KR102476954B1 - 3'-시알릴락토오스나트륨염·n수화물의 결정 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 취급하기 쉽고, 상온 및 고온 조건 하에 있어서의 보존 안정성이 높은, 3'-시알릴락토오스(이하, 3SL이라고 한다)의 결정 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은, 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 0∼9의 임의의 숫자를 나타내고, n=0인 경우는 3SL나트륨염·무수물이라고 한다) 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

Description

3'-시알릴락토오스나트륨염·n수화물의 결정 및 그 제조 방법
본 발명은, 예컨대 건강식품, 의약품 또는 화장품 등의 제품, 원료 또는 중간체 등으로서 유용한 3'-시알릴락토오스나트륨염·n수화물 결정(단, n은 0∼9의 임의의 숫자를 나타내고, n=0인 경우는, 3'-시알릴락토오스나트륨염·무수물이라고 한다) 및 상기 결정의 제조 방법에 관한 것이다.
3'-시알릴락토오스[O-(N-아세틸-α-뉴라미노실)-(2→3)-O-β-D-갈락토피라노실-(1→4)-D-글루코오스](이하, 3SL이라고 한다)는, 시알산과 락토오스가 결합한 산성 올리고당이며, 예컨대 건강식품, 의약품 또는 화장품 등의 제품, 원료 또는 중간체 등으로서 유용하다.
3SL은 인간 모유에 포함되는 중요한 올리고당의 하나이며, 바이러스나 세균에 대한 감염 방어 작용이나 유산균 증식 활성과 같은 생리 활성이 있다고 여겨지고 있다.
3SL의 제조 방법으로서는, 겔 여과 컬럼(비특허문헌 1 및 2), 유사 이동상식 크로마토 분리 장치(특허문헌 1) 등에 의한 정제 방법이 개시되어 있지만, 3SL염 결정의 제조 방법에 관한 기재는 없다. 특허문헌 2에는, 3SL염의 제조 방법이 기재되어 있지만, 이 방법으로는 3SL염의 결정을 취득할 수는 없다.
특허문헌 1: 일본 특허공개 평08-252403호 공보 특허문헌 2: 일본 특허공표 평10-513437호 공보
비특허문헌 1: Carbohydrate Research., Vol. 337, p473, 2002 비특허문헌 2: Apply Microbiol Biotechnol., Vol. 53, p257, 2000
본 발명은, 취급하기 쉽고, 상온 및 고온 조건 하에 있어서의 보존 안정성이 높은, 3SL의 결정 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 이하의 (1)∼(17)에 관한 것이다.
(1) 3'-시알릴락토오스(이하, 3SL이라고 한다)나트륨염·n수화물 결정(단, n은 0∼9의 임의의 숫자를 나타내고, n=0인 경우는 3SL나트륨염·무수물이라고 한다).
(2) n이 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자인 상기 (1)에 기재한 결정.
(3) n이 5.0 또는 8.0인 상기 (2)에 기재한 결정.
(4) 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ°)이 7.2±0.2°, 10.9±0.2°, 22.7±0.2°, 21.2±0.2° 및 9.8±0.2°에 피크를 갖는 상기 (1) 또는 (2)에 기재한 결정.
(5) 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ°)이 또한 23.3±0.2°, 21.8±0.2°, 17.1±0.2°, 17.8±0.2° 및 24.1±0.2°에 피크를 갖는 상기 (4)에 기재한 결정.
(6) 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ°)이 또한 24.7±0.2°, 16.4±0.2°, 25.6±0.2°, 20.9±0.2° 및 23.9±0.2°에 피크를 갖는 상기 (5)에 기재한 결정.
(7) 단결정 X선 구조 해석에 있어서, -173℃에서 측정한 경우, 다음의 개략적 단위포 파라미터: a=11.2942Å; b=13.3269Å; c=24.4525Å; V=3680.5Å3; Z=4;를 가지며, 또한 공간군이 P212121;인 상기 (1) 또는 (2)에 기재한 결정.
(8) n이 0 이상 또한 4보다 작은 임의의 숫자인 상기 (1)에 기재한 결정.
(9) n이 1.4, 2.0 또는 3.5인 상기 (8)에 기재한 결정.
(10) 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ°)이 8.9±0.2°, 17.1±0.2°, 15.5±0.2°, 19.3±0.2° 및 20.9±0.2°에 피크를 갖는 상기 (1) 또는 (8)에 기재한 결정.
(11) 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ°)이 또한 27.4±0.2°, 13.3±0.2°, 22.5±0.2°, 11.8±0.2° 및 23.7±0.2°에 피크를 갖는 상기 (10)에 기재한 결정.
(12) 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ°)이 또한 25.0±0.2°, 10.8±0.2°, 17.9±0.2°, 20.0±0.2° 및 21.8±0.2°에 피크를 갖는 상기 (11)에 기재한 결정.
(13) 나트륨 함유 화합물을 포함하는 3SL의 수용액을 정치 또는 교반함으로써 3SL나트륨염·n수화물 결정을 석출시키는 공정 및 상기 수용액으로부터 3SL나트륨염·n수화물 결정을 채취하는 공정을 포함하는 상기 (2)∼(7) 중 어느 하나에 기재한 결정의 제조 방법[n은 상기 (2)와 동의].
(14) 나트륨 함유 화합물을 포함하는 3SL의 수용액에, 종정(種晶)으로서 3SL나트륨염·n수화물 결정을 첨가하는 공정, 상기 수용액 중에 3SL나트륨염·n수화물 결정을 석출시키는 공정 및 상기 수용액으로부터 3SL나트륨염·n수화물 결정을 채취하는 공정을 포함하는 상기 (2)∼(7) 중 어느 하나에 기재한 결정의 제조 방법[n은 상기 (2)와 동의].
(15) 3SL나트륨염·n수화물 결정을 석출시키는 공정이, 알코올 용액을 첨가 또는 적하함으로써 3SL나트륨염·n수화물 결정을 석출시키는 공정인 상기 (14)에 기재한 제조 방법[n은 상기 (2)와 동의].
(16) 알코올 용액이 C1∼C6의 알코올류로 이루어지는 군에서 선택되는 용액인 상기 (15)에 기재한 제조 방법.
(17) 상기 (2)∼(7) 중 어느 하나에 기재한 결정을 45℃ 이상의 조건으로 20시간 이상 통풍 건조하는 공정 또는 25℃ 이상의 조건으로 48시간 이상 진공 건조하는 공정을 포함하는 상기 (8)∼(12) 중 어느 하나에 기재한 결정의 제조 방법.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 3SL나트륨염·n수화물 결정의 분말 X선 회절의 결과를 나타낸다. 종축은 강도(cps)를, 횡축은 회절각(2θ°)을 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 얻어진 3SL나트륨염·8.0수화물 결정의 분말 X선 회절의 결과를 나타낸다. 종축은 강도(cps)를, 횡축은 회절각(2θ°)을 나타낸다.
도 3은 실시예 2에서 얻어진 3SL나트륨염·8.0수화물 결정의 적외 분광(IR) 분석의 결과를 나타낸다. 종축은 빛의 투과율(%T)을, 횡축은 파수(1/cm)를 나타낸다.
