2.，’27, 3-Pal19，' Gaba33]hGLP-](7-33)-NH2 (序列辨識編號：]〇4) ; MS = 277丨.0 ;計算的MW = 2773】。 實施例 29 MD-A|a"U以22V2' -VPal19.' G、aba:''>GLfM(7_ 36 1339208 九、發明說明 33)-NH2 ; MS = 2802.0 ;計算的 MW = 2803.2。 實施例 30 : [D-Ala8, Ala17’23’27, 3-Pal19,31]hGLP-l(7-34)-NH2 ; MS = 2905.0 ;計算的 MW = 2901.3。 實施例 31 : [Ala17’23’27,3-Pal19 26’3i]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列 5 辨識編號：105) ; MS = 2920.0 ;計算的 MW = 2921.3。 實施例 32 : [D-Ala8, Ala17, 3-Pall9’3l]hGLP-l(7-34)-NH2 ; MS =2908.0 (Na+ salt);計算的 MW = 2885.3。
實施例 33 : [Ala17’23’27, 3-Pal19’3l]hGLP-](7-34)-NH2 (序列辨 識編號：106) ; MS = 2907.0 ;計算的 MW = 2901.3。 10 實施例34:[0-八138，八13|7,23’27,3-?31|931，丁1629]1^1^-1(7-34)- NH2 ; MS = 2906.0 ;計算的 MW = 2901.3。 實施例35:[0-八138，八1317’23’27,3-卩3119.31,丁1616]11〇1^-1(7-34)- NH2 ; MS = 2914.0 ;計算的 MW = 2915.4。 實施例 36 : [D-Ala8, Ala17’23’27, 3-Pal19,31, Gaba34]hGLP-l(7-15 34)-NH2 ; MS = 2856.S ;計算的 MW = 2858.2。 實施例37:[D-Ala22，Ala17’23’27,3-Pal19,3l,Gaba34]hGLP-I(7-34)-NH2 ; MS = 2871.0 ;計算的 MW = 2872.3。 實施例 38 : [Aib8, Ala17’23.27, 3-Pal19,31，Gaba34]hGLP-l(7-34)- NH2 (序列辨識編號：107) ; MS = 2875.0 ;計算的MW = 20 2872.3。 實施例39:[0-八]38,八1317,222327,3-?3119,3|]|1〇1^-1(7-33)- NH2 ; MS = 2786.0 ;計算的 MW = 27S7.2。 實施例 40 : [Aib\ Ala1"22.2;.27, 37 1339208 九、發明說明 序列辨識編號：1〇8); MS = 2800·0;計算的= 2801.2。 實施例 41 : [Ala17’18’23’27, 3-Pal19’31, Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：109) ; MS = 2842.5 ;計算的MW = 2842.2。 實施例 42 : [Ala17’23’27, 3-Pal19’31，Tie33, Gaba34]hGLP-l(7-34)-5 NH2 (序列辨識编號：110) ; MS = 2871.0 ;計算的MW = 2872.3。
實施例 43 : [Tie16, Ala17’23,27, 3-Pal19,31，Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：11 1) ; MS = 2870.0 ;計算的MW = 2872.3 « 10 實施例44:[1^-1^6-0-八138，八131 7.22,23’27,3彳3119’3|]1^1^-1(7- 33)-NH2 ; MS = 2795.0 ;計算的 MW = 2801.2。 實施例 45 : [Aib8, Ala17’18’22’23’27, 3-Pal19’31]hGLP-l(7-33)-：NH2 (序列辨識編號：112) ; MS = 2784.2 ;計算的MW = 2785.2。 實施例 46 : [Ala17’18’22’23.27, 3-Pal19’3】，Tie16’2。，Gaba34]hGLP-15 l(7-34)-NH2 (序列辨識編號：113) ; MS = 2871.9 ;計算的 MW = 2870.3。 實施例 47 ·· [D-Ala8, Ala)7’18’22’2、27, 3-Pal19”31，Tie16， Gaba34]hGLP-l(7-34)-NH2 ; MS = 2870.0 ;計算的 MW = 2870.3 ° 20 實施例48:[0-六138’22，八13|7’|8工，27,3-?31|93,，〇3匕334]11〇1^- l(7-34)-NH2 ; MS = 2856.3 ;計算的 MW = 2856.3。 實施例 49 : [D-Alas’ls, Ala17.22,23:27, 3-Pa]19.31, Gaba34]hGLP-1 (7-34)-NH2 MS - NA ° 38 1339208 九、發明說明 實施例50:[〇-八138，17，八1318,22,23,27, 3-?3119,31，〇3匕334]11〇1^- l(7-34)-NH2 ; MS = NA。 實施例51:[0-八138,八13|7’|8’22’23’27，3-?3119’3|,〇35334]11〇1^- l(7-34)-NH2 ; MS = 2861.6 ;計算的 MW = 2856.3。 5 實施例52 [Aib8, A6c32]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：114)
標題胜肽在一個被修改以進行加速的Boc-化學固相胜肽 合成之 Applied Biosystems (Foster City, CA)型號 430A 胜狀合 成儀上被.合成。參見 Schnolzer, et al., Int. J. Peptide Protein 10 Res.，40:180 (1992)。使用帶有 0.91 mmol/g 之取代白(j 4-甲基二 笨曱基胺（ΜBH A)樹脂（Peninsula, Belmont, CA)。使用具有下 列側鍵保護之 Boc 胺基酸（Bachem，CA, Torrance, CA ; Nova Biochem·，LaJolla, CA) : Boc-Ala-OH、Boc-Arg(Tos)-OH、 Boc-Asp(OcHex)-OH ' Boc-Tyr(2BrZ)-OH ' Boc-His(DNP)-OH 15 ' Boc-Val-OH、Boc-Leu-OH、Boc-Gly-OH、Boc-Gln-OH、
Boc-lle-OH ' Boc-Lys(2ClZ)-OH ' Boc-Thr(Bzl)-OH ' Boc-A6c-〇H ' Ser(Bzl)-OH ' Boc-Phe-OH、Boc-Aib-OH、Boc-
Glu(〇cHex)-〇H 以及 Boc-Trp(Fm)-OH。在一個 0.20 mmol 規 模下來進行合成。Boc基團藉由以100% TFA予以處理1分鐘 ’作兩次，而被移除之。Boc胺基酸（2.5 mmol)以配於4 ml的 DMF 内之 HB丁U (2·0 mmol)與 DIEA (]·〇 ml)予以預活化，且 在無預先中和胜肽-樹脂TFA鹽之下被偶合之。偶合時間為大 約5分鐘，但有例外為Boc-Aib-OH與Boc-A(5c-OH殘基以及 39 1339208 九、發明說明 下列殘基Boc-Trp(Fm)-OH與Boc-His(DNP)-OH，其中偶合時 間為大約2小時。 在胜肽鏈之組合結束之時，樹脂以一個配於DMF内 之20%M基乙醇/10% DIEA溶液予以處理歷時30分鐘，
