BRPI0720675A2 - Agonistas de receptor heterocíclico para o tratamento da diabetes e de distúrbios metabólicos - Google Patents

Agonistas de receptor heterocíclico para o tratamento da diabetes e de distúrbios metabólicos Download PDF

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Description

AGONISTAS DE RECEPTOR HETEROCÍCLICO PARA O TRATAMENTO DA DIABETES E DE DISTÚRBIOS METABÓLICOS
REFERÊNCIAS CRUZADAS COM PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade para 60/877.903 depositado em 28 de dezembro de 2006.
DECLARAÇÃO QUANTO AOS DIREITOS DAS INVENÇÕES FEITAS SOB PESQUISA E DESENVOLVIMENTO COM FINANCIAMENTO FEDERAL NÃO APLICÁVEL.
REFERÊNCIA A UMA "LISTAGEM DE SEQÜÊNCIAS", UMA TABELA OU UMA LISTAGEM DE PROGRAMA DE COMPUTADOR APRESENTADAS EM UM DISCO COMPACTO (CD-ROM)
NÃO APLICÁVEL. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
O Diabetes melito pode ser dividido em duas sindromes clínicas: diabetes melito Tipo I e Tipo II. O diabetes Tipo I, ou diabetes melito insulinodependente, é uma doença autoimune crônica caracterizada pela perda extensiva de células-beta nas ilhotas pancreáticas de Langerhans (daqui por diante denominadas "células da ilhota pancreática" ou "células da ilhota"), que produzem insulina. À medida que essas células são progressivamente destruídas, a quantidade de insulina secretada diminui, levando eventualmente à hiperglicemia (nível anormalmente elevado de glicose no sangue) quando a quantidade secretada cai abaixo do nível necessário para a euglicemia (nível normal de glicose no sangue). Embora o fator desencadeante exato dessa resposta imunológica não seja conhecido, pacientes com diabetes Tipo I possuem níveis elevados de anticorpos contra células-beta pancreáticas (daqui por diante "células-beta"). No entanto, 3 0 nem todos os pacientes com níveis elevados desses anticorpos desenvolvem diabetes Tipo I.
0 diabetes Tipo II, ou diabetes melito não insulinodependente, se desenvolve quando células musculares, adiposas e hepáticas não respondem normalmente à insulina. Essa ausência de resposta (denominada resistência à insulina) pode ser causada por números reduzidos de receptores de insulina nessas células, ou por uma disfunção das vias de sinalização dentro das células, ou por ambos. As células-beta inicialmente compensam essa resistência à insulina por aumento de seu débito de insulina. Ao longo do tempo, essas células se tornam incapazes de produzir insulina suficiente para manter os níveis normais de glicose, indicando uma progressão ao diabetes Tipo II (Kahn S.E.,. A. J. Med. (2000) 108 Supl. 6a, 2S-8S).
A hiperglicemia de jejum que caracteriza o diabetes Tipo II ocorre como uma conseqüência das lesões combinadas da resistência à insulina e da disfunção da célula-beta. 0 defeito da célula-beta possui dois componentes: o primeiro componente, uma elevação da liberação basal de insulina (que ocorre na presença de concentrações baixas, não estimulantes de glicose), é observado em obesos, estágios pré-diabéticos insulinorresistentes, bem como no diabetes Tipo II. 0 segundo componente é uma incapacidade de aumentar a liberação de insulina acima do débito basal já elevado em resposta a um ataque hiperglicêmico. Essa lesão está ausente no pré-diabetes e parece definir a transição de estados normo-glicêmicos insulinorresistentes para o diabetes franco. Atualmente, não há cura para o diabetes. Os tratamentos convencionais para o diabetes são muito limitados, e se concentram na tentativa de controlar os níveis sangüíneos de glicose a fim de minimizar ou retardar complicações. Os tratamentos atuais visam a resistência à insulina (metformina, tiazolidinadionas ("TZDs")), ou a liberação de insulina pela célula-beta (sulfoniluréias, exenatida). Sulfoniluréias, e outros compostos que atuam por despolarização da célula-beta, possuem o efeito colateral de hipoglicemia, já que causam a secreção de insulina independente dos níveis circulantes de glicose. Um fármaco aprovado, Byetta (exenatida), estimula a secreção de insulina somente na presença de glicose elevada, mas não está disponível oralmente e deve ser injetado. Januvia (sitagliptina) é outro fármaco aprovado recentemente que aumenta os níveis sangüíneos de hormônios incretina, que podem aumentar a secreção de insulina, reduzem a secreção de glucagon e possuem outros efeitos não tão bem caracterizados. No entanto, Januvia e outros inibidores das dipeptidil peptidases IV também podem influenciar os níveis teciduais de outros hormônios e peptídeos, e as 2 0 conseqüências de longo prazo desse efeito mais amplo ainda não foram totalmente investigadas. Há uma necessidade não preenchida de fármacos orais que estimulem a secreção de insulina de uma forma glicose-dependente.
A resistência progressiva à insulina e a perda de células-β pancreáticas secretoras de insulina são as características primárias do diabetes Tipo II. Normalmente, um declínio na sensibilidade muscular e adiposa à insulina é compensado por aumentos na secreção de insulina pela célula-p. No entanto, a perda da função e massas de células-β causa uma insuficiência de insulina e diabetes (Kahn Β.B., Cell 92: 593-596, 1998; Cavaghan Μ.K., e cols., J. Clin. Invest. 106: 329-333. 2000; Saltiel Α.R., Cell 104: 517-529, 2001; Prentki Μ. e Nolan C.J. J. Clin. Invest. 116: 1.802-1.812. (2006); e Kahn S.E. J. Clin.
Endocrinol. Metab. 86: 4.047-4.058, 2001). A hiperglicemia ainda acelera ο declínio da função de célula-β ("UKPDS Group", J.A.M.A. 281: 2.005-2.012, 1999; Levy J., e cols., Diabetes Med. 15: 290-296, 1998; e Zhou Y.P., e cols., J. Biol. Chem. 278: 51.316-23, 2003). Vários dos genes nos quais a variação alélica está associada a um risco aumentado de diabetes Tipo II são expressos seletivamente nas células-beta (Bell G.I. e Polonsky K.S., Nature 414: 788-791 (2001); Saxena R., e cols., Science. (20 de abril de 2007) ; [publicação eletrônica antes da impressão] ; e Valgerdur Steinthorsdottir, e cols., Nature Genetics (26 de abril de 2007); [publicação eletrônica antes da impressão]).
A secreção de insulina pelas células-beta de ilhotas pancreáticas é despertada por níveis aumentados de glicemia. A glicose é captada na célula-beta primariamente pela célula-beta e pelo transportador hepático seletivo GLUT2 (Thorens B. Mol Membr Biol. Outubro-dezembro 2 0 01; 18(4) : 265-73) . Uma vez dentro da célula, a glicose é fosforilada por glicoquinase, que é o sensor primário de glicose na célula-beta, já que ela catalisa a etapa limitante de taxa irreversível para o metabolismo de glicose (Matschinsky F.M. Curr Diab Rep. Junho de 2005; 5(3): 171-6). A taxa de produção de glicose-6-fosfato por glicoquinase é dependente da concentração de glicose em torno da célula-beta e, portanto, essa enzima leva em conta um relacionamento direto entre o nível de glicose no sangue e a taxa global de oxidação de glicose pela célula. Mutações na glicoquinase produzem anormalidades na secreção de insulina glicose-dependente em seres humanos, gerando mais evidências de que esse membro da família hexoquinase tem uma participação fundamental na resposta da ilhota à glicose (Gloyn A.L., e cols., J. Biol. Chem. Abril de 2005 8; 280(14): 14.105-13. Publicação eletrônica 25 de janeiro de 2005). Ativadores de pequena molécula de glicoquinase aumentam a secreção de insulina e podem fornecer uma via para a exploração terapêutica do papel dessa enzima (Guertin K. R. e Grimsby J. Curr Med Chem. 2006; 13(15): 1.839-43; e Matschinsky F.M., e cols., Diabetes Janeiro de 2006; 55(1): 1-12) no diabetes. O metabolismo de glicose por meio de glicólise e a fosforilação mitocondrial oxidativa por fim resultam na produção de ATP, e a quantidade de ATP produzida em uma célula-beta está diretamente relacionada à concentração de glicose à qual a célula-beta é exposta.
2 0 Proporções elevadas de ATP para ADP que ocorrem na
presença de taxas maiores de glicose resultam no fechamento do canal Kir6.2 por meio da interação com a subunidade SURl do complexo do canal. 0 fechamento desses canais na membrana plasmática da célula-beta produz a despolarização da membrana e subseqüente ativação de canais de cálcio dependentes de voltagem (VDCCs) (Ashcroft F.M., e Gribble F.M. , Diabetologia 42: 903-919, 1999; e Seino S., Annu Rev Physiol. 61: 337-362, 1999). A entrada de íon cálcio, bem como a liberação de cálcio por estoques intracelulares,
3 0 desencadeia a exocitose de grânulos de insulina, resultando na secreção de insulina na corrente sangüínea. Agentes que fecham o canal Kir6.2 como, por exemplo, sulfoniluréias e metaglitinidas (Rendell M. Drugs 2004; 64(12): 1.339-58; e Blickle J.F., Diabetes Metab. Abril de 2006; 32(2): 113- 20), também causam despolarização da membrana e, portanto, esses agentes estimulam a secreção de insulina de uma forma glicose-independente. Abridores do canal de potássio, por exemplo, diazóxido, inibem a secreção de insulina evitando que proporções de ATP/ADP elevadas fechem o canal Kir6.2 (Hansen J.B. Curr Med Chem. 2006; 13(4): 361-76). Bloqueadores do canal de cálcio, por exemplo, verapamil e nifedipina, também podem inibir a secreção de insulina (Henquin, J.C. (2004) Diabetes 53, S48-S58). Embora sulfoniluréias e metaglitinidas sejam agentes redutores de glicose eficazes na clínica, elas atuam independentemente dos níveis sangüíneos de glicose. Como elas atuam independentemente dos níveis de glicose, esses fármacos podem causar hipoglicemia.
A secreção de insulina dependente de glicose pela 2 0 célula-beta é dependente de vários neurotransmissores e hormônios transportados pelo sangue, bem como de fatores locais intra-ilhota. A ativação do sistema nervoso central da inervação vagai da ilhota pode levar à liberação de pequenas moléculas como, por exemplo, acetilcolina, e peptídeos, tais como polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP) , peptídeo de liberação de gastrina (GRP) e peptídeo de ativação de adenilato ciclase da hipófise (PACAP). A ativação por acetilcolina da fosfolipase C por meio do receptor muscarínico GPCR M3 acoplado a Gaq leva à liberação de Ca++ de estoques intracelulares (Gilon P., e Henquin J.C. Endocr Rev. Outubro de 2001; 22(5): 565-604). Os agonistas colinérgicos também levam a uma despolarização sutil da membrana plasmática Na+-dependente que podem funcionar de acordo com a despolarização iniciada por glicose para aumentar a liberação de insulina (Gilon P., e Henquin J.C. Endocr Rev. Outubro de 2001; 22(5): 565-604). VIP e PACAP se ligam a um conjunto superposto de GPCRs acoplados a Ga (PAC1, VIPRl e VIPR2) na célula-beta que levam à estimulação de adenilato ciclase e a um aumento do AMPc intracelular (Filipsson Κ. , e cols., Diabetes, Setembro de 2001; 50(9): 1.959-69; Yamada H, e cols., Regul Pept. 15 de dezembro de 2004; 123 (1-3): 147-53; e Qader S.S., e cols., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. Maio de 2007; 292(5): E1447-55). A elevação de AMPc da célula-beta possui um efeito
potencializador substancial sobre a secreção de insulina na presença de níveis estimuladores de glicose (veja abaixo). Infelizmente, muitos potencializadores da secreção de insulina estimulada por glicose também possuem efeitos fora da ilhota, o que limita sua habilidade para serem usados como agentes terapêuticos para o diabetes. Por exemplo, os melhores agonistas muscarínicos seletivos disponíveis que estimulam a secreção de insulina também estimulam várias respostas indesejáveis em vários tecidos (Rhoades R.A. e Tanner G.A., eds. (2003) "Medicai Physiology", 2a Ed. Lippincott, Williams e Wilkins. ISBN 0-7817-1936-4). Da mesma forma, receptores de VIP e PACAP estão presentes em vários sistemas orgânicos e medeiam efeitos sobre o sistema reprodutor, imunológico e vários outros sistemas que os 3 0 tornam menos atrativos como intensificadores específicos da secreção de insulina glicose-dependente.
Hormônios incretina como, por exemplo, peptideo glucagon-IiAre 1 (GLP-I) e polipeptideo insulinotrópico glicose-dependente (GIP, também conhecido como polipeptideo inibidor gástrico) também se ligam a receptores GPCRs acoplados a Galphas específicos na superfície de células da ilhota, incluindo células-beta, e aumentam o AMPc intracelular (Drucker D.J., J. Clin. Invest. Janeiro de 2007; 117(1): 24-32). Embora os receptores para esses hormônios estejam presentes em outras células e tecidos, a soma global dos efeitos desses peptídeos parece ser benéfica para o controle do metabolismo de glicose no organismo (Hansotia T., e cols., J. Clin. Invest. Janeiro de 2007; 117(1): 143-52. Publicação eletrônica 21 de dezembro de 2006). GIP e GLP-I são produzidos e secretados pelas células intestinais KeL, respectivamente, e esses hormônios peptídicos são liberados em resposta a refeições tanto por ação direta de nutrientes no lúmen intestinal quanto por estimulação neural resultante da ingestão de alimentos. GIP e GLP-I possuem meias-vidas curtas na circulação humana em função da ação da protease dipeptidil- peptidase IV (DPP IV) , e inibidores dessa protease podem reduzir a glicemia em função de sua habilidade para elevar os níveis de formas ativas dos peptídeos de incretina. A redução da glicose pode ser obtida com inibidores de DPPIV; no entanto, é um pouco limitada, já que esses fármacos são dependentes da liberação endógena dos hormônios incretina. Peptídeos (por exemplo, exenatida (Byetta)) e conjugados peptídicos - que se ligam aos receptores de GIP ou GLP-1, 3 0 mas são resistentes à clivagem da protease sérica - também podem reduzir a glicemia substancialmente (Gonzalez C., e cols., Expert Opin Investig Drugs Agosto de 2006; 15(8): 887-95), mas esses miméticos de incretina devem ser injetados e tendem a induzir uma taxa elevada de náuseas e, portanto, não são terapias ideais para uso geral na população diabética do Tipo II. O sucesso clínico dos inibidores de DPPIV e de miméticos de incretina, embora longe do ideal, ressalta a utilidade potencial de compostos que aumentam a atividade de incretina no sangue ou estimulam diretamente AMPc na célula-beta. Alguns estudos indicaram que a capacidade de resposta das células-beta ao GIP está diminuída no diabetes Tipo II (Nauck M.A., e cols., J. Clin. Invest. 91: 301-307 (1993); e Elahi D., e cols., Regul. Pept. 51: 63-74 (1994)). A restauração dessa capacidade de resposta (Meneilly G.S., e cols., Diabetes Care. Janeiro de 1993; 16(1) : 110-4) pode ser uma forma promissora de melhorar a função de células-beta in vivo.
Na medida em que a atividade aumentada de incretina possui um efeito positivo sobre a secreção de insulina glicose-dependente e talvez outros mecanismos que levam à redução da glicemia, também é de interesse explorar abordagens terapêuticas para o aumento da liberação de incretina por células intestinais K e L. A secreção de GLP- 1 parece estar atenuada no diabetes Tipo II (Vilsboll T., e cols., Diabetes 50: 609-613) e, portanto, o aumento da liberação de incretina pode melhorar esse componente da desregulação metabólica. Nutrientes no lúmen do intestino como, por exemplo, glicose e gordura, estimulam a secreção de incretina por interação com receptores apicais (Vilsboll T, e cols., Diabetes 50: 609-613). A liberação de GLP-I e GIP também pode ser causada por estimulação neural; acetilcolina e GRP podem aumentar a liberação de incretina, talvez de uma forma análoga aos efeitos desses neurotransmissores sobre a célula-beta em relação à secreção de insulina (Brubaker P., Ann. Ν. Y. Acad. Sei. Julho de 2 006; 1.070: 10-26; e Reimann F., e cols., Diabetes, dezembro de 2006; 55 (Suplemento 2): S78-S85). Somatostatina, leptina e ácidos graxos livres também parecem modular a secreção de incretina (Brubaker P., Ann. N.Y. Acad. Sei. Julho de 2006; 1.070: 10-26; e Reimann, F. e cols., Diabetes. Dezembro de 2006; 55(Suplemento 2): S78- S85) . Até hoje, no entanto, parece não haver uma forma de interferir seletivamente nessas vias para promover a secreção de incretina para beneficio terapêutico. Há necessidade de fármacos orais que estimulem a secreção de incretina no tratamento do diabetes.
As incretinas também podem aumentar a taxa de proliferação de células-beta e diminuir as taxas apoptóticas de células-beta em modelos animais (Farilla L., e cols., Endocrinology, novembro de 2002; 143(11): 4.397- 408) e ilhotas humanas in vitro (Farilla L., e cols., Endocrinology, dezembro de 2003; 144(12): 5.149-58). O resultado final dessas mudanças é um aumento do número de células-beta e da massa de ilhotas, e isso deve permitir uma capacidade aumentada de secreção de insulina, que é outro objetivo desejado das terapias antidiabéticas. Foi demonstrado também que GLP-I protege as ilhotas dos efeitos destrutivos de agentes como, por exemplo, estreptozotocina, por bloqueio da apoptose (Li Y., e cols., J. Biol. Chem. 3 de janeiro de 2003; 278(1): 471-8). Ciclina Dl, um regulador fundamental da progressão através do ciclo celular, é supra-regulada por GLP-I, e outros agentes que aumentam a atividade de AMPc e PKA também possuem um efeito similar (Friedrichsen B.N., e cols., J. Endocrinol. Março de 2006; 188(3): 481-92; e Kim M.J., e cols., J. Endocrinol. Março de 2006; 188(3): 623-33). A transcrição aumentada do gene de ciclina Dl ocorre em resposta à fosforilação por PKA de fatores de transcrição de CREB (ligação do elemento re resposta de AMPc) (Hussain M.A., e cols., Mol. Cell Biol. Outubro de 2006; 26(20): 7.747-59). Há necessidade de fármacos orais que aumentem o número de células-beta e a massa de ilhotas no tratamento do diabetes.
Os níveis de AMPc de células-beta também podem ser aumentados por inibição da degradação desse segundo mensageiro por fosfodiesterases em AMP (Furman B., e Pyne N., Curr. Opin. Investig. Drugs, Outubro de 2006; 7(10): 898-905) . Há várias AMPc fosfodiesterases diferentes na célula-beta, e foi demonstrado que muitas delas servem como um freio na secreção de insulina glicose-dependente. Demonstrou-se que os inibidores de AMPc fosfodiesterases aumentam a secreção de insulina in vitro e in vivo, incluindo PDE1C, PDE3B, PDElO7 (Han P., e cols., J. Biol. Chem. 6 de agosto de 1999; 274(32): 22.337-44; Harndahl L., e cols., J. Biol. Chem. 4 de outubro de 2002; 277(40): 37.446-55; Walz H.A., e cols., J. Endocrinol. Junho de 2006; 189(3): 629-41; Choi Y.H., e cols., J. Clin. Invest. Dezembro de 2006; 116(12): 3.240-51; e Cantin L.D., e cols., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 de maio de 2007; 17(10): 2.869-73), mas até hoje não se constatou que haja alguma PDE que possua a seletividade do tipo de célula necessária para evitar efeitos indesejáveis. No entanto, isso permanece uma área de investigação ativa em função do potencial para amplificação dos efeitos de incretinas e de outros agentes que estimulam a adenilato ciclase.
Parece haver vários mecanismos pelos quais a elevação de AMPc na célula-beta pode aumentar a secreção de insulina glicose-dependente. Classicamente, muitos dos efeitos intracelulares de AMPc são mediados pela proteína quinase AMPc-dependente (proteína quinase A, PKA) (Hatakeyama Η., e cols. , J. Physiol. 15 de janeiro de 2006; 570(Pt 2): 271- 82) . PKA consiste em um complexo de dois domínios reguladores e dois domínios catalíticos; a ligação de AMPc aos domínios catalíticos libera os domínios catalíticos e resulta no aumento da atividade de fosforilação de proteína. Um dos efeitos posteriores (downstream) dessa atividade de quinase é o aumento da eficiência da exocitose de insulina (Gromada J. , e cols., Diabetes, janeiro de 1998; 47(1): 57-65). Outra proteína de ligação de AMPc é Epac, um fator de troca de nucleotídeo guanina (GEF) (Kashima Y., e cols., J. Biol. Chem. 7 de dezembro de 2001; 276(49): 46.046-53. Publicação eletrônica 11 de outubro de 2001; e Shibasaki T., e cols., J. Biol. Chem. 27 de fevereiro de 2004; 279(9): 7.956-61), que media um aumento AMPc-dependente, mas PKA-independente, da exocitose de insulina. Epac ativado por AMPc também pode aumentar a liberação de Ca++ intracelular (Holz G.G., Diabetes, janeiro de 2004; 53(1): 5-13). Os efeitos de AMPc sobre a secreção de insulina são dependentes de níveis elevados de glicose e, dessa forma, o aumento de AMPc na célula-beta pancreática é um objetivo importante para as substâncias terapêuticas para o diabetes Tipo II.
Agentes que aumentam os níveis intracelulares de AMPc na célula-beta aumentam a secreção de insulina de uma forma glicose-dependente (Miura Y. e Matsui Η. , Am. J. Physiol Endocrinol. Metab (2003) 285, E1001-E1009). Um mecanismo para o aumento de AMPc é pela ação de receptores da superfície celular acoplados à proteína G, que estimulam a enzima adenilato ciclase a produzir mais AMPc. 0 receptor de GLP-1, que é o alvo da exenatida, é um exemplo de um receptor desse tipo (Thorens B, e cols., Diabetes (1993) 42, 1.678-1.682) . Há necessidade de fármacos orais que aumentem os níveis intracelulares de AMPc no tratamento do diabetes. BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De forma bem surpreendente, verificamos agora que novos agonistas de outro receptor acoplado à proteína G ("GPCR") , IC-GPCR2 é útil no tratamento do diabetes. IC- GPCR2 também pode elevar os níveis intracelulares de AMPc 2 0 (veja Tabela de Atividade In Vitro 1 no Exemplo Biológico 1). IC-GPCR2 também é denominado RUP 3 e GPR119. Esses níveis elevados de AMPc aumentam a secreção de insulina de uma forma glicose-dependente (veja os Exemplos Biológicos 2, 3 e 5) e, dessa forma, fornecem um tratamento útil para, inter alia, diabetes Tipo II. Os novos agonistas descritos nesta invenção são ativos oralmente (veja os Exemplos Biológicos 3 e 5) , fornecendo uma característica diferencial significativa em relação à exenatida. Adicionalmente, o Exemplo Biológico 5 fornece dados sobre o efeito de agonistas de GPR119 sobre os níveis de glicose, secreção de insulina e peso em ratos ZDF diabéticos (veja as Figuras 3, 4 e 5) . 0 Exemplo Biológico 6 mostra os efeitos de redução de triglicerídeo e glicose dos agonistas de GPR119 da presente invenção. O Exemplo Biológico 4 mostra a expressão tecido-específica de GPR119. Verificamos também que sondas de ácido nucléico que correspondem ao IC- GPCR2 são altamente enriquecidas em ilhotas pancreáticas (a maioria das quais são células-beta), e não são detectadas em nenhum outro tecido examinado (veja as Figuras 1 e 2) . Essa ocorrência surpreendente significa que os novos agonistas descritos na presente invenção serão úteis no diagnóstico de doenças que afetam as ilhotas pancreáticas (incluindo células-beta) como, por exemplo, diabetes. Foram agora identificados agonistas de IC-GPCR2 capazes de aumentar os níveis intracelulares de AMPc com o uso de uma seleção baseada em células (veja o Exemplo Biológico 1).
A presente invenção fornece compostos representados pela Fórmula I:
assim como composições farmacêuticas que contêm aqueles compostos.
20
(I)
25
A presente invenção ainda fornece compostos
representados pela Fórmula II:
X—Y
30 (II)
assim como composições farmacêuticas que contêm compostos de Fórmula II.
Também são fornecidos métodos de tratamento de doenças como diabetes Tipo II e outras doenças e condições com o uso de um ou mais desses compostos ou composições, como descrito com mais detalhes abaixo. A invenção também fornece métodos de aumento dos níveis intracelulares de AMP cíclico (AMPc) pela utilização de um ou mais dos compostos aqui descritos. Além disso, os compostos podem ser usados para estimular a produção de insulina e estimular a secreção de insulina, de peptídeo glucagon-IiTce 1 (GLPl) , e polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP) em um mamífero, em particular um ser humano. Adicionalmente, os compostos aqui descritos são úteis na redução da glicemia quando administrados a um indivíduo que necessita de tratamento para reduzir a glicemia. Os compostos da presente invenção também são úteis na redução dos níveis sangüíneos de triglicerídeo em indivíduos que necessitam desse tratamento.
Em um aspecto relacionado, a presente invenção fornece métodos de diagnóstico de diversas doenças e condições com o uso de compostos marcados de Fórmula I ou Fórmula II. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
2 5 A Figura 1 ilustra os resultados da hibridização de
chip de ilhota de rato que demonstram o enriquecimento da ilhota de mRNA de IC-GPCR2 em relação a outros tecidos. Os chips foram hibridizados com quantidades equivalentes de cRNA de cinco conjuntos de ilhotas isoladas de rato, bem
3 0 como dos tecidos de rato: cérebro, duodeno, tecido adiposo (gordura), rim, fígado, músculo esquelético, pâncreas e baço. 0 escore da "Diferença Média" reflete a abundância relativa do mRNA de IC-GPCR2 em cada um dos tecidos. 0 pacote de análise "GeneChip" da Affymetrix denominou o mRNA de IC-GPCR2 "Presente" em quatro de cinco amostras de ilhota e "Ausente" em cada um dos outros tecidos.
A Figura 2 ilustra os resultados da hibridização de chip de ilhota de camundongo que demonstram o enriquecimento da ilhota de mRNA de IC-GPCR2 em relação a outros tecidos. Os chips foram hibridizados com quantidades equivalentes de cRNA de uma linhagem de célula-beta pancreática (betaHC9), quatro conjuntos de ilhotas isoladas de camundongo, bem como dos tecidos de camundongo: tecido adiposo (gordura), cérebro, coração, rim, fígado, pulmão, hipófise, músculo esquelético, intestino delgado, timo, hipotálamo, adrenal, tireóide e pâncreas. O escore "Sinal" reflete a abundância relativa do mRNA de IC-GPCR2 em cada um dos tecidos. 0 pacote de análise "GeneChip" da Affymetrix denomina o mRNA de IC-GPCR2 "Presente" em
2 0 betaHC9, e três de quatro amostras de ilhota. 0 pacote de
análise "GeneChip" da Affymetrix denominou o mRNA de IC- GPCR2 "Ausente" em cada um dos outros tecidos.
A Figura 3 mostra as mudanças nos níveis plasmáticos pós-prandiais de glicose de fêmeas de ratos ZDF em uma dieta rica em gordura. * ρ < 0,05 agonista 2 a 30 mg/kg e 100 mg/kg vs. veículo de dieta rica em gorduras (HFD). # ρ < 0,05 HFD vs. controle de ração, por ANOVA de 2 vias com pós-teste de Bonferroni. 0 experimento foi realizado como descrito no Exemplo Biológico 5.
3 0 A Figura 4 mostra as mudanças nos níveis plasmáticos pós-prandiais de insulina de fêmeas de ratos ZDF em uma dieta rica em gordura. * ρ < 0,05 agonista 2 a 30 mg/kg vs. veiculo de dieta rica em gorduras (HFD) , # ρ < 0,05 agonista 2 a 100 mg/kg vs. veículo de HFD, $ ρ s 0,05 veículo de HFD VS. veículo de ração, por ANOVA de 2 vias com pós-teste de Bonferroni. 0 experimento foi realizado como descrito no Exemplo Biológico 5.
A Figura 5 mostra o efeito de 28 dias de tratamento com agonista 2 sobre os níveis plasmáticos de jejum de glicose e de insulina em fêmeas de ratos ZDF em dietas ricas em gordura. * ρ < 0,05 tratamento vs. veículo de dieta rica em gorduras (HFD), # ρ < 0,05 veículo de HFD vs. veículo de ração, por ANOVA de uma via com pós-teste de Dunnet. 0 experimento foi realizado como descrito no Exemplo Biológico 5.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Abreviações e definições
As abreviações aqui usadas são convencionais, a menos que definido de forma diferente: AcOH: ácido acético; nBuLi: n-butillítio; Cs2CO3: carbonato de césio; CH2Cl2: diclorometano; CH3MgI: iodeto de metil magnésio; CuCl2: cloreto de cobre; DAST: trifluoreto de
(dietilamino)enxofre; DEAD: azodicarboxilato de dietila; DIBAL: hidreto de diisobutilalumínio; DIPEA:
diisopropiletilamina; DMSO: sulfóxido de dimetila; Et3N: trietilamina; EtOAc: acetato de etila; H2: hidrogênio; HBr: brometo de hidrogênio; HCl: cloreto de hidrogênio; H2O: água; H2O2: peróxido de hidrogênio; HPLC: cromatografia líquida de alto rendimento; KCN: cianeto de potássio; LHMDS: hexametildisilazida de lítio; LiAlH4: hidreto de lítio alumínio; LiOH: hidróxido de lítio; MeCN: acetonitrila; Mel: iodeto de metila; MeOH: metanol; MgSO4: sulfato de magnésio; MgCO3: carbonato de magnésio; MsCl: cloreto de mesila; NaHSO3: sulfito de sódio hidrogênio;
mCPBA: ácido meta-cloroperoxibenzóico; N2: nitrogênio; Na2CO3: carbonato de sódio; NaHCO3: bicarbonato de sódio; NaNO2: nitrito de sódio; NaOH: hidróxido de sódio; Na2S2O3: bissulfato de sódio; Na2SO4: sulfato de sódio; NBS: N- bromossuccinimida; NH4Cl: cloreto de amônio; NH4OAc: acetato de amônio; RNM: ressonância nuclear magnética; Pd/C: paládio sobre carbono; PPh3: trifenil fosfina; iPrOH: álcool isopropiIico; SOCl2: cloreto de tionila; THF: tetrahidrofurano; TLC: cromatografia de camada delgada.
A menos que estabelecido de forma diferente, os seguintes termos usados na especificação e nas reivindicações possuem os significados apresentados abaixo: "Alquil" refere-se aos grupos hidrocarbil alifáticos monovalentes saturados que possuem de 1 a 10 átomos de carbono e, em algumas modalidades, de 1 a 6 átomos de carbono. "Cu_v alquil" refere-se aos grupos alquil que possuem de u a ν átomos de carbono. Esse termo inclui, como forma de exemplo, grupos hidrocarbil lineares e ramificados, tais como metil (CH3-), etil (CH3CH2-), n-propil (CH3CH2CH2-), isopropil ((CH3)2CH-), n-butil (CH3CH2CH2CH2-), isobutil ((CH3)2CHCH2-), sec-butil
((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butil ((CH3)3C-), n-pentil
(CH3CH2CH2CH2CH2-) e neopentil ((CH3)3CCH2-).
"Alquil substituído" refere-se a um grupo alquil que possui de 1 a 5 e, em algumas modalidades, 1 a 3 ou 1 a 2 3 0 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcóxi, alcóxi substituído, acil, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino,
aminotiocarbonilamino, aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, azido, carboxil, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano,
cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, hidroxiamino, alcoxiamino, hidrazino, hidrazino substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, espirocicloalquil, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiocianato, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos.
"Alquilideno" ou "alquileno" refere-se aos grupos hidrocarbil alifáticos divalentes saturados que possuem de 2 5 1 a 10 átomos de carbono e, em algumas modalidades, de 1 a 6 átomos de carbono. " (Cu.v) alquileno" refere-se aos grupos alquileno que possuem de u a ν átomos de carbono. Os grupos alquilideno e alquileno incluem grupos hidrocarbil de cadeia ramificada e linear. Por exemplo, " (Ci_6) alquileno" visa incluir metileno, etileno, propileno, 2- metilpropiIenoi pentileno, e semelhantes.
"Alquilideno substituído" ou "alquileno substituído" refere-se a um grupo alquilideno que possui de 1 a 5 e, em algumas modalidades, 1 a 3 ou 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em alcóxi, alcóxi substituído, acil, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,
aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,
aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, azido, carboxil, éster carboxílico, (éster
carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano,
cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, hidroxiamino, alcoxiamino, hidrazino, hidrazino substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, oxo, tiona, espirocicloalquil, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiocianato, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos.
"Alquenil" refere-se a um grupo hidrocarbil linear ou ramificado que possui de 2 a 10 átomos de carbono e, em algumas modalidades, de 2 a 6 átomos de carbono ou 2 a 4 3 0 átomos de carbono e que possui pelo menos 1 local de insaturação de vinil (>C=C<). Por exemplo, (Cu-V)alquenil refere-se aos grupos alquenil que possuem de u a ν átomos de carbono e visa incluir, por exemplo, etenil, propenil, 1,3-butadienil, e semelhantes.
"Alquenil substituído" refere-se aos grupos alquenil
que possuem de 1 a 3 substituintes e, em algumas modalidades, 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcóxi, alcóxi substituído, acil, acilamino, acilóxi, alquil, alquil substituído, alquinil, alquinil substituído, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino,
aminotiocarbonilamino, aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano,
cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, 2 0 hidróxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído,
heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos, e desde que qualquer substituição hidróxi ou tiol não esteja anexada a um átomo de carbono acetilênico.
"Alquinil" refere-se a um radical hidrocarboneto linear monovalente ou a um radical hidrocarboneto monovalente ramificado que contém pelo menos uma ligação tripla. 0 termo "alquinil" também visa incluir aqueles grupos hidrocarbil que possuem uma ligação tripla e uma ligação dupla. Por exemplo, (C2-C6)alquinil visa incluir etinil, propinil, e semelhantes.
"Alquinil substituído" refere-se aos grupos alquinil que possuem de 1 a 3 substituintes e, em algumas modalidades, de 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcóxi, alcóxi substituído, acil, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído,
aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino,
aminotiocarbonilamino, aminocarboniIoxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, carboxil, éster carboxílico, (éster carboxíIico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano,
cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, cicloalqueniloxi, cicloalqueniloxi substituído,
cicloalqueniltio, cicloalqueniltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, heteroaril, heteroaril substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio,
heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são aqui definidos, e desde que qualquer substituição hidrõxi ou tiol não esteja anexada a um átomo de carbono acetilênico.
"Alcóxi" refere-se ao grupo -O-alquil, em que alquil é como aqui definido. Alcóxi inclui, como forma de exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropoxi, n-butóxi, t-butóxi, sec-butóxi e n-pentóxi.
"Alcóxi substituído" refere-se ao grupo -O-(alquil substituído), em que alquil substituído é como aqui definido.
"Acil" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquil-C(O) -, alquil-C(O)- substituído, alquenil-C(O) -,
alquenil-C(O)-substituído, alquinil-C(O) -, alquinil-C(O) - substituído, cicloalquil-C(O) -, cicloalquil-C(O) -
substituído, aril-C(O)-, aril-C(O)- substituído,
hidrazino-C(O) - substituído, heteroaril-C(O) -,
heteroaril-C(O) - substituído, heterocíclico-C(O) - e heterocíclico-C(O) - substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, hidrazino substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Acil inclui o grupo "acetil" CH3C(O)-. "Acilamino" refere-se aos grupos -NR20C(O)H,
-NR20C(O) alquil, -NR20C (O) alquil substituído,
-NR20C (O) cicloalquil, -NR20C (O) cicloalquil substituído, -NR20C (O) alquenil, -NR20C (O) alquenil substituído,
-NR20C (O) alquinil, -NR20C (O) alquinil substituído,
-NR20C (0) aril, -NR20C (0) aril substituído, -NR20C (O) heteroaril, -NR20C (0) heteroaril substituído,
-NR20C(O)heterocíclico e -NR20C(O)heterocíclico substituído, em que R20 é hidrogênio ou alquil e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Acilóxi" refere-se aos grupos H-C(O)O-,
alquil-C(0)0-, alquil-C(0)0- substituído, alquenil-C(0)0-, alquenil-C(0)0- substituído, alquinil-C(0)0-,
alquinil-C(O)0- substituído, aril-C(0)0-, aril-C(0)0- substituído, cicloalquil-C(O)0-, cicloalquil-C(0)0-
substituído, heteroaril-C(O)0-, heteroaril-C(O)0-
substituído, heterocíclico-C(O)0- e heterocíclico-C(0)0- substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Amino" refere-se ao grupo -NH2.
"Amino substituído" refere-se ao grupo -NR21R22, em que R21 e R22 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril
substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, -S02-alquil, -S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -SO2- alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cilcoalquil substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído,
-S02-heteroaril, -S02-heteroaril substituído,
-S02-heterociclil e -S02-heterociclil substituído, e em que R21 e R22 são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio a eles ligado para formar um grupo heterociclil ou heterociclil substituído, desde que R21 e R22 não sejam, ambos, hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído sejam como aqui definidos. Quando R21 é hidrogênio e R22 é alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes denominado alquilamino. Quando R21 e R22 são alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes denominado dialquilamino. Quando há a citação de um amino monossubstituído, significa que R21 ou R22 é hidrogênio, mas não ambos. Quando há a citação de um amino dissubstituído, significa que nem R21 nem R22 são 2 0 hidrogênio.
"Hidroxiamino" refere-se ao grupo -NHOH.
"Alcoxiamino" refere-se ao grupo -NHO-alquil, em que alquil é como aqui definido.
"Aminocarbonil" refere-se ao grupo -C(O)NR23R24, em que R23 e R24 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril
substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, hidróxi, alcóxi, alcóxi substituído, araino, amino substituído e acilamino, e em que R23 e R24 são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio a eles ligado para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminotiocarbonil" refere-se ao grupo -C(S)NR23R24, em que R23 e R24 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril
substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R23 e R24 são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio a eles ligado para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo
-NR20C (O) NR23R24, em que R20 é hidrogênio ou alquil e R23 e R24 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R23 e R24 são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio a eles ligado para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminotiocarbonilamino" refere-se ao grupo
-NR20C(S)NR23R24, em que R20 é hidrogênio ou alquil e R23 e R24 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R23 e R24 são
2 0 opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio a eles ligado
para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminocarboniloxi" refere-se ao grupo -O-C(O)NR23R24, em que R23 e R24 são selecionados independentemente do grupo
3 0 que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril
substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R23 e R24 são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio a eles ligado para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminossulfonil" refere-se ao grupo -SO2NR23R24, em que R23 e R24 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril
substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e
2 0 em que R23 e R24 são opcionalmente unidos juntos com o
nitrogênio a eles ligado para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
" Aminossulf oniloxi" refere-se ao grupo -O-SO2NR23R24, em que R23 e R24 são selecionados independentemente do grupo
3 0 que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril
substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R23 e R24 são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio a eles ligado para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aminossulfonilamino" refere-se ao grupo
-NR20-SO2NR23R24, em que R20 é hidrogênio ou alquil e R23 e R24 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e em que R23 e R24 são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio a eles ligado para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Amidino" refere-se ao grupo -C (=NR25) NR23R24, em que 3 0 R25, R23 e R24 são selecionados independentemente do grupo ί
que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril
substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído, e era que R23 e R24 são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio a eles ligado para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Aril" refere-se a um grupo aromático de 6 a 14 átomos de carbono e sem heteroátomos no anel e que possui um anel simples (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis condensados (fundidos) (por exemplo, naftil ou antril). Para sistemas de múltiplos anéis, incluindo sistemas de anéis fundidos, em ponte e espiro que possuem anéis aromáticos e não aromáticos que não possuem heteroátomos no anel, o termo "aril" ou "Ar" se aplica quando o ponto de adesão está em um átomo de carbono aromático (por exemplo, 5,6,7,8 tetrahidronaftaleno-2-il é um grupo aril já que seu ponto de adesão está na posição 2 do anel aromático fenil). "Aril substituído" refere-se aos grupos aril que são
substituídos com 1 a 8 e, em algumas modalidades, 1 a 5, 1 a 3 ou 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcóxi, alcóxi substituído, acil, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil,
aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino,
aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi,
aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, azido, carboxil, éster carboxílico, (éster
carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano,
cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, hidroxiamino, alcoxiaraino, hidrazino, hidrazino substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiocianato, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são aqui definidos. "Arilalquil" ou "aril (Ci-Cz) alquil" refere-se ao
radical -RuRv, em que Ru é um grupo alquileno (que possui oito ou menos átomos de carbono na cadeia principal) e Rv é um grupo aril como aqui definido. Dessa forma, "arilalquil" refere-se aos grupos como, por exemplo, benzil e feniletil, e semelhantes. Similarmente, "arilalquenil" significa um radical -RuRv, em que Ru é um grupo alquenileno (um grupo alquileno que possui uma ou duas ligações duplas) e Rv é um grupo aril como aqui definido, por exemplo, estirenil, 3- fenil-2-propenil, e semelhantes. "Arilóxi" refere-se ao grupo -0-aril, em que aril é como aqui definido, que inclui, como forma de exemplo, fenóxi e naftóxi.
"Arilóxi substituído" refere-se ao grupo
-O-(substituído aril), em que aril substituído é como aqui definido.
"Ariltio" refere-se ao grupo -S-aril, em que aril é como aqui definido.
"Ariltio substituído" refere-se ao grupo
-S-(substituído aril), em que aril substituído é como aqui definido.
"Azido" refere-se ao grupo -N3.
"Hidrazino" refere-se ao grupo -NHNH2.
"Hidrazino substituído" refere-se ao grupo -NR26NR27R28, em que R26, R27 e R28 são selecionados independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, éster carboxílico, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, -S02-alquil, -S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cilcoalquil substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -S02-heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -S02-heterocíclico, e -S02-heterocxclico substituído, e em que R27 e R28 são opcionalmente unidos, juntos com o nitrogênio a eles ligado, para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que R27 e R28 não sejam, ambos, hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído sejam como aqui definidos.
"Ciano" ou "carbonitrila" refere-se ao grupo -CN.
"Carbonil" refere-se ao grupo -C(O)- divalente que é equivalente a -C(=0)-.
"Carboxil" ou "carbóxi" refere-se a -COOH ou sais deste.
"Éster carboxílico" ou "carbóxi éster" refere-se aos
grupos -C(O)0-alquil, -C(0)0-alquil substituído,
-C(0)0-alquenil, -C(0)0-alquenil substituído,
-C(0)0-alquinil, -C(0)0-alquinil substituído, -C(0)0-aril, -C(O)0-aril substituído, -C(O)O-cicloalquil, -C(O)O- cicloalquil substituído, -C(O)O-heteroaril, -C(O)O- heteroaril substituído, -C(O)O-heterocíclico, e -C(O)O- heterocíclico substituído em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"(Éster carboxílico)amino" refere-se ao grupo -NR20-C (O) 0-alquil, -NR20-C (O) 0-alquil substituído,
-NR20-C (O) 0-alquenil, -NR20-C (O) 0-alquenil substituído, -NR20-C (O) O-alquinil, -NR20-C (O) 0-alquinil substituído, -NR20-C (O) O-aril, -NR20-C (O) 0-aril substituído,
-NR20-C (O) O-cicloalquil, -NR20-C (O) O-cicloalquil
substituído, -NR20-C (O) O-heteroaril, -NR20-C (O) O-heteroaril substituído, -NR20-C (O) O-heterocíclico e -NR20-C(O)O- -O-C(O)0-alquinil, -O-C(O)0-aril, -O-C(O)O-cicloalquil, -O-C(O)O-heteroaril, -O-C(O)O-heterocíclico
ao grupo substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído,
heterocíclico substituído, em que R20 é alquil ou hidrogênio, e em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"(Ester carboxílico)oxi" refere-se -O-C(O)O-alquil, -O-C(O)0-alquil
-O-C(O)0-alquenil, -O-C(O)O-alquenil
-O-C(O)O-alquinil -O-C(O)O-aril -O-C(O)O-cicloalquil -O-C(O)O-heteroaril -O-C(O)O-heterocíclico e -O-C(O)O-heterocíclico
substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Cicloalquil" refere-se a um grupo cíclico saturado ou parcialmente saturado de 3 a 14 átomos de carbono e sem heteroátomos no anel e que possui um anel simples ou múltiplos anéis, incluindo sistemas de anéis fundidos, em ponte e espiro. Para sistemas de múltiplos anéis que possuem anéis aromáticos e não aromáticos que não possuem heteroátomos no anel, o termo "cicloalquil" se aplica quando o ponto de adesão está em um átomo de carbono não aromático (por exemplo, 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-5-il) . O termo "cicloalquil" inclui grupos cicloalquenil. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, por exemplo, adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclooctil e ciclohexenil. "Cu_v cicloalquil" refere-se aos grupos cicloalquil que possuem u a ν átomos de carbono como membros do anel. "Cu_v cicloalquenil" refere-se aos grupos cicloalquenil que possuem u a ν átomos de carbono como membros do anel.
"Cicloalquenil" refere-se a um anel cicloalquil parcialmente saturado que possui pelo menos um local de insaturação do anel >C=C<.