도 4는 실시예 3에서 얻어진 3SL나트륨염·2.0수화물 결정의 분말 X선 회절의 결과를 나타낸다. 종축은 강도(cps)를, 횡축은 회절각(2θ°)을 나타낸다.
도 5는 실시예 5에서 얻어진 3SL나트륨염·5.0수화물 결정의 분말 X선 회절의 결과를 나타낸다. 종축은 강도(cps)를, 횡축은 회절각(2θ°)을 나타낸다.
도 6은 실시예 7에서 얻어진 3SL나트륨염·1.4수화물 결정의 분말 X선 회절의 결과를 나타낸다. 종축은 강도(cps)를, 횡축은 회절각(2θ°)을 나타낸다.
1. 본 발명의 결정
본 발명의 결정은 3SL나트륨염·n수화물(단, n은 0∼9의 임의의 숫자이며, n=0인 경우는 3SL나트륨염·무수물이라고 한다)의 결정이다.
본 발명의 결정이 3SL의 결정인 것은 예컨대 HPLC를 이용한 분석에 의해 확인할 수 있다. HPLC를 이용한 분석에 있어서의 분석 조건으로서는 예컨대 이하의 조건을 들 수 있다.
컬럼: DionexCarboPac(상표) PA1 BioLC(상표), 4x250 mm
가드 컬럼: DionexCarboPac(상표) PA1 BioLC(상표), 4x50 mm
컬럼 온도: 30℃
유속: 1 mL/분
용리액: 0.5 M 수산화나트륨/0.3 M 아세트산나트륨 수용액
결정이 3SL의 결정인 것은 분말 X선 회절 장치를 이용한 분석에 의해서도 확인할 수 있다. 분말 X선 회절에 의한 분석은, 예컨대 분말 X선 회절 장치(XRD) UltimaIV(리가크사 제조)를 사용하고, X선원으로서 CuKα를 이용하여, 부속된 사용설명서에 따라서 행할 수 있다.
3SL의 결정이 나트륨염의 결정인 것은 그 결정 중에 포함되는 나트륨 함량을 측정함으로써 확인할 수 있다. 나트륨 함량은, 예컨대 원자흡광광도계 Z-2310(히타치하이테크놀로지즈사 제조)을 이용하여, 부속된 사용설명서에 따라서 측정할 수 있다.
예컨대, 본 발명의 결정이 1나트륨염의 결정인 것은, 무수물로 환산하여, 상기 결정 중의 나트륨 함량이 통상 3.5±1.5 중량%, 바람직하게는 3.5±1.0 중량%, 가장 바람직하게는 3.5±0.5 중량%임으로써 확인할 수 있다.
본 발명의 결정으로서는, n수화물의 n의 값이 4 이상 또한 9 이하, 바람직하게는 5.0 이상 또한 8.0 이하, 보다 바람직하게는 8.0 또는 5.0, 가장 바람직하게는 8.0인 3SL나트륨염·n수화물의 결정을 들 수 있다.
n수화물의 n의 값이 4 이상 또한 9 이하인 것은, 결정 중의 수분 함량이 통상 9.0∼20.0 중량%임으로써 확인할 수 있다. n의 값이 5.0 이상 또한 8.0 이하인 것은, 마찬가지로 측정한 수분 함량이 통상 12.0∼18.0 중량%임으로써 확인할 수 있다.
결정 중의 수분 함량은 예컨대 칼피셔법에 의해 측정할 수 있다. 칼피셔법에 의한 수분 함량 측정은, 예컨대 자동 수분 측정 장치 AQV-2200(히라누마산교사 제조)을 이용하여, 부속된 사용설명서에 따라서 가열기화법(110∼171℃, 14분)으로 행할 수 있다.
n의 값이 8.0인 것은, 마찬가지로 측정한 수분 함량이 통상 18.0±1.5 중량%임으로써 확인할 수 있다. 또한, n의 값이 5.0인 것은, 마찬가지로 측정한 수분 함량이 통상 12.1±1.5 중량%임으로써 확인할 수 있다.
n수화물의 n의 값이 4 이상 또한 9 이하인 본 발명의 결정으로서는, X선원으로서 CuKα를 이용한 분말 X선 회절에 있어서, 하기 (i)에 기재한 회절각(2θ°)에 피크를 갖는 3SL나트륨염·n수화물 결정이 바람직하고, 하기 (i)에 기재한 회절각(2θ°)에 더하여 추가로 하기 (ii)에 기재한 회절각(2θ°)에 피크를 갖는 3SL나트륨염·n수화물 결정이 보다 바람직하고, 하기 (i) 및 (ii)에 기재한 회절각(2θ°)에 더하여 추가로 하기 (iii)에 기재한 회절각(2θ)에 피크를 갖는 3SL나트륨염·n수화물 결정이 더욱 바람직하다.
(i) 7.2±0.2°, 바람직하게는 7.2±0.1°, 10.9±0.2°, 바람직하게는 10.9±0.1°, 22.7±0.2°, 바람직하게는 22.7±0.1°, 21.2±0.2°, 바람직하게는 21.2±0.1° 및 9.8±0.2°, 바람직하게는 9.8±0.1°
(ii) 23.3±0.2°, 바람직하게는 23.3±0.1°, 21.8±0.2°, 바람직하게는 21.8±0.1°, 17.1±0.2°, 바람직하게는 17.1±0.1°, 17.8±0.2°, 바람직하게는 17.8±0.1° 및 24.1±0.2°, 바람직하게는 24.1±0.1°
(iii) 24.7±0.2°, 바람직하게는 24.7±0.1°, 16.4±0.2°, 바람직하게는 16.4±0.1°, 25.6±0.2°, 바람직하게는 25.6±0.1°, 20.9±0.2°, 바람직하게는 20.9±0.1° 및 23.9±0.2°, 바람직하게는 23.9±0.1°
n수화물의 n의 값이 4 이상 또한 9 이하인 본 발명의 결정으로서는, 보다 구체적으로는, 예컨대 X선원으로서 CuKα를 이용한 분말 X선 회절 패턴이, 도 1에 도시하는 패턴 및 표 1에 나타내는 회절각의 값으로 규정되는 3SL나트륨염·n수화물 결정, 도 2에 도시하는 패턴 및 표 2에 나타내는 회절각의 값으로 규정되는 3SL나트륨염·8.0수화물 결정, 그리고 도 5에 도시하는 패턴으로 규정되는 3SL나트륨염·5.0수화물 결정을 들 수 있다.
또한, 예컨대, 적외 분광(IR) 분석에 제공한 경우, 도 3에 도시하는 적외 흡수 스펙트럼을 보이는 3SL나트륨염·8.0수화물 결정을 들 수 있다.
적외 분광(IR) 분석은, 예컨대 FTIR-8400형(시마즈세이사쿠쇼 제조)을 사용하여, 부속된 사용설명서에 따라서 행할 수 있다. 또한, 예컨대, 단결정 X선 구조 해석에 의해 표 7에 나타내는 값으로 규정되는 3SL나트륨염·8.0수화물 결정을 들 수 있다.