5 作兩次，以移除位在His側鏈上之DNP基團。N-端B〇c 基團接而藉由以100% TFA予以處理1分鐘，作兩次，而 被移除之。在胜肽-樹脂以配於DMF内之10% DIEA來中 和（1 X 1分鐘）之後，位在Trp之側鏈上的曱醯基基團藉 由一個15%乙醇胺/15%水/70%DMF溶液予以處理歷時30 10 分鐘’作兩次’而被移除之。被部分地去保護之胜肽-樹 脂以DMF與DCM予以清洗並於減壓下被乾燥。最後的 切割之進行係藉由在〇°C下於含有1 m]的苯曱醚與二硫蘇 糖醇（24 mg)之1〇 ml的HF内攪拌胜肽-樹脂歷時大約75 分鐘。HF利用一個氮流動而被移除。殘餘物以喊（6 χ ^ 〇 15 ml)來清洗並以4Ν HOAc (6 X 10 ml)萃取之。 位於水性萃取物内之胜肽混合物在一個使用一個逆相 VYDAC® C丨8 管柱（Nest Group，Southborough，MA)之逆相預備 用高壓液相層析法（HPLC)上被純化之。管柱以一個直線梯度 (20%至50%之溶液b，超過丨05分鐘）在ml/min之流速下（ 20 溶液A =含有〇.丨％ TFa之水；溶液B =含有〇丨％ TFA之 乙猜）來洗提。分離部分被收集並於分析級HPLC上被檢查之 。那些含有純質的產物者被合併並冷凍乾燥至乾。得到92 之一個白色固體 根據分析級HPLC分析之純度為〉99%。電 40 1339208 九、發明說明 噴霧質错儀分析得到分子量落在3324.2 (計算的分子量為 3323.7)。 本發明其他化合物之合成可以相同於在上述實施例52 中對[Α!ΐΛΑ6(：32]1^ίΡ-1(7-36)ΝΗ2 (序列辨識編號：114)之合 5 成所描述之方式來進行’但視所欲之胜肽而定來使用適當之經 保護的胺基酸。 [(Nft-HEPES-His)7]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：
1 52) {HEPES係為（4-(2-羥基乙基）-1 -哌嗉-乙烷磺酸）}可如下被 合成：在胜肽長鏈組合於MBHA樹脂（0.20 mmol)上後，胜肽-10 樹脂以]00% TFA (2 X 2分鐘）予以處理並以DMF與DCM來 清洗。樹脂接而以配於DMF内之10% DIEA來中和歷時大約 2分鐘。在以DMF與DCM清洗之後，樹脂以配於DMF内之 0.23 mmo丨的2-氣-1-乙炫項酿氣以及0.7 mmo.丨的DIEA予以 處理歷時大約1小時。樹脂以DMF與DCM來清洗並以1.2 15 mmol的2-羥基乙基哌。秦予以處理歷時大約2小時。如上述， 在胜肽從樹脂之最後的HF切割之前，樹脂以DMF與DCM來 清洗並以不同的試劑來處理[(丨）配於DMF内之20%魏基乙 醇/10% DIEA以及（2) 15%乙醇胺/15%水/70% DMF]，以移除 His側鏈處之DNP基團以及位在Trp側鍵上之甲酿基基團。 [(N'HEPA-His)7]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號： 153)([(4-(2-羥基乙基）-]-哌。秦乙 Μ 基；)-Ηί57]1ιαίΡ-1(7-36)ΝΗ2) 可大體上依據就在前述針對製造[(Na-HEPES-His^hGLP-ip-SiyNH: (序列辨 識編號 ： 1 52)所述之 程序來 製造， 但使用 2- 41 1339208 九、發明說明 溴-乙酸酐來取代2-氣-1-乙烷磺醯氣。 f 施例 53-90 and 104 實施例53-90以及104大體上係依據實施例52，但使用 適當的受保護之胺基酸。 5 實施例 53:[A6c20’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：1]5); MS =3322.3 ;計算的 MW = 3321.7。
實施例 54 : [Aib8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：116); MS = 3311_7;計算的 MW = 331 1.7。 實施例 55 : [(Tma-His)7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 10 "7) ; MS = 3395.9 ;計算的 MW = 3396.9 » 實施例 56 : [A6c8]hGLP-l(8-36)-NH2 (序列辨識編號：118); MS = 3214.5;計算的 MW = 3214.7。 實施例 57 : [A6c8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：119); MS = 3351.5;計算的 MW = 3351.8。
15 實施例 58 : [A6c16’2t)]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 120) ; MS = 3335.9 ;計算的 MW = 3335.8。 實施例 59 : [A6c29’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 121) ; MS = 3321.7 ;計算的 MW = 3321.7。 實施例 60 : [A6c20, Aib24]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 20 122) ; MS = 3323.6 ;計算的 MW = 3323.7。 實施例 61 : [Aib24，A6c29,32]hGLP-l(7-36)-NH2(序列辨識編號 :123) : 1VIS = 3335.7 ;計算的 MW = 3335.8。 實施例 62 : [A6Cu:29..''2]llGLp_1(7_36)-NH:(序列辨識編號： 42 1339208 九、發明說明 124) ; MS = 3347.7 ;計算的 MW = 3347.8。 實施例 63 : [Ura7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號 M25); MS = 3279.5 ;計算的 MW = 3280.7。 實施例 64 : [Paa7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：126); MS = 3290.9 ;計算的 MW = 3291.8。 實施例 65 : [Pta7]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：127); MS = 3311.2;計算的 MW = 3311.8。
實施例 66 : [N-Me-Ala8]hGLP-】（7-36)-NH2 (序列辨識編號： 128) ; MS = 331 1.4 ;計算的 MW = 331 1.7。 10 實施例 67 : [N-Me-D-Ala8]hGLP-l(7-36)-NH2 ; MS = 3311.6 ; 計算的 MW = 3311.7。 實施例 68 : [N-Me-D-Ala8]hGLP-l(8-36)-NH2 ; MS = 3174.0 ; 計算的 MW = 3174.6。
實施例 69 : [N-Me-Gly8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 15 129); MS = 3297.3 ;計算的 MW = 3297,7。 實施例 70 : [A5c8]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：130); MS = 3337.3 ;計算的 MW = 3337.8。 實施例 71 : [N-Me-Glu9]hGLFM(7-36)-NH2(序列辨識編號： 131); MS = 3311.4 ;計算的 MW = 3311.7。 20 實施例 72 : [A5c8, A6c20,32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號 :132) ; MS = 3361.4 ;計算的 MW = 3361.8。 實施例 73 : [Aibs: A6c.’2]hGLP-](7-3 6)-NH:(序列辨識編號： U 3) : M S = 3 3 2 3.2 ;計算的 μ W +二 3 3 2 3.7。 43 1339208 九、發明說明 實施例 74 : [Aib825]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：134) ;MS = 3325.8 ;計算的 MW = 3325.7。 實施例 75 : [Aib8’24]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：135) :MS = 3325.8 ;計算的 MW = 3325.7。 5 實施例 76 : [Aib8,3<)]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號：136) ;MS = 3 326.1 ;計算的 MW = 3325.7。