"Cicloalquil substituído" refere-se a um grupo cicloalquil, como aqui definido, que possui de 1 a 8, ou 1 a 5 ou, em algumas modalidades, 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em oxo, tiona, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcóxi, alcóxi substituído, acil, acilamino, acilóxi, amino, amino substituído, aminocarbonil, aminotiocarbonil, aminocarbonilamino,
2 0 aminotiocarbonilamino, aminocarboniloxi, aminossulfonil, aminossulfoniloxi, aminossulfonilamino, amidino, aril, aril substituído, arilóxi, arilóxi substituído, ariltio, ariltio substituído, azido, carboxil, éster carboxílico, (éster carboxílico)amino, (éster carboxílico)óxi, ciano,
cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquiloxi, cicloalquiloxi substituído, cicloalquiltio, cicloalquiltio substituído, guanidino, guanidino substituído, halo, hidróxi, hidroxiamino, alcoxiamino, hidrazino, hidrazino substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heteroariltio, heteroariltio substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heterocicliloxi, heterocicliloxi substituído, heterocicliltio, heterocicliltio substituído, nitro, SO3H, sulfonil substituído, sulfoniloxi, tioacil, tiocianato, tiol, alquiltio e alquiltio substituído, em que os referidos substituintes são como aqui definidos. 0 termo "substituído cicloalquil" inclui grupos cicloalquenil substituído.
"Cicloalquiloxi" refere-se um -0-cicloalquil, em que cicloalquil é como aqui definido.
"Cicloalquiloxi substituído" refere-se a
-O-(cicloalquil substituído), em que cicloalquil substituído é como aqui definido.
"Cicloalquiltio" refere-se a -S-cicloalquil, em que cicloalquil substituído é como aqui definido.
"Cicloalquiltio substituído" refere-se a
-S-(cicloalquil substituído), em que cicloalquil substituído é como aqui definido.
"Guanidino" refere-se ao grupo -NHC(=NH)NH2 . "Guanidino substituído" refere-se a
-NR29C (=NR29) N (R29) 2, em que cada R29 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterociclil, e heterociclil substituído e dois grupos R29 anexados a um átomo de nitrogênio comum no guanidino são opcionalmente unidos juntos com o nitrogênio a eles ligado para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, desde que pelo menos um R29 não seja hidrogênio, e em que os referidos substituintes sejam como aqui definidos. "Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
"Haloalquil" refere-se à substituição de grupos alquil com 1 a 5 ou, em algumas modalidades, 1 a 3 grupos halo, por exemplo, -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, - CFClBr, -CH2CH2Cl, - CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, e semelhantes, e ainda inclui aqueles grupos alquil como, por exemplo, perfluoralquil, nos quais todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor. "Haloalcóxi" refere-se à substituição de grupos alcóxi
com 1 a 5 ou, em algumas modalidades, 1 a 3 grupos halo, por exemplo, -OCH2Cl, -OCH2F, -OCH2CH2Br, -OCH2CH2Cl, -OCF3, e semelhantes.
"Hidróxi" ou "hidroxil" refere-se ao grupo -OH. "Heteroalquil" significa um radical alquil, como aqui
definido, com um, dois ou três substituintes selecionados independentemente de ciano, -ORwf -NRxRy e -S(O)nRz (em que η é um número inteiro de 0 a 2), com a compreensão de que o ponto de adesão do radical heteroalquil é feito por meio de um átomo de carbono do radical heteroalquil. Rw é hidrogênio, alquil, cicloalquil, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, carboxamido, ou mono- ou di-alquilcarbamoil. Rx é hidrogênio, alquil, cicloalquil, cicloalquil-alquil, aril ou arilalquil. Ry é hidrogênio, alquil, cicloalquil, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, carboxamido, mono- ou di-alquilcarbamoil ou alquilsulfonil. R2 é hidrogênio (desde que η seja 0), alquil, cicloalquil, cicloalquil-alquil, aril, arilalquil, amino, mono- alquilamino, di-alquilamino ou hidroxialquil. Exemplos representativos incluem, por exemplo, 2-hidroxietil, 2,3- diidroxipropil, 2-metoxietil, benziloximetil, 2-cianoetil, e 2-metilsulfonil-etil. Para cada um dos grupos acima, Rw, Rx, Ry e Rz podem ainda ser substituídos por amino, flúor, alquilamino, di-alquilamino, OH ou alcóxi. Adicionalmente, o prefixo que indica o número de átomos de carbono (por exemplo, Ci-Ci0) refere-se ao número total de átomos de carbono na porção do grupo heteroalquil exclusivo das porções ciano, -ORw, -NRxRy ou -S(O)nRz- "Heteroaril" refere-se a um grupo aromático de 1 a 14
átomos de carbono e 1 a 6 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, e inclui um anel de 5 a 18 membros ou sistema de anel que inclui um anel simples (por exemplo, imidazolil) ou múltiplos anéis (por exemplo, benzimidazol-2-il e benzimidazol-6-il). Para sistemas de múltiplos anéis, incluindo sistemas de anéis fundidos, em ponte e espiro que possuem anéis aromáticos e não aromáticos, o termo "heteroaril" se aplica caso haja pelo menos um heteroátomo 2 0 no anel e o ponto de adesão esteja em um átomo de um anel aromático (por exemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il e 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-il). Em uma modalidade, o(s) átomo(s) de nitrogênio e/ou enxofre do anel do grupo heteroaril são opcionalmente oxidados para gerar as porções N-óxido (N-»0) , sulfinil ou sulfonil. Mais especificamente, o termo heteroaril inclui, sem limitação, piridil, furanoil, tienil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, imidazolil, isoxazolil, pirrolil, pirazolil, piridazinil, pirimidinil, benzofuranoil, tetrahidrobenzofuranoil,
isobenzofuranoil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzotriazolil, indolil, isoindolil, benzoxazolil,
quinolil,
tetrahidroquinolinil
isoquinolil,
quinazolinonil, benzimidazolil
benzotienil.
benzisoxazolil
ou
"Heteroaril substituído
//
refere-se aos grupos
10
15
20
25
heteroaril que são substituídos cora de 1 a 8 ou, em algumas modalidades, la5, oula3, oula2 substituintes selecionados do grupo que consiste nos substituintes definidos para aril substituído.
"Heteroariloxi" refere-se a -0-heteroaril, em que heteroaril é como aqui definido.
"Heteroariloxi substituído" refere-se ao grupo -O- ( heteroaril substituído), em que heteroaril é como aqui definido.
"Heteroariltio" refere-se ao grupo -S-heteroaril, em que heteroaril é como aqui definido.
"Heteroariltio substituído" refere-se ao grupo -S- ( heteroaril substituído), em que heteroaril é como aqui definido.
"Heterociclo" ou "heterocíclico" ou "heterociclo" ou "heterocicloalquil" ou "heterociclil" refere-se a um grupo cíclico saturado ou parcialmente saturado que possui de 1 a 14 átomos de carbono e de 1 a 6 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre ou oxigênio e inclui um anel simples e sistemas de múltiplos anéis, incluindo sistemas de anéis fundidos, em ponte e espiro. Para sistemas de múltiplos anéis que possuem anéis aromáticos e/ou não aromáticos, o termo "heterocíclico", "heterociclo", "heterociclo", "heterocicloalquil" ou "heterociclil" se aplica quando há pelo menos um heteroátomo no anel, e o ponto de adesão está em um átomo de um anel não aromático (por exemplo, 1,2,3,4- tetrahidroquinolina-3-il, 5,6,7,8 -tetrahidroquinolina-6-il, e decahidroquinolin-6-il). Em uma modalidade, o(s) átomo(s) de nitrogênio e/ou enxofre do grupo heterocíclico são opcionalmente oxidados para gerar as porções N-óxido, sulfinil, sulfonil. Mais especificamente, o heterociclil inclui, sem limitação, tetrahidropiranil, piperidinil, N- metilpiperidin-3-il, piperazinil, N-metilpirrolidin-3-il,
3-pirrolidinil, 2-pirrolidon-l-il, morfolinil e
pirrolidinil. Um prefixo que indica o número de átomos de carbono (por exemplo, C3-Ci0) refere-se ao número total de átomos de carbono na porção do grupo heterociclil exclusivo do número de heteroátomos.
"Heterociclo substituído" ou "heterocíclico
substituído" ou "heterociclo substituído" ou
"heterocicloalquil substituído" ou "heterociclil
substituído" refere-se aos grupos heterocíclicos, como aqui definidos, que são substituídos com de 1 a 5 ou, em algumas
2 0 modalidades, 1 a 3 dos substituintes definidos para
cicloalquil substituído.
"Heterocicliloxi" refere-se ao grupo -O-heterociclil, em que heterociclil é como aqui definido.
"Heterocicliloxi substituído" refere-se ao grupo -O- (
heterociclil substituído) , em que heterociclil é como aqui definido.
"Heterocicliltio" refere-se ao grupo -S-heterociclil, em que heterociclil é como aqui definido.
"Heterocicliltio substituído" refere-se ao grupo -S- (
3 0 heterociclil substituído), em que heterociclil é como aqui 10
15
20
25
definido.
Exemplos de grupos heterociclo e heteroaril incluem, sem limitação, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, diidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b] tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinil, tiomorfolinil (também denominado
tiamorfolinil), 1,1-dioxotiomorfolinil, piperidinil,
pirrolidina e tetrahidrofuranoil.
"Nitro" refere-se ao grupo -NO2.
"Oxo" refere-se ao átomo (=0).
"Óxido" refere-se aos produtos resultantes da oxidação de um ou mais heteroátomos. Exemplos incluem N-óxidos, sulfóxidos e sulfonas.
"Espirocicloalquil" refere-se a um substituinte cíclico de 3 a 10 membros formado por substituição de dois átomos de hidrogênio em um átomo de carbono comum com um grupo alquileno que possui 2 a 9 átomos de carbono, como exemplificado pela seguinte estrutura, na qual o grupo metileno mostrado abaixo anexado às ligações marcadas com linhas onduladas é substituído com um grupo espirocicloalquil: _ "Sulfonil" refere-se ao grupo divalente -S(O)2-.
"Sulfonil substituído" refere-se ao grupo -S02-alquil, -S02-alquil substituído, -S02-alquenil, -S02-alquenil substituído, -S02-alquinil, -S02-alquinil substituído, -S02-cicloalquil, -S02-cilcoalquil substituído, -S02-aril, -S02-aril substituído, -S02-heteroaril, -S02-heteroaril substituído, -S02-heterocíclico, -S02-heterocíclico
substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos. Sulfonil substituído inclui grupos como, por exemplo, metil-S02-, fenil-S02- e 4-metilfenil-S02-. "Sulfoniloxi" refere-se ao grupo -0S02-alquil, -OSO2-
alquil substituído, -0S02-alquenil, -OSO2-alquenil
substituído, -0S02-cicloalquil, -0S02-cilcoalquil
substituído, -0S02-aril, -0S02-aril substituído,
-0S02-heteroaril, -0S02-heteroaril substituído,
-0S02-heterocíclico, -0S02-heterocíclico substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Tioacil" refere-se aos grupos H-C(S)-, alquil-C(S) -, alquil-C(S)- substituído, alquenil-C(S)-, alquenil-C(S) - substituído, alquinil-C(S) -, alquinil-C(S) - substituído, cicloalquil-C(S) -, cicloalquil-C(S) - substituído,
aril-C(S)-, aril-C(S)- substituído, heteroaril-C(S)-, heteroaril-C(S) - substituído, heterocíclico-C (S) - e heterocíclico-C(S) - substituído, em que alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído são como aqui definidos.
"Tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Alquiltio" refere-se ao grupo -S-alquil, em que alquil é como aqui definido.
"Alquiltio substituído" refere-se ao grupo -S-(alquil substituído), em que alquil substituído é como aqui definido.
"Tiocarbonil" refere-se ao grupo divalente -C(S)- que é equivalente a -C(=S)-.
"Tiona" refere-se ao átomo (=S).
"Tiocianato" refere-se ao grupo -SCN.
"Composto" e "compostos", como aqui usados, referem-se a um composto englobado pelas fórmulas genéricas aqui
2 0 reveladas, qualquer subgênero daquelas fórmulas genéricas,
e quaisquer formas dos compostos dentro das fórmulas genéricas e subgenéricas, tais como um óxido, éster, pró- fármaco, sal farmaceuticamente aceitável ou solvato. A menos que especificado de forma diferente, o termo ainda inclui os racematos, estereoisômeros e tautômeros do composto ou dos compostos.
"Racematos" referem-se a uma mistura de enantiômeros.
"Solvato" ou "solvatos" de um composto referem-se àqueles compostos, em que os compostos são como definidos
3 0 acima, que estão ligados a uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente. Solvatos de um composto incluem solvatos de todas as formas do composto como, por exemplo, o óxido, éster, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável das fórmulas genéricas e subgenéricas reveladas. Solventes preferidos são voláteis, atóxicos e/ou aceitáveis para administração a seres humanos.
"Estereoisômero" ou "estereoisômeros" refere-se aos compostos que diferem na quiralidade de um ou mais estereocentros. Estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereoisômeros. Os compostos desta invenção podem existir em forma estereoisomérica caso possuam um ou mais centros assimétricos ou uma ligação dupla com substituição assimétrica e, portanto, possam ser produzidos como estereoisômeros individuais ou como misturas. A menos que indicado de forma diferente, a descrição visa incluir estereoisômeros individuais, bem como misturas. Os métodos para a determinação de estereoquxmica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica (veja a discussão no Capitulo 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4a Edição J. March, John Wiley e Sons, Nova York, 1992).
"Tautômero" refere-se às formas alternativas de um composto que diferem na posição de um próton como, por exemplo, tautômeros enol-ceto e imina-enamina, ou às formas
2 5 tautoméricas de grupos heteroaril que contêm um átomo no
anel anexado tanto a uma porção -NH- do anel quanto a uma um porção =N- do anel, tais como pirazóis, imidazóis, benzimidazóis, triazóis e tetrazóis.
"Pró-fármaco" refere-se a qualquer derivado de um
3 0 composto das modalidades que é capaz de fornecer direta ou indiretamente um composto das modalidades ou um metabólito ativo ou resíduo deste quando administrado a um paciente. Pró-fármacos de um composto da presente invenção são preparados por modificação de grupos funcionais presentes no composto, de tal forma que as modificações possam ser clivadas in vivo para liberar o composto-parente, ou um metabólito ativo. Por exemplo, pró-fármacos incluem compostos nos quais um grupo hidróxi, amino ou sulfidrila em um composto I está ligado a qualquer grupo que possa ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxil, amino, ou sulfidrila livre, respectivamente. Derivados e pró-fármacos particularmente preferidos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos das modalidades quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, permitindo que um composto administrado oralmente seja absorvido facilmente no sangue) ou que aumentam a liberação do composto-parente a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) em relação às espécies parentes. Pró-fármacos incluem formas de éster, amida, carbamato (por exemplo, N,N-dimetilaminocarbonil) de grupos funcionais hidróxi de compostos da invenção. Exemplos de pró-fármacos de éster incluem derivados formato, acetato, propionato, butirato, acrilato e etilsuccinato. Uma visão geral de pró-fármacos é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 da "A.C.S. Symposium Series", e em Edward B Roche, ed. , "Bioreversible Carriers in Drug Design", "American Pharmaceutical Association" e Pergamon Press, 1987, ambos aqui incorporados por referência. "Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de diversos contra- íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, apenas como exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio e tetraalquilamônio. Quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de adição ácida de ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido oxálico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido metanossulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2- eno-l-carboxílico, ácido glicoheptônico, ácido 3- fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e semelhantes. Sais também podem ser formados quando um próton ácido presente no composto- parente é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino terroso ou um íon de alumínio; ou se coordena com uma base orgânica 3 0 como, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trimetilamina, N-raetilglucamina, e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados à administração em um paciente e possuem propriedades farmacológicas desejáveis. Sais adequados ainda incluem aqueles descritos em P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), "Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use"; 2002.
A menos que indicado de forma diferente, a nomenclatura de substituintes que não são aqui definidos
explicitamente é formada por denominação da porção terminal da funcionalidade, seguida pela funcionalidade adjacente em direção ao ponto de adesão. Por exemplo, o substituinte "arilalquiloxicabonil" refere-se ao grupo
(aril)-(alquil)-O-C(O) -.
Entende-se que, em todos os grupos substituídos
definidos acima, polímeros formados pela definição de substituintes com substituintes adicionais para eles próprios (por exemplo, aril substituído que possui um grupo aril substituído como substituinte o qual, ele próprio, é
2 0 substituído com um grupo aril substituído, o qual é ainda
substituído por um grupo aril substituído etc.) não devem ser aqui incluídos. Nesses casos, o número máximo dessas substituições é de três. Por exemplo, substituições seriais de grupos aril substituído com dois outros grupos aril
substituído são limitados a -aril substituído -(aril substituído)- aril substituído.
Similarmente, entende-se que as definições acima não visam incluir padrões de substituição inadmissíveis (por exemplo, metil substituído com 5 grupos flúor). Esses
3 0 padrões de substituição inadmissíveis são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica.
"Paciente" refere-se aos mamíferos e inclui mamíferos humanos e não humanos. Exemplos de pacientes incluem, sem limitação camundongos, ratos, hamsters, porquinhos-da- índia, porcos, coelhos, gatos, cães, cabras, carneiros, vacas e seres humanos.
0 termo "mamífero" inclui, sem limitação, seres humanos, animais domésticos (por exemplo, cães ou gatos), animais de criação (vacas, cavalos ou porcos), e animais de laboratório (camundongos, ratos, hamsters, porquinhos-da- índia, porcos, coelhos, cães ou macacos).
Os termos "opcional" ou "opcionalmente", como usados ao longo da especificação, significam que o evento ou circunstância descrita subseqüentemente pode não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou a circunstância ocorre e casos em que ela não ocorre. Por exemplo, "grupo heterociclo opcionalmente mono- ou di- substituído com um grupo alquil" significa que o alquil pode, mas não necessita, estar presente, e a descrição 2 0 inclui situações nas quais o grupo heterociclo é mono- ou dissubstituído com um grupo alquil, e situações nas quais o grupo heterociclo não é substituído com o grupo alquil.
"Grupo de proteção" refere-se a um agrupamento de átomos que, quando anexado a um grupo reativo em uma molécula, mascara, reduz ou evita aquela reatividade. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em T. W. Greene e P.G. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2a Ed. 1991) e Harrison e Harrison e cols., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley e Sons. 1971-1996). Grupos de proteção amino representativos incluem formil, acetil, trifluioracetil, benzil, benziloxicarbonil (CBZ) , fcerc-butoxicarbomil (Boc) , triraetil silil (TMS) , 2-trimetilsilil-etanossulfotail (SES) , tritil e grupos tritil substituídos, aliloxica.rbonil, 9- fluorenilmetiloxicarbonil (FMOC), nitro-veratriloxicarbonil (NVOC) e semelhantes. Grupos de proteção hidróxi representativos incluem aqueles nos quais o grupo hidróxi é acilado ou alquilado, por exemplo, benzil e tritil éteres, além de alquil éteres, tetrahidropirani1 éteres, trialquilsilil éteres e alil éteres.
Em relação às composições da invenção., o termo "veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um veículo ou excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, possui toxicidades aceitáveis. Veículos ou <e:x:cipientes aceitáveis incluem aqueles que são aceitáveis para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico himraano. Um "veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável", como usado na especificação e nas reivindicações, inclui um e mais de um desses veículos ou excipientes.
Com referência aos métodos da presente invenção, os seguintes termos são usados com os sigini ficados apresentados:
Os termos "que trata" ou "tratamento" de urma doença 2 5 incluem:
(1) prevenção ou redução do risco de desenv/olvimento da doença, ou seja, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que pcode estar exposto ou predisposto à doença, mas que a.inda não apresenta ou exibe sintomas da doença, (2) inibição da doença, ou seja, interromper ou reduzir o desenvolvimento da doença ou seus sintomas clínicos, ou
(3) alívio da doença, ou seja, causar a regressão da doença ou de seus sintomas clínicos.
Uma modalidade preferida da invenção é o tratamento de uma doença que consiste no alívio da doença.
0 termo "diagnóstico" refere-se à determinação da presença ou ausência de uma doença ou condição em
particular. Adicionalmente, o termo refere-se à determinação do nível ou da gravidade de uma doença ou condição em particular, bem como ao monitoramento da doença ou condição para determinar sua resposta a um regime terapêutico em particular.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa
a quantidade do composto em questão que irá despertar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Uma "quantidade
2 0 terapeuticamente eficaz" inclui a quantidade de um composto que, quando administrada a um mamífero para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar, dependendo do composto, da doença e de sua gravidade, e da
2 5 idade, peso etc., do mamífero a ser tratado.
"Paciente" refere-se aos mamíferos, e inclui seres humanos e mamíferos não humanos. Exemplos de pacientes incluem, sem limitação camundongos, ratos, hamsters, porquinhos-da-índia, porcos, coelhos, gatos, cães, cabras,
3 0 carneiros, vacas e seres humanos. O termo "mamífero" inclui, sem limitação, seres
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humanos, animais domésticos (por exemplo, cães ou gatos), animais de criação (vacas, cavalos, ou porcos) e animais de laboratório (camundongos, ratos, hamsters, porquinhos-da- índia, porcos, coelhos, cães, ou macacos).
0 termo "resistência à insulina" pode ser definido geralmente como um distúrbio do metabolismo de glicose. Mais especificamente, a resistência à insulina pode ser definida como a habilidade diminuída da insulina para exercer sua ação biológica através de uma faixa ampla de concentrações, produzindo menos do que o efeito biológico esperado (veja, por exemplo, Reaven G.M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9: 387-406 e Flie J., Ann. Rev. Med. (1983) 34: 145-60). Pessoas resistentes à insulina possuem uma habilidade diminuída para metabolizar adequadamente a glicose e respondem pouco, ou não respondem, à terapia com insulina. Manifestações de resistência à insulina incluem ativação insuficiente da insulina da captação de glicose, oxidação e armazenamento muscular, e repressão inadequada 2 0 da insulina da lipólise no tecido adiposo e da produção e secreção de glicose no fígado. A resistência à insulina pode causar ou contribuir para a síndrome de ovário policístico, tolerância deficiente à glicose, diabetes gestacional, síndrome metabólica, hipertensão, obesidade, aterosclerose e vários outros distúrbios. Eventualmente, os indivíduos resistentes à insulina podem progredir até um ponto em que o estado diabético é alcançado.
O termo "diabetes melito" ou "diabetes" significa uma doença ou condição que á geralmente caracterizada por defeitos metabólicos na produção e utilização de glicose que resultam na incapacidade de manter níveis sangüíneos de açúcar apropriados no corpo. 0 resultado desses defeitos é a glicemia elevada, denominada "hiperglicemia". Duas formas principais de diabetes são o diabetes Tipo Ieo diabetes Tipo II. Como descrito acima, o diabetes Tipo I é geralmente o resultado de uma deficiência absoluta de insulina, o hormônio que regula a utilização de glicose. O diabetes Tipo II freqüentemente ocorre diante de níveis normais, ou até mesmo elevados, de insulina, e pode resultar da incapacidade dos tecidos em responder adequadamente à insulina. A maioria dos pacientes diabéticos do Tipo II é resistente à insulina e possui uma deficiência relativa de insulina, na medida em que a secreção de insulina não pode compensar a resistência de tecidos periféricos em responder à insulina. Além disso, muitos diabéticos do Tipo II são obesos. Outros tipos de distúrbios da homeostasia da glicose incluem tolerância deficiente à glicose, que é um estágio metabólico intermediário entre a homeostasia normal da glicose e o diabetes, e diabetes melito gestacional, que é a intolerância à glicose na gravidez em mulheres sem história prévia de diabetes Tipo I ou Tipo II.
0 termo "síndrome metabólica" refere-se a um grupo de anormalidades metabólicas, incluindo obesidade abdominal, resistência à insulina, intolerância à glicose, diabetes, hipertensão e dislipidemia. Essas anormalidades comprovadamente estão associadas a um risco aumentado de eventos vasculares.
0 termo "obesidade abdominal" é definido por um valor 3 0 limite da circunferência abdominal > 102 cm nos homens e > 8 0 cm nas mulheres, como recomendado pelo terceiro relatório do "National Cholesterol Education Program Expert Panei on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults" (NCEP/ATP - Painel III).
As diretrizes para o diagnóstico de diabetes Tipo II,
tolerância deficiente à glicose e diabetes gestacional foram estabelecidas pela "American Diabetes Association" (veja, por exemplo, The Expert Committee on the Diagnosis e "Classification of Diabetes Mellitus", Diabetes Care, (1999) Vol 2 (Supl. 1): S5-19).
O termo "secretagogo" significa uma substância ou um composto que estimula a secreção. Por exemplo, um secretagogo de insulina é uma substância ou um composto que estimula a secreção de insulina. O termo "sintoma" de diabetes inclui, sem limitação,
poliúria, polidipsia e polifagia, como aqui usados, que incorporam seu uso comum. Por exemplo, "poliúria" significa a passagem de um grande volume de urina durante certo período; "polidipsia" significa sede excessiva crônica; e "polifagia" significa comer em excesso. Outros sintomas de diabetes incluem, por exemplo, suscetibilidade aumentada a certas infecções (especialmente infecções fúngicas e estafilocócicas), náuseas e cetoacidose (produção aumentada de corpos cetônicos no sangue). O termo "complicação" de diabetes inclui, sem
limitação, complicações microvasculares e complicações macrovasculares. Complicações microvasculares são aquelas complicações que geralmente resultam em lesões de pequenos vasos sangüíneos. Essas complicações incluem, por exemplo, retinopatia (a deficiência ou perda da visão em conseqüência de lesões de vasos sangüíneos no olho); neuropatia (lesão nervosa e problemas nos pés em função de lesões de vasos sangüíneos no sistema nervoso); e nefropatia (doença renal causada por lesões de vasos sangüíneos nos rins). Complicações macrovasculares são aquelas complicações que geralmente resultam de lesões de grandes vasos sangüíneos. Essas complicações incluem, por exemplo, doença cardiovascular e doença vascular periférica. Doença cardiovascular refere-se às doenças dos vasos sangüíneos do coração. Veja, por exemplo, Kaplan R.M., e cols., "Cardiovascular diseases" em "Health and Human Behavior", pp. 206-242 (McGraw-Hill, Nova York 1993). A doença cardiovascular assume geralmente uma de várias formas, incluindo, por exemplo, hipertensão (também denominada pressão arterial elevada), doença cardíaca coronariana, acidente vascular cerebral e doença cardíaca reumática. Doença vascular periférica refere-se às doenças de qualquer um dos vasos sangüíneos fora do coração. É freqüentemente um estreitamento dos vasos sangüíneos que
2 0 conduzem o sangue aos músculos das pernas e braços.
O termo "aterosclerose" engloba doenças e condições vasculares que são reconhecidas e compreendidas por médicos que atuam em AMPcos relevantes da Medicina. Doença cardiovascular aterosclerótica, doença cardíaca coronariana (também conhecida como doença da artéria coronária ou doença cardíaca isquêmica), doença cerebrovascular e doença de vasos periféricos são manifestações clínicas de aterosclerose e são, portanto, englobados pelos termos "aterosclerose" e "doença aterosclerótica".
3 0 O termo "anti-hiperlipidêmico" refere-se à redução de concentrações lipídicas excessivas no sangue aos níveis desejados.
0 termo "modula" refere-se ao tratamento, prevenção, supressão, aumento ou indução de uma função ou condição.
Por exemplo, compostos podem modular o diabetes Tipo II por aumento da insulina em um ser humano, suprimindo, dessa forma, a hiperglicemia.
0 termo "triglicerídeo(s)" ("TGs"), como aqui usado, incorpora seu uso comum. TGs consistem em três moléculas de ácido graxo esterifiçadas em uma molécula de glicerol. TGs servem para armazenar ácidos graxos que são usados por células musculares para a produção de energia ou são captados e armazenados no tecido adiposo.
Já que o colesterol e os TGs não são hidrossolúveis, eles devem ser armazenados em complexos moleculares especiais conhecidos como "lipoproteínas" a fim de serem transportados no plasma. As lipoproteínas podem se acumular no plasma em função da superprodução e/ou à remoção deficiente. Há pelo menos cinco lipoproteínas distintas que diferem em termos de tamanho, composição, densidade e função. Nas células do intestino delgado, os lipídeos dietéticos estão armazenados em grandes complexos de lipoproteína denominados "quilomícrons", que possuem um teor elevado de TG e um baixo teor de colesterol. No fígado, TG e ésteres de colesterol são armazenados e liberados no plasma como lipoproteínas ricas em TG denominadas lipoproteína de densidade muito baixa ("VLDL"), cuja função primária é o transporte endógeno de TGs feitos no fígado ou liberados pelo tecido adiposo. Por meio de ação enzimática, VLDL pode ser reduzido e recolhido pelo fígado, ou transformado em lipoproteína de densidade intermediária ("IDL"). O IDL, por sua vez, é recolhido pelo fígado, ou é ainda modificado para formar lipoproteína de baixa densidade ("LDL"). O LDL é recolhido e degradado pelo fígado, ou é recolhido por tecido extra-hepático. A lipoproteína de alta densidade ("HDL") ajuda a remover colesterol de tecidos periféricos em um processo denominado transporte reverso de colesterol.
O termo "dislipidemia" refere-se aos níveis anormais de lipoproteínas no plasma sangüíneo, incluindo tanto níveis reduzidos e/ou elevados de lipoproteínas (por exemplo, níveis elevados de LDL e/ou VLDL e níveis reduzidos de HDL).
0 termo "hiperlipidemia" inclui, sem limitação, as seguintes:
(1) Hiperguilomicronemia familiar, um distúrbio genético raro que causa uma deficiência em uma enzima, LP lipase, que degrada moléculas de gordura. A deficiência de LP lipase pode causar o acúmulo de grandes quantidades de
2 0 gordura ou lipoproteínas no sangue;
(2) Hipercolesterolemia familiar, um distúrbio genético relativamente comum causado quando o defeito subjacente é uma série de mutações no gene do receptor de LDL que resulta no funcionamento inadequado dos receptores
de LDL e/ou ausência dos receptores de LDL. Isso produz a depuração ineficaz do LDL pelos receptores de LDL, resultando em níveis elevados de LDL e de colesterol total no plasma;
(3) Hiperlipidemia familiar combinada, também conhecida como hiperlipidemia de múltiplos tipos de lipoproteína, é um distúrbio hereditário em que os pacientes e seus parentes de primeiro grau afetados podem, em vários momentos, manifestar colesterol e triglicerídeos elevados. Os níveis de colesterol HDL estão freqüentemente moderadamente diminuídos;
(4) Apolipoproteina B-IOO defeituosa familiar - é uma anormalidade genética autossômica dominante relativamente comum. O defeito é causado por uma mutação de um único nucleotídeo que produz uma substituição de glutamina para
arginina, o que pode causar afinidade reduzida de partículas LDL pelo receptor de LDL. Conseqüentemente, isso pode produzir níveis plasmáticos elevados de LDL e de colesterol total;
(5) Disbetaliproteinemia familiar, também denominada Hiperlipoproteinemia Tipo III, é um distúrbio hereditário
incomum que resulta em elevações moderadas a severas dos níveis séricos de TG e colesterol com função anormal da apolipoproteína E. Os níveis de HDL normalmente estão normais; e
2 0 (6) Hipertrigliceridemia familiar, é um distúrbio
hereditário comum no qual a concentração de VLDL plasmático está elevada. Isso pode causar níveis de TG moderadamente elevados (e normalmente não dos níveis de colesterol) e pode freqüentemente estar associada a níveis plasmáticos 2 5 reduzidos de HDL.
Os fatores de risco para hiperlipidemia incluem, sem limitação, os seguintes: (1) fatores de risco de doença, tais como uma história de diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, síndrome de Cushing, hipotireoidismo e certos tipos de insuficiência renal; (2) fatores de risco farmacológicos, que incluem, pílulas anticoncepcionais; hormônios, tais como estrogênio e corticosteróides; certos diuréticos; e vários {3-bloqueadores; (3) fatores de risco dietéticos incluem ingestão de gorduras dietéticas por calorias totais acima de 4 0%; ingestão de gorduras saturadas por calorias totais acima de 10%; ingestão de colesterol acima de 300 mg por dia; uso habitual e excessivo de álcool; e obesidade.
Os termos "obeso" e "obesidade" referem-se a, de acordo com a Organização Mundial de Saúde, um índice de Massa Corporal ("BMI") acima de 27,8 kg/m2 para homens e 27,3 kg/m2 para mulheres (BMI é igual ao peso (kg)/altura (m2)). A obesidade está ligada a diversas condições médicas, incluindo diabetes e hiperlipidemia. A obesidade também é um fator de risco conhecido para o desenvolvimento de diabetes Tipo II (Veja, por exemplo, Barrett-Conner E., Epidemol. Rev. (1989) 11: 172-181; e Knowler, e cols., Am. J. Clin. Nutr. (1991) 53: 1.543-1.551).
O termo "pâncreas" refere-se a um órgão glandular no sistema digestivo e endócrino de vertebrados, incluindo mamíferos. 0 pâncreas secreta tanto enzimas digestivas quanto hormônios, tais como insulina, GLP-I e GIP, além de outros hormônios.
0 termo "ilhota" ou "ilhota de Langerhans" refere-se às células endócrinas do pâncreas que são agrupadas em conjunto em ilhotas e secretam insulina e outros hormônios.
O termo "célula-beta" refere-se às células encontradas na ilhota de Langerhans que secretam insulina, amilina e outros hormônios.
0 termo "célula endócrina" refere-se às células que 3 0 secretam hormônios na corrente sangüínea. As células endócrinas são encontradas em várias glândulas e sistemas orgânicos do corpo, incluindo o pâncreas, intestinos e outros órgãos.
O termo "célula L" refere-se às células endócrinas do intestino que produzem GLP-I.
0 termo "célula K" refere-se às células endócrinas do intestino que produzem GIP.
0 termo "incretina" refere-se a um grupo de hormônios que aumenta a secreção de insulina em resposta à ingestão de alimentos. Incretinas incluem GLP-I e GIP.
O termo "insulina" refere-se a um hormônio polipeptídico que regula o metabolismo de glicose. A insulina se liga aos receptores de insulina em células sensíveis à insulina e medeia a captação de glicose. A insulina é usada para tratar diabetes Tipo I e pode ser usada para tratar diabetes Tipo II.
O termo "GLP-1" ou "peptídeo glucagon-IiJce" é um hormônio peptídico produzido primariamente por células L. GLP-I aumenta a secreção de insulina, diminui a secreção de glucagon, aumenta a massa de células-beta e expressão do gene de insulina, inibe a secreção ácida e o esvaziamento gástrico no estômago e diminui a ingestão de alimentos por aumento da saciedade.
O termo "GIP" ou "peptídeo inibidor gástrico" ou "polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente" refere-se a um hormônio peptídico produzido primariamente por células K. GIP estimula a secreção de insulina. GIP também possui efeitos significativos sobre o metabolismo lipídico.
O termo "AMPc" ou "AMP cíclico" ou "monofosfato cíclico de adenosina" refere-se a uma molécula de sinalização intracelular envolvida em muitos processos biológicos, incluindo o metabolismo de glicose e de lipídeos.
O termo "agonista" refere-se a um composto que se liga a um receptor e desencadeia uma resposta em uma célula. Um agonista mimetiza o efeito de um ligante endógeno, um hormônio, por exemplo, e produz uma resposta fisiológica similar àquela produzida pelo ligante endógeno.
O termo "agonista parcial" refere-se a um composto que
se liga a um receptor e desencadeia uma resposta parcial em uma célula. Um agonista parcial produz apenas uma resposta fisiológica parcial do ligante endógeno.
A presente invenção se origina da descoberta de compostos que atuam como agonistas de IC-GPCR2 (ID. DE SEQ.
1) com o uso de uma seleção baseada em células. Foi usada uma linhagem estável de células CHO que expressam IC-GPCR2 sob o controle do promotor de CMV, e os níveis de AMPc foram medidos nas células com o uso de um ensaio homogêneo de fluorescência por tempo resolvido. Com uma linhagem de
2 0 células CHO parente como controle, os níveis aumentados de
AMPc puderam ser medidos, e foram identificados compostos que, como a exenatida, elevam o AMPc nas células (veja, Tabela de Atividade In Vitro no Exemplo Biológico 1) . Na medida em que os níveis intracelulares elevados de AMPc na
célula-beta aumentam a secreção de insulina de uma forma glicose-dependente (veja os Exemplos Biológicos 2 e 3), a presente invenção é útil para o tratamento de, inter alia, diabetes Tipo II e outras doenças associadas a uma deficiência do controle glicêmico. Os novos agonistas
3 0 descritos nesta invenção são ativos oralmente (veja o Exemplo Biológico 3) , fornecendo uma característica diferencial significativa em relação à exenatida. Adicionalmente, a expressão ilhota-especlfica do receptor para os novos agonistas da presente invenção (veja, o Exemplo Biológico 4) também torna a presente invenção útil para o diagnóstico de, inter alia, diabetes e outras doenças associadas a saúde das células-beta. MODALIDADES DA INVENÇÃO Compostos
Os compostos da presente invenção são representados pela Fórmula I:
/ -I--X R )\_ ,Ar Ws V- -V-- --L
S , A- 7
R-n^-X
'Γ (R2)q
(I)
em que, as letras X, YeZ são selecionados, cada um independentemente, de O, Ν, N (R3) , S e C(R3) e pelo menos um de X, Y e Z é selecionado de O, Ν, N (R3) e S. 0 subscrito q é um número inteiro de 0 a 4; o subscrito r é um número inteiro de 0 a 3; o subscrito s é um número inteiro de 0 a 3, e a soma de r + s é < 4. A letra A é C (R4) ou N; L é -(CH2)n-, em que η é um número inteiro de 2 a 4 e pelo menos um CH2 é substituído por O, N(R5) , S, S(O) ou S(O)2, e qualquer CH2 restante é opcionalmente substituído com um ou dois membros selecionados de halogênio, C1 _4 alquil e C1^ haloalquil. Ar é um grupo aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, opcionalmente substituído com um a cinco substituintes de R6.
A seguir, em relação aos grupos R, R1 é um membro selecionado de C1^0 alquil, C1^0 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C2-io alquenil, C2-io alquinil, -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SO2Ra, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos grupos heterociclo e o grupo aril e o grupo heteroaril são opcionalmente substituídos com de um a quatro substituintes selecionados independentemente de halo, Ci-X0 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3_7 cicloalquil, C2-io alquenil, C2-i0 alquinil, aril, heteroaril, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb e -SO2NRaRb; e X1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -C(O)- e -C (0) - (CH2) 1-4-, em que as porções alifáticas de X1 são opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados de halogênio, C^4 alquil e C1-4 haloalquil.
Cada R2 é um membro selecionado independentemente de
halo, Ci-S alquil, C1-S haloalquil, C3_7 cicloalquil, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -0Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -SO2Ra e -SO2NRaRb.
R3 é um membro selecionado de hidrogênio, halogênio, Ci_4 alquil, Ci-4 haloalquil, C3-7 cicloalquil, aril e 0Ra. R4 é um membro selecionado de H, halo, Ci.6 alquil, ORa
e CN.
R5 é um membro selecionado de -Ra, -CORa e -SO2Ra.
Cada R6 é selecionado independentemente de halo, Ci-I0 alquil, Ci-10 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C2-i0 alquenil, C2.i0 alquinil, CN, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de a 10 membros, em que o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2 e cada um dos grupos heterociclo, os grupos aril e os 3 0 grupos heteroaril são opcionalmente substituídos com de um a quatro substituintes selecionados independentemente de halo, oxo, C1-4 alquil, Ci.4 haloalquil, C3_7 cicloalquil, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NaSO2Rb e -SO2NRaRb.
Para cada um dos grupos acima, cada Ra e Rb é
selecionado independentemente de hidrogênio, Ci-I0 alquil, Ci-io haloalquil, C3-I0 cicloalquil, heterociclil, C2-io alquenil, C2-I0 alquinil, aril, heteroaril de 5 a 6 membros e aril Cx-4 alquil; e em que as porções alifáticas de cada um de Ra e Rb é opcionalmente substituído com um a três membros selecionados de -0Rn, -OC(O)N(Rn)2, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -S(O)2N(Rn)2, -NRnS(O)2Rn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NRnC(O)N(Rn)2, -CO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -N(Rn)2 e -NRnS(O)2N(Rn)2, em que cada Rn é independentemente hidrogênio ou um Ci.s alquil não substituído; e em que as porções aril e heteroaril são opcionalmente substituídas com de um a três membros selecionados de halogênio, -0Rm, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -NRmS(O)2Rm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NRmC(O)N(Rm)2, -CO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -N(Rm)2 e -NRmS(O)2N(Rm)2, em que cada Rm é independentemente hidrogênio ou um C1-6 alquil não substituído.
Os compostos aqui fornecidos também incluem quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, bem como quaisquer isômeros isotopicamente marcados destes. Em geral, os compostos úteis nos métodos aqui descritos são aqueles compostos da fórmula acima, em que o peso molecular do composto é menor do que 1.200, mais preferivelmente menor do que cerca de 1.000, ainda mais pref erivelmente 3 0 menor do que cerca de 8 00 e, ainda mais preferivelmente, de 10
cerca de 200 a cerca de 600.
O anel que possui X, YeZ como membros do anel será, em um grupo de modalidades, um anel no qual dois de X, Ye Z são selecionados independentemente de O, N, N(R3) e S. Em outro grupo de modalidades, o anel é um no qual os três X, YeZ são selecionados independentemente de O, N, N(R3) e S. Um grupo de anéis preferidos é representado pelas fórmulas
R3 R3
i Nl
r
V^l
Λ V
S-N!
!"V
O-N
Λ JM
Ní í
N-N 1 H «
Λ
: O
N-N
5
N-N
N-Ni * fi W
Ι-γ*
R3
15
20
25
KV
R3
^ W
I-V
~v
R3
H
I-----
S-Ni
R3
U-H
ι W
r^-í
30
em que as linhas onduladas indicam as posições de adesão a L ou a A.
Em outro grupo de modalidades, A é CR4.
Para cada um dos grupos de modalidades acima, um conjunto adicional de modalidades é aquele no qual r é 1, s éOoul, qé0a2eAré fenil, opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes de R6. Ainda outro conjunto de modalidades é aquele no qual rél, séOoul, qéOe Ar é selecionado do grupo que consiste em piridil, pirimidinil e pirazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes de R6. Ainda outro conjunto de modalidades é aquele em que r é 1, s é 0 ou 1, q é 0 a 2 e η é 2. Ainda em outro conjunto de modalidades, r é 1, s é 0 oul, qé0a2, né2eum CH2 é substituído por O.
Em outro grupo de modalidades de Fórmula I, r é 1; sé
0 ou 1; q é O a 2; η é 2 e um de CH2 de L é substituído por O, S ou N(R5) ; A é selecionado de CH, C(CH3), CF e C(OH); e o anel que possui X, Ye Z como membros do anel é selecionado de tiazol, oxazol, tiadiazol e oxadiazol. De preferência, Ar é fenil, opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes de R6. Mais preferivelmente, Ar é substituído com de 1 a 2 R6 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, C1-I0 alquil, Ci-io haloalquil, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 5 membros, aril e um grupo heteroaril de 5 a 6 membros. Em algumas modalidades, cada R6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, 2 0 -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 5 membros, aril e um grupo heteroaril de 5 a 6 membros. Dentro de cada um dos grupos de modalidades e modalidades preferidas, um grupo de modalidades preferidas adicionais é aquele em que R1 é um grupo heteroaril de 5 a 10 membros, e é opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados independentemente de halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3_7 cicloalquil, C2-I0 alquenil, C2-I0 alquinil, aril, heteroaril, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)raRa, -NaS(O)2Rb, e -SO2NRaRb. Ainda mais preferidas são aquelas modalidades nas quais R1 é uma piridina ou 10
15
20
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pirimidina, e é opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados independentemente de halo, C1-X0 alquil, Ci-io haloalquil, C3_7 cicloalquil, C2-io alquenil, C2-I0 alquinil, aril, heteroaril, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NaS(O)2Rb, e -SO2NRaRb. Ainda em outro grupo de modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb e -SO2Ra.
Em outro aspecto, esta invenção fornece um composto representado pela Fórmula II.
Em que as letras X, YeZ são selecionadas, cada uma independentemente, do grupo que consiste em 0, N, S e C (R3) , e pelo menos um de X, Y e Z é 0, N, NR8 ou S; J, K, TeU são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em C e Ν; o subscrito ρ é um número inteiro de 0 a 4; e o subscrito q é um número inteiro de 0 a 4.
Na Fórmula II, R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em H, Ci-10 alquil, Ci-I0 alquil substituído, C3-7 cicloalquil, C2-I0 alquenil, C2-I0 alquinil, -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos referidos grupos cicloalquil, grupos heterociclo, grupos aril e heteroaril é opcionalmente substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente de halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 alquil substituído, C3_7 cicloalquil, C2-I0 alquenil, C2-10 alquinil, aril, heteroaril, CN, -NRaCORb, -NRaCONRaRb, -NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)raRa, -NRaS(O)2Rb e - SO2NRaRb ou, opcionalmente, Ra e Rb são combinados para formar um anel de quatro, cinco ou seis membros, e X1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, C2-6 alqueno, C2-6 alquino, -C(O)- e -C (O) - (CH2) 1-4-# em que as porções alifáticas de X1 são opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados de halogênio, C1-4 alquil, C1-4 alquil substituído e Ci_4 haloalquil.
Em relação a R2, cada R2 é um membro selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio, C1-5 alquil, Cx_5 alquil substituído, C3.7 cicloalquil, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -SORa Rb, -SO2Ra e -SO2NRaRb, e em que, quando o subscrito q é 2 e R2 é alquil ou alquil substituído, os dois membros de R2 podem ser opcionalmente ciclizados para formar um anel.