단결정 X선 구조 해석은, 예컨대 R-AXIS RAPD-F(리가크사 제조)를 이용하여, 사용설명서에 따라서 행할 수 있다. 구체적으로는, 예컨대, 3SL나트륨염의 단결정을 회절계에 부착하고, 실온의 대기 중 또는 소정 온도의 불활성 가스 기류 중에서, 소정 파장의 X선을 이용하여 회절 화상을 측정한다. 회절 화상으로부터 산출된 면지수와 회절 강도의 조(組)로부터, 직접법에 의한 구조 결정과 최소제곱법에 의한 구조 정밀화를 행하여, 단결정 구조를 얻는다.
일 실시형태에 있어서, 3SL나트륨염·8.0수화물의 결정 형태는, 대략 이하의 결정 파라미터, 즉: 단결정 X선 구조 해석에 있어서, 대략 -173℃에서 측정한 경우, 단위 격자 치수: a=11.2942Å; b=13.3269Å; c=24.4525Å; V=3680.5Å3; Z=4;를 가지고, 계산 밀도(Dcalc, gcm-3)가 1.443 gcm-3이며; 또한 공간군이 P212121;인 단결정 X선 결정학적 해석 결과를 보이는 것이 바람직하다.
또한, 일 실시형태에 있어서, 3SL나트륨염·8.0수화물의 결정 형태는 식 Na+·(C23H38NO19)-·8H2O으로 나타내어지는 것이 바람직하다.
n수화물의 n의 값이 0 이상 또한 4보다 작고, 바람직하게는 1 이상 또한 3.5이하, 보다 바람직하게는 2.0, 3.5 또는 1.4인 3SL나트륨염·n수화물의 결정도 또한 본 발명의 결정이다.
n수화물의 n의 값이 0 이상 또한 4보다 작은 것은, 예컨대, 칼피셔법을 이용하여 측정한 수분 함량이 통상 0∼10.0 중량%임으로써 확인할 수 있다. n의 값이 1 이상 또한 3.5 이하인 것은, 마찬가지로 측정한 수분 함량이 통상 2.0∼9.0 중량%임으로써 확인할 수 있다. 칼피셔법에 의한 수분 함량 측정은 상기와 같은 방법으로 행할 수 있다.
n의 값이 2.0인 것은, 마찬가지로 측정한 수분 함량이 통상 5.2±1.5 중량%임으로써 확인할 수 있다. 또한, n의 값이 3.5인 것은, 마찬가지로 측정한 수분 함량이 통상 8.8±1.5 중량%임으로써 확인할 수 있다. 또한, n의 값이 1.4인 것은, 마찬가지로 측정한 수분 함량이 통상 3.7±1.5 중량%임으로써 확인할 수 있다.
n수화물의 n의 값이 0 이상 또한 4보다 작은 본 발명의 결정으로서는, X선원으로서 CuKα를 이용한 분말 X선 회절에 있어서, 하기 (iv)에 기재한 회절각(2θ°)에 피크를 갖는 3SL나트륨염·n수화물 결정이 바람직하고, 하기 (iv)에 기재한 회절각(2θ°)에 더하여 추가로 하기 (v)에 기재한 회절각(2θ°)에 피크를 갖는 3SL나트륨염·n수화물 결정이 보다 바람직하고, 하기 (iv) 및 (v)에 기재한 회절각(2θ°)에 더하여 추가로 하기 (vi)에 기재한 회절각(2θ°)에 피크를 갖는 3SL나트륨염·n수화물 결정이 더욱 바람직하다.
(iv) 8.9±0.2°, 바람직하게는 8.9±0.1°, 17.1±0.2°, 바람직하게는 17.1±0.1°, 15.5±0.2°, 바람직하게는 15.5±0.1°, 19.3±0.2°, 바람직하게는 19.3±0.1° 및 20.9±0.2°, 바람직하게는 20.9±0.1°
(v) 27.4±0.2°, 바람직하게는 27.4±0.1°, 13.3±0.2°, 바람직하게는 13.3±0.1°, 22.5±0.2°, 바람직하게는 22.5±0.1°, 11.8±0.2°, 바람직하게는 11.8±0.1° 및 23.7±0.2°, 바람직하게는 23.7±0.1°
(vi) 25.0±0.2°, 바람직하게는 25.0±0.1°, 10.8±0.2°, 바람직하게는 10.8±0.1°, 17.9±0.2°, 바람직하게는 17.9±0.1°, 20.0±0.2°, 바람직하게는 20.0±0.1° 및 21.8±0.2°, 바람직하게는 21.8±0.1°
n수화물의 n의 값이 0 이상 또한 4보다 작은 본 발명의 결정으로서는, 보다 구체적으로는, X선원으로서 CuKα를 이용한 분말 X선 회절 패턴이, 도 4에 도시하는 패턴 및 표 6에 나타내는 회절각의 값으로 규정되는 3SL나트륨염·2.0수화물 결정, 그리고 도 6에 도시하는 패턴으로 규정되는 3SL나트륨염·1.4수화물 결정을 들 수 있다.
2. 본 발명의 결정의 제조 방법
본 발명의 결정의 제조 방법은 이하의 2-1∼2-3에 기재한 제조 방법이다.
2-1. 본 발명의 결정의 제조 방법 1
상기 1의 n수화물의 n의 값이 4 이상 또한 9 이하인 본 발명의 결정의 제조 방법으로서는, 나트륨 함유 화합물을 포함하는 3SL의 수용액을 정치 또는 교반함으로써, 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 석출시키는 공정 및 상기 수용액으로부터 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 채취하는 공정을 포함하는 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)의 제조 방법을 들 수 있다.
n수화물의 n의 값으로서는, 바람직하게는 5.0 이상 또한 8.0 이하, 가장 바람직하게는 8.0을 들 수 있다. 3SL나트륨염의 수용액에 함유되는 3SL은, 발효법, 효소법, 천연물로부터의 추출법, 화학합성법 등의 어느 제조 방법에 의해서 제조된 것이라도 좋다.
3SL의 수용액에 결정화의 장해가 되는 고형물이 포함되어 있는 경우에는, 원심 분리, 여과 또는 세라믹 필터 등을 이용하여 고형물을 제거할 수 있다.
또한, 3SL의 수용액에 결정화의 장해가 되는 수용성의 불순물이나 염이 포함되어 있는 경우에는, 이온 교환 수지 등을 충전한 컬럼에 상기 수용액을 통과시키거나 하여 수용성의 불순물이나 염을 제거할 수 있다.
또한, 3SL의 수용액에 결정화의 장해가 되는 소수성의 불순물이 포함되는 경우에는, 합성 흡착 수지나 활성탄 등을 충전한 컬럼에 상기 수용액을 통과시키거나 하여 소수성의 불순물을 제거할 수 있다.
상기 수용액은, 3SL의 농도가 통상 450 g/kg 이상, 바람직하게는 500 g/kg 이상, 보다 바람직하게는 550 g/kg 이상, 가장 바람직하게는 600 g/kg 이상이 되도록 조정할 수 있다. 상기 수용액의 농도를 상기 농도로 하기 위해서, 상기 수용액을 가열농축법 또는 감압농축법 등의 일반적인 농축 방법에 의해 농축할 수 있다.