實施例 77 : [Aib8, Cha20]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 137) ;MS = 3351.8;計算的 MW = 3351.8。 實施例 78 : [Aib8, Cha32]hGLP-](7-36)-NH2 (序列辨識編號： 10 138) ; MS = 3352.0 ;計算的 MW = 335].8。 實施例 79 : [Aib8, Glu23]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 139) ; MS = 33 Π.7 ;計算的 MW = 3312.7。 實施例 80 : [Aib8, A6c20]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 140) ; MS = 3323.6 ;計算的 MW = 3323.7。 15 實施例 81 : [Aib8, A6c20’32]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號 :141); MS = 3335.3;計算的 MW 二 33 35.7。 實施例 82 : [Aib8 22]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 142) ; MS = 3339.8 ;計算的 MW = 3339.8。 實施例 83 : [Aib8，p-A丨a22]hGLP-l(7-36)-：NH2 (序列辨識編號： 20 143) ; MS = 3325.6 ;計算的 MW = 3325.8。 實施例 84 : [Aib8, Lys25]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 144) : MS = 3369.0 ;計算的 MW = 3368.8。 實施例S5 : [A】b' A6cl2]hGLIM(7-36)_NH2 (序列辨識編號： 44 1339208 九、發明說明 145) ; MS = 3289.8 ;計算的 MW = 3289.7。 實施例 86 : [Aib8, A6c29]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號 :146) ; MS = 3323.9 ;計算的 MW = 3323.7。 實施例 87 : [Aib8, A6c33]hGLP-l(7-36)-NH2 (序列辨識編號： 5 147) ; MS = 3338.0 ;計算的 MW = 3337.8。 實施例 88 : [Aib8’14]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：148); MS = 3309.8 ;計算的 MW = 3309.7。
實施例 89 : [Aib818]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：149); MS = 3 309.7 ;計算的 MW = 3309.7。 10 實施例 90 : [Aibs，17]hGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：150); MS = 3309.4 ;計算的 MW = 3309.7。 實施例 104 : [Aib8, D-Arg ； 26]hGLP-l(7-36)NH2 ;MS = 3310.7;計算的 MW = 331 1.73。
實施例_£i 15 [Aib8, A5c33]hGLP-l (7-36)ΝΗ2 (序列辨識編號：154) 標題化合物大體上可依據實施例52使用適當的受保護 之胺基酸而被製造出。 實施例92 [八比8,八6<:32,1^536(1^-十四烷醯基）]11〇1^-1(7-36)>^2(序列辨 20 識編號：155) 要被使用之 Boc胺基酸係相同於那些在[Aib8, A6c32]liGLP-l(7-36)NH2 (序列辨識編號：114)(實施例52)之合 成中所用者，但對於十四烷酿基）殘基此處使用 45 1339208 九、發明說明
Fmoc-Lys(B〇c)-OH。第]個胺基酸殘基於一個振盪器上被人 工地偶合至樹脂》2.5 mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH被溶於配於 DMF内之4 m]的0.5N HBTU中。對該溶液加入1 ml的DIEA 。混合物被振盈歷時大約2分錢'接而對該溶液加入〇. 2 5 mmol的MBHA樹脂（取代=〇·91 mmol/g)。混合物被振盪歷時 大約1小時《樹脂以DMF來清洗並以100% TFA予以處理歷 時2分鐘，作2次，以移除Boc保護基團。樹脂以DMF來清 洗。肉苴蔻祕酸（2.5 mmo】）以配於4 m】的DMF内之HBTU (2.0 mmol)與DIEA (1.0 ml)來預活化，並被偶合至Fmoc-Lys-10 樹脂。偶合時間為大约1小時。樹脂以DMF來清洗並以配於 DMF内之25%哌啶來處理歷時20分鐘，作2次，以移除 Fmoc保護基團。樹脂以DMF來清洗並被轉移至胜肽合成儀 之反應容器内-胜肽之合成以及純化程序之其餘部分係相同於 那些在[Aib8, A6c32]hGLP-l(7-36)NH2•(序列辨識編號：1M)之 】5 合成中所用者。 含有Lys(Ne-烷醖基）殘基之其他化合物的合成係以一個 類似於對[Aib8，A6cj2，Ι^536(Νε-十四坑醯基）]hGLP-l(7-36)MH2 (序列辨識編號：155)之合成所描述之方式來進行。對於胜肽 中之Lys(N -坑酿基）的殘基使用Fmoc-Lys(B〇c)-〇H胺基酸， 2〇而對於Lys的殘基使用Boc-Lys(2ClZ)-OH胺基酸。若Lys(NE- '坑基）殘基不位在C·瑞’胜肽片段在Lys(Ne-烧g|基）殘基之 前被立即地組合至首先位在胜肽合成说上之樹脂上。 46 1339208 九、發明說明 貫施例9 3 - 9 8 實施例93-98大體上可依據對於實施例92所描述之程序 使用適當的胺基酸來製造。 實施例 93 : [Aib8, A6c32，Lys56(Ne-十四烷醯基）]hGLP-l(7-5 36)NH2 (序列辨識編號：155) 實施例 94 : [Aib8，Arg26’34，A6c32，Lys36(Ne-十四烷醯基 )]1^1^-1(7-36)\?12(序列辨識編號：156) 實施例 95 : [Aib8，Arg26，A6c32，Lys34(Ne-十四烷醯基 )]hGLP-l(7-36)NH2(序列辨識編號：157) 10 實施例 96 : [Aib8，Lys26(NE-十四烷醞基），A6c32, Arg34]hGLP-l(7-36)NH2(序列辨識編號：158) 實施例 97: [Aib8，Lys36(N£-辛醯基）]hGLP-l (7-36)NH2 (序列 辨識編號：159) 實施例 98 : [Aib8，A6c2(U2，Lys36(NE-辛醖基）]hGLP-l (7-15 36)NH2 (序列辨識編號：1 60) 實施例99
