CN109071584A - 3’-唾液乳糖钠盐n水合物的晶体及其制造方法 - Google Patents

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CN109071584A CN201780028091.1A CN201780028091A CN109071584A CN 109071584 A CN109071584 A CN 109071584A CN 201780028091 A CN201780028091 A CN 201780028091A CN 109071584 A CN109071584 A CN 109071584A
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Kyowa Hakko Bio Co Ltd
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Abstract

本发明的目的在于提供操作容易、常温和高温条件下的保存稳定性高的3’‑唾液乳糖(以下称为3SL)的晶体及其制造方法。本发明涉及3SL钠盐n水合物晶体(其中，n表示0～9的任意数字，n＝0时，是指3SL钠盐无水物)及其制造方法。

Description

3’-唾液乳糖钠盐n水合物的晶体及其制造方法
技术领域
本发明涉及作为例如健康食品、医药品或化妆品等的制品、原料或中间体等有用的3’-唾液乳糖钠盐n水合物晶体(其中，n表示0～9的任意数字，n＝0时，是指3’-唾液乳糖钠盐无水物)和该晶体的制造方法。
背景技术
3’-唾液乳糖[O-(N-acetyl-α-neuraminosyl)-(2→3)-O-β-D-galactopyranosyl-(1→4)-D-Glucose](以下称为3SL)为唾液酸与乳糖键合而成的酸性寡糖，作为例如健康食品、医药品或化妆品等的制品、原料或中间体等有用。
3SL被认为是人母乳中含有的重要的寡糖之一，具有针对病毒或细菌的感染防御作用、乳酸菌增殖活性这样的生理活性。
作为3SL的制造方法，公开过基于凝胶过滤柱(非专利文献1和2)、模拟移动床式色谱分离装置(专利文献1)等的纯化方法，但没有关于3SL盐的晶体的制造方法的记载。在专利文献2中，虽然记载了3SL盐的制造方法，但通过该方法不能获得3SL盐的晶体。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平08-252403号公报
专利文献2：日本特表平10-513437号公报
非专利文献
非专利文献1：Carbohydrate Research.,Vol.337,p473,2002
非专利文献2：Apply Microbiol Biotechnol.,Vol.53,p257,2000
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供操作容易、常温和高温条件下的保存稳定性高的3SL的晶体及其制造方法。
用于解决问题的方法
本发明涉及以下的(1)～(17)。
(1)一种3’-唾液乳糖(以下称为3SL)钠盐n水合物晶体(其中，n表示0～9的任意数字，n＝0时，是指3SL钠盐无水物)。
(2)根据上述(1)所述的晶体，其中，n为4以上且9以下的任意数字。
(3)根据上述(2)所述的晶体，其中，n为5.0或8.0。
(4)根据上述(1)或(2)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ°)为7.2±0.2°、10.9±0.2°、22.7±0.2°、21.2±0.2°和9.8±0.2°处具有峰。
(5)根据上述(4)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ°)为23.3±0.2°、21.8±0.2°、17.1±0.2°、17.8±0.2°和24.1±0.2°处具有峰。
(6)根据上述(5)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ°)为24.7±0.2°、16.4±0.2°、25.6±0.2°、20.9±0.2°和23.9±0.2°处具有峰。
(7)根据上述(1)或(2)所述的晶体，其中，在单晶X射线结构分析中，在-173℃进行测定时，具有以下概略晶胞参数： Z＝4，且空间群为P212121。
(8)根据上述(1)所述的晶体，其中，n为0以上且小于4的任意数字。
(9)根据上述(8)所述的晶体，其中，n为1.4、2.0或3.5。
(10)根据上述(1)或(8)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ°)为8.9±0.2°、17.1±0.2°、15.5±0.2°、19.3±0.2°和20.9±0.2°处具有峰。
(11)根据上述(10)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ°)为27.4±0.2°、13.3±0.2°、22.5±0.2°、11.8±0.2°和23.7±0.2°处具有峰。
(12)根据上述(11)所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ°)为25.0±0.2°、10.8±0.2°、17.9±0.2°、20.0±0.2°和21.8±0.2°处具有峰。
(13)上述(2)～(7)中任一项所述的晶体的制造方法，其包括：通过静置或搅拌包含含钠化合物的3SL的水溶液而使3SL钠盐n水合物晶体析出的工序、和从该水溶液中收集3SL钠盐n水合物晶体的工序[n与上述(2)中的含义相同]。
