CN109608524B - 兼具dpp-4抑制及glp1r激活活性的多肽衍生物、制备和应用 - Google Patents
兼具dpp-4抑制及glp1r激活活性的多肽衍生物、制备和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种新型双功能多肽衍生化合物及其制备和应用。具体地，本发明公开了如式A所示的结构全新的多肽衍生化合物，及其作为二肽肽酶‑4(dipeptidyl peptidase‑4；DPP‑4)抑制剂和胰高血糖素样肽1受体(glucagon‑like peptide 1receptor，GLP1R)激动剂的用途。本发明中的多肽表现出很好的DPP‑4抑制作用及对GLP1R激动活性，具有作为治疗二型糖尿病的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一类新颖的兼具DPP-4抑制及GLP1R激活活性的多肽衍生物及其制备和应用。
背景技术
糖尿病是一种长期慢性疾病，影响了全球超过3亿人口的健康。世界卫生组织(WHO)预测，至2030年，糖尿病将会成为世界第7大致死疾病。
人体内存在一种能调节血糖的多肽，称为胰高血糖样多肽-1(glucagon-likepeptide 1，GLP-1)，GLP-1能刺激胰岛素的分泌，从而起到使血糖水平回归正常的作用。人体口服摄取的葡萄糖有50％-70％通过GLP-1/胰岛素通路代谢。因此，GLP-1是一种重要的降糖多肽。但是GLP-1在体内的半衰期极其短暂，大约只有2min。原因是人体内有一种二肽肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)能迅速降解GLP-1，使之失活。
目前已有一些已上市的GLP1R激动剂，但其结构复杂不利于用药，因此需要利用新机制，研发新型的GLP1R激动剂，以提高效能、简化结构和延长体内半衰期。
发明内容
本发明设计了新型的GLP1R激动剂，通过激动GLP1R达到降糖的目的。与此同时，本发明设计的该类多肽化合物还同时表现出对DPP-4很高的抑制活性。
本发明的一个目的是提供一种效能更高的新型多肽衍生物，该多肽衍生物兼有DPP-4抑制活性及GLP1R激动活性，可以作为新型GLP1R激动剂-DPP-4抑制剂。
本发明的另一目的是提供含有上述新型GLP1R激动剂-DPP-4抑制剂的药物组合物。
本发明的又一目的是提供上述新型GLP1R激动剂-DPP-4抑制剂的用途。
本发明第一方面提供了式A化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其光学异构体，
其中：
R1选自下组中之一：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-10元饱和或不饱和杂环基；其中，所述的杂环基是指环的骨架上具有1-3个选自N、O或S的杂原子；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、酯基(COOC1-C6烷基、COO苯基或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代的C1-C6烷基取代的COO苯基)、羧基(COOH)、C1-C6酰基、酰胺基(CONH2)、硝基、氰基、异氰基、脲基、硫脲基、卤素、胺基(NH2)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
N选自0-10中任一整数；
Y选自下组中之一：胺基(NH2)、甲氨基(NHCH3)、羟基(OH)、巯基(SH)、羟胺(NHOH或ONH2)、羧基(COOH)、酰胺基(CONH2)、硝基、氰基、异氰基、脲基、硫脲基、卤素；
X选自下组中之一：取代或未取代的3-10元饱和杂环基、取代或未取代的3-10元不饱和杂环基；其中，所述的杂环基是指环的骨架上至少含有1个N原子和任选的0-2个选自N、O或S的杂原子；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：酯基(COOC1-C6烷基、COO苯基或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代的C1-C6烷基取代的COO苯基)、羧基(COOH)、C1-C6酰基、酰胺基(CONH2)、硝基、氰基、异氰基、脲基、硫脲基、卤素、胺基(NH2)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
所述的多肽peptide选自下组中之一：
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-COOH；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKG-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKG-COOH；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVK-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVK-COOH；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLV-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLV-COOH；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWL-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWL-COOH；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAW-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAW-COOH；