R3 é um membro selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci_4 alquil, e C1-4 haloalquil. 2 0 Cada R7 de Fórmula II é selecionado independentemente
do grupo que consiste em halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 alquil substituído, C3-7 cicloalquil, C2-I0 alquenil, C2-I0 alquinil, CN, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, - NRaCO2Rb, - NRaCONRaRb, - S (O) mRa, - NRaS (0) mRb, - SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos referidos grupos heterociclo, dos referidos grupos aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com de um a quatro substituintes selecionados independentemente de halo, oxo, C1-4 alquil, Ci_4 haloalquil, C3-7 cicloalquil, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRciCO2Ru, -NRaCONRaRb, -S(O)mRa, -NRaSO2Rb e -SO2NRaRb, e em que O subscrito m é um número inteiro de 0 a 2 ou, opcionalmente, Ra e Rb são combinados para formar um anel de quatro, cinco ou seis membros.
R8 é um membro selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, Ci_4 alquil e Ci_4 haloalquil.
Para cada um dos grupos acima, cada Ra e Rb é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, C1-I0 alquil, C1-X0 haloalquil, C3.10 cicloalquil, heterociclil, C2-io alquenil, C2_10 alquinil, aril, heteroaril de 5 a 6 membros e aril Ci.4 alquil; e em que as porções alifáticas de cada um dos referidos Ra e Rb são opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo que consiste em halo, -0Rn, -OCORn, -OC(O)N(Rn)2, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -S(O)2N(Rn)2, -NRnS(O)2Rn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NRnC(O)N(Rn)2, -CO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -N(Rn)2 e -NR11S(O)2N(Rn)2, em que cada Rn é independentemente hidrogênio ou um Ci-6 alquil não substituído; e em que as porções aril e heteroaril são opcionalmente substituídas com de um a três membros selecionados de halogênio, -0Rm, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -NRmS(O)2Rm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NRmC(O)Rra, -NRmC(O)N(Rm)2, -CO2Rm, -NRraCO2Rm, -CN, -NO2, -N(Rm)2 e -NRmS(O)2N(Rra)2, em que cada Rm é independentemente hidrogênio ou um Ci-6 alquil não substituído.
Os compostos aqui fornecidos também incluem quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, bem como quaisquer isômeros isotopicamente marcados destes. Em geral, os compostos úteis nos métodos aqui descritos são aqueles compostos da fórmula acima, em que o peso molecular do composto é menor do que 1.200, mais preferivelmente menor do que cerca de 1.000, ainda mais pref erivelmente menor do que cerca de 800 e, ainda mais preferivelmente, de cerca de 200 a cerca de 600.
Em uma modalidade, um grupo R1 preferido é selecionado do grupo que consiste em -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, aril, heteroaril, aril substituído e heteroaril substituído. Quando R1 é um substituinte aromático, R1 é selecionado preferivelmente do grupo que consiste em piridil, piridil substituído, pirimidinil, pirimidinil substituído, pirazinil, pirazinil substituído, piridazinil, piridazinil substituído, fenil, fenil substituído, imidazolil, triazolil, triazolil substituído, imidazolil substituído, oxazolil, oxazolil substituído, tiazolil, tiazolil substituído, oxadiazolil, oxadiazolil substituído, tetrazolil e tetrazolil substituído.
Quando R1 é um substituinte aromático, por exemplo, aril ou heteroaril, R1 pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em C1-X0 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3_7 cicloalquil, aril, heteroaril, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb e - SO2NRaRb.
Em uma modalidade, um R2 preferido é um membro selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci_5 alquil, Ci_5 haloalquil, e o subscrito q é um número inteiro de 0 a 2.
Em outra modalidade preferida, D é O. Em compostos de Fórmula II, quando D é O, um grupo R1 preferido é selecionado do grupo que consiste em -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, aril, heteroaril, aril substituído e heteroaril substituído. Quando R1 é um substituinte aromático, R1 é selecionado preferivelmente do grupo que consiste em piridil, piridil substituído, pirimidinil, pirimidinil substituído, pirazinil, pirazinil substituído, piridazinil, piridazinil substituído, fenil, fenil substituído, imidazolil, triazolil, triazolil substituído, imidazolil substituído, oxazolil, oxazolil substituído, tiazolil, tiazolil substituído, oxadiazolil, oxadiazolil substituído, tetrazolil e tetrazolil substituído.
Adicionalmente, quando D é O e R1 é um substituinte aromático, por exemplo, aril ou heteroaril, R1 pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3-7 cicloalquil, aril, heteroaril, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb e -SO2NRaRb.
Ainda outra modalidade desta invenção é um composto de Fórmula II nos quais J, K, TeU são todos C. Nessa 2 0 modalidade, um grupo R1 preferido é selecionado do grupo que consiste em -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, aril, heteroaril, aril substituído e heteroaril substituído. Quando R1 é um substituinte aromático, R1 é selecionado preferivelmente do grupo que consiste em piridil, piridil substituído, pirimidinil, pirimidinil substituído, pirazinil, pirazinil substituído, piridazinil, piridazinil substituído, fenil, fenil substituído, imidazolil, triazolil, triazolil substituído, imidazolil substituído, oxazolil, oxazolil substituído, tiazolil, tiazolil substituído, oxadiazolil, oxadiazolil substituído, tetrazolil e tetrazolil substituído. Além disso, quando J, Κ, T e U são, todos, C, e R1 é um substituinte aromático, por exemplo, aril ou heteroaril, R1 pode ser substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3-7 cicloalquil, aril, heteroaril, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb e -SO2NRaRb.
Uma modalidade desta invenção compreende compostos de Fórmula II nos quais o subscrito ρ é um número inteiro de 1 a 3 e cada R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, CN, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos referidos grupos heterociclo, dos referidos grupos aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com de um a quatro substituintes selecionados independentemente de halo, oxo, C1^ alquil, Ci-4 haloalquil, C3.7 cicloalquil, CN, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaSO2Rb e -SO2NRaRb e em que o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
Ainda outro aspecto desta invenção fornece compostos de Fórmula II nos quais J, Κ, T e U são todos C; um grupo R1 preferido é selecionado do grupo que consiste em -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, aril, heteroaril, aril substituído e heteroaril substituído. Quando R1 é um substituinte aromático, R1 é selecionado preferivelmente do grupo que consiste em piridil, piridil substituído, pirimidinil, pirimidinil substituído, pirazinil, pirazinil substituído, piridazinil, piridazinil substituído, fenil, fenil substituído, imidazolil, triazolil, triazolil substituído, imidazolil substituído, oxazolil, oxazolil substituído, tiazolil, tiazolil substituído, oxadiazolil, oxadiazolil substituído, tetrazolil e tetrazolil substituído; e o subscrito ρ é um número inteiro de 1 a 3 e cada R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos referidos grupos heterociclo, dos referidos grupos aril e heteroaril é opcionalmente substituído com de um a quatro substituintes selecionados independentemente de halo, oxo, Ci-4 alquil, Ci-4 haloalquil, C3_7 cicloalquil, CN, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaSO2Rb, e -SO2NRaRb e em que o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2. Opcionalmente, R1 é substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3_7 cicloalquil, aril, heteroaril, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb e -SO2NRaRb.
Uma modalidade adicional dos compostos da invenção são compostos de Fórmula II, nos quais pelo menos um de J, Κ, T e U é N. Nessa modalidade, D é 0, S, ou NR8. Uma modalidade preferida de Fórmula II fornece
compostos nos quais pelo menos umdeJ, K, TeUéNeDé 0.
Em compostos de Fórmula II quando pelo menos um de J, Κ, T e U é N e D é 0, um grupo R1 preferido é selecionado do grupo que consiste em -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Rai aril, heteroaril, aril substituído e heteroaril substituído. Quando R1 é um substituinte aromático, R1 é selecionado preferivelmente do grupo que consiste em piridil, piridil substituído, pirimidinil, pirimidinil substituído, pirazinil, pirazinil substituído, piridazinil, piridazinil substituído, fenil, fenil substituído, imidazolil, imidazolil substituído, triazolil, triazolil substituído, oxazolil, oxazolil substituído, tiazolil, tiazolil substituído, oxadiazolil, oxadiazolil substituído, tetrazolil e tetrazolil substituído; e o subscrito ρ é um número inteiro de 1 a 3 e cada R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos referidos grupos heterociclo, dos referidos grupos aril e heteroaril é opcionalmente substituído com de um a quatro substituintes selecionados independentemente de halo, oxo, Ci-4 alquil, Ci.4 haloalquil, C3_7 cicloalquil, CN, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaSO2Rb e -SO2NRaRb e em que o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2. Opcionalmente, R1 é substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em Ci-io alquil, Ci-I0 haloalquil, C3_7 cicloalquil, aril, heteroaril, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb e -SO2NRaRb.
Uma modalidade preferida fornece compostos de Fórmula II nos quais quando pelo menos um deJ, K, TeUéNeDé 3 0 0 e R1 é como descrito no parágrafo acima, o subscrito ρ é um número inteiro de 1 a 3 e cada R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, CNi NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos referidos grupos heterociclo, dos referidos grupos aril e heteroaril é opcionalmente substituído com de um a quatro substituintes selecionados independentemente de halo, oxo, Ci-4 alquil, Ci_4 haloalquil, C3.7 cicloalquil, CN, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)raRa, -NRaSO2Rb, e -SO2NRaRb e em que o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
Ainda outro composto de Fórmula II preferido fornece compostos nos quais J, T e U são todos C, e D é 0, S, ou NR8 .
Um composto de Fórmula II ainda mais preferido fornece compostos nos quais J, T e U são todos C, e D é 0.
Para compostos de Fórmula II quando J, TeU são todos C, e D é O, o grupo R7 é um membro selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci-I0 alquil, C1-I0 haloalquil, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 5 membros, e um grupo heteroaril de 5 a 6 membros e em que o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2. Grupos R7 preferidos são selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, C1-S alquil, C1-S haloalquil, -SORa, -SO2Ra e grupo heteroaril de 5 membros. Grupos R7 ainda mais preferidos 3 0 são selecionados independentemente do grupo que consiste em flúor, cloro, metil, etil, -CF3, -SO2CH3, imidazolil, triazolil, e tetrazolil e em que o subscrito ρ é um número inteiro de 1 a 2.
Na Fórmula II, quando J, TeU são todos C e D é O, compostos preferidos são compostos nos quais o grupo R7 é um membro selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 5 membros e um grupo heteroaril de 5 a 6 membros e em que o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2, e cada R2 é um membro selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci.5 alquil, Ci.5 haloalquil, e o subscrito q é um número inteiro de 0 a 2. Grupos R7 preferidos são selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, Ci-5 alquil, Ci_5 haloalquil, -SORa, -SO2Ra e grupo heteroaril de 5 membros. Grupos R7 ainda mais preferidos são selecionados independentemente do grupo que consiste em flúor, cloro, metil, etil, -CF3, -SO2 Ci.3 alquil, imidazolil, triazolil e tetrazolil, e em que o subscrito ρ é um número inteiro de 1 a 2.
Outra modalidade da invenção fornece compostos de Fórmula II nos quais, quando J, T e U são todos C, e D é 0, o grupo R7 é um membro como descrito acima e R1 é selecionado do grupo que consiste em -X1-CORa, -X1CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, aril, heteroaril, aril substituído e heteroaril substituído. Um grupo R1 preferido é selecionado do grupo que consiste em aril, heteroaril, aril substituído e heteroaril substituído. Ainda mais preferidos são os 3 0 compostos nos quais R1 é selecionado do grupo que consiste em piridil, piridil substituído, pirimidinil, pirimidinil substituído, pirazinil, pirazinil substituído, piridazinil, piridazinil substituído, fenil, fenil substituído, imidazolil, triazolil, triazolil substituído, imidazolil substituído, oxazolil, oxazolil substituído, tiazolil, tiazolil substituído, oxadiazolil, oxadiazolil substituído, tetrazolil e tetrazolil substituído. Ainda mais preferidos são os compostos nos quais R1 é selecionado do grupo que consiste em pirimidinil, pirimidinil substituído, oxadiazolil, oxadiazolil substituído e -X1-CO2Ra e em que X1 é uma ligação.
Compostos da invenção preferidos adicionais são compostos nos quais, J, TeU são todos C; eDéO, XéS, Y é C, Z é N; R1 é selecionado do grupo que consiste em pirimidinil, pirimidinil substituído, piridil e piridil substituído, cada R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor e tetrazolil.
Em um aspecto, esta invenção fornece um método de tratamento de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em diabetes Tipo I, diabetes Tipo II e síndrome metabólica. O método compreende a administração a um indivíduo que necessita de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou de Fórmula II.
Outro aspecto desta invenção fornece métodos de
estimulação da produção de insulina em um mamífero que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou de Fórmula II ao mamífero. Em um aspecto, a célula-beta do pâncreas é estimulada para 3 0 produzir insulina. Ainda outro aspecto desta invenção fornece métodos de estimulação da secreção ou produção de insulina glicose- dependente em um mamífero que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou de Fórmula II ao mamífero. Em um aspecto, a célula-beta do pâncreas é estimulada para secretar insulina.
Um aspecto adicional desta invenção é um método de redução da glicemia em um mamífero. 0 método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou de Fórmula II ao mamífero. O método ainda compreende etapas para medir os níveis sangüíneos de glicose, antes e depois da administração de um composto da invenção. Os níveis sangüíneos de glicose são facilmente medidos por numerosos dispositivos para monitoramento de glicose disponíveis comercialmente que medem a glicemia a partir de amostras de sangue ou urina. A glicemia também pode ser medida por glicosímetros disponíveis comercialmente que não necessitam de amostras de sangue ou urina. 0 Exemplo Biológico 5 fornece métodos de medição dos níveis de glicose.
Em outra modalidade, esta invenção fornece um método de redução de triglicerídeos sangüíneos em um mamífero. 0 método compreende a administração uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ou de Fórmula II ao mamífero. 0 método ainda compreende etapas para medir os níveis sangüíneos de triglicerídeos, antes e depois da administração de um composto da invenção. Os níveis sangüíneos de triglicerídeos são facilmente medidos por numerosos dispositivos disponíveis comercialmente que medem 3 0 os níveis sangüíneos de triglicerídeo a partir de amostras de sangue. O Exemplo Biológico 6 fornece métodos de medição dos níveis de triglicerídeos. Preparação de Compostos da invenção
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de diversas formas familiares àqueles habilitados na técnica de síntese orgânica. A via sintética de compostos na presente invenção não se limita aos métodos apresentados abaixo ou como fornecidos nos Exemplos. Compostos individuais podem necessitar de manipulação das condições a fim de acomodar vários grupos funcionais, e podem necessitar do uso apropriado de grupos de proteção. A purificação, se necessária, pode ser obtida em uma coluna de sílica gel eluída com o sistema de solvente orgânico apropriado. Além disso, pode ser empregada HPLC de fase reversa ou recristalização.
Um aspecto da presente invenção fornece métodos de aumento dos níveis intracelulares de AMP cíclico (AMPc) em uma célula que expressa GPR119. 0 método compreende a exposição de uma célula que expressa GPR119 a um composto como aqui descrito. Os níveis de AMP cíclico são determinados pelos métodos aqui revelados. Células preferidas que expressam GPR119 são células pancreáticas, células da ilhota, células-beta, células endócrinas intestinais, e células L ou células K.
Compostos de tiazol de Fórmula I selecionados podem ser preparados com o uso dos métodos descritos de forma geral no Esquema 1. Esquema 1
R->
s o /- { .11 + cu A --
R1'' 'NH2 R2 r
Ri
De acordo com o Esquema 1, uma tioamida pode ser
condensada com uma clorometil cetona para formar um intermediário tiazol adequado. As manipulações dos grupos R1 e R2 podem ser realizadas como apresentado nos Exemplos abaixo.
Similarmente, compostos de oxadiazol de Fórmula I
podem ser preparados como mostrado de forma geral no Esquema 2.
Esquema 2
1 NH
.OH -^ R1 ,-nN..-R
Ri ==N -R·) N -R1 .. ,
H N- O
Aqui, o tratamento de uma nitrila adequada com NH2OH HCl na presença de K2CO3 (etapa 1) fornece a N-hidróxi amidina, que pode ser convertida em compostos de oxadiazol
2 0 usando, por exemplo, R2COOH, isobutilcloroformato e
trietilamina. Como acima, a manipulação posterior de Ri e R2 pode ser realizada como apresentado nos Exemplos abaixo. Composições e métodos de tratamento
De acordo com a presente invenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I pode ser usada para a preparação de uma composição farmacêutica útil para o tratamento de diabetes Tipo II e/ou redução do nível plasmático de glicose. Além disso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I pode
3 0 ser usada para a preparação de uma composição farmacêutica útil para o tratamento de outras indicações que incluem diabetes como um componente, por exemplo, sindrome metabólica, além de indicações que podem ser melhoradas em conseqüência da produção aumentada de insulina (por exemplo, os estágios iniciais do diabetes Tipo I) .
As composições da invenção podem incluir compostos de Fórmula I e Fórmula II, sais farmaceuticamente aceitáveis destes, ou um precursor hidrolisável deste. Em geral, o composto é misturado com veículos ou excipientes adequados em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Os termos "dose terapeuticamente eficaz" , "quantidade terapeuticamente eficaz" ou, de forma intercambiável, "dose
farmacologicamente aceitável" ou "quantidade
farmacologicamente aceitável" significam que uma quantidade suficiente do composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável estarão presentes a fim de se obter um resultado desejado, por exemplo, o alívio de um sintoma ou complicação do diabetes Tipo II.
Os compostos de Fórmula I e Fórmula II que são usados
2 0 nos métodos da presente invenção podem ser incorporados em
diversas formulações para administração terapêutica. Mais particularmente, os compostos de Fórmula I e Fórmula II podem ser formulados em composições farmacêuticas por combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis apropriados, e podem ser formulados em preparações em formas sólidas, semi-sólidas, líquidas ou gasosas, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, drágeas, géis, caldos, pomadas, soluções, supositórios, injeções, inalantes e aerossóis. Dessa forma,
3 0 a administração dos compostos pode ser obtida de várias formas, incluindo administração oral, bucal, retal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica e/ou intratraqueal. Além disso, o composto pode ser administrado de uma forma local, e não sistêmica, em uma formulação de depósito ou de liberação sustentada. Além disso, os compostos podem ser administrados em um lipossomo.
Os compostos de Fórmula I e Fórmula II podem ser formulados com excipientes, diluentes ou veículos comuns, e compactados em comprimidos, ou formulados como elixires ou soluções para administração oral conveniente, ou administrados pela via intramuscular ou intravenosa. Os compostos podem ser administrados por via transdérmica, e podem ser formulados como formas de dosagem de liberação sustentada e semelhantes. Os Compostos de Fórmula I ou de Fórmula II podem ser administrados isoladamente, em combinação entre eles, ou podem ser usados em combinação com outros compostos conhecidos (veja "Terapia combinada" abaixo).
2 0 Formulações adequadas para uso na presente invenção
são encontradas em "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Company (1985) Philadelphia, PA, 17a Edição), que é aqui incorporado por referência. Além disso, para uma breve revisão sobre os métodos para a liberação de fármacos, veja Langer, Science (1990) 249: 1.527-1.533, que é aqui incorporado por referência. As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser fabricadas de uma forma que é conhecida por aqueles habilitados na técnica, ou seja, por meio de processos convencionais de mistura,
3 0 dissolução, granulação, produção de drágeas, trituração, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou
Iiofilização. Os métodos e excipientes seguintes são meramente exemplares e não são de modo algum limitantes.
Para injeção, os compostos podem ser formulados em preparações por sua dissolução, suspensão ou emulsificação em um solvente aquoso ou não aquoso, por exemplo, óleos vegetais ou outros óleos similares, glicerídeos sintéticos de ácido alifático, ésteres de ácidos alifáticos superiores ou propileno glicol; e, se desejado, com aditivos convencionais, tais como solubilizantes, agentes isotônicos, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, estabilizantes e conservantes. De preferência, os compostos da presente invenção podem ser formulados em soluções aquosas, preferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hanks, solução de Ringer ou tampão de solução salina fisiológica. Para administração transmucosa, são usados na formulação penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada. Esses penetrantes são geralmente conhecidos na técnica. 2 0 Para administração oral, os compostos de Fórmula I ou
de Fórmula II podem ser formulados facilmente por combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis que são bem conhecidos na técnica. Esses veículos permitem que os compostos sejam formulados como comprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas, emulsões, suspensões lipofílicas e hidrofílicas, líquidos, géis, xaropes, caldos, suspensões e semelhantes, para ingestão oral por um paciente a ser tratado. As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas por mistura dos compostos com um excipiente sólido, opcionalmente triturando-se a mistura resultante, e processando-se a mistura de grânulos, após adição de auxiliares adequados, se desejado, para se obter comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados são, em particular, enchimentos como, por exemplo, açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetil- celulose, carboximetilcelulose sódica e/ou
polivinilpirrolidona. Se desejado, podem ser adicionados agentes de desintegração, tais como a polivinil pirrolidona entrecruzada, ágar ou ácido algínico ou um sal deste como, por exemplo, alginato de sódio.
Núcleos de drágeas são fornecidos com revestimentos adequados. Para essa finalidade, podem ser usadas soluções concentradas de açúcar, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos ou misturas solventes adequadas. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou aos revestimentos das drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses do composto ativo.
Preparações farmacêuticas que podem ser usadas incluem cápsulas push-fit feitas de gelatina, além de cápsulas macias, lacradas, feitas de gelatina e um plastificante, por exemplo, glicerol ou sorbitol. As cápsulas push-fit podem conter os ingredientes ativos em mistura com um enchimento como, por exemplo, lactose, aglutinantes como, por exemplo, amidos, e/ou lubrificantes como, por exemplo, talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietileno 5 glicóis líquidos. Além disso, podem ser acrescentados estabilizantes. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens adequadas para essa administração.
Para administração bucal, as composições podem assumir a forma de comprimidos ou losangos formulados de forma convencional.
Para administração por inalação, os compostos para uso de acordo com a presente invenção são liberados convenientemente na forma de uma apresentação de spray em 15 aerossol por embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um prope lente adequado, por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano,
diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado, ou por inaladores de pó seco sem propelente. No 20 caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada pelo fornecimento de uma válvula para liberar uma quantidade metrificada. Cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina, para uso em um inalador ou insuflador, podem ser formulados que contêm uma mistura em
2 5 pó do composto e uma base de pó adequada como, por exemplo,
lactose ou amido.
Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção em bolo ou infusão contínua. As formulações para injeção podem ser
3 0 apresentadas em forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes multidoses, com um conservante adicionado. As composições podem assumir as formas de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formuladores como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes.
As formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em uma forma hidrossolúvel. Adicionalmente, suspensões dos compostos ativos podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos como, por exemplo, óleo de gergelim ou ésteres sintéticos de ácido graxo como, por exemplo, oleato de etila ou triglicerídeos, ou lipossomos. Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentem a viscosidade da suspensão, por exemplo, sódio carboximetil celulose, sorbitol ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizantes adequados ou agentes que aumentem a solubilidade dos compostos que permitam a preparação de soluções altamente concentradas. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril sem pirogênio, antes do uso.
Os compostos também podem ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, que contêm bases convencionais de supositório como, por exemplo, manteiga de cacau, carbowaxes, polietileno glicóis ou outros glicerídeos, todos derretendo na temperatura corporal, embora estejam solidificados em temperatura ambiente. Além das formulações descritas previamente, os compostos também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Essas formulações de longa ação podem ser administradas por implantação (por exemplo, por via subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Dessa forma, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
Alternativamente, podem ser empregados outros sistemas de liberação para compostos farmacêuticos hidrofóbicos. Lipossomos e emulsões são exemplos bem conhecidos de veículos de liberação ou veículos para fármacos hidrofóbicos. Em uma modalidade atualmente preferida, podem ser empregados lipossomos de circulação longa, ou seja, lipossomos protegidos. Esses lipossomos são descritos de forma geral em Woodle, e cols., Patente U.S. N0 5.013.556. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados por meios de liberação controlada e/ou dispositivos de liberação, tais como aqueles descritos nas Patentes U.S. NoS 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123 e 4.008.719.
Certos solventes orgânicos como, por exemplo, dimetilsulfóxido ("DMSO"), também podem ser empregados, embora normalmente ao custo de uma maior toxicidade. Adicionalmente, os compostos podem ser liberados com o uso de um sistema de liberação sustentada, por exemplo, matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos que contêm o agente terapêutico. Foram estabelecidos vários tipos de materiais de liberação sustentada e todos são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Cápsulas de liberação sustentada podem, dependendo de sua natureza química, liberar os compostos por poucas horas até mais de 100 dias.
As composições farmacêuticas também podem compreender veículos ou excipientes de fase sólida ou em gel adequados. Exemplos desses veículos ou excipientes incluem, sem limitação, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros como, por exemplo, polietileno glicóis.
Composições farmacêuticas adequadas ao uso na presente invenção incluem composições nas quais os ingredientes ativos estão contidos em uma quantidade terapeuticamente eficaz. A quantidade de composição administrada, evidentemente, irá variar, dependendo do indivíduo tratado, do peso do indivíduo, da gravidade da doença, da forma de administração e da avaliação do médico responsável pela prescrição. A determinação de uma quantidade eficaz está incluída no conhecimento daqueles habilitados na técnica, especialmente à luz da revelação detalhada aqui fornecida.
Para qualquer composto usado no método da presente invenção, uma dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura de células, modelos animais ou microdosagem de indivíduos humanos.
Além disso, a toxicidade e a eficácia terapêutica dos compostos aqui descritos podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padronizados em culturas de células ou em animais experimentais, por exemplo, por determinação da LD50, (a dose letal para 50% da população) e da ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 5 0% da população). A proporção de doses entre o efeito tóxico e terapêutico é o índice terapêutico, e pode ser expressa como a proporção entre LD50 e ED50. Compostos que exibem índices terapêuticos elevados são preferidos. Os dados obtidos por esses ensaios de cultura de células e de estudos animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem que não seja toxica para uso em seres humanos. A dosagem desses compostos se situa preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro dessa faixa, dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. A formulação, a via de administração e a dosagem exatas podem ser escolhidas pelo médico do indivíduo à luz da condição do paciente (veja, por exemplo, Fingi, e cols. , 1975 Em: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Capítulo 1).
A quantidade de composto ativo que pode ser combinada com um material de transporte para produzir uma única forma de dosagem irá variar, dependendo da doença tratada, da espécie de mamífero e do modo de administração em particular. No entanto, como diretriz geral, doses unitárias adequadas para os compostos da presente invenção podem conter, por exemplo, preferivelmente entre 0,1 mg até cerca de 1.000 mg do composto ativo. Uma dose unitária preferida é entre 1 mg até cerca de 100 mg. Uma dose unitária mais preferida é entre 1 mg até cerca de 2 0 mg. Essas doses unitárias podem ser administradas mais de uma vez por dia, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes ao dia, mas preferivelmente I ou 2 vezes por dia, de tal forma que a dosagem total para um adulto de 7 0 kg esteja na faixa de 0,001 a cerca de 15 mg por kg de peso do indivíduo por administração. Uma dosagem preferida é de 0,01 a cerca de
1,5 mg por kg de peso do indivíduo por administração, e essa terapia pode se prolongar por várias semanas ou meses e, em alguns casos, anos. Será subentendido, no entanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente em particular dependerá de diversos fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado; a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do indivíduo tratado; o momento e a via de administração; a taxa de excreção; outros fármacos que foram administrados previamente; e a gravidade da doença em particular submetida à terapia, como está dentro dos conhecimentos daqueles habilitados na técnica.
Uma dosagem típica pode ser de um comprimido de 1 mg até cerca de 20 mg tomados uma vez por dia ou várias vezes por dia, ou uma cápsula ou um comprimido de liberação programada tomado uma vez por dia e contendo um teor proporcionalmente maior do ingrediente ativo. O efeito de liberação programada pode ser obtido por materiais de cápsula que se dissolvem em diferentes valores de pH, por cápsulas que liberam lentamente por pressão osmótica, ou por qualquer outro meio conhecido de liberação controlada.
Pode ser necessário usar dosagens fora dessas faixas em alguns casos, como ficará evidente para aqueles habilitados na técnica. Além disso, observa-se que o médico responsável pelo tratamento saberá como e quando interromper, ajustar ou terminar a terapia em conjunto com a resposta individual do paciente.
Terapia, combinada
Como observado acima, os compostos da presente invenção serão usados, em alguns casos, em combinação com outros agentes terapêuticos para a produção de um efeito desejado. A seleção de agentes adicionais dependerá, em grande parte, da terapia-alvo desejada (veja, por exemplo, Turner N., e cols. , Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner S., Diabetes Care (1998) 21: 160-178; e DeFronzo R., e cols. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4). Vários estudos investigaram os benefícios de terapias combinadas com agentes orais (veja, por exemplo, Mahler R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1.165-71; "United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS" 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin C.W. (ed.), "Current Therapy in Endocrinology and Metabolism", 6a Edição (Mosby- Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson J., e cols., Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff R., e cols., Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff R., e cols., Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; e Iwamoto Y., e cols., Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich P., Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U). Esses estudos indicam que a modulação do diabetes pode ser ainda mais aumentada pela adição de um segundo agente ao regime terapêutico. A terapia combinada inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto que possui a estrutura geral de Fórmula I ou Fórmula II e um ou mais agentes ativos adicionais, além da administração de um composto de Fórmula I ou de Fórmula II e cada agente ativo em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto de Fórmula I ou de Fórmula II e um inibidor de DPP-IV podem ser administrados ao indivíduo humano juntos em uma única composição de dosagem oral, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula, ou 5 cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas. Quando são usadas formulações de dosagem separadas, um composto de Fórmula I ou de Fórmula II e um ou mais agentes ativos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo (ou seja, concomitantemente),
ou em momentos escalonados separadamente (ou seja, seqüencialmente). Entende-se que a terapia combinada inclui todos esses regimes.
Um exemplo de terapia combinada pode ser observado na modulação (prevenção do surgimento dos sintomas ou das 15 complicações associadas) do diabetes (ou tratamento, prevenção ou redução do risco de desenvolvimento de diabetes e de seus sintomas, complicações e distúrbios relacionados) , em que os compostos de Fórmula I ou de Fórmula II podem ser usados eficazmente em combinação com,
2 0 por exemplo, biguanidas (por exemplo, metformina);
tiazolidinadionas (por exemplo, ciglitazona, pioglitazona, troglitazona e rosiglitazona); inibidores da dipeptidil- peptidase-4 ("DPP-IV") (por exemplo, vildagliptina e sitagliptina); agonistas do receptor de peptídeo glucagon- 25 Iike 1 ("GLP-1") (por exemplo, exenatida) (ou miméticos de GLP-1); agonistas ou agonistas parciais de PPAR gama; agonistas ou agonistas parciais duplos de PPAR alfa e PPAR gama; agonistas ou agonistas parciais duplos de PPAR delta e PPAR gama; agonistas ou agonistas parciais de pan-PPAR;
3 0 desidroepiandrosterona (também denominada DHEA ou seu sulfato éster conjugado, DHEA-SO4); anti-glicocorticóides; inibidores de TNF-α; inibidores de β-glicosidase (por exemplo, acarbose, miglitol e voglibose); sulfoniluréias (por exemplo, clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, 5 tolazamida, gliburida, gliclazida, glinase, glimepirida e glipizida); pranlintida (um análogo sintético do hormônio humano amilina); outros secretagogos de insulina (por exemplo, repaglinida, gliquidona e nateglinida); insulina (ou miméticos de insulina); antagonistas do receptor de 10 glucagon; peptídeo inibidor gástrico ("GIP"); ou miméticos de GIP; bem como os agentes ativos discutidos abaixo para o tratamento de obesidade, hiperlipidemia, aterosclerose e/ou síndrome metabólica.
Outro exemplo de terapia combinada pode ser observado no tratamento de obesidade ou de distúrbios relacionados à obesidade, em que os compostos de Fórmula I ou de Fórmula
II podem ser usados eficazmente em combinação, por exemplo, com fenilpropanolamina, fenteramina; dietilpropion; mazindol; fenfluramina; dexfenfluramina; fentiramina, 20 agentes agonistas do adrenoceptor β-3; sibutramina; inibidores da lipase gastrointestinal (por exemplo, orlistat); e leptinas. Outros agentes usados no tratamento de obesidade ou distúrbios relacionados à obesidade nos quais os compostos de Fórmula I ou de Fórmula II podem ser
2 5 usados eficazmente em combinação são, por exemplo,
antagonistas do receptor de canabinóide-1 ("CB-1") (por exemplo, rimonabant); agonistas ou agonistas parciais de PPAR delta; agonistas ou agonistas parciais duplos de PPAR alfa e PPAR delta; agonistas ou agonistas parciais duplos
3 0 de PPAR delta e PPAR gama; agonistas ou agonistas parciais de pan-PPAR; neuropeptídeo Y; enterostatina;
colecitoquinina; bombesina; amilina; receptores de histamina H3; receptores de dopamina D2; hormônio estimulador de melanócito; fator de liberação de corticotrofina; galanina; e ácido gama amino butírico (GABA) .
Ainda outro exemplo de terapia combinada pode ser observado na modulação de hiperlipidemia (tratamento de hiperlipidemia e de suas complicações relacionadas), em que 10 os compostos de Fórmula I ou de Fórmula II podem ser usados eficazmente em combinação, por exemplo, com estatinas (por exemplo, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e sinvastatina), inibidores de CETP (por exemplo, torcetrapib); um inibidor da absorção de 15 colesterol (por exemplo, ezetimiba); agonistas ou agonistas parciais de PPAR alfa; agonistas ou agonistas parciais de PPAR delta; agonistas ou agonistas parciais duplos de PPAR alfa e PPAR delta; agonistas ou agonistas parciais duplos de PPAR alfa e PPAR gama; agonistas ou agonistas parciais
2 0 duplos de PPAR delta e PPAR gama; agonistas ou agonistas parciais de pan-PPAR; derivados do ácido fenofíbrico (por exemplo, gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato); resinas de ligação de ácido biliar (por exemplo, colestipol ou colestiramina); ácido nicotínico;
2 5 probucol; betacaroteno; vitamina E; ou vitamina C.
Um exemplo adicional de terapia combinada pode ser observado na modulação de aterosclerose, em que um composto de Fórmula I ou de Fórmula II é administrado em combinação com um ou mais dos seguintes agentes ativos: um agente
3 0 anti-hiperlipidêmico; um agente de aumento do HDL plasmático; um agente anti-hipercolesterolêmico, por exemplo, um inibidor da biossíntese de colesterol, por exemplo, um inibidor da hidroximetilglutaril (HMG) CoA redutase (também denominado estatinas, por exemplo, 5 lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina e atorvastatina); um inibidor da HMG-CoA sintase; um inibidor da esqualeno epoxidase; ou um inibidor da esqualeno sintetase (também conhecido como inibidor da esqualeno sintase); um inibidor da acil-coenzima A colesterol 10 aciltransferase (ACAT), por exemplo melinamida; probucol; ácido nicotínico e os sais deste, e niacinamida; um inibidor da absorção de colesterol, por exemplo, ]3- sitosterol; uma resina de troca aniônica seqüestrante de ácido biliar, por exemplo, colestiramina, colestipol ou 15 derivados dialquilaminoalquil de uma dextrana entrecruzada; um indutor do receptor de LDL; fibratos, tais como clofibrato, bezafibrato, fenofibrato e genfibrizol; vitamina Bs (também conhecida como piridoxina) e os sais farmaceuticamente aceitáveis desta, por exemplo, o sal de 20 HCl; vitamina Bi2 (também conhecida como cianocobalamina) ; vitamina B3 (também conhecida como ácido nicotínico e niacinamida); vitaminas antioxidantes, tais como vitamina C e E e betacaroteno; um beta-bloqueador; um antagonista de angiotensina II; um inibidor da enzima conversora de 25 angiotensina; agonistas ou agonistas parciais de PPAR alfa; agonistas ou agonistas parciais de PPAR delta; agonistas ou agonistas parciais de PPAR gama; agonistas ou agonistas parciais duplos de PPAR alfa e PPAR delta; agonistas ou agonistas parciais duplos de PPAR alfa e PPAR gama;
3 0 agonistas ou agonistas parciais duplos de PPAR delta e PPAR gama; agonistas ou agonistas parciais de pan-PPAR; e um inibidor da agregação plaquetária como, por exemplo, antagonistas do receptor de fibrinogênio (ou seja, antagonistas do receptor da glicoproteína IIb/IIIa de 5 fibrinogênio) e aspirina. Como observado acima, os compostos de Fórmula I ou de Fórmula II podem ser administrados em combinação com mais de um agente ativo adicional, por exemplo, uma combinação de um composto de Fórmula I ou de Fórmula II com um inibidor de HMG-CoA 10 redutase (por exemplo, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e sinvastatina) e aspirina, ou um composto de Fórmula I ou de Fórmula II com um inibidor de HMG-CoA redutase e um {3-bloqueador.
Adicionalmente, uma quantidade eficaz de um composto 15 de Fórmula I ou de Fórmula II e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes ativos selecionados do grupo que consiste em: um agente anti- hiperlipidêmico; um agente de aumento do HDL plasmático; um agente anti-hipercolesterolêmico, por exemplo, um inibidor
2 0 da biossíntese de colesterol, por exemplo, um inibidor de
HMG-CoA redutase; um inibidor da HMG-CoA sintase; um inibidor da esqualeno epoxidase, ou um inibidor da esqualeno sintetase (também conhecido como inibidor da esqualeno sintase); um inibidor de acil-coenzima A 25 colesterol aciltransferase; probucol; ácido nicotínico e os sais deste; inibidores de CETP como, por exemplo, torcetrapib; um inibidor da absorção de colesterol como, por exemplo, ezetimiba; agonistas ou agonistas parciais de PPAR alfa; agonistas ou agonistas parciais de PPAR delta;
3 0 agonistas ou agonistas parciais duplos de PPAR alfa e PPAR delta; agonistas ou agonistas parciais duplos de PPAR alfa e PPAR gama; agonistas ou agonistas parciais duplos de PPAR delta e PPAR gama; agonistas ou agonistas parciais de pan- PPAR; niacinamida; um inibidor da absorção de colesterol;
5 uma resina de troca aniônica seqüestrante de ácido biliar; um indutor do receptor de LDL; clofibrato, fenofibrato, e gemfibrozil; vitamina B6 e os sais farmaceuticamente aceitáveis desta; vitamina Bi2; uma vitamina antioxidante; um β-bloqueador; um antagonista de angiotensina II; um 10 inibidor da enzima conversora de angiotensina; um inibidor da agregação plaquetária; um antagonista do receptor de fibrinogênio; aspirina; fentiraminas, agonistas do receptor adrenérgico β-3; sulfoniluréias, biguanidas, inibidores de β-glicosidase, outros secretagogos de insulina e insulina 15 podem ser usados em conjunto para a preparação de uma composição farmacêutica útil para os tratamentos descritos acima.
Um exemplo adicional de terapia combinada pode ser observado na modulação de síndrome metabólica (ou no 20 tratamento de síndrome metabólica e de seus sintomas, complicações e distúrbios relacionados), em que os compostos de Fórmula I ou de Fórmula II podem ser usados eficazmente em combinação, por exemplo, com os agentes ativos discutidos acima para a modulação ou o tratamento de 25 diabetes, obesidade, hiperlipidemia, aterosclerose e/ou seus respectivos sintomas, complicações e distúrbios relacionados.
Em uma modalidade adicional, um composto da presente invenção pode ser administrado em combinação com ácido halofênico, um éster de ácido halofênico, ou outro pró- fármaco de ácido halofênico, preferivelmente com 2- acetilaminoetil éster de ácido (-)-(4-clorofenil)-(3- trifluormetilfenoxi)-acético (metaglidasen).
Métodos de diagnóstico e/ou imagem Os compostos da presente invenção também são úteis em
métodos de diagnóstico e/ou imagem. Muitos métodos diretos estão disponíveis para avaliar a biodistribuição de um agente no corpo como, por exemplo, imagem de ressonância magnética ("MRI"), tomografia por emissão de pósitron 10 ("PET") e tomografia computadorizada por emissão de fóton único ("SPECT") . Cada um desses métodos pode detectar a distribuição de um composto dentro do corpo caso aquele composto contenha um átomo com as propriedades nucleares apropriadas. MRI detecta núcleos paramagnéticos; PET e 15 SPECT detectam a emissão de partículas do decaimento de radionúcleos.
A maioria dos agentes terapêuticos não é capaz de ser detectada por essas técnicas sem modificação. Dessa forma, para PET, é necessária a incorporação de um radionuclídeo
2 0 emissor de pósitron apropriado. Há relativamente poucos
isótopos emissores de pósitrons que sejam adequados à marcação de um agente terapêutico. O isótopo de carbono, 11C, tem sido usado para PET, mas possui uma meia-vida curta de 2 0,5 minutos. Conseqüentemente, as instalações 25 para a síntese e o uso estão tipicamente próximas a um cíclotron onde o material de partida precursor de 11C é gerado. Outros isótopos possuem meias-vidas ainda mais curtas. 13N possui uma meia-vida de 10 minutos e 15O possui uma meia-vida ainda mais curta de 2 minutos. As emissões de
3 0 ambos são mais energéticas, no entanto, do que aquelas de 11C, e foram feitos estudos de PET com esses isótopos (veja "Clinicai Positron Emission Tomography", "Mosby Year Book", 1992, K. F. Hubner, e cols., Capítulo 2). Outro isótopo útil, 18F, possui uma meia-vida de 110 minutos. Isso 5 permite tempo suficiente para a incorporação em um traçador radiomarcado, para purificação e para administração em um indivíduo humano ou animal. Compostos marcados com 18F foram usados em estudos do metabolismo de glicose e de localização da captação de glicose associada à atividade 10 cerebral. Por exemplo, 18F-L-fluordopa e outros análogos do receptor de dopamina também foram usados no mapeamento da distribuição do receptor de dopamina.
A imagem por SPECT emprega traçadores de isótopo que emitem fótons de alta energia (emissores γ-) . A gama de isótopos uteis é maior para PET, mas SPECT fornece menor resolução tridimensional. No entanto, SPECT é usada amplamente para se obter informações clinicamente significativas sobre ligação análoga, localização e taxas de depuração. Um isótopo útil para a imagem por SPECT é o 123I, um emissor γ- com uma meia-vida de 13,3 horas. Compostos maçados com 123I podem ser enviados a uma distância de até cerca de 1,6 quilômetros do local de produção, ou o próprio isótopo pode ser transportado para a síntese on site. Oitenta e cinco por cento das emissões do isótopo são fótons de 159 KeV, que são facilmente medidos pela instrumentação de SPECT em uso atualmente. Outros isótopos de halogênio podem servir para imagens por PET ou SPECT, ou para marcação convencional com traçador. Esses incluem 75Br, 76Br, 77Br e 82Br que possuem meias-vidas e características de emissão utilizáveis. Em geral, o meio químico existe para substituir qualquer porção de halogênio para os isótopos descritos. Portanto, as atividades bioquímicas ou fisiológicas de qualquer homólogo halogenado dos compostos descritos são agora disponíveis para uso por 5 aqueles habilitados na técnica, incluindo homólogos de halogênio de isótopo estável.
No contexto da presente invenção, são fornecidos métodos para o diagnóstico de uma doença ou condição selecionada de diabetes Tipo I e diabetes Tipo II, o método compreendendo:
(a) a administração a um indivíduo que possui (ou em risco para) uma doença ou condição desse tipo de uma quantidade para formação de imagem de um composto da invenção, em que o composto é marcado isotopicamente; e (b) a imagem do indivíduo para determinar o número, a
massa ou volume de células-beta pancreáticas ou células endócrinas da ilhota; ou para avaliar a função de células- beta pancreáticas ou de células endócrinas da ilhota.
De preferência, o composto é marcado com 11C ou 14C. Em
2 0 outras modalidades preferidas, a imagem é realizada por
meio de PET ou SPECT.
Kits
Além disso, a presente invenção fornece kits com doses unitárias dos compostos de Fórmula I ou de Fórmula II, em 25 doses orais ou injetáveis. Além dos recipientes que contêm as doses unitárias, haverá uma bula informativa que descreve o uso e os benefícios correspondentes dos fármacos no tratamento de diabetes Tipo II, obesidade, hiperlipidemia, aterosclerose e síndrome metabólica e/ou
3 0 seus respectivos sintomas, complicações e distúrbios relacionados. Compostos e doses unitárias preferidos são aqueles aqui descritos acima.
Para as composições, métodos e kits fornecidos acima, aqueles habilitados na técnica saberão que os compostos 5 preferidos para uso são aqueles compostos que são observados como preferidos acima. Compostos preferidos adicionais para as composições, métodos e kits são aqueles compostos fornecidos nos Exemplos não limitantes abaixo. EXEMPLOS 10 Seção experimental
Métodos gerais: todas as operações que envolvem umidade e/ou materiais sensíveis ao oxigênio foram realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio seco em instrumentais de vidro pré-secos. A menos que observado de 15 forma diferente, os materiais foram obtidos de fontes disponíveis comercialmente e usados sem purificação adicional.
A cromatografia instantânea (flash) foi realizada em gel de sílica 60 E. Merck (trama de 240-400) de acordo com 20 o protocolo de Still, Kahn, e Mitra (J. Org. Chem. (1978) 43, 2.923). A cromatografia de camada delgada foi realizada com o uso de placas pré-revestidas adquiridas de E. Merck (sílica gel 60 PF254, 0,25 mm) e os spots foram visualizados com luz ultravioleta, seguido por um reagente de coloração 25 apropriado.