[Aib，Arg，，A6c3-’Lys36(Ne-十四烷醞基）]hGLP-I(7-36)_〇H (序列辨識編號.：161) 要被使用之Boc胺基酸係相同於那些在[Aib8, A6c32, 20 十四炫酿基（序列辨識編號： 162)(實;例92)之合成中所用者。^獅。㈣b沉）-训（2 $ _〇1)以配於 DMF (4 ml)内之 Ηβτυ (2 〇 _〇ι)、η〇β( (2 〇 _〇丨）與丨）1LA (2j mi)來預活化歷時大約2分錢此胺基酸於 47 1339208 九、發明說明 —個振盪器上被人工地偶合至235 mg的PAM樹脂（Chem-Impex，Wood Da丨e，1L ;取代=0.85 mmol/g)。偶合時間為大 約8小時。用於製造該胜肽的合成以及纯化程序之其餘部分係 相同於那些在實施例52中所述者。
含有Lys(NE-烷醞基）殘基的hGLP-】（7-36)-OH (序列辨識 編號：3)與hGLP-l(7-37)-OH，（序列辨識編號·· 4)之其他類似 物的合成係以一個類似於對[Aib8, Arg26’34，A6c32，Lys36(NE-十 四烷醯基）]hGLP-l(7-36)-OH (序列辨識編號：161)之合成所描 述之方式來進行《對於胜肽中的Lys(N£-烷醖基）之殘基使用 10 Fmoc-Lys(Boc)-OH胺基酸，而對於Lys的殘基使用Boc-Lys(2ClZ)-OH 胺基酸。 實施例100-103 實施例100-103大體上可依據對於實施例99所描述之程 序使用適當的胺基破來製造。
15 實施例 100 : [Aib8, Arg26, A6c32, Lys34(N£-十四烷酿基）]hGLP- 1(7-36)-ΟΗ(序列辨識編號：162) 實施例 101 : [Aib8，Lys'N、十四烷醯基），A6c32，Arg34]hGLP-1(7-36)-ΟΗ (序列辨識編號·· 163) 實施例]02 : [Aib8，Arg26’34，A6c32，Lys36(Ne-十四烷醯基 20 )]hGLP-l(7-37)-OH (序列辨識編號：164) 實施例 103 : [Aib8, Arg26，A6c32，Lys34(N、十四烷醞基 )]hGLP-〗（7-37)-OH(序列辨識編號：165) 48 1339208 九、發明說明 I；圖式簡單說明3 (無） C主要元件符號說明1 (無）

Claims (1)

1339208 第95106593號專利申請案申請專利範圍修正本99年u月 公告本 拾、申請專利範圍 1. 一種具有化學式（I)之化合物： (R2R3)-A7-A8-A9-A,0-A"-A,2-A13-A,4-A,5-A16-AI7-A18-A,9-A20-A2'-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-. a32-a33-a34-a35-a36-a37-r'.
10 15 (I) 其中 A 係為 Ura、Paa、Pta、3-Pal、4-Pal、Hppa、或 Amp ’但有條件是當a7為Ura、Paa、Pta或Hppa時， 那麼R2與R3被刪除； A8 係為 L-Ala、D-Ala、Aib、Acc、N-Me-Ala、N-Me-D-Ala、Arg 或 N-Me-Gly ; A9 係為 Glu、N-Me-Glu、N-Me-Asp 或 Asp ; A 0 係為 Gly、Acc、L-Ala、D-Ala、Phe 或 Aib ; A11 係為 Thr 或 Ser ; A12 係為卩116、八(：(：、八1(：、八化、3-?31、4-?&1、0-Na卜 Cha、Trp 或 X'-Phe ; A13 係為 Thr 或 Ser ; A14 係為 Ser、Thr、Ala 或 Aib ; A15 係為 Asp、L-Ala、D-Asp 或 Glu ; A16 係為 L-Val、D-Val、Acc、Aib、Leu、lie、Tie 、Nle、Abu、L-Ala、D-Ala、Tba 或 Cha ; A17 係為 Ser、L-Ala、D-Ala、Aib、Acc 或 Thr ; A18 係為 Ser、L-Ala、D-Ala、Aib、Acc 或 Thr ; A 9 係為 L-Tyr、D-Tyr、Cha、Phe、3-Pal、4-Pal 20 1339208 拾、申請專利範圍 、Acc、β-Na卜 Amp 或 χΐ-Phe ; A20 係為 Leu、Ala、Acc、Aib、Nle、lie、Cha、 Tie、Va卜 Phe 或 X’-Phe ; A21 係為 Glu、Ala 或 Asp ; 5 A22 係為 Gly、Acc、L-Ala、D-Ala、β-Ala 或 Aib 9 2 3 y A 係為 Gin、Asp、L-Ala、D-Ala、Aib、Acc、 Asn 或 Glu ; A24 係為 Ala、Aib、Val、Abu、Tie 或 Acc ; l〇 A 係為 Ala ' Aib、Val、Abu、Tie、Acc ' Lys、 Arg、hArg、〇rn、hN-CHGCHA-NR’OR’-C^O)或 HN- CH((CH2)c-X3).C(0)； 26 y A 係為 Lys、Ala、3-Pal、4-Pal、Arg、hArg、 Orn、Amp、HN-CH((CH2)n-NR10Rn)-C(O)或 HN-15 CH((CH2)e-X3).C(〇); A27 係為 Glu、L-Ala、D-Ala 或 Asp ; A28 係為 phe、Ala、Pal、β-Nal、X^Phe、Aic、 Acc、Aib、Cha 或 Trp ; 29 y A 係為 lie、Acc、Aib、Leu、Nle、Cha、Tie、 20 Va卜 Abu、Ala、Tba 或 Phe : A30係為Aia、Aib、Acc或被刪除； A31 係為 τΓρ、Aia、β_Ν3ΐ、3-pai、4-pai、phe、 Acc、Aib、Cha、Amp 或被刪除； A32 係為 Leu、Ala、Acc、Aib、Nle、lie、Cha、 1339208 15
拾、申請專利範圍 Tie、Phe、X^Phe、Ala 或被刪除； A 係為 Val、Acc、Aib、Leu、lie、Tie、Nle、 Cha、Ala、Phe、Abu、X^Phe、Tba、Gaba 或被刪除 9 A34 係為 Lys、Arg、hArg、〇rn、Amp、Gaba、 HN-CH((CH2)n-NR 丨。Rn)-C(0)、HN-CH((CH2)e-X3)- c(o)或被刪除； A35係為Gly或被刪除； A36 係為 L-或 D-Arg、D-或 L-Lys、D-或 L-hArg、 D-或 L-Orn、Amp、HN-CHGCHOn-NR^-CiO)、 HN-CH((CH2)e-X3)-C(0)或被刪除； A37係為Gly或被刪除； X1於每次出現係各自選自於下列群中：（CrC6)烷基、 OH與齒基； R1 係為 OH、NH2、（CVCu)烷氧基或 NH-X2-CH2-Z，其中X係為一個（CVCi2)坑基部分，而Z0係為η 、OH、C02H 或 CONH2 ; χ4_N\ N~(CH2)f-CH3 χ3係為 或-C(0)-NHR12，其中 X4於每次出現係各自選自於下列群中：_c(0)_、_nh_ C(O)-或-CH2·，以及f於每次出現係各自為一個由i至 29之整數； 各個R2與R3係各自選自於下列群中：H、（Ci· c30)烷基、（c2-c3〇)烯基 '笨基（Ci_C3())烷基、萘基（C|· 3 -K39208 拾、申請專利範圍 c30)炫基 '經基烷基、羥基（C2_C3d)烯基、羥基 苯基（CrCW烷基以及羥基萘基（Ci_c一烷基；或R2與 R3中之一者係為C(0)x5，其中χ5係為（CiC3〇)烷基、 (c2-c3Q)烯基、苯基（C!-C3Q)烷基、萘基（c!_C3e)烷基' 羥基（CVC30)烷基、羥基（CVC3())烯基、羥基笨基（c「 C30)烷基、羥基萘基（CVC30)烷基、（CH3)2-N-i=N(CH3)2 Y(CH2Vnn_/N-(CH2)qS〇2- Y(CH2)〆 >-(CH2)q-CO- \—/ , 或 ⑻ (b) 其中Y係為H或OH，r係為0-4，以及q係為〇_4 e於每次出現係各自為一個由i至4之整數； n於每次出現係各自為一個由1至5之整數；以及 R10與R11於每次出現係各自為H、（Ci_C3〇)烷基、 (Cl-C3())酿基、（Ci_C3。）