RU2530886C1 - Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием - Google Patents
Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2530886C1 RU2530886C1 RU2013128673/04A RU2013128673A RU2530886C1 RU 2530886 C1 RU2530886 C1 RU 2530886C1 RU 2013128673/04 A RU2013128673/04 A RU 2013128673/04A RU 2013128673 A RU2013128673 A RU 2013128673A RU 2530886 C1 RU2530886 C1 RU 2530886C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- histochrome
- inclusion complex
- water
- cyclodextrin
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Изобретение относится к водорастворимому комплексу включения β-циклодекстрин-гистохром при молярном соотношении указанных компонентов от 1:1 до 3:1, обладающему пролонгированным антиоксидантным действием. Для получения комплекса включения на первом этапе производят смешивание сухого β-циклодекстрина с бидистиллированной водой (DDH2O), производят встряхивание раствора при температуре 55-65°C до полного растворения, после чего осуществляют охлаждение раствора до 37-45°C, на втором этапе в полученный раствор добавляют 1% раствор гистохрома в объеме, необходимом для получения требуемой концентрации, после этого раствор подвергают встряхиванию при 25-45°C в течение 1,5-2 часов. 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к созданию новых форм лекарственных препаратов, в частности касается водорастворимого комплекса включения β-циклодекстрина с гистохромом, обладающего пролонгированной антиоксидантной активностью.
Препарат Гистохром® представляет собой лекарственную форму индивидуального вещества - природного хиноидного пигмента морских беспозвоночных эхинохрома (2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4 нафтохинона, номер государственной регистрации Р №002363/01-2003). Высокая активность гистохрома (ГХ) обусловлена его способностью играть роль активного перехватчика свободных радикалов, а также хелатировать ионы Fe++, инициирующих свободнорадикальное окисление.
Известно использование препарата гистохром для лечения глазных заболеваний [RU 2134107 С1, 10.08.1999]. Гистохром применяется в кардиологии для уменьшения размеров инфаркта миокарда и профилактики реперфузионного поражения миокарда [RU 2137472 С1, 20.09.1999], для лечения геморрагического инсульта [RU 2266737 С1, 27.12.2005]. Препарат внесен в Реестр лекарственных средств, разрешенных к применению в Российской федерации. Фармакотерапевтическая группа: антиоксидантное средство.
Гистохром® выпускается в двух лекарственных формах: «Гистохром® раствор для внутривенного введения, 10 мг/мл» (номер государственной регистрации Р №002363/01-2003) и «Гистохром® раствор для инъекций, 0,2 мг/мл» (номер государственной регистрации Р №002363/02-2003) в ампулах из темного стекла в виде раствора для внутривенного, парабульбарного или субконъюнктивального введения.
При дистрофических заболеваниях сетчатки, диабетической ретинопатии, кровоизлияниях в сетчатку и стекловидное тело требуются интравитреальные инъекции соединений с пролонгированным действием, а при заболеваниях переднего отдела глаза - дистрофиях роговицы, глаукоме и катаракте - требуется применение препарата в виде инсталляций.
Однако при вскрытии ампул гистохром при контакте с кислородом воздуха быстро окисляется, поэтому необходимы новые лекарственные формы гистохрома, позволяющие сохранять его эффективность более длительное время.
Известно использование в качестве компонента, способствующего пролонгации активности соединения, кольцевидного макроциклического лиганда β-циклодекстрина (β-ЦД) [Uekama К., Hirayama F., Irie Т. // Chem. Rev. 1998. - Vol.98, №5. - P.2045-2076; Davis M.E., Brewster V.E. // Nature Rev. 2004. Vol.3. P.1023-1035]. При взаимодействии с другими молекулами β-ЦД образует кавитат - комплекс включения типа «хозяин-гость», в котором он является хозяином комплекса. β-ЦД является нетоксичным природным веществом, применяемым в фармакологии, пищевой и парфюмерной промышленности.
Известно использование β-ЦД в качестве средства, повышающего в 40 раз растворимость и в 10 раз специфическую активность антиаритмического средства на основе N(4)-пропилаймалинбромида, на базе которого разработана новая пероральная и инъекционная лекарственная форма для экстренной помощи [RU 2102984 С1, 27.01.1998].