Os espectros de ressonância nuclear magnética ("RNM") foram registrados em um espectrômetro de ressonância Varian Inova-400. As mudanças químicas de 1H RNM são dadas em partes por milhão (δ) downfield de tetrametilsilano ("TMS")
3 0 usando TMS ou o sinal do solvente residual (CHCl3 = δ 7,24, DMSO = δ 2,50) como padrão interno. As informações de 1H RNM são tabuladas no seguinte formato: número de prótons, multiplicidade (s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto), constante(s) de acoplamento (J) 5 em Hertz e, em casos selecionados, atribuição de posição. 0 prefixo app é ocasionalmente aplicado em casos em que a verdadeira multiplicidade do sinal era não resolvida e br indica que o sinal em questão era ampliado.
Preparação do intermediário 1: Éster terc-butíIico de ácido 4-(4 -clorometil-1iazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico
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tV-N Γ" "V" “Λ y v--· ci
A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-
tiocarbamoil-piperidina-l-carboxílico (4,9 g, 20 mmol) em acetona (80 ml), foram adicionados 1,3-dicloroacetona (3,3 g, 2 6 mmol), MgSO4 (3,6 g, 3 0 mmol) e MgCO3 (1,68 g, 20 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o 20 outro, resfriada e filtrada através de celite. 0 solvente foi removido In vacuo e o resíduo foi redissolvido com EtOAc (15 0 ml) . A solução resultante foi lavada sucessivamente com NaHSO3 5%, NaHCO3 saturado e salmoura. Após secagem (Na2SO4), o solvente foi removido para gerar o 25 produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 7,20 (1H, s) , 4,67 (2H, s) , 4,20 (2H, br), 3,16 (1H, m) , 2,87 (2H, m) , 2,09 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Preparação do intermediário 2: 2-[4-(4-Clorometil-tiazol-2- il)-piperidin-l-il]-5-etil-pirimidina
3 0 0 Intermediário 2 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 1 acima. s--o
Et
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1H RNM (DMSO-CJ5) : δ 8,45 (2H, d), 7,62 (1H, s), 4,79 (2H, s) , 4,61 (2H, m) , 3,41 (1H, m) , 3,24 (2H, m) , 2,52 (2H, q), 2,15 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,17 (3H, m). Preparação do intermediário 3: 4- [4-(4-Metanossulfonil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
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Uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(4- Metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l- carboxílico (615 mg, 1,36 mmol) em metanol (10 ml) foi tratada com 10 ml de HCl 4 N em dioxano. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 0 minutos. Então todos os solventes foram removidos in vacuo para gerar o produto desejado como um sal de HCl.
Preparação do intermediário 4: 4- [4-(4-Tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina 10
O Intermediário 4 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
1H RNM (DMS0-d5) : δ 9,98 (1H, s) , 7,82 (2H, m) , 7,63 (1H, s) , 7,28 (2H, m) , 5,19 (2H, s) , 3,01 (3H, m) , 2,54 (3H, m), 1,92 (2H, m), 1,54 (2H, m).
Preparação do intermediário 5: 4- [4-(2-Flúor-4- metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
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0 Intermediário 5 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 6: 4- [4-(2-Flúor-4-tetrazol-l- il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
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O Intermediário 6 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 7: 4-[4-(3-Flúor-4-tetrazol-l- il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
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HN N ,F
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0 Intermediário 7 foi preparado de uma forma análoga
3 0 ao Intermediário 3 acima.
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25 Preparação do intermediário 8: 4- [4-(2,6-Diflúor-4■ tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
S
F
O.
N N F NN
O Intermediário 8 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 9: 4-[4-(4-Pirrol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
S
HN / N
0 Intermediário 9 foi preparado de uma forma análoga
ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 10: (2-Piperidin-4-il-tiazol-4- ilmetil)-(4-tetrazol-l-il-fenil)-amina
S ■ /,
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0 Intermediário 10 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 11: 4 - [4 -(2-Metil-4-tetrazol-1- il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
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3 0 N* N O Intermediário 11 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 12: 4-[4-(2-Isopropil-5-metil-
4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
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í í " Ò'<\ /> N^n •i N _/ ■' N-N
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0 Intermediário 12 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 13: 4-[4-(2-Cloro-4-tetrazol-l- il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
0 Intermediário 13 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 14: Éster terc-butíIico de
ácido 4-(4-clorometil-oxazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico
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I Y N Cl
O.. .. . N .. J
T -
^·-. s·' ό
Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 4-(4-
hidroximetil-oxazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico (800 mg,
2,84 mmol) (obtido pela redução de éster terc-butílico de ácido 4-(4-etoxicarbonil-oxazol-2-il)-piperidina-l-
carboxílico que foi sintetizado de acordo com a Publicação
de Patente U.S. N0 2006/0135501 Al), TsCl (812 mg, 4,26 mmol) e trietilamina (I ml, 7 52 mg, 7,44 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. A solução resultante foi lavada sucessivamente com NaHSO3 5%, NaHCO3 saturado e salmoura. Após secagem (Na2SO4) , o solvente foi removido para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 7,53 (s, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 4,06 (m, 2H) , 2,89 (m, 3H) , 1,98 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H).
Preparação do intermediário 15: 4- [4-(4-Tetrazol-l-il- fenoximetil)-oxazol-2-il]-piperidina
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O Intermediário 15 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 16: 4- [4-(2-Flúor-4-tetrazol-l- il-fenoximetil)-oxazol-2-il]-piperidina
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0 Intermediário 16 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 17: 5-(2-Piperidin-4-il-tiazol-
4-ilmetóxi)-2-tetrazol-l-il-piridina
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0 Intermediário 17 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 18: (6-Flúor-piridin-3-il)-(2 piperidin-4-il-tiazol-4-ilmetil)-amina
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O Intermediário 18 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 19: 4- [4-(2,6-Diflúor-4- metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
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0 Intermediário 19 foi preparado de uma forma análoga
ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 20: 4-[4-(2-Piperidin-4-il- tiazol-4-ilmetóxi)-fenil]-morfolino
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0 Intermediário 2 0 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 21: 4-[4-(2-Piperidin-4-il- tiazol-4-ilmetóxi)-fenil]-morfolino
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O Intermediário 21 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 22: Éster terc-butíIico de ácido 4-(4-clorometil-tiazol-2-il)-3-metil-piperidina-l- carboxíIico
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0 Intermediário 22 foi preparado de uma forma análoga
ao Intermediário 1 acima.
Preparação do intermediário 23: 3-Metil-4- [4-(4-tetrazol-l- il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
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0 Intermediário 23 foi preparado de uma forma análoga
2 0 ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 24: 4-[4-(2-Flúor-4-tetrazol-1- il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-3-metil-piperidina
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0 Intermediário 24 foi preparado de uma forma análoga ao Intermediário 3 acima.
Preparação do intermediário 25: 4 -[4 -(4-Metanossulfonil- benziloximetil)-tiazol-2-il]-piperidina _____
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O Intermediário 2 5 foi preparado de uma forma análoga
ao Intermediário 3 acima.
Exemplo 1
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4-metanossulfonil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico s—,
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Uma mistura de terc-butílico de ácido 4-(4-clorometil- tiazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico éster (Intermediário
1, 463 mg, 1,46 mmol), 4-metanossulf onil - f enol (252 mg,
1,46 mmol) e K2CO3 (404 mg, 2,92 mmol) em acetona (25 ml) foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. Após resfriamento, o sólido foi filtrado através de um bloco de 20 celite. 0 filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi purificado em sílica gel (EtOAc-hexanos, 1:1) para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3) : δ 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (1H, s), 7,12 (2H, d,J= 8,8 Hz), 5,24 (2H, s), 4,21 (2H, br), 3,17 (1H, m) , 3,04 (3H, s), 2,88 (2H, m) , 25 2,11 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Os compostos nos Exemplos 2-19 foram sintetizados a partir de éster terc-butíIico de ácido 4 -(4-clorometil- tiazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico (Intermediário 1), 2- [4-(4-clorometil-tiazol-2-il)-piperidin-l-il]-5-etil- pirimidina (Intermediário 2), éster terc-butílico de ácido 4-(4-clorometil-oxazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico (Intermediário 14) ou com o fenol, tiofenol, amina ou anilina correspondente de uma forma similar àquela descrita no Exemplo 1. Aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica observarão que condições como, por exemplo, solvente (por exemplo, DMF, CH3CN) ; temperatura, base (por exemplo, NEt3, K2CO3, NaHCO3, Na2CO3, Cs2CO3) e concentração, podem ser selecionadas por meio de experimentação de rotina para otimizar os rendimentos. Adicionalmente, podem ser usados métodos de acoplamento alternativos que são bem conhecidos na técnica de síntese orgânica.
Exemplo 2
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4-imidazol-1-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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lH RNM (DMS0-d&) : δ 8,12 (1H, s) , 7,63 (2H, m) , 7,54 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,15 (2H, d ,J= 9,2 Hz), 7,05 (1H, s), 5,15 (2H, s), 3,98 (2H, m), 3,21 (1H, m), 2,87 (2H, m),
2,01 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,39 (9H, s).
Exemplo 3
Éster terc-butíIico de ácido 4 -[4 -(4-acetilamino- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico 1H RNM (DMSO-dg) : δ 9,77 (1H, s) , 7,57 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, d ,J = 9,0 Hz), 5,04 (2H, s), 3,98 (2H, m), 3,18 (1H, m), 2,82 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,99 (3H, s) , 1,51 (2H, m), 1,39 (9H, s).
Exemplo 4
Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(4-metóxi- benzenossulfoniloximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-
carboxílico S
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1H RNM (CDCl3): δ 7,60 (2H, d, J= 9,0 Hz), 7,24 (1H, s) , 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,50 (2H, s) , 4,10 (2H, m) , 3,85 (3H, s) , 2,99 (1H, m) , 2,82 (2H, m) , 1,89-1,92 (2H, m) , 1,53-1,57 (2H, m) , 1,46 (9H, s) .
Exemplo 5
Éster terc-butílico de ácido 4- [4-(4-[1,2,4]triazol-1-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 8,47 (1H, s) , 8,08 (1H, s), 7,58 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,24 (1H, s) , 7,11 (2H, d,J= 9,2 Hz), 5,21 (2H, s), 4,2 (2H, m), 3,18 (1H, m), 2,88 (2H, m), 2,11 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,47 (9H, s).
3 0 Exemplo 6 15
Éster terc-butíIico de ácido 4 -{4 -[4 -(2-oxo-pirrolidin-1- il)-fenoximetil]-tiazol-2-il}-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 7,50 (2H, d), 7,20 (1H, s) , 6,98 (2H, d), 5,17 (2H, s) , 4,20 (2H, br), 3,81(2H, m) , 3,18 (1H, m), 2,88 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,16 (4H, m), 1,73(2H, m), 1,46 (9H, s).
Exemplo 7
Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 8,94 (1H, s) , 7,61 (2H, d), 7,25
(1H, s) , 7,19 (2H, d), 5,21 (2H, s) , 4,20 (2H, br), 3,20 (1H, m) , 2,90 (2H, m) , 2,16 (2H, m) , 1,77 (2H, m) , 1,49 (9H, s) .
Exemplo 8
Éster terc-butílico de ácido 4 -[4 -(4-metanossulfonil-
fenilsulfanilmetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 7,7 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,00 (1H, s) , 4,24 (2H, s) , 4,3 (2H, m) ,
3,05 (1H, ra) , 2,95 (3H, s) , 2,78 (2H, m) , 1,99 (2H, m) , 1,62 (2H, m), 1,38 (9H, s).
Exemplo 9
4-{2-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-tiazol-4-
ilmetóxi}-benzenossulfonamida S
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1H RNM (DMSO-d<j) : δ 8, 24 (2H, s) , 7, 73 (2H, d) , 7, 64 (1H, s) , 7,20 (4H, m) , 5, 18 (2H, s) , 4, 67 (2H, m) , 3 , 38 (1H, m) , 3 , 01 (2H, m) , 2,47 (2H, m) , 2 , 08 (2H, m) , 1, 62 (2H, m), 1,53 (3H, m).
Exemplo 10
2-{4- [4-(2,6-Dicloro-4-metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-
2-il]-piperidin-l-il}-5-etil-pirimidina
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1H RNM (DMSO-d6) : δ 8,23 (2H, s) , 7,99 (2H, s) , 7,68
(1H, s) , 5,20 (2H, s) , 4,64 (2H, m) , 3,31 (3H, s) , 3,30 (1H, m), 3,0 (2H, m), 2,40 (2H, m), 1,98 (2H, m), 1,54 (2H, m), 1,15 (3H, m).
Exemplo 11
5-Etil-2 -{4 -[4-(3-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il] -
piperidin-l-il}-pirimidina
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1H RNM (CDCl3): δ 9,05 (1Η, s), 8,19 (2Η, s), 7,55-
7,10 (5Η, m) , 5,24 (2Η, s) , 4,83 (2Η, m) , 3,30 (1Η, m) , 3,04 (2Η, m), 2,47 (2Η, q, J = 7,6 Hz), 2,21 (2Η, m), 1,80 (2Η, τη) , 1, 19 (3Η, t, J = 7,6 Hz) .
Exemplo 12
5-Etil-2-(4-{4- [4-(5-metil-tetrazol-l-il)-fenoximetil]- tiazol-2-il}-piperidin-l-il)-pirimidina
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1H RNM (CDCl3): δ 8,19 (2H, s) , 7,38 (2H, d,J= 9,0 Hz), 7,26 (1H, s), 7,17 (2H, d,J= 9,0 Hz), 5,24 (2H, s),
4,84 (2H, m) , 3,31 (1H, m) , 3,05 (2H, m) , 2,58 (3H, s) , 2,47 (2H, q, J = 7,8 Hz), 2,22 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,20 (3H, t, J= 7,8 Hz) .
Exemplo 13
5-Etil-2-{4 -[4-(3-metil-4-metilsulfanil-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
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1H RNM (DMSO-CJ5): δ 8,23 (2H, s), 7,56 (1H, s), 7,16
(1H, m) , 6,90 (1H, m) , 6,86 (1H, m) , 5,06 (2H, s) , 4,67 (2H, m) , 3,55 (4H, m) , 3,01 (2H, m) , 2,48 (3H, s), 2,40 (2H, m), 2,09 (2H, m), 1,57 (2H, m), 1,09 (3H, m).
Exemplo 14
5-Etil-2-{4- [4-(4-metanossulfonil-3-metil-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
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1H RNM (DMSO-d^) : δ 8,13 (2H, s), 7,91 (1H, m) , 7, (1H, s) , 6,85 (2H, m) , 5,14 (2H, s), 4,76 (2H, m) , 3, (1H, m) , 2,98 (3H, s), 2,60 (3H, s) , 2,42 (2H, m) , 2, (2H, m), 1,97 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,13 (3H, m).
Exemplo 15
6-{2- [1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-tiazol-4 ilmetóxi}-benzo[1,3]oxatiol-2-ona
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1H RNM (DMSO-de) : δ 8,23 (2H, s), 7,64 (1H, m) , 7, (1H, s), 7,30 (1H, m) , 7,03 (1H, m) , 5,14 (2H, s) , 4, (2H, m) , 3,31 (1H, m) , 3,02 (2H, m) , 2,40 (2H, q) , 2, (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,12 (3H, t).
Exemplo 16
5-Etil-2 -{4 -[4-(4-trifluormetilsulfanil-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
S
1H RNM (DMSO-d5) : δ 8, 23 (2H, s) , 7, 63 (3H, m) , 7, (2H, m) , 5, 17 (2H, s) , 4 , 67 (2H, m) , 3 , 32 (1H, m) , 3, (2H, m) , 2, 40 (2H, q) , 2, 08 (2H, m) , 1,59 (2H, m) , 1, 20
23
15
62
64
09
18
01
13 (3Η, t) .
Exemplo 17
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(3-flúor-4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
5
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1H RNM (CDCl3) : δ 9, 04 (1H, s) , 7 , 79 (1H, m) , 7,29 (1H, s) , 7, 01 (2H, m) , 5, 24 (2H, s) , 4 , 22 (2H, m) , 3 , 19 (1H, m) , 2, 89 (2H, m) , 2 , 11 (2H, m) , 1, 74 (2H, m) , 1,48 (9H, s) .
Exemplo 18
Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(2-flúor-4-
metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-
carboxílico
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1H RNM (DMSO- ) : δ 7,79 (1H, m) , 7, 72 (1H, m) , 7 , 70 (1H, s) , 7, 57 (1H, m) , 5,31 (2H, s) , 3 , 99 (2H, m) , 3 , 21 (3H, s) , 3, 20 (1H, m) , 2 , 85 (2H, m) , 2, 02 (2H, m) , 1, 52 (2H, m), 1,39 (9H, s).
Exemplo 19
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(2-flúor-4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico 15
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1H RNM (CDCl3): δ 8,98 (s, 1Η) , 7,53 (m, 1Η) , 7,44 (τη,
1Η) , 7,31 (s, 1Η) , 7,27 (m, 1Η) , 5,31 (s, 2Η) , 4,21 (m, 2Η) , 3,16 (m, 1Η) , 2,89 (m, 2Η) , 2,11 (m, 2Η) , 1,74 (m, 2Η), 1,47 (s, 9Η).
Exemplo 2 0
5-Etil-2-{4- [4-(4-trifluormetanossulfinil-fenoximetil)-
tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina.
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A uma solução de 5-Etil-2-{4-[4-(4-
trifluormetilsulfanil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-
l-il } -pirimidina (Exemplo 16) em DCM em temperatura ambiente, foi adicionado ácido 3-cloro-
benzenocarboperoxóico (2 equivalentes). Deixou-se que a reação fosse agitada por 1,5 hora, e uma porção adicional de ácido 3-cloro-benzenocarboperoxóico (1 equivalente) foi adicionada à mistura de reação. A reação foi agitada em temperatura ambiente por mais 4 horas. A solução orgânica 25 foi lavada com bicarbonato de sódio; a camada orgânica foi isolada, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o produto desejado. 1H RNM (DMSO-de): δ 8,40 (2H, s), 7,58 (2H, d), 7,22 (1H, s) , 30 7,02 (2H, d,), 5,17 (2H, s), 3,74 (2H, m) , 3,16 (1H, m) , 2,96 (2Η, m), 2,57 (2Η, m), 2,22 (4Η, m), 1,24 (3Η, m).
Exemplo 21
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4-metanossulfonil-
5
benzenossulfonilmetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-
carboxílico
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O
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10
A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(4-
metanossulfonil-fenilsulfanilmetil)-tiazol-2-il]-piperidina -1-carboxílico (Exemplo 8, 0,1 g, 0,21 mmol) em CH2Cl2 (5 ml), foi adicionado mCPBA (0,11 g, 0,42 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em 15 temperatura ambiente por 2 horas e foi lavada com NaHSO3 5%, NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3) : δ 8,03 (2H, 20 d, J = 9,0 Hz), 7,88 (2H, d ,J = 9,0 Hz), 7,29 (1H, s),
4,57 (2H, s) , 4,10 (2H, m) , 3,07 (3H, s), 2,92 (1H, m) ,
2,75 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,44 (9H, s).
25
Exemplo 22
Éster isopropílico de ácido 4- [4-(4-metanossulfonil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
{
Ò
30
Ao sal de HCl (Intermediário 3, 4 3 mg, -0,12 mmol) de 4-[4-(4-metanossulfonil-fenoxiraetil)-tiazol-2-il]- piperidina, foram adicionados 3 ml de THF, seguidos por cloroformato de isopropila (solução 1,0 M em tolueno, 0,15 ml, 0,15 mmol) e Et3N (0,05 ml). A mistura resultante foi 5 agitada em temperatura ambiente por 2 horas, e depois dividida entre EtOAc e H2O. Após concentração da camada orgânica in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com EtOAc/hexanos (40-70%) para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 10 7,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,22 (2H, s) , 4,92 (1H, m) , 4,24 (2H, m) , 3,17 (1H, m) , 3,03 (3H, s) , 2,90 (2H, m) , 2,10 (2H, m) , 1,72 (2H, m), 1,23 (6H, d,J = 6,4 Hz).
Os compostos nos Exemplos 23-46 foram sintetizados a 15 partir de um dos Intermediários 3-13 ou Intermediários 15- 25 com o cloreto de sulfonila, cloreto de alquila, brometo de alquila, cloroformato, cloreto ácido, cloreto de carbamila ou isocianato correspondentes, de uma forma similar àquela descrita no Exemplo 22. Aqueles habilitados
2 0 na técnica de síntese orgânica observarão que condições como, por exemplo, solvente (por exemplo, DMF, CH3CN) ; temperatura, base (por exemplo, NEt3, K2CO3, NaHCO3, Na2CO3, Cs2CO3) e concentração, podem ser selecionadas por meio de experimentação de rotina para otimizar os rendimentos.
2 5 Adicionalmente, podem ser usados métodos de acoplamento alternativos que são bem conhecidos na técnica de síntese orgânica.
Exemplo 23
Éster benzílico de ácido 4-[4-(4-metanossulfonil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico 1H RNM (CDCl3): δ 7,87 (2Η, d ,J = 9,2 Hz), 7,31-7,37 (5Η, m) , 7,23 (1Η, s) , 7,11 (2H, d,J= 9,2 Hz), 5,22 (2H, s) , 5,14 (2H, s) , 4,29 (2H, ra) , 3,16-3,22 (1H, m) , 3,03 (3H, s) , 2,96 (2H, m) , 2,12 (2H, m) , 1,70-1,80 (2H, ra) .
Exemplo 24
Éster isobutílico de ácido 4-[4-(4-metanossulfonil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 7,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, s) , 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,22 (2H, s), 4,25 (2H, m) ,
3,87 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,17 (1H, m) , 3,03 (3H, s) , 2,94 (2H, m) , 2,12 (2H, m) , 1,94 (1H, ra) , 1,75 (2H, m) , 0,93 (6H, d, J= 6,6 Hz).
Exemplo 25
Adamantan-1-il éster de ácido 4-[4-(4-Metanossulfonil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 7,89 (2H, d,J= 8,8 Hz), 7,24 (1H, s) , 7,12 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 5,23 (2Η, s) , 4,21 (2Η, m) , 3,12-3,20 (1Η, m) , 3,03 (3H, s), 2,87 (2H, m) , 2,05-2,17 (IlH, m), 1,62-1,79 (8H, m).
Exemplo 26
Éster metílico de ácido 4-[4-(4-metanossulfonil-
fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 7,87 (2H, d,J = 9,0 Hz), 7,23 (1H,
s) , 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,22 (2H, s), 4,24 (2H, m) , 3,71 (3H, s) , 3,14-3,17 (1H, m) , 3,03 (3H, s) , 2,94 (2H, m), 2,12 (2H, m), 1,70-1,80 (2H, m).
Exemplo 2 7
4-Flúor-fenil éster de ácido 4 -[4 -(4-metanossulfonil-
fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 7,88 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,12 (2H,
d,J= 8,8 Hz), 7,01-7,09 (5H, m), 5,24 (2H, s), 4,37 (2H, m) , 3,23-3,27 (1H, m) , 3,19 (2H, m) , 3,04 (3H, s) , 2,20 (2H, m), 1,88 (2H, m).
Exemplo 2 8
4-Metóxi-fenil éster de ácido 4-[4-(4-metanossulfonil-
fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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30 1H RNM (CDCl3): δ 7,88 (2Η, d,J = 8,2 Hz), 7,26 (1Η, s) , 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz),
6.87 (2H, d, J = 8,2 Hz), 5,24 (2H, s), 4,38 (2H, m), 3,79 (3H, s) , 3,15-3,28 (3H, m) , 3,03 (3H, s), 2,19 (2H, m) ,
1.87 (2H, m).
Exemplo 2 9
Naftalen-l-il éster de ácido 4- [4-(4-metanossulfonil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3) : δ 7,88 (4H, m) , 7, 72 (1H, m) , 7,49 (3H, m) , 7,29 (2H, m) , 7,14 (2H, m) , 5,26 (2H, s) , 4, 64 (1H, m) , 4,41 (1H, m) , 3 , 34 (2H, m) , 3, 12 (1H, m) , 3, 04 (3Η, s), 2,27 (2Η, m), 2,00 (2Η, m).
Exemplo 30
Éster isobutílico de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il-
fenoxiraetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
1H RNM (CDCl3) : δ 8,94 (1H, s) , 7,60 (2H, d) , 7, 24 (1H, s) , 7,14 (2H, d,) , 5,20 (2H, s) , 4 , 24 (2H, br) , 3, 85 (2H, d, ), 3,18 (1H, m) , 2,92 (2H, m) , 2, 11 (2H, m) , 1, 91 (1H, m) , 1,75 (2H, m), 0,91 (6H, d, ) . Exemplo 31
Éster pentílico de ácido 4-[4-(4-Tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 8,94 (1H, s) , 7,62 (2H, d, J = 9,2
Hz), 7,28 (1H, s), 7,18 (2H, d, J= 9,2 Hz), 5,24 (2H, s),
4,27 (2H, br), 4,09 (2H, m) , 3,21 (1H, m) , 2,94 (2H, m) ,
2,14 (2H, ra) , 1,78 (2H, m) , 1,65 (2H, m) , 1,35 (4H, m) , 0,91 (3H, m).
Exemplo 32
2-Flúor-etil éster de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 8,97 (1H, s), 7,62 (2H, d, J= 9,0 Hz), 7,28 (1H, s), 7,17 (2H, d, J= 9,0 Hz), 5,24 (2H, s), 4,70-4,30 (6H, m) , 3,22 (1H, m) , 2,99 (2H, m) , 2,15 (2H, m), 1,78 (2H, m).
Exemplo 33
Éster butílico de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico 1H RNM (CDCl3) : δ 9 , 01 (1H, s) , 7, 64 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 7,29 (1H, s) , 7 , 17 (2H, d, J = 8,8 Hz ), 5,24 (2H, s) , 4 , 26 (2H, m) , 4 , 10 (2H, t) , 3, 21 (1H, m) , 2, 95 (2H, m) , 2 , 14 (2H, m) , 1, 78 (2H, m) , 1, 63 (2H, m) , 1,40 (2H, m) , 0, 95 (3H, t, J = 7,4 Hz) Exemplo 34
2,2-Dimetil-propil éster de ácido 4 - [4 -(4-tetrazol-1-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico ,.....
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1H RNM (CDCl3): δ 9,00 (1H, s), 7,56 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,21 (1H, S) , 7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,14 (2H, s) , 4,17 (2H, br), 3,69 (2H, s) , 3,13 (1H, m) , 2,88 (2H, m) ,
2,06 (2H, m), 1,73 (2H, m), 0,86 (9H, s).
Exemplo 35
Éster hexílico de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-
tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 9,06 (1Η, s), 7,65 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1Η, s) , 7,18 (2H, d,J= 8,8 Hz), 5,24 (2H, s),
4,27 (2H, br), 4,09 (2H, t) , 3,21 (1H, m) , 2,95 (2H, m) ,
2,14 (2H, m) , 1,78 (2H, m) , 1,64 (2H, m) , 1,33 (6H, m) , 0,89 (3H, m).
Exemplo 3 6
2-Etil-hexil éster de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 8,98 (1H, s) , 7,58 (2H, d,J= 8,8 Hz), 7,23 (1H, s) , 7,10 (2H, d,J= 8,8 Hz), 5,17 (2H, s) , 4,19 (2H, br), 3,95 (2H, m) , 3,15 (1H, m) , 2,89 (2H, m) ,
2,07 (2H, m) , 1,69 (2H, m) , 1,52 (1H, m) , 1,35-1,20 (8H, m), 0,90-0,80 (6H, m).
Exemplo 37
2-Benzilóxi-etil éster de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 8,98 (1H, s) , 7,57 (2H, d, J= 8,0 Hz), 7,30-7,20 (6H, m), 7,11 (2H, d,J= 8,0 Hz), 5,17 (2H, s) , 4,52 (2Η, s) , 4,25-4,20 (4Η, m) , 3,65 (2Η, m) ,
(IH, m), 2,91 (2Η, m), 2,08 (2Η, m), 1,73 (2Η, m).
Exemplo 3 8
2-Isopropil-5-metil-ciclohexil éster de ácido 4-[4-(4 tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-1
carboxíIico
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1H RNM (CDCl3): δ 8,97 (1H, s) , 7,58 (2H, m) ,
(1H, s) , 7,11 (2H, m) , 5,18 (2H, s), 4,21 (2H, br), (1H, m), 2,88 (2H, m), 2,05-0,70 (23H, m).
Exemplo 39
Adamantan-1-il-{4 - [4-(4-metanossulfonil-fenoximetil) tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-metanona
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1H RNM (CDCl3): δ 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24
s) , 7,12 (2H, d, J- = 8,8 Hz), 5,23 (2H, s) , 4,61 (2H, 3,24-3,30 (1H, m) , 3,03 (3H, s), 2,93-3,00 (2H, m) ,
(2H, m), 2,02-2,04 (9H, m), 1,70-1,80 (8H, m).
Exemplo 4 0
{4-[4-(4-Metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
piperidin-l-il}-piridin-3-il-metanona S-.
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7, 23 3 , 13
(1H, m) , 2, 16 1H RNM (CDCl3): δ 8,69 (2Η, m) , 7,88 (2Η, d,J = 8,4 Hz), 7,79 (1Η, m), 7,38 (1H, m), 7,27 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 5,24 (2H, s) , 4,79 (2H, br), 3,86 (2H, br),
3,31 (1H, m), 3,04 (3H, s), 2,20 (2H, m), 1,84 (2H, m).
Exemplo 41
3,3-Dimetil-I-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2- il]-piperidin-l-il}-butan-l-ona
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1H RNM (DMSO-d6) : δ 9,98 (1H, s) , 7,81 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,66 (1H, s) , 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,20 (2H, s) , 4,52 (1H, m) , 4,10 (1H, m) , 3,26 (1H, m) , 3,19 (1H, m) , 2,70 (1H, m) , 2,25 (2H, m) , 2,15 (2H, m) , 1,50 (2H, m) , 0, 96 (9H, s) .
Exemplo 42
Éster metílico de ácido oxo-{4-[4-(4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-acético
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1H RNM (DMS0-d&) : δ 9,98 (1H, s) , 7,81 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,68 (1H, s) , 7,29 (2H, d,J= 8,8 Hz), 5,21 (2H, s),
4,32 (1H, m) , 3,80 (3H, s) , 3,60 (1H, m) , 3,32 (1H, m) , 2,94 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,57 (2H, m).
3 0 Exemplo 43 15
Éster etílico de ácido 3-oxo-3-{4-[4-(4-tetrazol-1-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-propiônico
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1H RNM (DMSO-d&) : δ 8,94 (1H, s) , 7,61 (2H, m) , 7,26 (1H, s) , 7,15 (2H, m) , 5,20 (2H, s), 4,65 (1H, m) , 4,17 (2H, q) , 3,87 (1H, m) , 3,48 (2H, s) , 3,26 (2H, m) , 2,81 (1H, m) , 2,18 (2H, m) , 1,78 (2H, m) , 1,27 (3H, t) .
Exemplo 44
(4-Metil-piperazin-l-il)-{4-[4-(4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-metanona
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1H RNM (DMS0-d&) : δ 9,98 (1H, s) , 7,81 (2H, d, J = 8, 9
Hz), 7,64 (1H, s) , 7,29 (2H, d), 5,20 (2H, s) , 3,29 (2H, m), 3,18 (5H, m), 2,95 (2H, d), 2,61 (3H, s), 2,38 (2H, m), 2,03 (4H, m), 1,65 (2H, m).
Exemplo 45
Dietilamida de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-
tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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30 1H RNM (DMSO-Ci6) : δ 9,98 (1Η, s) , 7,81 (2Η, d, J = 8,9 Hz), 7,66 (1Η, s), 7,29 (2H, d, J = 8,9 Hz), 5,20 (2H, s), 3,55 (2H, m) , 3,20 (1H, m) , 3,14 (4H, q) , 2,81 (2H, m) ,
2,02 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,02 (6H, t, J= 6,8 Hz).
Exemplo 46
Etilamida de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (DMSO-Cie) : δ 9,98 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,65 (1H, s), 7,29 (2H, d,J= 8,9 Hz), 6,47 (1H, m), 5,20 (2H, s) , 4,01 (2H, d), 3,17 (1H, m) , 3,04 (2H, m) , 2,78 (2H, m), 1,97 (2H, m), 1,52 (2H, m), 0,99 (3H, t, J =
6,8 Hz).
Exemplo 47
2-{4- [4- (4-Metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidin-l-il}-pirimidina
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Uma mistura de cloridrato de 4- [4-(4-metilsulfonil-
fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina (100 mg, 0,24 mmol), 2-cloropirimidina (30 mg, 1,1 equivalente) e diisopropiletilamina (122 mg, 4 equivalentes) em i-PrOH (5 ml) foi aquecida a 90°C por 1,5 hora. 0 solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi purificado em sílica gel (60% EtOAc em hexanos) para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 8,32 (2H, d ,J = 4,8 Hz), 7,88 (2H, d ,J =
8,8 Hz), 7,23 (1H, s), 7,12 (2H, d, J= 8,8 Hz), 6,49 (1H, t, J = 4,8 Hz), 5,24 (2H, s), 4,89 (2H, m) , 3,32 (1H, m) , 3,06 (2H, m), 3,04 (3H, s), 2,22 (2H, m), 1,81 (2H, m).
Os compostos nos Exemplos 48-77 foram sintetizados a partir de um dos Intermediários 3-13 ou Intermediários 15- 25 com a 2-cloropirimidina substituída, 2-iodopirimidina, 2-cloropiridina, 2-fluorpiridina, 2-metanossulfonil-
pirimidina, 2-cloropirazina, 2-cloropiridazina
correspondentes ou outros heterociclos adequados de uma forma similar àquela descrita no Exemplo 47. Aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica observarão que condições como, por exemplo, solvente (por exemplo, DMF, 15 CH3CN); temperatura, base (por exemplo, NEt3, K2CO3, NaHCO3, Na2CO3, Cs2CO3) e concentração, podem ser selecionadas por meio de experimentação de rotina para otimizar os rendimentos. Adicionalmente, podem ser usados métodos de acoplamento alternativos que são bem conhecidos na técnica
2 0 de síntese orgânica.
Exemplo 4 8
2-{4- [4-(4-Metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il] - piperidin-l-il}-4-metóxi-pirimidina
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1H RNM (CDCl3): δ 8,06 (1H, d,J= 6,0 Hz), 7,87 (2H,
d,J= 8,8 Hz), 7,23 (1H, s) , 7,12 (2H, d,J= 8,8 Hz),
5,98 (1H, d, J = 6,0 Hz), 5,24 (2H, s), 4,88 (2H, m), 3,90 10
(3Η, s) , 3,31 (IH, τη), 3,04 (5Η, m) , 2,20 (2Η, m) ,
(2Η, m) .
Exemplo 49
2-{4-[4-(4-Metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il] piperidin-1-il}-4 -trifluormetil-pirimidina
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1H RNM (CDCl3): δ 8,50 (1Η, d, J =4,8 Hz), 7,88 d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1Η, s), 7,12 (2H, d, J = 8,8
6,76 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,24 (2H, s), 4,92 (2H, m), (1H, m) , 3,11 (2H, m) , 3,04 (3H, s) , 2,24 (2H, m) , (2H, m).
Exemplo 50
2-{4-[4-(4-Metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il] piperidin-l-il}-4,6-dimetil-pirimidina
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1H RNM (CDCl3): δ 7,88 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,22 s) , 7,12 (2H, d, J= 8,4 Hz), 6,27 (1H, s) , 5,24 (2H,
4,96 (2H, m) , 3,28 (1H, m) , 3,04 (3H, s) , 2,99 (2H, 2,29 (6H, s), 2,19 (2H, m), 1,80 (2H, m).
Exemplo 51
5-Etil-2 -{4 -[4-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol il]-piperidin-l-il}-pirimidina
1, 81
(2H, Hz) , 3 , 34 1, 84
(1H, s) , m) ,
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, :■ 'V-Nv..^ O , ···, ρ
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1H RNM (CDCl3): δ 8,19 (2Η, s) , 7,87 (2Η, d,J = 8,8 Hz), 7,22 (IH, s), 7,12 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 5,24 (2Η, s),
4,84 (2Η, τη), 3,30 (1Η, m) , 3,04 (2Η, m) , 3,03 (3Η, s) ,
2,47 (2Η, q, J= 7,2 Hz), 2,22 (2Η, m), 1,81 (2Η, m), 1,20 (3Η, t, J= 7,2 Hz).
Exemplo 52
5-Etil-2-{4- [4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
piperidin-l-il}-pirimidina
S /
r-
-N., J O-//
^ Ϊ V·’ \\ \
//pi-N ''JvJ
I
1H RNM (DMSO-dg) : δ 9,98 (1H, s), 8,24 (2H, s) , 7,80 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,66 (1H, s) , 7,28 (2H, d,J= 8,8 Hz), 5,20 (2H, s) , 4,67 (2H, m) , 3,32 (1H, m) , 3,01 (2H, m) , 2,43 (2H, q,J= 7,2 Hz), 2,07 (2H, m) , 1,59 (2H, m) ,
1,11 (3H, t, J= 7,2 Hz) .
Exemplo 53
5-Flúor-2-{4 - [4-(6-tetrazol-1-il-piridin-3-iloximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
,-νχ,Γ v V.v-η N
, M /'-N' N
“N
1H RNM (DMSO-dg): δ 10,07 (1H, s) , 8,43 (2H, s) , 8,41 (1Η, d, J = 3,2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 9,2, 3,2 Hz), 7,71 (1H, s), 5,30 (2H, s), 4,58 (2H, m), 3,31 (1H, m), 3,01 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,59 (2H, m).
Exemplo 54
5-Bromo-2-{4- [4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il] -
piperidin-l-il}-pirimidina
Br '"""''x N N--N
1H RNM (CDCl3): δ 8,90 (1H, s), 8,29 (2H, s), 7,60 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, s) , 7,16 (2H, d,J = 9,0 Hz), 5,23 (2H, s) , 4,81 (2H, m) , 3,31 (1H, m) , 3,06 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,79 (2H, m).
Exemplo 55
5-Flúor-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
piperidin-l-il}-pirimidina
S—7,
-'X / W n
F-\
1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s), 8,20 (2H, s), 7,60 (2H, d, J- = 8,6 Hz), 7,25 (1H, s), 7,16 (2H, d ,J= 8,6 Hz), 5,23 (2H, s) , 4,78 (2H, m) , 3,31 (1H, m) , 3,06 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,83 (2H, m).
Exemplo 56
4,5-Dicloro-2 -{4 -[4 -(4 -tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2- il]-piperidin-1-il}-pirimidina 10
20
1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1Η, s) , 8,10 (1Η, s) , 7,61 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (1Η, s) , 7,16 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 5,23 (2Η, s) , 4,62 (2Η, m) , 3,34 (1Η, m) , 3,18 (2H, m), 2,25 (2H, m), 1,98 (2Η, m).
Exemplo 57
4-Cloro-5-metil-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-
tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
S-7.
Me
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r V---N / H W Λ ,.N
^ l \—- -N N
V--N -'-“N
Ct
1H RNM (CDCl3): δ 8,90 (1H, s) , 8,08 (1H, s) , 7,60
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, s), 7,17 (2H, d ,J = 8,8
Hz), 5,23 (2H, s) , 4,80 (2H, m) , 3,30 (1H, m) , 3,04 (2H,
m), 2,19 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,81 (2H, m).
Exemplo 58
2-Cloro-5-metil-4-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-
tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina Me i*
VnV--/ N ' ΊΛν'Ν'
' V:--N
N V— N ''N
"”N d
1H RNM (CDCl3): δ 8,92 (1H, s) , 7,96 (1H, s), 7,60
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,27 (1H, s), 7,16 (2H, d ,J= 8,8 Hz), 5,23 (2H, s) , 4,17 (2H, m) , 3,31 (1H, m) , 3,10 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,21 (3H, s), 1,95 (2H, m).
2 5 Exemplo 59
5-(4-Cloro-fenil)-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
s—
N ΓΧ-Α
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Il —-llV ‘
:V T N N-N
3 0 Cl· ' 1H RNM (DMSO-dg) : δ 9,97 (1H, s), 8,71 (2H, s), 7,80 (2H, á, J = 8,8 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (1H, s) , 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (2H, d,J = 8,8 Hz), 5,21 (2H, s) , 4,76 (2H, m) , 3,37 (1H, m) , 3,13 (2H, m) , 2,12 (2H, m), 1,66 (2H, m).
Exemplo 60
5-Cloro-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
piperidin-l-il}-pirimidina
3 \
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N.. M. J \\ Λ.
f 'N xN
Ni N -N
1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s), 8,23 (2H, s), 7,61 (2H, d, J- = 8,8 Hz), 7,26 (1H, s), 7,17 (2H, d ,J= 8,8 Hz), 5,24 (2H, s) , 4,82 (2H, m) , 3,32 (1H, m) , 3,07 (2H, m), 2,22 (2H, m), 1,81 (2H, m).
Exemplo 61
5-Heptil-2-{4-[4-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2- il]-piperidin-l-il}-pirimidina
20
S Λ
r-^\ / \\ P-./ O
fcl i V--KsV / V» \ .
rVj n ~
1H RNM (CDCl3): δ 8,16 (2H, s) , 7,87 (2H, d,J= 9,0 Hz), 7,22 (1H, s) , 7,12 (2H, d,J= 9,0 Hz), 5,24 (2H, s) , 4,83 (2H, m) , 3,29 (1H, m) , 3,04 (2H, m) , 3,03 (3H, s),
2,42 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,21 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,28 (8H, m), 0,89 (3H, t).
Exemplo 62
2 -{4 -[4-(4-Metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidin-l-il}-5-pentil-pirimidina S-λ _
11
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V-N U
1H RNM (CDCl3): δ 8,16 (2H, s), 7,87 (2H, d ,J = Hz), 7,22 (1H, s), 7,12 (2H, d,J= 8,8 Hz), 5,23 (2H,
4,83 (2H, m) , 3,29 (1H, m) , 3,04 (2H, m) , 3,03 (3H,
2,42 (2H, t, J- = 7,6 Hz), 2,21 (2H, m) , 1,81 (2H, m) ,
(2H, m) , 1,32 (4H, m) , 0,90 (3H, t) .
Exemplo 63
5-Heptil-2-{4- [4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-
il]-piperidin-l-il}-pirimidina
S - 7.
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vMssJ ' w
1H RNM (CDCl3): δ 8,90 (1H, s), 8,16 (2H, s),
(2H, d, J= 8,8 Hz), 7,24 (1H, s) , 7,17 (2H, d, J = Hz), 5,23 (2H, s) , 4,82 (2H, m) , 3,29 (1H, m) , 3,04 m), 2,42 (2H, t), 2,20 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,53 (2H,
1,28 (8H, m), 0,87 (3H, t).
2 0 Exemplo 64
5-Pentil-2-{4- [4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol- il]-piperidin-l-il}-pirimidina S ■—?,
r"'"\ J \'. O-/ "'Λ
_ If V-Nv J N -'N
2 5 Xw"'V---iN N=N
1H RNM (CDCl3): δ 8,90 (1H, s), 8,16 (2H, s) ,
(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, s) , 7,17 (2H, d,J = Hz), 5,23 (2H, s) , 4,83 (2H, m) , 3,30 (1H, m) , 3,04 m) , 2,42 (2H, t), 2,20 (2H, m) , 1,80 (2H, m) , 1,54 (2H,
1,30 (4H, m), 0,89 (3H, t).
8 , 8 s) , s) , 1, 56
2-
7, 60 8, 8 (2H, m) ,
-2-
7,60 8 , 8 (2H, m) , Exemplo 65
5-Metil-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
piperidin-l-il}-pirimidina
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, N "'''N
N-N
1H RNM (CDCl3): δ 8,94 (1H, s) , 8,17 (2H, s) , 7,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,24 (2H, s) , 4,82 (2H, d), 3,30 (1H, m) , 3,04 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,13 (3H, s), 1,81 (2H, m).
Exemplo 66
5-(4-Metóxi-fenil)-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina S—7,
rM Jv/°^ ^ rVÍ / N
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Il y- Vv^n w
1H RNM (CDCl3): δ 8,90 (1H, s), 8,52 (s, 2H) , 7,61 (2H, d ,J = 9,0 Hz), 7,41 (2H, d ,J= 8,6 Hz), 7,25 (1H, s) , 7,17 (2H, d, J= 9,0 Hz), 6,99 (2H, d ,J= 8,6 Hz),
5,24 (2H, s) , 4,92 (2H, m) , 3,85 (3H, s) , 3,34 (1H, m) , 3,12 (2H, m), 2,25 (2H, m), 1,85 (2H, m).
Exemplo 67
5-Propil-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-
il]-piperidin-1-il}-pirimidina
S-
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,.-N,. ..N .J O-W
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30
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N N N
N-N 1H RNM (CDCl3): δ 8,9 (1Η, s), 8,17 (2Η, s), 7,61 (2Η, d, J- = 8,8 Hz), 7,24 (1Η, s), 7,17 (2H, d ,J = 8,8 Hz),
5,24 (2H, s), 4,83 (2H, m), 3,31 (1H, m), 3,04 (2H, m), 2,4 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,22 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,58 (2H, m) , 0, 94 (3H, t, J= 7, 6 Hz) .
Exemplo 68
5-Metóxi-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2- il]-piperidin-l-il}-pirimidina
S
* ' V
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N: fsf
1H RNM (CDCl3): δ 8,93 (1H, s), 8,11 (2H, s) , 7,61 (2H, d, J- = 8,8 Hz), 7,25 (1H, s), 7,17 (2H, d ,J= 8,8 Hz), 5,24 (2H, s) , 4,74 (2H, m) , 3,81 (3H, s), 3,31 (1H, m), 3,03 (2H, m), 2,22 (2H, m), 1,82 (2H, m).