(14)上述(2)～(7)中任一项所述的晶体的制造方法，其包括：在包含含钠化合物的3SL的水溶液中添加作为晶种的3SL钠盐n水合物晶体的工序、使3SL钠盐n水合物晶体在该水溶液中析出的工序、和从该水溶液中收集3SL钠盐n水合物晶体的工序[n与上述(2)中的含义相同]。
(15)根据上述(14)所述的制造方法，其中，使3SL钠盐n水合物晶体析出的工序为通过添加或滴加醇溶液来使3SL钠盐n水合物晶体析出的工序[n与上述(2)中的含义相同]。
(16)根据上述(15)所述的制造方法，其中，醇溶液为选自由C1～C6的醇类组成的组中的溶液。
(17)上述(8)～(12)中任一项所述的晶体的制造方法，其包括：将上述(2)～(7)中任一项所述的晶体在45℃以上的条件下通风干燥20小时以上的工序；或将上述(2)～(7)中任一项所述的晶体在25℃以上的条件下真空干燥48小时以上的工序。
附图说明
图1表示实施例1中得到的3SL钠盐n水合物晶体的粉末X射线衍射的结果。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ°)。
图2表示实施例2中得到的3SL钠盐8.0水合物晶体的粉末X射线衍射的结果。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ°)。
图3表示实施例2中得到的3SL钠盐8.0水合物晶体的红外光谱(IR)分析的结果。纵轴表示光的透射率(％T)，横轴表示波数(1/cm)。
图4表示实施例3中得到的3SL钠盐2.0水合物晶体的粉末X射线衍射的结果。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ°)。
图5表示实施例5中得到的3SL钠盐5.0水合物晶体的粉末X射线衍射的结果。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ°)。
图6表示实施例7中得到的3SL钠盐1.4水合物晶体的粉末X射线衍射的结果。纵轴表示强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ°)。
具体实施方式
1.本发明的晶体
本发明的晶体为3SL钠盐n水合物(其中，n为0～9的任意数字，n＝0时，是指3SL钠盐无水物)的晶体。
例如可以通过使用HPLC的分析来确认本发明的晶体为3SL的晶体。作为使用HPLC的分析中的分析条件，例如可举出以下的条件。
柱：DionexCarboPac(商标)PA1BioLC(商标)，4x250mm
保护柱：DionexCarboPac(商标)PA1BioLC(商标)，4x50mm
柱温：30℃
流速：1mL/分钟
洗脱液：0.5M氢氧化钠/0.3M乙酸钠水溶液
也可以通过使用粉末X射线衍射装置的分析来确认晶体为3SL的晶体。例如，可以使用粉末X射线衍射装置(XRD)UltimaIV(理学公司制)，使用CuKα作为X射线源，按照附带的使用说明书，来进行基于粉末X射线衍射的分析。
可以通过测定该晶体中含有的钠含量来确认3SL的晶体为钠盐的晶体。例如可以使用原子吸收光度计Z-2310(日立高新技术公司制)，按照附带的使用说明书，来测定钠含量。
例如，本发明的晶体为一钠盐的晶体这一点可以通过换算成无水物时该晶体中的钠含量通常为3.5±1.5重量％、优选3.5±1.0重量％、最优选3.5±0.5重量％来确认。
作为本发明的晶体，可举出n水合物的n的值为4以上且9以下、优选5.0以上且8.0以下、更优选为8.0或5.0、最优选为8.0的3SL钠盐n水合物的晶体。
可以通过晶体中的水分含量通常为9.0～20.0重量％来确认n水合物的n的值为4以上且9以下。可以通过同样地测定的水分含量通常为12.0～18.0重量％来确认n的值为5.0以上且8.0以下。
晶体中的水分含量例如可以通过卡尔费休法测定。例如可以使用自动水分测定装置AQV-2200(平沼产业公司制)，按照附带的使用说明书，利用加热气化法(110～171℃，14分钟)来进行基于卡尔费休法的水分含量测定。
可以通过同样地测定的水分含量通常为18.0±1.5重量％来确认n的值为8.0。另外，可以通过同样地测定的水分含量通常为12.1±1.5重量％来确认n的值为5.0。
作为n水合物的n的值为4以上且9以下的本发明的晶体，优选在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中在下述(i)中记载的衍射角(2θ°)处具有峰的3SL钠盐n水合物晶体，更优选除下述(i)中记载的衍射角(2θ°)以外还在下述(ii)中记载的衍射角(2θ°)处具有峰的3SL钠盐n水合物晶体，进一步优选除下述(i)和(ii)中记载的衍射角(2θ°)以外还在下述(iii)中记载的衍射角(2θ)处具有峰的3SL钠盐n水合物晶体。
(i)7.2±0.2°、优选7.2±0.1°；10.9±0.2°、优选10.9±0.1°；22.7±0.2°、优选22.7±0.1°；21.2±0.2°、优选21.2±0.1°和9.8±0.2°、优选9.8±0.1°；
(ii)23.3±0.2°、优选23.3±0.1°；21.8±0.2°、优选21.8±0.1°；17.1±0.2°、优选17.1±0.1°；17.8±0.2°、优选17.8±0.1°和24.1±0.2°、优选24.1±0.1°；
(iii)24.7±0.2°、优选24.7±0.1°；16.4±0.2°、优选16.4±0.1°；25.6±0.2°、优选25.6±0.1°；20.9±0.2°、优选20.9±0.1°和23.9±0.2°、优选23.9±0.1°。
