JPS59501785A

JPS59501785A - 燐脂質合成用出発物質としての新規ｄ−マンニツト誘導体

Info

Publication number: JPS59501785A
Application number: JP58502420A
Authority: JP
Inventors: アイブル・ハンスイエルク
Original assignee: マツクス−プランク−ゲゼルシヤフト　ツ−ル　フエルデルング　デル　ヴイツセンシヤフテン　エ−　フアウ
Priority date: 1982-07-06
Filing date: 1983-07-06
Publication date: 1984-10-25
Also published as: WO1984000362A3; EP0098600A2; EP0116566A1; WO1984000362A2; EP0098600A3; US4804789A; EP0116566B1; US4734225A; DE3239858A1; DE3376976D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】燐脂質合成用出発物質としての新規Ｄ−マンニット誘纒体孜何分灯不発明は、珂脂う合成用出発物質としての新ｍ　Ｄ　−マンニット誘導体に関する。

不発明によるＤ−マンニット誘導体は、特に（ジエーテル）−燐脂質、（モノエーテル）−燐脂質及び（エーテル／エステル）−燐脂質の合成用出発物質として好適であり、最近盛んに研究されている生物学的特性ン有する前記種類の物質の構造異性体、立体異性体及び位置異性体化合物の製造を可能にする。

背景技術（・ジアシル）−燐脂／Ｊ［（１９８１年８月４日付はドイツｌ特許出願第Ｐ３．１３０８６７．８号参照）と比べて相応のジアルキル−グリセリン誘導体は動物膜中にはもちろん殆ど存在しない。しかしａ＠アルキル／アシル−グリセリンホスファチド、例えは心諏及び師のような器管の膜の主要取分であるデラスマロケゞンは頻繁に存在する。また、ある種のエーテル／エステル−燐脂／Ｊｔ（その構造は１−オクタデシル−２−アセチル−日ｎ−グリセリン−６−ホスボコリンとして記載されている）か極めて夕飯（１ｕ−Ｏ＋＋　１０１１　ｍｏｌ　）で、例えは’　ＰＡＢ’　”（Ｐｌａｔｅｌｅｔ　Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　Ｆａｃｔｏｒ）のようなホルモン様番性を有するという観衆も増加している。従ってグリセリン分子中でのアルキル基又はアンル基の、相互に無関係な轡定の定位を可能にする単純な合成に対して人ぎな関ｊしか住じる。

ジエーテル−ｆｓ胎負は勤＠Ｊ課中に殆ど児出さ粁ないけれども、エステル−燐脂質に類似ゼる構造は；ＩｔＩＩ胞生物学において倹めてｌ景である。多数の研究で証明することができた（　Ｈ，アイデル（Ｅλｂｌ）、リポソームス：フロム・フィジカルｅストラクチャー・ツー・セラビューティックΦアプリケイジョン（ＬｉｐＯθｏｍｓｓ　：Ｆｒｏｍ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｔｏ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ａｐｐｌｉｃａｔｌｏｎ）、Ｔｈ２章：ホスホリピド・シンシシーズ（Ｐ’ｎ。

５ｐｈｏ１１ｎｉｄ　５ｙｎｔｈｅｓｅｓ）：　Ｃ，Ｇ、フナイト（Ｋｎｉｇｈｔ　）ｍ果、アムステルダム在エルスヴイール（Ｅｌｓａｖｉｅｒ）発行〕ように、エーテル−燐脂質は、物理ＦＦＪ’Ｆ！ｊ性の点では殆どエステル−燐脂質とは布達しないけれども、ｐＨｔｉ化に対するその化学的安定性、符にエステル燐脂質のみを加水分所することのできるホスホリピドセ゛Ａ１及びＡ２に対するその生物学的安定性の点ではエステル−燐脂質と者しく異なる。またホスファチジルコ１）ンにおけるホスフエートートリメチルアンモニワムの距離の変化によってホスホリピドセ°Ｃ及びＤによる分解か所望により楓速されるか又は児童に抑制されうる〔アイフル及びコバチーフ（Ｅｉｂｌ　ｕｎｄ　Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ　）、メソツブ１オブａｚｙチモロジイ（Ｍｅｔｈｏａｓ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　）＜　１９８１　）７２．　６３２３２負〕記の構造変化によりその生物学的安定性かＨｒ望によって調顛されうる、つ筐りその生ｗＪ写的牛減期か慧鐘的に調頗されうるリポソームか分所されつる、前記リポソームの我輩の１こめには、：ＩＩｌ！！冨、天然の製甲に°も見出されるような燐脂質の庇曾物（レシチン４０〜８Ｕ％；ケファリン２０〜６０％及び負箪荷燐脂負５〜６０％）力）使用される。従って極性電域における前記構造変化を有するジエーテル− 燐脂質は、高められた生物学的牛減期を有するリポソームの製造のために棒めて π相である。

１ｊルシチン誘纒体はＭｅな生物享的作用を有する。

すなわちリソレシチンは例えば免疫学的袖助桑として過当であり、これは抗原刺戟に対する生体の免疫反応、つまり抗体形成を類比する物７ｊ［（ドイツ国特許出厭員公開＄２００９１４５号明細書参照）である；（エーテル）−リソレシチンは生体の自然の抵抗力の増大を促進する（ドイツ国→許出り公ド第２［ＪＯ９３４２号明細薔蚕照）。ｌＩルシチン誘尋体は腫瘍の生長に対する七の特異的効能により憔めて１喪である：従って１ノンレシチン誘導体は有効な抗り瘍剤である（ドイツ国％許ｌ：１１Ｓ願公屍第２６１９６８６号明測簀参考）。

抗腫瘍★りとして有効なリンレシチン訪尋体は不角炭素を有しており、征って２つの又体異性体（Ｄ及びＬ形）で住シるＭ丁能性＆工あるか、一つの形しか有効テハない。便って豪剤として使用１−るためにを工純粋な豆称異び俸の生ｇ、活性形かラセミｐよりもＶれ℃いる。しかし非生物活性形も赴粋な立坏真件坏としては、符に（エーテル）−レノチンの作用＆４の恒量のための有幼な試乗である。こｎに消して卯生腋ノ宿性ヤは、住吻ｔ５件形と混＠されたラセミ体として伎与三牡る楠せにｌ工、生体の単なる負担に丁ぎ１、従って車重しくなし・不活付パラスト（Ｂａ１ｌａ８ｔＳｔＯｆｆ　）である。ｆ釆公知の抗Ｒ中瘍剤はラセミ体として、すなわちＤ反ひＬ形の混合物として存在し℃いる、ところでまた最近、興味深いことに、正冨幀胞とＨｑ・播細胞との闇には酵素装置に閃しＮ喪な相違σ）あることが見出された〔ライ−クル及びシニタ−（Ｗｙｋｌｅ　ａｎｃＬ、　５ｎｙｄｅｒ　）　、ジ・エンチームス・オブ・ヒ゛オロジカル−〆ンブランス（Ｔｈｅ　Ｅｎｚｙｍｅｓ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｃ＜１ｃａｌ　Ｍａｍｂｒａｎｅｓ　）、１９７６．２．８７負〕。ｈ　厚１ｔ４ＪＪ　Ｍに（工１−ｏ−アルキル分離酵素か全くないか、正常細胞のミグロソーム分＠甲にはこのものか常に存在する。

従って腫瘍治療のために１−オクタデ′／ルー２−メチ／ｌ／　−ｒａＣ−グリセロ−３−不スホコ１ノンン伎用し℃若干の成果を侍だ〔ヴエルツイエン及びヴエストファ−Ａ／　（’Ｗｅｌｔｚｉｅｎ　ａｎｄ　Ｗｅｓｔｐｎａｌ　）　（１７６７）、７０９．２４Ｌ）ＪＸそれというのも正常ｍ１１工その１−０−− ・−八・〜ＡＭＩｆｔ−ｈ前ミーｌ八氷ｄ梃乃γトへ件勾Ｐｄを少なくとも−ｂ分代語して解灸するか、ｈ瘍細胞はその不十分な酵素装置のためにそれか不可能だからである。残念なから従来は元竿的に脚枠な化合’ｍｖ使用法か用゛いら扛なかったがらである。

臀に、〃丁灰抗、ｂ　！　Ｍとしての１−オクタデシチル−２−メチル−ｒａｃ −グリセロ−６−ホスホコリンの有利な効果〔ドイツ国＊Ｗｆ出願公開第２　［ｉ　０９３　’４２号、同ｊｐ、２００９３４３号及び同第２６１９６８６号明細書参照］は、自然の立体配置を有する元竿的に純粋な化合物（ｓｎ−グリセロ −６−ホスホコリン）の合成方法を開発し、それにより不活性の立体配置を有する構造の化合物による生体の過剰負担を回避し、黛に多辺の有効物質の投与を可能にする動機を与えた。

発明の開示従って本発明の課題は、グリセリンエーテル、あるいはまたグリセリンエステルを合成するに操り、元竿的に桁枠な形でこの種類の所望の全代表物置を製造することのできるグリセリンエーテル、あるいはグリセリンエステルの合成方法を提 ψすることである。この課題は不発明によって解決される。

不発明の対象は、一般式■（式の積にｖ体材異否号８ｎか記載しである）〔式中Ｂ１及びＲ２は同じか又は異っていてもよ＜　、Ｒ”及びＲ２が同じ場合には、炭素原子６〜２’４’（［ｌＷすｌ＠鎖又は枝分れアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表わし、これらの基は炭素原子６〜６個を有する７クロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アリルオキ７基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基、すなわち弗素、臭素、沃素及び特に塩素を有していてもよく：Ｒ１及びＲ２か異なる場合には、炭素原子６〜６個のシクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子１〜２４他の直鎖又は枝分れアルキル基、又は炭素原子６〜６１向のシクロアルキル基、了り−ル基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン直侠基ン有していてもよい炭素原＋６〜２４個の直鎖又は枝分れアルケニル基又はアルキニル基を衣わし、Ｒ１はまたトリチル基であってもよい〕で示されるＤ−マンニット誘導体であり、この際好１しくに少なくとも１伽の基Ｒ１又はＲ２か６１固ヲ越える炭素原子、特に９個を越える炭素原子を有する。

Ｒ１及び／又はＲ２の飯ｇ８丞として炭素原子６〜θ・個を有するシクロアルキル基は、例えはシクロプロピル丞、シクロブチル基、メチル−７クロブテル羞、シクロペンチル丞、特にシクロアキル基ｆ＝ゎしニアリール基は例えはナフチル基、特にフェニル基を表わし、ハロケ８ンは弗素、臭素、沃素、行に塩紫暑表わす。

式■で示される好ましいＤ−マンニラ１誘導体は、６−　シフルキシー２，５９アルケニル−Ｄ　−７７ニット、１．６−ジアルケニル−２，５’／’アルケニルーＤ−マンニット、１，６−ジアルキニルー２．５−ジアルケニル−Ｄ−マンニット、１．６−ジアルキル−２，５−ジアルキニルーＤ−マンニット、１．６ −ジアルケニル−２，５−ジアルキニルーＤ−マンニット、１，６−ジアルケニルー２．　５−シアルキニルーＤ−マンニット、符に１，６−ジオクタデクルー２゜５−ジメチル−ｐ−マンニット、１．６−シメチルー２．５−ジオクタデシル−Ｄ−マンニット、１，６−シオクタデシルー２．　５−ジアリル−Ｄ−マンニット、１．６−シオクタデシルー２．５−ジペンゾルークーマンニット、１．６−シオクタデセー（３’）−ユニルー２．５−ジメチルーＤ−マンニツト、１．６−シオクタデシー（６′）−イニル−２，５−ジメチル−Ｄ−マンニット、１，６−ジオクタデクルー２．　５−ジテトラデシルーＤ−マンニット、１，６ −シオクタデシルー２．５−シトデフルーＤ−マンニット、１，６−シオクタデシルー２．　５−ジデシルーＤ−マンニット、１．６−シオクタヂクルー２，５ −ジオクチル−Ｄ−マンニット、１，６−ジオクタぞシル−２，５−ジブチル− Ｄ−マンニット、１，２，５．６−チトラオクタデシルーＤ−マンニット、１，２，５．６−チトラヘキサデシルーＤ−マンニット、１．２，５．６−チトラー（テトラデシル）−Ｄ−マンニット、１，６−ジドリチルー２，５−ジオクタデシル−Ｄ−マンニット、１．ｏ−ジトリチル−２，５−ジヘキサデ／ルーＤ−マンニット、１，６−ジドリチルー２，５−ジテトラデシルーＤ−マンニット、１，６−シトリチルー２．５−ジドデシル−Ｄ−マンニット、１．６−ゾトリチルー２．５−ジデシル−Ｄ−マンニット、１．６−ジドリナルー２．５−ジオクチル−Ｄ−マンニット及び１．６−ジドリチルー２．５−ジヘキシルーＤ−マンニットである。