Exemplo 69
51-Metil-4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]- 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil
2 0 S
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N ;N
1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s) , 8,03 (1H, m) , 7,61 (2H, m) , 7,33 (1H, m) , 7,26 (1H, s) , 7,18 (2H, m) , 6,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,24 (2H, s), 4,33 (2H, m), 3,25 (1H, m), 2,97 (2H, m), 2,22 (2H, m), 2,21 (3H, s), 1,89 (2H, m).
Exemplo 70
4- [4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-51,61 1-bis- trifluormetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,21;61,2'1] F3C
N
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F3C
1H RNM (DMSO-dff) : δ 8,81 (IH7 m) , 8,39 (1Η, m) , 8,13 (IH, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,76 (1Η, dd, J = 8,8, 2,8 Hz), 7,66 (1Η, s), 7,59 (2H, m), 7,25 (2H, m), 6,99 (IH7 d,J =
9 Hz), 6,8 (1H, d, J = 9 Hz), 5,19 (2H, s), 4,48 (2H, d), 3,37 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,11 (2H, m), 1,65 (2H, m).
Exemplo 71
4 - [4 -(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il] - 5 1 - trifluormetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil
F3C
N
20
25
30
1H RNM (DMSO-d*) : δ 9,98 (1H, s) , 8,40 (1H, m) , 7,81- 7,75 (3H, m), 7,66 (1H, s), 7,28 (2H, d), 6,99 (1H, d, J=
8,8 Hz), 5,21 (2H, s), 4,48 (2H, d), 3,37 (1H, m) , 3,1 (2H, m), 2,12 (2H, m), 1,65 (2H, m).
Exemplo 7 2
4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-3,4,5,6-
tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbaldeído
S "Λ
N
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N-N 10
1H RNM (DMSO-d&) : δ 9,98 (1H, s), 9,72 (1H, s) , 8,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,86 (1H, dd, J = 9,2, 2 Hz), 7,8 (2H, d, J- = 8,4 Hz), 7,67 (1H, s) , 7,28 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,2 (2H, s) , 4,58 (2H, d), 3,41 (1H, m), 3,17 (2H, m), 2,13 (2H, ra), 1,65 (2H, m).
Exemplo 7 3
1-(3-Isopropil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-4- [4- (4- metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
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1H RNM (CDCl3): δ 7,87 (2H, m) , 7,26 (1H, s), 7,11 (2H, m) , 5,23 (2H, s) , 4,76-4,68 (1H, m) , 4,26-4,18 (1H, m) , 3,4-3,3 (2H, m) , 3,2-3,04 (2H, m) , 3,03 (3H, s) , 2,32-
2,2 (2H, m) , 2,00-1,86 (2H, m) , 1,36 (6H, d, J = 7,2 Hz).
Exemplo 74
2-{4- [4- (4-Metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il] - piperidin-l-il}-benzooxazol
S~7,
L W .o-
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1H RNM (CDCl3): δ 7,87 (2H, d,J= 8,4 Hz), 7,36 (1H,
d, J = 7,6 Hz), 7,01-7,19 (6H, m), 5,24 (2H, s), 4,42 (2H, m) , 3,30 (3H, m) , 3,03 (3H, s) , 2,27 (2H, m) , 1,95 (2H, m) .
Exemplo 7 5
4-[4-(4-Metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-5'- trifluormetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil S- ___ Q
‘;:;ν b-4 /V-s · ·
, N , °
F
1H RNM (CDCl3): δ 8,4 (1Η, s), 7,87 (2Η, d), 7,63 (1Η, m), 7,26 (1H, s), 7,12 (2H, d), 6,69 (1H, d), 5,23 (2H, s), 4,55-4,50 (2H, m) , 3,38-3,28 (1H, m) , 3,20-3,10 (2H, m) ,
3,04 (3H, s) , 2,30-2,20 (2H, m) , 1,90-1,80 (2H, m) .
Exemplo 7 6
5-Etil-2 -{4 - [4-(2 - flúor-4-metanossulfonil-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
S-
25
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lb Pt _Λ· / ^ Í-Me
1H RNM (CDCl3): δ 8,18 (2H, s) , 7,65-7,70 (2H, m) , 7,21-7,26 (2H, m) , 5,30 (2H, s) , 4,81-4,84 (2H, m) , 3,25-3,28 (1H, m) , 3,03 (3H, s) , 3,00-3,07 (2H, m) , 2,44 (2H, q), 2,21 (2H, m), 1,77-1,81 (2H, m), 1,19 (3H, t).
Exemplo 77
5-Etil-2 -{4 - [4-(2 - flúor-4 -tetrazol-1-il-fenoximetil)-
tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
S -Λ
.. X, v>-. F ' -N
-N, j O-S
,--'X^N N'">n
N-N
1H RNM (CDCl3): δ 8,96 (1H, s), 8,19 (2H, s), 7,55-
7,25 (4H, m) , 5,31 (2H, s), 4,82 (2H, m) , 3,30 (1H, m) , 3,04 (2H, m) , 2,47 (2H, q) , 2,23 (2H, m) , 1,81 (2H, m) , 1,20 (3Η, t).
Exemplo 7 8
Éster terc-butíIico de ácido 4- [4-(4-metanossulfonil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-4-metil-piperidina-l-carboxílico
5
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Etapa 1: Éster terc-butíIico de ácido 4-ciano-4-metil- piperidina-l-carboxílico
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A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-ciano- 15 piperidina-l-carboxílico (4,52 g, 20 mmol) em THF (50 ml), foi adicionado LHMDS em THF (24 ml, 24 mmol) a 0°C. Após agitação a O0C por 1 hora, MeI (5,7 g) foi adicionado. A mistura de reação foi mantida a O0C por 2 horas, e depois dividida entre EtOAc e H2O. Após concentração in vacuo, o 20 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica com EtOAc/hexanos para gerar o produto desejado. Etapa 2: Éster terc-butíIico de ácido 4-carbamoil-4-metil- piperidina-1-carboxíIico
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A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-ciano- 4-metil-piperidina-1-carboxíIico (2,24 g, 10 mmol) em metanol (25 ml), foram adicionados DMSO (1 ml), NaOH aquoso IN (12 ml, 12 mmol) e H2O2 (4 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C por 3 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada
sucessivamente com H2O e salmoura. Após secagem (Na2SO4), o solvente foi removido para gerar o produto desejado.
Etapa 3: Éster terc-butíIico de ácido 4-metil-4- tiocarbamoil-piperidina-1-carboxí1íco
carbamoil-4-metil-piperidina-l-carboxílico (2,1 g, 8,7 mmol) em THF (3 0 ml) , foi adicionado reagente de Lawesson (3,5 g, 8,7 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50°C por 3 horas. Após resfriamento até a 15 temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. Após secagem (Na2SO4) , o solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica com 2 0 EtOAc/hexanos para gerar o produto desejado.
Etapa 4: Éster terc-butíIico de ácido 4-(4-etoxicarbonil- tiazol-2-il)-4-metil-piperidina-l-carboxílico
A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-metil-
4-tiocarbamoil-piperidina-l-carboxílico (1 g, 4 mmol) em EtOH (10 ml), foi adicionado bromopiruvato de etila (0,78 g, 4 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até o refluxo por 3 horas. Após resfriamento até a
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A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-
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/ temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (15 ml), Et3N (1 ml) e di-terc-butil dicarbonato (1,3 g) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada em temperatura 5 ambiente de um dia para o outro. A mistura foi lavada com H2O e salmoura. Após secagem (Na2SO4), o solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica com EtOAc/hexanos para gerar o produto desejado.
Etapa 5: Éster terc-butíIico de ácido 4 -(4-hidroximetil- tiazol-2-il)-4-metil-piperidina-1-carboxíIico
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A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(4-
etoxicarbonil-tiazol-2-il)-4-metil-piperidina-1-carboxíIico (0,6 g, 1,7 mmol) em THF anidra (10 ml), foi adicionado LiAlH4 (0,1 g, 2,6 mmol) a 0°C. A mistura foi mantida a O0C por 2 horas, e a reação foi extinta com EtOH. 0 solvente
2 0 foi evaporado e o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com NaOH 1 N, salmoura. Após secagem (Na2SO4) , o solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica com EtOAc/hexanos para gerar o produto desejado.
Etapa 6: Éster terc-butíIico de ácido 4-(4- metanossulfoniloximetil-tiazol-2-il)-4-metil-piperidina-l- carboxílico
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30 A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-(4- hidroximetil-tiazol-2-il)-4-metil-piperidina-1-carboxíIico (0,42 g, 1,3 mmol) em cloreto de metileno (10 ml), foram adicionados cloreto de metanossulfonila (0,19 g, 1,7 mmol) 5 e trietilamina (0,2 g, 2 mmol) a 0°C. Após agitação a O0C por 1 hora, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com H2O e salmoura. Após secagem (Na2SO4), o solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica com EtOAc/hexanos para 10 gerar o produto desejado.
Etapa 7: Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(4- metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-4-metil- piperidina-1-carboxíIico
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Uma mistura de éster terc-butílico de ácido 4-(4- metanossulfoniloximetil-tiazol-2 -il)-4-metil-piperidina-1- carboxílico (0,2 g, 0,5 mmol), 4-metanossulfonil-fenol (86 2 0 mg, 0,5 mmol) e Cs2CO3 (17 0 mg, 0,52 mmol) em acetonitrila (4 ml) foi aquecida a 400C de um dia para o outro. Após resfriamento, o sólido foi filtrado através de um bloco de celite. 0 filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi purificado em sílica gel (EtOAc-hexanos, 1:1) para gerar o 25 produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 7,83 (2H, m) , 7,23 (1H, s), 7,09 (2H, m), 5,2 (2H, s), 3,64-3,54 (2H, m), 3,3-3,24 (2H, m) , 2,99 (3H, s), 2,2-2,1 (2H, m) , 1, 72 -1, 64 (2H, m) , 1,41 (9H, s), 1,36 (3H, s).
Exemplo 7 9
Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(4-metanossulfonil- 25
fenoximetil)-5-metil-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-(4- hidroximetil-5-metil-tiazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico (0,18 g, 0,6 mmol), 4-metanossulfonil-f enol (0,1 g, 0,6 10 mmol) e PPh3 (0,19 g, 0,72mmol) em THF (5 ml), foi adicionado dietilazodicarboxilato (DEAD) (0,22 g, 0,72 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 0 minutos. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia 15 instantânea em sílica gel para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 7,9 (2H, d, J = 9 Hz), 7,09 (2H, d ,J=S Hz), 5,2 (2H, s) , 4,28-4,10 (2H, m) , 3,14-3,04 (1H, m) ,
3,04 (3H, s) , 2,9-2,8 (2H, m) , 2,44 (3H, s) , 2,1-2 (2H, m) , 1,76-1,64 (2H, m), 1,47 (9H, s).
2 0 Exemplo 80
Éster terc-butíIico de ácido 4-{4-[1-(4-metanossulfonil- fenoxi)-etil]-5-metil-tiazol-2-il}-piperidina-l-carboxílico
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Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 4 -[4 -(1-hidróxi- etil) -5-metil-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico O A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-(4- formil-5-metil-tiazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico (0,31 g, I mmol) em THF (10 ml) , foi adicionado MeMgI (1 ml, 3 mmol) em Et2O em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi extinta com NH4Cl aquoso saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura. Após secagem sobre Na2SO4, o solvente foi removido. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel para gerar o produto desejado.
Etapa 2: Éster terc-butíIico de ácido 4-{4-[l-(4- metanossulfonil-fenoxi)-etil]-5-metil-tiazol-2-il}- piperidina-l-carboxílico
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A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(l- hidróxi-etil)-5-metil-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico (0,15 g, 0,46 mmol), 4-metanossulfonil-fenol (0,08 g, 0,46 mmol) e PPh3 (0,14 g, 0,55 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado DEAD (0,1 g, 0,55 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 0 minutos. O solvente foi removido. 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel para 10
gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3) : δ 7,7 9 (2H, m) ,
6,94 (2H, m) , 5,59 (1H, q, J = 6 Hz), ), 4,2-4,04 (2H, m) ,
3,04-2,94 (1H, m) , 2,98 (3H, s), 2,86-2,72 (2H, m) , 2,39 (3H, s) , 2,04-1,96 (2H, m) , 1,67 (3H, d, J = 6 Hz), 1,66- 1,58 (2H, m) , 1,42 (9H, s) .
Exemplo 81
Éster terc-butíIico de ácido 4- [3-(4-metanossulfonil- fenoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piperidina-l-
carboxílico
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Etapa 1: N-hidróxi-2-(4-metanossulfonil-fenóxi)-acetamidina
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A uma mistura de (4-metanossulfonil-fenóxi)-
acetonitrila (2 g, 9,5 mmol), K2CO3 (1,3 g, 9,5 mmol) em H2O (30 ml) e EtOH (15 ml), foi adicionado cloreto de hidrogênio-hidroxilamina (1,32 g, 19 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro, resfriada e o 25 etanol foi removido in vacuo e o resíduo foi extraído com EtOAc (15 0 ml). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com H2O e salmoura. Após secagem (Na2SO4) , o solvente foi removido para gerar o produto desejado.
Etapa 2: Éster terc-butíIico de ácido 4-[3-(4- metanossulfonil-fenoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]- piperidina-l-carboxílico
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A uma solução de éster mono-terc-butíIico de ácido piperidina-1,4-dicarboxíIico (2,06 g, 9 mmol), NEt3 (1,2 g, 12 mmol) em tolueno (15 0 ml) , foi adicionado 10 isobutilcloroformato (1,23 g, 9 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. N-hidróxi-2- (4-metanossulfonil-fenóxi)-acetamidina (1,5 g, 6 mmol) foi adicionada à mistura. A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro, resfriada e lavada sucessivamente com 15 H2O e salmoura. Após secagem (Na2SO4), o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 7,98 (2H, m) , 7,14 (2H, m) , 5,24 (2H, s) ,
4,2-4,05 (2H, m), 3,14 (1H, m), 3,03 (3H, s), 2,95 (2H, m), 2,12-2,04 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,46 (9H, s).
Exemplo 82
Éster terc-butílico de ácido 4-[5-(4-metanossulfonil- fenoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-piperidina-l-
carboxílico
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Etapa 1: Éster terc-butílico de ácido 4-(N- hidroxicarbamimidoil)-piperidina-1-carboxíIico N OH
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A uma mistura de éster terc-butíIico de ácido 4-ciano- piperidina-l-carboxílico (6,3 g, 30 mmol), K2CO3 (4,2 g, 30 mmol) em H2O (50 ml) e EtOH (30 ml), foi adicionado cloreto de hidrogênio-hidroxilamina (4,17 g, 6 0 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente e o etanol foi removido in vacuo. 0 resíduo foi extraído com EtOAc (3 00 ml). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com H2O e salmoura. Após secagem (Na2SO4) , o solvente foi removido para gerar o produto desejado.
Etapa 2: Éster terc-butíIico de ácido 4-(5-hidroximetil-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina-l-carboxílico
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A uma solução de ácido hidróxi-acético (1,67 g, 22 mmol), NEt3 (4,4 g, 44 mmol) em tolueno (150 ml), foi adicionado isobutilcloroformato (6 g, 44 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. Éster terc-butílico de ácido 4- (N-Hidroxicarbamimidoil)- piperidina-l-carboxílico (5,35 g, 22 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro, e depois resfriada até a temperatura ambiente; a mistura foi lavada sucessivamente com H2O e salmoura. Após secagem (Na2SO4), o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em THF (20 ml) , e NaOH aquoso (10 ml, 10 mmol) 5 foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e diluída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, após secagem (Na2SO4), o solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica com EtOAc/hexanos 10 para gerar o produto desejado.
Etapa 3: Éster terc-butíIico de ácido 4-(5- metanossulfoniloximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina- l-carboxílico
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A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4 - (5-
2 0 hidroximetil- [1,2,4]oxadiazol-3 -il)-piperidina-l-
carboxílico (0,2 g, 0,7 mmol) em cloreto de metileno (5 ml), foram adicionados cloreto de metanossulfonila (0,1 g, 0,9 mmol) e trietil amina (0,14 g, 1,4 mmol) a 0°C. Após agitada a O0C por 1 hora, a mistura foi diluída com EtOAc e
2 5 lavada com H2O, salmoura. Após secagem (Na2SO4) , o solvente foi removido in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica com EtOAc/hexanos para gerar o produto desejado.
Etapa 4: Éster terc-butílico de ácido 4 - [5- (4- metanossulfonil-fenoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- piperidina-l-carboxílico
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Uraa mistura de éster terc-butílico de ácido 4-(5- metanossulfoniloximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina- l-carboxílico (0,12 g, 0,33 mmol), 4-metanossulfonil-fenol 10 (86 mg, 0,5 mmol) e Cs2CO3 (0,33 g, 1 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi aquecida a 500C por 2 horas. Após resfriamento, o sólido foi filtrado através de um bloco de celite. 0 filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi purificado em sílica gel (EtOAc-hexanos, 1:1) para gerar o produto 15 desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 7,9 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,34 (2H, s), 4,2-4,05 (2H, m) , 3,03 (3H, s), 3,04-2,85 (3H, m), 2,05-1,96 (2H, m), 1,8-1,7 (2H, m), 1,45 (9H, s).
Exemplo 83
Éster terc-butíIico de ácido 4-(5-benziloximetil-
[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piperidina-l-carboxílico
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A uma solução de ácido benzilóxi-acético (5 g, 30 mmol), NEt3 (3,6 g, 36 mmol) em tolueno (150 ml), foi adicionado isobutilcloroformato (4,1 g, 30 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora.
Éster terc-butíIico de ácido 4-(N-hidroxicarbamimidoil)- piperidina-l-carboxílico (7,3 g, 30 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro, resfriada e lavada sucessivamente com H2O e salmoura. Após secagem (Na2SO4), o solvente foi removido. 0 5 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica gel para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3) : δ
7,4-7,3 (5H, m) , 4,7 (2H, s) , 4,69 (2H, s), 4,2-4,04 (2H, m) , 3,02-2,84 (3H, m) , 2,04-1,94 (2H, m) , 1,84-1,7 (2H, m) ,
1,46 (9H, s).
Exemplo 84
Ao sal de HCl bruto (0,18 g, -0,5 mmol) de 4- [3 - (4- metanossulfonil-fenoximetil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-
2 0 piperidina, preparada por tratamento de éster terc-butíIico
oxadiazol-5-il]-piperidina-l-carboxílico (Exemplo 81) em dioxano com HCl 4 N, foi adicionado 2-propanol (3 ml) , seguido por DIPEA (0,13 g, 1 mmol) e 2-cloro-5-etil- 25 pirimidina (0,14 g, 1 mmol). A mistura resultante foi agitada a 700C de um dia para o outro. Após concentração in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica com EtOAc/hexanos para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 8,18 (2H, s) , 7,89 (2H, d,J = 8,8 Hz), 30 7,15 (2H, d, J- = 8,8 Hz), 5,24 (2H, s), 4,75-4,65 (2H, m) ,
5-Etil-2 -{4 -[3-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-
[1,2,4]oxadiazol-5 -il]-piperidin-l-il}-pirimidina
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de ácido 4 -[3 -(4-metanossulfonil-fenoximetil)-[1,2,4] 3,3-3,2 (IH, m), 3,2-3,1 (2Η, m) , 3,03 (3Η, s) , 2,47 (2Η, q, J = 7,6 Hz), 2,22-2,16 (2Η, m) , 1,96-1,84 (2Η, m) , 1,19 (3Η, t, J = 7,6 Hz).
Exemplo 85
Éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-4- [4-(4-
metilsulfanil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-
carboxílico
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Etapa 1: 4-(4-Metilsulfanil-fenoximetil)-tiazol
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Uma mistura de cloridrato de 4-clorometil tiazol (3,0
g, 17,6 mmol), 4-metilsulfanil-fenol (2,5 g, 1 equivalente) e K2CO3 (6,1 g, 2,5 equivalentes) em acetona (60 ml) foi aquecida até o refluxo por 48 horas. Após resfriamento, o sólido foi retirado por filtração. O filtrado foi evaporado
2 0 até seco in vacuo. 0 produto bruto foi redissolvido em éter dietílico. A solução foi lavada duas vezes com solução de NaOH 2 N, e depois com H2O. Após ser seca sobre Na2SO4, a remoção do solvente gerou o produto desejado como um sólido esbranquiçado.
Etapa 2: Éster terc-butíIico de ácido 4-hidróxi-4- [4- (4- metilsulfanil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l- carboxílico
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30 A uma solução agitada de 4 -(4-metanossulfanil- fenoximetil)-tiazol (3,92 g, 16,5 mmol) em THF (40 ml) a - 78°C, foi adicionado rz-BuLi (1,73 ml, 1,05 equivalente, 10,0 M em hexanos). A solução resultante foi agitada nessa temperatura por 3 0 minutos. A seguir, uma solução de I-Boc-
4-piperidona (3,30 g, 1 equivalente) em THF (20 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos. A reação foi extinta por adição de H2O (5 ml). A maioria do THF foi removida in vacuo. A mistura foi 10 extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado em sílica gel (EtOAc:hexanos = 2:3) para gerar o produto desejado como uma espuma. 1H RNM (CDCl3): δ 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, s) , 6,93 15 (2H, d,J= 8,8 Hz), 5,14 (2H, s), 4,02 (2H, br), 3,27 (2H, br), 2,97 (1H, br), 2,45 (3H, s) , 2,11 (2H, m) , 1,86 (2H, m) , 1,48 (9H, s) .
Exemplo 86
Éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi-4-[4-(4- metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-
carboxílico
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A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4- hidróxi-4-[4-(4-metilsulfanil-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidina-l-carboxílico (Exemplo 85, 6,8 g, 15,6 mmol) em CH2Cl2 (15 0 ml) em temperatura ambiente, foi adicionado m-
3 0 CPBA (8,4 g, 2,2 equivalentes) em porções. A solução resultante foi agitada por 3 0 minutos, e depois foi lavada com solução de NaOH 2 N duas vezes e seca sobre Na2SO4. Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado em sílica gel (EtOAc:hexanos = 3:2) para gerar o produto 5 desejado como uma espuma branca. 1H RNM (CDCl3) : δ 7,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, s) , 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,24 (2H, s), 4,03 (2H, br), 3,27 (2H, br), 3,04 (3H, s), 2,13 (2H, m), 1,86 (2H, m), 1,48 (9H, s).
Exemplo 87
Éster terc-butílico de ácido 4-flúor-4- [4-(4-
metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-
carboxílico
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A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4- hidróxi-4-[4-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidina-l-carboxílico (Exemplo 86, 5,29 g, 11,3 mmol) em
2 0 CH2Cl2 (100 ml) a 0°C, foi adicionado DAST (1,8 ml, 1,2
equivalente). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, antes de ser extinta por adição de solução saturada de NaHCO3 (20 ml) . A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4. Após remoção do solvente, o produto
bruto foi purificado em sílica gel (EtOAc:hexanos = 2:3) para gerar o produto desejado como um sólido branco. 1H RNM (CDCl3): δ 7,86 (2H, d,J= 9,2 Hz), 7,35 (1H, s) , 7,10 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,22 (2H, s), 4,08 (2H, br), 3,19 (2H, br), 3,02 (3H, s), 2,05 ~ 2,32 (4H, m), 1,46 (9H, s).
3 0 Exemplo 88 10
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5-Etil-2-{4 -flúor-4 -[4-(4-metanossulfonil-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
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Etapa I: Cloridrato de 4-flúor-4-[4-(4-metanossulfonil- fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidina
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A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-flúor-
4-[4-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]- 15 piperidina-l-carboxílico (Exemplo 87, 4,24 g, 9,01 mmol) em metanol (50 ml), foi adicionado HCl 4 N em dioxano (15 ml). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi então evaporada até seca in vacuo para gerar o produto desejado como um sólido branco.
Etapa 2: 5-Etil-2-{4-flúor-4-[4-(4-metanossulfonil-
fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
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Uma solução de cloridrato de 4-flúor-4-[4-(4- metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina (4,0 g, 9,01 mmol), 2-cloro-5-etil-pirimidina (1,55 g, 1,2 equivalentes) e DIPEA (4,7 g, 4 equivalentes) em 2-propanol
3 0 (30 ml) em um vaso de pressão lacrado foi agitada a 1600C (temperatura do banho de óleo) de um dia para o outro. Após resfriamento, o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Após remoção do solvente, 5 o produto bruto foi purificado em sílica gel (EtOAc:hexanos = 1:1) para gerar o produto desejado como um sólido branco. 1H RNM (CDCl3): δ 8,19 (2H, s) , 7,87 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,36 (1H, s) , 7,10 (2H, d ,J = 9,2 Hz), 5,23 (2H, s) , 4,69 (2H, m) , 3,44 (2H, m) , 3,03 (3H, s), 2,48 (2H, q ,J= 7,6 10 Hz), 2,15 ~ 2,39 (4H, m), 1,21 (3H, t, J= 7,6 Hz).
6
Etapa 1: Éster terc-butíIico de ácido 4-hidróxi-4-tiazol-2- il-piperidina-1-carboxíIico
(2,6 ml, 1,05 equivalente, 10,0 M em hexanos) em Et2O seco (20 ml) , foi adicionada gota a gota uma solução de 2- bromotiazol (4,0 g, 24,4 mmol) em THF (10 ml) ao longo de um período de 10 minutos. Após a mistura amarela ter sido agitada a -78°C por 30 minutos, uma solução de l-Boc-4-
Exemplo 89
Éster terc-butíIico de ácido 4-Flúor-4- [5-(4-
metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-
carboxílico
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A uma solução resfriada (-78°C) e agitada de n-BuLi piperidona (4,9 g, 1 equivalente) em THF (20 ml) foi adicionada lentamente. A mistura continuou então a ser agitada por mais 3 0 minutos, antes de a reação ser extinta por adição de água (5 ml) . A mistura foi aquecida até a 5 temperatura ambiente e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado em sílica gel (45% EtOAc em hexanos) para gerar o produto desejado como um óleo espesso.
Etapa 2: Éster terc-butílico de ácido 4-Flúor-4-tiazol-2- il-piperidina-1-carboxíIico
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A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-
hidróxi-4-tiazol-2-il-piperidina-l-carboxílico (4,36 g, 15,3 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) a 0°C, foi adicionado DAST (2,4 ml, 1,2 equivalentes). A mistura de reação foi agitada por 3 0 minutos, antes de ser extinta por adição de solução
2 0 saturada de NaHCO3 (20 ml) . A fase orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4. Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado em sílica gel (EtOAc: hexanos = 1:4) para gerar o produto desejado como um óleo amarelo pálido. Etapa 3: Éster terc-butíIico de ácido 4-flúor-4-(5- 25 hidroximetil-tiazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico
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A uma solução resfriada (-78°C) e agitada de éster terc-butílico de ácido 4-flúor-4-tiazol-2-il-piperidina-l- carboxílico (3,65 g, 12,7 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado n-BuLi (1,33 ml, 1,05 equivalente, 10,0 M em hexanos). A mistura foi agitada nessa temperatura por 3 0 minutos. A seguir, uma suspensão de paraformaldeído (383 5 mg, 1 equivalente) em THF (10 ml) foi adicionada. A mistura resultante continuou a ser agitada a -780C por mais 3 0 minutos e foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi extinta por adição de água (10 ml). A mistura foi extraída com EtOAc. A 10 fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado em sílica gel (60% EtOAc em hexanos) para gerar o produto desejado como um sólido amarelo pálido.
Etapa 4: Éster terc-butílico de ácido 4-(5-clorometil- tiazol-2-il)-4 -flúor-piperidina-1-carboxílico
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A uma mistura de éster terc-butíIico de ácido 4-flúor-
4-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico (1,34 g, 4,24 mmol) e piridina (426 mg, 1,3 equivalente) em CH2Cl2 (30 ml) a 0°C, foi adicionado MsCl (631 mg, 1,3 equivalente). A mistura foi aquecida até a temperatura 25 ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente gerou o produto desejado, que foi usado diretamente na reação seguinte, sem purificação adicional.
Etapa 5: Éster terc-butíIico de ácido 4-flúor-4-[5 -(4 - metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l- carboxílico
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Uma mistura de éster terc-butíIico de ácido 4-(5- clorometil-tiazol-2-il)-4-flúor-piperidina-1-carboxíIico (1,42 g, 4,24 mmol), 4-metanossulfonil-f enol (731 mg, 1,0 equivalente) e K2CO3 (8 78 mg, 1,5 equivalente) em acetona (30 ml) foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. Após resfriamento, o sólido foi retirado por filtração através de um bloco de celite. 0 filtrado foi concentrado in vacuo. 0 produto bruto foi purificado em sílica gel (EtOAc:hexanos = 1:1) para gerar o produto desejado como um sólido branco. 1H RNM (CDCl3) : δ 7,86 (2H, d, J = 9,2 Hz),
7,35 (1H, s) , 7,10 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,22 (2H, s), 4,08 (2H, br), 3,19 (2H, br), 3,02 (3H, s), 2,05 ~ 2,32 (4H, m),
1,46 (9H, s).
Exemplo 90
5-Etil- 2 -{4-flúor-4-[5-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-
tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
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Etapa I: Cloridrato de 4-flúor-4- [5-(4-
metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina 10
A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-flúor-
4-[5-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidina-l-carboxílico (Exemplo 89, 1,30 g, 2,76 mmol) em metanol (5 ml) , foi adicionado HCl 4 N em dioxano (10 ml) . A solução resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi então evaporada até seca in vacuo para gerar o produto desejado como um sólido branco.
Etapa 2: 5-Etil-2-{4-flúor-4-[5-(4-metanossulfonil-
fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
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Uma solução de cloridrato de 4-flúor-4-[5- (4- metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina (1,2 g, 2,76 mmol), 2-cloro-5-etil-pirimidina (425 mg, 1,1 equivalente) e DIPEA (1,4 g, 4 equivalentes) em 2-propanol (20 ml) em um vaso de pressão lacrado foi agitada a 160°C (temperatura do banho de óleo) de um dia para o outro. Após resfriamento, o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. Após remoção do solvente, o produto bruto foi purificado em sílica gel (EtOAc:hexanos = 1:1) para gerar o produto desejado como um sólido branco. 1H RNM (CDCl3): δ 8,19 (2H, s) , 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (1H, d), 7,10 (2H, d,J = 8,8 Hz), 5,31 (2H, s), 4,67 (2H, m) , 3,44 (2H, m) , 3,04 (3H, s), 2,48 (2H, q ,J= 7,6 Hz), 2,13 ~ 2.38 (4H, m), 1,20 (3H, t, J= 7,6 Hz).
Exemplo 91
Éster terc-butíIico de ácido 4 -[4 -(4-metanossulfonil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperazina-l-carboxílico
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Etapa 1: Éster terc-butíIico de ácido 4- (4-etoxicarbonil- tiazol-2 -il)-piperazina-l-carboxílico
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Uma mistura de éster etílico de ácido 2-bromo-tiazol-
4-carboxílico (1,4 g, 5,93 mmol), éster terc-butílico de ácido piperazina-l-carboxílico (1,16 g, 1,05 equivalente) e DIPEA (1,15 g, 1,5 equivalente) em 1,4-dioxano (20 ml) foi 15 aquecida até o refluxo de um dia para o outro. Após resfriamento, o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado em sílica gel (EtOAc: hexanos = 1:4) para gerar o produto desejado como um sólido amarelo pálido.
Etapa 2: Éster terc-butílico de ácido 4 -(4-hidroximetil-
tiazol-2-il)-piperazina-l-carboxílico
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Uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-(4-
etoxicarbonil-tiazol-2-il)-piperazina-l-carboxílico (1,15 g, 3,3 7 mmol) em THF (15 ml) a O0C foi tratada com LiAlH4 (128 mg, 1 equivalente) . A mistura foi agitada por 1 hora, e depois a reação foi extinta com solução de NaOH 2 N. 0
3 0 sólido foi retirado por filtração através de um bloco de celite e lavado com EtOAc (100 ml) . 0 filtrado foi lavado com água e seco sobre Na2SO4. A remoção do solvente gerou o produto desejado como um óleo.
Etapa 3: Éster terc-butílico de ácido 4 -(4-clorometil- tiazol-2-il)-piperazina-l-carboxílico
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A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 4-(4- hidroximetil-tiazol-2-il)-piperazina-l-carboxílico (848 mg,
2,83 mmol) e DIPEA (550 mg, 1,5 equivalente) em CH2Cl2 (10 ml), foi adicionado MsCl (285 μΐ, 1,3 equivalente) gota a gota. A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. A solução de reação foi então concentrada in vacuo. 15 0 produto bruto foi purificado em sílica gel (EtOAc:hexanos = 1:4) para gerar o produto desejado como um óleo.
Etapa 4: Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(4- metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperazina-l- carboxílico
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Uma mistura de éster terc-butíIico de ácido 4-(4- clorometil-tiazol-2-il)-piperazina-l-carboxílico (700 m g,
2,20 mmol), 4-metanossulfonil-fenol (417 mg, 1,1 equivalente) e K2CO3 (609 mg, 2 equivalentes) em acetona (30 ml) foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. Após resfriamento, o sólido foi retirado por filtração
3 0 através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado in vacuo. O produto bruto foi purificado em sílica gel (EtOAc:hexanos = 1:1) para gerar o produto desejado como um sólido esbranquiçado. 1H RNM (CDCl3) : δ 7,87 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,12 (2H, d,J = 8,8 Hz), 6,59 (1H, s), 5,05 (2H, s), 3,56 (4H, m), 3,48 (4H, m), 3,04 (3H, s), 1,49 (9H, s).
Exemplo 92
1-[4-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-4- (2-
metil-propano-l-sulfonil)-piperazina
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Etapa I: Cloridrato de 1-[4 -(4-metanossulfonil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperazina
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A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4- metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperazina-1- 20 carboxílico (Exemplo 91, 430 mg, 0,95 mmol) em metanol (5 ml) , foi adicionado HCl 4 N em dioxano (5 ml) . A solução resultante foi agitada por 3 0 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi então evaporada até seca in vacuo para gerar o produto desejado como um sólido amarelo 25 pálido.
Etapa 2: 1-[4-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
4-(2-metil-propano-l-sulfonil)-piperazina
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A ’° 'i-VL':v
ó Uma solução de cloridrato de 1-[4 -(4-metanossulfonil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperazina (100 mg, 0,26 mmol) e DIPEA (134 ml, 3 equivalentes) em CH2Cl2 (5 ml) foi adicionado cloreto de isobutanossulfonila (41 ml, 1,2 5 equivalentes). A mistura foi agitada por 1 hora, e depois a solução de reação foi purificada diretamente em sílica gel (EtOAc:hexanos = 1:1) para gerar o produto desejado como um sólido amarelo pálido. 1H RNM (CDCl3) : δ 7,87 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (1H, s), 5,05 (2H, s), 3,61 (4H, m), 3,39 (4H, m), 3,04 (3H, s), 2,78 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,3 2 (1H, m), 1,12 (6H, d, J= 6,8 Hz).
Exemplo 93
Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-Metil-5-(4-tetrazol-l-il- fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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A uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-(5- Hidroximetil-4-metil-tiazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico (1,00 g, 3,2 mmol) em THF (6,4 ml), foram adicionados 4- 25 tetrazol-l-il-fenol (0,52 g, 3,2 mmol), trifenilfosfina ligada a polímero (3 mmol/g, 1,6 g) . A essa solução foi adicionado di-terciário-butilazodicarboxilato (1,1 g, 4,8 mmol), ela foi agitada por 4 horas e filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado e purificado 30 por cromatografia em sílica gel para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 9,01 (1H, s) , 7,66 (2H, d),
5-Amino-2-fluorpiridina (0,4 76 g, 4,2 mmol) foi adicionada a éster terc-butíIico de ácido 4-(4-formil- tiazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico (0,84 g, 2,8 mmol) em DCM seco (10 ml) . Triacetoxiborohidreto de sódio (0,9 g,
4,2 mmol) foi então adicionado. A reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente sob N2. A camada orgânica foi lavada com solução de NaOH 2 M, água, salmoura, seca (MgSO4) , e o solvente foi removido in vacuo. 0 material foi 20 purificado por cromatografia em sílica gel (DCM/metanol: 10:1 v/v) para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3) : δ
Exemplo 95
1-(3-Isopropil- [1,2,4]oxadiazol-5-il) -A- [4 - (4-tetrazol-l- il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidina Etapa 1: 4 - [4 -(4-Tetrazol-I-il-fenoximetil)-tiazol-2-il] - piperidina-l-carbonitrila
7,15 (2H, d), 5,21 (2H, s) , 4,19 (2H, m) , 3,10 (1H, m) , 2,86 (2H, m) , 2,45 (3H, s) , 2,08 (2H, m) , 1,72 (2H, m) ,
1,47 (9H, s).
5
Exemplo 94
Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[(6-Flúor-piridin-3- ilamino)-metil]-tiazol-2-il}-piperidina-l-carboxílico
10
7,59-7,60 (1H, m) , 7,06-7,10 (1H, m) , 7,02 (1H, s) , 6,76 (1H, dd, J = 8,8, 3,6 Hz), 4,4 (2H, d), 4,20-4,31 (3H, m), 3,09-3,17 (1H, m) , 2,8-2,95 (2H, m) , 2,07-2,10 (2H, m) ,
1,77-1,47, (2H, m), 1,47 (9H, s). 'Ν A uma mistura de 4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidina (1,00 g, 2,92 mmol) e carbonato de potássio (1,5 g, 10,9 mmol) em clorofórmio (25 ml), foi adicionado brometo de cianogênio (0,371 g, 3,5 mmol). 0 caldo foi refluído por 48 horas, e depois agitado em temperatura ambiente por mais 48 horas. A reação foi filtrada através de um bloco de celite, concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel (1:1 Hexanos/EtOAc) para gerar o composto desejado.
Etapa 2: 1-(3-Isopropil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-4- [4-(4- tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
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A uma solução de 4- [4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidina-l-carbonitrila (0,450, 1,22 mmol) e N-hidróxi-isobutiramidina (0,150 g, 1,47 mmol) em THF seco (10 ml), foi adicionada uma solução I M de cloreto de zinco em THF (1,47 ml, 1,47 mmol) ao longo de 15 minutos. A suspensão foi deixada em repouso por 15 minutos e o precipitado branco foi coletado por filtração e dissolvido em HCl 4 N em etanol e água (1:1) . A solução foi refluída por 1 hora, resfriada e o precipitado sólido foi retirado por filtração. 0 filtrado foi neutralizado pela adição de carbonato de sódio em excesso. O excesso foi removido por filtração e o filtrado foi diluído com EtOAc. A solução foi lavada com água, separada, seca (Na2SO4) , filtrada e concentrada. O óleo residual foi submetido à cromatografia em sílica gel (1:1 Hex/EtOAc) para gerar o composto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 8,92 (1H, s) , 7,62 (2H, d),
7,28 (1H, s) , 7,19 (2H, d), 5,24 (2H, s) , 4,26 (2H, m) ,
3,20 (3H, m) , 2,89 (1H, m) , 2,26 (2H, m) , 1,92 (2H, m) , 1,30 (6H, d).
Os três exemplos seguintes foram sintetizados de forma similar ao Exemplo 95 usando a hidróxi amidina e a 4-[4-(4- tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carbonitrila necessárias.
Exemplo 96
1- (3-Etil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-4- [4-(4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina
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1H RNM (CDCl3) : δ 8, 85 (1H, s) , 7 , 57 (2H, d) , 7,28 (1H, s) , 7,19 (2H, d) , 5, 17 (2H, s) , 4 , 22 (2H, m) , 3 , 22 (3H, m) , 2, 55 (2H, q) , 2, 17 (2H, m) , 1, 89 (2H, m) , 1,35 (3H, t).
Exemplo 97
2 5 1-(3 -ciclopropil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)-4- [4-(4-tetrazol-l- il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidina
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30 1H RNM (CDCl3): δ 8,90 (1Η, s) , 7,61 (2Η, d), 7,27 (1Η, s) , 7,17 (2H, d), 5,23 (2H, s) , 4,22 (2H, m) , 3,22 (3H, m), 2,25 (2H, m), 1,88 (3H, m), 0,96 (4H, m).
Exemplo 98
4- [4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-1-(3-
trifluormetil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidina
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1H RNM (CDCl3): δ 8,92 (1H, s), 7,60 (2H, d), 7,23 (1H, s) , 7,16 (2H, d), 5,21 (2H, s) , 4,25 (2H, m) , 4,15 (2H, m), 3,22 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,18 (2H, m).
Exemplo 99
Amida de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-
il]-piperidina-l-carboxílico Etapa 1: 4- [4-(4-Tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidina-1-carbonitrila
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A uma mistura de 4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- 25 tiazol-2-il]-piperidina (1,00 g, 2,92 mmol) e carbonato de potássio (1,5 g, 10,9 mmol) em clorofórmio (25 ml), foi adicionado brometo de cianogênio (0,3 71 g, 3,5 mmol). O caldo foi refluído por 48 horas, e depois agitado em temperatura ambiente por mais 4 8 horas. A reação foi
3 0 filtrada através de um bloco de celite, concentrada e submetida à cromatografia em sílica gel (1:1 Hexanos/EtOAc) para gerar o composto desejado.
Etapa 2: Amida de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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4- [4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il] - piperidina-l-carbonitrila (1,07 g, 2,92 mmol) foi dissolvida em HCl 4 N em etanol/água (1:1) . A solução foi refluída por 1 hora, resfriada e o precipitado sólido foi retirado por filtração. 0 filtrado foi neutralizado pela adição de carbonato de sódio em excesso. 0 carbonato de sódio em excesso foi retirado por filtração e o filtrado foi diluído com EtOAc. A solução foi lavada com água, separada, seca (Na2SO4) , filtrada e concentrada. 0 óleo residual foi submetido à cromatografia em sílica gel (1:1 Hexanos/EtOAc) para gerar o composto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 8,92 (1H, s), 7,60 (2H, d), 7,23 (1H, s) , 7,167 (2H, d), 5,21 (2H, s) , 4,25 (2H, m) , 4,15 (2H, m) , 3,22 (1H, m), 2,90 (2H, m), 2,18 (2H, m).
Exemplo 100
4-[4-(4-Tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-
2 5 1-carboxamidina
HN ,-% S-.
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U-
-N Uma mistura de 4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidina (300 mg, 0,876 mmol), cloridrato de pirazol-l-carboxamidina (0,12 8 g, 0,876 mmol) e trietilamina (0,122 ml, 0,876 mmol) em DMF (2 ml) foi 5 agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com éter para gerar o produto esperado. 1H RNM (DMSO-d&) : δ 10,02 (1H, s) , 7,93 (1H, s) , 7,82 (2H, m) , 7,70 (1H, s) , 7,60(2H, br), 7,28 (2H, m) , 5,20 (2H, s) , 3,95 (2H, m) , 3,38 (1H, m) , 3,15 10 (2H, m), 2,09 (2H, m), 1,66 (2H, m).
Exemplo 101
Éster terc-butílico de ácido 3-[4-(4-tetrazol-l-il- fenoximetil) -tiazol-2-il]-azetidina-l-carboxílico Etapa 1: Éster terc-butíIico de ácido 3 -(4-clorometil- tiazol-2-il)-azetidina-l-carboxílico
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A uma solução de éster terc-butílico de ácido 3- 20 tiocarbamoil-azetidina-l-carboxílico (0,800 g, 3,7 mmol) em acetona (15 ml), foram adicionados 1,3-dicloroacetona (0,611 g, 4,81 mmol), MgSO4 (0,67 g, 5,6 mmol) e MgCO3 (3,12 g, 3,7 mmol) . A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro, resfriada e filtrada através de 25 celite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi redissolvido com EtOAc (20 ml) . A solução resultante foi lavada sucessivamente com NaHSO3 5%, NaHCO3 saturado e salmoura. Após secagem (Na2SO4), o solvente foi removido para gerar o produto desejado que foi usado sem purificação
3 0 adicional. 25
Etapa 2: Éster terc-butíIico de ácido 3- [4- (4-tetrazol-1- il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-azetidina-l-carboxílico
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Uma mistura de éster terc-butíIico de ácido 3-(4- clorometil-tiazol-2-il)-azetidina-l-carboxílico (da Etapa 1) (386 mg, 1,34 mmol), 4-tetrazol-l-il-fenol (217 mg, 1,34 10 mmol), Cs2CO3 (655 mg, 2,01 mmol) e KI (22 mg, 0,13 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi aquecida sob refluxo por 4 horas. Após resfriamento, o sólido foi filtrado através de um bloco de celite. 0 filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi purificado em sílica gel (EtOAc-hexanos, 1:1) 15 para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3) : δ 8,92 (1H, s), 7,61 (2H, d), 7,32 (1H, s), 7,19 (2H, d), 5,25 (2H, s), 4,39 (2H, m), 4,18 (2H, m), 4,14 (1H, m), 1,46 (9H, s).