作为n水合物的n的值为4以上且9以下的本发明的晶体，更具体地，例如可举出：使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图1所示的图案和表1所示的衍射角的值规定的3SL钠盐n水合物晶体、使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图2所示的图案和表2所示的衍射角的值规定的3SL钠盐8.0水合物晶体、以及使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图5所示的图案规定的3SL钠盐5.0水合物晶体。
另外，例如在供于红外光谱(IR)分析的情况下，可举出显示图3所示的红外吸收光谱的3SL钠盐8.0水合物晶体。
例如可以使用FTIR-8400型(岛津制作所制)，按照附带的使用说明书来进行红外光谱(IR)分析。另外，例如可举出通过单晶X射线结构分析由表7所示的值规定的3SL钠盐8.0水合物晶体。
例如可以使用R-AXIS RAPD-F(理学公司制)，按照使用说明书来进行单晶X射线结构分析。具体地，例如，将3SL钠盐的单晶设置于衍射仪，在室温的大气中或规定温度的不活泼气体气流中，使用规定波长的X射线测定衍射图像。根据由衍射图像算出的面指数和衍射强度的组，进行基于直接法的结构确定和基于最小二乘法的结构精密化，得到单晶结构。
在一个实施方式中，3SL钠盐8.0水合物的晶体形态优选显示以下的单晶X射线晶体学分析结果：大体上具有以下的晶体参数、即在单晶X射线结构分析中，大致在-173℃进行测定时，单位晶格尺寸：Z＝4；计算密度(Dcalc,gcm-3)为1.443gcm-3，并且空间群为P212121。
另外，在一个实施方式中，3SL钠盐8.0水合物的晶体形态优选由式Na+·(C23H38NO19)-·8H2O表示。
另外，n水合物的n的值为0以上且小于4、优选为1以上且3.5以下、更优选为2.0、3.5或1.4的3SL钠盐n水合物的晶体也为本发明的晶体。
例如可以通过使用卡尔费休法测定的水分含量通常为0～10.0重量％，来确认n水合物的n的值为0以上且小于4。可以通过同样地测定的水分含量通常为2.0～9.0重量％，来确认n的值为1以上且3.5以下。基于卡尔费休法的水分含量测定可以通过与上述同样的方法进行。
可以通过同样地测定的水分含量通常为5.2±1.5重量％，来确认n的值为2.0。另外，可以通过同样地测定的水分含量通常为8.8±1.5重量％，来确认n的值为3.5。另外，可以通过同样地测定的水分含量通常为3.7±1.5重量％，来确认n的值为1.4。
作为n水合物的n的值为0以上且小于4的本发明的晶体，优选在使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射中在下述(iv)中记载的衍射角(2θ°)处具有峰的3SL钠盐n水合物晶体，更优选除下述(iv)中记载的衍射角(2θ°)以外还在下述(v)中记载的衍射角(2θ°)处具有峰的3SL钠盐n水合物晶体，进一步优选除下述(iv)和(v)中记载的衍射角(2θ°)以外还在下述(vi)中记载的衍射角(2θ°)处具有峰的3SL钠盐n水合物晶体。
(iv)8.9±0.2°、优选8.9±0.1°；17.1±0.2°、优选17.1±0.1°；15.5±0.2°、优选15.5±0.1°；19.3±0.2°、优选19.3±0.1°和20.9±0.2°、优选20.9±0.1°；
(v)27.4±0.2°、优选27.4±0.1°；13.3±0.2°、优选13.3±0.1°；22.5±0.2°、优选22.5±0.1°；11.8±0.2°、优选11.8±0.1°和23.7±0.2°、优选23.7±0.1°；
(vi)25.0±0.2°、优选25.0±0.1°；10.8±0.2°、优选10.8±0.1°；17.9±0.2°、优选17.9±0.1°；20.0±0.2°、优选20.0±0.1°和21.8±0.2°、优选21.8±0.1°。
作为n水合物的n的值为0以上且小于4的本发明的晶体，更具体地，可举出使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图4所示的图案和表6所示的衍射角的值规定的3SL钠盐2.0水合物晶体、以及使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图6所示的图案规定的3SL钠盐1.4水合物晶体。
2.本发明的晶体的制造方法
本发明的晶体的制造方法为以下的2-1～2-3中记载的制造方法。
2-1.本发明的晶体的制造方法1
作为上述1的n水合物的n的值为4以上且9以下的本发明的晶体的制造方法，可举出包括如下工序的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)的制造方法：通过将包含含钠化合物的3SL的水溶液进行静置或搅拌而使3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)析出的工序；和从该水溶液中收集3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)的工序。
作为n水合物的n的值，可优选举出5.0以上且8.0以下，最优选8.0。3SL钠盐的水溶液中含有的3SL可以为通过发酵法、酶法、自天然物的提取法、化学合成法等任意一种制造方法制造的物质。
在3SL的水溶液中包含妨碍结晶化的固态物的情况下，可以使用离心分离、过滤或陶瓷过滤器等来除去固态物。
另外，在3SL的水溶液中包含妨碍结晶化的水溶性杂质、盐的情况下，可以通过使该水溶液从填充有离子交换树脂等的柱中通过等来除去水溶性杂质、盐。
另外，在3SL的水溶液中包含妨碍结晶化的疏水性杂质的情况下，可以通过使该水溶液从填充有合成吸附树脂、活性碳等的柱中通过等来除去疏水性杂质。