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIA-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIA-COOH；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFI-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFI-COOH；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEF-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEF-COOH；NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKE-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKE-COOH；NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAK-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAK-COOH；NH-EGTFTSDVSSYLEGQAA-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAA-COOH；NH-EGTFTSDVSSYLEGQA-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQA-COOH；NH-EGTFTSDVSSYLEGQ-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQ-COOH；NH-EGTFTSDVSSYLEG-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEG-COOH；NH-EGTFTSDVSSYLE-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLE-COOH；NH-EGTFTSDVSSYL-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYL-COOH；NH-EGTFTSDVSSY-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSY-COOH；NH-EGTFTSDVSS-CONH2；NH-EGTFTSDVSS-COOH；
NH-EGTFTSDVS-CONH2；NH-EGTFTSDVS-COOH；NH-EGTFTSDV-CONH2；
NH-EGTFTSDV-COOH；NH-EGTFTSD-CONH2；NH-EGTFTSD-COOH；
NH-EGTFTS-CONH2；NH-EGTFTS-COOH；NH-EGTFT-CONH2；
NH-EGTFT-COOH；NH-EGTF-CONH2；NH-EGTF-COOH；NH-EGT-CONH2；
NH-EGT-COOH；NH-EG-CONH2；NH-EG-COOH；NH-E-CONH2；NH-E-COOH。
在本发明的式A化合物中，主要起到DPP-4抑制作用的为peptide部分前端的小分子，对GLP1R产生激活活性的部分由小分子和peptide两部分共同组成，其中小分子负责进入活性口袋产生活性，而多肽部分peptide主要起引导作用，进入正确的口袋。
在优选实施方式中，R1选自下组中之一：取代或未取代的苯基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯并吡咯基；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：羟基、酯基(COOC1-C6烷基)、羧基(COOH)、C1-C6酰基、酰胺基(CONH2)、硝基、氰基、异氰基、脲基、硫脲基、卤素、胺基(NH2)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R1选自下组中之一：
在另一优选例中，R1选自下组中之一：取代或未取代的4-6元饱和杂环基；其中，所述的杂环基是指环的骨架上至少含有1个N原子；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：酯基(COOC1-C6烷基、COO苯基或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代的C1-C6烷基取代的COO苯基)、羧基(COOH)、C1-C6酰基、酰胺基(CONH2)、硝基、氰基、异氰基、脲基、硫脲基、卤素、胺基(NH2)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，X选自下组中之一：
在另一优选例中，所述化合物选自下组中之一：
peptide：NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-CONH2
在一实施例中，本发明的上述化合物的合成通过固相合成方法进行合成。具体地，所述方法可以包括以下步骤：
具体合成由下列几个步骤多次循环组成：
1)去保护：Fmoc保护的柱子和单体用一种碱性溶剂去除氨基的保护基团。
在一优选例中，所述碱性溶剂为吡啶、氨水等。
2)激活和交联：下一个氨基酸的羧基被一种活化剂所活化。活化的单体与游离的氨基反应交联，形成肽键。在此步骤使用大量的超浓度试剂驱使反应完成。
循环：步骤1)和步骤2)这两步反应反复循环直到合成完成。
在一优选例中，所述活化剂为二环己基碳二亚胺(DCC)。
3)洗脱和脱保护：制得的多肽从柱上洗脱下来，其保护基团被一种脱保护剂洗脱和脱保护。
在一优选例中，所述脱护剂为三氟乙酸(TFA)。
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其光学异构体；以及(ii)药学上可接受的载体。