Exemplo 102
Éster terc-butíIico de ácido 3-[4-(4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico
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Etapa 1: Éster terc-butíIico de ácido 3 -(4-clorometil- tiazol-2-il)-pirrolidina-1-carboxíIico
O
O ' ' N' \ '
/ v'· >- Cl A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 3- tiocarbamoil-pirrolidina-l-carboxílico (1,06 g, 4,60 mmol) em acetona (25 ml), foram adicionados 1,3-dicloroacetona (0,76 g, 5,98 mmol), MgSO4 (0,83 g, 6,1 mmol) e MgCO3 (3,87 5 g, 4,6 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro, resfriada e filtrada através de celite. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi redissolvido com EtOAc (20 ml) . A solução resultante foi lavada sucessivamente com NaHSO3 5%, NaHCO3 saturado e salmoura. 10 Após secagem (Na2SO4) , o solvente foi removido para gerar o produto desejado que foi usado sem purificação adicional. Etapa 2: Éster terc-butíIico de ácido 3- [4-(4-tetrazol-l- il-fenoximetil) -tiazol-2-il]-pirrolidina-l-carboxílico
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Uma mistura de éster terc-butíIico de ácido 3-(4- clorometil-tiazol-2-il)-pirrolidina-l-carboxílico (da Etapa 1) (775 mg, 2,56 mmol), 4-tetrazol-1-il-fenol (415 mg, 2,56 mmol), CsCO3 (1,25 mg, 3,84 mmol) e KI (44 mg, 0,26 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. Após resfriamento, o sólido foi filtrado através de um bloco de celite. 0 filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi purificado em sílica gel (EtOAc- hexanos, 1:1) para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 8,92 (1H, s), 7,63 (2H, d), 7,27(1H, s) , 7,17 (2H, d), 5,24 (2H, s) , 3,87 (1H, m) , 3,79 (1H, m) , 3,65 (2H, m) , 3,45 (1H, m) , 2,40 (1H, m) , 2,23 (1H, m) , 1,47 25
(9Η, S) .
Exemplo 103
5-Etil-2 -{3 -[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
pirrolidin-l-il}-pirimidina Etapa 1: 1- [4-(2-Pirrolidin-3-il-tiazol-4-ilmetóxi)-fenil]- IH-tetrazol
S -
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N
Uma solução de éster terc-butíIico de ácido 3-[4-(4- tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-pirrolidina-l- carboxílico (do Exemplo 102) (411 mg, 0,959 mmol) em diclorometano (10 ml) e metanol (2 ml) foi tratada com 1 ml 15 de HCl 4 N em dioxano. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 0 minutos. Os solventes foram removidos in vacuo para gerar o produto desejado como um sal de HCl.
Etapa 2: 5-Etil-2-{3 - [4 -(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-pirimidina
L-N JL ,N S - ,
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N
N
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Uma mistura de cloridrato de 1-[4-(2-pirrolidin-3-il-
tiazol-4-ilmetóxi)-fenil]-ΙΗ-tetrazol (da Etapa 1) (350 mg, 0,959 mmol), 2-cloropirimidina (0,23 ml, 2,0 eq) e K2CO3 (398 mg, 2,88 mmol) em DMF (5 ml) foi aquecida a 90°C por 4 horas. Foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila, separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado em sílica gel (50:50 EtOAc/hexanos) para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s), 8,21 (2H, s) , 7,62 (2H, d), 5 7,27(1H, s), 7,17 (2H, d), 5,24 (2H, s), 4,12 (1H, m), 3,98 (1H, m) , 3,87 (2H, m) , 3,69 (1H, m) , 2,56 (1H, m) , 2,47 (2H, m), 2,37 (1H, m), 1,21 (3H, t).
Exemplo 104
Éster terc-butílico de ácido 3-[4-(4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-1-carboxílico
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Etapa 1: Éster terc-butíIico de ácido 3 -(4-clorometil- tiazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico
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A uma solução de éster terc-butíIico de ácido 3- tiocarbamoil-piperidina-l-carboxílico (2,2 g, 9,02 mmol) em acetona (45 ml), foram adicionados 1,3-dicloroacetona (1,49 g, 11,7 mmol), MgSO4 (1,63 g, 13,5 mmol) e MgCO3 (0,76 g,
9,02 mmol) . A mistura foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro, resfriada e filtrada através de celite. 0
3 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi redissolvido com EtOAc (2 0 ml). A solução resultante foi lavada sucessivamente com NaHSO3 5%, NaHCO3 saturado e salmoura. Após secagem (Na2SO4), o solvente foi removido para gerar o produto desejado que foi usado sem purificação adicional.
Etapa 2: Éster terc-butílico de ácido 3- [4-(4-tetrazol-1- il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico S-.
10
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Uma mistura de 3 -(4-clorometil-tiazol-2-il)-
piperidina-l-carboxílico éster terc-butíIico de ácido (da 15 Etapa 1) (300 mg, 0,946 mmol), 4-tetrazol-l-il-fenol (155 mg, 0,94 6 mmol), CsCO3 (4 67 mg, 1,4 2 mmol) e KI (16 mg, 0,095 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi aquecida sob refluxo for 4 horas. Após resfriamento, o sólido foi filtrado através de um bloco de celite. 0 filtrado foi 20 concentrado in vacuo. 0 resíduo foi purificado em sílica gel (EtOAc-hexanos, 1:1) para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s), 7,63 (2H, d), 7,26(1H, s), 7,17 (2H, d), 5,24 (2H, s), 4,30 (1H, br), 4,02 (1H, m) ,
3,20 (1H, m) , 3,10 (1H, br), 2,88 (1H, t) , 2,21(1H, m) , 1,77 (2H, m) , 1,61 (1H, m) , 1,47 (9H, s) .
Exemplo 105
5-Etil-2-{3- [4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il] -
piperidin-l-il}-pirimidina Etapa 1: 3 -[4 -(4-Tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
3 0 piperidina /-\ S
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Uma solução de éster terc-butílico de ácido 3-[4-(4- tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l- carboxílico (500 mg, 1,13 mmol) em diclorometano (10 ml) e metanol (2 ml) foi tratada com 2 ml de HCl 4 N em dioxano.
A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 0 minutos. Os solventes foram removidos in vacuo para gerar o produto desejado como um sal de HCl.
Etapa 2: 5-Etil-2-{3 -[4 -(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
15
20
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Uma mistura de cloridrato de 3-[4-(4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina (150 mg, 0,407 mmol),
2-cloropirimidina (0,074 ml, 2,0 equivalentes) e NaHCO3 (171 mg, 2,03 mmol) em DMF (5 ml) foi aquecida a 90°C por 4 25 horas. Foi adicionada água, e a solução foi extraída com acetato de etila, separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado em sílica gel (50:50 EtOAc/hexanos) para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s) , 8,19 (2H, s), 7,63 (2H, m) , 30 7,26(IH, s), 7,17 (2H, m), 5,25 (2H, s), 4,97 (1H, m), 4,62 (IH, m) , 3,25 (2Η, m) , 3,07 (1Η, m) , 2,46 (2Η, q) , 2,28(1Η, m), 1,88 (2Η, m), 1,68 (1Η, m), 1,20 (3Η, t).
5
Exemplo 106
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4-metanossulfonil- benziloximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
10
O
Hidroxibenzil-4-metilsulfona (1,7 equivalente) foi dissolvida em DMF anidro (10 ml) , resfriada até 0°C e NaH (2 equivalentes) foi adicionado em uma porção. Deixou-se 15 que a reação fosse agitada a 0°C por 30 minutos e em temperatura ambiente por mais 3 0 minutos. Éster terc- butílico de ácido 4-(4-clorometil-tiazol-2-il)-piperidina-
l-carboxílico (Intermediário 1) (0,632 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada de um dia para o outro. 20 A reação foi extinta com água e extraída com EtOAc, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos 1:1) para gerar o produto desejado. 1H RNM (CDCl3): δ 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz ), 7,57 25 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, s), 4,71 (2H, s), 4,66 (2H,
s), 4,19 (2H, m), 3,13 (1H, m), 3,05 (3H, s), 2,86 (2H, m),
2,09 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,45 (9H, s).
30
Exemplo 107
2-{4- [4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidin-l-il}-pirimidin-5-ilamina Η?Ν
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5-Nitro-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-
2 -iI]-piperidin-l-il}-pirimidina (Exemplo 192) (l,07mmol), cloreto de amônio (3 equivalentes) e pó de ferro (3 equivalentes) foram suspensos em EtOHrTHFrH2O (40:20:10) e
aquecidos a IOO0C por 5 horas. A mistura de reação quente foi filtrada através de um bloco de celite e o filtrado foi concentrado. 0 óleo resultante foi dissolvido em DMF e água e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O 15 filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação com o uso de cromatografia em sílica gel (DCM/MeOH 98:2) gerou o produto esperado. 1H RNM (DMS0-d5) : δ 9,96 (1H, s) , 7,97 (2H, m) , 7,90 (2H, m) , 7,63 (1H, s) , 5,19 (2H, s) , 4,44 (2H, m) , 3,73 (1H, m) , 2,97 (2H, m) , 20 2,20 (2H, m), 1,95 (2H, m).
Exemplo 108
N- (2-{4- [4 - (4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidin-l-il}-pirimidin-5-il)-acetamida
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2-{4- [4-(4-Tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidin-l-il}-pirimidin-5-ilamina (Exemplo 107) (0,321 mmol) foi dissolvida em DCM, e trietilamina (2 equivalentes) foi adicionada. A reação foi resfriada até 0°C, cloreto de acetila (1 equivalente) foi adicionado gota a gota, e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Foi adicionada água, e a mistura foi extraída com acetato de etila, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A cromatografia em sílica gel do óleo resultante (DCM/MeOH) gerou o produto esperado. 1H RNM (CDCl3) : δ 8,84 (1H, s) ,
8,36 (2H, s) , 7,55 (2H, m) , 7,19 (1H, s), 7,11 (2H, m) ,
6,94 (1H, s) , 5,16 (2H, s) , 4,77 (2H, m) , 3,25 (1H, m) , 3,01 (2H, m), 2,16 (2H, m), 2,15 (3H, s), 1,75 (2H, m).
Exemplo 109
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il- fenilcarbamoil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
Éster terc-butíIico de ácido 4 -(4-carbóxi-tiazol-2- il)-piperidina-l-carboxílico (1,28 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (20 ml) . À solução, foram adicionados trietilamina (4 equivalentes) e tetrafluorborato de 0- (Benzotriazol-l-il)-Ν, N, N', N'-tetrametilurônio (TBTU) (1,5 equivalente). Deixou-se que a reação fosse agitada em temperatura ambiente por 5 minutos, antes da adição de 4- tetrazol-l-il-fenilamina (1,2 equivalente). A reação foi agitada de um dia para o outro, extinta com água, extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. 0 filtrado orgânico foi concentrado in vacuo e o óleo residual foi purificado por
.,O cromatografia em coluna (EtOAC/Hexano) , gerando o produto
esperado. 1H RNM (CDCl3) : δ 9,37 (1H, s) , 9, 02 (1H, s) , 8, 14 (1H, s) , 7, 96 (2H, d), 7,72 (2H, d) , 4 , 23 (2H, m) , 3 , 20 (1H, m) , 2, 91 (2H, m) , 2,14 (2H, m) , 1,79 (2H, m) , 1,45 (9H, s).
Exemplo 110
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4- Trifluormetanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidina-l-carboxílico
10
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1
A uma solução de éster terc-butíIico de ácido [4 - (4 -
trifluormetanossulfanil-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidina-l-carboxílico (Exemplo 134) (l,12mmol) em DCM (20 ml) em temperatura ambiente, foi adicionado ácido 3- cloro-benzenocarboperoxóico (2 equivalentes). Deixou-se que
2 0 a reação fosse agitada por 1,5 hora, e uma porção adicional de ácido 3-cloro-benzenocarboperoxóico (1 equivalente) foi adicionada à mistura de reação. A reação foi agitada em temperatura ambiente por mais 4 horas. A solução orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio, a camada orgânica foi 25 isolada, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para gerar tanto a sulfona esperada quanto os produtos de sulfóxido. Sulfona: 1H RNM (DMS0-d&) : δ 8,05 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,70 (1H, s) , 7,44 (2H, d, J = 30 8,6 Hz), 5,32 (2H, s) , 3,98 (2H, m) , 3,19 (1H, m) , 2,86 [2Η, m), 2,02 (2Η, m), 1,56 (2Η, m), 1,38 (9Η, s).
Exemplo 111
Éster terc-butílico de ácido 4 - [4 - (4-
Trifluormetanossulfinil-fenoximetil)-tiazol-2-il]
piperidina-1-carboxíIico S
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° F
Esse composto foi isolado da mistura de reação do
exemplo prévio. 1H RNM (DMSO-de) : δ 8,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (1H, s), 7,32 (2H, d,J = 8,6 Hz), 5,31 (2H, s),
3,96 (2H, m) , 3,20 (1H, m) , 2,85 (2H, m) , 2,02 (2H, m) , 1,50 (2H, m), 1,38 (9H, s).
Os Exemplo 112-145 foram sintetizados a partir de
éster terc-butílico de ácido 4-(4-clorometil-tiazol-2-il)- piperidina-l-carboxílico (Intermediário 1), 2- [4-(4- clorometil-tiazol-2-il)-piperidin-l-il]-5-etil-pirimidina (Intermediário 2) ou éster terc-butíIico de ácido 4-(4- clorometil-oxazol-2-il)-piperidina-l-carboxílico
(Intermediário 14) com o fenol, tiofenol, amina ou anilina correspondente de uma forma similar àquela descrita no Exemplo 1. Aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica observarão que condições como, por exemplo, 25 solvente (por exemplo, DMF, CH3CN) ; temperatura, base (por exemplo, NEt3, K2CO3, NaHCO3, Na2CO3, Cs2CO3) e concentração, podem ser selecionadas por meio de experimentação de rotina para otimizar os rendimentos. Adicionalmente, podem ser usados métodos de acoplamento alternativos que são bem 30 conhecidos na técnica de síntese orgânica. Exemplo 112
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(2,6-Diflúor-4-tetrazol-
1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 8,98 (1H, s), 7,34 (2H, m) , 7,30 (1H, s) , 5,36 (2H, s) , 4,19 (2H, m) , 3,15 (1H, m) , 2,87 (2H, m), 2,07 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Exemplo 113
Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(4-Pirrol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 7,24 (3H, m) , 7,01 (4H, m) , 6,31 (2H, m) , 5,17 (2H, s), 4,21 (2H, m) , 3,14 (1H, m) , 2,87 (2H, ra), 2,01 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Exemplo 114
Éster terc-butíIico de ácido 4-{4-[ (4-Tetrazol-l-il- fenilamino)-metil]-tiazol-2-il}-piperidina-l-carboxílico
S
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HN - C, X
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N-N
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1H RNM (CDCl3): δ 8,85 (1H, s), 7,40 (2H, m) , 7,01
(1H, s) , 6,72 (2H, m) , 4,76 (1H, s), 4,44 (2H, s) , 4,15
(2H, m) , 3,08 (1H, m) , 2,83 (2H, m) , 2,04 (2H, m) , 1,66 (2Η, m), 1,43 (9Η, s).
Exemplo 115
2-{4-[4-(3-Cloro-4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidin-I-il}-5-etil-pirimidina
P1
i - S Λ /
1H RNM (CDCl3) : δ 8, 93 (1H, s) , 8 , 18 (2H, s) , 7,48 (1H, m) , 7,25 (1H, s) , 7,08 (2H, m) , 5, 22 (2H, s) , 4, 82 (2H, m) , 3,29 (1H, m) , 3, 04 (2H, m) , 2 ,46 (2H, q) / 2, 21 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,18 (3H, t).
Exemplo 116
N-(4-{2-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-tiazol- 4-ilmetõxi}-fenil)-formamida
S "
··· -N
2 0 1H RNM (CDCl3): δ 8,55-8,30 (1H, m) , 8,18 (2H, s),
7,50-6,90 (6H, m) , 5,14 (2H, s), 4,83 (2H, m) , 3,29 (1H, m), 3,03 (2H, m), 2,46 (2H, q), 2,20 (2H, m), 1,80 (2H, m),
1,19 (3H, t).
Exemplo 117
N-(4-{2-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-tiazol-
4-ilmetóxi}-fenil)-metanossulfonamida
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I" ,"'-"N ο /‘Λ MM V, / NH
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3 0 1H RNM (CDCl3): δ 8,20 (s, 2Η) , 7,21 (m, 3Η) , 6,95 (m,
2Η) , 5,13 (S, 2Η) , 4,81 (m, 2Η) , 3,29 (m, 1Η) , 3,06 (m,
2Η) , 2,94 (s, 3Η) , 2,47 (q, 2Η) , 2,20 (m, 2Η) , 1,81 (m,
2Η), 1,19 (t, 3Η).
Exemplo 118
Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(2-Metil-4-tetrazol-l-il-
fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
S
1H RNM (CDCl3) : δ 8,89 (1H, s) , 7,48 (1H, s) , 7 ,43 (1H, m) , 7, 25 (1H, m) , 7,05 (1H, m) , 5, 27 (2H, s) , 4 , 27 (2H, m) , 3, 18 (1H, m) , 2,89 (2H, m) , 2 , 37 (3H, s) , 2,21 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Exemplo 119
5-Etil-2 -{4 -[4-(4-tetrazol-l-il-2-trifluormetil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
S.....xx
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1H RNM (CDCl3): δ 8,97 (1H, s) , 8,18 (2H, s), 7,92 (1H, τη) , 7,84 (1H, m) , 7,33 (1H, m) , 7,26 (1H, s) , 5,38 (2H, s) , 4,81 (2H, m) , 3,27 (1H, τη) , 3,05 (2H, m) , 2,46 (2H, q), 2,19 (2H, m), 1,79 (2H, m), 1,19 (3H, t).
Exemplo 12 0
2-{4-[4-(2-Cloro-4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidin-l-il}-5-etil-pirimidina S'
15
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1H RNM (acetona-df) , δ 9,68 (1H, s) , 8,24 (2H,
8,01 (1H, s) , 7,86 (1H, m) , 7,60 (1H, m) , 7,59 (1H,
5,40 (2H, s) , 4,82 (2H, m) , 3,36 (1H, m) , 3,08 (2H, 2,48 (2H, q), 2,17 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,18 (3H, t).
Exemplo 121
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il-
fenoximetil)-oxazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
O
1H RNM (CDCl3): Ô 8,94 (1H, s), 7,65 (1H, s), ' (2H, m) , 7,13 (2H, m) , 5,01 (2H, s), 4,08 (2H, m) , : (3H, m), 2,03 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,43 (9H, s).
2 0 Exemplo 122
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(2-Flúor-4-tetrazol-l fenoximetil)-oxazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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s) , s) , m) ,
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1H RNM (CDCl3): δ 8,88 (1H, s), 7,62 (1H, s) , 7,45 (1H, m) , 7,36 (1H, m) , 7,23 (1H, m) , 5,05 (2H, s) , 4,04 (2H, m) , 2,85 (3H, m) , 1,97 (2H, m) , 1,71 (2H, m) , 1,40 (9Η, s) .
Exemplo 123
5-Etil-2 -{4 -[4-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-oxazol-2- il]-piperidin-l-il}-pirimidina
1H RNM (CDCl3) : δ 8 , 16 (2H, s) , 7, 84 (2H, m) , 7, 63 (1H, s) , 7,08 (2H, m) , 5 , 02 (2H, s) , 4 , 67 (2H, m) , 3, 08 (3H, m) , 3,01 (3H, s) , 2 , 44 (2H, q), 2, 12 (2H, m) , 1, 84 (2H, m) , 1,17 (3H, t ) · Exemplo 124
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(2,6-Diflúor-4-propionil-
fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
F
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1H RNM (CDCl3): δ 7,51 (2H, d), 7,27 (1H, s) , 5,37
(2H, s) , 4,18 (2H, m) , 3,14 (1H, m) , 2,92 (2H, q,J = 7,4 Hz), 2,88 (2H, m) , 2,07 (2H, m) , 1,71 (2H, m) , 1,47 (9H, s) , 1,21 (3H, t, J= 7,4 Hz) .
Exemplo 125
Éster terc-butílico de ácido 4 - [4 -(4-Acetil-2-flúor-
fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
F 1H RNM (CDCl3): δ 7,70-7,72 (2Η, m) , 7,28 (1Η, s), 7,09-7,13 (1Η, m) , 5,30 (2Η, s) , 4,20 (2Η, m) , 3,17 (1Η, m), 2,88 (2Η, m), 2,55 (3Η, s), 2,10 (2Η, m), 1,72 (2Η, m),
1,47 (9Η, S).
Exemplo 126
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4-Ciano-2-flúor-
fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
F
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1H RNM (CDCl3): δ 7,37-7,42 (2H, m) , 7,27 (1H, s),
7,13-7,17 (1H, m) , 5,28 (2H, s) , 4,20 (2H, m) , 3,15 (1H, m), 2,89 (2H, m), 2,09 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Exemplo 127
Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(6-Tetrazol-l-il-piridin-
3-iloximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 9,41 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,01
(1H, d,), 7,58 (1H, dd,), 7,28 (1H, s), 5,27 (2H, s), 4,20 (2H, m) , 3,14-3,20 (1H, m) , 2,87 (2H, m) , 2,09-2,12 (2H, m) , 1,68-1,78 (2H, m) , 1,46 (9H, s) .
Exemplo 128
Éster terc-butíIico de ácido 4- [4-(4- [1,2,3]triazol-l-il-
fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico 15
25
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0 N 0 - Y -N M Ύ " v_. N N ' , ...o /| 1H RNM (CDCl3) : δ 7 , 92 (1H, S) , 7,84 (1H, s) , 7 , 65 (2H, d) , 7,25 (1H, s) , 7,11 (2H, d) , 5,22 (2H, s) , 4 , 21 (2H, br) , 3,18 (IH1 - m) , 2,88 (2H, br), 2,12 (2H, m) , 1, 75 (2H, m) , 1,47 (9H, s) . Exemplo 12 9
Éster terc-butíIico de ácido 4- [4-(4-Etoxicarbonil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
S
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1H RNM (CDCl3): δ 8,01 (2H, d), 7,23 (1H, s), 7,01 (2H, d), 5,22 (2H, s) , 4,36 (2H, q) , 4,22 (2H, br), 3,17 (1H, m) , 2,87 (2H, br), 2,12 (2H, m) , 1,75 (2H, m) , 1,47 (9H, s), 1,39 (2H, t).
Exemplo 130
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(4-terc- Butoxicarbonilamino-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-
carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 7,28 (2H, d), 7,19 (1H, s), 6,92 (2Η, d), 6,40 (1H, s) , 5,12 (2H, s) , 4,22 (2H, br), 3,17 (1H, m) , 2,87 (2H, br), 2,12 (2H, m) , 1,75 (2H, m) , 1,50 (9H, s), 1,47 (9H, s).
Exemplo 131
Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(4-carbóxi-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (DMSO-Ci6) : δ 7,86 (2H, d), 7,64 (1H, s) , 7,10 (2H, d), 5,17 (2H, s) , 3,96 (2H, m) , 3,18 (1H, m) , 2,87 (2H, br), 1,96 (2H, m), 1,49 (2H, m), 1,38 (9H, s).
Exemplo 132
Éster terc-butílico de ácido 4 -[4 -(2,6-Diflúor-4- metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-
carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 7,42 (2H, d), 7,21 (1H, s), 5,25
(2H, s) , 4,12 (2H, br), 3,17 (1H, m) , 3,00 (3H, s) , 2,87 (2H, br), 1,98 (2H, m), 1,71 (2H, m).
Exemplo 133
Éster terc-butíIico de ácido 4 - [4 -(4-morfolin-4-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico 15
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1H RNM (CDCl3): δ 7,19 (1Η, s) , 6,92 (4Η, m) , 5,12 (2Η, S), 4,20 (2Η, br), 3,85 (4Η, br), 3,16 (1Η, m), 3,07 (4H, m) , 2,86 (2H, m) , 2,10 (2H, m) , 1,72 (2H, m) , 1,47 (9H, s).
Exemplo 134
Éster terc-butílico de ácido 4 -[4 -(4-Trifluormetilsulfanil- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (DMSO-d^) : δ 7,64 (1H, s) , 7,63 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J- = 8,6 Hz), 5,17 (2H, s) , 3,99 (2H, m) ,
3,18 (1H, m) , 2,83 (2H, m) , 2,01 (2H, m) , 1,52 (2H, m) , 1,38 (9H, s) .
Exemplo 135
Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(4-Benziloxi- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (DMS0-d&) : δ 7,55 (1H, s) , 7,41 (5H, m) , 6,92 (4H, m) , 5,12 (4H, s), 3,98 (2H, m) , 3,20 (1H, m) , 2,84 (2Η, m), 2,01 (2Η, m), 1,52 (2Η, m), 1,38 (9Η, s).
Exemplo 136
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(2-Acetilamino-4-
metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-
carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 8,81 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,53
(1H, d), 7,25 (1H, s) , 7,09 (1H, d), 5,24 (2H, s), 4,16 (2H, m) , 3,10 (3H, m) , 2,83 (2H, m) , 2,16 (3H, s), 2,04 (2H, d), 1,66 (2H, m), 1,40 (9H, s), 1,19(3H, t).
Exemplo 137
Éster terc-butílico de ácido 4-(4-fenoximetil-tiazol-2-il)-
piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 7,28 (2H, m) , 7,19 (1H, s), 6,93
(3H, m) , 5,14 (2H, s), 4,19 (2H, s), 3,15 (1H, m) , 2,85 (2H, m), 2,07 (2H, d), 1,67 (2H, m), 1,45 (9H, s).
Exemplo 138
Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[(4-Metanossulfonil- fenilamino)-metil]-tiazol-2-il}-piperidina-l-carboxílico
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30 1H RNM (CDCl3): δ 7,67 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 6,99 (1Η, s) , 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,07 (1H, m) , 4,45 (2H, d),
4,18 (2H, s) , 3,13 (1H, m) , 2,97 (3H, s), 2,85 (2H, m) ,
2,04 (2H, d), 1,68 (2H, m), 1,44 (9H, s).
Exemplo 139
Éster isopropílico de ácido 4 -{4 - [ (2-flúor-4- metanossulfonil-fenilamino)-metil]-tiazol-2-il}-piperidina-
l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3) : δ 7, 55 (2H, m) , 7, 05 (1H, s) , 6, 76 (1H, m) , 5,12 (1H, m) , 4 , 52 (2H, d) , 4, 19 (2H, m) , 3, 13 (1H, m) , 3,05 (3H, s) , 2 , 86 (2H, m) , 2 , 10 (2H, m) , 1, 76 (2H, m), 1,46 (9H, s).
Exemplo 14 0
Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(4-bromo-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 7,36 (2H, m) , 7,17 (1H, s), 6,82
(2H, m) , 5,10 (2H, s), 4,18 (2H, s), 3,13 (1H, m) , 2,85 (2H, m), 2,09 (2H, d), 1,75 (2H, m), 1,43 (9H, s).
Exemplo 141
{2- [1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il] -tiazol-4- ilmetil}-(2-flúor-4-metanossulfonil-fenil)-amina 195/248
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1H RNM (CDCl3) : δ 8,16 (2H, s) , 7, 52 (2H, m) , 7, 01 (1H, s) , 6, 74 (1H, m) , 5,15 (1H, m) , 4, 83 (2H, m) , 4,51 (2H, d) , 3,26 (1H, m) , 3,02 (5H, m) , 2 , 46 (2H, m) , 2, 19 (2H, m) H (2H, m) , 1 ,19 (3H, t) 00 Exemplo 142
Éster terc-butíIico de ácido 4-{4-[(4-Metanossulfonil-
benzilamino)-metil]-tiazol-2-il}-piperidina-l-carboxílico
, VCH3
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1H RNM (CDCl3): δ 7,85 (2H, d, J = 8, 8 Hz ), 7,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,95 (1H, s) , 4,14 (2H, s), 3,87 (2H, s), 3,83 (2H, s) , 3,11 (1H, m) , 3,04 (3H, s), 2,86 (2H, m) ,
2,07 (3H, m), 1,67 (2H, m), 1,42 (9H, s).
2 0 Exemplo 143
Éster terc-butílico de ácido 4- (4-{ [1-(4-metanossulfonil- fenil)-etilamino]-metil}-tiazol-2-il)-piperidina-l-
carboxílico
° ,.CH3
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1H RNM (CDCl3): δ 7,87 (2H, d, J = 8, 8 Hz ) , 7, 56 (2H, d ,J= 8,8 Hz), 6,87 (1H, s), 4,22 (2H, m) , 3,90 (1H, s) , 3,66 (2H, m) , 3,09 (1H, m) , 3,04 (3H, s), 2,82 (3H, m) , 2,02 (2Η, m), 1,71 (2Η, m), 1,40 (9Η, s), 1,29 (3Η, d).
Exemplo 144
Éster terc-butíIico de ácido 3-metil-4- [4 -(4-tetrazol-1-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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1H RNM (CDCl3): δ 8,93 (1H, s) , 7,61 (2H, m) , 7,25 (1H, m), 7,12 (2H, m), 5,22 (2H, m), 4,2 (1H, m), 3,95 (1H, m) , 3,33 (1H, m) , 3,13 (1H, m) , 2,8 (1H, m) , 2,34 (1H, m) ,
2,04 (1H, m), 1,89 (1H, m), 1,45 (9H, s), 0,85 (3H, m).
Exemplo 145
Éster terc-butíIico de ácido 4-[4-(2-flúor-4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-3-metil-piperidina-1-carboxílico
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UO
1H RNM (CDCl3): δ 9,07 (1H, s) , 7,51 (1H, m) , 7,41
(1H, m), 7,23 (2H, m), 5,25 (2H, s), 4,16 (lH,m), 3,88 (1H, m) , 3,34 (1H, m) , 3,09 (1H, m) , 2,8 (1H, m) , 2,26 (1H, m) ,
1,96 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,39 (9H, s), 0,76 (3H, m).
Os Exemplos 146-157 foram sintetizados a partir de um 25 dos Intermediários 3-13 ou Intermediários 15-25 com o cloreto de sulfonila, cloreto de alquila, brometo de alquila, cloroformato, cloreto ácido, cloreto de carbamila ou isocianato correspondentes, de uma forma similar àquela descrita no Exemplo 22. Aqueles habilitados na técnica de
3 0 síntese orgânica observarão que condições como, por exemplo, solvente (por exemplo, DMF, CH3CN); temperatura, base (por exemplo, NEt3, K2CO3, NaHCO3, Na2CO3, Cs2CO3) e concentração, podem ser selecionadas por meio de experimentação de rotina para otimizar os rendimentos.
Adicionalmente, podem ser usados métodos de acoplamento alternativos que são bem conhecidos na técnica de síntese orgânica.
Exemplo 14 6
Éster alílico de ácido 4-[4-(2-flúor-4-tetrazol-l-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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^ N-N
.o
1H RNM (CDCl3) , δ 9, 00 (1H, s) , 7 , 54 (1H, m) , 7, 45 (1H, m) , 7,29 (2H, m) , 5 , 95 (1H, m) , 5,30 (3H, m) , 5, 22 (1H, m) , 4,61 (2H, m) , 4 , 28 (2H, m) , 3 , 20 (1H, m) , 2, 98 (2H, m) , 2,14 (2H, m) , 1 ,78 (2H, m) 2 0 Exemplo 147
Éster ciclohexílico de ácido 4- [4-(4-tetrazol-1-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
s-Λ
N
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1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s), 7,60 (2H, m) , 7,25 (1H, s) , 7,16 (2H, m) , 5,22 (2H, s) , 4,68 (1H, m) , 4,36 (2H, m) , 3,19 (1H, m) , 2,91 (2H, m) , 2,12 (2H, m) , 1,88 (6Η, τη) , 1,40 (6Η, m) .
Exemplo 148
Éster isopropílico de ácido 4-[4-(2-flúor-4- metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-1- carboxílico
F
s_?-. 1
Ox 1 Γ \\ '/
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í
y
1H RNM (CDCl3): δ 7,64-7,70 (2H, m) , 7,20-7,26 (2H,
m) , 5,29 (2H, s) , 4,89-4,95 (1H, m) , 4,24 (2H, m) ,
3,13-3,19 (1H, m) , 3,03 (3H, s) , 2,86-2,93 (2H, m) , 2,11 (2H, m), 1,69-1,78 (2H, m), 1,23 (6H, d, J = 6,4 Hz).
Exemplo 149
l-Isopropil-4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-
il]-piperidina
\N j N / \ -- w i i
j ~ N=N
1H RNM (DMSO-dg) : δ 9,98 (1H, s), 7,79 (2H, d, J= 8,8
Hz), 7,63 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,19 (2H, s), 2,91 (1H, m) , 2,82 (2H, m) , 2,68 (1H, m) , 2,20 (2H, m) ,
2,01 (2H, m), 1,63 (2H, m), 0,94 (6H, d, J= 6,4 Hz).
Exemplo 150
l-Propil-4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
piperidina
s—
--'s / V'. O- /fr
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-N j N N 'N
N=N
1H RNM (DMSO-dç) : δ 9,97 (1H, s), 7,80 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,64 (IH, s) , 7,28 (2Η, d,J = 8,8 Hz), 5,20 (2Η, s) ,
2.94 (1Η, m) , 2,88 (2H, m) , 2,22 (2H, t ,J= 7,2 Hz), 1,99 (4H, m) , 1,64 (2H, m) , 1,41 (2H, m) , 0,83 (3H, t,J= 7,2 Hz) .
Exemplo 151
3,3-Dimetil-I-{4- [4- (4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-
il]-piperidin-l-il}-butan-2-ona
S—,
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,--N J N N í N=N
10
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1H RNM (DMSO-dg) : δ 9,98 (1H, s), 7,80 (2H, d,J= 8,8 Hz), 7,64 (1H, s) , 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,20 (2H, s) ,
3,41 (2H, s) , 2,95 (1H, m) , 2,82 (2H, m) , 2,18 (2H, m) , 1,98 (2H, m), 1,69 (2H, m), 1,07 (9H, s).
Exemplo 152
l-Butil-4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
piperidina
r-'Χ^ " u
2 0 . . N j N
\ J V'””’ N=N
1H RNM (DMSO-de) : δ 9,97 (1H, s), 7,80 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,64 (1H, s) , 7,28 (2H, d,J= 8,8 Hz), 5,20 (2H, s),
2.94 (1H, m) , 2,88 (2H, m) , 2,26 (2H, t,J= 6,8 Hz), 1,98 (4H, m) , 1,66 (2H, m) , 1,39 (2H, m) , 1,26 (2H, m) , 0,86
(3H, t, J= 7,2 Hz).
Exemplo 153
2-{4- [4-(4-Tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il] - piperidin-l-il}-1-(4-trifluormetóxi-fenil)-etanona
30 χ V /oV' ^
..-N, j Ν N nN / Ν'"’ N=N
I O
F3CO-X^.'
1H RNM (DMSO-dg) : δ 9,97 (1Η, s) , 8,14 (2Η, d, J =
Hz), 8,02 (2Η, d, J= 6,4 Hz), 7,80 (2Η, d ,J= 8,8 7,64 (1Η, s) , 7,28 (2H, d,J= 8,8 Hz), 5,20 (2H, s),
(2H, s) , 2,98 (1H, m) , 2,93 (2H, m) , 2,38 (2H, m) ,
(2H, m), 1,68 (2H, m).
Exemplo 154
l-Metanossulfonil-4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)
tiazol-2-il]-piperidina
25
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N-N
1H RNM (DMSO-ds) : δ 9,98 (1H, s) , 7,81 (2H, d, J" = Hz), 7,69 (1H, s) , 7,29 (2H, d,J= 8,8 Hz), 5,21 (2H, 3,60-3,63 (2H, m) , 3,32 (3H, s), 3,12-3,18 (1H, m) , 2
2,90 (2H, m), 2,14-2,17 (2H, m), 1,71 (2H, m).
Exemplo 155
Éster heptílico de ácido 4- [4-(4-tetrazol-1-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
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Vn-- °'V ^
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6,4 Hz) , 3, 84 2, 00
8, 8 s) , , 83-
1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s) , 7,60 (2H, d), 7,25 30 (1H, s) , 7,19 (2H, d), 5,24 (2H, s) , 4,26 (2H, br), 4,09 » 5
10
15
20
25
30
201/248
(2Η, t) , 3,20 (IH, m) , 2,94 (2Η, m) , 2,16 (2Η, m) , 1,77 (2Η, m) , 1,60 (2Η, τη), 1,32 (8Η, τη), 0,90 (3Η, t) .
Exemplo 156
4-[4-(4-Tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-I-(tolueno-
4-sulfonil)-piperidina
1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s) , 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (2H, d ,J= 8,8 Hz),
7,25 (1H, s) , 7,15 (2H, m) , 5,19 (2H, s) , 3,91 (2H, d),
2,95 (1H, m) , 2,44 (3H, s) , 2,37 (2H, m) , 2,17 (2H, d),
1,94 (2H, m).
Exemplo 157
2-fcerc-Butóxi-1-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-
2-il]-piperidin-l-il}-etanona
xO
1H RNM (DMSO-d&) : δ 9,99 (1H, s) , 7, 81 (2H, m) , 7,26 (2H, m) , 5, 20 (2H, s) , 4,36 (1H, m) , 3, 97 (3H, m) , 3,28 (1H, m) , 3, 12 (1H, m) , 2 , 71 (1H, m) , 2, 04 (2H, m) , 1,67 (1H, m), 1,46 (1H, m), 1,13(9H, s).
Os Exemplos 158-205 foram sintetizados a partir de um dos Intermediários 3-13 ou Intermediários 15-25 com a correspondente 2-cloropirimidina, 2-iodopirimidina, 2- cloropiridina, 2-fluorpiridina, 2-metanossulfonil- pirimidina, 2-cloropirazina, 2-cloropiridazina ou outros heterociclos adequados de uma forma similar àquela descrita no Exemplo 47. Aqueles habilitados na técnica de síntese orgânica observarão que condições como, por exemplo, 5 solvente (por exemplo, DMF, CH3CN) ; temperatura, base (por exemplo, NEt3, K2CO3, NaHCO3, Na2CO3, Cs2CO3) e concentração, podem ser selecionadas por meio de experimentação de rotina para otimizar os rendimentos. Adicionalmente, podem ser usados métodos de acoplamento alternativos que são bem 10 conhecidos na técnica de síntese orgânica.
Exemplo 158
5-Etil-2-{4-[4-(3 -flúor-4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-
tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
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-N. I I N O - S- 'v, N ' ' N ,.-LI / \ N N ·; \ \\ // F 1H RNM (CDCl3) : δ 9, 04 (1H, s) , 8, 19 (2H, s) , 7, 78 (1H, m) , 7, 28 (1H, s) , 6 ,70 (2H, m) , 5,23 (2H, s) , 4, 83 (2H, m), 3,31 (1H, m) , 3 ,05 (2H, m) , 2, 47 (2H, q), 2 , 21 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,20 (3H, t).
Exemplo 159
2-{4-[4-(2, 6-Diflúor-4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2- il]-piperidin-l-il}-5-etil-pirimidina
25
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Γ'Υ"*Ν’ ° C n
M Kj i y // *.i
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1H RNM (CDCl3): δ 8,95 (1H, s), 8,17 (2H, s) , 7,34 (2Η, m) , 7,28 (1Η, s) , 5,35 (2Η, s) , 4,76 (2Η, m) , 3,27 (IH, m) , 3,04 (2Η, m) , 2,46 (2Η, q) , 2,16 (2Η, m) , 1,76 (2Η, m) , 1,19 (3Η, t) .
Exemplo 160
5-Etil-2-{4 - [4-(4-pirrol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
piperidin-l-il}-pirimidina
1H RNM (CDCl3): δ 8,18 (2H, s) , 7,29 (2H, m) , 7,20 (1H, s) , 6,99 (4H, m) , 6,31 (2H, m) , 5,17 (2H, s), 4,84 (2H, m) , 3,28 (1H, m) , 3,03 (2H, m) , 2,46 (2H, q) , 2,21 (2H, ra), 1,81 (2H, m), 1,19 (3H, t).
Exemplo 161
{2-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-tiazol-4- ilmetil}-(4-tetrazol-l-il-fenil)-amina
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, N .. . N . . J
N IN
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1H RNM (CDCl3): δ 8,83 (1H, s) , 8,16 (2H, s), 7,41 (2H, m), 7,02 (1H, s), 6,74 (2H, m), 4,82 (1H, s), 4,79 2H, s) , 4,45 (2H, m) , 3,25 (1H, m) , 3,01 (2H, m) , 2,44 (2H, q) , 2,17 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,11 (3H, t).
Exemplo 162
2-{4 -[4-(2-flúor-4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidin-l-il}-5-isopropil-pirimidina S
10
15
20
25
í * ' I ' ' N VvV. n'"n N. ,N ^ I LL N-N Ii 1, ,..O Y..- YYn 1H RNM (CDCl3) : δ 8 , 92 (1H, s) , 8 , 21 (2H, s) , 7, 51 (1H, m) , 7,40 (1H, m) , 7,29 (1H, S) , 7 ,26 (1H, m) , 5,30 (2H, s) , 4 , 82 (2H, m) , 3,28 (1H, m) , 3, 04 (2H, m) , 2, 77 (IH1 m) , 2,20 (2H, ra), 1 ,80 (2H, m), 1, 23 (6H , d) . Exemplo 163 s - > f : N N'· :N I Il 'í V' J''/ IN , f ' ’n;n F' OH 1H RNM (CDCl3) : δ 8, 97 (1H, s) , 7 , 80 (1H, s) , 7,50 (1H, m) , 7,40 (1H, m) , 7 , 27 (1H, s) , 7, 24 (1H, m) , 5,27 (2H, s) , 4,42 (4H, m) , 3 , 24 (1H, m) , 3 , 04 (9H, m) , 2 , 16 (2H, m) , 1,88 (2H, m). Exemplo 164 5 -Etil-2-{4- [4-(2-metil-4-tetrazol-1 -il-fenoximetil) - tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
S-' Λ
,ίΝγ n-n
JL. -,,N
1H RNM (CDCl3) : δ 8,88 (1H, s) , 8, 19 (2H, s) , 7,48 (1H, s) , 7,44 (1H, m) , 7, 24 (1H, m) , 7 , 05 (1H, m) , 5,26 (2H, s) , 4,83 (2H, m) , 3, 27 (1H, m) , 3 , 05 (2H, m) , 2,47 (2H, q) , 2,37 (3H, s) , 2 , 22 (2H, m) , 1,81 (2H, m) , 1,19 (3Η, t) .
Exemplo 165
5-Cloro-2-{4 -[4-(2-cloro-4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-
tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
S ^
f N <i
I I Ciy N
Λ , N
Cl
1H RNM (acetona-d6) , õ 9,68 (1H, s) , 8,33 (2H, s),
8,01 (1H, s) , 7,86 (1H, m) , 7,60 (1H, m) , 7,59 (1H, s) , 5,40 (2H, s) , 4,78 (2H, m) , 3,40 (1H, m) , 3,16 (2H, m) ,
2,20 (2H, m), 1,77 (2H, m).
Exemplo 166
2 -{4 - [4-(2-Cloro-4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il] - piperidin-l-il}- 5-trifluormetil-pirimidina S
Vx ,....,
f N o -C \ M· ·"· N
I v, //· ~ N ,
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1H RNM (acetona-d6) , δ 9,68 (1H, s) , 8,62 (2H, s) , 8,01 (1H, s) , 7,86 (1H, m) , 7,61 (1H, s), 7,60 (1H, m) ,
5,41 (2H, s) , 4,92 (2H, m) , 3,46 (1H, m) , 3,27 (2H, m) ,
2,25 (2H, m), 1,80 (2H, m).
Exemplo 167
2-{4-[4-(2-Isopropil-5-metil-4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-5-trifluormetil-pirimidina
S—
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1H RNM (CDCl3): δ 8,73 (1H, s), 8,46 (2H, s) , 7,22 (1Η, s) , 7,10 (IH, S) , 6,90 (1Η, s) , 5,24 (2Η, s) , 4,93 (2Η, m) , 3,35 (2Η, m) , 3,17 (2Η, m) , 2,23 (2Η, m) , 2,09 (3Η, s), 1,82 (2Η, m), 1,20 (6Η, d).
Exemplo 168
5-Cloro-2-{4 -[4 -(2-isopropil-5-metil-4 -tetrazol-1-il-
fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina
5—
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Nm N
V x.--' O
C!-V,:N
^ Ύ N=N
1H RNM (CDCl3) : δ 8, 73 (1H, s) , 8,20 (2H, s) , 7, 21 (1H, s) , 7, 09 (1H, s) , 6 , 90 (1H, s) , 5, 24 (2H, s) , 4 , 78 (2H, m) , 3, 35 (1H, m) , 3 , 28 (1H, m) , 3 , 07 (2H, m) , 2, 19 (2H, m), 2,09 (3H, s), 1,79 (2H, m), 1,20 (6H, d).
Exemplo 169
5-Etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-oxazol-2-il]-
piperidin-l-il}-pirimidina
O-A
2 0
1H RNM (CDCl3) : δ 8, 91 (1H, s) , 8 , 18 (2H, s) , 7 , 65 (1H, s) , 7, 60 (2H, m) , 7, 15 (2H, m) , 5, 03 (2H, s) , 4 , 69 (2H, m) , 3, 10 (3H, m) , 2, 44 (2H, q), 2 , 14 (2H, m) , 1,86 (2H, m), 1,19 (3H, t).
Exemplo 17 0
5-Etil-2-{4- [4-(2-flúor-4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- oxazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina O
V\
V
,N z---·, /' ' Λ o- / λ 5rN v·-·’ N / /h N -N F N 1H RNM (CDCl3) : δ 8, 93 (1H, s) , 8 , 17 (2H, s) , 7, 67 (1H, s) , 7,50 (1H, m) , 7,41 (1H, m) , 7,29 (1H, m) , 5,11 (2H, s) , 4,67 (2H, m) , 3, 08 (3H, m) , 2 ,45 (2H, q) / 2 , 12 (2H, m), 1,84 (2Η, m), 1,18 (3Η, t).
Exemplo 171
2- {4- [4-(2-Flúor-4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il] piperidin-l-il}-5-trifluormetil-pirimidina
! V,
^-Hs -N N V-N ^N
15
X--N
f
F3C'""V-S=N
1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s) , 8,49 (2H, s) , 7,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,29 (1H, m), 5,32 (2H, s), 4,95 (2H, m), 3,37 (1H, m), 3,15 (2H, m), 2,24 (2H, m), 1,81 (2H, m).
