RU2471804C2 - Способ получения полипренилфосфатов - Google Patents
Способ получения полипренилфосфатов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2471804C2 RU2471804C2 RU2011103976A RU2011103976A RU2471804C2 RU 2471804 C2 RU2471804 C2 RU 2471804C2 RU 2011103976 A RU2011103976 A RU 2011103976A RU 2011103976 A RU2011103976 A RU 2011103976A RU 2471804 C2 RU2471804 C2 RU 2471804C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- organic solvent
- salt
- phosphate
- group
- polyprenyl
- Prior art date
Links
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 title claims abstract description 87
- 229920001550 polyprenyl Polymers 0.000 title claims abstract description 53
- 125000001185 polyprenyl group Polymers 0.000 title claims abstract description 53
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 89
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 55
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 229920001731 Polyprenol Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 150000003096 polyprenols Polymers 0.000 claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 37
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N isoprene Chemical group CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- -1 hydrogen cation Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 26
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 17
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical class OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxyl anion Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;phosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-O 2-(dimethylamino)ethyloxidanium Chemical compound C[NH+](C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O CC[NH+](CC)CC Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)CCO Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 claims description 3
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N Isoamyl alcohol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-O NCC[OH2+] Chemical compound NCC[OH2+] HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- WXQWKYFPCLREEY-UHFFFAOYSA-O azanium;ethanol Chemical compound [NH4+].CCO.CCO.CCO WXQWKYFPCLREEY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008079 hexane Substances 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NLDVFZBQXUYXEK-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(C(C)C)C(C)C NLDVFZBQXUYXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLPMOMUTOGVWOH-UHFFFAOYSA-M dihydrogen phosphate;tetraethylazanium Chemical compound OP(O)([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC DLPMOMUTOGVWOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WOERBKLLTSWFBY-UHFFFAOYSA-M dihydrogen phosphate;tetramethylazanium Chemical compound C[N+](C)(C)C.OP(O)([O-])=O WOERBKLLTSWFBY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- HPCCWDVOHHFCKM-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen sulfate Chemical compound [Li+].OS([O-])(=O)=O HPCCWDVOHHFCKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 21
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J Pyrophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 7
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 7
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-O (2-hydroxy-2-methylpropyl)azanium Chemical class CC(C)(O)C[NH3+] LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCO YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 102000019483 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108091022077 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 description 2
- 235000008708 Morus alba Nutrition 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N Pyrophosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 2
- 230000037348 biosynthesis Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Inorganic materials [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 2
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural products Natural products 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLGBTYNAYAZPFD-QOLULZROSA-N (6Z,10E,14E)-3,7,11,15,19-pentamethylicosa-6,10,14,18-tetraen-1-ol Chemical compound OCCC(C)CC\C=C(\C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C KLGBTYNAYAZPFD-QOLULZROSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-Methylimidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218642 Abies Species 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 210000000088 Lip Anatomy 0.000 description 1
- 241000218213 Morus <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 235000005205 Pinus Nutrition 0.000 description 1
- 241000218602 Pinus <genus> Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M Potassium formate Chemical compound [K+].[O-]C=O WFIZEGIEIOHZCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N Prenol Chemical compound CC(C)=CCO ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083599 Sodium Iodide Drugs 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M Sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N Tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000018185 birch Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 birch Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 150000002031 dolichols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-O ethyl-di(propan-2-yl)azanium Chemical compound CC[NH+](C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XHDPYSCXPWDZQX-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;hydrogen phosphate Chemical compound OP([O-])([O-])=O.CC[NH+](C(C)C)C(C)C.CC[NH+](C(C)C)C(C)C XHDPYSCXPWDZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940087748 lithium sulfate Drugs 0.000 description 1
- XKPJKVVZOOEMPK-UHFFFAOYSA-M lithium;formate Chemical compound [Li+].[O-]C=O XKPJKVVZOOEMPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000013595 protein glycosylation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к промышленному способу получения полипренилфосфатов, имеющих общую структурную формулу:
где каждое изопреновое звено содержит 5 атомов углерода, W означает ω-концевое изопреновое звено, Т означает транс-изопреновое звено, С означает цис-изопреновое звено, S означает 2,3-дигидроизопреновое звено, а=0-10, b=0-39, с=0-1, a+b+c=4-40, X означает группу формулы ОРO3ММ', причем М и М' являются одинаковыми или разными и представляют собой катион водорода или одновалентный неорганический или органический катион, либо М и М' вместе являются двухвалентным неорганическим катионом. Предложенный способ состоит в том, что фосфорилируют соответствующий полипренол или смесь олигомергомологов указанной формулы, в котором вместо X содержится гидроксигруппа, замещенной аммониевой солью фосфорной кислоты в присутствии конденсирующего агента в среде первого апротонного органического растворителя; и экстрагируют, и осаждают реакционную смесь, выделяя полипренилфосфат в виде его моно- или дизамещенных солей с одновалентными неорганическими или органическими катионами или солей с двухвалентными неорганическими катионами. Предложен новый эффективный, технологичный и экономичный способ получения полипренилфосфатов. 19 з.п. ф-лы, 16 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к органической химии, конкретнее - к химии изопреноидов.
Уровень техники
Полипренилфосфаты представляют собой липидорастворимые витаминоподобные вещества, контролирующие непосредственно или опосредованно многие физиологические процессы у всех живых организмов - от бактерий до человека (см., например, обзор Swiezewska E. and Danikiewicz W. Polyisoprenoids: structure, biosynthesis and function. // Progr. lip. res., 2005, v.44, p.235-258). С химической точки зрения они являются моноэфирами фосфорной кислоты с линейными длинноцепными изопреноидными спиртами - полипренолами, относящимися к классу изопреноидов. В клетках живых организмов полипренолы и полипренилфосфаты существуют и функционируют в виде семейств олигомергомологов с преобладанием одного или двух соединений, и в таком виде их выделяют из природных объектов. Выделение полипренилфосфатов из природных источников нерентабельно вследствие малого их содержания, сложности и высокой трудоемкости процесса. Поэтому их получают из полипренолов растений как наиболее доступного возобновляемого сырья путем химического фосфорилирования. Полипренилфосфаты являются незаменимыми коферментами гликозилтрансфераз, осуществляющих биосинтез углеводсодержащих биополимеров клетки; их содержание в биомембранах контролирует интенсивность этого процесса. Синтетические полипренилфосфаты использовались и используются для выяснения in vitro механизма действия этих соединений внутри клеток организма, в основном закономерностей взаимодействия с полученными из этих клеток препаратами гликозилтрансфераз (см., например, обзор Danilov L.L. and Druzhinina T.N. Chemical synthesis of dolichyl phosphates, their analogues and derivatives and application of these compounds in biochemical assays. // Acta biochim. polon., 2007, v.54, №4, p.695-701).
В последние несколько лет полипренилфосфаты стали применять для идентификации клонированных гликозилтрансфераз, субстратами которых они являются, и разработки модельных in vitro биохимических тест-систем, с помощью которых ведутся поиски новых эффективных антибиотиков, ингибирующих эти ферменты и по новому принципу блокирующих рост и размножение патогенных микроорганизмов, выработавших резистентность к существующим лекарственным препаратам (Borman S. Drug design: first glimpses of cell-wall-forming enzyme will aid search for new antibiotics. // Chem. eng. news, 2007, March 12, p.9).
С 80-х годов XX века началось исследование физиологического действия эндогенных (введенных извне) полипренилфосфатов и была показана их физиологическая активность (заявки ЕПВ №0149847, 1984, и №0165436, 1985). Тем не менее вследствие нетехнологичности способов получения до создания лекарственных препаратов на их основе дело не доходило.
В 90-е годы XX века в России было разработано средство для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и коррекции патологических состояний живого организма, основными активными ингредиентами которого являются полипренилфосфаты (патент РФ №2129867, 1999; патент США №6525035, 2003).
Для успешного производства и реализации подобных препаратов в достаточных количествах большое значение имеет способ получения их активных ингредиентов, который должен быть прост, технологичен и экономичен.
В литературе до 1980 г. было описано несколько методов фосфорилирования полипренолов, неуниверсальных, технически сложных или дающих невысокие выходы (см.: Danilov L.L. and Shibaev V.N. Phospho-polyprenols and their glycosyl esters: chemical synthesis and biochemical application. // In: Studies in natural products chemistry (Atta-ur-Rahman ed., Elsevier, Amsterdam-Oxford-New York-Tokyo), 1991, v.8, p.63-114; Shibaev V.N. and Danilov L.L. Synthesis of intermediates in dolichol pathway of protein glycosylation. // In: Glycopeptides and related compounds: synthesis, analysis and applications (D.C.Large and C.D.Warren eds., Marcel Dekker Inc., New York-Basel-Hong Kong), 1997, p.427-504).