나트륨 함유 화합물로서는, 예컨대, 수산화나트륨과 같은 염기성 화합물, 또는 나트륨의 탄산화물, 나트륨의 황산화물, 나트륨의 질산화물 혹은 나트륨의 염화물과 같은 중성염을 들 수 있다. 중성염으로서는, 구체적으로는 탄산나트륨, 황산나트륨, 질산나트륨 또는 염화나트륨을 들 수 있다.
나트륨 함유 화합물로서 염기성 화합물을 이용하는 경우, 이 염기성 화합물을 사용하여 3SL의 수용액의 pH를 조정함으로써, pH가 통상 3.0∼9.0, 바람직하게는 4.5∼8.5, 가장 바람직하게는 5.5∼8.0인 나트륨 함유 화합물을 포함하는 3SL의 수용액을 취득할 수 있다.
상기 수용액을 정치 또는 교반함으로써, 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 석출시킬 수 있다. 정치 또는 교반하는 온도로서는 통상 0∼40℃, 바람직하게는 5∼35℃, 가장 바람직하게는 10∼30℃를 들 수 있다. 정치 또는 교반에 요하는 시간으로서는 통상 2∼72시간, 바람직하게는 3∼60시간, 가장 바람직하게는 5∼48시간을 들 수 있다.
상기한 것과 같이 하여 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 석출시킨 후, 추가로 석출한 결정을 통상 1∼48시간, 바람직하게는 1∼24시간, 가장 바람직하게는 1∼12시간 숙성시킬 수 있다.
석출한 결정을 숙성시킨다는 것은, 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 석출시키는 공정을 정지하고, 결정을 성장시키는 것을 말한다. 결정을 숙성시킨 후에는, 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 석출시키는 공정을 재개하여도 좋다.
결정을 성장시킨다는 것은, 석출한 결정을 바탕으로 하여 결정을 증대시키는 것을 말한다. 결정의 숙성은, 결정을 성장시키는 것을 주된 목적으로 하여 행하지만, 결정의 성장과 동시에 새로운 결정의 석출이 일어나고 있어도 좋다.
3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 채취하는 방법으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 예컨대, 여취(濾取), 가압 여과, 흡인 여과, 원심 분리 등을 들 수 있다. 또한 결정에의 모액(母液)의 부착을 저감하여 결정의 품질을 향상시키기 위해서, 결정을 채취한 후, 적절하게 결정을 세정할 수 있다.
결정 세정에 이용하는 용액에 특별히 제한은 없지만, 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, n-프로판올, 이소프로필알코올 및 이들로부터 선택되는 1 종류 또는 복수 종류를 임의의 비율로 혼합한 용액을 이용할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어진 젖은 결정을 건조시킴으로써, 본 발명의 결정을 취득할 수 있다. 건조 조건으로서는, 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)의 형태를 유지할 수 있는 방법이라면 어느 것이라도 좋으며, 예컨대, 감압 건조, 진공 건조, 유동층 건조, 통풍 건조 등을 들 수 있다.
건조 온도로서는, 상기 결정의 형태를 유지할 수 있으며 또한 부착 수분이나 용매를 제거할 수 있는 범위라면 어느 것이라도 좋지만, 바람직하게는 40℃ 이하, 보다 바람직하게는 35℃ 이하, 가장 바람직하게는 30℃ 이하를 들 수 있다. 건조에 요하는 시간으로서는, 상기 결정의 형태를 유지할 수 있으며 또한 부착 수분이나 용매를 제거할 수 있는 범위라면 어느 것이라도 좋지만, 바람직하게는 1∼60시간, 보다 바람직하게는 1∼48시간을 들 수 있다.
상기 정석(晶析) 조건에 의해서, 고순도의 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 취득할 수 있다. 3SL나트륨염·n수화물의 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)의 순도로서는, 통상 94% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 96% 이상, 가장 바람직하게는 97% 이상을 들 수 있다. 결정의 순도는 예컨대 상기 1에 기재한 HPLC를 이용한 분석에 의해 확인할 수 있다.
상기한 제조 방법에 의해서 제조할 수 있는 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)으로서는, 예컨대 X선원으로서 CuKα를 이용한 분말 X선 회절 패턴이, 도 1에 도시하는 패턴 및 표 1에 나타내는 회절각의 값으로 규정되는 3SL나트륨염·n수화물 결정을 들 수 있다.
취득한 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 50℃ 이하의 조건으로 1∼20시간 정치하여 건조함으로써, 상기 n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)보다도 n이 작은 n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 취득할 수도 있다.
2-2. 본 발명의 결정의 제조 방법 2
상기 1의 n수화물의 n의 값이 4 이상 또한 9 이하인 본 발명의 결정의 제조 방법으로서는, 나트륨 함유 화합물을 포함하는 3SL의 수용액에, 종정으로서 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 첨가하는 공정, 상기 수용액 중에 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 석출시키는 공정 및 상기 수용액으로부터 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 채취하는 공정을 포함하는 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)의 제조 방법을 들 수 있다.
n수화물의 n의 값으로서는, 바람직하게는 5.0 이상 또한 8.0 이하, 가장 바람직하게는 8.0을 들 수 있다. 3SL나트륨염의 수용액에 함유되는 3SL로서는 상기 2-1과 같은 것을 이용할 수 있다.
3SL의 수용액에, 결정화의 장해가 되는 고형물이 포함되어 있는 경우, 결정화의 장해가 되는 수용성의 불순물이나 염이 포함되어 있는 경우, 또는 결정화의 장해가 되는 소수성의 불순물이 포함되는 경우는, 상기 2-1와 같은 방법을 들 수 있다.
상기 수용액은, 3SL의 농도가 통상 400 g/L 이상, 바람직하게는 500 g/L 이상, 보다 바람직하게는 600 g/L 이상, 가장 바람직하게는 700 g/L 이상이 되도록 조정할 수 있다. 상기 수용액의 농도를 상기 농도로 하기 위해서, 상기 수용액을 가열농축법 또는 감압농축법 등의 일반적인 농축 방법에 의해 농축할 수 있다.
나트륨 함유 화합물에 관해서는 상기 2-1과 마찬가지다. 나트륨 함유 화합물로서 염기성 화합물을 이용하는 경우, 상기 염기성 화합물을 사용하여 3SL의 수용액의 pH를 조정함으로써, pH가 통상 3.0∼9.0, 바람직하게는 4.5∼8.5, 가장 바람직하게는 5.5∼8.0인 나트륨 함유 화합물을 포함하는 3SL의 수용액을 취득할 수 있다.
2-2의 본 발명의 결정의 제조 방법에 있어서는, 나트륨 함유 화합물을 포함하는 3SL의 수용액에, 종정으로서 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 첨가한다.
종정으로서는 예컨대 상기 2-1의 방법으로 취득한 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 이용할 수 있다. 상기 종정은, 수용액 중의 농도가 통상 0.2∼15 중량%, 바람직하게는 0.4∼10 중량%, 가장 바람직하게는 0.7∼7 중량%가 되도록 첨가한다.