上述水溶液可以以使3SL的浓度通常为450g/kg以上、优选500g/kg以上、更优选550g/kg以上、最优选600g/kg以上的方式进行调整。为了使上述水溶液的浓度达到上述浓度，可以将该水溶液通过加热浓缩法或减压浓缩法等一般的浓缩方法进行浓缩。
作为含钠化合物，例如可举出氢氧化钠这样的碱性化合物、或钠的碳酸化物、钠的硫酸化物、钠的硝酸化物或者钠的氯化物这样的中性盐。作为中性盐，具体地可举出碳酸钠、硫酸钠、硝酸钠或氯化钠。
在使用碱性化合物作为含钠化合物的情况下，使用该碱性化合物来调整3SL的水溶液的pH，由此，可以获得pH通常为3.0～9.0、优选4.5～8.5、最优选5.5～8.0的包含含钠化合物的3SL的水溶液。
通过将上述水溶液进行静置或搅拌，能够使3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)析出。作为进行静置或搅拌的温度，通常可举出0～40℃、优选5～35℃、最优选10～30℃。作为静置或搅拌所需要的时间，通常可举出2～72小时、优选3～60小时、最优选5～48小时。
以上述方式使3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)析出后，可以进一步使析出的晶体熟化通常1～48小时、优选1～24小时、最优选1～12小时。
使析出的晶体熟化是指，停止使3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)析出的工序，使晶体生长。使晶体熟化后，可以再次开始使3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)析出的工序。
使晶体生长是指，以析出的晶体为基础使晶体增大。晶体熟化的主要目的是进行晶体的生长，但也可以在晶体生长的同时进行新的晶体的析出。
作为收集3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)的方法，没有特别限定，例如可举出滤取、加压过滤、抽滤、离心分离等。为了进一步减少母液在晶体上的附着、提高晶体的品质，可以在收集晶体后适宜地清洗晶体。
晶体清洗中使用的溶液没有特别限制，可以使用水、甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇、异丙醇和将选自它们中的1种或多种以任意比例混合而得的溶液。
通过使这样得到的湿晶干燥，可以获得本发明的晶体。作为干燥条件，只要是能够保持3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)的形态的方法，则可以为任意方法，例如可举出减压干燥、真空干燥、流化床干燥、通风干燥等。
作为干燥温度，只要是能够保持该晶体的形态、并且能够除去附着水分和溶剂的范围，则可以为任意温度，可优选举出40℃以下、更优选35℃以下、最优选30℃以下。作为干燥所需要的时间，只要是能够保持该晶体的形态、并且能够除去附着水分和溶剂的范围，则可以为任意温度，可优选举出1～60小时、更优选1～48小时。
通过上述晶析条件，可以获得高纯度的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)。作为3SL钠盐n水合物的晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)的纯度，通常可举出94％以上、优选95％以上、更优选96％以上、最优选97％以上。晶体的纯度例如可以通过使用上述1中记载的HPLC的分析来确认。
作为可以通过上述的制造方法来制造的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)，例如可举出使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图1所示的图案和表1所示的衍射角的值规定的3SL钠盐n水合物晶体。
将所获得的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)在50℃以下的条件下静置1～20小时来进行干燥，由此，也能够获得n比该n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)小的n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)。
2-2.本发明的晶体的制造方法2
作为上述1的n水合物的n的值为4以上且9以下的本发明的晶体的制造方法，可举出包括如下工序的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)的制造方法：在包含含钠化合物的3SL的水溶液中添加作为晶种的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)的工序、使3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)在该水溶液中析出的工序、和从该水溶液中收集3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)的工序。
作为n水合物的n的值，可优选举出5.0以上且8.0以下，最优选8.0。作为3SL钠盐的水溶液中含有的3SL，可以使用与上述2-1同样的物质。
在3SL的水溶液中包含妨碍结晶化的固态物的情况下、在3SL的水溶液中包含妨碍结晶化的水溶性杂质、盐的情况下、或者在3SL的水溶液中包含妨碍结晶化的疏水性杂质的情况下，可以采取与上述2-1同样的方法。
