CN111499683A - 一种谷胱甘肽杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种谷胱甘肽杂质的制备方法，属于药物合成领域。本发明制备方法以谷胱甘肽为起始原料，经五步反应合成得到谷胱甘肽杂质，本发明通过实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，本发明制备得到的谷胱甘肽杂质，纯度达98.5％以上，为谷胱甘肽研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。本发明方法工艺设计合理，可操作性强，提纯方便。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术，特别是涉及一种化合物谷胱甘肽杂质的制备方法。
背景技术
谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸结合，含有巯基的三肽，具有抗氧化作用和整合解毒作用。半胱氨酸上的巯基为谷胱甘肽活性基团(故谷胱甘肽常简写为G-SH)，易与某些药物(如扑热息痛)、毒素(如自由基、碘乙酸、芥子气，铅、汞、砷等重金属)等结合，而具有整合解毒作用。故谷胱甘肽(尤其是肝细胞内的谷胱甘肽)能参与生物转化作用，从而把机体内有害的毒物转化为无害的物质，排泄出体外。谷胱甘肽还能帮助保持正常的免疫系统的功能。
随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。
为了对谷胱甘肽临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析、研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出谷胱甘肽杂质的制备方法，为全面分析谷胱甘肽的临床、药理、药代动力学，毒理提供分析研究的基准物质。本发明提供的谷胱甘肽杂质的合成方法，尚未见报道。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术，本发明提供了一种工艺设计合理、后处理简单，并且制备得到的目标产物纯度可达98.5％以上的谷胱甘肽杂质的制备方法。
技术方案：本发明所述的一种谷胱甘肽杂质的制备方法，工艺流程如下所示：
具体包括以下步骤：
(1)取谷胱甘肽作为原料，用水作溶剂，加2-氯苯并噻唑，再加入碱，80-100℃反应，得到中间产物Ⅱ；
(2)取步骤(1)制备得到的中间产物Ⅱ，用四氢呋喃作溶剂，加入碱，再加入二碳酸二叔丁酯，60-80℃反应，生成中间产物Ⅲ；
(3)取步骤(2)得到的中间产物Ⅲ，溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，再加入氧化剂，反应得到中间产物Ⅳ；
(4)取步骤(3)得到的中间产物Ⅳ，在酸性条件下，反应得到中间体Ⅴ；
(5)取步骤(4)得到的中间产物Ⅴ，溶解在水中，加入还原剂，反应得到最终产物Ⅵ；
进一步的，步骤(1)中，所述谷胱甘肽与2-氯苯并噻唑的摩尔用量比为1:1～10；所述碱为氢化钠、氢氧化钠或者氢氧化钾；所述反应时间为6-24小时。
优选的，步骤(1)中，所述谷胱甘肽与2-氯苯并噻唑的摩尔用量比为1:2；所述的碱为氢化钠；所述反应时间为10-16小时。
步骤(1)反应结束后，反应液直接旋干得到中间产物Ⅱ，其为白色固体。
进一步的，步骤(2)中，所述中间产物Ⅱ与二碳酸二叔丁酯的摩尔用量比为1:1～6；所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾或者碳酸氢钾；所述反应时间为1-16小时。
优选的，步骤(2)中，所述的中间产物Ⅱ与二碳酸二叔丁酯的摩尔用量比为1:2；所述的碱为碳酸钾；所述反应时间为1-10小时。
步骤(2)通过TLC监控反应结束，将反应液过滤，滤液旋干，滤液中加入乙酸乙酯，50℃搅拌过夜，过滤后得到黄色固体Ⅲ。
进一步的，步骤(3)中，所述的中间产物Ⅲ与氧化剂的摩尔用量比为1:1～8；所述的氧化剂为双氧水或者高碘酸钠；所述反应温度为40-50℃，反应时间为6～24小时。