상기 수용액 중에 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 석출시키는 방법으로서는, 예컨대, 상기 수용액을 냉각하는 방법, 상기 수용액을 감압 농축하는 방법, 상기 수용액 중에 알코올 용액을 첨가 또는 적하하는 방법 등을 들 수 있다. 또한, 이들 방법은 1 이상의 방법을 조합하여 이용할 수도 있다.
상기 수용액을 냉각하는 방법에 있어서의, 상기 수용액의 온도로서는, 통상 0∼40℃, 바람직하게는 0∼35℃, 가장 바람직하게는 0∼30℃를 들 수 있다. 상기 수용액을 냉각하는 방법에 있어서의, 냉각에 요하는 시간으로서는, 통상 2∼100시간, 바람직하게는 3∼70시간, 가장 바람직하게는 5∼50시간을 들 수 있다.
상기 수용액을 감압 농축하는 방법에 있어서의, 상기 수용액의 온도로서는, 통상 0∼100℃, 바람직하게는 10∼90℃, 가장 바람직하게는 20∼80℃를 들 수 있다. 상기 수용액을 감압 농축하는 방법에 있어서의, 감압에 요하는 시간으로서는, 통상 2∼100시간, 바람직하게는 3∼70시간, 가장 바람직하게는 5∼50시간을 들 수 있다.
상기 수용액 중에 알코올 용액을 첨가 또는 적하함으로써, 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 석출시키는 방법에 있어서는, 알코올 용액의 첨가 또는 적하를 시작하기 직전에, 또는 알코올 용액을 첨가 또는 적하한 후, 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)이 석출되기 전에, 상기 종정을 첨가한다.
상기 종정은, 알코올 용액의 적하 또는 첨가를 시작하고 나서 통상 0∼5시간 이내, 바람직하게는 0∼4시간 이내, 가장 바람직하게는 0∼3시간 이내에 첨가할 수 있다.
알코올 용액은, 본 발명의 방법에 사용할 수 있는 한, 복수 종류의 알코올의 혼합물, 또는 알코올과 다른 유기 용매 혹은 물과의 혼합물이라도 좋고, 바람직하게는 C1∼C6의 알코올류를, 보다 바람직하게는 C1∼C3의 알코올류를, 더욱 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로필알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 알코올류를, 보다 더욱 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올을, 가장 바람직하게는 에탄올을 들 수 있다.
또한, 본 발명에서 이용되는 알코올 용액이 알코올 수용액인 경우, 함수량으로서는, 통상 40 중량% 이하, 바람직하게는 20 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 10 중량% 이하, 가장 바람직하게는 5 중량% 이하를 들 수 있다.
알코올 용액을 첨가 또는 적하할 때의 상기 수용액의 온도로서는, 3SL이 분해되지 않는 온도라면 어느 온도라도 좋으며, 통상 45℃ 이하, 바람직하게는 40℃ 이하, 보다 바람직하게는 35℃ 이하, 가장 바람직하게는 30℃ 이하를 들 수 있다. 온도의 하한치로서는 통상 0℃ 이상, 바람직하게는 10℃ 이상을 들 수 있다.
첨가 또는 적하하는 알코올 용액의 양으로서는, 상기 수용액의 통상 0.1∼30배량, 바람직하게는 0.2∼25배량, 가장 바람직하게는 0.3∼10배량을 들 수 있다. 상기 수용액에의 알코올 용액의 첨가 또는 적하에 요하는 시간으로서는, 통상 1∼48시간, 바람직하게는 2∼30시간, 가장 바람직하게는 3∼20시간을 들 수 있다.
상기한 것과 같이 하여 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 석출시킨 후, 추가로 석출한 결정을 통상 1∼48시간, 바람직하게는 1∼24시간, 가장 바람직하게는 1∼12시간 숙성시킬 수 있다.
석출한 결정을 숙성시킨다는 것은, 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 석출시키는 공정을 정지하고, 결정을 성장시키는 것을 말한다. 결정을 숙성시킨 후에는, 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 석출시키는 공정을 재개하여도 좋다.
결정의 성장에 관해서는 상기 2-1과 마찬가지다.
상기한 방법에 의해 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 석출시킨 후, 상기 2-1와 같은 공정에 의해 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 채취할 수 있다.
상기한 방법에 의해서 고순도의 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 취득할 수 있다. 3SL나트륨염·n수화물의 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)의 순도로서는, 통상 94% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 보다 바람직하게는 96% 이상, 가장 바람직하게는 97% 이상을 들 수 있다. 결정의 순도는 예컨대 상기 1에 기재한 HPLC를 이용한 분석에 의해 확인할 수 있다.
상기한 제조 방법에 의해서 제조할 수 있는 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)으로서는, 예컨대 X선원으로서 CuKα를 이용한 분말 X선 회절 패턴이, 도 2에 도시하는 패턴 및 표 2에 나타내는 회절각의 값으로 규정되는 3SL나트륨염·8.0수화물 결정을 들 수 있다.
또한, 예컨대 적외 분광(IR) 분석에 제공한 경우, 도 3에 도시하는 적외 흡수 스펙트럼을 보이는 3SL나트륨염·8.0수화물 결정을 들 수 있다. 또한, 예컨대 단결정 X선 구조 해석에 의해 표 7에 나타내는 값으로 규정되는 3SL나트륨염·8.0수화물 결정을 들 수 있다.
취득한 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을, 50℃ 이하의 조건으로 1∼20시간 정치하여 건조함으로써, 상기 n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)보다도 n이 작은 n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을 취득할 수도 있다.
그와 같은 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)으로서는, 예컨대 X선원으로서 CuKα를 이용한 분말 X선 회절 패턴이, 도 5에 도시하는 패턴으로 규정되는 3SL나트륨염·5.0수화물 결정을 들 수 있다.
2-3. 본 발명의 결정의 제조 방법 3
상기 1의 n수화물의 n의 값이 0 이상 또한 4보다 작은 본 발명의 결정의 제조 방법으로서는, 상기 2-1 또는 2-2에서 취득한 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자이다)을, 45℃ 이상의 조건으로 20시간 이상 통풍 건조하는 공정, 또는 25℃ 이상의 조건으로 48시간 이상 진공 건조하는 공정을 포함하는 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 0 이상 또한 4보다 작은 임의의 숫자이다)의 제조 방법을 들 수 있다. 얻어지는 3SL나트륨염·n수화물 결정에 있어서의 n수화물의 n의 값으로서는, 바람직하게는 1 이상 또한 3.5 이하를 들 수 있다.
건조 방법으로서는 예컨대 통풍 건조 또는 진공 건조를 이용할 수 있다. 상기 결정을 통풍 건조하는 경우의 건조 온도로서는, 바람직하게는 45℃ 이상, 보다 바람직하게는 50℃ 이상을 들 수 있다. 통풍 건조에 요하는 시간으로서는, 바람직하게는 20시간 이상을 들 수 있다. 상기 결정을 진공 건조하는 경우의 건조 온도로서는, 바람직하게는 25℃ 이상, 보다 바람직하게는 30℃ 이상을 들 수 있다. 진공건조에 요하는 시간으로서는, 바람직하게는 48시간 이상을 들 수 있다.