上述水溶液可以以使3SL的浓度通常为400g/L以上、优选500g/L以上、更优选600g/L以上、最优选700g/L以上的方式进行调整。为了使该水溶液的浓度达到上述浓度，可以将该水溶液通过加热浓缩法或减压浓缩法等一般的浓缩方法进行浓缩。
关于含钠化合物，与上述2-1同样。在使用碱性化合物作为含钠化合物的情况下，使用该碱性化合物来调整3SL的水溶液的pH，由此，可以获得pH通常为3.0～9.0、优选4.5～8.5、最优选5.5～8.0的包含含钠化合物的3SL的水溶液。
2-2的本发明的晶体的制造方法中，在包含含钠化合物的3SL的水溶液中，添加作为晶种的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)。
作为晶种，例如可以使用通过上述2-1的方法获得的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)。该晶种以使水溶液中的浓度通常为0.2～15重量％、优选0.4～10重量％、最优选0.7～7重量％的方式进行添加。
作为使3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)在上述水溶液中析出的方法，例如可举出：将该水溶液冷却的方法、将该水溶液减压浓缩的方法、向该水溶液中添加或滴加醇溶液的方法等。另外，这些方法也可以组合使用1种以上的方法。
作为将上述水溶液冷却的方法中的该水溶液的温度，通常可举出0～40℃、优选0～35℃、最优选0～30℃。作为将该水溶液冷却的方法中的冷却所需要的时间，通常可举出2～100小时、优选3～70小时、最优选5～50小时。
作为将上述水溶液减压浓缩的方法中的该水溶液的温度，通常可举出0～100℃、优选10～90℃、最优选20～80℃。作为将该水溶液减压浓缩的方法中的减压所需要的时间，通常可举出2～100小时、优选3～70小时、最优选5～50小时。
在通过向上述水溶液中添加或滴加醇溶液来使3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)析出的方法中，在即将开始醇溶液的添加或滴加之前、或者在添加或滴加醇溶液之后、且3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)析出之前，添加该晶种。
可以在开始醇溶液的滴加或添加后通常0～5小时以内、优选0～4小时以内、最优选0～3小时以内添加上述晶种。
只要能够用于本发明的方法，则醇溶液可以为多种醇的混合物、或者醇与其他有机溶剂或水的混合物，可优选举出C1～C6的醇类，可更优选举出C1～C3的醇类，可进一步优选举出选自由甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇组成的组中的醇类，可更进一步优选举出甲醇或乙醇，可最优选举出乙醇。
另外，在本发明中使用的醇溶液为醇的水溶液的情况下，作为含水量，通常可举出40重量％以下、优选20重量％以下、进一步优选10重量％以下、最优选5重量％以下。
作为添加或滴加醇溶液时的上述水溶液的温度，只要是3SL不发生分解的温度，则可以为任意温度，通常可举出45℃以下、优选40℃以下、更优选35℃以下、最优选30℃以下。作为温度的下限值，通常可举出0℃以上、优选10℃以上。
作为所添加或滴加的醇溶液的量，可举出上述水溶液的通常0.1～30倍量、优选0.2～25倍量、最优选0.3～10倍量。作为醇溶液向上述水溶液中的添加或滴加所需要的时间，通常可举出1～48小时、优选2～30小时、最优选3～20小时。
以上述方式使3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)析出后，可以进一步使析出的晶体熟化通常1～48小时、优选1～24小时、最优选1～12小时。
使析出的晶体熟化是指，停止使3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)析出的工序，使晶体生长。使晶体熟化后，可以再次开始使3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)析出的工序。
关于晶体的生长，与上述2-1同样。
通过上述方法使3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)析出后，可以通过与上述2-1同样的工序来收集3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)。
通过上述方法，可以获得高纯度的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)。作为3SL钠盐n水合物的晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)的纯度，通常可举出94％以上、优选95％以上、更优选96％以上、最优选97％以上。晶体的纯度例如可以通过使用上述1中记载的HPLC的分析来确认。
作为可以通过上述的制造方法制造的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)，例如可举出使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图2所示的图案和表2所示的衍射角的值规定的3SL钠盐8.0水合物晶体。
另外，例如在供于红外光谱(IR)分析的情况下，可举出显示图3所示的红外吸收光谱的3SL钠盐8.0水合物晶体。另外，例如可举出通过单晶X射线结构分析由表7所示的值规定的3SL钠盐8.0水合物晶体。