优选的，步骤(3)中，所述的中间产物Ⅲ与氧化剂的摩尔用量比为1:3；所述的氧化剂为双氧水；所述反应时间为10～16小时。
步骤(3)通过TLC监控反应结束，将反应液旋干后，再溶于水中，水层用乙酸乙酯萃取，有机层旋干得到油状物Ⅳ。
进一步的，步骤(4)中，所述的中间产物Ⅳ与酸性溶液的质量体积比为1:1～20；所述的酸性条件为通过加入稀盐酸、三氟乙酸或者硫酸等酸性溶液实现；所述反应温度为40-60℃，反应时间为6～20小时。
优选的，步骤(4)中，所述的中间产物Ⅳ与酸性溶液的质量体积比为1:10；所述的酸性溶液为三氟乙酸；所述反应时间为8～16小时。
步骤(4)反应结束后，有固体析出，过滤得到粗产物，将粗产物再悬浮在甲醇中，20℃搅拌16h，过滤得到白色固体Ⅴ。
进一步的，步骤(5)中，所述的还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或者四氢铝锂；所述反应温度为40-60℃，反应时间为6～20小时。
优选的，步骤(5)中，所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；所述反应时间为8～16小时。
步骤(5)反应结束后，将反应液过滤得到白色固体，将白色固体悬浮在水中，20℃搅拌过夜，将再次得到的白色固体提纯得到白色固体Ⅵ。有益效果：本发明谷胱甘肽杂质的制备方法工艺设计合理，操作方法简单、原料易得、产物纯度高、反应过程可控，并且环境友好。本发明制备得到的谷胱甘肽杂质纯度达98.5％以上，为谷胱甘肽的研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
实施例1
一种谷胱甘肽杂质的制备方法，包括以下步骤：
化合物Ⅱ的制备:将14g谷胱甘肽溶于420mL水，加入2g氢化钠，再加入19.5g 2-氯苯并噻唑，100℃反应16小时，反应结束，反应液直接旋干得到40g白色固体Ⅱ。
化合物Ⅲ的制备:取30g化合物Ⅱ溶解到200mL四氢呋喃中，室温下加入27g二碳酸二叔丁酯和28g碳酸钾，80℃反应，TLC监控反应结束，将反应液过滤，滤液旋干，滤液中加入300mL乙酸乙酯，50℃搅拌过夜，过滤得到32g黄色固体Ⅲ，收率为87％。
化合物Ⅳ的制备:取12g化合物Ⅲ溶于N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，加入7g30％双氧水，反应液50℃反应，TLC监控反应结束，将反应液旋干后，再溶于500mL水中，水层用乙酸乙酯萃取，每次用300mL，有机层旋干得到10g油状物Ⅳ，收率为85％。
化合物Ⅴ的制备:取10g化合物Ⅳ溶于100毫升三氟乙酸，60℃反应16小时，原料反应完，有固体析出，过滤得到粗产物9g，将粗产物9g再悬浮在250mL甲醇中，20℃搅拌16h，过滤得到8g白色固体Ⅴ，收率：97％。
化合物Ⅵ的制备:取3.2g化合物Ⅴ悬浮在90mL水中，加入1g三乙酰氧基硼氢化钠，60℃反应16小时，反应结束，将反应液过滤得到白色固体3.5g，将白色固体3.5g悬浮在100mL水中，20℃搅拌过夜，得到白色固体3g。将白色固体3g提纯得到2.2g白色固体Ⅵ，收率：80％,，HPLC:98.5％。
实施例2
一种谷胱甘肽杂质的制备方法，包括以下步骤：
化合物Ⅱ的制备:将10g谷胱甘肽溶于300mL水中，加入3g氢氧化钠，再加入15g 2-氯苯并噻唑，100℃反应16小时，反应结束，反应液直接旋干得到28g白色固体Ⅱ。
化合物Ⅲ的制备:取30g化合物Ⅱ溶解到300mL四氢呋喃中，室温下加入20g二碳酸二叔丁酯和26g N,N-二异丙基乙胺，80℃反应，TLC监控反应结束，将反应液过滤，滤液旋干，滤液中加入400mL乙酸乙酯，50℃搅拌过夜，过滤得到26g黄色固体Ⅲ，收率为72％。
化合物Ⅳ的制备:取12g化合物Ⅲ溶于N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，加1g高碘酸钠，反应液50℃反应，TLC监控反应结束，将反应液旋干后，再溶于300mL水中，水层用乙酸乙酯萃取三遍，每次用200mL，有机层旋干得到9g油状物Ⅳ，收率为76％。
化合物Ⅴ的制备:取9g化合物Ⅳ溶于90mL硫酸，60℃反应16小时，原料反应完，有固体析出，过滤得到粗产物8g，将粗产物8g再悬浮在200mL甲醇中，20℃搅拌16h，过滤得到7g白色固体Ⅴ，收率：84.8％。
化合物Ⅵ的制备:取3g化合物Ⅴ悬浮在90mL水中，加入0.55g三乙酰氧基硼氢化钠，60℃反应6小时，将反应液过滤得到白色固体2.8g，将白色固体2.8g悬浮在80mL水中，20℃搅拌过夜，得到白色固体2.6g。将白色固体2.6g提纯得到2g白色固体Ⅵ，收率：77％，HPLC:98.5％。
Claims (10)
1.一种谷胱甘肽杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取谷胱甘肽作为原料，用水作溶剂，加2-氯苯并噻唑，再加入碱，80-100℃反应，得到中间产物Ⅱ；
(2)取步骤(1)制备得到的中间产物Ⅱ，用四氢呋喃作溶剂，加入碱，再加入二碳酸二叔丁酯，60-80℃反应，生成中间产物Ⅲ；
(3)取步骤(2)得到的中间产物Ⅲ，溶解在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，再加入氧化剂，反应得到中间产物Ⅳ；
(4)取步骤(3)得到的中间产物Ⅳ，在酸性条件下，反应得到中间体Ⅴ；
(5)取步骤(4)得到的中间产物Ⅴ，溶解在水中，加入还原剂，反应得到最终产物Ⅵ；
2.根据权利要求1所述的谷胱甘肽杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述谷胱甘肽与2-氯苯并噻唑的摩尔用量比为1:1～10；所述碱为氢化钠、氢氧化钠或者氢氧化钾；所述反应时间为6-24小时。
3.根据权利要求1所述的谷胱甘肽杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述谷胱甘肽与2-氯苯并噻唑的摩尔用量比为1:2；所述的碱为氢化钠；所述反应时间为10-16小时。
4.根据权利要求1所述的谷胱甘肽杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述中间产物Ⅱ与二碳酸二叔丁酯的摩尔用量比为1:1～6；所述的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾或者碳酸氢钾；所述反应时间为1-16小时。
5.根据权利要求1所述的谷胱甘肽杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的中间产物Ⅱ与二碳酸二叔丁酯的摩尔用量比为1:2；所述的碱为碳酸钾；所述反应时间为1-10小时。
6.根据权利要求1所述的谷胱甘肽杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的中间产物Ⅲ与氧化剂的摩尔用量比为1:1～8；所述的氧化剂为双氧水或者高碘酸钠；所述反应温度为40-50℃，反应时间为6～24小时。
7.根据权利要求1所述的谷胱甘肽杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的中间产物Ⅲ与氧化剂的摩尔用量比为1:3；所述的氧化剂为双氧水；所述反应时间为10～16小时。
8.根据权利要求1所述的谷胱甘肽杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的中间产物Ⅳ与酸性溶液的质量体积比为1:1～20；所述的酸性条件为通过加入稀盐酸、三氟乙酸或者硫酸等酸性溶液实现；所述反应温度为40-60℃，反应时间为6～20小时。
9.根据权利要求1所述的谷胱甘肽杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的中间产物Ⅳ与酸性溶液的质量体积比为1:10；所述的酸性溶液为三氟乙酸；所述反应时间为8～16小时。
10.根据权利要求1所述的谷胱甘肽杂质的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或者四氢铝锂；所述反应温度为40-60℃，反应时间为6～20小时。
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