本发明第三方面提供了一种本发明第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其光学异构体的用途，或本发明第三方面所述药物组合物的用途，1)用于制备GLP1R受体激动剂-DPP-4酶抑制剂；2)用于制备与GLP1R受体或DPP-4酶的活性或表达量相关的疾病的药物。
在另一优选例中，所述的与GLP1R受体或DPP-4酶的活性或表达量相关的疾病为糖尿病。
本发明第四方面提供了一种GLP1R激动剂，其包含本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其光学异构体；或包含本发明第二方面所述的药物组合物。
本发明第五方面提供了一种本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其光学异构体的用途，或本发明第二方面所述的药物组合物的用途，1)用于制备DPP-4酶抑制剂；2)用于制备与DPP-4酶的活性或表达量相关的疾病的药物。所述的与DPP-4酶的活性或表达量相关的疾病为糖尿病。
本发明第六方面提供了一种DPP-4酶抑制剂，其包含本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其光学异构体；或包含本发明第二方面所述的药物组合物。
本发明第七方面提供了一种GLP1R受体激动剂-DPP-4酶抑制剂，其包含本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐，或其光学异构体；或包含本发明第三方面所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究发现，一类氨基酸衍生物可用作DPP-4抑制剂，可以用于抗糖尿病作用。基于上述发现，发明人完成了本发明。
目前领域内的分子均为在GLP-1基础上进行修饰，来延长半衰期，未见直接将DPP-4抑制剂引入分子中构建新的GLP-1R激动剂的概念。这样的设计由于GLP-1R与DPP-4酶结构的巨大差异，找到具有双功能的分子具有很大的挑战，如何构建既能产生DPP-4抑制活性又能产生GLP1R激动活性的分子构建，该设想目前未见报道。这一点也是本发明的创新之处。
术语
在本发明中，GLP1R受体激动剂-DPP-4酶抑制剂指具有GLP1R受体激动活性或DPP-4酶抑制活性或同时具有GLP1R受体激动活性和DPP-4酶抑制活性的化合物。
在本发明中，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：羟基、酯基、羧基、C1-C6酰基、酰胺基、硝基、氰基、异氰基、脲基、硫脲基、卤素、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基，其中所述酯基选自COOC1-C6烷基、COO苯基或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代的C1-C6烷基取代的COO苯基。
术语“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基、或类似基团；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C1-C4烷基”和“C1-C2烷基”具有类似的含义。
术语“C3-C6环烷基”指在环上具有3至6个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。
术语“C1-C6烷氧基”指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基、或类似基团。
术语“C1-C6酰基”指具有“-CO-(C1-C6烷基)”结构的基团，非限制性地包括甲基酰基、乙基酰基、丙基酰基、异丙基酰基、丁基酰基、异丁基酰基、仲丁基酰基、叔丁基酰基、或类似基团。
术语“5-7元杂环基”是指在环上含有1至3个选自N、O和S中的杂原子的饱和、部分不饱和或完全不饱和的5-7元环基，如哌啶、哌嗪、吗啉、或类似基团。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。术语“卤代的”是指基团被选自F、Cl、Br和I的一个或多个所取代。
多肽中的单字母所代表含义：
甘氨酸：G；丙氨酸：A；缬氨酸：V；亮氨酸：L；异亮氨酸：I；苯丙氨酸：F；脯氨酸：P；色氨酸：W；丝氨酸：S；酪氨酸：Y：半胱氨酸：C；蛋氨酸：M；天冬氨酸：D；天冬酰胺：N；谷氨酰胺：Q；谷氨酸：E；苏氨酸：T；赖氨酸：K；精氨酸：R；组氨酸：H；
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
本发明化合物
本发明提供了一种具有如式A所示结构的化合物。具体地，本发明化合物优选为如下化合物：
表1.本发明优选化合物
peptide：NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-CONH2
表1中pep-2、pep-3、pep-4、pep-5、pep-6、pep-7、pep-7、pep-9、pep-10、pep-11的结构均为表1中所示的NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-CONH2。
本发明还提供了式A化合物的药学上可接受的盐或酯，具体地为式A化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的药学上可接受的盐或酯。例如，常规的药学上可接受的盐可通过式A化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者式A化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐等；或者式A化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐等。