烷基磺醯基、-C((NH)(NH2))或 -C(0)-CH2—<~(CH2)rCH3 15 ’但有條件是當R1G係為（Cr C3〇)酿基、（CVC3())烷基磺醯基、-C((NH)(NH2))或 -C(0)-CH—N N—(CH2)f-CH3 時，R11係為Η或（C,-C3〇)烷 基；以及 R係為（C|-C3〇)坑基； 但有條件是： 4 1339208 拾、申請專利範圍 (〇一個具有化學式（丨）之化合物之至少一個胺基酸 係不相同於hGLP-l(7-36或-37)NH2(序列辨識編號：1 、2)或hGLP-l(7-36或-37)OH(序列辨識編號：3、4)之 天然序列所具者； (Π)—個具有化學式（I)之化合物不是下列之類似物 :hGLP-l(7-36 或-37)NH2(序列辨識編號：1、2)或 hGLP-l(7-36或-37)OH(序列辨識編號：3、4)，其中一 個單一位置已為Ala所取代； (iii) 一個具有化學式⑴之化合物不是[Lys26(Ne_烷 酿基）]hGLP-l(7-3 6,或-37)-E (序列辨識編號：5-8)、 [Lys'N15-烷醯基）]hGLP·丨（7_36或-37)-E (序列辨識編 號：9-12)、[Lys26,34-雙（Νε-烷醯基）]hGLP-l(7-36 或-37)-E (序列辨識編號：13_16)、[Arg26，Lys34(Ne·院醯基 )]hGLP-l(8-36,或-37)-E (序列辨識編號：17-20)或 [Arg26’34，Lys36(Ns-烷醯基）]hGLP-l(7-36,或-37)-E，其 中E係為-OH或-NH2 (序列辨識編號：21 -24); (iv) —個具有化學式⑴之化合物不是zi-hGLP-l(7- 36 或 ahOH'zUGLP-l (7-36 或-37)-NH2,其中 Z1 係選自於下列群中： (a)[Arg26](序列辨識編號：25-28)、[Arg34](序 列辨識編號：29-32)、[Arg26’34](序列辨識編號：33-36) 、[Lys36](序列辨識編號：37-40)、[Arg26,Lys36](序列 辨識編號：41-44)、[Arg34,Lys36](序列辨識編號：45-48)、[D-Lys36]，[Arg36](序列辨識編號：3、4、1、2)、 5 1339208 拾、申請專利範圍 [D-Arg36]，[Arg26’34，Lys36](序列辨識編號：49-52)或 [Arg26’36,Lys34](序列辨識編號：25-28); (b) [Asp2l](序列辨識編號：53-56); (c) [Aib8](序列辨識編號：57-60)、[D-AU8]與 5 [Asp9](序列辨識編號：61-64)中之至少一者；以及 ⑷[Tyr7](序列辨識編號：65-68)、[N-醯基-His7](序列辨識編號：69-72)、[N-烷基-His7]、[N-醯基-D-His7](序列辨識編號：73-76)或[N-烷基-D-His7]; (v) —個具有化學式（I)之化合物不是於基團（a)至 10 中所列出的取代之任兩者的組合；以及 (vi) —個具有化學式（I)之化合物不是[N_Me_ Ala8]hGLP-l(8-36 或-37)(序列辨識編號：75、78)、 [Glu15]hGLP-1(7-36 或-37)(序列辨識編號：79、80)、 [Asp21]hGLP-l(7-36 或-37)(序列辨識編號：53、54)或 15 [phe31]hGLP-l(7-36 或-37)(序列辨識編號：81、82); (vii) 該具有化學式⑴之化合物不是下列化合物， 該化合物中 7 / A 係為 His、Ura、Paa、Pta、Hppa、Tma-His 或被刪除’但有條件是當A7為Ura、Paa、Pta或Hppa 20 時’那麼R2與R3被删除； A 係為 L-Ala、D-Ala、Aib、Acc、N-Me-Ala、 N-Me-D-Ala 或 N-Me-Gly ; A9 係為 Glu 或 N-Me-Glu ; Al()係為 Gly 或 D-Ala ; 6 1339208 拾、申請專利範圍 A11 係為 Thr ； A12 係為 Phe 或 Acc ， A13 係為 Thr ； A丨4 係為 Ser、 Ala或 Aib ； A15 係為 Asp 或 Ala ， A16 係為 Val ' Acc、 Tie 或 Ala ; A17 係為 Ser ' L-Ala 、D-Ala 或 Aib A18 係為 Ser ' L-Ala 、D-Ala 或 Aib A19 係為 Tyr 或 3-Pal ; 10 A20 係為 Leu、Ala、Acc、Cha 或 Tie ; A21 係為 Glu 或 Ala ; A22 係為 Gly、L-Ala、D-Ala、β-Ala 或 Aib A23 係為 Gin、L-Ala、D-Ala 或 Glu ; A24 係為 Ala 或 Aib ; 15 A25 係為 Ala、Aib 或 Lys ; A26 係為 Lys、Ala、3-Pal 或 D-Arg ; A27 係為 Glu、L-Ala 或 D-Ala ; A28 係為 Phe 或 Ala ; A29 係為 lie、Acc、Tie 或 Ala ; A3()係為 A31係為 A32係為 A33係為 A34係為 Ala 或 Aib ; Trp、Ala 或 3-Pal ; Leu、Ala、Acc 或 Cha ; Val、Acc、Tie、Gaba 或被刪除 Lys、Gaba或被刪除； 20 1339208 拾、申請專利範圍 A35係為Gly或被刪除； A36係為Arg或被刪除； A37係為Gly或被刪除； R1 係為 OH、NH2、（CrC12)烷氧基或 NH-X2-(^^^其中乂^系為一個⑹-^烧基部分-而”係 為 Η、OH、C02H 或 CONH2 ; 10 各個R2與R3係各自選自於下列群中：Η、i _ C30)烧基、（C2-C3〇)稀基、苯基（CrC^Q)院基、蔡基（cr C30)烷基、羥基（(：「(：3())烷基、羥基（C2-C3Q)烯基、羥基 笨基（Ci-Cw)烷基以及羥基萘基（c^-Cw)烷基；或R2與 R3中之一者係為C(0)X5，其中X5係為（(：丨-(：30)烷基、 (C2-C3G)烯基、苯基（Ci-Cso)烷基、萘基（C,-C3。)烷基、 經基（CrC^)烷基、羥基（C2-C3〇)烯基、羥基苯基（C|_ [+ C30)烷基、羥基萘基（Ci-Cso)烷基、（CH3)2-N七=N(CH3)2, Y(CH2)r-N^^^N-(CH2)qS02- Y(CH2)r-N^^^-(Ch^-CO· 或 15 (a) (b) 其中Y係為Η或OH，r係為0-4，以及q係為 0-4 ； 但有條件是： 2〇 U)—個具有化學式（I)之化合物之至少一個胺基 酸係不相同於hGLP-l(7-36或-37)NH2(序列辨識編號： 1、2)或 hGLP-l(7-36 或-37)OH(序列辨識編號：3、4) 8 1339208 拾、申請專利範圍 之天然序列所具者； (2) —個具有化學式⑴之化合物不是下列之類似 物：hGLP-l(7-36或-37)NH2(序列辨識編號：1、2)或 h(iLP-l(7-36或-37)〇H(序列辨識編號：3、4)，其中一 個單一位置已為Ala所取代； (3) —個具有化學式（1)之化合物不是[Lys26(N£」^ 醯基）]hGLP-l(7-36,或-37)-E (序列辨識編號：5-8)、 [Lys34(Ne-烷醯基）]hGLP-l(7-36 或-37)-E (序列辨識編 號：9-12)或[Lys26,34-雙（Νε-烷醯基）]hGLP-l(7-36 或-37)-E (序列辨識編號：13·16)，其中e係為_0H或-Nh2 (序列辨識編號：21-24); (4) 一個具有化學式⑴之化合物不是zi_hGLp· 1(7-36 或-37)-〇H、Z^hGLP-l (7-36 或-37)-NH2，其中 Z1係選自於下列群中： (4-1) [Arg36](序列辨識編號：3、4、1、2) (4-2)[Aib8](序列辨識編號：57-60)、[D- Ala8](序列辨識編號：61-64)中之至少一者；以及 (4-3)[N-醯基-His7](序列辨識編號：69-72) 或[N-烷基-His7](序列辨識編號：73-76); (5) —個具有化學式⑴之化合物不是於基團（41) 至（4-3)中所列出的取代之任兩者的組合；以及 (6) —個具有化學式⑴之化合物不是[N_Me_ Ala8]hGLP-l(8-36 或-37)(序列辨識編號：77、78); 或其藥學上可接受之鹽類。 