将所获得的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)在50℃以下的条件下静置1～20小时来进行干燥，由此，也可以获得n比该n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)小的n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)。
作为上述的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)，例如可举出使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图5所示的图案规定的3SL钠盐5.0水合物晶体。
2-3.本发明的晶体的制造方法3
作为上述1的n水合物的n的值为0以上且小于4的本发明的晶体的制造方法，可举出包括下述工序的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为0以上且小于4的任意数字)的制造方法：将通过上述2-1或2-2获得的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)在45℃以上的条件下通风干燥20小时以上的工序、或者将通过上述2-1或2-2获得的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为4以上且9以下的任意数字)在25℃以上的条件下真空干燥48小时以上的工序。作为所得到的3SL钠盐n水合物晶体中的n水合物的n的值，可优选举出1以上且3.5以下。
作为干燥方法，例如可以使用通风干燥或真空干燥。作为将该晶体通风干燥时的干燥温度，可优选举出45℃以上、更优选50℃以上。作为通风干燥所需要的时间，可优选举出20小时以上。作为将该晶体真空干燥时的干燥温度，可优选举出25℃以上、更优选30℃以上。作为真空干燥所需要的时间，可优选举出48小时以上。
通过上述方法，可以获得高纯度的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为0以上且小于4的任意数字)。作为3SL钠盐n水合物(其中，n为0以上且小于4的任意数字)的晶体的纯度，通常可举出93％以上、优选94％以上、更优选95％以上、最优选96％以上。晶体的纯度例如可以通过使用上述1中记载的HPLC的分析来确认。
作为可以通过上述的制造方法制造的3SL钠盐n水合物晶体(其中，n为0以上且小于4的任意数字)，例如可举出使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图4所示的图案和表6所示的衍射角的值规定的3SL钠盐2.0水合物晶体、以及使用CuKα作为X射线源的粉末X射线衍射图案由图6所示的图案规定的3SL钠盐1.4水合物晶体。
[参考例1]
3SL钠盐的非晶性无定形物的获得
在以游离体换算计包含100g的3SL的水溶液中加入氢氧化钠水溶液，将pH调整为6.40，制得0.5L。将该水溶液的一部分冷冻干燥，由此得到白色粉末。对该粉末进行粉末X射线衍射测定，结果，未确认到X射线衍射峰，因此可知，该粉末为非晶性无定形物。
[参考例2]
基于浓缩的3SL钠盐晶体的获得研究
将以钠盐换算计为169g/L的3SL钠盐的水溶液(pH6.81)30mL浓缩(50℃，20hPa，30分钟)，得到白色固态物6.3g。使用偏光显微镜的观察的结果是，该固态物为不显示偏光的无定形的饴糖状固体，确认为非晶性无定形物。由上述记载可知，本方法中未得到3SL钠盐晶体。
[参考例3]
基于与有机溶剂的混合的、3SL钠盐晶体的获得研究-1
按照专利文献2的记载来尝试获得3SL钠盐晶体。向通过参考例1的方法得到的3SL钠盐的非晶性无定形物6.3g中加入10mL的95％-甲醇，搅拌24小时，得到无定形物溶解后的白色透明溶液。然后在该溶液中加入30mL的100％-甲醇，使白色沉淀物析出。
使用偏光显微镜的观察的结果是，所得到的沉淀物为不显示偏光的无定形的饴糖状固体，确认为非晶性无定形物。由上述记载可知，本方法中未得到3SL钠盐晶体。
[参考例4]
基于与有机溶剂的混合的、3SL钠盐晶体的获得研究-2
按照专利文献2的记载来尝试获得3SL钠盐晶体。向通过参考例1的方法得到的3SL钠盐的非晶性无定形物6.3g中加入10mL的95％-乙醇，搅拌24小时，得到白色沉淀物。
使用偏光显微镜的观察的结果是，所得到的沉淀物为不显示偏光的无定形的饴糖状固体，确认为非晶性无定形物。由上述记载可知，本方法中未得到3SL钠盐晶体。
[参考例5]
基于与有机溶剂的混合的、3SL钠盐晶体的获得研究-3
按照专利文献2的记载来尝试获得3SL钠盐晶体。向通过参考例1的方法得到的3SL钠盐的非晶性无定形物6.5g中加入10mL的95％-异丙醇，搅拌24小时，得到白色沉淀物。
使用偏光显微镜的观察的结果是，所得到的沉淀物为不显示偏光的无定形的饴糖状固体，确认为非晶性无定形物。由上述记载可知，本方法中未得到3SL钠盐晶体。
实施例
以下示出实施例，但本发明并不限定于下述实施例。另外，只要没有特别限定，则下述实施例的表中的“％”表示“重量％”。
[实施例1]
3SL钠盐n水合物晶体的获得
向3SL钠试剂(Carbosynth公司制，无定形)50.3mg中加入水25μL，在加热至50℃的同时使其溶解。将该水溶液在室温下搅拌12小时，由此使晶体自然结晶。使该水溶液在室温下自然干燥48小时，得到3SL钠盐n水合物晶体60mg。
根据所得到的晶体的粉末X射线衍射的结果，将相对强度比(I/I0)为4以上的峰的衍射角示于表1中。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。
[表1]