本发明化合物还包括式A化合物的各种光学异构体，例如R型或S型、D型或L型。
制备方法
本发明的式A化合物的合成通过固相合成方法进行合成，具体合成由下列几个循环组成：
1.去保护：Fmoc保护的柱子和单体用一种碱性溶剂去除氨基的保护基团。
在另一优选例中，所述碱性溶剂为吡啶、氨水等。
2.激活和交联：下一个氨基酸的羧基被一种活化剂所活化。活化的单体与游离的氨基反应交联，形成肽键。在此步骤使用大量的超浓度试剂驱使反应完成。
循环：这两步反应反复循环直到合成完成。
在另一优选例中，所述活化剂为二环己基碳二亚胺(DCC)。
3.洗脱和脱保护：多肽从柱上洗脱下来，其保护基团被一种脱保护剂洗脱和脱保护。
在另一优选例中，所述脱护剂为三氟乙酸(TFA)。
药物组合物及其用途
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式A化合物或其药学上可接受的盐或酯，或其光学异构体。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物可用作DPP-4酶抑制剂。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。
“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂
润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
在另一优选例中，本发明式A化合物可与大分子化合物或高分子通过非键合作用形成复合物。在另一优选例中，本发明式A化合物作为小分子还可通过化学键与大分子化合物或高分子相连接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：
(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；
(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；
(c)保湿剂，例如，甘油；
(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；
(e)缓溶剂，例如石蜡；
(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；
(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；
(h)吸附剂，例如，高岭土；和
(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明化合物或药物组合物可用于制备GLP1R受体激动剂-DPP-4酶抑制剂。
本发明化合物或药物组合物可用于制备治疗与GLP1R受体或DPP-4酶的活性或表达量相关的疾病的药物。
本发明提供了一种新型的兼具DPP-4酶抑活性GLP1R受体激动活性的多肽衍生物及包含其的药物组合物，该药物组合物包含选自本发明的化合物，以及任选地一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的主要优点
1.本发明提供了一类结构新颖的化合物，以式A为代表的化合物。这类化合物的合成路线设计合理，原料易得，适于应用。
2.本发明提供的式A化合物可用于设计合成兼具抑制DPP-4酶活性和激动GLP1R受体的多肽类衍生物分子，以用于二型糖尿病治疗。
3.本发明提供的式A化合物有较高的活性，最低对DPP-4酶IC50值可≤10nM。
4.本发明提供的式A化合物有较高的活性，最低对GLP1R受体EC50值可≤10nM。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
药物化合物制备实施例
实施例1
将1当量的N-叔丁氧羰基(Boc)氨基酸、1当量的相应的哌啶甲酸乙酯、1.2当量的2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和2当量的三乙胺溶于二氯甲烷中，室温搅拌8小时，以薄层色谱分析(TLC)检测反应。待反应结束后，加入二氯甲烷和1N盐酸水溶液，分离有机相，以水洗3次，干燥浓缩，真空蒸发出去二氯甲烷得到粗产品。使用硅胶色谱柱分离纯化粗产品得到N-Boc氨基哌啶甲酸乙酯酰胺。将该中间体溶于二氯甲烷中，并加入三氟乙酸使三氟乙酸∶二氯甲烷＝1∶10。室温搅拌反应1小时，以波层色谱分析检测反应，待反应完成后加入二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，随后用水洗涤3次。分离有机相，干燥浓缩后得到所需产品。例如化合物组氨酸乙酯与哌啶甲酸缩合得到如下产物1。
(S)-ethyl 1-(2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl)piperidine-3-carboxylate(1)：yield：71％；m.p.＝80℃-83℃；1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)8.90(br.s.，1H)，7.49(br.s.，1H)，4.81(br.s.，1H)，4.18-4.29(m，1H)，4.07-4.18(m，2H)，3.98(br.s.，1H)，3.79(d，J＝14.48Hz，1H)，3.66-3.74(m，1H)，3.49(d，J＝12.52Hz，1H)，2.36-2.62(m，1H)，2.08(br.s.，1H)，1.72-1.89(m，2H)，1.57(br.s.，1H)，1.30-1.46(m，1H)，1.11-1.30(m，3H)；13C NMR(101MHz，METHANOL-d4)165.4，163.1，120.2，118.6，117.6，58.4，47.2，46.1，45.3，44.7，42.4，42.2，29.3，28.1；HRMS(ESI)：calcd for C14H23N4O3[M+H]+295.1770；found 295.1776.