また本発明の対象は、一般式Ｉで示されるＤ−マンニット誘導体を製造するに当り、ろ、４−インプロビリデｙ−Ｄ−マンニットをトリチル化して１．６−シトリチルー６．４−インプロピリデン−Ｄ−マンニットとなし、これによって得られた化合物に、基Ｒにを、相応のＦ′−メシレート、−塩化物、−美化物又は− 沃化物又は（Ｒ２０）２８０２との反応によって導入し、次にＲ１がトリチル基でない賜金には、トＩＩチル基を弱酸性媒体中で脱離し、脱トリチル化生成物中にＢｌ基を、相応のＲ１−メチレート、−塩化物、−臭化物又は−沃化物又は（Ｒ↓０）２Ｓ０２との反応によって導入し、次にインプロピリデン基を脱離することを特憚とする前記Ｄ−マンニットｇ＝体の製造方法である。

式ｌで示される不発明によるＤ−マンニット＠専俸から呂発し罠、自然ｆ！１配直を有する形のもの（例えは１−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−グリセロ− ６−ホスホコリン及び１−メチル−２−オクタデシルーｓｎ−グリセロ−ホスホコリン）ならびに非自然型ｍ装置を有するもの（例えば６−オクタアンルー２− メチルーｂ −２−オクタデシル−８ｎ−グリセロ−１−ホスホコリン、１−オクタデシル− ろ−メチル−θｎ−グリセロー２−不スホコリン及び１−メチル−６−オクタデシルー８ｎ−グリセロ−２−ホスホコリン）の製造か単純な方法で可能である。

従って無極性基本猶造としてオクタデシル−メチルーダ１１セリンを有する負及び正の表面電荷を有する燐脂質が製造された。符に、膜構造のために自然をひな型にするような極性構造のものが選択された。生理学的ＦｊＬ境において中性のホスホコリン及びホスホエタノールアミンの他に、−７で負の表面電荷の榎れている新規ホスホグリセリン、ホスホセリン及びホスファチド酸（エーテル−燐脂質）モ初めて製造された。同様に正の過剰電荷を有する相応の構造のものも製造された。刹規の純粋な立体異性エーテル−燐脂質はｈ瘍生長阻止性の点で荷に１要である。その理由は以下の通りである：１、　光学的に純粋な代表物ｊＸを用いて多量の投与か可能になる；２　不宿性の配［を有する構造の燐脂質による缶体の付加重負荷は起らない；６、　ジアルキル−燐脂質における相応の電荷のバターに選択的に抑制されうる：４　腫瘍細胞が１−〇−アルキル分離酵素を有するという観祭の利用の結果、エーテル／エステル型の燐脂質か不発明で提案した方法により栴成され、二重層を形成し、したがって膜安定化効果を有しうる。

例えは１−オクタデシル−２−オレオイル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−（）リメチル）−ヘキサノールアミンがそれである。この燐脂質は無毒性であるが、遍在するホスホリバーセ゛Ａ２の基質である。従ってこのものは正常細胞ならびに腫瘍細胞で油醸の脱離によって毒性の１−オクタデフルーθｎ− グリセロ−３−ホスホ−Ｎ、Ｎ、Ｎ−（トリメチル）−ヘキサノールアミンに変化し、燐酸塩−トリメチルアンモニウムの距離の増大により再アンル化されず、解毒され得ない。ただ正常細胞のみに同細胞に存在する１−０−アルキル分離酵素による防衛能力が残っている。腫瘍細胞は１−オクタデシル−８ｎ−グリセロ −６−ホスホ−Ｎ、Ｎ、Ｎつで死滅する。

＜夏のマンニット訪導体は、ジオール分離及び還元によって以下の式■のグリセリン誘導体に変化されうる。式■がａｎ−位にベンジル基を有する陽会には、６位のアルキル化及び接触脱ベンジル化によって弐ｍへの配置転化か得られる。従って、ベンジル基がグリセリンの基本骨格の８ｎ−２位に存在する場合には配に変化によって式■が生じる。ベンジル基の代りにアリル基を使用してもよ（，１又は３位にはまたトリチル基を使用してもよい。

■　■　■ 弐ｌ、ＩＩＩ及びＩＶ（Ｒ＝Ｈ）のグリセリンの誘導体から、適当なホスホリル化工桂によって、大抵単離されない燐酸二塩化物Ｖ、Ｖｌ、■を経て、式■、■ 及びＸの相応の燐脂質か得られる（■、自然型、ｓｎ　−３−ｆｆｉｍ塩ｔｌＸ、ｓ非自然型、ｓｎ−１１ｍ酸塩；Ｘ、非自然型、８ｎ−２−燐酸塩）： ■　■ エステル−燐脂質又はエーテル／エステル−＃脂質の合成は、式■〜ｈの相応にｔ＊されたグリセリン誘４俸かも出発して、１９８１牟８月４日何はドイツ国轡許出願第Ｐ３１３０８６７．８号明細書に記載された方法の一つにより行なわれうる。

従って本晃明の対象（工、一般式■、■及びｎ：〔式中Ｂｌ及びＲ２は一般式ｌに関して記載したものを表わし、Ｒは水素原子又は基：を表わし、この際Ｘ＝Ｏ１ＮＨ又はＢＩＲ３であり、Ｘ　＝０の高台には、Ｒ３は■、炭素原子１〜１８個を有するアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、炭素原子２〜１４個をＮｊるハロダンアルキル基、２−アミノ−２−カルボキシ−エチル基（セリン基）、ジヒドロキシプロピル基（グリセリン基）、ペンタヒドロキシヘキシル基（Ｄ−マンニット基）、炭素原＋２〜１４個を有するＮ− メチル−アミノアルキル基、炭素原子２〜１４個を有するＮ、Ｎ−ジメチルーアミノアルキル基、炭素原子２〜１４１１ａｉｆｔ有するＮ、Ｎ、Ｍ−トリメチル −アミノアルキル基、”　［（Ｎ’、Ｒ２Ｎ／−トリメチル）−アミノ−エチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−アミノエチル基を表わし；Ｘ＝ＮＨである場合には、Ｒ３は■、炭素原子１〜１０個を有するアルキル基又はアルケニル基、縦索原子２〜６個を有するハロゲンアルキル基、ヒドロキシエチル基、ジヒドロキシプロピル基、アミノアルキル基を表わし；　Ｘ　＝　ＮＲ３の場合には、Ｒ３は縦索原子１〜１０個を有するアルキル基、アルケニル基、ビス−クロルエチル基を表わしかつこの際Ｒか水素原子でない場合には大皿、■又は■中の基Ｒ１又はＲ２の１個は水素原子であってもよい〕で示されるグリセリン誘導体である。

また本発明の他の対象は、式Ｉで示されるＤ−マンニット誘導体を継続処理して式１．Ｉ又は■で示されるグリセリン誘導体を製造するに当り、ａ）成層の化合物を製造するためには、式ＩのＤ−マンニット誘１４体をテトラ酢酸鉛と反応させかつ生じたグリセリンアルデヒド誘導体の（！ＨＯＭ　Ｙ　０Ｅ２０Ｈ基に還元し、ｂ）弐■の化合物を製造するためには、Ｒ”かトリチル基であるか又はＲ１が式 ■において飽和されている場合にはペンシル基でもある式ｌのＤ−マンニット誘導体を、テトラ酢酸と反応させ、生じたグリセリンアルデヒド誘導体の０１１０４を０Ｈ２０Ｈ基に還元し、これＫよって得られた化合物中に基Ｂｌを、相応のＲメンレート、−塩化物、−臭化物又は−沃化物又は（ＲＩＯ）２８０２との反応によって尋人し、次にトリチル基を酸性加水分層によって脱離するか又はベンジル基を登触Ｘ添分解によって脱離し、Ｃ）式ｌνり化付＠を製造するためには　ＢＪ”がアルキル基であり、Ｒ２がアリル基であるか又はＲ１及びＲ４が式■ で飽和している場合にはペンシル基でもある式Ｉのマンニット誘導体をテトラ酢酸鉛と反応させ、生じたグリセリンアルデヒド誘導体のＯＨＯ基を０Ｈ２０Ｈ基に還元し、これＫよって得られた化合物のアリル基を場合により転位してゾロベニル基とし、Ｒ２Ｙ相応のＲ２−メシレート、−塩化物、−臭化物又は−沃化物又は（Ｒ”０）２８０２との反応によって導入し、次にプロペニル基を酸性加水分％によって脱離するか又はベンジル基を接触水添分解によって再び脱離しかつＰｆｒ望の場合には、ａ）、ｂ）及びＣ）により得られた、Ｒか水素原子を表わす化合物中に、基：を自体公知の方法で尋人し、また所主の場合にはＲか水素原子を表わさない式…、■又は■の化合物のペンシル基又はアリル基Ｒ１又はＲ２を自体公知の方法で水素原子に変えることを待機とする式■で示されるＤ−マンニット誘導体の継続処理方法である。

また所望の場合又は有利な場合には、該方法を、方法段階の１つにより得られた生成物力）ら出発して、残りの方法段階を実施するように行なうこともできる。

トリチル化（トリチル基の導入）は、好ましくは第三アミン、例えはトリエチルアミンの存在で適当な有＆溶剤中で塩化トリチルとの反応によって行なわれる。

この反応にとって適当な溶剤は、例えは極性何機浴剤、例えは第二又は第三アルカノール、例えばｔ−ブタノール、ジオキサン、テトラヒドロフランであり、またペンゾールでもある。反応は通常は溶剤の沸点で実施される。反応の終了は薄層グロマトグラフイーによって確認することができる。継続処理（例えはＲ２基の導入）前に、得られた生成物を梢裂段階にかけるのが有利である。そのために例えは、溶剤例えばｔ−ブタノールの主蚤量を真空で蒸発除去し、残留物をジイソプロピルエーテル中に取り、エーテル相を２回水で洗浄し、次いで蒸発−細する。

アルキル−メシレート、−塩化物、−臭化物又は−沃化物又はジアルキルスルフェートとの反応は、このような反応にとって常用の公知条件下で行なわれうる。

溶剤としては、このような反応にとって常用の溶剤、例えは第三アルコール、テトラヒドロフラン、キジロール又はジオキサンを使用することができる。反応温度は通常室温な込え、好ましくは５０〜１００℃で、例えば溶剤の沸点である。

塩基としてはアルカノール、特にカリウム−１−ブチレートを使用する。−＆頌アルキル基の尋人のためＫは、ハロゲンイム膨の代りに相応のメシレートを使用するのが有利である。反応の終了は薄層クロマトグラフィーによって確認されうる。蛙絖処理創に優られた生成物を積装段階Ｋかけるのが有利である。このために反応混付物に例えはジインプロピルエーテルを加え、水を用いて抽出を施す、エーテル相を蒸発績動し、例えは珪ｒｉｊｋデルによるクロマトグラフィーによって精製することができる。

ト１７チル基の脱離は、弱酸性条件下で、好ましくは御飯４〜６で行なわれ、この際最も有利な値は分子中のその他の置換基を考慮して容易に見出されうる。この際アリル及びベンジル保護基は安全に安定である。

反応は、水性又は水性−有機性媒体、あるいはまた純粋＆Ｃ１ｊＣ１０媒体、例えば無水エタノール中でＨＯＩ又はｎ２ｓｏ、の存在で実施されうる。この有機浴剤は水と混合可能な不活性溶剤又は水と僅かしか混合しない又は殆ど混合しない不活性浴剤であってもよい。反応は特に２相系での作業で、有利には強い攪拌下で行なわれる。温度は御飯に２０〜８０℃である。浴解度を改香するためには、高級アルコール、例えはプロパノ−ルー（２）を少量加えるのか有利である。

例えはトリチル化化合物をア七トンに溶かし、次に濃鉱酸を含有する同量のメタノール（メタノール／＊敵＝１／１００）を加えかつ５０℃で約６０分加熱する。精製のために得られた反応混合物に例えはジイソプロピルエーテルを加え、水で２回、次に水性１ｍｏｌｉ［炭酸す）　ＩＪウムで洗浄する。エーテル相乞蒸発磯縮し、例えは珪酸ゲルによるクロマトグラフィーによって梢裂することかできる。