[实施例2]
3SL钠盐8.0水合物晶体的获得
在以游离体换算计包含100g的3SL的水溶液中加入氢氧化钠水溶液，将pH调整为6.81，制得2900mL。将该水溶液浓缩而使其为125mL，将所得到的浓缩液供于下一工序。
在将该125mL的浓缩溶液维持于25℃的同时，将实施例1中得到的3SL钠盐n水合物晶体作为晶种添加1g。用10小时向其中滴加添加62.5mL的100％-乙醇，使晶体析出。通过将晶体浆液搅拌12小时而使晶体熟化后，滤取该晶体，用90％乙醇水溶液进行清洗后，在25℃进行通风干燥，由此得到64.8g的晶体。对于所得到的晶体确认了：在基于HPLC的纯度测定中为97.3％(面积％)以上的3SL纯度。
根据所得到的晶体的粉末X射线衍射的结果，将相对强度比(I/I0)为4以上的峰的衍射角示于表2中。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。
[表2]
通过原子吸收法测定该晶体的钠含量，结果为3.54重量％，与1钠盐的理论值(3.50重量％)基本一致。另外，通过卡尔费休法测定该晶体中含有的水分量，结果为17.0重量％，根据与理论水分量的比较可知，该3SL钠盐晶体为3SL钠盐8.0水合物。
将实施例2中获得的晶体的各种物性示于表3中。关于pH，对以3SL钠盐8.0水合物的晶体计为50g/L的水溶液进行测定。关于熔点，使用Melting Point M-565(BUCHI公司制)，按照使用说明书，在50℃～200℃、0.5℃/分钟的条件下进行测定。
[表3]
在以下的条件下对实施例2中获得的3SL钠盐8.0水合物晶体和3SL钠试剂(Carbosynth公司制，无定形)的吸湿性进行比较。
保管条件：30℃，相对湿度80％(装置：THE051FA，アドバンテック東洋公司制)
测定方法：利用精密天平称量样品约100mg，然后，填充到玻璃容器中，以上述条件保管后，再次称量样品，算出重量变化率。
将结果示于表4中。需要说明的是，将试验开始时各自的重量设为100％，测定各经过时间的样品的重量。
[表4]
经过时间(小时) 0 0.5 2.5 8
晶体重量(％) 100.0 100.2 99.9 99.9
无定形物重量(％) 100.0 123.1 130.5 130.4
如表4所示，实施例2中获得的3SL钠盐8.0水合物晶体(表4中“晶体”)随时间经过几乎没有重量的变化，与此相对，3SL钠试剂(表4中“无定形物”)随时间经过，重量增加。由此确认了：3SL钠盐8.0水合物晶体与3SL钠试剂相比，吸湿性低，保存稳定性优良。
另外，在以下的条件下对通过参考例1获得的3SL钠的无定形物(冷冻干燥品)和实施例2中获得的3SL钠盐8.0水合物晶体的加热稳定性进行比较。将结果示于表5中。
保管条件：50℃，相对湿度50％(用饱和溴化钠溶液调整)
测定方法：利用精密天平称量样品约5g，然后，填充到玻璃容器中，通过HPLC评价加热后的杂质(葡萄糖、乳糖、唾液酸)量(表5中的“％”表示“重量％”。)。
[表5]
如表5所示确认了：与通过参考例1获得的无定形物(表5中“冷冻干燥品”)相比，实施例2中获得的3SL钠盐8.0水合物晶体(表5中“晶体”)的加热后的杂质的增加量少，加热稳定性优良。
[实施例3]
3SL钠盐2.0水合物晶体的获得
将按照实施例2得到的3SL钠盐8.0水合物50g在50℃下通风干燥24小时，由此得到43.3g的晶体。对于所得到的晶体确认了：在基于HPLC的纯度测定中为96.6％(面积％)以上的3SL纯度。
根据该晶体的粉末X射线衍射的结果，将相对强度比(I/I0)为10以上的峰的衍射角示于表6中。表中，“2θ”表示衍射角(2θ°)，“相对强度”表示相对强度比(I/I0)。
[表6]
2θ 相对强度
8.9 100
10.8 16
11.8 18
13.3 22
15.5 31
17.1 32
17.9 16
18.7 15
19.3 28
20.0 16
20.9 28
21.8 16
22.5 19
23.7 17
25.0 17
25.9 13
27.4 24
28.5 15
32.8 12
如表6所示可知，所得到的晶体的粉末X射线衍射的图案与按照实施例2得到的晶体的粉末X射线衍射的图案不同，该晶体与按照实施例2得到的晶体处于多晶型的关系。通过卡尔费休法测定该晶体中含有的水分量，结果为5.1重量％，根据与理论水分量的比较可知，该3SL钠盐晶体为3SL钠盐2.0水合物。
[实施例4]
3SL钠盐8.0水合物晶体的单晶X射线结构分析
为了确定实施例2中得到的3SL钠盐晶体的结构，使用测定装置(理学公司制造的单晶X射线结构分析装置R-AXIS RAPID-F)实施单晶X射线衍射(SXRD)。
首先，将3SL钠盐的单晶设置于衍射仪，在室温的大气中或规定温度的不活泼气体气流中，使用规定波长的X射线测定衍射图像。接着，根据由衍射图像算出的面指数与衍射强度的组，进行基于直接法的结构确定和基于最小二乘法的结构精密化[ActaCryst.A64，112(2008)]，得到单晶结构。将其结果示于表7中。
[表7]
计算机程序：RAPID AUTO(Rigaku，2015).CrystalStructure(Rigaku，2015)，Superflp(Palatinus&Chapuis，2007)，SHELXL-97(Sheldrick，2008)，Mercu，y(Macrae etal.，2008).
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Sheldrick，G.M.(2008).Acta Cryst.A64，112-122.
Palatinus L.，Chapuis G.(2007)，J.Appl.Cryst.40，786-790.