将氨基酸哌啶甲酸乙酯酰胺(如化合物1)溶解于1N的氢氧化钠溶液中，室温搅拌反应8小时，以薄层色谱分析检测反应。待反应结束后，以1N盐酸水溶液中和反应，真空蒸去溶剂后得到粘稠固体，以乙腈溶解固体，过滤后收集滤液，干燥浓缩后得到所需产物氨基哌啶甲酸酰胺。例如产物1水解得如下的酸2。
(S)-1-(2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl)piperidine-3-carboxylicacid(2)，yield：45％；m.p.＝79℃-80℃；1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)8.90(br.s.，1H)，7.49(br.s.，1H)，4.81(br.s.，1H)，4.18-4.29(m，1H)，3.98(br.s.，1H)，3.79(d，J＝14.48Hz，1H)，3.66-3.74(m，1H)，3.49(d，J＝12.52Hz，1H)，2.36-2.62(m，1H)，2.08(br.s.，1H)，1.72-1.89(m，2H)，1.57(br.s.，1H)，1.30-1.46(m，1H)；13C NMR(101MHz，METHANOL-d4)164.6，163.2，120.7，118.8，116.9，47.2，45.6，42.1，39.5，35.4，26.9，25.3；HRMS(ESI)：calcd for C12H19N4O3[M+H]+267.1457；found 267.1460.
将1当量的氨基酸哌啶甲酸酰胺、1当量N-羟基琥珀酰亚胺、1.2当量的2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和2当量的三乙胺溶于二氯甲烷中，室温搅拌8小时，以波层色谱分析检测反应。待反应结束后，加入二氯甲烷和1N盐酸水溶液，分离有机相，以水洗3次，干燥浓缩，真空蒸发出去二氯甲烷得到羧基经琥珀酰胺活化的氨基酸哌啶甲酸酰胺。
得到的粗产物与羧基保护的氨基酸经多步固相合成得到最终目标化合物，经HPLC分离和LC-MS进行结构鉴定，获得产品Pep2～Pep11。相应的鉴定数据和纯度见表2。
表2多肽化合物分析数据
Mass analyzer：Agilent 6230 Accurate-Mass TOF，Agilent Jet Stream ESI.