상기한 방법에 의해서 고순도의 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 0 이상 또한 4보다 작은 임의의 숫자이다)을 취득할 수 있다. 3SL나트륨염·n수화물(단, n은 0 이상 또한 4보다 작은 임의의 숫자이다)의 결정의 순도로서는, 통상 93% 이상, 바람직하게는 94% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96% 이상을 들 수 있다. 결정의 순도는 예컨대 상기 1에 기재한 HPLC를 이용한 분석에 의해 확인할 수 있다.
상기한 제조 방법에 의해서 제조할 수 있는 3SL나트륨염·n수화물 결정(단, n은 0 이상 또한 4보다 작은 임의의 숫자이다)으로서는, 예컨대, X선원으로서 CuKα를 이용한 분말 X선 회절 패턴이, 도 4에 도시하는 패턴 및 표 6에 나타내는 회절각의 값으로 규정되는 3SL나트륨염·2.0수화물 결정, 그리고 도 6에 도시하는 패턴으로 규정되는 3SL나트륨염·1.4수화물 결정을 들 수 있다.
[참고예 1]
3SL나트륨염의 비결정성 아모르퍼스의 취득
프리체 환산으로 100 g의 3SL을 포함하는 수용액에 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 6.40으로 조정하고, 0.5 L로 했다. 이 수용액의 일부를 동결 건조함으로써 백색의 분말을 얻었다. 이 분말의 분말 X선 회절을 측정한 바, X선 회절 피크가 확인되지 않았기 때문에, 상기 분말은 비결정성 아모르퍼스라는 것을 알 수 있었다.
[참고예 2]
농축에 의한 3SL나트륨염 결정의 취득 검토
나트륨염 환산으로 169 g/L의 3SL나트륨염의 수용액(pH 6.81) 30 mL를 농축(50℃, 20 hPa, 30분)하여 백색의 고형물 6.3 g을 얻었다. 편광현미경을 이용한 관찰 결과, 상기 고형물은 편광을 보이지 않는 무정형의 캔디 모양 고체이며, 비결정성 아모르퍼스인 것이 확인되었다. 이상으로부터 본 방법에서는 3SL나트륨염의 결정은 얻을 수 없음을 알 수 있었다.
[참고예 3]
유기 용매와의 혼합에 의한 3SL나트륨염 결정의 취득 검토-1
특허문헌 2의 기재를 바탕으로 3SL나트륨염 결정의 취득을 시도했다. 참고예 1의 방법으로 얻어진 3SL나트륨염의 비결정성 아모르퍼스 6.3 g에 10 mL의 95%-메탄올을 가하고 24시간 교반하여, 아모르퍼스가 용해된 백색의 투명 용액을 얻었다. 추가로 상기 용액에 30 mL의 100%-메탄올을 가하여, 백색의 침전물을 석출시켰다.
편광현미경을 이용한 관찰 결과, 얻어진 침전물은, 편광을 보이지 않는 무정형의 캔디 모양 고체이며, 비결정성 아모르퍼스인 것이 확인되었다. 이상으로부터 본 방법에서는 3SL나트륨염의 결정은 얻어지지 않음을 알 수 있었다.
[참고예 4]
유기 용매와의 혼합에 의한 3SL나트륨염 결정의 취득 검토-2
특허문헌 2의 기재를 바탕으로 3SL나트륨염 결정의 취득을 시도했다. 참고예 1의 방법으로 얻어진 3SL나트륨염의 비결정성 아모르퍼스 6.3 g에 10 mL의 95%-에탄올을 가하고 24시간 교반하여, 백색의 침전물을 얻었다.
편광현미경을 이용한 관찰 결과, 얻어진 침전물은 편광을 보이지 않는 무정형의 캔디 모양 고체이며, 비결정성 아모르퍼스인 것이 확인되었다. 이상으로부터 본 방법에서는 3SL나트륨염의 결정은 얻을 수 없음을 알 수 있었다.
[참고예 5]
유기 용매와의 혼합에 의한 3SL나트륨염 결정의 취득 검토-3
특허문헌 2의 기재를 바탕으로 3SL나트륨염 결정의 취득을 시도했다. 참고예 1의 방법으로 얻어진 3SL나트륨염의 비결정성 아모르퍼스 6.5 g에 10 mL의 95%-이소프로필알코올을 가하고 24시간 교반하여, 백색의 침전물을 얻었다.
편광현미경을 이용한 관찰 결과, 얻어진 침전물은 편광을 보이지 않는 무정형의 캔디 모양 고체이며, 비결정성 아모르퍼스인 것이 확인되었다. 이상으로부터 본 방법에서는 3SL나트륨염의 결정은 얻을 수 없음을 알 수 있었다.
실시예
이하에 실시예를 나타내지만, 본 발명은 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기 실시예의 표 중 「%」는 특별히 한정하지 않으면 「중량%」를 의미한다.
[실시예 1]
3SL나트륨염·n수화물 결정의 취득
3SL나트륨 시약(Carbosynth사 제조, 아모르퍼스) 50.3 mg에 물 25 μL를 가하여 50℃로 가열하면서 용해시켰다. 상기 수용액을 실온에서 12시간 교반함으로써, 결정을 자연 그레이닝시켰다. 상기 수용액을 실온 하에서 48시간 자연 건조시켜, 3SL나트륨염·n수화물 결정 60 mg을 얻었다.
얻어진 결정의 분말 X선 회절 결과로부터, 상대강도비(I/I0)가 4 이상이었던 피크의 회절각을 표 1에 나타낸다. 표 중 「2θ」은 회절각(2θ°)을, 「상대강도」는 상대강도비(I/I0)를 나타낸다.
Figure 112018110018835-pct00001
[실시예 2]
3SL나트륨염·8.0수화물 결정의 취득
프리체 환산으로 100 g의 3SL을 포함하는 수용액에 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 6.81로 조정하여, 2900 mL로 했다. 이 수용액을 농축하여 125 mL로 하고, 얻어진 농축액을 다음 공정에 제공했다.
상기 125 mL의 농축 용액을 25℃로 유지하면서, 실시예 1에서 얻어진 3SL나트륨염·n수화물 결정을 종정으로서 1 g 첨가했다. 이것에 62.5 mL의 100%-에탄올을 10시간 걸쳐 적하 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정 슬러리를 12시간 교반함으로써 결정을 숙성시킨 후에 상기 결정을 여취하고, 90% 에탄올 수용액으로 세정한 후, 25℃에서 통풍 건조시킴으로써 64.8 g의 결정을 얻었다. 얻어진 결정은, HPLC에 의한 순도 측정에서는 97.3%(면적%) 이상의 3SL 순도임을 확인했다.
얻어진 결정의 분말 X선 회절 결과로부터, 상대강도비(I/I0)가 4 이상이었던 피크의 회절각을 표 2에 나타낸다. 표 중 「2θ」은 회절각(2θ°)을, 「상대강도」는 상대강도비(I/I0)를 나타낸다.
Figure 112018110018835-pct00002
상기 결정의 나트륨 함량을 원자흡광법에 의해 측정한 결과, 3.54 중량%로, 1나트륨염의 이론치(3.50 중량%)와 거의 일치했다. 또한, 상기 결정에 포함되는 수분량을 칼피셔법에 의해 측정한 결과, 17.0 중량%로, 이론 수분량과의 비교로부터 상기 3SL나트륨염의 결정은 3SL나트륨염·8.0수화물인 것을 알 수 있었다.
실시예 2에서 취득한 결정의 각종 물성을 표 3에 나타낸다. pH는, 3SL나트륨염·8.0수화물의 결정으로서 50 g/L의 수용액을 측정했다. 융점은, Melting Point M-565(BUCHI사 제조)를 이용하여, 사용설명서에 따라서 50℃∼200℃, 0.5 ℃/분의 조건으로 측정했다.
Figure 112018110018835-pct00003
실시예 2에서 취득한 3SL나트륨염·8.0수화물 결정과, 3SL나트륨시약(Carbosynth사 제조, 아모르퍼스)의 흡습성을 이하의 조건 하에서 비교했다.
보관 조건: 30℃, 상대습도 80%(장치: THE051FA, 아드반틱도요사 제조)
측정 방법: 샘플 약 100 mg을 정밀천칭에 의해서 칭량 후, 글라스 용기에 충전하고, 상기 조건으로 보관 후, 재차 샘플을 칭량하여 중량 변화율을 산출했다.
결과를 표 4에 나타낸다. 또한, 시험 시작 시의 각각의 중량을 100%로 하여 각 경과 시간의 샘플의 중량을 측정했다.
Figure 112018110018835-pct00004
표 4에 나타내는 것과 같이, 실시예 2에서 취득한 3SL나트륨염·8.0수화물 결정(표 4 중 「결정」)은 시간의 경과에 따른 중량의 변화가 거의 없었던 데 대하여, 3SL나트륨 시약(표 4 중 「아모르퍼스」)은 시간의 경과에 따라 중량이 증가했다. 이로부터, 3SL나트륨염·8.0수화물 결정은, 3SL나트륨 시약과 비교하여, 흡습성이 낮고, 보존 안정성이 우수하다는 것이 확인되었다.
또한, 참고예 1에 의해 취득한 3SL나트륨의 아모르퍼스(동결건조품)와, 실시예 2에서 취득한 3SL나트륨염·8.0수화물 결정의 가열 안정성을, 이하의 조건 하에서 비교했다. 결과를 표 5에 나타낸다.
보관 조건: 50℃, 상대습도 50%(포화 브롬화나트륨 용액으로 조정)
측정 방법: 샘플 약 5 g을 정밀천칭에 의해서 칭량 후, 글라스 용기에 충전하고, 가열 후의 불순물(글루코오스, 락토오스, 시알산)량을 HPLC으로 평가했다(표 5 중 「%」는 「중량%」를 나타낸다. ).
Figure 112018110018835-pct00005
표 5에 나타내는 것과 같이, 참고예 1에 의해 취득한 아모르퍼스(표 5 중 「동결건조품」)와 비교하여, 실시예 2에서 취득한 3SL나트륨염·8.0수화물 결정(표 5 중 「결정」)은 가열 후의 불순물 증가량이 적어, 가열 안정성이 우수하다는 것이 확인되었다.
[실시예 3]
3SL나트륨염·2.0수화물 결정의 취득
실시예 2에 따라서 얻어진 3SL나트륨염·8.0수화물 50 g을 50℃에서 24시간 통풍 건조시킴으로써 43.3 g의 결정을 얻었다. 얻어진 결정은, HPLC에 의한 순도 측정에서는 96.6%(면적%) 이상의 3SL 순도임을 확인했다.
상기 결정의 분말 X선 회절 결과로부터, 상대강도비(I/I0)가 10 이상이었던 피크의 회절각을 표 6에 나타낸다. 표 중 「2θ」은 회절각(2θ°)을, 「상대강도」는 상대강도비(I/I0)를 나타낸다.
Figure 112018110018835-pct00006
표 6에 나타내는 것과 같이, 얻어진 결정의 분말 X선 회절의 패턴은 실시예 2에 따라서 얻어지는 결정의 분말 X선 회절의 패턴과는 달리, 상기 결정은 실시예 2에 따라서 얻어지는 결정과 다형(多形)의 관계에 있는 것을 알 수 있었다. 상기 결정에 포함되는 수분량을 칼피셔법에 의해 측정한 결과, 5.1 중량%로, 이론 수분량과의 비교로부터, 상기 3SL나트륨염의 결정은 3SL나트륨염·2.0수화물인 것을 알 수 있었다.
[실시예 4]
3SL나트륨염·8.0수화물 결정의 단결정 X선 구조 해석
실시예 2에서 얻어진 3SL나트륨염 결정의 구조를 결정하기 위해서, 측정 장치(리가크사 제조 단결정 X선 구조 해석 장치 R-AXIS RAPID-F)를 이용하여 단결정 X선 회절(SXRD)을 실시했다.
우선, 3SL나트륨염의 단결정을 회절계에 부착하고, 실온의 대기 중 혹은 소정 온도의 불활성 가스 기류 중에서, 소정 파장의 X선을 이용하여 회절 화상을 측정했다. 이어서, 회절 화상으로부터 산출된 면지수와 회절 강도의 조로부터, 직접법에 의한 구조 결정과 최소제곱법에 의한 구조 정밀화[Acta Cryst. A64, 112(2008)]를 행하여, 단결정 구조를 얻었다. 그 결과를 표 7에 나타낸다.
Figure 112020043096716-pct00014
단결정 X선 구조 해석의 결과, 상기 결정이 3SL나트륨염의 결정이고, 3SL 1개의 분자에 대해 8개의 물 분자를 갖는 3SL나트륨염·8.0수화물인 것이 확인되었다.
[실시예 5]
3SL나트륨염·5.0수화물 결정의 취득
실시예 2에서 얻어진 3SL나트륨염·8.0수화물 결정을 50℃ 조건 하에서 20시간 정치하여 건조시켰다. 건조 후의 결정의 수분량을 칼피셔법에 의해 측정한 결과, 12.1 중량%로, 이론 수분량과의 비교로부터, 상기 3SL나트륨염의 결정은 3SL나트륨염·5.0수화물인 것을 알 수 있었다.
상기 결정의 분말 X선 회절의 패턴은 실시예 2에서 취득한 결정의 분말 X선 회절의 패턴과 동일하기 때문에, 상기 결정은 3SL나트륨염·8.0수화물 결정과 동일 다형인 것을 알 수 있었다.
실시예 2 및 실시예 5의 결과로부터, 3SL나트륨염·n수화물의 결정에서는, 8.0수화물 결정과 5.0수화물 결정에 있어서, 분말 X선 회절 패턴의 변화를 동반하지 않고서 수화물의 수가 변화하는 것을 확인했다. 이로부터, 3SL나트륨염은, 결정 격자의 구조 변화를 동반하지 않고서 수화물의 수가 변화되는 클라트레이트 수화물(J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288, 1975)이라고 생각되었다. 이 화합물이 클라트레이트 수화물을 형성하는 것은 예컨대 국제공개 제2014/069625호에서도 인정된다.