2 0 Exemplo 17 2
5-Decil-2-{4- [4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
piperidin-1-il}-pirimidina S-λ
h W-nVn
2 5 H-C10H2I''' V--N N N
1H RNM (DMS0-d&) : δ 9,97 (1H, s), 8,21 (2H, s) , 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,65 (1H, s) , 7,28 (2H, d,J = 8,8 Hz), 5,20 (2H, s) , 4,66 (2H, m) , 3,32 (1H, m) , 3,01 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,09 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,21 (14H, m), 0,82 (3H, m). Exemplo 173
Éster metílico de ácido 6-metil-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-
fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina-4-
carboxíIico S-T»
., \ J- V1, .O
,0V\-N / ~
Vn
MeO2C
1H RNM (DMSO-d^) : δ 9,97 (1H, s) , 7,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,66 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (1H, s), 5,21 (2H, s) , 4,76 (2H, m) , 3,84 (3H, s) , 3,33 (1H, m) , 3,06 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,14 (2H, m), 1,61 (2H, m).
Exemplo 174
4-Cloro-2-{4- [4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
piperidin-l-il}-pirimidina
r-N M / N V. ,/"'-hi'''' I
- N / l^. /"'-H N
I1' ’· ·’
1V Á ' N-N
Cl
1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s), 8,15 (1H, d ,J= 5,2 Hz), 7,60 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,25 (1H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,49 (1H, d ,J= 5,2 Hz), 5,22 (2H, s) , 4,85 (2H, m) , 3,30 (1H, m) , 3,07 (2H, m) , 2,21 (2H, m) , 1,80 (2H, m) .
Exemplo 17 5
2-Cloro-4 -{4 - [4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
piperidin-l-il}-pirimidina
j N XX'"· N ''N
N N=N
30 1H RNM (CDCl3): δ 8,90 (1Η, s) , 8,05 (1Η, d,J = 6,4 Hz), 7,61 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 7,28 (1Η, s), 7,17 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,46 (1H, d, J = 6,4 Hz), 5,23 (2H, s), 4,45 (2H, m) , 3,35 (1H, m) , 3,15 (2H, m) , 2,27 (2H, m) , 1,85 (2H, m).
Exemplo 17 6
Ácido 6-metil-2-{4- [4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-
2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina-4-carboxíIico
---Vv y
Vn ' N=N
HOOC
1H RNM (DMS0-d&) : δ 13,3 (1H, br), 9,97 (1H, s), 7,80 (2H, d, J" = 8,8 Hz), 7,66 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (1H, s) , 5,21 (2H, s) , 4,79 (2H, m) , 3,34 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,13 (2H, m), 1,62 (2H, m).
Exemplo 17 7
5-Cloro-4,6-diflúor-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
...-X O-
f r \ Λ
VnN-N / N
C|-\:;,N ' N=N
1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s) , 7,61 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,27 (1H, s), 7,16 (2H, d,J= 8,8 Hz), 5,23 (2H, s), 4,69 (2H, m) , 3,32 (1H, m) , 3,10 (2H, m) , 2,23 (2H, m) , 1,80 (2H, m).
Exemplo 17 8
4-Flúor-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidin-l-il}-pirimidina s-?.
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.^rV-N / Ν Ι/'-ν'
Vn W 1^hi
t
F
1H RNM (DMSO-d&) : δ 9,97 (1Η, s), 8,41 (1H, m) ,
(2H, á, J = 8,0 Hz), 7,66 (1H, s) , 7,28 (2H, d, J = Hz), 6,34 (1H, m) , 5,20 (2H, s) , 4,60 (2H, m) , 3,32 m), 3,10 (2H, m), 2,11 (2H, m), 1,61 (2H, m).
Exemplo 179
2-Flúor-4-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-
piperidin-1-il}-pirimidina
r-~\ o-.y'--'·,
rvÁ V n-
N ' ^ N=N
ν-:--Ν
F
1H RNM (DMSO-d6) : δ 9,98 (1H, s), 8,08 (1H, m) ,
(2H, d, J = 9,2 Hz), 7,67 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = Hz), 6,84 (1H, m) , 5,20 (2H, s) , 4,40 (2H, m) , 3,40 m), 3,14 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1,63 (2H, m).
2 0 Exemplo 180
Éster etílico de ácido 2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il- fenoximetil) -tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-tiazol-5-
carboxxlico
S- -
25
P"-/
XnV-N Ι/'Ν^Ν
%S " N=N
o-V
/
O--'
1H RNM (DMSO-d6) : δ 9,97 (1H, s), 7,84 (1H, m) ,
(2H, d, J = 9,0 Hz), 7,68 (1H, s) , 7,28 (2H, d, J = Hz), 5,21 (2H, s), 4,19 (2H, t,J = 7,20 Hz), 4,03 (2H,
7, 80 8, 0 (1H,
il] -
7, 80 9,2 (1H,
7 , 80 9,0 m) , 3,35 (3Η, m), 2,15 (2Η, m), 1,75 (2Η, m), 1,23 (3Η, t,
7,20 Hz).
Exemplo 181
4-Imidazol-l-il-6-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil) tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
s-?,
r\-i
,•rV-N / N t w ^
Nv.--i N-N
r--N
n '/
""N
1H RNM (DMSO-de) : δ 9,98 (1H, s), 8,59 (1H, s), ! (1H, s) , 8,01 (1H, d, J= 1,2 Hz), 7,81 (2H, d,J = Hz), 7,67 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, 7,10 (1H, d, J = 1,2 Hz), 5,20 (2H, s), 4,61 (2H, m), : (1H, m), 3,15 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,66 (2H, m).
Exemplo 182
5-Etil-2-{4 - [4-(6-tetrazol-l-il-piridin-3-iloximetil) tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
S-
Vi 'V-N Kl
W ^ N "I
O.
1
20
"N' " N Vki
I N N--N
1H RNM (CDCl3): δ 9,44 (1H, s), 8,28 (1H, d ,J = 25 Hz), 8,2 (2H, s), 8,02, (1H, d,J= 8,8 Hz), 7,58 (1H, J = 8,8 Hz, 3,0 Hz), 7,27 (1H, s), 5,27 (2H, s), 4,82- (2H, m) , 3,22-3,35 (lH,m), 3,0-3,1, (2H, m) , 2,47 (2H, < = 7,2 Hz), 2,2-2,23 (2H, m), 1,76-1,86 (2H, m), 1,19 t, J= 7,2 Hz).
3 0 Exemplo 183
J =
,43 8 , 8 s) , ,40
3,0
dd,
85
3, J (3H, 20
5-Metil-2-{4-[4-(6-tetrazol-l-il-piridin-3-iloximetil) tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
SV'.
,C-V-N // ) o. ,
1H RNM (DMSO-d&) : δ 10,07 (1H, s) , 8,42 (1H, d, J =
3,0 Hz), 8,21 (2H, s) , 7,99 (1H, d,J = 9,2 Hz), 7,86 (1H,
dd, J = 9,2 Hz, 3,0 Hz), 7,70 (1H, s), 5,30 (2H, s), 4,62
(2H, m) , 3,56-3,60 (1H, m) , 2,98-3,04 (2H, m) , 2,06 (3H, s), 1,72-1,76 (2H, m), 1,59 (2H, m).
Exemplo 184
5-Cloro-2-{4-[4-(6-tetrazol-1-il-piridin-3-iloximetil)-
tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
—N / .S-..
CiV Vn )V !|
V=N '—f N-
)
V
'I xI u J
I 'N N*N
1H RNM (CDCl3) δ 9,44 (1H, s) , 8,28 (1H, d,J= 3,0 Hz), 8,23 (2H, s), 8,02 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,58 (1H, dd, J= 9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,28 (1H, s), 5,27 (2H, s), 4,8-4,83 (2H, m) , 3,22-3,38 (1H, m) , 3,04-3,11 (2H, m) , 2,20-2,23 (2H, m), 1,80 (2H, m).
Exemplo 185
2 -{4 - [4-(6-Tetrazol-l-il-piridin-3-iloximetil)-tiazol-2- il]-piperidin-l-il}-5-trifluormetil-pirimidina S-
Fs fV-\ / Ν' Ί
Ν ΤΛ
n^n
1H RNM (DMSO-d&) : δ 10,07 (1Η, s), 8,68 (2Η, s) , 8,42 (IH, d, J = 3,0 Hz), 7,99 (1Η, d ,J = 9,2 Hz), 7,86 (1Η, dd, J = 9,2 Hz, 3,0 Hz), 7,72 (1H, s), 5,73 (2H, s), 4,74- 4,77 (2H, m) , 3,37-3,43 (1H, m) , 3,15-3,21 (2H, m) , 2,12- 2,16 (2H, m) , 1,59-1,68 (2H, m) .
Exemplo 186
3-Cloro-6-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
piperidin-l-il}-piridazina / \
a-i / Λ jX
N-N I
N=:N
1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s) , 7,61 (2H, d, J= 9,0 Hz), 7,26 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,95 (1H, d,J= 9,6 Hz), 5,23 (2H, s) , 4,43-
4,47 (2H, m), 3,31-3,37 (1H, m), 3,12-3,19 (2H, m), 2,25- 2,28 (2H, m), 1,90 (2H, m).
Exemplo 187
2-Tetrazol-l-il-5-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirazina
μ N / \ ΐ1,
N-::J Nr=- 1
30
" N V ..
I N 1H RNM (DMSO-Ci5): δ 9,97 (2Η, s) , 8,67 (1Η, s) , 8,37 (IH, S) , 7,80 (2Η, d, J- = 8,8 Hz), 7,67 (1Η, s), 7,28 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 5,21 (2Η, s), 4,50-4,53 (2H, m), 3,38-3,44 (1H, m) , 3,17-3,23 (2H, m) , 2,15-2,18 (2H, m) , 1,69-1,77 (2H, ra).
Exemplo 188
{2-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-tiazol-4- ilmetil}-(6-flúor-piridin-3-il)-amina
;K~'\
CY ''N' VW-F
H '-N
1H RNM (CDCl3): δ 8,19 (2H, s) , 7,58-7,62 (1H, m) , 7,05-7,10 (1H, m), 7,01 (1H, s), 6,75 (1H, dd, J = 8,4 Hz,
2,8 Hz), 4,81-4,85 (2H, m), 4,40 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,29 (1H, br s), 3,23-3,29 (1H, m), 3,00-3,06 (2H, m), 2,47 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,18-2,20 (2H, m), 1,79 (2H, m), 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Exemplo 189
2-{4- [4-(2,6-Diflúor-4-metanossulfonil-fenoximetil)-tiazol- 2-il]-piperidin-l-il}-5-etil-pirimidina
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I ' N Λ-
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1H RNM (CDCl3) : δ 8 , 19 (2H, s , ) , 7,51 (2H, d) , 7, 25 (1H, s) , 5,40 (2H, s) , 4 , 82 (2H, m) , 3 ,30 (1H, m) , 3, 06 (3H, s) , 3,03 (2H, m) , 2,48 (2H, q), 2 , 15 (2H, m) , 1, 74 (2H, m) , 1,20 (3H, t) . Exemplo 190 5-Butil-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]
piperidin-l-il}-pirimidina
N ,-χ s-
' *-N
'=N '-' N" 'n. - O..
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N
N -M
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1H RNM (CDCl3): δ 8,92 (1H, s) , 8,17 (2H, s), 7,62 (2H, m) , 7,25 (1H, s) , 7,17 (2H, m) , 5,24 (2H, s) , 4,83 (2H, m) , 3,30 (1H, m) , 3,04 (2H, m) , 2,42 (2H, t) , 2,23 (2H, m) , 1,84 (2H, m) , 1,52 (2H, m) , 1,34 (2H, m) , 0,92 (3H, m).
Exemplo 191
4-(4-{2- [1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il] -tiazol- 4-ilmetóxi}-fenil)-morfolino
~N —s S-
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' N- N o
1H RNM (CDCl3): δ 8,18 (2H, s), 7,19 (1H, s) , 6,92
(4H, m) , 5,12 (2H, s) , 4,84 (2H, m) , 3,86 (4H, br), 3,30 (1H, m) , 3,05 (6H, m) , 2,46 (2H, q) , 2,21 (2H, m) , 1,78 (2H, m), 1,19 (3H, t).
Exemplo 192
5-Nitro-2-{4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-
piperidin-l-il}-pirimidina
S V
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30
x. ..,N
O7Ny 1H RNM (DMSO-dg) : δ 9,91 (1H, s), 9,11 (2H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, s) , 7,25 (2H, d,J= 8,8 Hz), 5,22 (2H, s) , 4,81 (2H, m) , 3,39 (1H, m) , 3,31 (2H, m) , 2,23 (2H, s), 1,68 (2H, m) .
Exemplo 193
3'-Cloro-4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]- 5'-trifluormetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil
r\
V
1H RNM (CDCl3) : δ 8, 91 (1H, s) , 8,39 (1H, s) , 7,76 (1H, s) , 7,61 (2H, m) , 7,25 (1H, s) , 7, 18 (2H, m) , 5, 24 (2H, s) , 4,16 (2H, m) , 3 ,26 (1H, m) , 3, 06 (2H, m) , 2,25 (2H, m), 2,Ol (2H, m).
Exemplo 194
31-Cloro-4- [4-(2-flúor-4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-
2-il] -51-trifluormetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2']
1H RNM (CDCl3) : δ 8, 94 (1H, s) , 8,38 (1H, s) , 7, 75 (1H, s), 7,53 (1H, m) , 7,40 (1H, m) , 7 , 31 (1H, s) , 7 , 25 (1H, m) , 5,31 (2H, s) , 4 , 15 (2H, d) , 3 , 25 (1H, m) , 3 , 09 (2H, m), 2,23 (2H, d), 1,99 (2H, m).
Exemplo 195
5-Cloro-2-{4- [4-(2-flúor-4-tetrazol-1-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
10
15
25
S F '■"'V γ N .N ,N / 1 o. Ii ‘ I J'. .. N ‘,t /λ -(\j--- Cl - N- N N 1 1H RNM (CDCl3): δ 8,96 (1H, s), 8,20 (2H, s) , 7, 52 (1H, m) , 7,40 (1H, m) , 7,28 (1H, s) , 7,25 (1H, m) , 5,28 (2H, s) , 4, 78 (2H, m) , 3,30 (1H, m) , 3,07 (2H, m) , 2 , 20 (2H, m) , 1,79 (2H, m) . Exemplo 196 3 ' , 5 '-Dicloro-4- [4-(4-tetrazol -1-il-fenoximetil)- tiazol-2- il]-3,4,5,6-tetrahidro -2H-[1,2' ]bipiridinil s- \ ,-----, N 0 Y />-N^N f 1 y NN . N ,N.. Y ■j '-'"r" cr^^^ci 1H RNM (DMSO-d5) : δ 9,98 (1H, s) , 8,26 (1H, s) , 8, 03 (1H, s) , 7, 81 (2H, d) , 7, 67 (1H, s) , 7,29 (2H, d) , 5,21 (2H, s) , 3,79 (2H, m) , 3 , 24 (1H, m) , 2,97 (2H, m) , 2 , 14 (2H, m), 1,84 (2H, m).
Exemplo 197
Éster etílico de ácido 31-cloro-4- [4 -(4-tetrazol-1-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-51-carboxílico
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1 1H RNM (CDCl3): δ 8,92 (1Η, s) , 8,74 (1Η, s) , 8,11 (1Η, S) , 7,61 (2Η, d), 7,25 (1Η, s) , 7,17 (2Η, d), 5,23 (2Η, s) , 4,37 (2Η, m) , 4,22 (2Η, m) , 3,31 (1Η, ra) , 3,08 (2Η, m) 2,26 (2Η, m), 1,98 (2Η, m), 1,38 (3Η, m).
Exemplo 198
Éster metílico de ácido 5'-cloro-4-[4 -(4-tetrazol-1-il- fenoximetil)-tiazol-2-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-31-carboxílico
.....Λ
1H RNM (CDCl3) : δ 8, 91 (1H, s) , 8,20 (1H, s) , 7, 99 (1H, s) , 7, 61 (2H, d) , 7 , 25 (1H, s) , 7, 16 (2H, d) , 5,21 (2H, s) , 3, 91 (2H, m) , 3 , 88 (3H, s) , 3 , 28 (1H, m) , 3 , 08 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,93 (2H, m).
Exemplo 199
5-Etil-2-{3-metil-4 -[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
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1H RNM (CDCl3): δ 8,90 (1H, s), 8,18 (2H), 7,60 (2H, m) , 7,25 (1H, s), 7,17 (2H, m) , 5,26 (2H), 4,89-4,51 (2H, m) , 3,49-3,20 (2H, m) , 2,92 (1H, m) , 2,65-2,45 (1H, m) , 2,45 (2H, m) , 2,17-1,81 (2H, m) , 1,20 (3H, m) , 0,82-0,92 (3H) .
Exemplo 2 00 5-Etil-2 -{4 - [4-(2 - flúor-4 -tetrazol-1-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-3-metil-piperidin-1-il}-pirimidina
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N N í / N N
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1H RNM (CDCl3): δ 8,93 (1H, s), 8,17 (2H) , 7,52-7,25 (4H, m) , 5,32 (2H), 4,84-4,46 (2H, m) , 3,47-3,22 (2H, m) ,
2,91 (1H, m) , 2,62-2,43 (1H, m) , 2,42 (2H, m) , 2,07 (2H, m) , 1,18 (3H, m) , 0,90-0,79 (3H, m) .
Exemplo 2 01
5-Cloro-2-{4- [4-(2-flúor-4-tetrazol-1-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-3-metil-piperidin-l-il}-pirimidina
S ' ’ F
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,N N N
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1H RNM (CDCl3): δ 8,93 (1H, s), 8,19 (2H), 7,52-7,25 (4H, m) , 5,29 (2H), 4,82-4,51 (2H, m) , 3,46-3,21 (2H, m) , 2,95 (1H, m) , 2,64-2,42 (1H, m) , 2,02 (2H, m) , 0,90-0,78 (3H, m) .
Exemplo 2 02
2-{4- [4-(2-Flúor-4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il] -
3-metil-piperidin-1-il}-5-trifluormetil-pirimidina , c
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1H RNM (CDCl3): δ 8,94 (1H, s) , 8,47 (2H), 7,53-7,27 (4Η, m) , 5,34 (2Η) , 5,02-4,62 (2Η, m) , 3,52-2,97 (3Η, m) , 2,73-2,47 (1Η, τη), 2,17-2,01 (2Η, m) , 0,94-0,78 (3Η, m) .
Exemplo 2 03
5-Etil-2-{4- [4-(4-metanossulfonil-benziloximetil)-tiazol-2- il]-piperidin-I-il}-pirimidina
y° \
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1H RNM (CDCl3): δ 8,17 (2H, s), 7,92 (2H, d, J = 8,8 Hz ), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, s), 4,83 (2H, m), 4,71 (2H, s ), 4,66 (2H, s) , 3,27 (1H, m) , 3,03 (3H, s) , 2,98 (2H, m) , 2,46 (2H, m) , 2,19 (2H, m) , 1,76 (2H, m) ,
1,19 (3H, m).
Exemplo 2 04
5-Flúor-2-{4-[4-(2-flúor-4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-pirimidina
S-% F
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/""Λ V
O".......N O--C >.. ^ N
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1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1H, s), 8,21 (2H, s), 7,52
(1H, m) , 7,41 (1H, m) , 7,27 (1H, m) , 7,25 (1H, s) , 5,31
(2H, s) , 4,76 (2H, m) , 3,28 (1H, m) , 3,06 (2H, m) , 2,20 (2H, m), 1,81 (2H, m).
Exemplo 2 05
S ' 1H RNM (CDCl3): δ 8,91 (1Η, s) , 8,49 (2Η, s) , 7,61 (2Η, d), 7,27 (IH, s) , 7,17 (2Η, d), 5,24 (2Η, s) , 4,96 (2Η, m) , 3,38 (1Η, τη), 3,14 (2Η, m) , 2,26 (2Η, m) , 1,82(2Η, m) .
Exemplo 206
Éster terc-butíIico de ácido 4-(4-{ [ (4-metanossulfonil- fenil)-metil-amino]-metil}-tiazol-2-il)-piperidina-l-
carboxílico
o
-'W N N ../
<. I / f i
O^., ■· ‘ O
Sr
o
Éster terc-butílico de ácido 4-{4-[(4-metanossulfonil- fenilamino)-metil]-tiazol-2-il}-piperidina-l-carboxílico (Exemplo 138) (0,10 mmol) foi dissolvido em DMF (2 ml) e NaH (2 equivalentes) foi adicionado em uma porção única em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 3 0 minutos e metiliodeto (10 equivalentes) foi adicionado. Após agitação por 3 horas, a reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo por cromatografia em sílica gel (Hexanos/EtOAc 1:1) gerou o produto esperado. 1H RNM (CDCl3): δ 7,73 (2H, m) , 6,78 (2H, m) , 6,76 (1H, s), 4,70 (2H, s) , 4,20 (2H, br), 3,19 (3H, s), 3,12 (1H, m) , 3,01 (3H, s) , 2,87 (2H, m) , 2,07 (2H, m) , 1,80 (2H, m) , 1,47 (9H, s).
Exemplo 2 07
{2- [1-(5-Etil-pirimidin-2-il)-piperidin-4-il]-tiazol-4- ilmetil}-(2 -flúor-4-metanossulfonil-fenil)-metil-amina
F
S '
O
N N——s— O
N , N
M
. N
0 Exemplo 2 07 foi sintetizado de forma análoga ao Exemplo 206 utilizando {2-[1-(5-Etil-pirimidin-2-il)- piperidin-4-il]-tiazol-4-ilmetil}-(2-flúor-4-
metanossulfonil-fenil)-amina (Exemplo 141) como material de partida. 1H RNM (CDCl3): δ 8,19 (2H, s) , 7,47-7,57 (2H, m) ,
6,94 (1H, s) , 6,91 (1H, m) , 4,80 (2H, m) , 4,62 (2H, s), 3,24 (1H, m) , 3,09 (3H, s) , 3,03 (3H, s), 3,00 (2H, m) ,
2,47 (2H, m), 2,17 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,19 (3H, t).
Exemplo 2 08
Éster terc-butílico de ácido 4-[4-(2-metilsulfanil- pirimidin-5-iloximetil)-tiazol-2-il]-piperidina-l-
carboxílico
S—
2 0 ο„. N
Y o. ,, ''- N
\.-o ,L „
Ί -n· s
0 Exemplo 208 foi preparado a partir de éster terc- butílico de ácido 4-(4-clorometil-tiazol-2-il)-piperidina-
1-carboxílico (Intermediário 1) e 2-metilsulfanil- pirimidin-5-ol de uma forma similar àquela descrita no Exemplo I. 1H RNM (CDCl3): δ 8,35 (2H, s), 7,23 (1H, s) ,
5,19 (2H, s) , 4,22 (2H, m) , 3,16 (1H, m) , 2,87 (2H, m) , 2,55 (3H, s), 2,10 (2H, m), 1,71 (2H, m), 1,46 (9H, s).
3 0 Exemplo 2 09 20
223/248
Éster alílico de ácido 4-[4-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-
tiazol-2-il]-piperidina-l-carboxílico
S "'λ \\
f " N o / /V N^n N .. \\ ' IMr-'N T I ,O ) O Exemplo 209 foi preparado a partir de 4- [4 - (4- tetrazol-1-il-fenoximetil )-tiazol-2-il] -piperidina (Intermediário 4) e cloroformato de ali Ia de uma forma similar àquela descrita no Exemplo 22 . 1H RNM (CDCl3: > : δ 8, 96 (1H, s) , 7,63 (2H, m) , 7, 20 (1H, s), 7,18 (2H, m) , 5, 96 (1H, m) , 5,31 (1H, m) , 5, 22 (3H, m), 4,61 (2H, m) , 4,29 (2H, m) , 3,21 (1H, m) , 2, 97 (2H, m) , 2,15 (2H, m) , 1,78 (2H, m).
Exemplo 210
2-{4 - [4-Metil-5-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il] -
piperidin-l-il}-5-trifluormetil-pirimidina
.. N
T .N ,N-N
S "O"
Λ Ii vN
Etapa 1: 4-[4-Metil-5-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol- 2 -il]-piperidina
--N
N
/ \ S- " O HN ;—(N ||
N--/ 'N-'\
30 10
15
Uma solução de éster terc-butílico de ácido 4-[4- metil-5-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il] - piperidina-l-carboxílico (Exemplo 93) (500 mg, 1,10 mmol) em diclorometano (5 ml) foi tratada com 1,5 ml de HCl 4 N em dioxano. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas e todo o solvente foi removido in vacuo para gerar o produto desejado como um sal de HCl. Etapa 2: 2-{4-[4-Metil-5-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)- tiazol-2-il]-piperidin-l-il}-5-trifluormetil-pirimidina
..-N f·" ;n
... N N
F /, tI
Esse composto foi preparado a partir de cloridrato de
4-[4-metil-5-(4-tetrazol-l-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]- piperidina de uma forma similar à descrita no Exemplo 47. 1H RNM (CDCl3): δ 8,94 (1H, s), 8,49 (2H, s), 7,64 (2H, m) , 20 7,14 (2H, m) , 5,20 (2H, s) , 4,95 (2H, m) , 3,27 (1H, m) , 3,13 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,21 (2H, m), 1,77 (2H, m). Exemplo Biológico 1 Estimulação de AMPc
Os compostos da presente invenção foram avaliados em 25 um ensaio que demonstra o agonismo de IC-GPCR2. Esse ensaio foi desenvolvido com o uso de uma linhagem celular estável que expressa IC-GPCR-2, gerado da seguinte forma. IC-GPCR2 (ID. DE SEQ. N° 1) foi clonado em vetor Gateway pDEST 4 0 (Invitrogen), com a utilização do sistema de clonagem
3 0 Gateway (invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante. Uma linhagem celular estável foi gerada por transfecção de uma placa de 10 cm de células CHO (fonte) com 8 pg dessa construção usando o kit de transfecção Transit-CHO (Mirus). As células CHO foram plaqueadas no dia anterior ã transfecção em uma densidade de 3.000.000 células/placa. Os clones foram selecionados com o uso do antibiótico G418 a 500 pg/ml. Foram escolhidos e testados 23 clones quanto à expressão do receptor por medida das mudanças dos níveis intracelulares de AMPc em resposta a um agonista de IC-GPCR2.
Para medir a atividade de AMPc em resposta ao agonista de IC-GPCR2, os clones foram plaqueados em placas de 96 poços a 17.500 células por poço. No dia seguinte ao plaqueamento, as células foram incubadas com o agonista de IC-GPCR2 a 10 μΜ por 3 0 minutos em meio F12 de Ham (Gibco) com DMSO 0,04%. O AMPc foi medido com o uso do kit dinâmico de AMPc de Cis Bio (Bedford, MA) de acordo com as instruções do fabricante. Resumidamente, as células foram lisadas, e os níveis de AMPc determinados por imunoensaio competitivo usando AMPc marcado com D2, e anticorpo anti- AMPc marcado com criptato de európio. Quando intimamente próximos, o D2 e o criptato de európio passam por transferência de energia de ressonância por fluorescência (FRET), que é medida como uma proporção de fluorescência (665 nm/620 nm) . AMPc não marcado no lisado de células compete com o AMPc marcado com D2 pelo anticorpo marcado com criptato de európio. A diminuição do sinal de FRET resultante corresponde aos níveis intracelulares de AMPc. A fluorescência foi lida em um BMG Labtech PHERAstar, software versão 1.50. O clone com a maior resposta ao agonista de IC-GPCR2 foi selecionado para o ensaio de seleção.
Determinação da atividade dos compostos
Os compostos foram dissolvidos em DMSO 100% até uma concentração de 10 μΜ para a geração de soluções de estoque. Para determinar a atividade contra IC-GPCR2, os compostos foram incubados com células que expressam IC- GPCR2 estavelmente (descritas acima), em 6-8 concentrações que variam de 0,00003 a 10 micromolar, em placas de 96 poços, em 50 μΐ de meio F12 de Ham por 30 minutos. As células foram plaqueadas a 17.500 células por poço 1 antes da realização do ensaio. Todos os compostos também foram testados contra as células CHO parentes. 0 AMPc foi medido usando o kit dinâmico de AMPc de Cis Bio (Bedford, MA) , de acordo com as instruções do fabricante. Resumidamente, as células foram lisadas e os níveis de AMPc determinados por imunoensaio competitivo usando AMPc marcado com D2 e anticorpo anti-AMPc marcado com criptato de európio. Quando intimamente próximos, o D2 e criptato de európio passam por transferência de energia de ressonância por fluorescência (FRET), que é medida como uma proporção de fluorescência (665 nm/620 nm) . AMPc não marcado no lisado de células compete com o AMPc marcado com D2 pelo anticorpo marcado com criptato de európio. A diminuição do sinal de FRET resultante corresponde aos níveis intracelulares de AMPc.
As atividades dos compostos reveladas na Tabela 1 e na Tabela 2 abaixo são expressas como o % de mudança do sinal de FRET em relação ao controle de DMSO. "*" ausência de atividade observada quando testados a 10 micromolar, mas
3 0 não foram testadas concentrações maiores. NT indica que o composto não foi testado na concentração indicada.
Tabela 1
Exemplo # Atividade a 10 μΜ 1 69 2 50 3 63 4 NT 5 60 6 68 7 64 8 56 9 54 10 NT 11 34 12 70 13 94 14 84 15 55 16 56 17 69 18 72 19 76 20 27 21 23 22 62 23 37 24 58 25 23 26 58 Exemplo # Atividade a 10 μΜ 27 63 28 62 29 51 30 73 31 88 32 88 33 77 34 70 35 64 36 95 37 80 38 39 39 9 40 21 41 75 42 67 43 47 44 53 45 84 46 30 47 51 48 NT 49 NT 50 NT 51 57 52 67 53 NT 54 58 Exemplo # Atividade a 10 μΜ 55 66 56 NT 57 7 58 NT 59 70 60 60 61 NT 62 NT 63 NT 64 NT 65 NT 66 57 67 NT 68 53 69 74 70 20 71 88 72 78 73 29 74 17 75 NT 76 74 77 NT 78 43 79 NT 80 NT 81 59 82 NT Exemplo # Atividade a 10 μΜ 83 27 84 59 85 NT 86 49 87 62 88 49 89 NT 90 64 91 28 92 14 Tabela 2 Exemplo # Atividade a 10 μΜ 93 NT 94 48 95 63 96 79 97 52 98 78 99 67 100 NT 101 44 102 49 103 79 104 76 105 52 106 71 107 53 108 NT Exemplo # Atividade a 10 μΜ 109 38 HO 51 111 68 112 57 113 60 114 68 115 67 116 74 117 65 118 64 119 53 120 73 121 75 122 76 123 72 124 80 125 78 126 87 127 NT 128 57 129 43 130 53 131 24 132 70 133 61 134 68 135 66 136 ★ Exemplo # Atividade a 10 μΜ 137 35 138 64 139 NT 140 62 141 64 142 78 143 63 144 81 145 73 146 NT 147 56 148 74 149 NT 150 32 151 54 152 68 153 44 154 66 155 73 156 6 157 57 158 NT 159 78 160 77 161 79 162 79 163 NT 164 68 Exemplo # Atividade a 10 μΜ 165 71 166 74 167 NT 168 NT 169 85 170 75 171 76 172 NT 173 75 174 NT 175 NT 176 43 177 NT 178 39 179 NT 180 59 181 NT 182 78 183 78 184 69 185 83 186 80 187 75 188 69 189 76 190 77 191 74 192 74 Exemplo # Atividade a 10 μΜ 193 35 194 29 195 68 196 19 197 * 198 15 199 78 200 82 201 87 202 83 203 76 204 NT 205 75 206 NT 207 NT 208 NT 209 NT 210 NT Exemplo Biológico 2
Secreção de insulina (perfusão da ilhota)
Para determinar o efeito de agonistas de IC-GPCR2 sobre a secreção de insulina pelas ilhotas, foram isoladas 5 ilhotas de ratos Sprague-Dawley. Ratos Sprague-Dawley de 200-250 g (Charles River laboratories) foram mantidos em uma ração regular (Purina 5 001). Antes do procedimento, os ratos foram anestesiados com injeção intraperitoneal de pentobarbital a 200 mg/kg. O dueto biliar foi pinçado no 10 local em que penetra no duodeno, e depois um cate ter foi colocado no dueto biliar entre o fígado e o pâncreas. 0 pâncreas foi infundido através do cateter com uma solução de 0,75 mg/ml de colagenase P (Roche) em tampão de HBSS (Biowhitaker) suplementado com glicose 0,1% e BSA 0,02%. 0 pâncreas foi então retirado do rato e colocado em 5 ml da solução de colagenase P em um banho-maria a 37°C por 8 minutos. Após 8 minutos, o pâncreas digerido foi agitado vigorosamente manualmente por 3 0 segundos. 0 produto da digestão resultante foi lavado quatro vezes no tampão de HBSS, e depois aplicado a um gradiente ficoll descontínuo. Para fazer o gradiente, o produto da digestão foi ressuspenso em 7,5 ml de solução ficoll DL400 (Sigma), densidade 1,108, em um tubo de 15 ml. Três camadas de 2 ml da solução ficoll de densidade decrescente (1,096, 1,069, 1,037) foram então adicionados ao tubo para criar um gradiente de densidade. 0 gradiente foi centrifugado a 1.500 rpm por 15 minutos, quando então as ilhotas foram retiradas das duas camadas superiores. As ilhotas foram lavadas quatro vezes em tampão de HBSS, e depois cultivadas em meio RPMI 1640 (Gibco) suplementado com soro bovino fetal 1%. No dia seguinte, 25 ilhotas com tamanhos equivalentes foram colocadas em uma câmara de perfusão e expostas ao Tampão de Krebs Ringer (KRB; NaCl 119 mM, KCl 4,7 mM, NaHCO3 25 mM, CaCl2 2,5 mM, MgSO4 1,2 mM, KH2P04 1,2 mM) em uma taxa de 1 ml/minuto, usando um sistema de cultura de perfusão Cellex Acu-sys S. As ilhotas foram expostas à glicose com KRB a 2 mM por 3 0 minutos, seguido por tampão contendo glicose 16 mM por 30 minutos, e depois retornaram à glicose 2 mM por mais 3 0 minutos, na presença 3 0 de 1 μΜ do agonista de IC-GPCR2 ou veículo (DMSO) . 0 material perfundido foi coletado era intervalos de 1 minuto usando ura coletor de fração, e testado quanto à insulina usando um kit de ELISA ("Mercodia Ultrasensitive Rat Insulin ELISA Kit", ALPCO). A taxa de secreção de insulina em resposta à glicose foi tabulada contra o tempo, e a AUC da curva determinada a fim de quantificar a resposta secretora de insulina à glicose 16 mM durante a perfusão por 30 minutos. A significância estatística das diferenças na AUC entre ilhotas tratadas e não tratadas foi determinada por teste t de Student pareado.
A tabela abaixo mostra o aumento (em número de vezes) da estimulação da secreção de insulina induzido por cada um dos agonistas de IC-GPCR2 testados à glicose 16 mM. Os compostos testados foram selecionados como exemplos dos compostos exemplificados. Esses resultados demonstram que os agonistas de IC-GPCR2 estimulam a secreção de insulina em resposta à glicose.
Composto Aumento da estimulação de secreção de insulina à glicose 16 mM (número de vezes) Significância (valor p) Agonista 1 1, 66 0 , 01 Agonista 2 1,78 0 , 04
Exemplo Biológico 3
Tolerância à glicose oral
2 0 Machos de camundongos C57/6J cora 8-10 semanas de idade
(Harlan) foram mantidos em dieta de ração regular {Purina 5001) . No dia do experimento, os camundongos ficaram em jejum por 6 horas, e depois randomizados em grupos (n = 8) para receber os agonista de IC-GPCR2 testado em doses que variam de 3-30 mg/kg ou o veículo (CMC 1%, TWEEN 80 2%). Os compostos foram liberados oralmente por meio de engorda a ml/kg. Os níveis sangüíneos de glicose foram medidos por glicosímetro (Ascensia Elite XL, Bayer) no momento 0, antes da administração do composto. A glicemia foi medida novamente após 3 0 minutos, e depois os camundongos receberam a administração oral de 2 g/kg de glicose a 10 ml/kg. As medidas da glicemia foram feitas 15, 30, 60, 90 e 12 0 minutos após a administração de glicose, por glicosímetro (Ascensia Elite XL, Bayer).
As glicemias foram tabuladas contra o tempo, e a área sob a curva (AUC) incrementai da excursão de glicose foi determinada a partir de TO até T12 0 usando o programa GraphPad Prism 5.0. Os valores singulares foram determinados em cada ponto do tempo da OGTT e para a AUC valores usando o teste "Tukey's box plot outlier". Os animais com quaisquer pontos singulares foram excluídos da análise, e a significância estatística das diferenças na AUC entre o tratamento com composto e veículo foi determinada por teste de Kruskal-Wallis não paramétrico com pós-teste de Dunn. Diferenças com um valor ρ < 0,05 foram consideradas significantes.
As Tabelas 3 e 4 abaixo mostram a inibição percentual média da excursão de glicose. A 30 mg/kg e 3 mg/kg. Os valores nas Tabelas 3 e 4 que estão marcados com um asterisco (*) são significantes. Esses resultados demonstram que os agonistas de IC-GPCR2 podem reduzir a glicemia em resposta a um ataque com glicose oral.
Tabela 3 Redução % na AUC a 3 0 mg/kg Agonista 2 47,6* Agonista 3 Nenhuma Agonista 4 33, 0* Agonista 5 39,3 Agonista 6 Nenhuma Agonista 8 32, 6 Agonista 9 13 , 9 Agonista 10 57, 8* Agonista 11 49,5* Agonista 12 23 , 7 Agonista 13 22 , 7 Agonista 14 44 , 7* Agonista 15 18 , 5 Agonista 16 26, 9 Tabela 4 Redução % na AUC a 3 mg/kg Agonista 10 51, 5* Agonista 17 29,3 Agonista 18 23, 7 Agonista 19 2,5 Agonista 2 0 29,4
Exemplo Biológico 4 Expressão tecido-específica
RNA foi extraído de ilhotas isoladas de rato e camundongo, e usado para preparar cDNA de fita dupla usando técnicas padronizadas (veja, Sambrook e cols., "Molecular Cloning, A Laboratory Manual" (3a ed. 2 001); "Current Protocols in Molecular Biology" (Ausubel e cols., eds. , 1994)). O cDNA foi clonado no vetor pZLl (Invitrogen), e as extremidades 3' de clones individuais foram seqüenciadas em múltiplas rodadas de reações de seqüenciamento. Os dados de seqüências que representam aproximadamente 12.000 clones independentes foram usados para a construção de sondas de oligonucleotídeo sintetizadas em um GENECHIPe (Affymetrix Inc., Santa Clara, CA), que produz chips de ilhota de camundongo e rato. 0 RNA de cinco preparações de ilhota de rato (cada preparação de um camundongo diferente), e preparações de um painel de tecidos de rato, foi hibridizado para os chips de rato. Os dados de expressão foram analisados com o algoritmo Affymetrix MAS 4.0 para gerar valores relativos de expressão gênica como escores de diferença média, e resultados de presença/ausência. 0 RNA de duas preparações de uma linhagem de célula-beta de camundongo, BHC-9, quatro preparações de ilhota de camundongo (cada preparação de um camundongo diferente), e preparações de um painel de tecidos de camundongo, foi hibridizado para os chips de camundongo. Os dados de expressão foram analisados com o algoritmo Affymetrix MAS
2 0 5.0 para gerar valores relativos de expressão gênica como
sinal, e resultados de presença/ausência.
As Figuras 1 (rato) e 2 (camundongo) mostram a expressão tecido-específica do receptor para os novos agonistas da presente invenção, mostrando especificidade de tecido para as células da ilhota pancreática (incluindo as células-beta).
ID. DE SEQÜÊNCIA N0 1: atggaatcatctttctcatttggagtgatccttgctgtcctggcctccctcatcattgc t
3 0 actaacacactagtggctgtggctgtgctgctgttgatccacaagaatgatggtgtcag t
ctctgcttcaccttgaatctggctgtggctgacaccttgattggtgtggccatctctgg c
ctactcacagaccagctctccagcccttctcggcccacacagaagaccctgtgcagcct
g
cggatggcatttgtcacttcctccgcagctgcctctgtcctcacggtcatgctgatcac c
tttgacaggtaccttgccatcaagcagcccttccgctacttgaagatcatgagtgggtt c
gtggccggggcctgcattgccgggctgtggttagtgtcttacctcattggcttcctccc a
ctcggaatccccatgttccagcagactgcctacaaagggcagtgcagcttctttgctgt a
tttcaccctcacttcgtgctgaccctctcctgcgttggcttcttcccagccatgctcct c
tttgtcttcttctactgcgacatgctcaagattgcctccatgcacagccagcagattcg a
aagatggaacatgcaggagccatggctggaggttatcgatccccacggactcccagcga c
ttcaaagctctccgtactgtgtctgttctcattgggagctttgctctatcctggacccc c
ttccttatcactggcattgtgcaggtggcctgccaggagtgtcacctctacctagtgct
g
gaacggtacctgtggctgctcggcgtgggcaactccctgctcaacccactcatctatgc c
tattggcagaaggaggtgcgactgcagctctaccacatggccctaggagtgaagaaggt
g
ctcacctcattcctcctctttctcttggccaggaattgtggcccagagaggcccaggga a
agttcctgtcacatcgtcactatctccagctcagagtttgatggctaa ID. DE SEQUENCIA N0 2: MESSFSFGVILAVLASLIIATNTLVAVAVLLLIHKNDGVSLCFTLNLAVADTLIGVAIS G
LLTDQLSSPSRPTQKTLCSLRMAFVTSSAAASVLTVMLITFDRYLAIKQPFRYLKIMSG F
VAGACIAGLWLVSYLIGFLPLGIPMFQQTAYKGQCSFFAVFHPHFVLTLSCVGFFPAML L
FVFFYCDMLKIASMHSQQIRKMEHAGAMAGGYRSPRTPSDFKALRTVSVLIGSFALSWT P
FLITGIVQVACQECHLYLVLERYLWLLGVGNSLLNPLIYAYWQKEVRLQLYHMALGVKK V
LTSFLLFLLARNCGPERPRESSCHIVTISSSEFDG Exemplo Biológico 5
Aumento dos níveis de glicose, dos níveis de insulina e do peso em fêmeas de ratos ZDF alimentadas com dieta rica em gordura
0 rato ZDF é um modelo deficiente em receptor de Ieptina de obesidade, hiperfagia e resistência à insulina. Os animais desenvolvem diabetes em função da incapacidade da ilhota pancreática frente à resistência à insulina. Os machos desenvolvem diabetes espontaneamente entre 9 e 11 semanas de idade, enquanto as fêmeas permanecem não diabéticas, a menos que sejam colocadas em uma dieta rica em gorduras. Essa dieta torna os animais mais resistentes ã insulina, e acredita-se que a demanda aumentada por insulina precipite a falência da ilhota. As fêmeas de ratos ZDF normalmente se tornam diabéticas em até 2 semanas após serem colocadas em uma dieta rica em gorduras (Corsetti e cols.; 2 0 00) .
3 0 Fêmeas de ratos ZDF com cinco semanas de idade foram obtidas e foram aclimatizadas por 9 dias. Os ratos foram então divididos em 8 grupos de estudo com base no peso corporal, nos níveis de insulina e nos níveis de glicose. Um grupo foi mantido em ração regular, e os outros 7 foram colocados em uma dieta rica em gorduras. 0 tratamento com fármaco ou com veículo foi iniciado concoraitantemente com a dieta. A significância estatística de diferenças observadas foi testada por ANOVA de duas vias com pós-teste de Bonferroni. A análise foi realizada com GraphPad Prism 5.0. O Agonista 2 foi dosado oralmente por engorda em
carboximetilcelulose 1%, Tween 80 2% (veículo). 0 agonista 2 foi administrado a 10, 30 e 100 mg/kg. Foram coletadas amostras de sangue da veia da cauda sob condições sem jejum nos dias 0, 7, 14, 21 e 35. Foram coletadas amostras de sangue após jejum de 16 horas de um dia para o outro no 28° dia. A glicose foi medida com o uso de um glicosímetro (Ascensia Elite XL, Bayer); a insulina foi medida usando o kit de ELISA "Mercodia Ultrasensitive Rat Insulin" (ALPCO). Os níveis de insulina e glicose foram comparados com 2 0 aqueles dos animais tratados com veículo para determinar a eficácia e a significância estatística de diferenças determinada por ANOVA de uma via. Níveis plasmáticos põs-prandiais de glicose
A Figura 3 mostra os níveis plasmáticos pós-prandiais de glicose dos animais durante a evolução do estudo. Fêmeas de ratos ZDF alimentadas com dieta rica em gorduras mostraram um aumento progressivo dos níveis plasmáticos pós-prandiais de glicose durante os 3 5 dias do estudo. Os animais na ração dieta mostraram apenas um pequeno aumento dos níveis plasmáticos pós-prandiais de glicose ao longo da evolução do estudo. Os animais tratados com o Agonista 2 mostraram um aumento da glicose plasmática durante o estudo, mas quando tratados com 30 e 100 mg/kg de agonista 2, os animais tratados tiveram glicose plasmática estatisticamente significativamente menor do que os controles em todos os pontos do tempo testados. Os animais tratados com 10 mg/kg de agonista 2 mostraram níveis plasmáticos menores de glicose do que os animais de controle em dieta com alto teor de gorduras tratados com veículo, mas não alcançaram uma significância estatística de ρ < 0,05.