9 1339208 拾、申請專利範圍 2·如申请專利範圍第1項之化合物，其中A11係為Thr ; A 係為 Thr ; A14 係為 Ser ' Aib 或 Ala ; A17 係為 Ser 、L-Ala、Aib 或 D-Ala ; A18 係為 Ser、L-Ala、Aib 或 D_Ala ; A21 係為 Glu 或 Ala ; A23 係為 Gin、Glu 或 Ala ;and A27係為Giu或Ala ;或其藥學上可接受之鹽類 ο 3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中Α9係為Giu、 N-Me-Glu 或 N_Me_Asp ; V2 係為 phe、Acc 或 Aic ; A 係為 L-Val、D-Val、Acc、Aib、L-Ala、Tie 或 D-Ala ; A19 係為 Tyr、3_Pal、4_Pal 或 D Tyr · A2〇 係為 Leu、Acc、Cha、Ala 或 Tie ; A24 係為 Ala、Aib 或 Acc ，A 係為 Ala、Aib、Acc、Lys、Arg、hArg、Orn、 HN-CH((CH2)n-NH-R10)-C(O) ; 係為 phe 或 Ala ; A2係為ne、Acc或Tle ; A3〇係為Ah、Aib或被刪除 ，A 係為 Trp、Ala、3-Pal、4-Pal 或被刪除；A32 係為 Leu ' Acc、Cha、Ala 或被刪除；係為 Vai、Acc、 Ala、Gaba、Tie或被刪除；或其藥學上可接受之鹽類 〇 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中A8係為L 、D-Ala、Aib、A6c、A5c、N-Me-Ala、N_Me_D_Ala 或 N-Me-Gly ; Α1ϋ 係為 Gly、L-Aia、D_Ala 或 Phe ; Ai2 係為 Phe、A6c 或 A5c ; a16 係為 L-Va卜 Ala、Tie、 A6C、A5c4D-Val;A、“Leu、A6c A5c Cha、 Ala 或 Tie ; A22 係為 Gly、Aib、卜AU、L AU 或 D Ala 10 1339208 拾、申請專利範圍 ;A24 係為 Ala 或 Aib ; A29 係為 lie、A6c、A5c 或 Tie ’A 係為 Leu、A6c、A5c、Cha、Ala 或被刪除；八” 係為 Val、A6c、A5c、Ala、Gaba、Tie 或被刪除；或 其藥學上可接受之鹽類。 5 5. 如申請專利範圍第4項之化合物’其中Ri係為〇H或 NH2 ;或其藥學上可接受之鹽類。 6. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R2係為η而R3
係為（cvc^)烷基、（C2_C30)烯基、（Cl_C3())酿基、 厂~\ / y (Hz)2 N\_广一(cH2)2-S〇2- HO-(CH2)j— ^,Ν—CH2-C(0)- 或 /~\ HO-(CH2)j —一(CH2)2-C(0)- 10 :或其藥學上可接受之鹽類 7. —種用以於一個需要對類升血糖激素胜肽_丨（〇1^-1)受 體產生拮抗作用之個體體内來引起該作用之藥學組成 物，其包含一有效量之一如申請專利範圍第1項之化 合物’或該化合物之一藥學上可接受的鹽類。 8 ·如申切專利範圍第7項之藥學組成物，其係用於治療 一個需要治療一個選自於下列群中的疾病之個體：第τ 型糖尿病、第丨I型糖尿病、肥胖症、升血糖激素瘤、 導氣官之分泌性障礙、代謝性障礙、關節炎、骨質疏 鬆症、中樞神經系統疾病、再狹窄與神經退化性疾病 、腎衰竭、充血性心臟衰竭、腎病變症候群、肝硬變 、肺水腫與高血壓，該藥學組成物包含一有效量之一 11 1339208 拾、申請專利範圍 如申請專利範圍第1項之化合物，或該化合物之一藥 學上可接受的鹽類。 9.如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該疾病係 為第I型糖尿病或第II型糖尿病。
t S1 12
TW095106593A 1998-12-07 2000-01-07 Glp-1 analogues TWI339208B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11118698P 1998-12-07 1998-12-07
US20683398A 1998-12-07 1998-12-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200628489A TW200628489A (en) 2006-08-16
TWI339208B true TWI339208B (en) 2011-03-21

Family

ID=26808707

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW088121393A TWI262925B (en) 1998-12-07 2000-01-07 GLP-1 analogues
TW095106593A TWI339208B (en) 1998-12-07 2000-01-07 Glp-1 analogues

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW088121393A TWI262925B (en) 1998-12-07 2000-01-07 GLP-1 analogues

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7368427B1 (zh)
EP (2) EP1992641A3 (zh)
JP (3) JP2002538081A (zh)
KR (1) KR100458748B1 (zh)
CN (2) CN101108878B (zh)
AT (1) ATE394423T1 (zh)
AU (1) AU770609B2 (zh)
BR (1) BR9916027A (zh)
CA (1) CA2352573C (zh)
CZ (2) CZ303399B6 (zh)
DE (1) DE69938669D1 (zh)
DK (1) DK1137666T5 (zh)
ES (1) ES2302390T3 (zh)
HU (1) HUP0104579A3 (zh)
IL (2) IL143481A0 (zh)
NO (2) NO330293B1 (zh)
PL (3) PL393611A1 (zh)
PT (1) PT1137666E (zh)
RU (1) RU2208015C2 (zh)
TW (2) TWI262925B (zh)
WO (1) WO2000034332A1 (zh)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ295890B6 (cs) 1998-12-07 2005-11-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou pozici 8 a D-arginin na pozici 36, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
IL143481A0 (en) * 1998-12-07 2002-04-21 Sod Conseils Rech Applic Glp-1 analogues
US20030204063A1 (en) * 2000-08-02 2003-10-30 Denis Gravel Modified biological peptides with increased potency
US7371721B2 (en) 2000-09-18 2008-05-13 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes
WO2002022151A2 (en) * 2000-09-18 2002-03-21 Osteometer Bio Tech A/S Use of glp-1 and flp-2 peptides for treatment of bone disorders