实施例2体外测定化合物对人DPP-4酶抑制活性
使用DMSO溶解各个化合物(终浓度＜10mM)，将化合物溶解在缓冲液中(20mMTris，pH 7.4；20mM KCl；0.1mg/mL BSA)。将人DPP-4蛋白(终浓度0.1nM)加入上述溶液中，孵育10分钟。使用AP-AFC(终浓度10μM)激活反应。反应终体积为100μL。使用酶标仪(激发光400nm；吸收光505nm)读取吸收率。根据标准数学模型计算半数抑制率(IC50)。
实施例3体外测定化合物对人GLP1R受体抑制活性
试剂的配制：
使用表3所列原料与试剂配制Hanks平衡缓冲液：
1.Cremophor EL(3％PBS溶液)
2.磺吡酮(250mM DMSO溶液)
3.Fluo-4，AM(2mM DMSO溶液)
4.血清素(10mM DMSO溶液)
HBSS钙离子缓冲液：BSA 0.1％，磺吡酮250μM
表3.GLP1R激动活性测试所需材料与试剂
实验操作：
1)将高表达GLP1R的细胞接种到黑色透明底的96空板中，细胞密度约为30,000cells/100μL/孔。将该96孔板置于37℃下，孵育过夜。
2)次日进行实验。用于染色的钙离子缓冲液需要即用即备，方法如下：将1.0μL的fluo-4，AM(2.0mM DMSO溶液)与10μL Cremophor EL(3％PBS溶液)加入到1.0mL新鲜HBSS钙离子缓冲液中。
3)移除96孔板中所有培养液，并在每个孔中，加入50μL新鲜配制的染色钙离子缓冲液。然后将96孔板置于37℃下，孵育50分钟。
4)将待测化合物及阳性对照(Exendin-4)使用HBSS钙离子缓冲液配置成不同浓度的样品。
5)孵育完成后，移除染色钙离子缓冲液，并在每个空中，使用50μL HBSS溶液洗涤一次。
6)在96孔板的每个孔中，加入50μL HBSS钙离子缓冲液，并孵育10分钟。
7)使用FlexStation II 384酶标仪，将25μL待测化合物或阳性对照溶液加到孔中。酶标仪在90秒内测量细胞内钙离子浓度(激发光：485nm；吸收光：525)。
8)使用以下方程确定化合物活性EC50。
％response＝(Drug-Blank)/(Standard-Blank)×100％
％response：化合物对GLP1R的激动率；Standard：1μM Exendin-4的荧光值；Drug：不同浓度的化合物或Exendin-4的荧光值；Blank：HBSS缓冲液的荧光值。
表4.本发明表1中化合物的DPP-4抑制活性(IC50)和GLP1R激动活性(EC50)
A：peptide：NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-CONH2
注：表中A为IC50≤1nM，B为1.0nM＜IC50≤10nM，C为10nM＜IC50≤200nM，D为＞200nM。A1为EC50≤1nM，B1为1nM＜EC50≤10nM，C1为10nM＜EC50≤200nM，D为EC50＞200nM。
表3中数据说明该类化合物对DPP-4具有优异的抑制活性，所测试的10个化合物对DPP-4的抑制活性≤10nM，其中8个化合物对DPP-4的抑制活性为A档，即为IC50≤1nM，2个化合物对DPP-4的抑制活性1.0nM＜IC50≤10nM。并且，表3中数据同时还说明，该类化合物对GLP1R具有优异的激动活性，其中pep-2对GLP1R的激动活性EC50为B1，即为1nM＜EC50≤10nM，pep-4和pep-7对GLP1R的激动活性EC50为C1，即为10nM＜EC50≤200nM。
根据上述实施例中各多肽化合物的结构，以及本领域药物设计的基本原理(具有相似结构的分子通常具有相应的活性的原理)，我们推测本发明在发明内容中所限定的与上述实施例中多肽化合物结构相似的多肽衍生物均具有与上述实施例类似的效果。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种式A化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自下组中之一：
n选自1；
Y选自氨基；
X选自下组中之一：
所述的多肽peptide选自下组中之一：
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-CONH2；
NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-COOH。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自下组中之一：
peptide:NH-EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-CONH2；
3.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：(i)如权利要求1或2所述的式A化合物或其药学上可接受的盐；(ii)药学上可接受的载体。
4.一种如权利要求1或2所述的式A化合物或其药学上可接受的盐的用途，或如权利要求3所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备GLP1R激动剂。
5.一种如权利要求1或2所述的式A化合物或其药学上可接受的盐的用途，或如权利要求3所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备与GLP1R或DPP-4酶的活性或表达量相关的疾病的药物组合物，所述的与GLP1R或DPP-4酶的活性或表达量相关的疾病为糖尿病。
6.一种GLP1R激动剂，其特征在于，其包含如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
7.一种如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，或如权利要求3所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备DPP-4酶抑制剂。
8.一种DPP-4酶抑制剂，其特征在于，其包含如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.一种GLP1R受体激动剂-DPP-4酶抑制剂，其特征在于，其包含如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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