Níveis plasmáticos pós-prandiais de insulina
A Figura 4 mostra os níveis plasmáticos pós-prandiais de insulina durante a evolução do estudo. Após 7 dias de dieta rica em gorduras, o grupo tratado com veículo mostrou níveis de jejum de insulina elevados, comparado como o grupo alimentado com ração. Os animais tratados com 3 0 e 100 mg/kg de agonista 2 tiveram níveis significativamente menores de insulina do que o grupo de veículo após 7 dias. 2 0 Após 14 dias em uma dieta rica em gordura, os animais tratados com veículo ainda tinham níveis aumentados de insulina comparados com os controles alimentados com ração, mas os níveis eram menores do que em 7 dias. Os animais tratados com agonista 2 a 10, 30 e 100 mg/kg não eram significativamente diferentes do tratamento com veículo em 14 dias. Por volta do 21° dia de alimentação rica em gorduras, os níveis de insulina em animais tratados com veículo caíram e retornaram aos níveis similares àqueles observados em controles alimentados com ração, enquanto os níveis de insulina em animais tratados com 30 mg/kg e 100 mg/kg de agonista foram significativamente maiores. Por volta do 35° dia de alimentação rica em gorduras, os níveis de insulina no grupo de veículo haviam caído a níveis menores do que os observados no grupo alimentado com ração, enquanto os níveis de insulina nos grupos tratados com 3 0 mg/kg e 100 mg/kg de agonista 2 estavam significativamente maiores do que em animais não tratados. Os animais tratados com 10 mg/kg de agonista 2 não possuíam níveis de insulina significativamente diferentes dos animais tratados com veículo em qualquer ponto do tempo medido no estudo.
Efeito de 2 8 dias de tratamento com agonista 2 sobre os níveis plasmãticos de jejum de glicose e de insulina em fêmeas de ratos ZDF alimentadas com dieta rica em gorduras.
Após 2 8 dias de alimentação rica em gorduras, foram avaliados os níveis plasmáticos de jejum de glicose e de insulina. Os dados são fornecidos na Figura 5. Os animais tratados com veículo na dieta rica em gorduras tiveram glicose plasmática em jejum significativamente elevada, comparados com os controles alimentados com ração. Os 2 0 animais tratados com 3 0 e 10 0 mg/kg de agonista 2 tiveram níveis plasmáticos de jejum de glicose que eram significativamente menores do que os tratados com veículo, e similares aos controles alimentados com ração. Os animais tratados com veículo na dieta rica em gorduras tiveram níveis de jejum de insulina similares aos controles alimentados com ração. Os níveis de insulina nos animais tratados com agonista 2 a 3 0 e 100 mg/kg estavam significativamente elevados, comparados com os do grupo de veículo. Isso reflete o efeito da dieta rica em gorduras para o aumento da resistência à insulina nesses animais. Na ausência de tratamento farmacológico, as ilhotas são incapazes de continuar a compensar a resistência à insulina, e os níveis de insulina caem. 0 tratamento com 3 0 e 100 mg/kg de agonista 2 permite que as ilhotas continuem a produzir a insulina necessária para manter o controle da glicose diante de resistência à insulina.
As mudanças dos níveis de insulina observadas no grupo de veículo na dieta rica em gorduras refletem a etiologia do desenvolvimento do diabetes nesse modelo. Os animais se tornam mais resistentes à insulina em função da dieta rica em gordura, e as ilhotas são inicialmente capazes de compensar a resistência à insulina aumentada por aumento do débito de insulina. Isso se reflete em níveis plasmáticos maiores de insulina no 7° dia e 14° dia do estudo. Após o 14° dia, os níveis de insulina começam a declinar em conseqüência da incapacidade da ilhota inerente às fêmeas de ratos ZDF. Esse declínio dos níveis de insulina coincide com um aumento da glicose plasmática, como mostrado na Figura 3. O tratamento com 30 e 100 mg/kg de agonista 2
2 0 atenua o aumento inicial da secreção de insulina e evita o
declínio subseqüente. Exemplo Biológico 6
Aumento dos níveis de triglicerídeos em fêmeas de ratos ZDF
Foram obtidas fêmeas de ratos ZDF (Charles River laboratories) em 6 semanas de idade e aclimatizadas por 1 semana, antes de serem colocadas em uma dieta rica em gorduras (RD 13004, Research Diets). Os ratos foram divididos em grupos de controle (n = 10) e de tratamento (n 10) . Os compostos (agonista 2 e agonista 10) foram
3 0 administrados aos ratos por engorda diária em CMC 1%, TWEEN 80 2%. O Agonista 2 foi administrado a 30 e 100 mg/kg, Agonista 10 a 3 0 mg/kg. Os níveis pós-prandiais de triglicerídeos foram medidos no 28° dia e os níveis pós- prandiais de glicose foram medidos no 32° dia. A glicose também foi medida após jejum de um dia para o outro no 35° dia. A glicose foi medida com o uso de um glicosímetro (Ascensia Elite XL, Bayer); a insulina foi medida com o uso do kit de ELISA "Mercodia Ultrasensitive Rat Insulin" (ALPCO) . Os triglicerídeos foram medidos com o uso de um
Kit de Determinação de Triglicerídeos Séricos (Sigma TROlOO). Os níveis de insulina, glicose e triglicerídeos foram comparados com aqueles de animais tratados com veículo para determinar a eficácia, e a significância estatística de diferenças determinada por ANOVA de uma via.
A Tabela 5 abaixo mostra a percentagem de mudança em
níveis pós-prandiais de triglicerídeos no 28° dia, nos níveis pós-prandiais de glicose no 32° dia e nos níveis de jejum de glicose no 35° dia em animais tratados com fármaco vs. animais tratados com veículo.
2 0 Foi observada uma redução significativa no nível pós-
prandial de triglicerídeos após 28 dias de tratamento com 100 mg/kg de agonista 2 e com 30 mg/kg de agonista 10, comparada com animais tratados com veículo. Foi observada uma redução significativa da glicose plasmática pós-
prandial após 32 dias de tratamento com 100 mg/kg de agonista 2 e com 3 0 mg/kg de agonista 10, comparada com animais tratados com veículo. Foi observada uma redução significativa na glicose plasmática pós-prandial após 35 dias de tratamento com 10 0 mg/kg de agonista 2 e com 3 0
3 0 mg/kg de agonista 10, comparada com animais tratados com veículo.
Tabela 5
% de diminuição em relação ao grupo de veículo Tratamento Glicose plasmãtica pós - prandial Glicose plasmática de jejum TG plasmática pós - prandial Agonista 2 3 0 mg/kg 22 30 19 Agonista 2 100 mg/kg 56* 52* 34* Agonista 2 0 3 0 mg/kg 40* 52* 44*
* ρ < 0,01, por ANOVA de uma via.
Exemplo Biológico 7 Medida de incretina
O efeito de agonistas de IC-GPCR2 sobre a secreção de peptídeo glucagon-Iike 1 (GLP-I) e GIP em camundongos C57/6J é determinado da seguinte forma:
Machos de camundongos C57/6J 8-10 semanas de idade (Harlan) são mantidos em uma dieta de ração regular (Purina 50 01). No dia do experimento, os camundongos ficam em jejum por 6 horas, e depois são randomizados em grupos (n = 8) . Todos os grupos são tratados com o inibidor de DPPIV sitagliptina a 100 mg/kg para evitar a degradação de GLP-I ativo, compostos agonistas de IC-GPCR-2 são administrados em concentrações que variam de 0,3-300 mg/kg em CMC 1%, TWEEN 80 2% a -30 minutos. A sitagliptina é administrada na mesma solução de dosagem. Glicose oral a 2 g/kg é administrada em 0 minuto. Com 10 minutos após a administração de glicose, os animais são anestesiados com pentobarbital (40 mg/ml em etanol 10%) e o sangue é coletado por punção cardíaca em tubos microtainer (BD) com EDTA potássico. Para o ensaio de GLP-1, os tubos de coleta também contêm um inibidor de DPP-IV fornecido no kit de ensaio de GLP-I.
A insulina é medida com o uso do Kit de ELISA "Mercodia Mouse Insulin" (ALPCO) de acordo com as instruções do fabricante. GLP-I bioativo é medido com o uso do kit de ensaio ELISA de peptídeo glucagon-Iike 1 (ativo) (Linco) de acordo com as instruções do fabricante. O GIP é medido com o uso do kit de ensaio ELISA de GIP total de rato/camundongo (Linco), de acordo com as instruções do fabricante.
Todas as patentes, pedidos de patentes, publicações e apresentações aqui citados são incorporadas por referência em sua totalidade. Qualquer conflito entre qualquer uma das referências aqui citadas e os ensinamentos desta especificação deve ser resolvido em favor dessa última. Similarmente, qualquer conflito entre uma definição estabelecida na técnica de uma palavra ou frase e uma definição da palavra ou frase fornecida nesta especificação deve ser resolvido em favor dessa última.

Claims (61)

1. Composto caracterizado por possuir a Fórmula I: <formula>formula see original document page 250</formula> Em que, X, Y e Z são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em O, Ν, N (R3) , S e C(R3) e pelo menos um de X, Y e Z é selecionado de O, Ν, N(R3) e S; o subscrito r é um número inteiro de 0 a 3 ί- ο subscrito s é um número inteiro de 0 a 3, e a soma de r + s é < 4 ; o subscrito q é um número inteiro de 0 a 4; Ae C(R4) ou N; L é -(CH2)n-/ em que η é um número inteiro de 2 a 4 e pelo menos um CH2 é substituído por O, N(Rs) , S, S(O) ou S(O)2, e qualquer CH2 restante é opcionalmente substituído com um ou dois membros selecionados de halogênio, Ci-4 alquil e Ci-4 haloalquil; Ar é um grupo aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, opcionalmente substituído com um a cinco R6 substituintes; R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em Ci- 10 alquil, Ci-io haloalquil, C3.7 cicloalquil, C2-I0 alquenil, C2-I0 alquinil, -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, -SO2Ra, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos referidos grupos heterociclo e dos referidos grupos aril e heteroaril é opcionalmente substituído com um a quatro substituintes selecionados independentemente de halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3_7 cicloalquil, C2-io alquenil, C2-io alquinil, aril, heteroaril, CN, N02, -ORa, -NRaRb, -C02Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaC02Rb, -S(0)mRa, -NRaS (O) 2Rb e -S02NRaRb; e X1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, -C(0)- e -C (O) - (CH2) 1-4- em que as porções alifáticas de X1 são opcionalmente substituídos com um a três membros selecionados de halogênio, C1-4 alquil e C1-4 haloalquil; cada R2 é um membro selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci-8 alquil, Ci_8 haloalquil, C3-7 cicloalquil, -CORa, -C02Ra, - CONRaRb, -ORa, - NRaRb, -NRaCORb, - S02Ra e - S02NRaRb ; R3 é um membro selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci_4 alquil, Cx-4 haloalquil, C3-7 cicloalquil, aril e 0Ra; R4 é um membro selecionado do grupo que consiste em H, halo, Cx-6 alquil, ORa e CN; R5 é um membro selecionado do grupo que consiste em - Ra, -CORa e - S02Ra; cada Rs é selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci_i0 alquil, Ci_i0 haloalquil, C3_7 cicloalquil, C2-i0 alquenil, C2_i0 alquinil, CN, N02, -ORa, -NRaRb, - CORa, -C02Ra, - CONRaRb, -NRaCORb, -NRaC02Rb, -S(0)mRa, -NRaS (O) mRb, -S02NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos referidos grupos heterociclo, dos referidos grupos aril e heteroaril é opcionalmente substituído com de um a quatro substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, oxo, Ci-4 alquil, C1-4 haloalquil, C3_7 cicloalquil, CN, N02, -0Ra, - NRaRb, -C02Ra, - C0NRaRb, -NRaC0Rb, -NRaC02Rb, -S(0)mRa, -NRaS02Rb, e - S02NRaRb e em que o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2; e cada Ra e Rb é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3-I0 cicloalquil, heterociclil, C2-I0 alquenil, C2-I0 alquinil, aril, heteroaril de 5 a 6 membros e aril Ci-4alquil; e em que as porções alifáticas de cada um dos referidos Ra e Rb é opcionalmente substituído com um a três membros selecionados do grupo que consiste em -ORn, -OC(O)N(Rn)2, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -S(O)2N(Rn)2, -NRnS(O)2Rn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NRnC(O)N(Rn)2, -CO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -N(Rn)2 e -NRnS(O)2N(Rn)2, em que cada Rn é independentemente hidrogênio ou um Ci.6 alquil não substituído; e em que as porções aril e heteroaril são opcionalmente substituídas com de um a três membros selecionados de halogênio, -0Rm, -OC(O)N(Rra)2, -SRra, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rra)2, -NRmS(O)2Rm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rra, -NRraC(O)Rra, -NRraC(O)N(Rra)2, -CO2Rra, -NRraCO2Rm, -CN, -NO2, -N(Rm)2 e -NRmS(O)2N(Rra)2, em que cada Rra é independentemente hidrogênio ou um Ci_6 alquil não substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres destes; em que o peso molecular do referido composto é menor do que 1.200.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dois de X, YeZ são selecionados independentemente do grupo que consiste em 0, Ν, N(R3) e S.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada um de X, Y e Z é selecionado independentemente do grupo que consiste em O, Ν, N(R3) e S.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel que possui X, Y e Z é selecionado do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 253</formula>
5. Composto, de acordo com a caracterizado pelo fato de que A é CR4.
6. Composto, de acordo com a caracterizado pelo fato de que r é 1, s é 0 ou 1, q é 0 e Ar é fenil ou naftil, opcionalmente substituído com de 1 a substituintes de R6.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que r é 1, s é 0 ou 1, q é 0 e Ar é um anel heteroaril de 5 membros, opcionalmente substituído com de 1 a 3 R6 substituintes.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que r é 1, s é 0 ou 1, q é 0 e Ar é um anel heteroaril de 5 membros selecionado do grupo que consiste em oxazolil, tiazolil, imidazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, furanoil, tienil, triazolil, pirrolil, isoxazolil, isotiazolil, e pirazolil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes de R6.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que r é 1, s é 0 ou 1, q é 0 e Ar é um heteroaril anel de 6 membros, opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes de R6.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que r é 1, s é 0 ou 1, q é 0 e Ar é selecionado do grupo que consiste em piridil, pirimidinil e pirazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes de Rs.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que r é 1, s é 0 ou 1, q é 0, e η é 2.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que r é 1, s é 0 ou 1, q é 0, η é 2 e um CH2 de L é substituído por O, S ou N(R5) .
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que r é 1; s é 0 ou 1; q é 0; η é 2 e um CH2 de L é substituído por O; A é selecionado do grupo que consiste em CH, C(CH3), CF e C(OH); o anel que possui X, YeZ como membros do anel é selecionado do grupo que consiste em tiazol, oxazol, tiadiazol e oxadiazol.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Ar é fenil, opcionalmente substituído com de 1 a 3 R6 substituintes.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo heteroaril de 5 a 10 membros, e é opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados independentemente de halo, Ci-I0 alquil, Ci-io haloalquil, C3-7 cicloalquil, C2-io alquenil, C2-I0 alquinil, aril, heteroaril, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb e -SO2NRaRb.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R1 é uma piridina ou pirimidina, e é opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados independentemente de halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3-7 cicloalquil, C2-io alquenil, C2-I0 alquinil, aril, heteroaril, CN, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb e -SO2NRaRb.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb e -SO2Ra.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que Ar é substituído com de 1 a2 substituintes de R6 selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, CN, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 5 membros e um grupo heteroaril de 5 a 6 membros.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que cada R6 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, -0Ra, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 5 membros e um grupo heteroaril de 5 a 6 membros.
20. Composto caracterizado por ter a Fórmula II: <formula>formula see original document page 256</formula> em que, D é selecionado do grupo que consiste em O, Se NR8; X, Y e Z são selecionados independentemente do grupo que consiste em O, N, S, e CR3 e pelo menos um de X, YeZ é O, N, NR8, ou S; R1 é um membro selecionado do grupo que consiste em H, Ci-io alquil, Ci-I0 alquil substituído, C3_7 cicloalquil, C2-io alquenil, C2-I0 alquinil, -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos referidos grupos cicloalquil, grupos heterociclo, grupos aril e heteroaril é opcionalmente substituído com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente de halo, Ci_i0 alquil, Ci-I0 alquil substituído, C3-7 cicloalquil, C2-I0 alquenil, C2-I0 alquinil, aril, heteroaril, CN, -NRaCORb, -NRaCONRaRb, -NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb, e -SO2NRaRb ou, opcionalmente, Ra e Rb são combinados para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros, e X1 é selecionado do grupo que consiste em uma ligação, C2_6 alqueno, C2-6 alquino, -C(O)-, e -C (O) - (CH2) i-4-, em que as J, K, TeU são selecionados, cada um independentemente, do grupo que consiste em C, e N; o subscrito ρ é um número inteiro de 0 a 4; o subscrito q é um número inteiro de 0 a 4; porções alifáticas de X1 são opcionalmente substituídas cora um a três membros selecionados de halogênio, Ci.4 alquil, C1-4 alquil substituído e Ci.4 haloalquil; cada R2 é um membro selecionado independentemente do grupo que consiste em halogênio, Ci_5 alquil, Ci_5 alquil substituído, C3.7 cicloalquil, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -ORa, -NRaRb, -NRaCORb, -SORa Rb, -SO2Ra e -SO2NRaRb, e em que, quando o subscrito q é 2 e R2 é alquil ou alquil substituído, os dois membros R2 podem opcionalmente ciclizar para formar um anel; R3 é um membro selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, Ci_4 alquil, e Ci-4 haloalquil; cada R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 alquil substituído, C3_7 cicloalquil, C2-I0 alquenil, C2-I0 alquinil, CN, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -NRaCONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de5 a 10 membros, em que cada um dos referidos grupos heterociclo, dos referidos grupos aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com de um a quatro substituintes selecionados independentemente de halo, oxo, Ci-4 alquil, Ci-4 haloalquil, C3-7 cicloalquil, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -NRaCONRaRb, -S(O)mRa, -NRaSO2Rb e -SO2NRaRb, e em que o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2 ou, opcionalmente, Ra e Rb são combinados para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros; R8 é um membro selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-4 alquil, e Ci_4 haloalquil; e cada Ra e Rb é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-10 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3-I0 cicloalquil, heterociclil, C2-I0 alquenil, C2-I0 alquinil, aril, heteroaril de 5 a 6 membros e aril Ci-4 alquil; e em que as porções alifáticas de cada um dos referidos Ra e Rb são opcionalmente substituídas com um a três membros selecionados do grupo que consiste em halo, -ORn, -OCORn, -OC(O)N(Rn)2, -SRn, -S(O)Rn, -S(O)2Rn, -S(O)2N(Rn)2, -NRnS(O)2Rn, -C(O)N(Rn)2, -C(O)Rn, -NRnC(O)Rn, -NRnC(O)N(Rn)2, -CO2Rn, -NRnCO2Rn, -CN, -NO2, -N(Rn)2 e -NRnS(O)2N(Rn)2, em que cada Rn é independentemente hidrogênio ou um Ci-6 alquil não substituído; e em que as porções aril e heteroaril são opcionalmente substituídas com de um a três membros selecionados de halogênio, -ORm, -OC(O)N(Rm)2, -SRm, -S(O)Rm, -S(O)2Rm, -S(O)2N(Rm)2, -NRmS(O)2Rm, -C(O)N(Rm)2, -C(O)Rm, -NRmC(O)Rm, -NRmC(O)N(Rm)2, -CO2Rm, -NRmCO2Rm, -CN, -NO2, -N(Rm)2 e -NRmS(O)2N(Rm)2, em que cada Rm é independentemente hidrogênio ou um Ci.6 alquil não substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres destes; em que o peso molecular do referido composto é menor do que 1.200.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, aril, heteroaril, aril substituído e heteroaril substituído.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em piridil, piridil substituído, pirimidinil, pirimidinil substituído, pirazinil, pirazinil substituído, piridazinil, piridazinil substituído, fenil, fenil substituído, imidazolil, imidazolil substituído, triazolil, triazolil substituído, oxazolil, oxazolil substituído, tiazolil, tiazolil substituído, oxadiazolil, oxadiazolil substituído, tetrazolil e tetrazolil substituído.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o referido piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, fenil, imidazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, oxadiazolil e tetrazolil é ainda substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3-7 cicloalquil, aril, heteroaril, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb e -SO2NRaRb.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que D é 0.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que R1 é -X1-CORa, -X1-CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, aril, heteroaril, aril substituído ou heteroaril substituído.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em piridil, piridil substituído, pirimidinil, pirimidinil substituído, pirazinil, pirazinil substituído, piridazinil, piridazinil substituído, fenil, fenil substituído, imidazolil, imidazolil substituído, triazolil, triazolil substituído, oxazolil, oxazolil substituído, tiazolil, tiazolil substituído, oxadiazolil, oxadiazolil substituído, tetrazolil e tetrazolil substituído.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o referido piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, fenil, imidazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, oxadiazolil e tetrazolil é ainda substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3-7 cicloalquil, aril, heteroaril, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb e -SO2NRaRb.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que J, K, TeU são todos C.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em -X1-CORa, -X1CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, aril, heteroaril, aril substituído e heteroaril substituído.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em piridil, piridil substituído, pirimidinil, pirimidinil substituído, pirazinil, pirazinil substituído, piridazinil, piridazinil substituído, fenil, fenil substituído, imidazolil, imidazolil substituído, triazolil, triazolil substituído, oxazolil, oxazolil substituído, tiazolil, tiazolil substituído, oxadiazolil, oxadiazolil substituído, tetrazolil e tetrazolil substituído.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o referido piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, fenil, imidazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, oxadiazolil e tetrazolil é ainda substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3-7 cicloalquil, aril, heteroaril, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb e -SO2NRaRb.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o subscrito ρ é um número inteiro de 1 a 3 e cada R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci_io alquil, Ci_io haloalquil, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de5 a 10 membros, em que cada um dos referidos grupos heterociclo, dos referidos grupos aril e heteroaril é opcionalmente substituído com de um a quatro substituintes selecionados independentemente de halo, oxo, Ci.4 alquil, Ci-4 haloalquil, C3_7 cicloalquil, CN, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaSO2Rb e -SO2NRaRb e em que o subscrito m é um número inteiro de 0 a2 .
33. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de J, K, TeU é N.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que D é O.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em -X1-CORa, -X1CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, aril, heteroaril, aril substituído e heteroaril substituído.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em piridil, piridil substituído, pirimidinil, pirimidinil substituído, pirazinil, pirazinil substituído, piridazinil, piridazinil substituído, fenil, fenil substituído, imidazolil, triazolil, triazolil substituído, imidazolil substituído, tiazolil, tiazolil substituído, oxazolil, oxazolil substituído, oxadiazolil, oxadiazolil substituído, tetrazolil e tetrazolil substituído.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o referido piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, fenil, imidazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, oxadiazolil e tetrazolil é ainda substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, Ci-I0 alquil, Ci-I0 haloalquil, C3-7 cicloalquil, aril, heteroaril, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -S(O)mRa, -NRaS(O)2Rb e -SO2NRaRb.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o subscrito ρ é um número inteiro de 1 a 3 e cada R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci_i0 alquil, Ci-I0 haloalquil, CN, NO2, -0Ra, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)raRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 7 membros, aril e um grupo heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada um dos referidos grupos heterociclo, dos referidos grupos aril e heteroaril é opcionalmente substituído com de um a quatro substituintes selecionados independentemente de halo, oxo, C1.4 alquil, Ci-4 haloalquil, C3.7 cicloalquil, CN, NO2, -ORa, -NRaRb, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaSO2Rb e -SO2NRaRb, e em que o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que J, T e U são todos C; e D é 0.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que cada R7 é um membro selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, C1-X0 alquil, C^10 haloalquil, CNf NO2, -ORa, -NRaRb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -S(O)mRa, -NRaS(O)mRb, -SO2NRaRb, um grupo heterociclo de 4 a 5 membros e um grupo heteroaril de 5 a 6 membros, e em que o subscrito m é um número inteiro de 0 a 2; cada R2 é um membro selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci-5 alquil, Ci_5 haloalquil; e o subscrito q é um número inteiro de 0 a 2.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que cada R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em halo, Ci-5 alquil, Ci_5 haloalquil, -SORa, -SO2Ra e grupo heteroaril de5 membros.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que cada R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, cloro, metil, etil, -CF3, -SO2 Ci-3 alquil, imidazolil, triazolil e tetrazolil, e em que o subscrito ρ é um número inteiro de 1 a 2 .
43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em -X1-CORa, -X1CO2Ra, -X1-CONRaRb, SO2Ra, aril, heteroaril, aril substituído e heteroaril substituído.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em aril, heteroaril, aril substituído e heteroaril substituído.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em piridil, piridil substituído, pirimidinil, pirimidinil substituído, pirazinil, pirazinil substituído, piridazinil, piridazinil substituído, fenil, fenil substituído, imidazolil, triazolil, triazolil substituído, imidazolil substituído, oxazolil, oxazolil substituído, tiazolil, tiazolil substituído, oxadiazolil, oxadiazolil substituído, tetrazolil e tetrazolil substituído.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em pirimidinil, pirimidinil substituído, oxadiazolil, oxadiazolil substituído e -X1-CO2Ra, e em que X1 é uma ligação.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que XéS, YéC, ZéN; R1 é selecionado do grupo que consiste em pirimidinil, pirimidinil substituído, piridil e piridil substituído, cada R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor e tetrazolil.
48. Composto caracterizado por ser como revelado nos Exemplos 1 a 210.
49. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da reivindicação 20.
50. Método de tratamento de uma doença ou condição caracterizada por ser selecionada do grupo que consiste em diabetes Tipo I, diabetes Tipo II e síndrome metabólica, o referido método compreendendo e administração a um indivíduo que necessita de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 20.
51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a referida doença é diabetes Tipo II.
52. Método de estimulação da produção de insulina, o referido método caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 20 a um mamífero.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o referido mamífero é um ser humano.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que insulina é produzida por uma célula-beta do referido mamífero.
55. Método de estimulação da secreção de insulina glicose-dependente, o referido método caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 2 0 a um mamífero.
56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o referido mamífero é um ser humano.
57. Método, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que insulina é produzida por uma célula-beta do referido mamífero.
58. Método de redução da glicemia em um mamífero, o referido método caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 2 0 a um mamífero.
59. Método, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que o referido mamífero é um ser humano.
60. Método de redução dos níveis sangüíneos de triglicerídeo em um mamífero, o referido método caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto da reivindicação 20 a um mamífero.
61. Método, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que o referido mamífero é um ser humano.
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Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
AR045047A1 (es) * 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
GB0610746D0 (en) * 2006-06-01 2006-07-12 Prosidion Ltd Method of treatment
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP2134704B1 (en) * 2007-03-08 2010-09-22 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
US7751907B2 (en) 2007-05-24 2010-07-06 Smiths Medical Asd, Inc. Expert system for insulin pump therapy
US8221345B2 (en) 2007-05-30 2012-07-17 Smiths Medical Asd, Inc. Insulin pump based expert system
BRPI0814294A2 (pt) * 2007-07-19 2015-02-03 Metabolex Inc Agonistas de receptor heterocíclico ligado a n para o tratamento do diabetes e de desordens metabólicas.
DE102007047735A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
US20090177147A1 (en) 2008-01-07 2009-07-09 Michael Blomquist Insulin pump with insulin therapy coaching
PL2280704T3 (pl) * 2008-03-31 2015-10-30 Cymabay Therapeutics Inc Związki oksymetylenoarylowe i ich zastosowania
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
MX2010013876A (es) * 2008-06-20 2011-03-04 Metabolex Inc Agonistas de arilo grpr119 y sus usos .
US8536176B2 (en) * 2008-08-01 2013-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. GPR119 agonist
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US8513264B2 (en) * 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
WO2010037479A1 (de) * 2008-10-01 2010-04-08 Bayer Cropscience Ag Heterocyclyl substituierte thiazole als pflanzenschutzmittel
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US20110160222A1 (en) * 2008-11-26 2011-06-30 Metabolex, Inc. Modulators of glucose homeostasis for the treatment of diabetes and metabolic disorders
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
AR076936A1 (es) 2009-06-02 2011-07-20 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de carbamato y urea de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
CA2765822A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cadila Healthcare Limited Novel gpr 119 agonists
EP2272846A1 (de) * 2009-06-23 2011-01-12 Bayer CropScience AG Thiazolylpiperidin Derivate als Fungizide
AR077214A1 (es) 2009-06-24 2011-08-10 Neurocrine Biosciences Inc Heterociclos nitrogenados y composiciones farmaceuticas que los contienen
JP5467151B2 (ja) 2009-06-24 2014-04-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物、医薬組成物及びそれに関する方法
JP2011006366A (ja) * 2009-06-26 2011-01-13 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途
AR077638A1 (es) * 2009-07-15 2011-09-14 Lilly Co Eli Compuesto de (metanosulfonil -piperidin )-( alcoxi-aril) -tetrahidro- piridina , composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes u obesidad
ES2497566T3 (es) 2009-10-01 2014-09-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida
CN102712634B (zh) * 2009-10-30 2016-04-06 拜耳知识产权有限责任公司 杂芳基哌啶和杂芳基哌嗪衍生物
EP3646859A1 (en) 2009-11-27 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
US8882701B2 (en) 2009-12-04 2014-11-11 Smiths Medical Asd, Inc. Advanced step therapy delivery for an ambulatory infusion pump and system
JP2013047188A (ja) * 2009-12-24 2013-03-07 Nippon Chemiphar Co Ltd Ｇｐｒ１１９作動薬
EP2532656A1 (en) 2010-02-01 2012-12-12 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Gpr119 agonist
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
GB201006166D0 (en) 2010-04-14 2010-05-26 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
GB201006167D0 (en) 2010-04-14 2010-05-26 Prosidion Ltd Compounds for the treatment of metabolic disorders
AU2011249722B2 (en) 2010-05-05 2015-09-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
TW201209054A (en) 2010-05-28 2012-03-01 Prosidion Ltd Novel compounds
GB2488360A (en) * 2011-02-25 2012-08-29 Prosidion Ltd Heterocyclic GPCR agonists
WO2011153435A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Metabolex, Inc. Preparation of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
WO2011163090A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
BR112012032579B1 (pt) 2010-06-24 2021-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
DK2625177T3 (en) 2010-10-08 2015-10-12 Cadila Healthcare Ltd New GPR 119 agonists
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012086735A1 (ja) * 2010-12-22 2012-06-28 大正製薬株式会社 縮合複素環化合物
AU2012267556B9 (en) 2011-06-09 2017-05-11 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of GPR-119
HUE043540T2 (hu) 2011-07-15 2019-08-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP6190819B2 (ja) * 2011-11-23 2017-08-30 ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム 糖尿病に対するイソオキサゾール処置
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3243826B1 (en) 2012-04-26 2019-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation
KR20150003767A (ko) 2012-04-26 2015-01-09 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈소판 응집을 치료하기 위한 프로테아제 활성화 수용체 4 (par4) 억제제로서의 이미다조티아디아졸 유도체
CN104640869B (zh) 2012-04-26 2017-12-12 百时美施贵宝公司 作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(par4)抑制剂的咪唑并噻二唑和咪唑并哒嗪衍生物
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9238100B2 (en) 2012-06-07 2016-01-19 Tandem Diabetes Care, Inc. Device and method for training users of ambulatory medical devices
SG11201604940VA (en) 2013-12-17 2016-07-28 Merck Patent Gmbh N1-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxo-2-methylpropionyl)-piperidine derivatives as inhibitors of pyruvate dehydrogenase kinase
JP6783663B2 (ja) * 2014-01-06 2020-11-11 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー 新規グルタミナーゼ阻害剤
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
KR101651505B1 (ko) 2014-05-02 2016-08-29 현대약품 주식회사 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
DK3164394T3 (da) 2014-07-03 2020-05-04 Univ Texas Gls1-inhibitorer til behandling af sygdomme
TN2017000483A1 (en) 2015-05-20 2019-04-12 Amgen Inc Triazole agonists of the apj receptor.
ES2794868T3 (es) * 2015-06-30 2020-11-19 Univ Texas Inhibidores de GLS1 para el tratamiento de enfermedades
US10723699B2 (en) 2015-11-04 2020-07-28 Hyundai Pharm Co., Ltd. Cyclohexene derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic disease comprising the same as active ingredient
CN108602782B (zh) 2015-12-22 2022-06-17 德克萨斯大学系统董事会 N-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺化合物的盐形式和多晶型物
US10569016B2 (en) 2015-12-29 2020-02-25 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for switching between closed loop and open loop control of an ambulatory infusion pump
US11026936B2 (en) 2016-03-29 2021-06-08 Merck Patent Gmbh Piperidinyl-propanone derivatives
ES2850426T3 (es) 2016-04-28 2021-08-30 Merck Patent Gmbh Derivados de piperidinilo
WO2017192485A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
JP2019517563A (ja) * 2016-06-09 2019-06-24 プラマーナ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール、ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３−オキシドまたはベンゾ［ｄ］［１，３］オキサチオール３，３−ジオキシドを含有する化合物およびＧタンパク質共役型受容体１１９のアゴニストとしてのその方法／使用
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
JP2019527693A (ja) 2016-08-03 2019-10-03 サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 炎症性胃腸疾患または胃腸状態を治療するためのオキシメチレンアリール化合物
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
US10689367B2 (en) 2016-11-16 2020-06-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the APJ receptor
MA46824A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
WO2018093579A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
RU2020112558A (ru) 2017-10-18 2021-11-18 Боард Оф Регентс, Зе Юниверсити Оф Тексас Систем Терапия на основе ингибитора глутаминазы
MA50509A (fr) 2017-11-03 2021-06-02 Amgen Inc Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj
WO2019213006A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
MX2022014505A (es) 2020-05-19 2022-12-13 Kallyope Inc Activadores de la ampk.
CA3183575A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Iyassu Sebhat Ampk activators

Family Cites Families (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3108117A (en) 1959-02-12 1963-10-22 Mead Johnson & Co 3-benzyl-1, 2-diloweralkyl-3-pyrrolidinols
US3778443A (en) 1969-02-13 1973-12-11 Ciba Geigy Ag 4-tetrahydro pyridyl,hydroxy alkyl pyrazoles
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
DE2701705A1 (de) 1976-01-28 1977-08-04 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3438830A1 (de) 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
EP0580860B2 (en) 1991-04-16 2004-12-15 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing solid dispersion
US5817667A (en) 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
US5187677A (en) 1991-08-23 1993-02-16 Hewlett-Packard Company Waveform synthesizer through simulating multiplication
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
JP3265680B2 (ja) 1992-03-12 2002-03-11 大正製薬株式会社 経口製剤用組成物
AU4444393A (en) 1992-09-01 1994-03-10 Zeneca Limited Pyrrolidine derivatives
GB9310713D0 (en) 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
JP3925662B2 (ja) 1995-01-12 2007-06-06 グラクソ，グループ，リミテッド タキキニンアンタゴニスト活性を有するピペリジン誘導体
ATE294778T1 (de) 1995-01-23 2005-05-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Verbesserung oder heilung von durch ischämischen krankheiten hervorgerufenen symtomen und dafür verwendbare phenylpiperidinverbingungen
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
DE19519496A1 (de) 1995-05-27 1996-11-28 Lau Matthias Dipl Ing Sauerstoffsensitives Einschichtsystem und Verfahren zur Anordnung des Systems
DE59610509D1 (de) 1995-09-07 2003-07-10 Hoffmann La Roche Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz
US5792769A (en) 1995-09-29 1998-08-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Guanidino protease inhibitors
CA2229617A1 (en) 1995-10-20 1997-05-01 Dr. Karl Thomae Gmbh 5-membered heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
EP0867183B1 (en) 1996-07-22 2004-10-06 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and drugs containing the same
YU2899A (sh) 1996-07-25 2000-03-21 Merck Sharp & Dohme Limited Supstituisani triazolo-piridazin derivati kao ligandi za gaba receptore
US5880138A (en) 1996-10-01 1999-03-09 Eli Lilly And Company NMDA receptor selective antagonists
IT1297894B1 (it) 1997-07-23 1999-12-20 C T A Srl Apparecchiatura automatica per il lavaggio, disinfezione, asciugatura e stimolazione dei capezzoli di animali da latte.
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
EP1067109B1 (en) 1998-03-10 2009-12-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6274735B1 (en) 1998-08-10 2001-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process and intermediates for preparation of substituted piperidines
IT1303737B1 (it) 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
EP1580271A3 (en) 1998-11-20 2006-01-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Human Orphan G Protein-Coupled Receptors
US20030017528A1 (en) 1998-11-20 2003-01-23 Ruoping Chen Human orphan G protein-coupled receptors
US6221660B1 (en) 1999-02-22 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding SNORF25 receptor
BR0009043A (pt) * 1999-03-15 2002-01-08 Axys Pharm Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença
GB9912416D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6015712A (en) 1999-07-19 2000-01-18 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of FADD expression
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
GB9923177D0 (en) 1999-09-30 1999-12-01 Pfizer Ltd Novel polypeptide
IL152925A (en) 1999-10-21 2010-04-15 Pfizer Pharmaceutical preparations for the treatment of neurological disease containing an inhibitor of ring guanizine '3', 5 '- monophosphate phosphodiesterase 5 and one of gabapentin or pregabalin
EP1176147A1 (en) 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Limited Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
US6770645B2 (en) 2001-03-16 2004-08-03 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
US6784185B2 (en) 2001-03-16 2004-08-31 Pfizer Inc. Pharmaceutically active compounds
WO2002088101A2 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
US20030003157A1 (en) 2001-06-06 2003-01-02 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Collagen compositions and methods for making and using the same
WO2003014110A1 (fr) 2001-08-08 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive de benzazepine, son procede de preparation et d'utilisation
WO2003074495A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
AU2003231388A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel piperidine derivative
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
US7084145B2 (en) * 2002-10-25 2006-08-01 Pfizer Inc. Triazole compounds useful in therapy
GB0224919D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
GB0230162D0 (en) 2002-12-24 2003-02-05 Metris Therapeutics Ltd Compounds useful in inhibiting angiogenesis
US20070066590A1 (en) 2003-02-24 2007-03-22 Jones Robert M Phenyl-and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
ATE332210T1 (de) 2003-03-05 2006-07-15 Maus Spa Verfahren zum bearbeiten von bremsscheiben
GB0308333D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL1618092T3 (pl) 2003-05-01 2011-02-28 Bristol Myers Squibb Co Związki amidopirazolowe z podstawnikami arylowymi jako inhibitory kinazy
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
JP2006525355A (ja) 2003-05-01 2006-11-09 アボット・ラボラトリーズ ナトリウムチャンネルモジュレーターとしてのピラゾール−アミドおよびスルホンアミド
EP1633737A1 (en) 2003-06-13 2006-03-15 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as ccr-5 antagonists
CN1829718A (zh) 2003-07-14 2006-09-06 艾尼纳制药公司 作为新陈代谢调节剂的稠合芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关的病症
EP2287165A3 (en) 2003-07-14 2011-06-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005011654A2 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridyl derivatives and their use as therapeutic agents
FR2862647B1 (fr) 2003-11-25 2008-07-04 Aventis Pharma Sa Derives de pyrazolyle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et de compositions pharmaceutiques les renfermant
US7235641B2 (en) 2003-12-22 2007-06-26 Micromet Ag Bispecific antibodies
CA2549955A1 (en) 2003-12-24 2005-07-07 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as gpcr receptor agonists
TW200538433A (en) 2004-02-24 2005-12-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositiions
JP4787529B2 (ja) 2004-04-09 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
EP1735622A2 (en) * 2004-04-13 2006-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of human g protein-coupled receptors for the treatment of hyperglycemia and related disorders
DE102004020186A1 (de) 2004-04-22 2005-11-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Heterocyclylessigsäuren als Inhibitoren von TAFla
US8710232B2 (en) 2004-04-22 2014-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazole derivatives used as TAFIa inhibitors
NZ552409A (en) 2004-06-08 2010-04-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab New disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
DK1852433T3 (da) 2004-10-29 2012-01-30 Zeria Pharm Co Ltd Carbazolderivat, solvate deraf eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf
TW200633990A (en) * 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
EP1829863A4 (en) 2004-11-26 2009-04-22 Takeda Pharmaceutical ARYLALCANOIC ACID DERIVATIVE
EP1841760B1 (en) 2004-12-30 2011-08-10 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2006073167A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US8277495B2 (en) 2005-01-13 2012-10-02 Candela Corporation Method and apparatus for treating a diseased nail
JP2008530213A (ja) 2005-02-16 2008-08-07 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃｒ３アンタゴニスト活性を有する、ヘテロアリールで置換されたピラジニル−ピペラジン−ピペリジン
GB0504850D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
US20060206074A1 (en) 2005-03-11 2006-09-14 The Procter & Gamble Company Absorbent core structures having undulations
EP1707202A1 (de) 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Organische Verbindungen
KR100712289B1 (ko) 2005-04-07 2007-04-27 삼성에스디아이 주식회사 평판표시장치 및 그의 제조방법
CA2608540A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Wyeth 3-cyanoquinoline inhibitors of tpl2 kinase and methods of making and using the same
US20090170907A1 (en) * 2005-06-06 2009-07-02 Smithkline Beecham Corporation Chemical Compounds
JP2008543828A (ja) 2005-06-15 2008-12-04 ファイザー・リミテッド ドーパミン作動薬としての３−フェニルアゼチジン誘導体
WO2007023507A2 (en) 2005-06-20 2007-03-01 Wockhardt Limited Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation
US20090325924A1 (en) 2005-06-30 2009-12-31 Stuart Edward GPCR Agonists
JP2008545008A (ja) 2005-06-30 2008-12-11 プロシディオン・リミテッド Ｇｐｃｒアゴニスト
TW200738701A (en) 2005-07-26 2007-10-16 Du Pont Fungicidal carboxamides
JP2007045752A (ja) 2005-08-10 2007-02-22 Takeda Chem Ind Ltd ５員芳香族複素環誘導体、その製造法および用途
RS20080112A (en) 2005-09-16 2009-05-06 Arena Pharmaceuticals Inc., Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
EP1931337B1 (en) 2005-09-29 2013-10-23 Sanofi Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
JP5201817B2 (ja) * 2005-10-28 2013-06-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
PE20080069A1 (es) 2006-05-15 2008-02-22 Merck & Co Inc Compuestos biciclicos como agonistas del receptor 40 acoplado a proteina g (gpr40)
FR2902767B1 (fr) 2006-06-22 2008-09-19 J P B Creations Sa Dispositif de conditionnement d'un produit a base de colle
ATE487608T1 (de) 2006-06-23 2010-11-15 Basf Se Reversible thermochrome zusammensetzungen
WO2008008887A2 (en) 2006-07-13 2008-01-17 Smithkline Beecham Corporation Gpr119 agonists for treating metabolic disorders
US20080103123A1 (en) 2006-08-30 2008-05-01 Biovitrum New compounds
EA015835B1 (ru) 2006-12-06 2011-12-30 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные 4-окса(тиа)метилпиперидина и их применение в качестве противодиабетических средств
WO2008073936A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Wyeth Carboxamide derivatives as ion channel modulators
US20100267697A1 (en) * 2006-12-11 2010-10-21 Wyeth Ion channel modulators
CA2673095C (en) 2006-12-20 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Indazole derivatives as kinase inhibitors for the treatment of cancer
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
CL2007003841A1 (es) 2006-12-28 2008-03-14 Metabolex Inc Compuestos derivados de 4(5h-1 lambda-tiazol-2-il)piperidina; composicion farmaceutica que contiene a dichos compuestos; y su uso para tratar diabetes.
EP2134704B1 (en) 2007-03-08 2010-09-22 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
US8093257B2 (en) 2007-05-04 2012-01-10 Bristol-Myers Squibb Company [6,5]-bicyclic GPR119 G protein-coupled receptor agonists
JP2010526793A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 グラクソ グループ リミテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのピラゾール誘導体
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
FR2918986B1 (fr) 2007-07-19 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0814294A2 (pt) 2007-07-19 2015-02-03 Metabolex Inc Agonistas de receptor heterocíclico ligado a n para o tratamento do diabetes e de desordens metabólicas.
SI2019104T1 (sl) 2007-07-19 2013-12-31 Sanofi Citotoksična sredstva, ki obsegajo nove tomaimicinske derivate, in njihova terapevtska uporaba
UY31232A1 (es) 2007-07-19 2009-03-02 Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones
JP5241834B2 (ja) 2007-07-19 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環アミド化合物
KR20100033544A (ko) 2007-07-19 2010-03-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 헤테로사이클일 화합물 및 이의 케모카인 길항제로서의 용도
CA2707565A1 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Merck Frosst Canada Ltd. Renin inhibitors
PL2280704T3 (pl) 2008-03-31 2015-10-30 Cymabay Therapeutics Inc Związki oksymetylenoarylowe i ich zastosowania
US8188098B2 (en) 2008-05-19 2012-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. GPR119 receptor agonists
MX2010013876A (es) 2008-06-20 2011-03-04 Metabolex Inc Agonistas de arilo grpr119 y sus usos .
US8536176B2 (en) 2008-08-01 2013-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. GPR119 agonist
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
US20110160222A1 (en) 2008-11-26 2011-06-30 Metabolex, Inc. Modulators of glucose homeostasis for the treatment of diabetes and metabolic disorders
ES2497566T3 (es) 2009-10-01 2014-09-23 Cymabay Therapeutics, Inc. Sales de tetrazol-1-il-fenoximetil-tiazol-2-il-piperidinil-pirimidina sustituida
WO2011153435A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Metabolex, Inc. Preparation of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
WO2011163090A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Metabolex, Inc. Compositions of 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof

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