US7186683B2 (en) 2000-09-18 2007-03-06 Sanos Bioscience A/S Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders
MXPA02006118A (es) * 2000-10-20 2004-08-23 Amylin Pharmaceuticals Inc Tratamiento de la invernacion del miocardio y cardiopatia diabetica con un peptido glp-1.
CA2430934C (en) 2000-12-01 2011-06-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method of producing sustained-release preparations of a bioactive substance using high-pressure gas
US7576050B2 (en) 2001-07-31 2009-08-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services GLP-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
AU2012202081B2 (en) * 2001-07-31 2014-09-25 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services GLP-1 Exendin-4 peptide analogs and uses thereof
HUP0700151A2 (en) * 2001-10-18 2007-05-29 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
KR101065471B1 (ko) * 2002-07-23 2011-09-16 입센 파마 에스.에이.에스 그렐린 유사체
US7811989B2 (en) 2003-01-17 2010-10-12 Ipsen Pharma S.A.S. Peptide YY analogs
JP2007524579A (ja) 2003-02-19 2007-08-30 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス Ｇｌｐ−１の類似体
KR20060013369A (ko) * 2003-03-28 2006-02-09 독립행정법인농업생물자원연구소 재조합 단백질이 다량 생산되는 식물 저장 기관의 생산방법 및 신규 재조합 단백질
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP2210900A3 (en) * 2003-12-16 2010-08-11 Ipsen Pharma Analogues of GLP-1
EP1694278A4 (en) * 2003-12-16 2009-08-12 Ipsen Pharma GLP-1 PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
WO2005066207A1 (en) * 2004-01-08 2005-07-21 Theratechnologies Inc. Glucagon-like peptide-1 analogs with long duration of action
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
PT1891105E (pt) * 2005-06-13 2012-06-27 Imp Innovations Ltd Análogos de oxintomodulina e seus efeitos sobre o comportamento da alimentação
WO2007051987A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Activotec Spp Limited Insulinotropic compounds and uses thereof
WO2007075534A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of glp-1
US8288339B2 (en) 2006-04-20 2012-10-16 Amgen Inc. GLP-1 compounds
US20100022457A1 (en) 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
RU2477286C2 (ru) * 2007-01-05 2013-03-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн АНАЛОГИ ГЛЮКАГОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПОВЫШЕННОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ В БУФЕРАХ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИМ ЗНАЧЕНИЕМ pH
EP2650006A1 (en) * 2007-09-07 2013-10-16 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of exendin-4 and exendin-3
JP5753779B2 (ja) * 2008-06-17 2015-07-22 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 生理学的ｐＨの緩衝液中で向上した溶解性及び安定性を示すグルカゴン類縁体
JP2012513981A (ja) * 2008-12-29 2012-06-21 パナセア バイオテック リミテッド Ｇｌｐ−１アナログおよびその使用
KR20130102470A (ko) * 2010-06-24 2013-09-17 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 아미드계 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드 프로드러그
WO2012054861A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Nektar Therapeutics Glp-1 polymer conjugates having a releasable linkage
WO2012054822A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Nektar Therapeutics Pharmacologically active polymer-glp-1 conjugates
US9278910B2 (en) 2011-05-31 2016-03-08 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
MX365923B (es) 2011-12-12 2019-06-20 Celgene Int Ii Sarl Derivados de acido carboxilico que comprenden cuatro ciclos, que actuan como moduladores del receptor del peptido 1 similar al glucagon (glp-1) para terapia de enfermedades como la diabetes.