单晶X射线结构分析的结果确认了：该晶体为3SL钠盐晶体，且为在单位晶格内具有8个水分子的3SL钠盐8.0水合物。
[实施例5]
3SL钠盐5.0水合物晶体的获得
将实施例2中得到的3SL钠盐8.0水合物晶体在50℃条件下静置20小时，使其干燥。通过卡尔费休法测定干燥后的晶体的水分量，结果为12.1重量％，根据与理论水分量的比较可知，该3SL钠盐晶体为3SL钠盐5.0水合物。
该晶体的粉末X射线衍射的图案与实施例2中获得的晶体的粉末X射线衍射的图案相同，因此可知，该晶体与3SL钠盐8.0水合物晶体为相同多晶型。
根据实施例2和实施例5的结果确认，对于3SL钠盐n水合物的晶体而言，在8.0水合物晶体和5.0水合物晶体中，水合物数发生变化而不伴随粉末X射线衍射图案的变化。由此可认为，3SL钠盐为水合物数发生变化而不伴随晶格的结构变化的笼形水合物(J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288,1975)。例如在国际公开第2014/069625号中也确认到糖化合物形成笼形水合物。
因此可知，3SL钠盐n水合物的晶体中存在至少5.0水合物到8.0水合物的连续的n水合物的相同的晶体状态。
[实施例6]
3SL钠盐3.5水合物晶体的获得
将实施例2中得到的3SL钠盐8.0水合物晶体在45℃条件下通风干燥20小时。通过卡尔费休法测定干燥后的晶体的水分量，结果为8.7重量％，根据与理论水分量的比较可知，该3SL钠盐晶体为3SL钠盐3.5水合物。
该晶体的粉末X射线衍射的图案与实施例3中获得的晶体的粉末X射线衍射的图案相同，因此可知，该晶体与3SL钠盐2.0水合物晶体为相同多晶型。
[实施例7]
3SL钠盐1.4水合物晶体的获得
将实施例2中得到的3SL钠盐8.0水合物晶体在30℃、35hPa条件下真空干燥56小时。通过卡尔费休法测定干燥后的晶体的水分量，结果为3.7重量％，根据与理论水分量的比较可知，该3SL钠盐晶体为3SL钠盐1.4水合物。
该晶体的粉末X射线衍射的图案与实施例3中获得的晶体的粉末X射线衍射的图案相同，因此可知，该晶体与3SL钠盐2.0水合物晶体为相同多晶型。
根据实施例2、实施例6和实施例7的结果可知，与上述同样地，3SL钠盐n水合物的晶体中存在至少1.4水合物到3.5水合物的连续的n水合物的相同的晶体状态。
参照特定方式详细地说明了本发明，但对于本领域技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种变更和修正。此外，本申请基于2016年5月9日提交的日本专利申请(日本特愿2016-093664)，其整体通过引用而进行援引。另外，本说明书中引用的全部参照作为整体并入。
产业上的可利用性
根据本发明，可提供作为例如健康食品、医药品或化妆品等的制品、原料或中间体等有用的3SL钠盐n水合物晶体及其制造方法。

Claims (17)

1.一种3’-唾液乳糖钠盐n水合物晶体，以下将3’-唾液乳糖称为3SL，其中，n表示0～9的任意数字，n＝0时，是指3SL钠盐无水物。
2.根据权利要求1所述的晶体，其中，n为4以上且9以下的任意数字。
3.根据权利要求2所述的晶体，其中，n为5.0或8.0。
4.根据权利要求1或2所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ°)为7.2±0.2°、10.9±0.2°、22.7±0.2°、21.2±0.2°和9.8±0.2°处具有峰。
5.根据权利要求4所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ°)为23.3±0.2°、21.8±0.2°、17.1±0.2°、17.8±0.2°和24.1±0.2°处具有峰。
6.根据权利要求5所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ°)为24.7±0.2°、16.4±0.2°、25.6±0.2°、20.9±0.2°和23.9±0.2°处具有峰。
7.根据权利要求1或2所述的晶体，其中，在单晶X射线结构分析中，在-173℃进行测定时，具有以下概略晶胞参数： Z＝4，且空间群为P212121。
8.根据权利要求1所述的晶体，其中，n为0以上且小于4的任意数字。
9.根据权利要求8所述的晶体，其中，n为1.4、2.0或3.5。
10.根据权利要求1或8所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ°)为8.9±0.2°、17.1±0.2°、15.5±0.2°、19.3±0.2°和20.9±0.2°处具有峰。
11.根据权利要求10所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ°)为27.4±0.2°、13.3±0.2°、22.5±0.2°、11.8±0.2°和23.7±0.2°处具有峰。
12.根据权利要求11所述的晶体，其中，在粉末X射线衍射中，进一步在衍射角(2θ°)为25.0±0.2°、10.8±0.2°、17.9±0.2°、20.0±0.2°和21.8±0.2°处具有峰。
13.权利要求2～7中任一项所述的晶体的制造方法，其包括：
通过静置或搅拌包含含钠化合物的3SL的水溶液而使3SL钠盐n水合物晶体析出的工序、以及
从该水溶液中收集3SL钠盐n水合物晶体的工序，
n与权利要求2中的含义相同。
14.权利要求2～7中任一项所述的晶体的制造方法，其包括：
在包含含钠化合物的3SL的水溶液中添加作为晶种的3SL钠盐n水合物晶体的工序、
使3SL钠盐n水合物晶体在该水溶液中析出的工序、以及
从该水溶液中收集3SL钠盐n水合物晶体的工序，
n与权利要求2中的含义相同。
15.根据权利要求14所述的制造方法，其中，
使3SL钠盐n水合物晶体析出的工序为通过添加或滴加醇溶液来使3SL钠盐n水合物晶体析出的工序，
n与权利要求2中的含义相同。
16.根据权利要求15所述的制造方法，其中，醇溶液为选自由C1～C6的醇类组成的组中的溶液。
17.权利要求8～12中任一项所述的晶体的制造方法，其包括：
将权利要求2～7中任一项所述的晶体在45℃以上的条件下通风干燥20小时以上的工序；或
将权利要求2～7中任一项所述的晶体在25℃以上的条件下真空干燥48小时以上的工序。
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