따라서, 3SL나트륨염·n수화물의 결정에는, 적어도 5.0수화물에서부터 8.0수화물까지의 연속되는 n수화물의 동일한 결정 상태가 존재하는 것을 알 수 있었다.
[실시예 6]
3SL나트륨염·3.5수화물 결정의 취득
실시예 2에서 얻어진 3SL나트륨염·8.0수화물 결정을 45℃ 조건 하에서 20시간 통풍 건조시켰다. 건조 후의 결정의 수분량을 칼피셔법에 의해 측정한 결과, 8.7 중량%로, 이론 수분량과의 비교로부터, 상기 3SL나트륨염의 결정은 3SL나트륨염·3.5수화물인 것을 알 수 있었다.
상기 결정의 분말 X선 회절의 패턴은 실시예 3에서 취득한 결정의 분말 X선 회절의 패턴과 동일하기 때문에, 상기 결정은 3SL나트륨염·2.0수화물 결정과 동일 다형인 것을 알 수 있었다.
[실시예 7]
3SL나트륨염·1.4수화물 결정의 취득
실시예 2에서 얻어진 3SL나트륨염·8.0수화물 결정을 30℃, 35 hPa 조건 하에서 56시간 진공 건조시켰다. 건조 후의 결정의 수분량을 칼피셔법에 의해 측정한 결과, 3.7 중량%로, 이론 수분량과의 비교로부터, 상기 3SL나트륨염의 결정은 3SL나트륨염·1.4수화물인 것을 알 수 있었다.
상기 결정의 분말 X선 회절의 패턴은 실시예 3에서 취득한 결정의 분말 X선 회절의 패턴과 동일하기 때문에, 상기 결정은 3SL나트륨염·2.0수화물 결정과 동일 다형인 것을 알 수 있었다.
실시예 2, 실시예 6 및 실시예 7의 결과로부터, 상기와 마찬가지로, 3SL나트륨염·n수화물의 결정에는, 적어도 1.4수화물에서부터 3.5수화물까지의 연속되는 n수화물의 동일한 결정 상태가 존재하는 것을 알 수 있었다.
본 발명을 특정 양태를 참조하여 상세히 설명했지만, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고서 다양한 변경 및 수정이 가능하다는 것은 당업자에게 있어서 분명하다. 또한, 본 출원은 2016년 5월 9일자로 출원된 일본 특허출원(특원 2016-093664)에 기초하며, 그 전체가 인용에 의해 원용된다. 또한, 여기에 인용되는 모든 참조는 전체적으로 받아들여진다.
본 발명에 의해, 예컨대 건강식품, 의약품 또는 화장품 등의 제품, 원료 또는 중간체 등으로서 유용한 3SL나트륨염·n수화물 결정 및 그 제조 방법이 제공된다.

Claims (17)

  1. 3'-시알릴락토오스(이하, 3SL이라고 한다)나트륨염·n수화물 결정(단, n은 0∼9의 임의의 숫자를 나타내고, n=0인 경우는 3SL나트륨염·무수물이라고 한다)으로서,
    n이 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자인 경우에는 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ°)이 7.2±0.2°, 10.9±0.2°, 22.7±0.2°, 21.2±0.2° 및 9.8±0.2°에 피크를 가지며,
    n이 0 이상, 또한 4보다 작은 임의의 숫자인 경우에는 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ°)이 8.9±0.2°, 17.1±0.2°, 15.5±0.2°, 19.3±0.2° 및 20.9±0.2°에 피크를 갖는 것인 결정.
  2. 제1항에 있어서, n이 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자인 결정.
  3. 제2항에 있어서, n이 5.0 또는 8.0인 결정.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, n이 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자인 경우에는 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ°)이 추가로 23.3±0.2°, 21.8±0.2°, 17.1±0.2°, 17.8±0.2° 및 24.1±0.2°에 피크를 갖는 결정.
  6. 제5항에 있어서, n이 4 이상 또한 9 이하의 임의의 숫자인 경우에는 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ°)이 추가로 24.7±0.2°, 16.4±0.2°, 25.6±0.2°, 20.9±0.2° 및 23.9±0.2°에 피크를 갖는 결정.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단결정 X선 구조 해석에 있어서, -173℃에서 측정한 경우, 다음의 개략적 단위포 파라미터: a=11.2942Å; b=13.3269Å; c=24.4525Å; V=3680.5Å3; Z=4;를 가지며, 또한 공간군이 P212121;인 결정.
  8. 제1항에 있어서, n이 0 이상, 또한 4보다 작은 임의의 숫자인 결정.
  9. 제8항에 있어서, n이 1.4, 2.0 또는 3.5인 결정.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, n이 0 이상, 또한 4보다 작은 임의의 숫자인 경우에는 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ°)이 추가로 27.4±0.2°, 13.3±0.2°, 22.5±0.2°, 11.8±0.2° 및 23.7±0.2°에 피크를 갖는 결정.
  12. 제11항에 있어서, n이 0 이상, 또한 4보다 작은 임의의 숫자인 경우에는 분말 X선 회절에 있어서, 회절각(2θ°)이 추가로 25.0±0.2°, 10.8±0.2°, 17.9±0.2°, 20.0±0.2° 및 21.8±0.2°에 피크를 갖는 결정.
  13. 나트륨 함유 화합물을 포함하는 3SL의 수용액을 정치 또는 교반함으로써, 3SL나트륨염·n수화물 결정을 석출시키는 공정 및 이 수용액으로부터 3SL나트륨염·n수화물 결정을 채취하는 공정을 포함하고, 상기 나트륨 함유 화합물을 포함하는 3SL의 수용액에서 3SL의 농도가 450g/kg 이상인 제2항 또는 제3항에 기재한 결정의 제조 방법(n은 청구항 2와 동의).
  14. 나트륨 함유 화합물을 포함하는 3SL의 수용액에, 종정(種晶)으로서 3SL나트륨염·n수화물 결정을 첨가하는 공정, 이 수용액 중에 3SL나트륨염·n수화물 결정을 석출시키는 공정 및 이 수용액으로부터 3SL나트륨염·n수화물 결정을 채취하는 공정을 포함하고, 상기 나트륨 함유 화합물을 포함하는 3SL의 수용액에서 3SL의 농도가 400g/L 이상인, 제2항 또는 제3항에 기재한 결정의 제조 방법(n은 청구항 2와 동의).
  15. 제14항에 있어서, 3SL나트륨염·n수화물 결정을 석출시키는 공정이, 알코올 용액을 첨가 또는 적하함으로써, 3SL나트륨염·n수화물 결정을 석출시키는 공정인 제조 방법(n은 청구항 2와 동의).
  16. 제15항에 있어서, 알코올 용액이 C1∼C6의 알코올류로 이루어지는 군에서 선택되는 용액인 제조 방법.
  17. 제2항 또는 제3항에 기재한 결정을, 45℃ 이상의 조건으로 20시간 이상 통풍 건조하는 공정, 또는 25℃ 이상의 조건으로 48시간 이상 진공 건조하는 공정을 포함하는, 제8항 또는 제9항에 기재한 결정의 제조 방법.
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