インプロピリデン基の脱離は、酸性条件下で有機−水性媒体中で行なわれうる。

すなわち例えは、トリ″チル基の脱離及びＲ１基の導入後に得られる、プロパノ −ルー（２）／メタノール（１／１）より成る混合物中の反応生成物に２Ｎ硫酸（浴剤１１に対して５０叡）を加え、還流下に蕉ｓｊる。反応の終了はＤＯ検査によって確認されうる。

マンニット基本骨格の２個のグリセリン分子への分離は、テトラ酢酸鉛に対して不活性の有機溶剤、例えはペンゾール、ドルオール、テトラヒドロフラン又ハシオキサン甲でのテトラ酢酸鉛との反応によって行なわれる。例えはテトラ酢酸鉛は溶解のために室温で攪拌下に少しづつ加える；仄に反応の終了（出発生成物の減少、ＤＣ検査）＠に反応浴液を２回水で洗浄し、浴剤（例えはペンゾール）ｔ＃発線除去る。

ＣＨＯ基の０Ｈ２０Ｈ基への反応は、自体公知の方法適当な有機浴剤甲で金属水素化物、例えば水素化アルカリ金属アルミニウム例えば水素化リチウムアルミニウム、又は繊水素化アルカ１Ｊ金属例えは硼水素化カリウム、特にナトリウム硼水系化ナトリウムと反応させることによって行なわれうる。硼水素化ナトリウムとの反応は好ましくは溶剤としてのエタノール中で行なわれる。

ベンジル基の導入は、自体公知の方法で、例えはアルキルハロゲン化物との反応に関する上記の条件下での塩化ヘンシルとの反応によって行なわれうる。

ベンジル基の脱離は接触水添分解によって行なわれる。この際反応条件は慣用の条件と同じである。符に水添分解は、不活性溶剤例えはエタノール中でパラジウム触媒／又は白金／パラジウム触媒の存在で、好ましくは室温で、標準圧下に実施される（　Ｈ，アイプル（Ｅｉｂｌ　）　等、リービツヒス・アナーレン・ヒエミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎａｌｅｎ　Ｏｈｅｍｉｏ　）、７３８、（１９７０）、１６１参照〕。

アリル基の脱離（プロペニル基への転位及び次のプロペニル基の脱離）は、２つの異なる方法により行なわれつる、つまり１）アルカリ性条件下で、例えばジメチルホルムアミド中のカリウム−ｔ−ブチレートな用いて行なわれ、次のプロペニル基の脱離は緩衝溶液中で一値約５〜６で臭素を用いて行なわれ、又は２、）パラジウム−（木炭）触媒の存在で転位し、前記条件下で不安定な、自然に脱離するプロペニル基を形成することによって行なわれ、この際有利には水相甲で蟻酸２０％を含有する８０％メタノール中で還流温度で離が好ましい。筐た１位に２けるプロペニル基の脱離のだ諭には、沃素も使用できる〔アイプル及びラング（１９７０′Ｉ）、４２６〕。しかし沃素を用いる２位におけるプロペニル基の脱離は全く不可能であるか、このような＆陰は共糸を用いると意外にも完全にρ ）っ数分で実施されうる。

基：の導入は、自体公知の方法で、例えばハロヶゞン（好ましくは臭素）−アルキル燐酸二塩化物と反応させ〔ハース及びバーチシールド（Ｈｌｒｔｈ　ａｎｄ　Ｂｅｒｃｈｔｈｏｌｄ　）、Ｐｈａｒｍ、　Ａｃｔａ、　Ｈｅ１ｖ、　３３　（１９５８）、６４９参照〕又はガましくは第三アミン、符にトリエチルアミンの存在でＰＯＣｌ３と反応させ、次に得られたグリセリン−燐酸二塩化物を相応のハロヶゞン（好ましくは臭素）−アルカノールと反応させることによって行なわれ（Ｈ。

８）、４０７４　：　Ｈ，アイプル及びＡ、ニクシュ（Ｎ１ｃｋｓｃｈ　）　、Ｏｈｅｍ、Ｐｈｙｓ、Ｌｉｐｉｄｓ　２　２　（１９７８）　、１；Ｗ、シームペック（Ｄｉｅｍｂｅｃｋ　）及びＨ，アイプル、極めて好ましくは第三アミンの存在でＰＯＣｌ３と反応させ、次に第三アミンの存在で相応のブロムアルカノールと反応させ、次いで加メタノール分凄し、引続き例えば相応のアミンと反応させることＫよって行なわれる。しかしグリセリン燐酸二塩化物は、相応のアミノアルコールと反応させ、アミノ基を例えは−後にアルキル化してもよい。

アミンとの反応は自体公知の方法で行なわれＣＢ。

１９７８）、ｉ　：　Ｗ、　ソームヘッ９　（Ｄｉｅｍｂｅｃｋ　）　及Ｕ）、２３７〕、遊離アミノ基の一後アルキル化も同様である。オキシ塩化燐及びハロゲンアルカノールとの反応のための溶剤としては、例えはジオキサン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、特にテトラヒドロフランが用いられうる。有利には、例えば硼水素化ナトリウムとの反応の方法段階後に得られる生成物（Ｄ、１　ｍｏｌ　）をテトラヒドロ７ラン５［ＪＯ［’ＰＫ溶かしかつトリエチルアミン０．２　ｍｏｌ　ｆ加える。この溶液化燐（０１’　５　ｍｏｂ　）　Ｋ間加する。反応終了後（Ｄｏ検査）に沈殿せるトリエチルアミンヒドロクロリドを濾過して除き、ドルオールを加えかつ過剰のオキシ塩化燐を蒸発除去する。残留物をテトラヒドロフラン４゜Ｏａ中に取り、トリエチルアミン０．２　ｍｏｌを加える。

２０〜６０℃でテトラヒドロフラン２ＱＱａｕｃｐのブロムエタノール０．２　ｍｏｌを滴加する。反応終了後（Ｄｃ検査））＋７エチルアミンヒドロクロリドＹ［過し℃除ぎ、ＰＣｌ−化合物の加水分解のために水ａ　Ｌｌ　ｍｔを加える。反応終了後（ＤＯ検食）クロロホルム６００［Ｙ加え、本釣６０Ｄ［Ｙｉ出す。クロロホルム相は反応生成物を含有しており、次にこのものな、好ましくは浴納とし１のクロロホルム７７°ロバノール−（２）（１／１）中でトリメチルアミンと反応させる。このためには例えば先行段階で得られたクロロホルム中の反応生成物の浴液に、ゾロパノール−（２）中のトリメチルアミンの６０％溶液を、１／１のクロロホルム／ゾロパノール−（２）の割合が得られるまで加える。

一般式■のＤ−マンニット誘導体から出発する不発明による方法によれは、燐脂質す単純にしてかつ好収率をもって光学的に純粋なり又はＬ−立体異性体の形で得ることができる。公知の燐脂質合成法は１．２−インプロピリデン−８ｎ−グリセリンから出発するが、このものの合ＭＫ諸困難を伴う〔例えはＨ，アイプル、Ｃｈｅｗ、　Ｐｈｙｓ、　Ｌｉｐｉｄｓ　１９８１．２８．１〜５参照〕。

すなわちＤ−マンニットからの１．２−イソプロピリデン−８ｎ−グリセリンの収率は僅かに約４０％であり、さらに費用のかかる対抗箪ンとらなければ、該中間化合物の窒気放置の際に二酸化炭素の作用によってラセミ化の生じるおそれがあり、これによって立体特異合成は高コストの前ラセミ分割なしには不可耗である。これらの難点は本廃明による方法を用し・ることによって見服することかできた。丁なわち例えはＤ−マンニットから式ｌのＤ−マンニット篩尋体ＹｆｉＪ造するための出発生ｉ？！ｌ（３，４−インプロピリデン−Ｄ−マンニット）は９０％を越える躯単で侍らする［　Ｌ。

従って式Ｉで示されるＤ−マンニット誘導体は、一般式■〜■で示されるグリセリン誘導体、特に燐脂質の立体異性合成のための有効な中間生成物である。

その上位置特異合成のために完全なり体装置の保存のまま基Ｂ１、Ｒ２及び燐を有する基か望み通りに定位され得、この除特異的足位は丁でにマンニット基本骨格で行なわれている。これは例えは若干の好ましい化合物１１ＢＡＩする次下の反応図式Ａ　−Ｆで示される。意外にもこの際、次のテトラ酢酸鉛との反応及び還元にもかかわらず式Ｉの中間生成物から好枢率をもって純粋な立体異性合成得ることができる。

ラセミ化合物、例えは１−オクタデシル−２−メチル−グリセロ−６−ホスホコリンに関する従来の諸研児と比べて初めて光学的に純粋な元竿対掌体が記載される。ぼた、既述のように、負又は正の過剰電荷を有するエーテルｇＱ脂質の合成は１．　ｆｉｌｌ域甲の腫瘍生長阻止物Ｊｊｉ！を選択１３”ｌに増重する耕現の手段も開（。負又は正の過剰電荷を有する新税物質は、従来使用されたラセミ体とは異なり、人間に見出される燐脂質１ｃ極めて類似し℃いる。このことは杵に、プラスマロゲン禄栴造の化合物（反応図式り及びＥ）についていえる。

また不発明の対象はく作用物質として式■〜ＩＶ、４ｅに成用の不発明による化合物（Ｒは基：を聚わす）の１糧以上を百有する楽剤である。該薬剤は常用の製剤旧調剤及び／又は布釈剤の惜に、式■〜■の化合物と共に、治療の補助のために場合によってはまた更に他の作用物質乞、このものが不発明による式■〜■の化付物と一緒に望ましくない副作用を呈しない限り含有することができる。

腫瘍の生長に対する一敗式ｌの化合物の効能は実験動物における鹿瘍により有利に証明される。このために種々の実験的肺癌、例えはマウスにおけるエールリツヒーアスツイテス（Ｅｈｒｌｉｃｈ−Ａｓｃｉｔｅ日）腫瘍、メチルコラントレン（ｎｅｔｈｙｌｃｈｏｌａｎｔｈｒｅｎ　）誘導層毎及び骨髄腫瘍、更に化学旧に誘導されたラットの腫瘍を使用する。抗腫瘍物置ン非紅ロ的に唐瘍を有する実験動物に投与する、静脈内及び反内又は皮下通用か好デしい。また抗腫瘍剤の過当に高い用量の場合及び生理学的許容可能な調製の場合、例えはカプセルでは柱口迩用も可能である。

用量としては非註口適用の場合には約０．０５〜５■／ゆ体１を使用するのが有利であると判った。仇腫瘍剤乞長時間に亘って循環させて持続させるために、硫薬剤ヲ毎日又は２〜６日に＋隔で通用するのがしはしは有効である。

反応図式Ａ　−Ｐ　Ｋ不発明による化合物の合成方法乞巣めである。反応図式Ａ〜Ｃで式ｌのＤ−マンニットｈ尋悴から式ｎ〜ＩＶ　（７）　３つのＶ俸異性グリセリン肪碑体の得られる仕方を示す。それぞれの′ｉ体異件俸によってジアルキルエーテル対に関してなお２つの位論異牲体が得られる、従って１つの中間生成物から単純な合成段階によって全部で６つのり籠な異性体か得られる。次に反応図式り及びＥから、不飽和基の定位されうる仕方が判り、グリセリン分子の８ｎ−１位及びθｎ−２位における不飽和基の延位を例にして示しである、同様にして図式Ａ　−Ｃにより不飽和基はまた８ｎ−６位にも導入されうる。次いで最後に反応図式Ｆには燐酸塩基の尋人の仕方が記載しである。反応図式中Ｊｐはインプロピリデン基を表わす。

Ａ）　１−オクタデシル−２−メチル−５ｎ−グリセリン及び１−メチル−２− オクタデシル−８ｎ−グリセリン（オクタデシル化をメチル化と交換及びその逆による）Ｂ）　３−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−グリセ、リン（１−ベンジル−２ −メチル−８ｎ−グリセリンの特定のアルキル化による配置の逆転に、−よる。

図式参照）及び６−メチル−２−オクタデシル−ａｎ　−グリセリン（オクタデシル化をメチル化と交換及びの％定のアルキル化による配置変化）及び１−オクタアンルー２−メチルーｂデシル化をメチル化と父挨及びその逆）ルー８ｎ−り′リセリン（１１２）（自然型配置）Ｃ）脱トリチル化→２，５−ジメグリセリン１１３：ｈ）転位→Ｉ１４；１−オクタデセー（１′）−ユニルー２−メチルーｂ −グリセリン発明を実施するための最良の形態ジエーテルグリセリンの立体及び位置特異合成（飽和炭化水素基、反応図式Ａ− Ｃり）＋７チル化Ａｘｅ、ａ：出発生成物は、Ｌ、Ｆ、ヴイギンス（Ｗｉｇｇｉｎｓ　）　（Ｊ。

Ｏｈｅｍ、　Ｓａｃ、１３．１９４６　）Ｋより良好に入手できる６、４−イソプロピリデン−Ｄ−マンニット（Ｉ′）である。ｔ−ブタノール５００叡甲の１ ’　（０，ｉ　ｍｏｂ　）の溶液に塩化トリチル（０，２１１１０１）及びトリエチルアミン（０，３ｍａｌ　）を加える。還流下に反応完了まで煮沸する（ＤＣ検査）。ｔ−ブタノールの主要型を真空で除去し、残留物をジイソゾロビリデンエーテル５００紅中に取りかつ水を用いて抽出を施す。ジインプロピルエーテル相を蒸発＃縮しかつ油状残留物、王として１．６−ジトリチルー６．４−インプロピリデン−Ｄ−マンニット（０，１ｍｏｌ）ｔジオキサン１１中に取る（浴ｇ、Ａ−Ｏｖａ）。

アルキル化Ａ−ａ、ｂ：浴液Ａ−ａ、ａ　（Ｑ、ｉ　ｍｏｌ）にカリウム−ｔ−ブチレー）　（０，２ｍｏｌ　）を加え、還流下に煮沸する。攪拌下に沃化メチル又は硫酸ジメチル（０，３ｍｏｌ　）を滴加する（Ａ及びＢ、ｂ）か又は塩化ベンジルを加える（ｃ、ｂ）。反応完了まで煮済しくＤＣ＊食）、ジイソプロピルエーテル１１を刀口える。水を用いてジイソプロピルエーテル相に抽出を施した後、同相を蒸発政紬し、残留物ケ珪酸ゲルによるクロマトグラフィーによって４Ｗ製する。Ａ、Ｂ−ｂの反応については１．６−ジドリチルー２．５−ジメチル−６，４−インプロピリデン−Ｄ−マンニットが得られ、Ｃ，ｂＫ関しては１．６−ジドリチルー２．４−ジベンジル−６，４−インプロピリデン−Ｄ−マンニットか得られ、収率は８５〜９０％である。

脱トリチル化Ａ−％−０，（！：酸に不安定なトリチル基を硫酸及びアセトンの存在で除去する。そのためにその都度のジトリチル化合物（Ａ〜ｏ、　ｂ　：　Ｑ、１　ｍｏｌ　）をアセトン５００１１ＬＥ甲に溶かし、鏝懺酸５紅を含有するメタノール５０ｏＲｔを加えかつ水浴で５０℃に加熱する。トリチル基は６０分後には１，６位から脱離している。ジインプロピリデンエーテルＩＡ’Ｙ加え、水苔１１を用いて２回、最後ＩＣ１ｍｏ１水性Ｎａ１ｌＣＯ３１１を用いて抽出を施す。ジインプロピルエーテル相を蒸発濃縮し、珪酸ｒルにより精製する。Ａ、Ｂ−ｃの場合２，５−ジメチル−６゜４−インプロピリデン−Ｄ−マンニットが得られ、ｃｌＣの陽せ２，５ −ジベンジル−６，４−インプロピリデン−Ｄ−マンニットが得られ、収率は９０〜９５％である。

アルキル化Ａ〜Ｃ，ａ；１．６位にアルキル基又はベンジルｈ７ａ′＝入するためには、甲闇生Ｉｉｙ、物Ａ　−０、ｃそれぞれＱ、　ｉ　ｍｏｌ　Ｙ　）ルオール５００凝中に溶かしかつカリウム−ｔ−デチレート（０，２ｍｏｌ　）を加える。還流下に煮沸し、攪拌下に相応する化合物それぞれ０．２ｍｏｌを滴加する：例えばム、ｄの製造のためにはオクタデシルメシレート−臭化物又は−沃化物、ＢＳ（Ｌの製造のためには塩化又は臭化ベンジル、Ｏ，ｄの製造のためには沃化メチル又はｍ版ジメチルを用いる。反応終了後（ＤＣ検査）にドルオール相から２回水を用いて抽出し、蒸発凝縮する。反応Ａ、ｄから残留物は主として１，６−シオクタデシルー２，５−ジメチル−３，４−インゾロビリデン−Ｄ−マンニットであり、Ｂ、ａからのそれは１．６−ジベンジル２，５−ジメチル−６，４−インプロピリデン −Ｄ−マンニット又はＯ，ｄからのそれは１．６−シメチルー２．５−ジベンジル−３，４−インデロピリデンーＤ−マンニットである。収率は約９０％。

脱アセトン化Ａ〜０．ｅ：マンニット誘導体の３，４位のイソプロピリデンを除去するため罠は２−プロパツール／メタノール（１：１）中の水性懺酸ヲ用いる。Ａ−０，ｄかものそれぞれの中間生成物（［１，１ｍｏｌ　）に浴剤混合９ＩＪ１１中で２　Ｎ　Ｂ２８０．５０　ｒｎｂ’ｌｋ加え、−ｉＬ流下にイソプロピリデン基の完全脱離まで煮沸する（Ｄｏ検査）。ジイソプロピルエーテルＩＩＩを加え、各１１！の水の用いて２回佃償を施Ｌ１ジイソプコビリデンエーテル相を蒸発−動ず、６．中嗣生Ｍ、物ム１１町及びＣＩをクロマ小グラフィーによって珪酸デルで梢製し、ｔｉｌ［重分析により符汗を−べる。収率９０〜９５％。

このようＫして％ｌで示される下記省、化合物か＆造された：１．６−シオクタデシルー２．５−ジメチル−Ｄ−マンニット（（３４４Ｈ９００６＊　７１５−２０　）計算１１　：　０７３．８９　Ｈ１２，６９実ｍ１Ｑ１区：　０７４−０１　Ｂ１２．８４１．６−ジテトラデシルー２．５−ジメチル−Ｄ−マンニット（０３６１１７４０６：　６　Ｄ　２．９９　）計算値：　０７１．７１　Ｂ１２．３７実測領：　０７１．７６　Ｂ１２．４２１．６−ジドコサニルー２．５−ジメチル−Ｄ−マンニット（Ｃ５２ＨｘｏａＯ６：　８２７．４２　）計算量：　Ｃ７５−４８Ｂ１２−９１実沖！値：　０７５−６９　Ｂ１２．９４１．６−シオクタデシルー２，５−ジペンチルーＤ−マンニット（０５２Ｈ１０６０６＊　８２７．４２　）計算値：　Ｃ７５，４８ｎ１２．９１夷１＋ｔ１ｍ：　ｃ　７５−８４　ｎ　１３．０１　．１．６−シオクタデフルー２，５−ジドデシル−Ｄ−’ｖ　ｙ　＝　ｙト（Ｃ６ａＨ１ｓ４０６＊　１０２３．７９８　）計算１ｔ：　（４７７，４３ｎ１３−１９失測１ｉｉ＋−：　０７７−４１　Ｈｌ、３−２７１．６−ジペンシルー２，５−ジメチル−Ｄ−マンニラ！）　（′ｃｓｓ＋Ｅ３ｏＴ）＋ｓ　；　５９　ｌ１１−４８　）計算値：　０６７−ｂ７　１１７．７４笑＃！ｍ：　Ｃ６７，６６Ｂ７−７６１．６−シメチルー２．　５−ジベンジル−Ｄ−マンニラ　ト　（Ｃ２２Ｈ３００６：　３　９　０−４　８　）Ｒｅｆｔ：　Ｃ６フー６７　Ｂ７．７４実＃１１区：　０６７．８２　Ｂ７．９１式■で示さ扛る中間生成物（それぞれｕ、１　ｎｏｌ）　ｆペンゾール５００紅中に溶かし、テトラ酢酸Ｎ　（約０゜１ｍｏｌ　）乞、出発生成物がもはや検出されなくなる（ＤＣ検査）まで少しづつ加える。反応混合物を２回その都度水５００猷で洗浄し、ペンゾール相を蒸発凝縮し、残留物をメタノール５００威甲に取る。

還元ｈ　−ａ％　ｇ＝メタノール中のアルデヒドの溶液にＮａＢＨ４Ｙ　、アルデヒド検出かなくなるまで少しづつ加える（約０．１ｍ０１）ジインゾロビルエーテル５００凝を刀口え、累を用いて２回振出する。ジエチルエーテル相を蒸発ｄｌ＆し、珪酸デルにより残留物にクロマトグラフィーを施す。大田の化合物が９０％の収率で得られる。

このようにして弐出で示される仄下の化合物が装造された：１−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−グリセリン（０２２Ｈ４６０３：　３５８−６１　）計算値：　Ｃ７３，６９Ｂ１２−９３笑測１１　：　Ｃ７３，７１Ｈ１２，９６１−テトラデシル−２−メチル−θｎ −グリセリン（０１ａＨ３ａＯｓ　：　３０２−５０２　）計算値：　（！７１．４７　Ｂ１２−ｏ６笑釦諏：　Ｃ７１，５５Ｂ１２−７０１−ドコサニル−２−メチル−８ｎ−グリセリン（０２６Ｈ５４０３；　４１４ −７２　）計算１１１Ｌ　：　Ｃ７５，３０Ｈ１３，１３笑測愼：　０７５．３５　Ｂ１３．１３１−オクタデシル−２−ペンチル−８ｎ−グリセリン（Ｃ２，Ｂ５．Ｃ３：　４１４．７２　）計算＋１　：　Ｏ７５−３０Ｈ１３−１３実測値：　（！７５−３７　Ｂ１３．１７１−オクタ・デシル−２−ドデシル−８ｎ −グリセリン（Ｃ！３３Ｈ６８０３＊　５１２．９１　）計に甑：　Ｃ７７，２８Ｂ１３．３６災御１１区：　Ｃ！７７．３５　ｌ１１３．３１１−ベンジル−２−メチル−５ｎ−グリセリン（０，、Ｈ，，０３：　１９６．２５　）計算値：　Ｃ６７，６２１８−２２笑測値：　（ｎ６７．４６　Ｈ８，２７１−メチル−２−ベンジル−８ｎ−グリセリン（Ｃ１□Ｈｔ６０３　；　１９６．２５　）計算＋ｔ　：　０６７ｔ３２　Ｈ８，２２実測値：　０６７．３９　Ｈ８，２３アルキル化Ｂ又はＪｈ：ホスホリル化のために化合物Ａ　ＩＳ’？直接使用する。

化合物Ｂｌｌ及びＣ…の化合物にはホスホリル化前に更にオクタデシル基を尋人し、グリセリン分子の所望位置を−けておく。このために中間生成物Ｂｌ及びＣａ１ｌ（それぞしＱ、ｉ　ｍｏ’ｌ　）Ｙ　トルｙｒ−／１１５０　ＣＪｎｌ中に浴かし、カリウム−ｔ−ブチレート（０，１ｍｏｉ　）を加える。還流下に煮沸し、ドルオール１００ｍｇ甲のオクタデシルメシレート（それぞれＱ、ｉ　ｍｏｌ　）の浴液ヲ攪拌に滴加し、反応Ｂ、ｈからは１−ベンジル−２−メチル− ６−オクタデシル−θｎ−グリセリンが得られ、反応Ｃ１ｈからは１−メチル− ２−ベンジル−３−オクタデシル−〇ｎ−グリセリンが得られる。反応終了（Ｄｏ検食）後ドルオール相を水を用いて２回抽出し、蒸発−縮し、残留物を珪酸デルによるクロマトグラフィーによって精製する。収率は９５％である。

接雁脱ベンジル化Ｂ又はＣ１１：反応Ｂ又はａ、ｈからの生成物（０，１ｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル２００　ＩＮＪ中に溶かし、Ｐｄ／Ｃ（１０％）４ｇ及びパラジウム黒０．４　ｇ’ ＆加え、Ｈ２の吸収の終るまで攪拌でＨ２雰囲気中に放置する。化合物Ｂ１１１及びａｙが足音的に生じ、ジイソプロピルエーテルの除去後に＠接ホスホリル化のために使用されうる。

こりようにして次子の化合物が製造された二式■の化合物：６−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−グリセリン（（！２２１１４６０３　：　３５８．６１　）計算値：　Ｃ７３，６９Ｈ１２，９３実側ｍＬ　：　ｃ　７３．８２　１１１２．９５３−オクタデシル−２−ペンチル−θｎ　−／”　ＩＪセＩＪ　７（０２，Ｈ５，０３；　ａ　１４．７２　）計算＋に：　Ｃ７５，３ｏ　ｎ１３．１３実測１直：　（！７５．４５　Ｈ１３，１９６−オクタデシル−２−ドデシル−８ｎ−グリセリン（０３３Ｈ６ｓＯ３：　５１２．９１　）計算値：　Ｃ７７，２８Ｈ１３，３６実測値：　（：ｎ７７．３５　Ｈ１３，４１式■の化合物：６−オクタデシル−１−メチル−８ｎ−グリセリン（０２２Ｈ４６０３；　３５８．６１）計算値：　Ｃ７３，６９Ｈ１２，９３笑測１１　：　０７３．７９　Ｈ１２，９８３−オクタデシル−１−ペンテルーｓｎ−グリセリン（Ｃ’２６Ｈ５４０３；　４１４−７２　）計算ｕ［：　（！　７５．３０　Ｈ１３，１３実測値：　Ｃ７５，２５１１１３，１１３−オクタデシル−１−ドデシル−θｎ−グリセリン（０ｓｓＨ６ａＯｓ　；　５１２．９１　）計算値：　０７７−２８　Ｈ１３，３６笑副１［：　Ｃ７７，２７ａ１ｉ４５グリセリンのｓｎ　−２又は８ｎ−１の位置へのアルケニル基の導入（反応図式り及びＥ）１１５Ｉ々の反応段階は反応図式り及びＥに図示してあり、グリセリンの８ｎ− ２位及び８ｎ−１位へのアルケニル基の導入に系統的に区分しである。アルキニル基の等大の場合にはアルケニル基の場合と同様の予防策ｙａ′考慮しなければならない。極めて１喪な限定はベンジル基が保護基として使用されえないことである。しかし１位及び２位に基を定位するためにはトリチル保護基で十分であり、それによって自然配置、つまり５ｎ−３位に遊離ヒドロキシル基を有する有利な代表化合物を生じる。同様に反応図式Ｂ　ｈ、ｉによる配置の逆転もベンジル基ヲトリチル基に代えることによって容易に可能である。しかし反応図式Ｏｈ、ｉについてはベンジル基をトリチル基に代えることはできない。この場合にはアリル保護基で回避することができる。

この場合にも個々の反応段階’Ｙ％定の例について説明する。１−オクタデシル −２−アリル−８ｎ−グリセリン及び１−オクタアンルー２−プロペニル−８ｎ −グリセリン（反応図式Ｄ）ならびに１−オクタデセ−（２’　）−ユニルー２ −メチル−ｓｎ　−／’　ＩＪ　セＩＪン及び１−オクタデセ−（１′）−エール−２−メチルーｂ−グリセリン（反応図式Ｅ）の合成を記載する。

トリチル化り又はＦｉ、ａ：出発生成物は、Ｌ、Ｆ−ヴイインス（Ｊ、　Ｏｈｅｍ、　Ｓａｃ。

展、１９４６）Ｋより良好に入手できる。６．４−インプロピリデン−Ｄ−マンニット（Ｉ′）である。１−ブタノール５００　ｒｒｒｌ中の１’　（０，１ｍｏｌ）　ノ溶ｍに塩化トリナル（Ｌｌ、２　ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０，３ｍ０１）を加える。環流下に完了終了（Ｄｏ検量）まで煮沸する。ｔ−ブタノールの主要量を真空で除去し、残留物ｔジイソプロピリデンエーテル５００ｍ１中＆Ｃ取り、水ン用いて抽出を施す。ジイソプロピルエーテル相を蒸発−細し、油状残留物、王として１．６−ジドリチルー３．　４−インプロピリデン−Ｄ −マンニット（０−１ｍｏｌ）　Ｙジオキｔｙｌ　ＪｃＰＫとる（浴’／ＩＩＤ又）！ＥＸ　ａ）。

アルキル化り又はＥ、ｂ：浴液り又は”　％　ａ　（０，１ｍｏｘ　）にカリウム−ｔ−ブチレー）　（０，２ｍｏｌ　）Ｙ加え、還流下に煮沸する。塩化アリルＱ、３　ｍｏｌを攪拌下に滴加する（ＤＸ　１））か又は沃化メチルを加える（ＥＳ　ｂ）。反応終了（Ｄｃ検量）まで煮沸し、ジイソプロピルエーテルン加える。

ジイソプロピルエーテル相から水を用いて抽出した後、同相乞蒸発ａ縮し、残留物を珪亀ｒルによりクロマトグラフィーな流して鞘表する。Ｄ、ｂによれば１，６−ジドリチルー２，５−シアリル−３，４−インプロピリデン−Ｄ−マンニットが得られ、Ｅ、ｂによれば１．６−ジドリチルー２，５−ジメチル−６，４− インプロピリデン−Ｄ−マンニットが得られ、収率は８５〜９０％である。

脱トリチル化Ｃ又はＥ、ｃ：酸に不安定なトリチル基を硫酸及びアセトンの存在で除去する。そのためにその都度ジトリチル化合物（Ｄ、ＥＸｂ　：　Ｑ、１ｍｏｌ　）をアセトｙ５００ｍＡ中に溶かし、１＃硫酸５紅ケ含有するメタノール５０　ｏ　ｍｅを加え、水浴で５０℃に加熱する。６０分後には１，６位からトリチル基が脱離されている。

ジインプロピリデンエーテル１１を加え、水各１Ｊ’に用いて２回、最後に水性１．Ｍ　ＮａＥＣＯ３１１を用いて抽出を行なう。ジインプロピルエーテル相を蒸発濃縮し、珪酸ｒルによりＮ製する。Ｄ、ｃによれば２，５−ジアリル−３，４−インプロピリデン−Ｄ−マンニットが得られ、Ｋ、ｃによれば２．５−ジメチル−６，４−イソプロピリデン−Ｄ−マンニットが得られ、収率は９０〜９５％テする。

アルキル化り又はＥ、ｄ：１．６位に置換基を導入するために、化合物ＤＸＫ−〇それぞれ１ｍ０１をドルオール５００紅甲に溶かし、カリウム−ｔ−ブチレート（０，２ｍｏｌ　）を加える。環流下に煮沸し、次子の相応の化合物それぞれ［Ｊ、２　ｍｏｌヲ得・′ 押下に滴加する：例えばＤＸ　ｄの製造のためには、オクタデシルメシレート− 臭化物又は−沃化物を用い、Ｅ、ｄの製造のためには、オクタデセ−（２′）− 工二ルメシレート又は−臭化物を用いる。反応終了（Ｄ。

検量）後にドルオール相から２回水な用いて抽出し、同相ン蒸発＃絹する反応り、ｄからの残留物は王として１．６−シオクタデシルー２．５−ジアリル−６゜４−イングロビリデンーＤ−マンニットであり、Ｅｌｄかもの残留物は１．６− シオクタデセー（２′）−エニルー２．５−ジメチル−６，４−イソプロピリデン−Ｄ−マンニットであり、収率は約９０％である。

脱アセトン化り又はＥ、、ｅ：マンニット誘等体の６．４−位のインプロピリデン基を除去するために２−−７ °ロバノール／メタノール１：１中の水性硫酸を用いる。Ｄ、１−（ｌからのその都度の中間生成物（０，１ｍｏｌ）に溶剤混合物１１中で２Ｎ　Ｈ２ＳＯ，５ｍｌを加え、インプロピリデンの脱離の終了（ＤＣ検量）まで還流下に煮沸を行なう。ジインプロピルエーテル１１を加え、水各１１を用いて抽出を施し、ジイソプロピリデンエーテル相を蒸発濃縮する。

中間生成物を珪＞ｒルによるクロマトグラフィーにより、微量分析によって特性を倹べる。Ｄ、■、１．６−ジオクタデシル−２，５−ジアリル−Ｄ−マンニット及びＥ、Ｉ、１．６−シオクタデセー（２′）−ユニルー２，５−ジメチルーＤ−マンニットか収率約９Ｕ％で得られる。

このようにして式ｌで示される次子の化合物ｈ−製造された：１．６−シオクタデシルー２，５−ジアリル−Ｄ−マンニット（Ｃ４ｅＨ９６０６：　７６９．３０　）計算値：　０７４．９４　ＨＩ３．５８実測値：　Ｃ７４−５１ＨＩ３．３１１．６−シオクタデフルー２，５−ジプロパルギルーＤ−マンニット（０４［ＩＨ９４０６：　７１９−２４　）計算１［Ｅ：　ａ　７５．１４１１２．３５実測値：　０７４．９１　Ｈｌｌ、９Ｂ１．６−シオクタデセー（２′）−ユニルー２．５−ジメチルーＤ−マンニツト（Ｃ４４ＨｓｓＯ６；　７１３．１９　）計算値：　Ｃ７４，１０ＨＩ３．４４実測値：　Ｃ７３，８９ＨＩ３．２８１．６−シオクタデセー（２′）−エール−２，５−ジプロピルーＤ−マンニツト（（！４８Ｈ９６０６：　７６９．３０　）計算値：　ａ７ａ、９ａ　ＨＩ３．５８実測値：　Ｃ！７４．６１　ＨＩ１２．３１１．６−ジアリル−２，５− ジオクタデシル−Ｄ−マンニット（Ｃ４８Ｈ９６０６ｅ　７６９．３　Ｄ　）計算値：　Ｃ７４，ン４Ｈ１２，５８実測値：　０７４．３９　Ｂ　１２．４１１．６−シオクタデセー（９′）−ユニルー２．５−ジメチルーＤ−マンニツト（０４４Ｈ［１８０６；　７１５．１９　）計算値：　Ｃ７４，ＩＤ　ＨＩ３．４４笑６通＋１（ｉｉｌ：　０７３．７１　ＨＩ３．２３１．６−シオクタデシルー２，５−ジオクタデセ−（９′） −エニｋ　−Ｄ　−７７ニット（６０ｙｓＨｉｓａＯｓ　：　１１８８．０９　）計算値：　０７８．８５　ＨＩ３．［Ｊ７災迎」１直　：　Ｃ７ＥＬ４　シ　Ｈ１２−８６ジオ一ル分離Ｄ％Ｅ−ｆ：中間生成物り、ｌ及びＥ、Ｉ（各Ｑ、１　ｍｏｌ　）　ｆペン・戸−ル５００紅甲に俗かし、テトラ酢酸鉛（約０．１ｍ０１）を、出発′生成物がもはＪＰ検出されな（なる（ＤＣ検量）まで少しづつ加える。反応混合物を水各５゜０１ｕで２回洗浄し、ペンゾール相を蒸発＃縮し、残留物をメタノール５００紅中に取る。

メタノール中のアルデヒドのに級にＮａＢＨ４（約０．１ｍｏｌ）’＆、アルデヒドが検出されなくなるまで少しづつ加える。ジインプロピルエーテル”ｒｏｏｍｔ′ｌｔ加え、水を用い″Ｃ２回振出を行なう。ジエチルエーテル相な蒸発ｒｈｆＩシ、残留物に珪酢デルによるクロマトグラフィーヲ施す。Ｄ、ＩＩ、１− オクタデシル−２−アリル−ａｎ−グリセリン及びに、ｎ、ｉ−オクタデシル− （２’　）−ユニルー２−メチルーθｎ−グリセリンカ約９５％の収率で得られる。

転位り、Ｅ−ｈ：反応生成物り、ｌ及び１ｆｆ（０，１ｍｏｌ）’ｉジメチルホルムアミド２０紅中に浴かしに−ｔ−デチレート（Ｏｉ　５　ｍＱｌ　）乞加える。二ｌ結合の転位の終るまで１００〜１１０℃に加熱する（約６０分）。２０’Ｃに冷却し、ジイソプロピルエーテル２００μ’＆加え、水２００紅で抽出？：施す。ジエチルエーテル相を蒸発−縮し、珪酸ゲルによるクロマトグラフィーにかける。

Ｄ、、１１．１−ｒフタデシル−２−プロベニｋ　−ｓｎ　−グリセリンが収軍約９０％で得られる・このようにして弐…で示される次の化合物が製造された：１−オクタデシル−２−アリル−８ｎ−グリセリン（Ｃ２４Ｈ４ａＯ３；　３８４．６５　）計算値：　０７４．９４　Ｂ１１２゜５８実測値：　０７４．６９　Ｂ１２．４４１−オクタデセ−（９′）−ユニルー２−プロピルーｂ−グリセリン（０２４Ｈ，８０３：　３８４．６５　）計算値：　Ｃ７４，９４Ｂ１１２．５８実測［：　０７４−６３　ｎ１２．５１１−オクタデセ−（２′）−ユニルー２−メチル−５ｎ−グリセリン（０２ｚＨ４４０ｉ　＊　３５６．５９　）計算イｉｉ：　０７４．１Ｄ　Ｈｌ２．４４実劇値：　Ｃ！７３．８９　Ｈｌ２．３７１−オクタデセ−（１′）−ユニルー２−メチルーａｎ−グリセリン（Ｃ２４Ｈ４ａＯ３ｍ　５５６．５９　）計算１東：　０７４．１０　Ｈｌ２．４４実側値：　０７３．９４　Ｈｌ２．２１１−オクタデセ−（１′）−ユニルー２ −ドデシル−５ｎ−ダリセリ：ｙ　（０３ｚＨ＋５６０ｚ　；　５１０−８９　）計算値：　０７７．５８　Ｂ１３．０２実測甑：　Ｃ７７，０６Ｈ１２，８２ジエチルグリセリン中に存在する遊離ヒドロキシル基（Ａ、Ｄ、Ｅ−川に関しては８ｎ−６−ヒドロキシル基：Ｂ、ｐｉの場合にはｅｎ−１−ヒドロキシル基：Ｃ，ＴＶの場合には６ｎ−１−ヒドロキシル基）は一般的方法によってホスホリル化し、基Ｒ３の導入のための主要中間生成物であるｔ４酸二塩化物に変える（図式Ｆニジエーテルグリセリンからの燐脂質参照）。この合成段階で、もちろん燐との異なる結合に関してＲ３にのみ構造変化が起こるので、異なる基本体Ａｌｌ、Ｂ■及びＣｒｖを記号Ｈｌ下にまとめて統一する。反応図式Ｆには、基Ｒ３の導入のために用いられる若干の代表的反応が例として記載しである。

塩化ホスファチド酸■−■：例えはＡ−Ｃかもの中間化合物…〜■（それぞれ０゜１　ｍｏｌ　）′１ｔＴＨＰ５Ｑ［１Ｍ甲に取り、トリ：ｃ　ｆ　Ａ／　７９ｙ　Ｏ，２ｍｏｌ　’ｆａｒ：加える。この＃ｆｉＹ２０℃で攪拌下にＴＨＦ１００Ｕ中のオキシ塩化燐（０，１５ｍｏｌ　）Ｋ滴加する。反応終了（ＤＣ検査）後に沈殿せるトリエチルアミンヒドロクロリドヲ直過して除き、ドルオール１００Ｕを加え、回転蒸発器により険動した（過剰ＰＯＯ１３の除去）。王として１−オクタデシル−２−メチル−８Ω−グリセロ−６−ホスホジクロリド（Ｖ）、３−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−グリセロ−１−ホスホジクロリド（１）又は１−メチル−６−オクタデシル−８ｎ−グリセロ−６−ホスホジクロリド（■）から成る油状残留物が得られ、このもの’ｊｊＴＨＦ４ＱＯ紅甲に取る。収率は９５％である。

ホスファチド酸■１九Ｘ１：を加え、加水分解の終了するまで攪拌する。水６００ｒｎｌ　ｆ　加工、クロロホルム６００Ｍで抽出する。クロロホルム相にγ３００ｄＹ加え、綴酸水素ナトリウム６００紅を用いて振出を施丁。クロロホルムの除去後に残留物を珪酸ケ９ルによるクロマトグラフィーにかける。

ジエーテルグリセリンに対して９０％の収率で最終生成物１−オクタデシル−２ −メチル−８ｎ−グリセロ−６−ホスフェート（■、）、６−オクタデシル−２ −メチル−８ｎ−グリセロ−１−ホスフェート（１）ｈ）及び１−メチル−６− オクタデシル−５ｎ−グリセロ−２−ホスフェート（Ｘｌ）が得られる。

このようにして式ν１ｌｌ−Ｘｉで示される仄の化合物が製造さｎた：１−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−グリセロ−６−ホスフェート、ナトリウム塩（０２２１ｉ４６Ｑ６ＰＮａ　；　４６１Ｊ−５８）計算１筐：　（１！５７．ろ７　Ｈｌｏ、０７　Ｐ６．７５冥測値：　Ｃ！５７．５５　Ｈ１０ｉ３　Ｆ６．５０３−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−グリセロ−″１−ホスフエート、ナトリウム塩（Ｃ２２Ｈ４６Ｑ６ＰＮａ　＊　４６０．５５　）計算値：　０５７．３７　Ｅｌｌｏ、０７　Ｆ６．７３実ｍＮｕｉ：　０５８．ｃｉｌ　Ｈｌｏ、２７　Ｐ６−６７１−メチル−６−オクタゾシルー６ｎ−グリセリン−２−ホスフェート、ナトリウム塩、（０２２４６０６ＰＮａ　＊４５０．５８　）計算値：（！５７．３７　Ｈｌｏ、Ｃ７Ｆ　６．７３実測（Ｉｉｔ：　０５７．４６　１１０−１０　Ｐ６−５１１−ペンチル−６−オクタデシル−５ｎ−グリセリン−２−ホスフェート、ナトリウム塩、（Ｃ２２Ｈ４６Ｑ６Ｎａ：　５１６．６　Ｂ　）計算値：　０６０．４４　ＨＩＣｌ、５４　Ｐ４．４５実測値：　（！６０．５０　Ｈｌ（１７７Ｐ４．２３１−ドデンル−６−オクタデフルーａｎ−グリセリン−２−ホスフェート、ナトリウム塩、（０３ｓＨ６ｓ０６ＰＮａ：６１４．８７　）計算値：　（！６４．４６　Ｈｌｌ、１５　Ｐ３．７４実測１ａｊ：　０６４．６７　１１１１．１９　Ｐ３．６１ホスフアチジルグリコール鴇２〜Ｘ２：Ｖ〜 ■（Ｔｎｙ４００ｍｚ甲Ｑ、ｉ　ｍｏｌ　）のＴＨＦ浴ｆｉに、２０°ＣでＴＨＦｉＱＱｍＪ甲のトリエチルアミン（０，４ｍｏｌ）を崗加し、次にＴｎＦ３ＵＯｍｚ中のエチレングリコール（０，２ｆｆ１ｏｌ　）を態別する。４０℃に加熱ｊる。反応終了（Ｄｏ検査）にトリエチルアミンヒドロクロリドを濾過して除き、水１００１＋１ＪＹ加えて中間生成物ケ加水分解する。更に累３００１Ｕ’ に加え、クロロホルムを用いて抽出’Ｙｍｊ、クロロホルム相からの残留物ケ珪酸ケゞルによるクロマトグラフィーにかける。

約９０％の収率で■２．１−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−ダリセローろ一ホスホグリコール及び相応の化合物■２及びＸ２か得られる。

式■２〜Ｘ２の化合物：１−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−グリセロ−３−ホスホグリコール、ナトリウム塩、（Ｃ２４Ｈ５０Ｎ　ａ　Ｏ７Ｐ　；５０４．６３　）計算値：　Ｃ５７，１２Ｈ９，９９Ｐ６．１４実測値：　Ｃ５６，８１Ｈ９，８７ｐ６．０７ろ−オクタデシルー２−メチル−８ｎ−グリセリン−２−ホスホグリコール、ナトリウム塩、（Ｃ２４Ｈ５゜Ｎａ０７Ｐ；　５０４．６３　）計算１直：　０５７．１２　Ｈ９，９９Ｐ６ｉ４笑測＠：　０５７．０１　Ｈ９，７６Ｆ５．９３１−オクタデシル（２′）−ユニルー２−メチル−ｓｎ　−グリセリン−２−ホスホグリコール、ナトリウム塩（Ｃ２４Ｈ４ｇＮａ０７Ｐ　；　５０２．６１　）計算１直：　０５７．５５　Ｈ９−６６Ｐ６ｉ６笑測値：　Ｃ５７，２１Ｈ９，５１Ｐ５．８８ホスフアチジルエタノールアミン■３〜Ｘ３：ｖ〜■（ＴＨＦ４０ＱｍＪ中Ｑ、ｉ　ｍｏｊ）のＴＨＦ浴液に２０℃でＴｎＦ１００ｄ甲のトリエチル７、、ミン（０゜４　ｍｏｌ　）の溶ｇを態別し、次に ’ｒａＦ３００ｇ甲のエタノールアミン（０，２ｍｏｌ　）　Ｙ滴加する。４０ ℃に加熱する。反応終了（ＤＣ検査）後トリエチルアミンヒドロクロリドを濾過して除去し、ドルオール１００紅を加えかつ蒸発′ａ組する。残留物たる…、■ 又はＷのオキサずホスホランを２−プロパツール６００ｖ中に取り、２０％蟻酸１５０ｍｇと共に６０℃に加熱する。

６０分後に開環は終る。相応の構造（■３〜Ｘｓ　）のホスファチジルエタノールアミンが沈殿し、珪酸ｒルによるクロマトグラフィーによって完全に指数する。収率は相応のアルコールに対して約９０％である。

式■３〜Ｘ３の化合物：１−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−グリセロ−６−ホスホエタノールアミン（０２４Ｂ５２ＮＯ６Ｐ　；　４８１−６６　）計算値：　０５９−８５　１１１１０．８８　Ｐ６−４３実測愼：　０６０．０１　ｎ１肌９１　Ｆ６．３１６ −オクタデシル−２−メチル−ａｎ−グリセロ−２−ホスホエタノールアミン（ｃ２４ｎ５２ｎｏ６Ｐ　：　４８１．６６　）計算値：　Ｃ５９，８５Ｍｌｏ、８８　Ｆ６−４３実測愼：　０５９．７４　Ｈｌ・０．．７４　Ｐ６．５７ホスフアテド酸アルキルエステル−４〜Ｘ４＝ｖ〜■（ＴＨＦ４００１１１Ａ中の０．１　ｍｏｌ）のＴＨＦ浴液に、２０℃でＴ　Ｅ　’、Ｐ　ｉ　ｆｌ、　、、Ｑ　就中のトリエチルア、ミン（０，４ｍｏｌ　）の浴ｔＬを滴加し、次にＴＨＦ３Ｑ［ｌｄ中のアルコール（０−２ｍｏｌ　）　Ｙ滴加する。４０℃に加熱する。反応終了後にトリエチルアミンヒドロクロリド乞濾過して除き、Ｈ２Ｏ１θ０ＩＩＩシを加えて刃口水分解させる。反応終了（ＤＣ＆食）まで攪拌し、水４［ｊ０１１１１８ン加え、クロロホルムを用いて抽出を行なう。クロロホルム相からの残留物を史に珪ｗゲルによるクロマトグラフィーにかける。約９０％の収率で生成物ｖＩ１４〜Ｘ４が得られる。

式ｖｉ４〜Ｘ４の化合物：１−オクタデシル−２−メチル−θｎ−グリセロー３−燐酸メチルエステル、ナトリウム塩（０２３Ｈ４ＢＮ＆０６Ｐ　；　４７４−６０　）計算値：　Ｃ５８，２１Ｈｌｏ、２０　Ｆ６．５３実測１匝：　Ｃ５８，１６Ｈｌｏ、０４　Ｐ６．４１１− オクタデシル−２−メチル−５ｎ−グリセロ−６−燐酸オクチルエステル、ナトリウム塩（０３０Ｂ６２Ｎ＆０６Ｐ　；　５７２．６０　）計算！：　Ｃ６２，９１Ｈｌｏ、９１　Ｆ５．４１実潰１・値：　０６２．５６　Ｈｌｏ、８２　Ｆ５．４２ホスフアチジルコリンＶｊｉｓ〜Ｘ５：ホスファチジルコリンの製造に不可欠のブロムアルキル−ホスファチド酸欠■４〜Ｘ４と同様にブロムアルカノールから得る。アミン化のために相応のホスファチ・、ド飯のブロムアルキルエステル（０，１ｍｏｌ）　ｆクロロホルム１００ＷＬｔ中に浴かし、斗すメチルアミン６０ｇを含有する２−プロパツール１００彪を加える。５０℃で８時間後に７Ｘを用いて缶出Ｌ１クロロホルＡ′相を蒸発確縮し、残留物に珪酸、によるクロマトグラフィーＹＭ丁。期￥ｊされた生成物は歌軍約９０％で生じる。

式■５〜Ｘ５の化合物：１−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−グリセリン−３−ホスホコリン（０２）ＨｓｓＮＯｓＦ　、；　′５２３−７４　）計算値：　（！６１，９２　ａｌ　１．、：１−６　ｐ５−９１実測値：　Ｃ６１，９５Ｈｌｌ、、−１８Ｐ５−７６１−オクタデシル−２−メチル−、ｓｎ−グリセロ−６−ホスホ−Ｎ、Ｎ、Ｎ −トリメチル−ヘキサノールアミン（ｃ３□Ｂ６６Ｎ０６Ｐ　；　５７９．８．５　）計算１に：　Ｃ６４，２１ｎ１肌４７　ｐ５−３４実測値：　（３６４，３３ｎ１ｌ−４８Ｐ５−２９１−オクタデシル−２−ペンチル−５ｎ−グリ七りｔ３−ホスホコリン（０ｓＩＨａ６ＮＯｓＰ　；　５７９．８５　）計算値：　Ｃ６４，２１Ｈｌｌ、４７　Ｐ５−３４笑１Ｉｉ１１曜イＩＥ：　Ｃ６４，４９Ｅ　１１．・５５Ｐ５−１７１−オクタデシル−２−ドデシル−８ｎ−グリ七〇 −６−ホスホコリン（０３８Ｈ８ＯＮＯ６Ｐ　：　６７８．０４　）計算値：　Ｃ！６７．３１　Ｅｌｌｌ、８９　Ｆ４．５７笑測ｆｌｉｔ：　Ｃ６７，４６Ｈｌ　１．９４　Ｆ４．４１ホスファチジル−Ｍ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン ■６〜Ｘ６　：ＶＭ、〜Ｘ５に関して記載したように処理するが、アミン化段階でプロパツール１００ｍｇ甲のジメチルアミン６ａｇを使用する。

１−１クメデフルー２−メチル−８ｎ−グリセリン−６−ホスホ−Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０２６Ｈ，＋６ＮＯ’６Ｐ：　５０９−７２　）計算１１ｔＬ：　Ｃ６１，２７１（１１，（Ｊ７　Ｐ６．［Ｊ８笑測ｉ＠：　Ｃ！６１．３５　Ｂ１１．１４　Ｐ５．ソロホスファチジル−Ｎ−メチル−エタノールアミン■７Ｖ１！　５〜Ｘ５において記載したように処理するか、アミン化段階では２−プロパツール１　（Ｊ　０ｍ１Ｏ？ｆ）　ｌ　チルアミン３０．？を使用する。

式へ・ｄフ〜Ｘフの化合物：１−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−グリセロ−６−ホスホ−Ｎ−メチルエタノールアミン（ｃ２５ｎ５４ｂｏ６ｐ　；　４９５−６９　）計算値：　０６Ｕ、５８　１１１Ｌ１．９８　Ｐ６．２５実ｊｌ１１１１ｉ：　０６０．７２　Ｈｌｌ、０５　Ｐ６．１１ホスフアチジルエタノールアミン鴇８〜Ｘ５（＝Ｖ＋ｉ３〜Ｘ３）：Ｖｌ［１５〜Ｘ５で記載したように処Ｂｌｊるか、アミン化段階では２−プロパツール１００１１１Ｌ中ｆ）　ＮＨ３２（ｊ　、８１”ｋ　使用する。

ホスファチジルグリセリンＶｊｂ〜Ｘ、：Ｖ　〜Ｖｎ（ＴＨＦ４００ｍＬＣｐ〕０．１　ｍｏｌ）（１）ＴＨＰ浴ＵＫ、２０℃でＴＨＦＩＱＱｍｔ甲のトリエチルアミン（０，４ｍｏｌ　）の浴ａｗｍ刀Ｏｊる。仄いでＴＨＦ６凸０駐甲の１．２−イソプロピリデン−グリセリン（ｏ、２ｍｏｌ　）を？同加丁な。４０℃ に刀Ｕ熱する。反・応終了（ＤＣ偵査）後に沈殿せるトリエチルアミンを濾過して除き、ＩＭ、液に１０゛Ｃで水ｉｃｌｃｇを加え、加水分層の終るまで撹拌する。更に水ＩＬｌＯｍｔを加えた後７に相の一１直を給酸を用いて−４〜５に下げ、イソプロピリデン基の脱離の終了する（ＤＣ検査）まで撹拌する。クロロホルム３ＱＱｍｚを用いて佃出し、クロロホルム相ヲ１Ｍ−炭酸水素ナトリウム３００ｍＪで処理する。クロロホルム相を蒸発鏝縮し、残留物に珪酸ゲルによるクロマトグラフィーを施す。所望の生成物、Ｖ握９〜Ｘ９か収率約９０％で得られる。

式■９〜Ｘ９の化合物：３−オクタデシル−２−メチル−８ｎ−グリセロ−６−ホスホグリセリン、ナトリウム塩（Ｃ２Ｈ５２ＮａＯＢＰ　Ｉ　５３４．６６　）計３ａｍ　：　Ｃ５６，１６Ｈ９，８ｏ　ｐ　５．７９笑１ｔｌｌＮ＠：　Ｃ５６，０９Ｂ１９．５Ｉ　Ｐ５．９９６−オクタデシル−２−ベンチルー８ｎ−グリセロ−６−ホスホグリセリン、ナトリウム塩（０２ｏＨ６ｏＮ＆ＯｅＰ　；　５９０．７７　）計算１筐：　ｌ：！５８．９６　ｎ１０．２４　ｐ５．２４実測値：　ｃ５８．５１　Ｈｌｏ、０３　Ｐ５．０１６−オクタデシル−２−ドデシル−５ｎ−グ＋７七ロー３−ホスホグリセリン、ナトリウム塩（０３６Ｈ７４ＮａＯＢＰ　；　６８　ｂ、９５　）ｔｔ′Ｊ４．１１１Ｌ：　Ｃ！ｏ２．７６　Ｈｌ　０．８３　Ｐ４．７２実測領：　Ｃ！６３．０４　Ｈｌｏ、９４　Ｐ４．５３ホスフアチジルセリン■ｚ’ｏ〜Ｘｚｏ：ｖ〜■のＴＨＦ浴ｆ’＆■１〜ｘ１で記載されたようにホスファチド酸に変・える（　０．１　ｍｏｘ　）。精製されたホスファチド酸のナトリウム塩（０，１ｍｏｂ　）ン（！ＨＣｌ３２ＱＱｍ＄に浴かし、メタノール２００　Ｕをフロえ、立、Ｉ　ＮＨ（１！１２’００［で洗浄する。クロロホルム相ン蒸発−動し、真空で乾燥する。遊離ホスファチド＠　（０，１ｍｏｂ）に市販のＮ−カルざベンゾキシ−Ｌ− セリン−ベンジルエステル（０，２’ｍｏｌ　’）　Ｙ加えかつピリジン５００１を加える。更にピリジン５００嶋中の市販のトリイソプロピルペンゾールスルホン酸クロリド（Ｑ、３　ｍｏｌ）乞加え、溶液が透明になる１で７０℃に加熱する。

２０℃で６時間の梢拌後にクロロホルム６００紅を加え、更に６ｖ分間撹拌する。次に反応混廿物を水５００紅で洗浄し、クロロホルム相を蒸発礫動する。珪酸ケゞルによりクロマトグラフィーＹｙＩＩｉｊ　；法論されたホスファチジルセリンか収率約５０％で得られる。

保液された甲−４生成物（０，０５ｍｏｌ　）を酢酸１１に浴かし、ｐａ／ｃ　（１０％）４＆及ヒバラジウム黒（Ｃ４ｇを加える。水素の吸収の止るまでＮ２の雰囲気中で撹拌する。保ｌｉ！Ｉされたホスファチジルセリンか泥倉的に遊離ホスファチジルセリン〜１ｌｌｌｏ〜Ｘ１ｏに叢る。酢酸溶液を加熱し、濾過し、アセトン１１！Ｙ加える。クロマトクラ７１−的に単一な物質が微細なｉｋ形粉末として得られる。

式■１ｏ〜ＸＩＯの化合物：１−オクタデシル−２−メチル−θｎ−グリセロ−６−ホスホセリン、ナトリウム塩（（！２５）１５１ＮＮａＯｇＰ　；　５４７−６６　）計算値：　０５４．８り　Ｎ９．３９　Ｎ２．５＋５Ｐ　５．６６実測値：　Ｃ５４，７１Ｎ９．３１　１Ｊ２．４９Ｐ５．６“９３−オクタデシル−２−メチル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホセリン、ナトリウム塩（Ｃ２５Ｈ５１ＮＮａＯＢＰ　；　５４７−６６　）計算値：　０５４．８３　Ｎ９．３９　Ｎ２．５６Ｐ　５．６６実測値：　Ｃ！５４．５９　Ｎ９．２４　Ｎ２．４１Ｐ　５．４３ホスファチジルアミド■１１〜Ｘｌｌ　：ＴＲＦ−溶ｆｆＶ−Ｖ１１（’１’ＨＦ４００１１１Ｊ’Ｆ）０．１ｍ０１）に、２０℃でＴａｙ１００ｍＡ中のトリエチルアミン（０，２ｍｏｌ　）の浴ｇを撹拌下に加える。次にＴＨＦ３００駐中のビス−（クロルエチル）−アミン（０，１５ｍ０１）を態別する。反応終了後（Ｄｏ検検量後に沈殿せるトリエチルアミンヒドロクロリドを濾過して除き、濾液を水ＩＣ１０７１１Ｊを加えて加水分解する。加水分解終了後にクロロホルム４００彪を用いて佃出乞行い、クロロホルム相を０．５Ｍ炭販本素ナトリウム溶液４００駐で洗浄する。残貿物に珪酸ケ゛ルによりクロマト２グラフイーを施す。所望の生成物Ｖ！１】〜Ｘ□１か収率的８０％で得られる。

式■１１〜Ｘｌｌの化合物：１−オクタぞシル−２−メチル−８ｎ−グリセロ−６−ホスホ−ビス−（クロルエチル）−アミド（Ｃ２６Ｈ５ｓＣ２１ｚＮＮａＯｓＰ　；　５８４．６０　）計算値：　Ｃ５３，４２Ｎ９．１４　Ｎ２．４０Ｐ　５．３０笑劇１直：　ｃ５３．２１　Ｎ９．０８　Ｎ２−２６Ｐ　６．１６

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ：　′ ＯＨ−ＯＨＯＨ−ＯＲ２〔式中Ｒ１及びＲ２は同じか又は異っており、かつＲ１及びＲ２が同じ場合には、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子６〜２４個の直鎖又は枝分れアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表わし　Ｒ１及びＲ２が異なる場合には、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子１〜２４個の直鎖又は枝分れアルキル基又は炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子６〜２４個の直鎖又は枝分れアルケニル基又はアルキニル基を表わし　Ｒ１はまたトリチル基であってもよい〕で示されるＤ− マンニット誘導体。２、Ｒ１又はＲ２の少なくとも１個の基が６個を越える炭素原子、特に９個を越える炭素原子を有ず漬＃Ｉ請求の範囲第１項記載のＤ−マンニット誘導体。５、Ｄ−マンニット誘導体が１．６−ジベンジル−２，５−ジアリル−Ｄ−マンニット、１．６−ジアリル−２，５−ジベンジル−Ｄ−マンニット、１．６−ジトリチルー２　、５−シヘンジルーＤ−マンニット、１．６−ジドリチルー２，５−ジアリル−Ｄ−マンニット、１．６−ジドリチルー２．５−ジアルキル−ｐ −マンニット、１．６−ジドリチルー２．５−ジアルケニル−Ｄ−マンニット、１．６−ジトリチルー２゜５−ジフルキニルーＤ−マンニット、１，６−ジアルキル−２，５−ジベンジル−Ｄ−マンニット、１，６−ジアルキル−２，５−ジアリル−Ｄ−マンニット、１．６−ゾアルキルー２．５−ジアルキル−Ｄ−マンニラ１−１１．６−ジアルケニル−２，５−ジアルキル−Ｄ−マンニット、１．６−ジアルキニルー２．５−ジアルキル−Ｄ−マンニット、１．６−ジアルキル −２，５−ジアルケニル−Ｄ−マンニット、１，６−ジアルケニル−２，５−ジアルケニル−Ｄ−マンニット、１．６−ジアルキニルー２，５−ジアルケニル− Ｄ−マンニット、１，６−ジアルキル−２，５−ジアルキニルーＤ−マンニット、１，６−ジアルケニル−２，５−シアルキニルーＤ−マンニット、１．６−ジアルキニｋ　−２、５−シフルキニルーＤ−マンニットテある＃！許請求の範囲第１項又は第２項記載のＤ−マンニット誘導体。４、Ｄ−マンニット誘導体が、１，６−シオクタデシルー２．５−ジメチル−Ｄ −マンニット、１．６−シメチルー２，５−ジオクタデシル−Ｄ−マンニット、１．６−シオクタデシルー２．５−ジアリル−Ｄ−マ′ンニット、１，６−シオクタデシルー２，５−ゾペンシルーＤ−マンニット、１，６−シオクタデセー（６′）−ユニルー２，５−ジメチルーＤ−マンニツト、１．６−シオクタデシー（６′）−イニル−２，５−ジメチル−Ｄ−マンニット、１，６−ジオクタデシル−２，５−ゾテトラデシルーＤ−マンニット、１．６−シオクタデシルー２．５−ジドデシル−Ｄ−マンニット、１．６−ジオクタデシル−２，５−ジデシル −Ｄ−マンニット、１．６−シオクタデシルー２，５−ジオクチル−Ｄ−マンニッ□ト、１，６−シオクタデシルー２．５−ジプチル−Ｄ−マンニット、１，２，５．６−チトラオクタデシルーＤ−マンニット、１，２，５．６−チトラヘキサデシルーＤ−マンニツ）、１，２，５．６−チトラー（テトラデシル）−Ｄ− マンニット、１．６−シドリチルー２，５−ジオクタデシル−Ｄ−マンニット、１，６−ゾトリチルー２．５−ジヘキサデシルーＤ−マンニット、１，６−ジドリチルー２．５−ジテトラデシルーＤ−マンニット、１．６−ジドリチルー２．５−ジドデシル−Ｄ−マンニット、１．６−ジドリチルー２．５−ジデシル−Ｄ −マンニット、１，６−ジドリチルー２，５−ジオクチル−Ｄ−マ°ジニット及び１．６−ジドリチルー２．５−ゾヘキシルーＤ−マンニットである詩を請求の範囲第１項又は第２項記載のＤ−マンニット誘導体。５、一般式ｌ：〔式中Ｒ１及びＲ２は同じか又は異っており、かっＲ１及びＲ２が同じ場合には、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子６〜２４個の直鎖又は枝分れアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表わし　Ｒ１及びＲ２が異なる場合には、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキ７基、アリルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子１〜２４個の直鎖又は枝分れアルキル基又は炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、了り−ル基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子３〜２４個の直鎖又は枝分れアルケニル基又はアルケニル基を表わし、Ｒ１はまたトリチル基であってもよい〕で示されるＤ−マンニット誘導体を製造するに当り、３．４−インプロピリデン−Ｄ−マンニットを１゜、６−ジドリチルー６゛１４−インプロピリデン−Ｄ−マンニットにトリチル化し、これによって得られた化合物中に基Ｒ２を、相応のＲ２−メシレート、−塩化物、−臭化物又は−沃化物又は（Ｒ２０）２Ｓｏ２との反応によって導入し、次ＫＲ’がトリチル基でない場合にはトリチル基を弱酸性環境中で脱離し、脱トリチル化生成物中に基Ｒ１を、相応のＲ１−メチレート、−塩化物、−臭化物又は−沃化物又は（ＲＩＯ）２ＳＱ２との反応によって導入し、次にインゾロビリデン基を脱離することを特徴とする一般式Ｉで示されるＤ−マンニット誘導体の製造方法。６、一般式■、置及び■：ＩＩＩ■ 〔式中Ｒ１及びＲ２は同じか又は異っており、かつＲ１及びＲ２が同じ場合には、炭素原子６〜６個を有するシクロアルキル基、アリール基、ペンシルオキシ基、アリルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子６〜２４個の直鎖又は枝分れアルキル基、アルケニル基又、はアルキニル基を表わし　Ｒ１及びＲ２が異なる場合には、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子１〜２４個の直鎖又は枝分れアルキル基又は炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アリールオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子６〜２４個の直鎖又は枝分れアルケニル基又はアルキニル基を表わし、Ｒ１はまたトリチル基であってもよ〈；Ｒは水素原子又は基ニー０−Ｐ（０）−Ｘ−Ｒ” ｅを表わし、前記式中ｘ＝０、ＮＨ又はＮＲ’でありかつＸ＝Ｏの場合には　Ｒ３はＲ１炭素原子１〜１８個を有するアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、炭素原子２〜１４個を有するハロゲンアルキル基、２−アミノ−２−カルボキシ−エチル基、ゾヒドロキシデロビル基、ペンタヒドロキシヘキシル基、炭素原子２〜１４個を有するＮ−メチル−アミノアルキル基、炭素原子２〜１４個を有するＮ、Ｎ−ジメチル−アミノアルキル基、炭素原子２〜１４個を有するＮ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−アミノアルキル基、Ｎ　−（（Ｎ　、　’Ｎ　。 ′Ｎ′−トリメチル）−アミノエチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−アミノエチル基を表わし；Ｘ＝ＮＥ［の場合には、Ｒ３は■、炭素原子１〜１０個を有するアルキル基又はアルケニル基、炭素原子２〜６個を有するハロゲンアルキル基、ヒドロキシエチル基、ジヒドロキシゾロビル基、アミノアルキル基を表わし；　ｘ　＝　ＮＲ３の場合には、Ｒ３は炭素原子１〜１０個を有するアルキル基、アルケニル基、ビス−クロルエチル基を表わしかっこの際Ｒが水素原子でない場合には式１１、Ｉ又は■中の基Ｈ１又はＲ２の１個は水素原子であってもよい〕で示されるグリセリン誘導体。Ｚ　一般式ｌ：ＯＨ−ＯＨ〔式中Ｒ１及びＲ２は同じか又は異っており、かつＲ１及びＲ２が同じ場合には、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子６〜２４個の直鎖又は枝分れアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表わし　Ｒ１及びＲ２が異なる場合には、炭素原子３〜６　（［！！を有するシクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子１〜２４個の直鎖又は枝分れアルキル基又は炭素原子６〜６個７に有するシクロアルキル基、了り−ル基、ベンジルオキシ基、了り−ルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子３〜２４個の直鎖又は枝分れアルケニル基又はアルキニル基を表わし　Ｒ１はまたトリチル基であってもよい〕で示されるＤ−マンニット誘導体を継続処理して弐■、■又は■：ＩＩＩ■ 子又は基ニー０−Ｐ（０）−Ｘ−Ｒ’ を表わし、ここでＸ＝０、ＮＨ又はＮＲ’でありかっＸ＝Ｏの場合には　Ｒ３はＨ１炭炭素原子２〜６個を有スるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、炭素原子２〜１４個を有するハロゲンアルキル基、２−アミノ−２−カルボキシ −エチル基、ジヒドロキシプロピル基、ペンタヒドロキシヘキシル基、炭素原子２〜１４個を有するＮ−メチル−アミノアルキル基、炭素原子２〜１４個を有するＮ、Ｎ−ジメチル−アミノアルキル基、炭素原子２〜１４個を有するＮ、Ｎ。Ｎ−トリメチル−アミノアルキル基、Ｎ　−（（Ｎ、’Ｎ。 ′ツートリメチル）−アミノエチ’／Ｉ／　）　’＋’　Ｎ　、　Ｈ−ジメチル −アミノエチル基を表わし；ｘ−Ｎｇの場合には、Ｒ３はＨ１炭炭素原子２〜６個を有するアルキル基又はアルケニル基、炭素原子２〜６１１１を有するハロゲンアルキル基、ヒドロキシエチル基、ゾヒドロキシデロぎル基、アミノアルキル基を表わし；　ｘ　−ＮＲ”の場合には　Ｒ３は炭素原子１〜１０１１ｔ／有するアルキル基、アルケニル基、ビス−クロルエチル基を表わしかつこの際Ｒが水素原子でない場合には式１１ＸＩ又は■中の基Ｒ１１又はＲ２の１個は水素原子であってもよい〕で示されるグリセリン誘導体を製造するに当り、ａ）式■の化合物を製造するためには、式ＩのＤ−マンニット誘導体をテトラ酢酸鉛と反応させ、生じた、グリセリンアルデヒド誘導体のＣＨＯ基をＣＨ２０Ｈ基に還元し、ｂ）弐Ｉの化合物を製造するためには、式Ｉの・Ｄ−マンニット誘導体〔Ｒ□はトリチル基であるか又はＲ１が大皿において飽和されている場合にはベンジル基である〕をテトラ酢酸鉛と反応させ、生じたグリセリレアルデヒド誘導体のＣＨＯ基’ｋ　ＣＨ２０Ｈ基に還元し、それによって得られた化合物中に基Ｒ１を、相応す　。るＲ１−メシレート、−塩化物、−臭化物又は−沃化物又は（ＲＩＯ）２Ｓｏ□ との反応によって導入し、次にトリチル基を酸性加水分解によって脱＊ｊるか又はベンジル基を接触水添分解によって脱離し、Ｃ）式■の化合物を製造するためには、式ｌのＤ−マンニット誘導体（Ｒ１はアルキル基あり、Ｒ２はアリル基であるか又はＲ１及びＲ２が式■で飽和されている場合にはベンシル基である〕をテトラ酢酸鉛と反応させ、生じたグリセリンアルデヒド誘導体のＣＨＯ基をＣＨ２０Ｈ基に還元し、それによって得られた化合物のアリル基を場合によっては転位してプロペニル基をなし　Ｒ２を相応のＲ２−メシレート、−塩化物、−臭化物又は沃化物又は（Ｒ２０）２Ｓｏ□との反応によって導入し、次にプロピニル基を酸性加水分解によって脱離するか又はベンシル基を接触水添分解によって脱離し、所望の場合にはａ）、ｂ）又はＣ）により得られた、Ｒが水素原子を表わす化合物中に、基ニー０−Ｐ（０）−Ｘ−Ｒ” ｅを自体公知の方法で導入し、かつ所望の場合にはＲが水素原子を表わす弐■、■ 又は■の化合物のベンジル基又はアリル基Ｒ１又はＲ２Ｙ自体公知の方法で水素原子に変えることを特徴とする式ｌで示″されるＤ−マンニット誘導体の継続処理方法。８、　方法段階の１つにより得られた生成物から出発して、残りの方法段階を実施する一一請求の範囲第７項記載の方法。９一般式■、■及び■：ＩＩ　Ｉ　ＩＶ〔式中Ｒ１及びＲ２は同じか又は異っており、かっＲ１及びＲ２が同じ場合には、炭素原子６〜６個を有するシクロアルキル基、了り−ル基、ペンシルオキシ基、アリルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子６〜２４個の直鎖又は枝分れアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表わし　Ｒ１及びＲ２が異なる場合には、炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、アリール基、ベンジルオキシ基、アリルオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子１〜２４個の直鎖又は枝分れアルキル基又は炭素原子３〜６個を有するシクロアルキル基、アリール基、ペンシルオキシ基、アリールオキシ基、メシルオキシ基及び／又はハロゲン置換基を有していてもよい炭素原子３〜２４個の直鎖又は枝分れアルケニル基又はアルキニル基を表わし　Ｒ１はまたトリチル基であってもよ〈：Ｒは基：を表わし、この際Ｘ＝ＯＸ’ＮＨ又はＮＲ’でありかっＸ＝Ｏの場合には　Ｒ３はＥ１炭炭素原子２〜６個を！スるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基、炭素原子２〜１４個を有するハロゲンアルキル基、２−アミノ−２−カルがキシ−エチル基、ジヒドロキシプロピル基、ペンタヒドロキシヘキシル基、炭素原子２〜１４個を有するＮ−メチル−アミノアルキル基、炭素原子２〜１４個を有するＮ、Ｎ−ジメチル−アミノアルキル基、炭素原子２〜１４個を有するＮ、Ｎ。Ｎ−トリメチル−アミノアルキル基、Ｎ　−（（Ｎ、’Ｎ。／Ｎ／　−トリメチル）−アミノエチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−アミノエチル基を表わし；Ｘ＝ＮＨの場合には、Ｒ３はＥ１炭炭素原子２〜６個を有するアルキル基又はアルケニル基、炭素原子２〜６個を有するハロゲンアルキル基、ヒドロキシエチル基、ジヒドロキシゾロビル基、アミノアルキル基を表わし；　ｘ　＝　ＮＲ”の場合には　Ｒ３は炭素原子１〜１０個を有するアルキル基、アルケニル基、ビス−クロルエチル基を表わしかつこの際式［１、Ｉ又は■中の基Ｒ１又ぽＲ２の１個は水素原子であってもよい〕で示されるグリセリン誘導体の１種以上を含有する薬剤。