Первый простой и эффективный метод фосфорилирования с помощью POCl3 (Danilov L.L., Chojnacki T. A simple procedure for preparing dolichyl monophosphates by the use of POCl3. // FEBS Lett., 1981, v. 131, p.310-312), оказался применимым только для получения 2,3-дигидрополипренилфосфатов (долихилфосфатов). С небольшими модификациями на его основе был разработан способ получения фосфатов этого подкласса полипренолов (заявка ЕПВ №0149847, 1985; патенты США №4792615, 1986, и №5306714, 1994).
В 1988 г. был разработан простой универсальный способ получения полипренилфосфатов (в том числе их 2,3-дигидроаналогов) взаимодействием C15-C95-полипренолов с замещенными аммониевыми солями фосфорной кислоты и трихлорацетонитрилом в среде апротонного органического растворителя при молярном соотношении полипренол: соль фосфорной кислоты: трихлорацетонитрил 1:(4-10):(25-50) с последующей последовательной обработкой продукта реакции аммиаком, гидролизом водным раствором 4-диметиламинопиридина или N-метилимидазола и выделением, и очисткой целевых соединений методом колоночной анионообменной хроматографии (авторское свидетельство СССР №1432065, 1988), принятый в качестве ближайшего аналога (см. далее сравнительный пример 16). В результате получали аммониевые соли полипренилфосфатов.
Позже были описаны основанные на этом принципе фосфорилирования сходные методики (с гидролизом и без него) получения полипренилфосфатов и их модифицированных производных (Данилов Л.Л., Мальцев С.Д., Шибаев В.Н. Фосфорилирование полипренолов тетра-н-бутил-аммонийфосфатом в присутствии трихлорацетонитрила. // Биоорган. химия, 1988, т.14, №9, с.1287-1289; Danilov L.L. and Shibaev V.N. Phosphopolyprenols and their glycosyl esters: chemical synthesis and biochemical application. // In: Studies in natural products chemistry (Atta-ur-Rahman ed., Elsevier, Amsterdam-Oxford-New York-Tokyo), 1991, v.8, p.63-114).
Недавно предложен способ получения полипренилфосфатов, основанный на другом принципе - взаимодействии полипренолов с пирофосфорной кислотой в присутствии азотистого основания в среде апротонного органического растворителя с последующим основным гидролизом образующегося в процессе реакции симметричного диэфира пирофосфорной кислоты и очисткой полученных полипренилмонофосфатов методами колоночной хроматографии (заявка на патент Китая №1709894, 2008), не дающий поэтому особых преимуществ по сравнению с вышеуказанными способом и его модификациями.
Основными недостатками способов в приведенных выше аналогах являются следующие:
1) неоптимизированное соотношение реагентов при проведении реакции;
2) в ряде случаев - необходимость проведения гидролиза для увеличения выхода требуемого соединения;
3) выделение и очистка целевых соединений с помощью колоночной анионообменной хроматографии;
4) применение для этих целей дорогостоящих импортных сорбентов, таких как DEAE-целлюлоза DE-52;
5) затраты на выделение и очистку большого количества растворителей;
6) получение очищенных полипренилфосфатов в виде неустойчивых к хранению и трудно солюбилизируемых в водных средах аммониевых солей (следствие использования ацетата аммония при анионообменной хроматографии в качестве вытесняющей соли).
Аммониевые соли полипренилфосфатов, удобные для получения и выделения в лабораторных условиях в миллиграммовых количествах, были использованы и часто используются до настоящего времени для проведения биохимических экспериментов в бесклеточных ферментных системах (Danilov L.L. and Druzhinina T.N. Chemical synthesis of dolichyl phosphates, their analogues and derivatives and application of these compounds in biochemical assays. // Acta biochim. polon., 2007, v.54, №4, p.695-701). Однако они малопригодны для производства лекарственных средств в коммерческих масштабах и изучения механизма физиологического и терапевтического действия полипренилфосфатов на клеточном и более высоких уровнях вплоть до организменного, где требуются фармацевтически приемлемые, устойчивые и солюбилизируемые в водных средах соли полипренилфосфатов. Природа катионов и степень замещения ими фосфатной группы может оказывать существенное влияние на физико-химические свойства этих веществ. Кроме того, известно, что различные катионы сами по себе обладают неодинаковым физиологическим действием на организм.
Таким образом, разработка простого, технологичного и экономичного способа получения полипренилфосфатов с широким спектром физиологически приемлемых катионов важна как для создания нового поколения лекарственных препаратов на их основе, так и для усовершенствования методов их биологических испытаний.
Раскрытие изобретения
Задачей изобретения является разработка универсального, технологичного и экономичного способа получения полипренилфосфатов.
Для решения этой задачи и достижения указанного результата в настоящем изобретении предложен способ получения полипренилфосфатов, имеющих общую структурную формулу:
где каждое изопреновое звено содержит 5 атомов углерода, W означает ω-концевое изопреновое звено, Т означает транс-изопреновое звено, С означает цис-изопреновое звено, S означает 2,3-дигидроизопреновое звено, а=0-10, b=0-39, c=0-1, a+b+c=4-40, X означает группу формулы OPO3MM', причем M и M' являются одинаковыми или разными и представляют собой катион водорода или одновалентный неорганический или органический катион, либо M и M' вместе являются двухвалентным неорганическим или органическим катионом. Заявленный способ заключается в том, что осуществляют реакцию фосфорилирования соответствующего полипренола или смеси олигомергомологов указанной формулы, где Х означает гидроксигруппу, замещенную аммониевой солью фосфорной кислоты в присутствии конденсирующего агента в среде первого апротонного органического растворителя, и выделяют полипренилфосфат экстракцией и осаждением в виде его моно- или дизамещенных солей с одновалентными катионами или солей с двухвалентными катионами.
Особенность способа по настоящему изобретению состоит в том, что молекулы полипренола могут содержать не менее 5 изопреновых звеньев (не менее 25 атомов углерода), предпочтительно от 6 до 20 изопреновых звеньев (от 30 до 100 атомов углерода).
Еще одна особенность способа по настоящему изобретению состоит в том, что в качестве замещенной аммониевой соли фосфорной кислоты можно использовать либо дигидрофосфаты, выбранные из группы, состоящей из дигидрофосфата диизопропилэтиламмония, дигидрофосфата тетраметиламмония, дигидрофосфата тетраэтиламмония, дигидрофосфата тетрабутиламмония и дигидрофосфата цетилтриметиламмония, либо гидрофосфат бис(диизопропилэтиламмония). Предпочтительно в качестве замещенной аммониевой соли фосфорной кислоты используют дигидрофосфат тетрабутиламмония.
Еще одна особенность способа по настоящему изобретению состоит в том, что в качестве конденсирующего агента можно использовать трихлорацетонитрил или дициклогексилкарбодиимид. Предпочтительно в качестве конденсирующего агента используют трихлорцетонитрил. При этом молярное отношение реагентов может быть выбрано так, что на 1 моль-экв. полипренола приходится от 0,1 до 10 моль-экв. замещенной аммониевой соли фосфорной кислоты и от 0,1 до 10 моль-экв. трихлорацетонитрила. Предпочтительно, это молярное соотношение полипренола, замещенной аммониевой соли фосфорной кислоты и трихлорацетонитрила близко к 1:1:1.
Еще одна особенность способа по настоящему изобретению состоит в том, что в качестве первого апротонного органического растворителя можно использовать растворитель из группы, состоящей из бензола, толуола, хлористого метилена, хлороформа, диметилформамида, или смеси одного из этих растворителей с ацетонитрилом.
Особенность способа по настоящему изобретению состоит также в том, что полипренилфосфат можно выделять в виде его дизамещенной соли с одновалентным катионом в ходе выполнения этапов, на которых отгоняют первый апротонный органический растворитель из реакционной смеси или ее части; удаляют водорастворимые примеси из полученного в результате упомянутой отгонки остатка путем экстракции в системе первый органический растворитель - вода; отгоняют органическую фазу; осаждают неочищенную дизамещенную соль полипренилфосфата обработкой раствором соли одновалентного металла и гидроксида этого одновалентного металла в спирте; последовательно экстрагируют нефосфорилированные соединения спиртом и вторым апротонным органическим растворителем, в котором не растворяется соль полипренилфосфата; и получают дизамещенную соль полипренилфосфата со степенью чистоты не ниже 95 мас.%.
При этом в качестве первого органического растворителя в системе органический растворитель - вода можно применять вещество, выбранное из группы, состоящей из петролейного эфира, бензола, толуола, хлороформа, хлористого метилена, бутанола, изоамилового спирта или их смеси; в качестве спирта при экстрагировании можно применять вещество, выбранное из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, изопропанола и их смеси; для осаждения можно применять раствор, содержащий от 1 до 10 мас.% соединения, выбранного из группы, состоящей из формиата, ацетата, хлорида, бромида или йодида лития, натрия или калия в спирте, и содержащий от 0 до 10 мас.% гидроксида соответствующего металла; в качестве второго апротонного органического растворителя можно применять соединение, выбранное из группы, состоящей из ацетонитрила, ацетона и их смеси.
Еще одна особенность способа по настоящему изобретению состоит также в том, что полипренилфосфат можно выделять в виде его монозамещенной соли с одновалентным катионом или соли с двухвалентным катионом в ходе выполнения этапов, на которых отгоняют первый апротонный органический растворитель из реакционной смеси или ее части; удаляют водорастворимые примеси из полученного в результате отгонки остатка обработкой его раствора во втором органическом растворителе водным раствором соли аммония, одно- или двухвалентного металла или органического основания с сильной кислотой с последующей отгонкой второго органического растворителя и удалением водной фазы; экстрагируют нефосфорилированные примеси растворением полученного воскообразного остатка в третьем органическом растворителе и прибавлением второго апротонного органического растворителя, в котором нерастворима соль полипренилфосфата, с последующей отгонкой третьего органического растворителя и одновременным осаждением целевого продукта; удаляют надосадочную жидкость и получают монозамещенную соль полипренилфосфата или его соль с двухвалентным катионом со степенью чистоты не ниже 95 мас.%.
При этом в качестве второго органического растворителя можно применять соединение, выбранное из группы, состоящей из спирта или его смеси с четыреххлористым углеродом, пентаном, гексаном, хлористым метиленом, хлороформом или диэтиловым эфиром; спирт можно выбрать из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола или изопропанола; в качестве водного раствора соли применяют водный раствор с концентрацией от 0,5 до 10 мас.% соединения, выбранного из группы, состоящей из нитрата, бромида, хлорида, сульфата или гидросульфата лития, натрия, калия, аммония, гидроксиэтиламмония, гидроксиэтилдиметиламмония, холина, триэтиламмония или триэтаноламмония в качестве одновалентного катиона, а также кальция, магния, марганца или цинка в качестве двухвалентного катиона; в качестве третьего органического растворителя можно применять низкокипящее соединение, выбранное из группы, состоящей из диэтилового эфира, хлористого метилена, пентана, гексана и их смеси; а в качестве второго апротонного органического растворителя можно применять соединение, выбранное из группы, состоящей из ацетонитрила, ацетона или их смеси.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Изобретение, как уже отмечено, относится к способу получения полипренилфосфатов (сложных эфиров фосфорной кислоты и полипренолов) из соответствующих полипренолов. Полипренолами называются линейные изопреноидные спирты, содержащие не менее 5 изопреновых звеньев, соединенных по принципу «голова к хвосту», и содержащие гидроксигруппу, как правило, при атоме углерода С1. Полипренолы, включая 2,3-дигидропроизводные, и получаемые из них соответствующие фосфаты, могут быть выражены следующей общей формулой:
которая в сокращенной записи согласно рекомендациям IUPAC - IUB (IUPAC - IUB joint comission on biochemical nomenclature, Prenol nomenclature recommendations. // Eur. J. Biochem., v.167, 1987, p.181-184) может быть представлена как
WTaCbSc-X,
где каждое изопреновое звено содержит 5 атомов углерода, W означает ω-концевое изопреновое звено, Т означает транс-изопреновое звено, С означает цис-изопреновое звено, S означает 2,3-дигидроизопреновое звено, а=0-10, b=0-39, с=0-1, a+b+с=4-40; для полипренолов Х означает ОН, для полипренилфосфатов Х означает OPO3MM', причем M и M' являются одинаковыми или разными и представляют собой катион водорода или одновалентный неорганический или органический катион, либо M и M' вместе являются двухвалентным неорганическим или органическим катионом.
Природные источники в основном содержат смеси олигомергомологов полипренолов и соответствующих полипренилфосфатов, содержащие от 30 до 100 атомов углерода (от 6 до 20 изопреновых звеньев). Индивидуальные полипренолы могут быть выделены из природных смесей олигомергомологов с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на обращенной фазе и фосфорилированы с той же эффективностью. Поскольку все живые организмы, включая человека, продуцируют смеси олигомергомологов, а индивидуальные полипренилфосфаты обладают биологической активностью, сходной с природной смесью, содержащей в среднем то же количество изопреновых звеньев, но их стоимость гораздо выше, для производства лекарственных препаратов применение индивидуальных полипренилфосфатов сомнительно. Химический синтез полипренолов многостадиен, трудоемок и дорог. Поэтому в настоящем изобретении в качестве примеров исходных полипренолов, в основном называемых по источнику выделения, выбраны - но без ограничения ими - следующие (цифры, набранные далее жирным шрифтом, указывают номера нижеследующих примеров):
а) пинопренол 1 (сумма полипренолов, выделенных из древесной зелени хвойных пород, в частности сосны (род Pinus) или пихты (род Abies), WT2C10-16-OH, обозначаемый как C65-95-полипренол, содержащий в среднем около 16 изопреновых звеньев);
б) 2,3-дигидропинопренол 2 (WT2C9-15S-OH, обозначаемый как C65-95 2,3-дигидрополипренол, который может быть получен избирательным восстановлением α-изопренового звена пинопренола 1);
в) морапренол 3 (сумма полипренолов, выделенных из листьев деревьев, в частности шелковицы (род Morus), WT3C5-9-ОН, обозначаемый как C45-65-полипренол, содержащий в среднем около 11 изопреновых звеньев);
г) бетулапренол 4 (сумма полипренолов, выделенных из древесины, в частности березы (род Betuld), WT2C3-6-ОН, обозначаемый как C30-45-полипренол, содержащий в среднем около 7 изопреновых звеньев).
В качестве примеров получаемых полипренилфосфатов (в виде моно-или дизамещенных солей с одновалентными катионами или солей с двухвалентными катионами) выбраны - но без ограничения ими - следующие:
д) динатриевая соль пинопренилфосфата 5 (WT2G10-16-OPO3 2-2Na+);
е) динатриевая соль морапренилфосфата 6 (WT3C5-9-OPO3 2-2Na+);
ж) мононатриевая соль пинопренилфосфата 7 (WT2C10-16-OPO3H-Na+);
з) моноаммониевая соль пинопренилфосфата 8 (WT2C10-16-OPO3H-NH4 +);
и) моно(диметилгидроксиэтил)аммониевая соль пинопренилфосфата 9 (WT2C10-16-OPO3H-(CH3)2NH+CH2CH2OH);
к) мононатриевая соль 2,3-дигидропинопренилфосфата 10 (WT2C9-15S-OPO3H-Na+);
л) мононатриевая соль морапренилфосфата 11 (WT3C5-9-OPO3H-Na+);
м) моноаммониевая соль морапренилфосфата 12 (WT3C5-9-OPO3H-NH4 +);
н) магниевая соль морапренилфосфата 13 (WT3C5-9-OPO3 2-Mg2+);
о) мононатриевая соль бетулапренилфосфата 14 (WT2C3-6--OPO3H-Na+);
п) моноаммониевая соль бетулапренилфосфата 15 (WT2C3-6-OPO3H-NH4 +).
Способ по настоящему изобретению осуществляют следующим образом.
Сначала исходные полипренолы фосфорилируют замещенной аммониевой солью фосфорной кислоты и трихлорацетонитрилом, играющим роль конденсирующего агента в среде первого апротонного органического растворителя.
В качестве замещенной аммониевой соли фосфорной кислоты могут быть применены дигидрофосфаты диизопропилэтиламмония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, тетрабутиламмония или цетилтриметиламмония, а также гидрофосфат бис(диизопропилэтиламмония), предпочтительно дигидрофосфат тетрабутиламмония.
Конденсирующим агентом может быть, помимо трихлорацетонитрила, дициклогексилкарбодиимид. Молярное отношение полипренола, замещенной аммониевой соли фосфорной кислоты и трихлорацетонитрила может находиться в пределах 1:(0,1-10):(0,1-10), предпочтительно около 1:1:1.
В качестве первого апротонного органического растворителя для проведения фосфорилирования могут быть применены бензол, толуол, хлористый метилен, хлороформ, диметилформамид или смесь одного из этих растворителей с ацетонитрилом. Реакцию можно проводить при температуре 0-70°С в течение 0,5-72 ч.
Указанное выделение полипренилфосфата в виде его дизамещенной соли с одновалентным катионом осуществляют в ходе выполнения следующих этапов.
Реакционную смесь, полученную в реакции фосфорилирования, или ее часть упаривают досуха и освобождают от водорастворимых примесей жидкостной экстракцией (2-7 раз) в системе первый органический растворитель - вода. В качестве первого органического растворителя для проведения экстракции водорастворимых примесей могут быть применены петролейный эфир, бензол, толуол, хлороформ, хлористый метилен, бутанол, изоамиловой спирт или их смесь.
Далее, органическую фазу упаривают, остаток растворяют в спирте и обрабатывают раствором избытка соли одновалентного металла в спирте, возможно содержащим гидроксид этого металла. При этом осаждается неочищенная дизамещенная соль полипренилфосфата. По достижении полноты осаждения прозрачную надосадочную жидкость удаляют и повторяют указанную операцию. Остаток экстрагируют спиртом 2-7 раз для удаления соли и гидроксида металла и 1-5 раз вторым апротонным растворителем для удаления нефосфорилированных соединений.
В качестве спирта могут быть применены метанол, этанол, пропанол, изопропанол или их смесь.
В качестве осадителя может быть применен 1-10 мас.% раствор формиата, ацетата, хлорида, бромида или йодида лития, натрия или калия в спирте, содержащий от 0 до 10 мас.% гидроксида этого металла.
В качестве второго апротонного растворителя могут быть применены ацетонитрил, ацетон или их смесь.
Воскообразный остаток высушивают в вакууме при температуре 20-100°С и получают дизамещенную соль полипренилфосфата со степенью чистоты не менее 95 мас.%.
Указанное выделение полипренилфосфата в виде его монозамещенной соли с одновалентным катионом или соли с двухвалентным катионом осуществляют в ходе выполнения следующих этапов.
Реакционную смесь, полученную в реакции фосфорилирования, или ее часть упаривают досуха, остаток растворяют во втором органическом растворителе и прибавляют избыток водного раствора соли аммония, одно- или двухвалентного металла или органического основания с сильной кислотой. В качестве второго органического растворителя может быть применен спирт или его смесь с четыреххлористым углеродом, пентаном, гексаном, хлористым метиленом, хлороформом или диэтиловым эфиром. В качестве спирта может быть применен метанол, этанол, пропанол, изопропанол или их смесь. В качестве раствора соли может быть применен 0,5-10 мас.% водный раствор нитрата, хлорида, бромида, иодида, сульфата или гидросульфата лития, натрия, калия, аммония, гидроксиэтиламмония, гидроксиэтилдиметиламмония, холина, триэтиламмония, триэтаноламмония в качестве одновалентного катиона или кальция, магния, марганца или цинка в качестве двухвалентного катиона.
Далее, второй органический растворитель отгоняют, водную фазу отделяют от воскообразного продукта. Полученный продукт вновь растворяют во втором органическом растворителе и прибавляют избыток водного раствора вышеуказанной соли.
Затем второй органический растворитель отгоняют, водную фазу отделяют от воскообразного продукта. Операцию повторяют 2-5 раз и получают неочищенный воскообразный полипренилфосфат в виде соответствующей монозамещенной соли или соли двухвалентного металла. Этот воскообразный продукт растворяют в третьем органическом растворителе, прибавляют избыток второго апротонного органического растворителя и отгоняют третий органический растворитель. В качестве третьего органического растворителя может быть применено низкокипящее вещество, например диэтиловый эфир, хлористый метилен, пентан, гексан или их смесь, а в качестве второго апротонного органического растворителя может быть применен ацетонитрил, ацетон или их смесь.
Прозрачный надосадочный экстракт, содержащий нефосфорилированные примеси, удаляют и операцию повторяют 1-3 раза. Остаток высушивают в вакууме при температуре 20-100°С и получают воскообразную соль полипренилфосфата со степенью чистоты не менее 95 мас.%.
Осуществимость способа по настоящему изобретению показана далее в примерах.
Пример 1. Фосфорилирование пинопренола (1)
150 г(136 ммоль) пинопренола (1) и 60 г (177 ммоль) дигидрофосфата тетра-н-бутиламмония растворяют в 700 мл хлористого метилена, прибавляют 17 мл (170 ммоль) трихлорацетонитрила, доводят хлористым метиленом объем реакционной смеси до 1 л, перемешивают и выдерживают 18 ч при комнатной температуре.
Пример 2. Фосфорилирование 2,3-дигидропинопренола (2)
0,110 г (0,1 ммоль) 2,3-дигидропинопренола (2) и 0,037 г (0,11 ммоль) дигидрофосфата тетра-н-бутиламмония растворяют в 0,8 мл хлористого метилена, прибавляют 0,011 мл (0,11 ммоль) трихлорацетонитрила, доводят хлористым метиленом объем реакционной смеси до 1 мл, перемешивают и выдерживают 20 ч при комнатной температуре.
Пример 3. Фосфорилирование морапренола (3)
150 г (196 ммоль) морапренола (3) и 85 г (254 ммоль) дигидрофосфата тетра-н-бутиламмония растворяют в 1,1 л хлористого метилена, прибавляют 23,5 мл (235 ммоль) трихлорацетонитрила, доводят хлористым метиленом объем реакционной смеси до 1,5 л, перемешивают и оставляют на 24 ч при комнатной температуре.
Пример 4. Фосфорилирование бетулапренола (4)
5,31 г (10,6 ммоль) бетулапренола (4) и 4,0 (12 ммоль) дигидрофосфата тетра-н-бутиламмония растворяют в 40 мл хлористого метилена, прибавляют 1,4 мл (14 ммоль) трихлорацетонитрила, доводят хлористым метиленом объем реакционной смеси до 60 мл, перемешивают и выдерживают 25 ч при комнатной температуре.
Пример 5. Получение динатриевой соли пинопренилфосфата (5)
Реакционную смесь, полученную в примере 1, упаривают досуха в вакууме, остаток растворяют в 800 мл н-бутанола и экстрагируют 200 мл дистиллированной воды (4 раза). Органическую фазу упаривают досуха в вакууме, остаток растворяют в 300 мл этанола, прибавляют при перемешивании раствор 38 г ацетата натрия и 5 г гидроксида натрия в 1 л этанола и выдерживают при 4°С до полного осветления надосадочной жидкости. Супернатант (т.е. надосадочную жидкость) удаляют, к остатку прибавляют 400 мл этанола, перемешивают при 60°С в течение 1 ч, прибавляют при перемешивании 500 мл вышеуказанного раствора ацетата натрия и гидроксида натрия в этаноле и вновь выдерживают при 4°С до полного осветления надосадочной жидкости. После удаления надосадочной жидкости экстрагируют остаток 400 мл этанола при 60°С и перемешивании в течение 1 ч с последующим охлаждением при 4°С и удалением надосадочной жидкости. Процедуру повторяют 2 раза. Остаточный этанол отгоняют в вакууме и остаток экстрагируют 4 раза по 500 мл ацетона 2 ч при 60°С и перемешивании, сливая надосадочную жидкость после охлаждения до комнатной температуры и полного формирования осадка. Воскообразный остаток высушивают в вакууме при 60°С в течение 2 ч и получают 144 г (117 ммоль) динатриевой соли пинопренилфосфата (5) с выходом 86%.
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 5,30 (1Н, t, J 7,0 Гц, HC2=), 5,05 (15Н, м, СН=), 4,30 (2Н, уш.дд, JH,H=JH,P=6,0, CH2O-), 1,95 (60Н, м, CH2-), 1,68 (3Н, с, CH3-C3=), 1,60 (39Н, м, CH3C=, Z-звено и WZ-звено), 1,51 (9Н, м, СН3С-, Е-звено и WE-звено). Спектр 31Р-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 5,4,с.
Пример 6. Получение динатриевой соли морапренилфосфата (6)
Реакционную смесь, полученную в примере 3, упаривают досуха в вакууме, остаток растворяют в 1,2 л н-бутанола и экстрагируют 300 мл дистиллированной воды (4 раза). Органическую фазу упаривают досуха в вакууме, остаток растворяют в 400 мл этанола, прибавляют при перемешивании раствор 55 г ацетата натрия и 7 г гидроксида натрия в 1,5 л этанола и выдерживают при 4°С до полного осветления надосадочной жидкости. Надосадочную жидкость удаляют, к остатку прибавляют 550 мл этанола, перемешивают при 60°С в течение 1 ч, прибавляют при перемешивании 700 мл вышеуказанного раствора ацетата натрия и гидроксида натрия в этаноле и вновь выдерживают при 4°С до полного осветления надосадочной жидкости. После ее удаления экстрагируют остаток 550 мл этанола при 60°С и перемешивании в течение 1 ч с последующим охлаждением при 4°С и удалением надосадочной жидкости. Процедуру повторяют 2 раза. Остаточный этанол отгоняют в вакууме, и остаток экстрагируют 4 раза по 700 мл ацетона 2 ч при 60°С и перемешивании, сливая надосадочную жидкость после охлаждения до комнатной температуры и полного формирования осадка. Воскообразный остаток высушивают в вакууме при 60°С в течение 2 ч и получают 143 г (161 ммоль) динатриевой соли морапренилфосфата (6) с выходом 82%.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 5,30 (1Н, t, J 7,0 Гц, HC2=), 5,05 (10Н, м, СН=), 4,30 (2Н, уш. дд, JH,H=JH,P=6,0, CH2O-), 1,95 (40 Н, м, СН2-), 1,68 (3Н, с, СН3-С3=), 1,60 (21Н, м, СН3С=, Z-звено и WE-звено), (12Н, м, СН3С=, Е-звено и WZ-звено). Спектр 31Р-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.:5,1,с.
Пример 7. Получение мононатриевой соли пинопренилфосфата (7)
От конечной реакционной смеси, полученной как в примере 1, отбирают 147 мл, содержавшие исходно 22 г (20 ммоль) пинопренола (1), и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл этанола, прибавляют 200 мл 5%-ного водного раствора NaCl, перемешивают и отгоняют этанол в вакууме. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Воскообразный продукт растворяют в 100 мл хлористого метилена, прибавляют при перемешивании 200 мл этанола и 200 мл 5%-ного водного раствора NaCl и отгоняют в вакууме органические растворители. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Операцию повторяют еще 2 раза. Остаток ополаскивают 20 мл дистиллированной воды и 20 мл этанола, растворяют в 50 мл хлористого метилена, прибавляют 250 мл ацетона, перемешивают и отгоняют хлористый метилен. По достижении прозрачности надосадочной жидкости ее удаляют. Остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена и повторяют вышеуказанную операцию. Воскообразное вещество высушивают в вакууме при 50-60°С и получают 21 г (17 ммоль) мононатриевой соли пинопренилфосфата (6); выход 85%.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 5,30 (1Н, t, J 7,0 Гц, HC2-), 5,05 (15Н, м, СН=), 4,30 (2Н, уш. дд, JH,H=JH,P=6,0, CH2O-), 1,95 (60Н, м, CH2-), 1,68 (3Н, с, СН3-С3=), 1,60 (39Н, м, СН3С=, Z-звено и WZ-звено), 1,51 (9Н, м, СН3С=, Е-звено и WE-звено). Спектр 31Р-ЯМР (CDCl3-CD3OD,5:1); δ, м.д.: 4,3, с.
Пример 8. Получение моноаммониевой соли пинопренилфосфата (8)
От конечной реакционной смеси, полученной как в примере 1, отбирают 5,8 мл, содержавшие исходно 0,90 г (0,80 ммоль) пинопренола (1), и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 10 мл хлористого метилена и 20 мл метанола, прибавляют 20 мл 5%-ного водного раствора NH4Cl, перемешивают, и органические растворители отгоняют в вакууме. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Воскообразный продукт растворяют в 10 мл хлористого метилена, прибавляют при перемешивании 20 мл метанола и 20 мл 5%-ного водного раствора NH4C1 и отгоняют в вакууме органические растворители. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Операцию повторяют еще 2 раза. Остаток ополаскивают 3 мл дистиллированной воды и 3 мл метанола, растворяют в 5 мл пентана, прибавляют 25 мл ацетона, перемешивают и отгоняют пентан. По достижении прозрачности надосадочной жидкости ее удаляют. Остаток растворяют в 5 мл пентана и повторяют вышеуказанную операцию. Воскообразное вещество высушивают в вакууме и получают 0,88 г (0,72 ммоль) моноаммониевой соли пинопренилфосфата (7); выход 90%.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1)); δ, м.д.: 5,30 (1Н, t, J 7,0 Гц, HC2=), 5,05 (15H, м, СН=), 4,30 (2Н, дд, JH,H=JH,P=6,0, CH2O-), 1,95 (60H, м, CH2-), 1,68 (3Н, с, СН3-С3=), 1,60 (39Н, м, СН3С=, Z-звено и WZ-звено), 1,51 (9Н, м, СН3С=, Е-звено и WE-звено). Спектр 31Р-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 1,8 (0,96 Р, с, пинопренилфосфат), - 6,1 (0,02Р, уш.д., Рα, пинопренилдифосфат), - 7,9 (0,02Р, уш.д., Pβ, пинопренилдифосфат).
Пример 9. Получение моно(диметилгидроксиэтил)аммониевой соли пинопренилфосфата (9)
От конечной реакционной смеси, полученной как в примере 1, отбирают 1,47 мл, содержавшие исходно 0,22 г (0,20 ммоль) пинопренола (1), и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 3,0 мл этанола, прибавляют 4,0 мл 2,5%-ного водного раствора хлористого диметилгидроксиэтиламмония, перемешивают и этанол отгоняют в вакууме. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Воскообразный продукт растворяют в 2,0 мл хлористого метилена, прибавляют при перемешивании 3,0 мл этанола и 4,0 мл 2,5%-ного водного раствора хлористого диметилгидроксиэтиламмония и отгоняют в вакууме органические растворители. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Остаток ополаскивают 2 мл дистиллированной воды и 2 мл этанола, растворяют в 1,0 мл диэтилового эфира, прибавляют 10 мл ацетона, перемешивают и отгоняют эфир. По достижении прозрачности надосадочной жидкости ее удаляют. Остаток растворяют в 1,0 мл эфира и повторяют вышеуказанную операцию. Воскообразное вещество высушивают в вакууме при 50-60°С и получают 0,23 г (0,18 ммоль) моно(диметилгидроксиэтил)аммониевой соли пинопренилфосфата (9); выход 90%.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 5,29 (1Н, t, J 7,0 Гц, HC2=), 5,04 (15Н, м, СН=), 4,32 (2Н, дд, JH,H=JH,P=6,0, CH2O-), 3,90 (6H, с, CH3N-), 3,25 (2Н, м, CH2N-), 1,92 (60 Н, м, CH2-), 1,68 (3Н, с, СН3-С3=), 1,60 (39Н, м, СН3С=, Z-звено и WZ-звено), 1,51 (9Н, м, СН3С=, Е-звено и WE-звено). Спектр 31Р-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 1,5 (0,95Р, с, пинопренилфосфат), - 8,6 (0,025Р, уш.д., Рα, пинопренилдифосфат), - 9,4 (0,025Р, уш.д., Рβ, пинопренилдифосфат).
Пример 10. Получение мононатриевой соли 2,3-дигидропинопренилфосфата (10)
Реакционную смесь, полученную в примере 2, упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1 мл изопропанола, прибавляют 5 мл 5%-ного водного раствора NaCl, перемешивают и отгоняют изопропанол в вакууме. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Воскообразный продукт растворяют в 1 мл хлористого метилена, прибавляют при перемешивании 1 мл изопропанола и 5 мл 5%-ного водного раствора NaCl и отгоняют в вакууме органические растворители. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Операцию повторяют еще 2 раза. Остаток ополаскивают 1 мл дистиллированной воды и 1 мл спирта, растворяют в 0,5 мл хлористого метилена, прибавляют 5 мл ацетона, перемешивают и отгоняют хлористый метилен. По достижении прозрачности надосадочной жидкости ее удаляют. Остаток растворяют в 0,5 мл хлористого метилена и повторяют вышеуказанную операцию. Воскообразные вещества высушивают в вакууме при 50-60°С и получают 0,100 г (0,083 ммоль) мононатриевой соли 2,3-дигидропинопренилфосфата (10); выход 83%.
Спектр 1H-ЯМР (CCl4-CD3OD, 2:1); δ, м.д.: 5,00 (15Н, м, СН=), 3,95 (2Н, м, CH2O-), 1,97 (58Н, м, СН2-), 1,60 (39Н, м, СН3О, Z-звено и WZ-звено), 1,53 (9Н, м, СН3С=, Е-звено и WE-звено), 1,37-1,04 (5Н, СН-С3, СН2-С2 и СН2-С4), 0,83 (3Н, д, JH,H 6,0 Гц, СН3-С3). Спектр 31Р-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 4,3, с.
Пример 11. Получение мононатриевой соли морапренилфосфата (11)
От конечной реакционной смеси, полученной как в примере 3, отбирают 153 мл, содержавшие исходно 15,3 г (20 ммоль) морапренола (3), и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл этанола, прибавляют 200 мл 5%-ного водного раствора NaCl, перемешивают и отгоняют этанол в вакууме. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Воскообразный продукт растворяют в 100 мл хлористого метилена, прибавляют при перемешивании 200 мл этанола и 200 мл 5%-ного водного раствора NaCl и отгоняют в вакууме органические растворители. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Операцию повторяют еще 2 раза. Остаток ополаскивают 20 мл дистиллированной воды и 20 мл спирта, растворяют в 100 мл хлористого метилена, прибавляют 250 мл ацетона, перемешивают и отгоняют хлористый метилен. По достижении прозрачности надосадочной жидкости ее удаляют, остаток растворяют в 100 мл хлористого метилена и повторяют вышеуказанную операцию. Воскообразное вещество высушивают в вакууме при 50-60°С и получают 15,1 г (17,4 ммоль) мононатриевой соли морапренилфосфата (11); выход 87%.
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 5,30 (1Н, t, J 7,0 Гц, HC2=), 5,05 (10Н, м, СН-), 4,30 (2Н, уш. дд, JH,H=JH,P=6,0, CH2O-), 1,95 (40 Н, м, СН2-), 1,68 (3Н, с, СН3-С3=), 1,60 (21Н, м, СН3С=, Z-звено и WZ-звено), 1,53 (12Н, м, СН3С=, Е-звено и WE-звено). Спектр 13Р-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 4,1,с.
Пример 12. Моноаммониевая соль морапренилфосфата (12)
От конечной реакционной смеси, полученной как в примере 3, отбирают 153 мл, содержавшие исходно 15,3 г (20 ммоль) морапренола (3), и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл этанола, прибавляют 200 мл 5%-ного водного раствора NH4Cl, перемешивают и отгоняют этанол в вакууме. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Воскообразный продукт растворяют в 100 мл хлористого метилена, прибавляют при перемешивании 200 мл этанола и 200 мл 5%-ного водного раствора NH4Cl и отгоняют в вакууме органические растворители. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Операцию повторяют еще 2 раза. Остаток ополаскивают 20 мл дистиллированной воды и 20 мл спирта, растворяют в 100 мл хлористого метилена, прибавляют 250 мл ацетона, перемешивают и отгоняют хлористый метилен. По достижении прозрачности надосадочной жидкости ее удаляют. Остаток растворяют в 100 мл хлористого метилена и повторяют вышеуказанную операцию. Воскообразное вещество высушивают в вакууме и получают 15,1 г (17,4 ммоль) моноаммониевой соли морапренилфосфата (12); выход 87%.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 5,30 (1Н, t, J 7,0 Гц, НС2=), 5,05 (10Н, м, СН=), 4,30 (2Н, дд, JH,H=JH,P=6,0, CH2O-), 1,95 (40 Н, м, СН2-), 1,68 (3Н, с, СН3-С3=), 1,60 (21Н, м, СН3С-, Z-звено и WZ-звено), 1,52 (12Н, м, СН3С=, Е-звено и WE-звено). Спектр 31Р-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.:1,6 (0,95 Р, с, морапренилфосфат), - 6,2 (0,025Р, уш.д., Рα, морапренилдифосфат), - 7,8 (0,025, уш.д., Рβ, морапренилдифосфат).
Пример 13. Получение магниевой соли морапренилфосфата (13)
От конечной реакционной смеси, полученной как в примере 3, отбирают 15,3 мл, содержавшие исходно 1,53 г (2 ммоль) морапренола (3), и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл этанола, прибавляют 20 мл 2,5%-ного водного раствора MgSO4, перемешивают и отгоняют этанол в вакууме. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Воскообразный продукт растворяют в 10 мл хлористого метилена, прибавляют при перемешивании 20 мл этанола и 20 мл 2,5%-ного водного раствора MgSO4 и отгоняют в вакууме органические растворители. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Остаток ополаскивают 5 мл дистиллированной воды и 5 мл этанола, растворяют в 5 мл хлористого метилена, прибавляют 25 мл ацетона, перемешивают и отгоняют хлористый метилен. По достижении прозрачности надосадочной жидкости ее удаляют, остаток растворяют в 5 мл хлористого метилена и повторяют вышеуказанную операцию. Воскообразное вещество высушивают в вакууме при 50-60°С и получают 1,56 г (1,8 ммоль) магниевой соли морапренилфосфата (13); выход 90%.
Спектр 1Н-ЯМР (CDCl3); δ, м.д.: 5,14 (10Н, м, СН=), 2,12 (38Н, м, СН2-), 1,70 (21Н, м, СН3О, Z-звено и WZ-звено), 1,61 (12Н, м, СН3C=, Е-звено и WE-звено). Спектр 31Р-ЯМР (CDCl3); δ, м.д.: 1,3 (очень уширенный синглет очень малой интенсивности).
Пример 14. Получение мононатриевой соли бетулапренилфосфата (14)
От конечной реакционной смеси, полученной как в примере 4, отбирают 30 мл, содержавшие исходно 2,65 г (5,3 ммоль) бетулапренола (4), и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл метанола, прибавляют 40 мл 5%-ного водного раствора NaCl, перемешивают и отгоняют метанол в вакууме. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Воскообразный продукт растворяют в 20 мл диэтилового эфира, прибавляют при перемешивании 20 мл метанола и 40 мл 5%-ного водного раствора NaCl и отгоняют в вакууме органические растворители. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Операцию повторяют еще 2 раза. Остаток ополаскивают 10 мл дистиллированной воды и 10 мл метанола, растворяют в 20 мл эфира, прибавляют 50 мл ацетона, перемешивают и отгоняют эфир. По достижении прозрачности надосадочной жидкости ее удаляют. Остаток растворяют в 20 мл эфира и повторяют вышеуказанную операцию. Воскообразное вещество высушивают в вакууме при 50-60°С и получают 2,71 г (4,5 ммоль) мононатриевой соли бетулапренилфосфата (14); выход 85%.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 5,31 (1Н, t, J 7,0 Гц, HC2=), 5,04 (6Н, м, СН=), 4,28 (2Н, уш.дд, JH,H=JH,P=6,0, CH2O-), 2,02 (24 Н, м, СН2-), 1,67 (3Н, с, СН3-С3=), 1,59 (12Н, м, СН3С=, Z-звено и WZ-звено), 1,51 (9Н, м, СН3С=, Е-звено и WE-звено). Спектр 31Р-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.:4,3,с.
Пример 15. Получение моноаммониевой соли бетулапренилфосфата (15)
От конечной реакционной смеси, полученной как в примере 4, отбирают 30 мл, содержавшие исходно 2,65 г (5,3 ммоль) бетулапренола (4), и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл этанола, прибавляют 40 мл 5%-ного водного раствора NH4Cl, перемешивают и отгоняют этанол в вакууме. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Воскообразный продукт растворяют в 20 мл хлористого метилена, прибавляют при перемешивании 20 мл этанола и 40 мл 5%-ного водного раствора NH4C1 и отгоняют в вакууме органические растворители. По охлаждении до комнатной температуры и достижении полной прозрачности водной фазы ее удаляют. Операцию повторяют еще 2 раза. Остаток ополаскивают 10 мл дистиллированной воды и 10 мл этанола, растворяют в 20 мл хлористого метилена, прибавляют 50 мл ацетона, перемешивают и отгоняют хлористый метилен. По достижении прозрачности надосадочной жидкости ее удаляют. Остаток растворяют в 20 мл хлористого метилена и повторяют вышеуказанную операцию. Воскообразное вещество высушивают в вакууме и получают 2,90 г (4,8 ммоль) моноаммониевой соли бетулапренилмонофосфата (14); выход 90%.
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 5,31 (1Н, t, J 7,0 Гц, HC2=), 5,04 (6Н, м, СН=), 4,28 (2Н,дд, JH,H=JH,P=6,0, CH2O-), 2,02 (24 Н, м, CH2-), 1,67 (3Н, с, СН3-С3=), 1,61 (12Н, м, СН3С=, Z-звено и WE-звено), 1,52 (9Н, м, СН3С=, Е-звено и WE-звено). Спектр 31Р-ЯМР (CDCl3-CD3OD, 5:1); δ, м.д.: 1,8 (0,96 Р, с, бетулапренилфосфат), - 6,1 (0,02Р, уш.д., Рα, бетулапренилдифосфат), - 7,9 (0,02Р, уш.д., Рβ, бетулапренилдифосфат).
Пример 16 (сравнительный со способом ближайшего аналога). Получение морапренилфосфата
Морапренол (α-ненасыщенный С55-полипренол из листьев шелковицы, 100 мг, 0,13 ммоль) растворяют в 0,5 мл (5 ммоль) трихлорацетонитрила и прибавляют при встряхивании 1,2 мл раствора моно-(тетра-н-бутиламмоний)-фосфата (0,54 ммоль) в абсолютном ацетонитриле. Через 10 мин растворители удаляют в вакууме, 2 раза отгоняют от остатка по 1 мл толуола. Остаток растворяют в 1,5 мл тетрагидрофурана и прибавляют 0,3 мл 25%-ного аммиака. Через 10-15 мин прибавляют 5 мл толуола и 5 мл метанола. Перемешивают, дают отстояться, надосадочную жидкость отделяют, осадок промывают дважды смесью толуол-метанол, 1:1. Раствор и промывную жидкость упаривают досуха, 2 раза с 3 мл пропанола для удаления толуола, растворяют в 1 мл пропанола и постепенно при встряхивании прибавляют 40 мл дистиллированной воды. К раствору прибавляют 30 мг (0,265 ммоль) 4-диметиламинопиридина и кипятят 8 ч с обратным холодильником. Прибавляют при охлаждении 60 мл пропанола, упаривают досуха на роторном испарителе, остаток растворяют в смеси хлороформ-метанол, 2:1 (30 мл) и перемешивают 1 ч с избытком Дауэкса 50×8 (Py+). Смолу отфильтровывают, промывают этой же смесью растворителей, прибавляют 0,5 мл 25%-ного аммиака и упаривают раствор досуха. Остаток растворяют в толуоле и через 3 ч при 4°С осадок удаляют. Толуольный раствор упаривают, остаток растворяют в 50 мл смеси хлороформ-метанол, 2:1, наносят на колонку с DEAE-целлюлозой DE-52 (ОАс-), 1×10 см, уравновешенную той же смесью растворителей, промывают колонку 30 мл этой смеси и 30 мл метанола и элюируют целевой продукт 40 мМ раствором ацетата аммония в метаноле (50 мл). Продукт однороден по ТСХ в системе хлороформ-метанол-вода, 60:25:4, отношение кислотолабильного фосфата и полипренола составляет 1,05:1 (теоретически 1:1). Выход 0,11 ммоль (85%).
Таким образом, из вышесказанного очевидно, что предложенный способ получения полипренилфосфатов значительно проще, технологичнее и экономичнее способа по ближайшему аналогу. Он может быть применен как в микро-, так и в макромасштабах, в том числе в масштабах, необходимых для разработки и производства лекарственных препаратов нового поколения, содержащих ряд физиологически и терапевтически приемлемых солей указанных соединений в качестве активных ингредиентов.
Claims (20)
1. Способ получения полипренилфосфатов, имеющих общую структурную формулу:
где каждое изопреновое звено содержит 5 атомов углерода, W означает ω-концевое изопреновое звено, Т означает транс-изопреновое звено, С означает цис-изопреновое звено, S означает 2,3-дигидроизопреновое звено, а=0-10, b=0-39, с=0-1, a+b+c=4-40, X означает группу формулы ОРO3ММ', причем М и М' являются одинаковыми или разными и представляют собой катион водорода или одновалентный неорганический или органический катион, либо М и М' вместе являются двухвалентным неорганическим катионом,
заключающийся в том, что:
- осуществляют реакцию фосфорилирования соответствующего полипренола или смеси олигомергомологов указанной формулы, где X означает гидроксигруппу, замещенной аммониевой солью фосфорной кислоты в присутствии конденсирующего агента в среде первого апротонного органического растворителя; и
- обрабатывают реакционную смесь экстракцией и осаждением, выделяя полипренилфосфат в виде его моно- или дизамещенных солей с одновалентными неорганическими или органическими катионами или солей с двухвалентными неорганическими катионами.
где каждое изопреновое звено содержит 5 атомов углерода, W означает ω-концевое изопреновое звено, Т означает транс-изопреновое звено, С означает цис-изопреновое звено, S означает 2,3-дигидроизопреновое звено, а=0-10, b=0-39, с=0-1, a+b+c=4-40, X означает группу формулы ОРO3ММ', причем М и М' являются одинаковыми или разными и представляют собой катион водорода или одновалентный неорганический или органический катион, либо М и М' вместе являются двухвалентным неорганическим катионом,
заключающийся в том, что:
- осуществляют реакцию фосфорилирования соответствующего полипренола или смеси олигомергомологов указанной формулы, где X означает гидроксигруппу, замещенной аммониевой солью фосфорной кислоты в присутствии конденсирующего агента в среде первого апротонного органического растворителя; и
- обрабатывают реакционную смесь экстракцией и осаждением, выделяя полипренилфосфат в виде его моно- или дизамещенных солей с одновалентными неорганическими или органическими катионами или солей с двухвалентными неорганическими катионами.
2. Способ по п.1, в котором молекулы полипренола содержат не менее 6 изопреновых звеньев или не менее 30 атомов углерода.
3. Способ по п.2, в котором молекулы полипренола содержат от 6 до 20 изопреновых звеньев или от 30 до 100 атомов углерода.
4. Способ по п.1, в котором в качестве замещенной аммониевой соли фосфорной кислоты используют либо дигидрофосфаты, выбранные из группы, состоящей из дигидрофосфата диизопропилэтиламмония, дигидрофосфата тетраметиламмония, дигидрофосфата тетраэтиламмония, дигидрофосфата тетрабутиламмония и дигидрофосфата цетилтриметиламмония, либо гидрофосфат бис(диизопропилэтиламмония).
5. Способ по п.4, в котором в качестве замещенной аммониевой соли фосфорной кислоты используют дигидрофосфат тетрабутиламмония.
6. Способ по п.1, в котором в качестве конденсирующего агента используют трихлорацетонитрил или дициклогексилкарбодиимид.
7. Способ по п.6, в котором выбирают молярное отношение реагентов так, что на 1 моль-экв. полипренола приходится от 0,1 до 10 моль-экв. замещенной аммониевой соли фосфорной кислоты и от 0,1 до 10 моль-экв. трихлорацетонитрила.
8. Способ по п.7, в котором упомянутое молярное соотношение полипренола, замещенной аммониевой соли фосфорной кислоты и трихлорацетонитрила близко к 1:1:1.
9. Способ по п.1, в котором в качестве первого апротонного органического растворителя используют растворитель из группы, состоящей из бензола, толуола, хлористого метилена, хлороформа, диметилформамида, или смеси одного из этих растворителей с ацетонитрилом.
10. Способ по п.1, в котором упомянутый полипренилфосфат выделяют в виде его дизамещенной соли с одновалентным катионом в ходе выполнения этапов, на которых:
- отгоняют первый апротонный органический растворитель из реакционной смеси или ее части;
- удаляют водорастворимые примеси из полученного в результате упомянутой отгонки остатка путем экстракции в системе первый органический растворитель - вода;
- отгоняют органическую фазу, остаток растворяют в спирте;
- осаждают неочищенную дизамещенную соль полипренилфосфата обработкой раствором соли одновалентного металла и гидроксида этого одновалентного металла в спирте;
- последовательно экстрагируют нефосфорилированные соединения спиртом и вторым апротонным органическим растворителем, в котором не растворяется соль полипренилфосфата; и
- получают дизамещенную соль полипренилфосфата со степенью чистоты не ниже 95 мас.%.
- отгоняют первый апротонный органический растворитель из реакционной смеси или ее части;
- удаляют водорастворимые примеси из полученного в результате упомянутой отгонки остатка путем экстракции в системе первый органический растворитель - вода;
- отгоняют органическую фазу, остаток растворяют в спирте;
- осаждают неочищенную дизамещенную соль полипренилфосфата обработкой раствором соли одновалентного металла и гидроксида этого одновалентного металла в спирте;
- последовательно экстрагируют нефосфорилированные соединения спиртом и вторым апротонным органическим растворителем, в котором не растворяется соль полипренилфосфата; и
- получают дизамещенную соль полипренилфосфата со степенью чистоты не ниже 95 мас.%.
11. Способ по п.10, в котором в качестве первого органического растворителя в упомянутой системе органический растворитель - вода применяют вещество, выбранное из группы, состоящей из петролейного эфира, бензола, толуола, хлороформа, хлористого метилена, бутанола, изоамилового спирта или их смеси.
12. Способ по п.10, в котором в качестве упомянутого спирта при упомянутом осаждении и экстрагировании применяют вещество, выбранное из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, изопропанола и их смеси.
13. Способ по п.10, в котором для упомянутого осаждения применяют раствор, содержащий от 1 до 10 мас.%, соединения, выбранного из группы, состоящей из формиата, ацетата, хлорида, бромида или йодида лития, натрия или калия в спирте, и содержащий от 0 до 10 мас.%, гидроксида соответствующего металла.
14. Способ по п.10, в котором в качестве второго апротонного органического растворителя применяют соединение, выбранное из группы, состоящей из ацетонитрила, ацетона и их смеси.
15. Способ по п.1, в котором упомянутый полипренилфосфат выделяют в виде его монозамещенной соли с одновалентным катионом или соли с двухвалентным катионом в ходе выполнения этапов, на которых:
- отгоняют первый апротонный органический растворитель из реакционной смеси или ее части;
- удаляют водорастворимые примеси из полученного в результате упомянутой отгонки остатка обработкой его раствора во втором органическом растворителе водным раствором соли аммония, одно- или двухвалентного металла или органического основания с сильной кислотой с последующей отгонкой упомянутого органического растворителя и удалением водной фазы;
- экстрагируют нефосфорилированные примеси растворением полученного воскообразного остатка в третьем органическом растворителе и прибавлением второго апротонного органического растворителя, в котором нерастворима соль полипренилфосфата, с последующей отгонкой третьего органического растворителя и одновременным осаждением целевого продукта;
- удаляют надосадочную жидкость; и
- получают монозамещенную соль полипренилфосфата или его соль с двухвалентным катионом со степенью чистоты не менее 95 мас.%.
- отгоняют первый апротонный органический растворитель из реакционной смеси или ее части;
- удаляют водорастворимые примеси из полученного в результате упомянутой отгонки остатка обработкой его раствора во втором органическом растворителе водным раствором соли аммония, одно- или двухвалентного металла или органического основания с сильной кислотой с последующей отгонкой упомянутого органического растворителя и удалением водной фазы;
- экстрагируют нефосфорилированные примеси растворением полученного воскообразного остатка в третьем органическом растворителе и прибавлением второго апротонного органического растворителя, в котором нерастворима соль полипренилфосфата, с последующей отгонкой третьего органического растворителя и одновременным осаждением целевого продукта;
- удаляют надосадочную жидкость; и
- получают монозамещенную соль полипренилфосфата или его соль с двухвалентным катионом со степенью чистоты не менее 95 мас.%.
16. Способ по п.15, в котором в качестве второго органического растворителя применяют соединение, выбранное из группы, состоящей из спирта или его смеси с четыреххлористым углеродом, пентаном, гексаном, хлористым метиленом, хлороформом или диэтиловым эфиром.
17. Способ по п.15, в котором упомянутый спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, пропанола, изопропанола и их смеси.
18. Способ по п.15, в котором в качестве упомянутого водного раствора соли применяют водный раствор с концентрацией от 0,5 до 10 мас.%, соединения, выбранного из группы, состоящей из нитрата, бромида, хлорида, сульфата или гидросульфата лития, натрия, калия, аммония, гидроксиэтиламмония, гидроксиэтилдиметиламмония, холина, триэтиламмония или триэтаноламмония в качестве одновалентного катиона, а также кальция, магния, марганца или цинка качестве двухвалентного катиона.
19. Способ по п.15, в котором в качестве упомянутого третьего органического растворителя применяют низкокипящее соединение, выбранное из группы, состоящей из диэтилового эфира, хлористого метилена, пентана, гексана и их смеси.
20. Способ по п.15, в котором в качестве упомянутого второго апротонного органического растворителя применяют соединение, выбранное из группы, состоящей из ацетонитрила, ацетона и их смеси.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011103976A RU2471804C2 (ru) | 2011-02-04 | Способ получения полипренилфосфатов | |
| PCT/RU2011/001034 WO2012108786A2 (ru) | 2011-02-04 | 2011-12-28 | Способ получения полипренилфосфатов |
| US13/982,977 US9133222B2 (en) | 2011-02-04 | 2011-12-28 | Method for producing polyprenyl phosphates |
| EP11858365.7A EP2671886B1 (en) | 2011-02-04 | 2011-12-28 | Method for producing polyprenyl phosphates |
| EA201300888A EA023635B1 (ru) | 2011-02-04 | 2011-12-28 | Способ получения полипренилфосфатов |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011103976A RU2471804C2 (ru) | 2011-02-04 | Способ получения полипренилфосфатов |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011103976A RU2011103976A (ru) | 2012-08-10 |
| RU2471804C2 true RU2471804C2 (ru) | 2013-01-10 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2806867C1 (ru) * | 2022-12-06 | 2023-11-08 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство для профилактики и лечения метаболического синдрома |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LEONID L. ЕТ AL, Acta Biochimica Polonica, 2007, 4, 54, 695-701. ДАНИЛОВ Л.Л. и др. Биоорганическая химия, 1988, 14, 9, 1287-1289. VLADIMIR N. SHIBAEV et al, Glycopeptides and related compounds: synthesis, analysis and applications (D.C.Large and C.D.Warren eds., Marcel Dekker Inc., New York-Basel-Hong Kong), 1997, 427-504. HAJIME NAGANO ET AL, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1997, 70, 1969-1976. HAJIME NAGANO ET AL, Tetrahedron, 1999, 55, 2591-2608. L.L.DANILOV ET AL, FEBS LETTERS, 1981, 131, 2, 310-312. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2806867C1 (ru) * | 2022-12-06 | 2023-11-08 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство для профилактики и лечения метаболического синдрома |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS61171491A (ja) | イノシト−ルトリホスフエ−ト及びその製造方法 | |
| JP2528149B2 (ja) | Ｄ―３，４，５―置換―ミオ―イノシト―ル―１，２，６―トリホスフェ―ト | |
| FR2622193A1 (fr) | Derives d'epipodophyllotoxines glucosides 4'-phosphate leur utilisation et les compositions les contenant | |
| DK170422B1 (da) | Glycokonjugater af N,N'-di(chlorethyl)phosphorsyrediamid | |
| Turcotte et al. | Cytotoxic liponucleotide analogs: I. Chemical synthesis of CDP-diacylglycerol analogs containing the cytosine arabinoside moiety | |
| JPS59501785A (ja) | 燐脂質合成用出発物質としての新規ｄ−マンニツト誘導体 | |
| JP3102798B2 (ja) | イノシトールの誘導体、それを含む製剤及びそれらの使用法 | |
| DE69631542T2 (de) | Neue geranylgeranylderivate, verfahren zu deren herstellung und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| EP0338407B1 (de) | Neue Alkylphosphonoserine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| JPH041759B2 (ru) | ||
| RU2471804C2 (ru) | Способ получения полипренилфосфатов | |
| US4751320A (en) | Phosphoric ester and process for producing same | |
| Brachwitz et al. | Halo lipids. V. Synthesis, nuclear magnetic resonance spectra and cytostatic properties of halo analogues of alkyllysophospholipids | |
| EP2671886B1 (en) | Method for producing polyprenyl phosphates | |
| EP0497234A2 (en) | Phosphatidylinositol analogues, inhibitors of phosphatidyl-inositol-specific phospholipase C | |
| de Almeida et al. | Stereoselective synthesis of inositol mono, bis and trisphosphate analogues from 6-deoxy-d-inositol precursors | |
| US3507854A (en) | Process for preparing thiamine derivatives | |
| Roux et al. | Simple preparation of 1, 2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoric acid and deuterated choline derivatives | |
| US6028209A (en) | Process for the preparation of alkylphosphocholines and the production thereof in pure form | |
| JPH0692424B2 (ja) | リン酸エステルの製造法 | |
| Sizova et al. | Synthesis of a quaternary polyprenyl ammonium salt | |
| JP3171279B2 (ja) | 炭素原子数１４〜１８を有するアルキルホスホコリンの製法及びアルキルホスホコリンの精製法 | |
| JPS63208593A (ja) | リン酸エステルの製造法 | |
| Zhou et al. | A convenient and efficient synthesis of novel cyclic phospholipid analogues containing thio (seleno) phosphate-phosphonate linkages | |
| SU810710A1 (ru) | Способ получени симметричных диза-МЕщЕННыХ пиРОфОСфАТОВ липидНОгО Р дА |