Описаны новые комплексные соединения α-, β- и γ-циклодекстрина с гидрохлоридом ранитидина при молярном соотношении указанных компонентов от 1:1 до 3:1, которые получают из водных растворов или водных суспензий гидрохлорида ранитидина и циклодекстрина путем удаления воды [RU 2143896 С1, 10.01.2000]. Новые соединения могут быть использованы в качестве антигистаминного средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для лечения избыточной кислотности желудочного сока.
Описан также устойчивый комплекс включения S-омепразол и циклодекстрин с молярным соотношением S-омепразола к циклодекстрину от 1:1,5 до 1:5, эффективные при лечении желудочных заболеваний, связанных с кислотностью, и желудочно-кишечных воспалительных заболеваний животных и человека [RU 2313343 С2, 27.12.2007].
Известно водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетино-β-циклодекстрин, характеризующееся молярным соотношением указанных компонентов 1:1, обладающего Р-витаминозной, капиляропротекторной, антирадикальной, гепатопротекторной и другими видами активности [RU 2396077 С1, 10.08.2010].
В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений о создании комплекса включения β-циклодекстрин-гистохром и его использовании не найдено.
Задачей изобретения является разработка способа получения комплекса включения β-циклодекстрин-гистохром (βЦД-ГХ), обладающего пролонгированным антиоксидантным действием.
Задача решена новым водорастворимым комплексом включения β-циклодекстрин-гистохром при молярном соотношении указанных компонентов от 1:1 до 3:1.
Авторами впервые установлено, что антиоксидант ГХ может взаимодействовать с макроциклическим лигандом β-ЦД с образованием комплекса включения β-циклодекстрин-гистохром. При этом диапазон соотношения компонентов для производства комплекса включения βЦД-ГХ составляет от 1:1 до 3:1.
Технический результат при использовании изобретения - увеличение длительности антиоксидантного эффекта гистохрома за счет формирования комплекса включения β-циклодекстрин-гистохром.
Процесс получения предлагаемого комплекса включения осуществляется в несколько этапов. На первом этапе производят смешивание сухого β-ЦД с бидистиллированной водой (DDH2O). Для ускорения растворения β-ЦД производят встряхивание раствора при температуре 55-65°C. После растворения β-ЦД осуществляют его охлаждение до 37-45°C. На втором этапе в полученный раствор β-ЦД добавляют 1% раствор ГХ в объеме, необходимом для получения требуемой концентрации. В полученном водном растворе конечная концентрация β-ЦД соответствует 15 мМоль, а ГХ - от 5 до 15 мМоль, что соответствует диапазону от 3:1 до 1:1 (таблица). На третьем этапе раствор перемещают в термостат, где проводится его встряхивание в течение 1,5-2 часов при температуре 25-45°C, преимущественно 37°C. Полученный раствор помещают в холодильное оборудование и сохраняют при температуре 4-6°C для дальнейшего использования.
Описываемый изобретением процесс получения комплекса включения β-ЦД с ГХ протекает по следующей формуле:
Изобретение иллюстрируется следующими фигурами: на фиг.1 представлены структуры ГХ и кавитата β-ЦД, образующие комплекс включения β-ЦД с ГХ (βЦД-ГХ); на фиг.2 - ЯМР-спектры кавитата β-ЦД и комплекса включения βЦД-ГХ в различных молярных соотношениях в диапазоне 3,2-5,5 м.д.; на фиг.3 - ЯМР-спектры ГХ и комплекса включения βЦД-ГХ в различных молярных соотношениях в диапазоне 0,75-2,75 м.д.; на фиг.4 - график, демонстрирующий активность перекисного окисления липидов в бидистиллированной воде, растворах гистохрома и комплекса включения βЦД-ГХ в концентрациях 0,5 и 1,0 мМоль каждый.
Образование комплекса включения β-ЦД с ГХ подтверждено спектрами ядерного магнитного резонанса (1Н-ЯМР). Спектры сняты на ЯМР-спектрометре «Bruker AVANCE-400». Растворы βЦД-ГХ различной молярности, β-ЦД и ГХ созданы с использованием оксида дейтерия (D2O).
Анализ спектров показал изменение химических сдвигов протонов (δН) в растворах исходных соединений и полученного комплекса, свидетельствующее об образовании нового соединения. Так, в комплексе включения у сигналов протонов молекулы β-циклодекстрина Н-6' (δ 3,81 м.д.) и Н-5' (δ 3,79 м.д.) отмечается сдвиг в сильное поле (фиг.2, где а - β-ЦД; б - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 3:1; в - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 2,5:1; г - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 2:1; д - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 1,5:1; е - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 1:1). Наиболее заметный сдвиг наблюдается в спектре комплекса включения β-циклодекстрин-гистохром в соотношении 1:1.
Спектр ЯМР 1Н гистохрома позволяет отметить наличие двух основных пиков: триплет CH3-группы δ 1,01 м.д. и квартет CH2-группы δ 2,55 м.д. При этом имеется их дубляж: 0,92 (т, 3 Н, CH3) и 2,34 (к, 2 Н, CH2), обусловленный наличием в водном растворе конформационных изомеров мононатриевых солей гистохрома [В.П. Глазунов, Д.В. Бердышев, В.Л. Новиков // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2010. - №1. - С.44-55]. Параллельно отмечается наличие слабо выраженных пиков, возникших вследствие разрушения 12-18% молекул гистохрома: 3,56 (к, 2 Н, CH2) и 1,09 (т, 3 Н, СН3) (фиг.3, a1 и a2).
При рассмотрении диапазона комплекса включения наблюдается сдвиг сигналов протонов в слабое поле, принадлежащих молекуле гистохрома, в частности этильному заместителю. Величина наблюдаемого сдвига зависит от соотношения молекул β-циклодекстрина и гистохрома в растворе, которая сопровождается модуляцией конформационной изомерии гистохрома, проявляющейся в изменении соотношения пиков CH2- и CH3-групп к друг другу (фиг.3, где a1 и а2 - гистохром; б - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 1:1; в - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 1,5:1; г - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 2:1; е - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 2,5:1; е - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 3:1).
Таким образом, описываемый способ получения позволяет создать комплекс включения βЦД-ГХ.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют описываемый способ получения.
Пример 1. Получение 50 мл комплекса включения β-циклодекстрин с гистохромом в молярном соотношении 2:1.
В 40 мл бидистиллированной воды засыпают 851 мг β-ЦД с помещением раствора в термостат при 55°C и встряхиванием до растворения основной массы. Затем проводят охлаждение раствора комплекса включения β-ЦД до 37°C. Далее добавляют 10 мл 1% гистохрома. Раствор общим объемом 50 мл подвергают встряхиванию при 37-45°C в течение 1,5-2 часов. В завершение раствор охлаждается до 4-6°C.
Пример 2. Получение 200 мл комплекса включения β-циклодекстрин с гистохромом в молярном соотношении 1:1.
В 120 мл бидистиллированной воды засыпают 3,4 г β-ЦД с помещением раствора в термостат при 65°C и встряхиванием до растворения основной массы. Затем проводят охлаждение раствора комплекса включения β-ЦД до 37°C. После этого добавляют 80 мл 1% гистохрома. Раствор общим объемом 200 мл подвергают встряхиванию при 37-45°C в течение 1,5-2 часов. В завершение раствор охлаждается до 4-6°C.
Пример 3. Получение 300 мл комплекса включения β-циклодекстрин с гистохромом в молярном соотношении 3:1.
В 260 мл бидистиллированной воды засыпают 5,07 г β-ЦД с помещением раствора в термостат при 65°C и встряхиванием до растворения основной массы. Затем проводят охлаждение раствора комплекса включения β-ЦД до 37°C. После этого добавляют 40 мл 1% гистохрома. Раствор общим объемом 300 мл подвергают встряхиванию при 37-45°C в течение 1,5-2 часов. В завершение раствор охлаждается до 4-6°C.
Для подтверждения того, что комплекс включения βЦД-ГХ обладает пролонгированной антиоксидантной активностью, проводили сравнительную оценку влияния ГХ и βЦД-ГХ на процессы свободнорадикального окисления. Для этого использовали метод перекисного окисления липидов (ПОЛ), где в качестве липидов использовали водный раствор суспензии липопротеидов яичного желтка. Изучаемые соединения - ГХ и комплекс включения βЦД-ГХ - растворяли в бидистиллированной воде до конечных концентраций (1,0 и 0,5 мМоль ГХ) и добавляли к модельной системе, в которой инициировали процессы ПОЛ.
Антиоксидантную активность оценивали по степени угнетения ПОЛ, в виде светосуммы хемилюминесценции (ХЛ) - свечения, возникающего при взаимодействии свободных радикалов. Процессы свободнорадикального окисления в модельных системах инициировали введением сернокислого железа. ХЛ модельной системы регистрировали в течение 5 минут с помощью хемилюминометра ХЛ-003 [Фархутдинов P.P., Лиховских В.А. Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине. Уфа: Изд-во БГМИ, 1995; 110 с].
Результаты эксперимента, проведенного на 10-е сутки изготовления исследуемых соединений, показали, что бидистиллированная вода, не обладающая антиоксидантной активностью, характеризуется наивысшей светосуммой (14,48 у.е.). В 1,0 и 0,5 мМоль растворах ГХ светосумма составила 7,28 и 7,34 у.е., соответственно. Наименьшей активностью ПОЛ характеризовались растворы комплекса включения βЦД-ГХ: 1,0 мМоль - 0,48 у.е. и 0,5 мМоль - 0,20 у.е. (фиг.4).
Таблица | |||
Соотношение объемов и процентные концентрации β-циклодекстрина и гистохрома, используемые для создания комплексов включения β-циклодекстрин-гистохром требуемых молярных соотношений | |||
Требуемое молярное соотношение растворов β-ЦД: ГХ | β-ЦД | ГХ | Используемое соотношение объемов растворов β-ЦД: ГХ |
1:1 | 2,8% раствор | 1% раствор | 3:2 |
1,5:1 | 2,4% раствор | 1% раствор | 7:3 |
2:1 | 2,1% раствор | 1% раствор | 4:1 |
2,5:1 | 2,0% раствор | 1% раствор | 21:4 |
3:1 | 1,95% раствор | 1% раствор | 13:2 |
Claims (2)
1. Водорастворимый комплекс включения β-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием, характеризующийся молярным соотношением указанных компонентов от 1:1 до 3:1.
2. Комплекс включения по п.1, характеризующийся тем, что для его получения на первом этапе производят смешивание сухого β-циклодекстрина с бидистиллированной водой (DDH2O), производят встряхивание раствора при температуре 55-65°C до полного растворения, после чего осуществляют охлаждение раствора до 37-45°C, на втором этапе в полученный раствор добавляют 1% раствор гистохрома в объеме, необходимом для получения требуемого молярного соотношения, после этого раствор подвергают встряхиванию при 25-45°C в течение 1,5-2 часов.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013128673/04A RU2530886C1 (ru) | 2013-06-24 | 2013-06-24 | Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013128673/04A RU2530886C1 (ru) | 2013-06-24 | 2013-06-24 | Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2530886C1 true RU2530886C1 (ru) | 2014-10-20 |
Family
ID=53381817
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013128673/04A RU2530886C1 (ru) | 2013-06-24 | 2013-06-24 | Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2530886C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2651042C1 (ru) * | 2017-06-05 | 2018-04-18 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Лекарственная форма гистохрома для перорального введения и пролонгированного действия |
RU2800382C1 (ru) * | 2022-12-07 | 2023-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук | Новая лекарственная форма эхинохрома А, способ ее получения и применение |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003011224A2 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Arqule, Inc. | Pharmaceutical compositions containing beta-lapachone, or derivatives or analogs thereof, and methods of using same |
RU2396077C1 (ru) * | 2009-04-27 | 2010-08-10 | Александр Михайлович Коротеев | ВОДОРАСТВОРИМОЕ КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНО-β-ЦИКЛОДЕКСТРИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
-
2013
- 2013-06-24 RU RU2013128673/04A patent/RU2530886C1/ru active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003011224A2 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Arqule, Inc. | Pharmaceutical compositions containing beta-lapachone, or derivatives or analogs thereof, and methods of using same |
RU2396077C1 (ru) * | 2009-04-27 | 2010-08-10 | Александр Михайлович Коротеев | ВОДОРАСТВОРИМОЕ КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНО-β-ЦИКЛОДЕКСТРИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
О.А.Лузина и др. Изучение комплексов включения некоторых терпеноидов с -циклодекстрином методом ЯМР. II Всероссийская конференция "Химия и технология растительных веществ", Казань 24-27 июня 2002 г., стр. 23,24. . . . . * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2651042C1 (ru) * | 2017-06-05 | 2018-04-18 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (ТИБОХ ДВО РАН) | Лекарственная форма гистохрома для перорального введения и пролонгированного действия |
RU2800382C1 (ru) * | 2022-12-07 | 2023-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук | Новая лекарственная форма эхинохрома А, способ ее получения и применение |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5289413B2 (ja) | 水溶性鉄−炭水化物複合体、その製法、及びそれを含有する薬剤 | |
JP2011052226A5 (ru) | ||
UA127034C2 (uk) | Композиція мануронової дикарбонової кислоти | |
Saha et al. | Mechanistic Investigation of Inclusion Complexes of a Sulfa Drug with α-and β-Cyclodextrins | |
Polyakov et al. | Water soluble complexes of carotenoids with arabinogalactan | |
JP2020079249A (ja) | 注射のためのテコビリマットの医薬組成物およびその調製方法 | |
Siddiqui et al. | Synthesis and sensitive detection of doxycycline with sodium bis 2-ethylhexylsulfosuccinate based silver nanoparticle | |
RU2332997C2 (ru) | АНТИМИКРОБНЫЕ КОНСЕРВАНТЫ ДЛЯ ДОСТИЖЕНИЯ МУЛЬТИДОЗОВЫХ РЕЦЕПТУР С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ β-ЦИКЛОДЕКСТРИНОВ ДЛЯ ЖИДКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ | |
CN103204998A (zh) | 一种含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物及其制备方法与应用 | |
Cheng et al. | Recent advances on carbon monoxide releasing molecules for antibacterial applications | |
RU2530886C1 (ru) | Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием | |
Auerbach et al. | Mössbauer Spectroscopic Characterization of Iron (III)–Polysaccharide Coordination Complexes: Photochemistry, Biological, and Photoresponsive Materials Implications | |
RU2414898C1 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения | |
CN113663082A (zh) | 用于急性肾损伤的乙酰半胱氨酸稳定的金纳米簇及其制备方法与应用 | |
KR20090102844A (ko) | 알콜 당-계 완충액을 함유한 옥살리플라틴 약제학적 조성물 | |
JP6872216B2 (ja) | イミノ二酢酸を側鎖に有する親水性高分子及びその使用 | |
Doan et al. | Synthesis, characterization, and antimicrobial activity of a lanthanum complex with a triethylene glycol ligand | |
RU2761210C1 (ru) | Способ получения супрамолекулярного геля, содержащего наночастицы серебра | |
DE102018005078A1 (de) | Verfahren zur Herstellung und Zusammensetzung von stabilisierten Cob(II)alamin- und Cob(II)inamide-Lösungen als Ausgangszubereitungen zur Herstellung von Arzneimitteln, Medizinprodukten, Nahrungsergänzungsmitteln und Kosmetika | |
Sabbagh et al. | Development Metronidazole Nanocomposite as Anti-inflammatory Agent for Athletes using Full Factorial Design. | |
Ding et al. | Atomic-thick porous Pd nanosheets with antioxidant enzyme-like activities and photothermal properties for potential Alzheimer’s disease treatment | |
Aksenova et al. | Photocatalytic properties and structure of chitosan-based porphyrin-containing systems | |
RU2578473C2 (ru) | Средство, обладающее противовоспалительной и антиоксидантной активностью | |
CN109311837A (zh) | 用于由氢氧化亚铁产生麦芽酚铁组合物的方法 | |
US3228836A (en) | Aldehyde complexes of colistin and polymyxin antibiotics |