CN102584982B (zh) * 2012-02-10 2014-02-05 深圳翰宇药业股份有限公司 一种纯化固相合成利拉鲁肽粗肽的方法
JP6224586B2 (ja) 2012-07-10 2017-11-01 武田薬品工業株式会社 注射用製剤
ES2900744T3 (es) 2013-05-28 2022-03-18 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto de péptidos
CN103285379A (zh) * 2013-06-09 2013-09-11 南方医科大学 Glp-1用于制备预防与治疗2型糖尿病大血管并发症的药物的用途
BR112015031040A8 (pt) 2013-06-11 2018-01-02 Receptos Inc Novos moduladores do receptor de glp-1
ES2819534T3 (es) 2014-07-25 2021-04-16 Receptos Llc Derivados de pirimidina como moduladores del receptor GLP-1
JP2018012644A (ja) * 2014-11-26 2018-01-25 武田薬品工業株式会社 ペプチド化合物
JP2017538711A (ja) 2014-12-10 2017-12-28 セルジーン インターナショナル ツー エスエーアールエル Ｇｌｐ−１レセプターモジュレーター
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US11123405B2 (en) 2015-12-23 2021-09-21 The Johns Hopkins University Long-acting GLP-1R agonist as a therapy of neurological and neurodegenerative conditions
MY197023A (en) 2015-12-23 2023-05-22 Amgen Inc Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists
CA3024962A1 (en) 2016-05-24 2017-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Peptide compound
US10683334B2 (en) 2016-06-02 2020-06-16 Indiana University Research And Technology Corporation Aqueously soluble and chemically stable glucagon peptides
JOP20190177A1 (ar) 2017-01-17 2019-07-16 Amgen Inc طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr)
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
CN109942696A (zh) * 2017-12-21 2019-06-28 中国药科大学 长效化胰高血糖素样肽－1（glp－1）类似物及其应用
CN116970062B (zh) * 2022-04-29 2024-04-09 南京知和医药科技有限公司 一种超长效glp-1多肽衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1539498A (en) 1925-05-26 And fifteen
ES2113879T3 (es) * 1990-01-24 1998-05-16 Douglas I Buckley Analogos de glp-1 utiles para el tratamiento de diabetes.
US5545618A (en) * 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
DK36392D0 (da) * 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
JP2575298B2 (ja) * 1992-06-15 1997-01-22 フアイザー・インコーポレイテツド グルカゴン様ペプチド及びインシュリノトロピン誘導体
US5672659A (en) 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5705483A (en) * 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5595760A (en) 1994-09-02 1997-01-21 Delab Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5665702A (en) 1995-06-06 1997-09-09 Biomeasure Incorporated Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides
CA2243718A1 (en) * 1996-02-06 1997-08-14 Eli Lilly And Company Diabetes therapy
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
EP1826216A1 (en) * 1996-08-30 2007-08-29 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives
US5916883A (en) 1996-11-01 1999-06-29 Poly-Med, Inc. Acylated cyclodextrin derivatives
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
WO1998043658A1 (en) * 1997-03-31 1998-10-08 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
EP1056774A1 (en) 1998-02-27 2000-12-06 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
FR2777283B1 (fr) 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6720407B1 (en) 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
IL143481A0 (en) 1998-12-07 2002-04-21 Sod Conseils Rech Applic Glp-1 analogues
CZ295890B6 (cs) 1998-12-07 2005-11-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou pozici 8 a D-arginin na pozici 36, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
AU1269501A (en) 1999-11-12 2001-05-30 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 agonists for the inhibition of beta cell degeneration

Also Published As

Publication number Publication date
NO330293B1 (no) 2011-03-21
NO20100307L (no) 2001-08-06
RU2208015C2 (ru) 2003-07-10
BR9916027A (pt) 2001-08-28
KR20010102953A (ko) 2001-11-17
HUP0104579A3 (en) 2002-05-28
CZ303120B6 (cs) 2012-04-11
PL205713B1 (pl) 2010-05-31
AU770609B2 (en) 2004-02-26
PL393611A1 (pl) 2011-05-09
CN101108878B (zh) 2012-08-29
TW200628489A (en) 2006-08-16
EP1992641A2 (en) 2008-11-19
ATE394423T1 (de) 2008-05-15
CZ20011895A3 (cs) 2001-12-12
IL143481A (en) 2010-02-17
DK1137666T5 (da) 2009-10-05
US7368427B1 (en) 2008-05-06
EP1137666B1 (en) 2008-05-07
ES2302390T3 (es) 2008-07-01
CA2352573A1 (en) 2000-06-15
PT1137666E (pt) 2008-06-02
TWI262925B (en) 2006-10-01
CA2352573C (en) 2012-04-10
IL143481A0 (en) 2002-04-21
JP2006077022A (ja) 2006-03-23
HUP0104579A2 (hu) 2002-04-29
NO20012787D0 (no) 2001-06-06
KR100458748B1 (ko) 2004-12-03
US20090149378A1 (en) 2009-06-11
NO20012787L (no) 2001-08-06
CN101108878A (zh) 2008-01-23
CN1342166A (zh) 2002-03-27
JP2002538081A (ja) 2002-11-12
WO2000034332A1 (en) 2000-06-15
CZ303399B6 (cs) 2012-08-29
PL208751B1 (pl) 2011-06-30
DE69938669D1 (de) 2008-06-19
EP1137666A1 (en) 2001-10-04
JP2010001301A (ja) 2010-01-07
DK1137666T3 (da) 2008-09-08
EP1137666B9 (en) 2009-04-01
CN100334109C (zh) 2007-08-29
EP1992641A3 (en) 2009-07-29
AU1751200A (en) 2000-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI339208B (en) Glp-1 analogues
TWI327150B (en) Analogues of glp-1
JP2010538069A (ja) エキセンディン−４およびエキセンディン−３の類似体
TWI283684B (en) Analogues of GLP-1
JP2010174016A (ja) Ｇｌｐ−１類似体
AU2003271325B2 (en) GLP-1 Analogues
MXPA01005763A (en) Glp-1 analogues
MXPA01005762A (en) Analogues of glp-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees