WO2013002317A1 - 固体状酸化型グルタチオン塩及びその製造方法 - Google Patents

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salt
solid
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拓 毛利
直明 田岡
忠 諸島
木下　浩一
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株式会社カネカ
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    • Y02W30/40—Bio-organic fraction processing; Production of fertilisers from the organic fraction of waste or refuse

Definitions

  • the present invention relates to a technique for improving the handleability of oxidized glutathione.
  • Oxidized glutathione is useful as health foods, pharmaceuticals, cosmetics, fertilizers, etc., or as an intermediate for producing them.
  • oxidized glutathione is useful in fields such as health foods, pharmaceuticals, cosmetics, and fertilizers.
  • detoxification is known (Non-Patent Document 1, etc.) ).
  • Oxidized glutathione is a molecule obtained by oxidation of two molecules of reduced glutathione (GSH) to form a disulfide bond.
  • the reduced glutathione is a tripeptide (L) consisting of glutamic acid, cysteine, and glycine. - ⁇ -glutamyl-L-cysteinyl-glycine).
  • oxidized glutathione for example, a method in which an aqueous solution of reduced glutathione or a yeast solution is first prepared by fermentation, and the aqueous solution or yeast solution is oxidized to produce the oxidized glutathione as an aqueous solution is known.
  • Patent Document 1 Patent Document 2, etc.
  • the oxidized glutathione thus obtained is pulverized by adding an excipient or the like to the aqueous solution and freeze-drying or spray-drying (oxidized glutathione-containing yeast extract powder).
  • excipients may not be permitted, and there are cases where the use is restricted.
  • the oxidized glutathione obtained as a solid without using an excipient can be obtained, for example, by separating and purifying oxidized glutathione from the aqueous solution of oxidized glutathione, followed by freeze drying, spray drying, and the like.
  • Oxidized glutathione anhydrate powder is known.
  • three forms of oxidized glutathione, such as oxidized glutathione hydrate and oxidized glutathione salt, are also known. However, all of these have various problems in industrial use.
  • the anhydrous form of oxidized glutathione has a problem of extremely high hygroscopicity and deliquescence.
  • anhydrous products are used in aqueous solutions such as injectable drugs because of their high water solubility, but they are easily transferred to hydrates in water. Hydrates are poorly soluble in water, and there is a risk that crystals will precipitate from aqueous solutions.
  • Non-patent Document 2 crystals of oxidized glutathione octahydrate
  • Patent Document 3 crystals of oxidized glutathione monohydrate
  • Oxidized glutathione octahydrate crystals have a low stability because the water of crystallization is easily released and the water content in the crystals is difficult to be constant. In addition, the reproducibility of octahydrate production is poor, and it is not suitable for mass synthesis or industrialization.
  • Oxidized glutathione monohydrate crystals have low deliquescence, but have low solubility in water and are difficult to handle in aqueous solutions, making it impossible to produce highly concentrated aqueous products.
  • oxidized glutathione salts with metals and amino acids are known.
  • metal salt of oxidized glutathione oxidized glutathione disodium salt is commercially available, and alkali metal salts such as oxidized glutathione dilithium salt (Patent Document 4) are known.
  • an isolated example of an oxidized glutathione amino acid salt such as oxidized glutathione-1 ornithine salt (Patent Document 5) and oxidized glutathione / 1 lysine salt (Patent Document 6) has been reported. Few.
  • Alkali metal salts of oxidized glutathione such as oxidized glutathione disodium salt and oxidized glutathione dilithium salt, are difficult to obtain in the first place. Furthermore, the deliquescence property is very high, and it is not suitable for industrial use like the anhydrous glutathione anhydride.
  • the oxidized glutathione ⁇ 1 ornithine salt and oxidized glutathione ⁇ 1 lysine salt, which are oxidized glutathione amino acid salts have the same functional group as oxidized glutathione. Has a problem that there are many restrictions in addition to the final product because the target reaction is inhibited by the competitive reaction of amino acids and the amino acid is a physiologically active substance.
  • the present invention has been made paying attention to the circumstances as described above, and its purpose is a solid state that has low deliquescence and is easy to handle, is highly water-soluble, and has few restrictions on use.
  • the object is to provide oxidized glutathione.
  • the conventional oxidized glutathione solid has a problem of high deliquescence and low water solubility.
  • oxidized glutathione that are solidified with excipients and solidified as amino acid salts are also known, but their use may be restricted.
  • Patent Document 4 an oxidized glutathione diammonium salt is formed during the process of producing oxidized glutathione dilithium salt from reduced glutathione, but this ammonium salt has been isolated as a solid. Absent.
  • an aqueous solution of oxidized glutathione is obtained as a solid by adjusting the aqueous solution of the ammonium salt to pH 5 and freeze-drying. Since the current point of oxidized glutathione is around pH 2.8, it is estimated that oxidized glutathione and ammonia continue to form a salt even when the aqueous ammonium salt solution is adjusted to pH 5. The ammonium salt of oxidized glutathione has not been isolated.
  • the present inventors have found that, according to a specific warming production method, only an ammonium cation, a calcium cation, and a magnesium cation can form oxidized glutathione and a solid salt.
  • the solid oxidized glutathione salt thus obtained was found to have low deliquescence and high water solubility, and the present invention was completed.
  • the solid oxidized glutathione salt of the present invention is an aqueous solution composed of water and / or a water-soluble medium in the presence of a substance capable of generating at least one cation selected from an ammonium cation, a calcium cation, and a magnesium cation. It can be produced by heating oxidized glutathione to a temperature of 30 ° C. or higher while contacting with a medium to produce a salt of the oxidized glutathione and the cation as a solid. The heating time at the temperature of 30 ° C. or higher is, for example, 0.25 hours or longer.
  • the water-soluble medium alcohols (such as methanol, ethanol, propanol, and butanol) and ketones (such as acetone and methyl ethyl ketone) are preferable.
  • the solid oxidized glutathione salt of the present invention is an oxidized glutathione salt composed of at least one cation selected from ammonium cation, calcium cation and magnesium cation, and oxidized glutathione, and is solid at room temperature. This is a feature.
  • This glutathione salt preferably does not start to deliquesce even if stored for 2 hours or more at a temperature of 25 ° C., normal pressure, and relative humidity of 75% RH, and can maintain a solid state even after being subjected to mechanical shock. is there.
  • Examples of the glutathione salt include 1-ammonium salt of oxidized glutathione, 0.5 calcium salt or 1 calcium salt of oxidized glutathione, 0.5 magnesium salt or 1 magnesium salt of oxidized glutathione, and the like.
  • the above-mentioned solid oxidized glutathione salt-containing powder agent solid oxidized glutathione content: 0.01% by mass or more
  • the above solid oxidized glutathione salt are dissolved in water or a water-containing organic solvent.
  • a dispersed liquid agent is also included.
  • the organic solvent include alcohols, ketones, aldehydes, esters, hydrocarbons, sulfoxides, ethers, and the like.
  • a solid oxidized glutathione salt can be easily obtained by treating oxidized glutathione with a specific heating method using a specific cation. Further, according to the present invention, a salt of oxidized glutathione is formed by a specific cation, so that it is low deliquescence and easy to handle, yet it is highly water soluble and has few restrictions on use. Oxidized glutathione can be provided.
  • An object of the present invention is to precipitate a salt thereof as a solid from a solution containing oxidized glutathione.
  • the oxidized glutathione that can be used as a raw material is not particularly limited, and may be, for example, a commercially available product obtained by oxidizing reduced glutathione obtained by a known method such as a fermentation method by a known method. However, other than these may be used.
  • the oxidation reaction proceeds with an oxidizing agent in an appropriate solvent (for example, water).
  • the oxidizing agent include weak oxidizing agents such as oxygen; strong oxidizing agents such as hydrogen peroxide, iodine and potassium ferrocyanide.
  • a gaseous substance nitrogen oxide
  • sulfoxide or the like may be used.
  • an oxidation catalyst such as copper sulfate, iron sulfate, or iron (III) chloride may be used as necessary.
  • the pH of the reaction solution it is recommended to adjust the pH of the reaction solution, and the pH is, for example, 5 to 12, preferably 6 to 10, and more preferably 7 to 9. By adjusting the pH to the above range, reduced glutathione and oxidized glutathione can be stabilized, and the reaction rate can be increased.
  • the oxidized glutathione is isolated from the oxidized glutathione solution obtained by the oxidation reaction or further purified as necessary, these isolated or purified products may be used as the oxidized glutathione raw material.
  • the oxidized glutathione solution may be used as it is as the oxidized glutathione raw material without performing post-treatment such as isolation and purification. In the isolation operation, for example, concentration, dilution, filtration, and the like of the solution are performed.
  • oxidized glutathione is used as an aqueous medium in the presence of a substance capable of generating at least one cation selected from ammonium cation, calcium cation, and magnesium cation. It was found that if the temperature was raised to 30 ° C. or higher while contacting, the salt was produced as a solid, and the object could be achieved. For example, when a sodium cation or a lithium cation is used as the cation, the salt does not form as a solid even when heated to a temperature of 30 ° C. or higher. Even when the temperature is not raised to 30 ° C. or higher, the salt is not produced as a solid. It has been found that an inorganic salt of oxidized glutathione is produced as a solid by combining a specific cation with specific processing conditions.
  • Examples of the substance capable of generating the cation include ammonia (such as ammonium hydroxide), ammonium halide (such as ammonium chloride and ammonium bromide), ammonium carbonates (such as ammonium carbonate and ammonium hydrogen carbonate), ammonium phosphate, Ionic ammonium-containing compounds such as ammonium sulfate and ammonium acetate; ionic calcium-containing compounds such as calcium hydroxide, calcium halide (calcium chloride, etc.), calcium carbonates (calcium carbonate, calcium bicarbonate, etc.); magnesium hydroxide, halogen Ionic magnesium-containing compounds such as magnesium chloride (magnesium chloride, etc.), magnesium carbonates (magnesium carbonate, magnesium bicarbonate, etc.), magnesium sulfate, etc.
  • ammonia such as ammonium hydroxide
  • ammonium halide such as ammonium chloride and ammonium bromide
  • ammonium carbonates such as ammonium carbonate and ammoni
  • bases are bases other than ammonia, calcium and magnesium that can be gas or water (for example, ammonia, ammonium hydroxide, ammonium carbonate, calcium hydroxide, calcium carbonates, magnesium hydroxide, magnesium carbonate).
  • Particularly preferred bases are hydroxides (ammonium hydroxide (ammonia water), calcium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.).
  • the cation-generating substances (particularly bases) can be used alone or in appropriate combination.
  • an ammonium salt, a calcium salt, or a magnesium salt may be formed by forming a salt with an oxidized glutathione and a cation other than ammonium, calcium, and magnesium, and exchanging the cation species.
  • the exchange of the cationic species is not particularly limited, but for example, a solubility difference and an equilibrium relationship can be used.
  • the amount of the cation-generating substance to be used can be appropriately set according to the amount of cation to be contained in the solid oxidized glutathione salt to be generated.
  • the molar ratio is the same. Accordingly, the amount (molar ratio) of the cation to oxidized glutathione is often set in the same range as the molar ratio in the solid described later.
  • the aqueous medium includes water and / or a water-soluble medium (particularly a water-soluble organic medium).
  • the water-soluble organic medium include alcohols (methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylene glycol, etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, etc.), ethers (tetrahydrofuran, dioxane, etc.), esters, nitriles (acetonitrile, etc.) ), Amides (N, N-dimethylformamide, acetamide, etc.) and the like, preferably alcohols or ketones.
  • the carbon number of the water-soluble organic medium may be, for example, 5 or less, preferably 3 or less, and more preferably 1.
  • the aqueous medium is preferably water, acetone, ethanol or the like (especially water or ethanol).
  • water or ethanol especially water or ethanol
  • the water-soluble organic medium may be a medium in which 100 parts by mass or more can be mixed with 100 parts by mass of water at a temperature of 25 ° C., or may be a medium that is miscible with water at any ratio. .
  • the aqueous medium may be used alone or in combination of two or more, but it is recommended to use water and a water-soluble medium in combination.
  • water functions as a rich solvent for oxidized glutathione
  • a water-soluble medium functions as a poor solvent.
  • the volume of the water-soluble medium is, for example, about 1 to 1000 parts by volume, preferably about 5 to 500 parts by volume, more preferably about 10 to 100 parts by volume, and particularly about 12 to 50 parts by volume with respect to 10 parts by volume of water. It is.
  • the mass (concentration, etc.) of oxidized glutathione relative to the total mass of the aqueous medium and oxidized glutathione is not particularly limited, and can be suitably carried out, for example, in the range of 0.1% by mass to 60% by mass.
  • the lower limit is preferably 1% by mass or more, more preferably 5% by mass or more, and particularly preferably 8% by mass or more from the viewpoint of production efficiency.
  • the upper limit is preferably 40% by mass or less, and more preferably 30% by mass or less.
  • a solvent other than the above aqueous medium may be used in combination with the above aqueous medium as necessary, as long as it does not adversely affect the solidification of the oxidized glutathione salt.
  • an unnecessary cation generating substance may be neutralized with an acid thereafter.
  • the acid that can be used is not particularly limited, but in view of cost and ease of removal, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid are preferable.
  • the pH of the aqueous medium varies depending on the temperature and the presence or amount of the water-soluble medium, and it is difficult to define it generally. 2.8 or more, preferably 3.0 or more, more preferably 3.2 or more, and the upper limit thereof is, for example, 7.0 or less, preferably 6.0 or less, more preferably 5.5 or less. .
  • heating temperature is 30 degreeC or more, Preferably it is 33 degreeC or more, More preferably, it is 35 degreeC or more, Most preferably, it is 40 degreeC or more. If the heating temperature is less than 30 ° C., the target salt of oxidized glutathione does not solidify over time and remains as an oil, and cannot be obtained as a solid. Furthermore, considering workability on an industrial scale (the amount of aqueous medium used is, for example, 10 kg or more, preferably 100 kg or more, more preferably 500 kg or more, and a scale of 30 tons or less, preferably about 10 tons or less). The heating temperature is more preferably higher than 45 ° C, particularly preferably 48 ° C or higher.
  • the heating temperature is 30 ° C. or higher, depending on other conditions, a mixture of a solidified product and an oily product may be precipitated to become an emulsified state, which may make stirring difficult when producing on an industrial scale. Further, by setting the heating temperature to 45 ° C. or higher, it is possible to increase the solid precipitation rate and prevent the emulsified state.
  • the upper limit of the heating temperature is not particularly limited, but it is preferable to carry out at a boiling point or lower of the aqueous medium from the viewpoint of safety without requiring high pressure.
  • the higher the heating temperature the longer the time required for a predetermined amount of the oxidized glutathione salt to precipitate.
  • the heating temperature is, for example, 80 ° C. or less, preferably 70 ° C. or less, particularly preferably 60 ° C. or less. Particularly in production on an industrial scale, the heating temperature is particularly preferably in the range of 53 to 60 ° C. from the viewpoint of both the precipitation rate and the properties of the obtained oxidized glutathione salt.
  • the said heating is normally implemented by a normal pressure, you may implement under pressurization and may implement it under reduced pressure.
  • the heating time can be appropriately set within the range necessary for solidification of the oxidized glutathione salt, and the appropriate time varies depending on the heating temperature, and it is difficult to define it generally. .25 hours or more, preferably 0.5 hours or more, more preferably 1 hour or more, especially 2 hours or more when the heating temperature is high (for example, 45 ° C. or more) or on an industrial scale. Further, in some cases, 3 hours or more is preferable.
  • the upper limit is, for example, 48 hours or less, preferably 24 hours or less, more preferably 10 hours or less. It is more preferable to hold at 30 ° C. or higher for the time exemplified above after the solidification of the oxidized glutathione salt starts.
  • the stirring strength is not particularly limited, but the lower limit is usually 0.001 kW / m as the power required for stirring. 3 or more, preferably 0.03kW / m 3 or more, more preferably 0.2 kW / m 3 or more, the upper limit is 5 kW / m 3 or less, preferably 2 kW / m 3 or less, more preferably 1 kW / m 3 It is as follows.
  • the oxidized glutathione may be heated to a temperature of 30 ° C. or higher while contacting with an aqueous medium in the presence of a predetermined cation-generating substance, and the process up to this state is not particularly limited.
  • the mixing procedure of the cation-generating substance, oxidized glutathione, and the aqueous medium is not particularly limited, and may be mixed by any procedure.
  • the mixing procedure and timing are set suitably.
  • a predetermined cation-generating substance and oxidized glutathione are mixed with water (first mixing) (preferably after the oxidized glutathione and cation-generating substance are dissolved in water).
  • the first mixed liquid and the water-soluble medium are mixed (second mixing).
  • first mixing it is desirable that either one (preferably both) of the cation-generating substance and oxidized glutathione is dissolved in water in advance to form a solution and then mixed.
  • the water-soluble medium may be added to the first liquid mixture, the first liquid mixture may be added to the water-soluble medium, and the first liquid mixture and the water-soluble medium are added to another container. You may add at the same timing.
  • the timing for heating to a temperature of 30 ° C. or more can be set as appropriate.
  • the second mixing Although it may be any later, it is most preferable that the temperature is heated to 30 ° C. or higher before the second mixing is started at the latest, and thereafter this heating temperature is maintained.
  • the solidification process of the oxidized glutathione salt after heating to a temperature of 30 ° C. or higher is not particularly limited, and various processes can be performed.
  • Example 1) A solid oxidized glutathione salt can be precipitated from a solution containing oxidized glutathione, and
  • Example 2) Oxidized glutathione is oily (oiled out) or gel-like from a solution or slurry containing oxidized glutathione. These oily substances or gels can be solidified after separation as a compound, and Example 3)
  • the oxidized glutathione salt can be solidified while removing the solvent from the solution or slurry containing oxidized glutathione.
  • oxidized glutathione can be precipitated as a solid from the second mixed solution in which oxidized glutathione is dissolved.
  • the salt of oxidized glutathione usually precipitates as a solid.
  • the salt of oxidized glutathione may be precipitated as a solid if the heating start is not too late.
  • the salt of oxidized glutathione starts to precipitate as a solid during the second mixing, and may be mixed while slurrying.
  • seed crystals may be added as necessary to promote solidification of the oxidized glutathione salt.
  • Example 2 solidification of oily substance / gelled substance
  • Example 2 solidification of oily substance / gelled substance
  • Example 2 solidification of oily substance / gelled substance
  • Example 2 solidification of oily substance / gelled substance
  • Example 1 solid precipitation
  • Example 2 solidification of oil / gel
  • solid oxidized glutathione salt is obtained by ordinary solid-liquid separation operations such as pressure filtration, centrifugation, centrifugal sedimentation, and decantation. What is necessary is just to isolate
  • the separated solid oxidized glutathione salt can be further subjected to a normal drying operation such as drying under reduced pressure or drying by blowing as required. Further, the oxidized glutathione salt is purified by re-dissolving the solid oxidized glutathione salt in the aqueous medium and solidifying again (recrystallization, reaggregation, etc.) under the same heat treatment conditions as described above. Also good.
  • Example 3 includes a method using spray drying. That is, it is possible to obtain an oxidized glutathione salt solid by spraying the first mixed liquid or the second mixed liquid into a high-temperature gas and distilling off the solvent while heating the mixed liquid to a temperature of 30 ° C. or higher. Can do.
  • the above process may be optimized as appropriate according to the type of cation-generating substance.
  • a water-soluble medium poor solvent
  • the addition time of the water-soluble medium is not particularly limited. For example, it can be usually performed for 5 minutes or more, preferably 10 minutes or more, and considering productivity, it is 30 hours or less, preferably 20 hours or less, especially 10 hours or less. Can be done.
  • the oxidized glutathione salt can be obtained as a solid.
  • the acquisition amount as a solid is, for example, 80% by mass or more, preferably 90% by mass or more, and more preferably 95% by mass or more with respect to the charged oxidized glutathione.
  • the oxidized glutathione salt obtained as described above is composed of at least one cation selected from ammonium cation, calcium cation, and magnesium cation, and oxidized glutathione, and is solid at room temperature (for example, 25 ° C.). The state can be maintained.
  • the amount ratio between the cation and oxidized glutathione is appropriately set according to the valence of the cation.
  • the ratio of n 1 ⁇ C 1 to G (the former / the latter) is, for example, about 0.5 to 4 Preferably, it is about 0.7 to 3, more preferably about 1 to 2.
  • the sum of the products of the molar amount of each cation (C 1 , C 2 , C 3 ,...)
  • the valence of each cation (n 1 , n 2 , n 3 . n 1 ⁇ C 1 + n 2 ⁇ C 2 + n 3 ⁇ C 3 +...) and the molar amount G of glutathione (the former / the latter) is recommended to be within the above range.
  • the molar ratio of ammonia to oxidized glutathione is preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3, still more preferably 1 to 2, and particularly preferably 1.
  • the molar ratio of calcium or magnesium to oxidized glutathione is preferably 0.5 to 2, more preferably 0.5 to 1.5, and 5 to 1 is more preferable, and 0.5 or 1 is particularly preferable.
  • the above solid oxidized glutathione salt has low deliquescence and high water solubility.
  • the deliquescent nature of solid oxidized glutathione is determined by visually observing whether or not deliquescence starts when the salt powder is left in an atmosphere of a temperature of 25 ° C., a normal pressure (eg, 1 atm), and a relative humidity of 75% RH. Can be evaluated.
  • the oxidized glutathione of the present invention does not start to deliquesce when left under the above conditions, for example, for 2 hours, preferably 10 hours, more preferably 24 hours.
  • the solubility of the solid oxidized glutathione salt of the present invention in water is calculated by the following formula, and is, for example, 10% by mass or more, preferably 20% by mass or more, and more preferably 30% by mass or more.
  • the upper limit of the solubility is not particularly limited, but may be, for example, about 80% by mass or less, particularly about 60% by mass or less.
  • Solubility (%) mass of dissolved oxidized glutathione / (mass of water + mass of dissolved oxidized glutathione) ⁇ 100
  • the solid oxidized glutathione salt of the present invention is also characterized in that it can maintain a solid state even after being subjected to mechanical impact.
  • the above solid oxidized glutathione salt may be crystalline or amorphous. Moreover, various forms, such as a powder and a granular material, can be taken. If necessary, it can be crushed and pulverized, processed into nanoparticles, or encapsulated. Further, regardless of the content, it may contain water or a solvent, and may be hydrated or solvated (preferably anhydrate or solvate, particularly preferably an anhydride or solventless. is there).
  • the solid oxidized glutathione salt of the present invention has low deliquescence and high water solubility, it can be suitably used as a water-soluble powder.
  • the size of the powder is preferably 1 cm or less, more preferably 1 mm or less, and particularly preferably 0.1 mm or less. All powders may be dissolved in water, or may be provided with sustained release so as to partially dissolve.
  • the powder of oxidized glutathione salt contains 0.01% by mass or more, preferably 0.1% by mass or more, more preferably 1% by mass or more, and particularly preferably 3% by mass or more of oxidized glutathione.
  • the oxidized glutathione powder can contain excipients, lubricants, binders, and disintegrants as other components.
  • Excipients include inorganic substances such as clay; organic substances such as saccharides, sugar alcohols and polysaccharides.
  • saccharide include lactose, sucrose, maltose, trehalose and the like.
  • sugar alcohol include mannitol, reduced malt syrup, reduced palatinose, maltitol, maltol, lactitol, xylitol, sorbitol, erythritol and the like.
  • polysaccharides include ⁇ -cyclodextrin and crystalline cellulose. The excipient can be arbitrarily selected from one or a combination of two or more.
  • lubricant examples include sucrose fatty ester, glycerin fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, sodium lauryl sulfate, and light anhydrous silicon. These lubricants can be arbitrarily selected from one or a combination of two or more.
  • binder examples include methyl cellulose, ethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, pullulan, acrylic acid polymer, polyvinyl alcohol, gelatin, agar, gum arabic, gum arabic powder, xanthan gum, tran gum, guar gum, duran gum, locust bean gum. , Partially pregelatinized starch, macrogol and the like. These binders can be arbitrarily selected from one or a combination of two or more.
  • disintegrants examples include corn starch, potato starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl cellulose, crospovidone, croscarmellose sodium, and sodium starch glycolate. These disintegrating agents can be arbitrarily selected from one or a combination of two or more.
  • the solid oxidized glutathione salt of the present invention can be suitably used as a solution (particularly a solution) by dissolving or dispersing (particularly dissolving) in water or a water-containing organic solvent.
  • the organic solvent used in this solution is not particularly limited, but the higher the solubility of the solid oxidized glutathione salt, the better.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, butanol, isopropanol, ethylene glycol, glycerin, etc.
  • Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and diethyl ketone; aldehydes such as formaldehyde, acetaldehyde and formalin; esters such as ethyl acetate; hydrocarbons such as cyclohexane and toluene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; ethers such as tetrahydrofuran are preferable, and alcohols, ketones, aldehydes, esters, and hydrocarbons are particularly preferable. These organic solvents may be used alone or in combination of two or more at any ratio.
  • the concentration of oxidized glutathione in the liquid is appropriately set depending on the application, but is, for example, 0.001% by mass or more, preferably 0.01% by mass or more, and particularly preferably 0.1% by mass or more. Considering transportation and distribution, 10% by mass or more is particularly preferable.
  • the upper limit is saturation solubility, and the concentration can be selected according to the application.
  • HPLC HPLC condition-1 Quantification of oxidized glutathione
  • Detector UV detector (wavelength 210 nm)
  • HPLC condition-2 Quantification of cations
  • the mixture was cooled to room temperature, and the solid was collected by filtration.
  • a solid was precipitated. After maintaining at a temperature of 30 ° C. for 30 minutes, the mixture was cooled to room temperature, and the solid was collected by filtration.
  • Oxidized glutathione anhydrate prepared by the method of Reference Example 1 of WO2003 / 035674 pamphlet (Patent Document 3)
  • Oxidized glutathione monohydrate prepared by the method of Example 1 of WO2003 / 035674 pamphlet (Patent Document 3) and confirmed by powder X-ray diffraction
  • Oxidized glutathione disodium salt manufactured by SIGMA-ALDRICH (2) Deliquescent
  • the solid oxidized glutathione salt powder obtained in each of the above Examples was allowed to stand in an atmosphere of a temperature of 25 ° C., a normal pressure, and a relative humidity of 75% RH.
  • the conventional solid oxidized glutathione (control) has either high deliquescence or low water solubility, and can achieve both high water solubility and low deliquescence. Can not.
  • the solid oxidized glutathione salt of the above example can achieve both high water solubility and low deliquescence.
  • the oxidized glutathione salt of the present invention is useful as health foods, pharmaceuticals, cosmetics, fertilizers, etc., or as an intermediate for producing them.

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Abstract

　固体状酸化型グルタチオン塩は、アンモニウムカチオン、カルシウムカチオン、及びマグネシウムカチオンから選択される少なくとも一種のカチオンを生成し得る物質の存在下、水及び／又は水可溶性媒体から構成される水性媒体と接触させながら酸化型グルタチオンを温度３０℃以上に加温し、前記酸化型グルタチオンと前記カチオンとの塩を固体として生成させることによって製造される。

Description

固体状酸化型グルタチオン塩及びその製造方法
　本発明は、酸化型グルタチオンの取扱性の改善技術に関する。なお酸化型グルタチオンは、健康食品、医薬品、化粧品、肥料等として、もしくはこれらを製造する為の中間体として有用である。
　酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）は、還元型グルタチオン（ＧＳＨ）と同様に、健康食品、医薬品、化粧品、肥料等の分野で有用であり、例えば、解毒作用などが知られている（非特許文献１など）。
　酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）は、還元型グルタチオン（ＧＳＨ）２分子が酸化されてジスルフィド結合を形成することによって得られる分子であり、前記還元型グルタチオンは、グルタミン酸、システイン、グリシンからなるトリペプチド(L-γ-glutamyl-L-cysteinyl-glycine)から構成されている。
　酸化型グルタチオンの製造方法としては、例えば、まず還元型グルタチオンの水溶液や酵母液などを発酵法で調製し、この水溶液や酵母液を酸化することによって前記酸化型グルタチオンを水溶液として製造する方法が知られている（特許文献１、特許文献２など）。このようにして得られる酸化型グルタチオンは、例えば、その水溶液に賦形剤等を添加し、凍結乾燥や、噴霧乾燥することによって粉末化されている（酸化型グルタチオン含有酵母エキス粉末）。しかし、用途によっては賦形剤を用いることが許容されない場合があり、その使用に制約を受ける場合がある。
　従来、賦形剤を使用せずに固体として取得された酸化型グルタチオンとしては、例えば、前記酸化型グルタチオンの水溶液から酸化型グルタチオンを分離精製した後、凍結乾燥、噴霧乾燥などすることによって得られる酸化型グルタチオン無水和物の粉末が知られている。その他、酸化型グルタチオンの水和物、酸化型グルタチオンの塩などの３つの形態の酸化型グルタチオンも知られている。しかし、これらはいずれも産業上利用するにあたり、様々な問題を抱えている。
　例えば、酸化型グルタチオンの無水和物には、吸湿性と潮解性が非常に高いという問題がある。吸湿や潮解を避けるためには、例えば、保存時、輸送時、流通時などにおいて酸化型グルタチオンを冷蔵もしくは冷凍したり、あるいは吸湿を防止するための特別な包装形態とする必要があり、いずれにしても工業レベルでの大量供給には適していない。また、無水和物は高水溶性であることから注射用薬剤のような水溶液製品に使用されるが、水中で水和物に転移しやすい。水和物は水に対する溶解度が低く、水溶液製品からその結晶が析出する危険がある。
　酸化型グルタチオンの水和物としては、酸化型グルタチオン・８水和物の結晶（非特許文献２）や酸化型グルタチオン・１水和物（特許文献３）の結晶が知られている。酸化型グルタチオン・８水和物の結晶は、結晶水が離脱し易くて結晶中の水分量が一定になり難く、安定性が低い。また８水和物の製造の再現性にも乏しく、大量合成または工業化に適していない。酸化型グルタチオン・１水和物の結晶は、低潮解性である一方で、水への溶解性が低いために水溶液での取り扱いに難があり、高濃度の水溶液製品を製造できない。また、酸化型グルタチオンの製造では、通常、塩基を使用するため、１水和物を析出させるためには塩基を除去しておく必要がある。そのため、例えば、イオン交換樹脂やキレート樹脂を使用しなければならないが、これら樹脂による処理では大量の廃液が発生し、その処理が必要になるなど環境への負荷が増大し、コスト面に課題がある。
　酸化型グルタチオンの塩としては、金属やアミノ酸との塩が知られている。酸化型グルタチオンの金属塩としては、酸化型グルタチオン・２ナトリウム塩が市販されている他、酸化型グルタチオン・２リチウム塩（特許文献４）のようなアルカリ金属塩が知られている。または、酸化型グルタチオン・１オルニチン塩（特許文献５）や酸化型グルタチオン・１リジン塩（特許文献６）のような酸化型グルタチオンのアミノ酸塩が報告されている程度で、単離された例は少ない。酸化型グルタチオン・２ナトリウム塩や酸化型グルタチオン・２リチウム塩などの酸化型グルタチオンのアルカリ金属塩は、そもそも固体として入手することが難しい。さらに潮解性が非常に高く、酸化型グルタチオンの無水和物と同様、産業用には不向きである。また、酸化型グルタチオンのアミノ酸塩である、酸化型グルタチオン・１オルニチン塩や酸化型グルタチオン・１リジン塩については、酸化型グルタチオンと官能基が同等であることから、例えば反応に供する場合に該アミノ酸が競争反応することで目的の反応を阻害することや、アミノ酸が生理活性物質であることから、最終製品への添加において制約が多いといった問題がある。
特開平５－１４６２７９号公報 特開平７－１７７８９６号公報 国際公開第２００３／０３５６７４号パンフレット 特表２００２－５３８０７９号公報 特公昭４２－１３９３号公報 特公昭４１－１４９９７号公報
Yoichiro Sugimura他１名、「Effect of Orally Administered Reduced- and Oxidized-Glutathione against Acetaminophen-Induced Liver Injury in Rats」、J. Nutr. Sci. Vitaminol. 、第４４巻、６１３－６２４頁（１９９８年） Christian Jelsch他１名、「The oxydized form of glutathione」、Acta Cryst.、Ｃ５５巻、９号、１５３８－１５４０頁（１９９９年）
　本発明は上記の様な事情に着目してなされたものであって、その目的は、低潮解性であって取り扱いが容易でありながら、高水溶性であり、かつ使用の制約が少ない固体状酸化型グルタチオンを提供することにある。
　詳細に説明すると、上記のように従来の酸化型グルタチオンの固体は、潮解性が高かったり、低水溶性であったりするという問題を抱えている。また酸化型グルタチオンとして、賦形剤と共に固体化された例やアミノ酸塩として固体化された例も知られているがその使用が制約される場合がある。そこで使用の制約が少ない酸化型グルタチオンの無機塩から、低潮解性、高水溶性の固体を得ることが考えられるが、酸化型グルタチオンの無機塩を固体として単離することは容易ではない。例えば、上記特許文献４には還元型グルタチオンから酸化型グルタチオン・２リチウム塩を製造するプロセスの途中で酸化型グルタチオン・２アンモニウム塩が形成されているが、このアンモニウム塩は固体として単離されていない。特許文献４では、前記アンモニウム塩の水溶液をｐＨ５に調整し、凍結乾燥することで、酸化型グルタチオンの無水和物を固体として得ている。酸化型グルタチオンの当電点はｐＨ２．８付近であることから、アンモニウム塩の水溶液をｐＨ５に調整した段階でも酸化型グルタチオンとアンモニアは塩を形成し続けていると推察されるにも関わらず、酸化型グルタチオンのアンモニウム塩は単離されていない。さらに、本発明者らが実験した結果、１モルの酸化型グルタチオンに対し、２モルのアンモニアを添加して得られる水溶液（pＨは５付近）を凍結乾燥処理して固形物を得ようとしたが、凍結乾燥品を室温に戻したところ油状化し、従来公知の方法では酸化型グルタチオン・２アンモニウム塩は固形物としては取得できないことがわかった。このような状況の中、これまでにない低潮解性、且つ、高水溶性の特徴を有し、商業的規模での生産・流通の容易な酸化型グルタチオンの塩が望まれていた。
　本発明者らは、この技術課題について鋭意検討した結果、特定の加温製法によれば、アンモニウムカチオン、カルシウムカチオン、およびマグネシウムカチオンに限って酸化型グルタチオンと固体状の塩を形成できること、このようにして得られた固体状の酸化型グルタチオン塩はいずれも低潮解性、且つ、高水溶性を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち本発明の固体状酸化型グルタチオン塩は、アンモニウムカチオン、カルシウムカチオン、及びマグネシウムカチオンから選択される少なくとも一種のカチオンを生成し得る物質の存在下、水及び／又は水可溶性媒体から構成される水性媒体と接触させながら酸化型グルタチオンを温度３０℃以上に加温して、前記酸化型グルタチオンと前記カチオンとの塩を固体として生成させることによって製造できる。前記温度３０℃以上での加温時間は、例えば、０．２５時間以上である。前記水可溶性媒体としては、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）などが好ましい。
　また本発明の固体状酸化型グルタチオン塩は、アンモニウムカチオン、カルシウムカチオン、及びマグネシウムカチオンから選択される少なくとも一種のカチオンと、酸化型グルタチオンとから構成される酸化型グルタチオン塩であって、室温で固体である点に特徴がある。このグルタチオン塩は、好ましくは、温度２５℃、常圧、相対湿度７５％ＲＨの条件で２時間以上保管しても潮解が始まらず、また機械的衝撃を受けた後でも固体状を維持可能である。前記グルタチオン塩には、酸化型グルタチオンの１アンモニウム塩、酸化型グルタチオンの０．５カルシウム塩又は１カルシウム塩、酸化型グルタチオンの０．５マグネシウム塩又は１マグネシウム塩などが含まれる。
　本発明には、上記固体状酸化型グルタチオン塩を含有する粉末剤（固体状酸化型グルタチオン含有量：０．０１質量％以上）や、上記固体状酸化型グルタチオン塩を水又は含水有機溶媒に溶解又は分散させた液剤も含まれる。前記有機溶媒は、例えば、アルコール類、ケトン類、アルデヒド類、エステル類、炭化水素類、スルホキシド類、エーテル類などである。
　本発明によれば特定のカチオンを用いて特定の加温製法によって酸化型グルタチオンを処理することで、固体状の酸化型グルタチオン塩を容易に得ることができる。
　また本発明によれば、特定のカチオンによって酸化型グルタチオンの塩を形成しているため、低潮解性であって取り扱いが容易でありながら、高水溶性であり、かつ使用の制約が少ない固体状酸化型グルタチオンを提供することができる。
　本発明は、酸化型グルタチオンを含有する溶液から、その塩を固体として析出させることを目的とする。
　原料として使用可能な酸化型グルタチオンは特に制限されず、例えば、市販されているものでもよく、発酵法等の公知の方法で得られる還元型グルタチオンを、公知の方法によって酸化することで得られるものでもよく、これら以外のものでもよい。
　なお前記酸化反応は、適当な溶媒（例えば、水）中、酸化剤によって進行する。この酸化剤としては、酸素のような弱酸化剤；過酸化水素、ヨウ素、フェロシアン化カリウム等のような強酸化剤などが挙げられる。さらに別の酸化剤として、気体状物質（窒素酸化物）、スルホキシド等を用いてもよい。この酸化反応では、例えば、硫酸銅、硫酸鉄、塩化鉄（ＩＩＩ）等の酸化触媒を必要に応じて用いてもよい。また前記酸化反応では反応液のｐＨを調整することが推奨され、ｐＨは、例えば、５～１２、好ましくは６～１０、さらに好ましくは７～９とすることが望ましい。ｐＨを前記範囲に調整することで、還元型グルタチオン及び酸化型グルタチオンを安定にでき、また反応速度を高めることができる。
　上記酸化反応で得られた酸化型グルタチオン溶液から酸化型グルタチオンを単離したり、必要に応じてさらに精製してから、これら単離物又は精製物を前記酸化型グルタチオン原料として用いてもよいが、単離や精製などの後処理を行うことなく、酸化型グルタチオン溶液をそのまま前記酸化型グルタチオン原料として用いてもよい。なお単離操作では、例えば、溶液の濃縮、希釈、ろ過などが行われる。
　そして本発明では、前記目的を達成する為に鋭意検討した結果、アンモニウムカチオン、カルシウムカチオン、及びマグネシウムカチオンから選択される少なくとも一種のカチオンを生成し得る物質の存在下、酸化型グルタチオンを水性媒体と接触させながら温度３０℃以上に加温すれば、その塩が固体として生成することを見出し、前記目的を達成し得た。例えば、カチオンとしてナトリウムカチオンやリチウムカチオンを用いた場合には、温度３０℃以上に加温しても、塩が固体して生成することはない。また温度３０℃以上に加温しない場合にも、塩が固体として生成することはない。特定のカチオンと特定の処理条件を組み合わせることで、酸化型グルタチオンの無機塩が固体として生成することが見出された。
　前記カチオンを生成し得る物質としては、例えば、アンモニア（水酸化アンモニウムなど）、ハロゲン化アンモニウム（塩化アンモニウム、臭化アンモニウムなど）、アンモニウム炭酸塩類（炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウムなど）、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、酢酸アンモニウムなどのイオン性アンモニウム含有化合物；水酸化カルシウム、ハロゲン化カルシウム（塩化カルシウムなど）、カルシウム炭酸塩類（炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウムなど）などのイオン性カルシウム含有化合物；水酸化マグネシウム、ハロゲン化マグネシウム（塩化マグネシウムなど）、マグネシウム炭酸塩類（炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウムなど）、硫酸マグネシウムなどのイオン性マグネシウム含有化合物；などの塩基が挙げられる。好ましい塩基は、アンモニア、カルシウム、マグネシウム以外の成分が気体又は水になることが可能な塩基（例えば、アンモニア、水酸化アンモニウム、アンモニウム炭酸塩、水酸化カルシウム、カルシウム炭酸塩類、水酸化マグネシウム、マグネシウム炭酸塩類など）であり、特に好ましい塩基は水酸化物（水酸化アンモニウム（アンモニア水）、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）である。前記カチオン生成物質（特に塩基）は、単独で又は適宜組み合わせて使用できる。
　なお前記アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム以外のカチオンと酸化型グルタチオンと塩を形成しておき、そのカチオン種を交換することで、アンモニウム塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩を形成してもよい。カチオン種の交換には、特に限定されないが、例えば、溶解度差と平衡関係を利用することができる。
　カチオン生成物質の使用量は、生成する固体状の酸化型グルタチオン塩に含ませるカチオンの量に応じて適宜設定できるが、通常、使用時のカチオン－酸化型グルタチオン間のモル比と、前記固体中のモル比とは同じになる。従って、酸化型グルタチオンに対するカチオンの使用量（モル比）は、後述する固体中のモル比と同じ範囲に設定することが多い。
　前記水性媒体には、水及び／又は水可溶性媒体（特に水溶性有機媒体）が含まれる。前記水溶性有機媒体としては、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールなど）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトンなど）、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、エステル類、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトアミドなど）などが挙げられ、好ましくはアルコール類またはケトン類である。また水溶性有機媒体の炭素数は、例えば、５以下、好ましくは３以下、さらに好ましくは１であってもよい。食品などの分野での利用を考慮すれば、水性媒体は、水、アセトン、エタノールなど（特に水、エタノールなど）が好ましいが、肥料などの食品用途以外では、上記に加えてメタノールなども好ましい水性媒体として選択しうる。なお前記水溶性有機媒体は、例えば、温度２５℃で水１００質量部に対して、１００質量部以上が混和し得る媒体であってもよく、あらゆる割合で水と混和する媒体であってもよい。
　前記水性媒体は、単独で用いてもよく２種以上を適宜組み合わせてもよいが、水と水可溶性媒体とを組み合わせて用いることが推奨される。この場合、水が酸化型グルタチオンの富溶媒として機能し、水可溶性媒体が貧溶媒として機能する。水可溶性媒体の容量は、水１０容量部に対して、例えば、１～１０００容量部程度、好ましくは５～５００容量部程度、さらに好ましくは１０～１００容量部程度、特に１２～５０容量部程度である。
　水性媒体と酸化型グルタチオンの合計質量に対する酸化型グルタチオンの質量（濃度など）は特に限定されず、例えば、０．１質量％以上、６０質量％以下の範囲で好適に行うことができる。生産性や操作性の観点からは、その下限は１質量％以上が好ましく、５質量％以上がより好ましく、特に生産効率の観点からは８質量％以上が好ましい。また液の粘性等を考慮するとその上限は４０質量％以下が好ましく、３０質量％以下がより好ましい。
　なお本発明では、酸化型グルタチオン塩の固体化に悪影響を与えない範囲で、必要に応じて、上記水性媒体以外の溶媒を上記水性媒体と組み合わせて使用してもよい。
　また本発明では、必要に応じて酸を用いてもよい。例えば、酸化型グルタチオンに対して過剰になるカチオン生成物質を使用した場合には、その後、不要のカチオン生成物質を酸で中和してもよい。使用可能な酸は特に制限されないが、コスト面や、除去の容易性を考慮すると、塩酸や硫酸などの鉱酸が好ましい。
　酸化型グルタチオンを固体として生成させる時の水性媒体のｐＨは、温度や水可溶性媒体の有無若しくは量に応じて適切な値が変化し、一概に規定するのは難しいが、その下限としては、例えば、２．８以上、好ましくは３．０以上、より好ましくは３．２以上が望ましく、その上限としては、例えば７．０以下、好ましくは６．０以下、より好ましくは５．５以下が望ましい。
　加温温度は３０℃以上であれば特に限定されないが、好ましくは３３℃以上、さらに好ましくは３５℃以上、特に好ましくは４０℃以上である。加温温度が３０℃未満であれば目的とする酸化型グルタチオンの塩は時間がたっても固化せず油状物のままであるなど、固形物として取得することが出来ない。さらに工業的規模（水性媒体の使用量が、例えば、１０ｋｇ以上、好ましくは１００ｋｇ以上、さらに好ましくは５００ｋｇ以上であり、３０トン以下、好ましくは１０トン以下程度の規模）での作業性も考慮すると、加温温度は４５℃より高いのがさらに好ましく、４８℃以上が特に好ましい。加温温度が３０℃以上であっても、その他の条件によっては、固化物と油状物の混合物が析出して乳化状態となって、工業的規模で生産する時に撹拌が難しくなる事があるが、加温温度を４５℃以上にすることによって固形物の析出割合を高めることができ、乳化状態を防止できる。加温温度の上限は特に限定されないが、水性媒体の沸点以下で実施するのが、高圧を必要とせず安全性の面から好ましい。また、加温温度が高くなるほど、酸化型グルタチオンの塩が所定量析出するのに時間を要する傾向がある。そのような観点から、前記加温温度は、例えば、８０℃以下、好ましくは７０℃以下、特に好ましくは６０℃以下である。特に工業的規模での生産においては、析出速度と得られる酸化型グルタチオンの塩の性状の両方の観点から、加温温度は５３～６０℃の範囲が特に好ましい。
　尚、前記加温は、通常、常圧で実施するが、加圧下で実施してもよく、減圧下で実施してもよい。
　加温時間は、酸化型グルタチオン塩の固体化に必要な範囲で適宜設定でき、加温温度によっても適切な時間が変化し、一概に規定するのは難しいが、その下限としては、例えば、０．２５時間以上、好ましくは０．５時間以上、より好ましくは１時間以上であり、特に加熱温度が高い場合（例えば、４５℃以上の場合）や工業的規模での生産においては、２時間以上、さらには３時間以上が好ましい場合もある。その上限は、例えば、４８時間以下、好ましくは２４時間以下、より好ましくは１０時間以下である。酸化型グルタチオンの塩の固化が始まってから、上記例示した時間の間、３０℃以上に保持するのがより好ましい。
　加温処理中は、攪拌しながら酸化型グルタチオンと水性媒体とを接触させるのが望ましく、攪拌強度は特に限定されるものではないが、攪拌所要動力として、下限は、通常、０．００１ｋＷ／ｍ3以上、好ましくは０．０３ｋＷ／ｍ3以上、より好ましくは０．２ｋＷ／ｍ3以上であり、その上限は５ｋＷ／ｍ3以下、好ましくは２ｋＷ／ｍ3以下、より好ましくは１ｋＷ／ｍ3以下である。
　本発明では、所定のカチオン生成物質の存在下、酸化型グルタチオンを水性媒体と接触させながら温度３０℃以上に加温すればよく、この状態に至るまでの過程は特に制約されない。例えば、カチオン生成物質、酸化型グルタチオン、及び水性媒体の混合手順は特に制約を受けず、任意の手順で混合してもよい。また水性媒体が２種以上から構成される場合でも、その混合手順やタイミングは適宜設定される。
　好ましい操作手順では、所定のカチオン生成物質と酸化型グルタチオンを水と混合（第１混合）した後（好ましくは酸化型グルタチオンとカチオン生成物質とを水に溶解した後）、必要に応じてさらにこの第１混合液と水可溶性媒体（貧溶媒）とを混合（第２混合）する。前記第１混合では、カチオン生成物質と酸化型グルタチオンのいずれか一方（好ましくは両方）を予め水に溶解して溶液にしてから混合することが望ましい。また第２混合では、第１混合液に水可溶性媒体を添加してもよく、水可溶性媒体に第１混合液を添加してもよく、別の容器に第１混合液と水可溶性媒体とを同じタイミングで添加してもよい。
　前記好ましい操作手順において、温度３０℃以上に加温するタイミングは適宜設定でき、第１混合前、第１混合中、第１混合後であって第２混合前、第２混合中、第２混合後のいずれであってもよいが、遅くとも第２混合を開始する前に温度３０℃以上に加温し、以後、この加温温度を維持するのが最も好ましい。
　温度３０℃以上に加温した後の酸化型グルタチオン塩の固体化のプロセスもまた特に制限されず、種々のプロセスを経ることができる。例えば、例１）酸化型グルタチオンを含む溶液から固体状酸化型グルタチオン塩を析出させることができ、例２）酸化型グルタチオンを含む溶液又はスラリーから酸化型グルタチオンを油状物（オイルアウト）又はゲル状化物として分離させた後、これら油状物又はゲル状物を固化させることもでき、例３）酸化型グルタチオンを含む溶液又はスラリーから溶媒を除去しながら酸化型グルタチオン塩を固化させることもできる。
　例１（固体析出）の場合、具体的には、酸化型グルタチオンを溶解する前記第２混合液から、酸化型グルタチオンを固体として析出させることができる。例えば、前記最も好ましい加温タイミング（第２混合前の加温開始）では、通常、酸化型グルタチオンの塩が固体として析出してくる。また第２混合開始後に温度３０℃以上に加温する場合でも、その加温開始が遅すぎなければ、酸化型グルタチオンの塩が固体として析出してくることがある。さらに加温温度や第２混合の混合速度などによっては、第２混合中に酸化型グルタチオンの塩が固体として析出し始め、スラリー化しながらの混合になることもある。
　なお例１（固体析出）の場合、必要に応じて種晶を加えて、酸化型グルタチオン塩の固化を促進してもよい。
　例２（油状物・ゲル状物の固化）としては、具体的には、第２混合開始後に温度３０℃以上に加温する前述した場合が挙げられ、この加温開始が遅れるほど、油状化（オイルアウト）やゲル状化が生じ易くなる。この様な場合でも、引き続き、温度３０℃以上に加温すれば、前記油状物やゲル状物が固化する。なお工業的な観点からは、油状物を加温処理する場合には、溶媒の抱き込みやダマ形成などの不具合に注意する必要がある。
　前記例１（固体析出）や例２（油状物・ゲル状物の固化）では、加圧濾過、遠心分離、遠心沈降、デカンテーションなどの通常の固液分離操作によって固体状酸化型グルタチオン塩を水性媒体から分離すればよい。分離した固体状酸化型グルタチオン塩は、必要に応じて、さらに減圧乾燥や送風乾燥といった通常の乾燥操作を行うことができる。また、この固体状酸化型グルタチオン塩を再び上記水性媒体に溶解し、上記と同様の加温処理条件下で再度固化（再結晶、再凝集など）することにより、酸化型グルタチオン塩を精製してもよい。
　例３（溶媒除去兼固化）としては、噴霧乾燥を利用する方法が挙げられる。すなわち前記第１混合液又は第２混合液を高温の気体中に噴霧し、該混合液を温度３０℃以上に加温しながら溶媒を留去することでも、酸化型グルタチオン塩の固体を得ることができる。
　以上のプロセスは、カチオン生成物質の種類に応じて、適宜、最適化してもよい。例えばイオン性アンモニウム含有化合物を用いて酸化型グルタチオンのアンモニウム塩を固体化させる場合、酸化型グルタチオンのアンモニウム塩を含有する水溶液を温度３０℃以上に加温しながら水可溶性媒体（貧溶媒）を加えるのが最も好ましい。水可溶性媒体の添加時間は特に限定されないが、例えば、通常、５分以上、好ましくは１０分以上で行うことができ、生産性を考慮すると３０時間以下、好ましくは２０時間以下、とりわけ１０時間以下で行うことができる。一方、イオン性カルシウム含有化合物、イオン性マグネシウム含有化合物などを用いて酸化型グルタチオンのカルシウム塩やマグネシウム塩を固化させる場合、固化のしやすさ等の観点から、酸化型グルタチオンとカチオン生成物質（イオン性カルシウム含有化合物及び／又はイオン性マグネシウム含有化合物）とを溶解した溶液（特に水溶液）を水可溶性媒体（貧溶媒）に加える方が、その逆の添加方向よりも好ましいが、この添加方向は必要に応じて選択できる。
　以上の方法によれば、酸化型グルタチオン塩を固体として取得できる。固体としての取得量は、仕込んだ酸化型グルタチオンに対して、例えば、８０質量％以上、好ましくは９０質量％以上、さらに好ましくは９５質量％以上である。
　以上の様にして得られる酸化型グルタチオン塩は、アンモニウムカチオン、カルシウムカチオン、及びマグネシウムカチオンから選択される少なくとも一種のカチオンと、酸化型グルタチオンとから構成されており、室温（例えば２５℃）で固体状を維持可能である。なおカチオンと酸化型グルタチオンの量比は、カチオンの価数に応じて適宜設定される。カチオンのモル量をＣ1、カチオンの価数をｎ1とし、グルタチオンのモル量をＧとすると、ｎ1×Ｃ1とＧの比（前者／後者）は、例えば、０．５～４程度、好ましくは０．７～３程度、さらに好ましくは１～２程度である。なお異なるカチオンが複数存在する場合には、各カチオンのモル量（Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、…）と各カチオンの価数（ｎ1、ｎ2、ｎ3…）の積の和（ｎ1×Ｃ1＋ｎ2×Ｃ2＋ｎ3×Ｃ3＋…）とグルタチオンのモル量Ｇの比（前者／後者）が前記範囲に入る様にすることが推奨される。
　酸化型グルタチオンのアンモニウム塩の場合、アンモニアと酸化型グルタチオンのモル比（前者／後者）は、１～４が好ましく、１～３がより好ましく、１～２がさらに好ましく、１が特に好ましい。酸化型グルタチオンのカルシウム塩又はマグネシウム塩の場合、カルシウム又はマグネシウムと酸化型グルタチオンのモル比（前者／後者）は、０．５～２が好ましく、０．５～１．５がより好ましく、０．５～１がさらに好ましく、０．５又は１が特に好ましい。
　以上の固体状酸化型グルタチオン塩は、低潮解性であり、且つ高水溶性である。固体状酸化型グルタチオンの潮解性は、該塩の粉末を温度２５℃、常圧（例えば１気圧）、相対湿度７５％ＲＨの雰囲気下で放置して潮解が始まるか否かを目視で観察することによって評価できる。本発明の酸化型グルタチオンは、前記条件で、例えば、２時間、好ましくは１０時間、さらに好ましくは２４時間放置しても潮解が始まらない。
　また本発明の固体状酸化型グルタチオン塩の水（温度２５℃）に対する溶解度は下記式によって算出され、例えば、１０質量％以上、好ましくは２０質量％以上、さらに好ましくは３０質量％以上である。溶解度の上限は特に制限されないが、例えば、８０質量％以下、特に６０質量％以下程度であってもよい。
溶解度（％）＝溶解酸化型グルタチオンの質量／（水の質量＋溶解酸化型グルタチオンの質量）×１００　
　さらに本発明の固体状酸化型グルタチオン塩は機械的衝撃を受けた後でも固体状を維持可能である点にも特徴がある。
　以上の固体状酸化型グルタチオン塩は、結晶であってもよく、非晶質であってもよい。また粉体、粒状物などの種々の形態をとり得る。また必要に応じて、解砕・粉砕したり、ナノ粒子に加工したり、カプセル化することもできる。さらに含量を問わず、水分や溶媒を含んでいてもよく、水和や溶媒和していてもよい（好ましくは無水和物、無溶媒和物であり、特に好ましくは無水物、無溶媒物である）。
　本発明の固体状酸化型グルタチオン塩は、低潮解性且つ高水溶性なので、水溶性の粉末剤として好適に利用できる。粉末剤の大きさは１ｃｍ以下であることが好ましく、さらに好ましくは１ｍｍ以下、特に好ましくは０．１ｍｍ以下である。粉末剤はすべて水に溶けてもよいし、部分的に溶けるように徐放性を持たせてもよい。酸化型グルタチオン塩の粉末剤は、酸化型グルタチオンを０．０１質量％以上、好ましくは０．１質量％以上、さらに好ましくは１質量％以上、特に好ましくは３質量％以上含有するものである。該酸化型グルタチオン粉末剤には、他の成分として賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤を含有させることができる。
　賦形剤として、粘土等の無機物；糖類、糖アルコール、多糖類などの有機物などが挙げられる。糖類としては、例えば、乳糖、ショ糖、マルトース、トレハロースなどが挙げられる。糖アルコールには、例えば、マンニトール、還元麦芽水飴、還元パラチノース、マルチトール、マルトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどが含まれる。多糖類は、例えば、β－シクロデキストリン、結晶セルロースなどである。前記賦形剤は、任意に１種または２種以上の組み合わせから選択できる。
　滑沢剤としては、例えば、ショ糖脂肪エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、軽質無水ケイ素などが挙げられる。これら滑沢剤は、任意に１種または２種以上の組み合わせから選択できる。
　結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、アクリル酸系高分子、ポリビニルアルコール、ゼラチン、寒天、アラビアガム、アラビアガム末、キサンタンガム、トランガム、グアーガム、ジュランガム、ローカストビーンガム、部分α化デンプン、マクロゴールなどが挙げられる。これら結合剤は、任意に１種または２種以上の組み合わせから選択できる。
　崩壊剤としては、コンスターチ、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが例示できる。これら崩壊剤は、任意に１種または２種以上の組み合わせから選択できる。
　本発明の固体状酸化型グルタチオン塩は、水又は含水有機溶媒に溶解又は分散（特に溶解）させ、液剤（特に溶液剤）としても好適に利用できる。この液剤に使用する前記有機溶媒は特に限定されないが、上記固体状酸化型グルタチオン塩の溶解能が高いほど好ましく、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、グリセリンなどのアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンなどのケトン類；ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ホルマリンなどのアルデヒド類；酢酸エチルなどのエステル類；シクロヘキサン、トルエンなどの炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；テトラヒドロフランなどのエーテル類が好ましく、特にアルコール類、ケトン類、アルデヒド類、エステル類、及び炭化水素類が好ましい。これら有機溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を任意の比率で混合して用いてもよい。
　液剤中の酸化型グルタチオンの濃度は用途によって適宜設定されるが、例えば、０．００１質量％以上、好ましくは０．０１質量％以上、特に好ましくは０．１質量％以上である。輸送や流通を考慮すると１０質量％以上がとりわけ好ましい。上限は飽和溶解度であり、用途に応じて濃度を選ぶことができる。
　本願は、２０１１年６月３０日に出願された日本国特許出願第２０１１－１４６５７４号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１１年６月３０日に出願された日本国特許出願第２０１１－１４６５７４号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　以下に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　尚、実施例中、酸化型グルタチオンの定量及びカチオン種の定量は、ＨＰＬＣを用いて行い、その条件は下記ＨＰＬＣ条件－１、２の通りとした。また実施例で得られた固体状酸化型グルタチオン塩の結晶解析、融点測定、及び元素分析には、下記の装置を使用した。
　１）ＨＰＬＣ
　ＨＰＬＣ条件－１（酸化型グルタチオンの定量）
　カラム：株式会社ワイエムシィ製「ＹＭＣ－Ｐａｃｋ　ＯＤＳ　Ａ」（長さ１５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ）
　カラム温度：４０℃
　検出器：ＵＶ検出器（波長２１０ｎｍ）
　ＨＰＬＣ条件－２（カチオンの定量）
　カラム：株式会社島津製作所製「ＳＨＩＭＡＤＺＵ　Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ（登録商標）ＩＣ－Ｃ３」（長さ１００ｍｍ×内径４．６ｍｍ）
　カラム温度：４０℃
　検出器：電気伝導度検出器
　２）結晶解析
　粉末Ｘ線回析装置（株式会社リガク製「Ｍｉｎｉ　ＦｌｅｘII」）
　３）融点測定
　融点測定器（スタンフォード　リサーチ　システムズ（ＳＲＳ）社製　ＯｐｔｉＭｅｌｔ　ＭＰＡ１００）
　測定条件　加熱速度　１．０℃／分
　４）元素分析
　元素分析装置（エレメンタール社製「ｖａｒｉｏ　ＭＩＣＲＯ　ｃｕｂｅ」）
　燃焼管温度：１１５０℃
　還元管温度：８５０℃
　実施例１
　酸化型グルタチオン５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を水２５ｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液３０ｇを調製し、さらに２５％アンモニア水溶液０．５６ｇ（８．２ｍｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝１）を添加した。この水溶液（ｐＨ＝３．５）の温度を室温（２５℃）に維持しながら、エタノール９０ｍｌ（対水溶液容量比＝３）を３０分かけて添加したところ、油状物が混合液から分離した。
　前記エタノール添加液を３０℃に加温したところ、油状物が固化した。そのまま温度３０℃で１５分保持した。室温まで冷却後、固体を濾取し、減圧乾燥して酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩３．５ｇ（含量：９５質量％）を得た。
　融点範囲：１７０－１７６℃（融解と共に分解）
　非晶質固体（粉末Ｘ線回折にて確認）
　実施例２
　酸化型グルタチオン３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を水７ｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液１０ｇを調製し、さらに２５％アンモニア水溶液０．３３ｇ（４．９ｍｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝１）を添加した。この水溶液（ｐＨ＝３．５）を４０℃に加温し、メタノール２０ｍｌ（対水溶液容量比＝２）を１時間かけて添加したところ、固体が析出した。温度４０℃で３０分保持した後、室温まで冷却し、固体を濾取した。濾取した固体を減圧乾燥して酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩２．９ｇ（含量：９９質量％）を得た。
　融点範囲：１７９－１８３℃（融解と共に分解）
　結晶性固体
　粉末Ｘ線回折［回折角（２θ°）、（ ）は相対強度を示す］：
　6.02(25), 17.4(46), 17.4(53), 17.6(72), 17.9(62), 18.7(22), 18.8(23), 18.9(21), 20.0(40), 20.2(60), 20.2(62), 21.1(42), 21.4(100), 21.9(76), 22.8(29), 22.8(29), 23(44), 23.4(96), 23.6(76), 24.7(50), 26.2(34), 28.0(27), 28.2(23), 30.8(28), 30.9(24), 35.6(34), 35.7(37), 35.8(34), 35.9(26)
　元素分析
　分子式　：Ｃ20Ｈ34Ｎ7Ｏ12Ｓ2
　分子量　：６３０．７
　理論値　：［Ｎ］１６％、［Ｃ］３８％、［Ｓ］１０％
　分析結果：［Ｎ］１５％、［Ｃ］３８％、［Ｓ］１０％
　実施例３
　酸化型グルタチオン３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を水７ｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液１０ｇを調製し、さらに２５％アンモニア水溶液０．３３ｇ（４．９ｍｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝１）を添加した。この水溶液（ｐＨ＝３．５）を４０℃に加温し、イソプロパノール３０ｍｌ（対水溶液容量比＝３）を１時間かけて添加したところ、固体が析出した。温度４０℃で３０分保持した後、室温まで冷却し、固体を濾取した。濾取した固体を減圧乾燥して酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩２．９ｇ（含量：９６質量％）を得た。
　融点、Ｘ線回折、元素分析の結果は、実施例２記載の酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩と同じであった。
　実施例４
　酸化型グルタチオン３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を水７ｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液１０ｇを調製し、さらに２５％アンモニア水溶液０．６６ｇ（９．６ｍｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝２）を添加した。そして、この水溶液（ｐＨ＝４．８）を４０℃に加温し、メタノール２０ｍｌ（対水溶液容量比＝２）を１時間かけて添加したところ、固体が析出した。温度４０℃で３０分保持した後、室温まで冷却し、固体を濾取した。濾取した固体を減圧乾燥して酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩２．９ｇ（含量９５質量％）を得た。
　融点、Ｘ線回折、元素分析の結果は、実施例２記載の酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩と同じであった。
　実施例５
　酸化型グルタチオン３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を水７ｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液１０ｇを調製し、さらに水酸化カルシウム０．３６ｇ（４．９ｍｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝１）を添加した。温度４０℃に加温したメタノール１００ｍｌ（対水溶液容量比＝約１０）に、前記水溶液（ｐＨ＝５．３）を１時間かけて添加したところ、固体が析出した。温度４０℃で３０分保持した後、室温まで冷却し、固体を濾取した。濾取した固体を減圧乾燥して酸化型グルタチオン・１カルシウム塩２．９ｇ（含量：９８質量％）を得た。
　融点範囲：１９４－２０５℃（融解と共に分解）
　非晶質固体（粉末Ｘ線回折にて確認）
　実施例６
　酸化型グルタチオン３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を水７ｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液１０ｇを調製し、さらに水酸化カルシウム０．１８ｇ（２．５ｍｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝０．５）を添加した。温度４０℃に加温したメタノール１００ｍｌ（対水溶液容量比＝約１０）に、前記水溶液（ｐＨ＝３．４）を１時間かけて添加したところ、固体が析出した。温度４０℃で３０分保持した後、室温まで冷却し、固体を濾取した。濾取した固体を減圧乾燥して酸化型グルタチオン・０．５カルシウム塩２．９ｇ（含量：９７質量％）を得た。
　融点範囲：１８８－１９５℃（融解と共に分解）
　非晶質固体（粉末Ｘ線回折にて確認）
　元素分析
　分子式　：Ｃ20Ｈ30Ｎ6Ｏ12Ｓ2Ｃａ0.5
　分子量　：６３１．７
　理論値　：［Ｎ］１３％、［Ｃ］３８％、［Ｓ］１０％
　分析結果：［Ｎ］１３％、［Ｃ］３９％、［Ｓ］１０％
　実施例７
　酸化型グルタチオン５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を水２５ｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液３０ｇを調製し、さらに水酸化マグネシウム０．４８ｇ（８．２ｍｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝１）を添加した。温度２５℃のメタノール１００ｍｌ（対水溶液容量比＝３．５）に、前記水溶液（ｐＨ＝４．７）を３０分かけて添加したところ、ゲル状の沈殿物が得られた。デカンテーションによって上清を除去した後、温度５０℃に加熱しながら残留物を６時間かけて減圧乾燥すると、酸化型グルタチオン・１マグネシウム塩５．０ｇ（含量：９５質量％）が得られた。
　融点範囲：１８６－１９７℃（融解と共に分解）
　非晶質固体（粉末Ｘ線回折にて確認）
　実施例８
　酸化型グルタチオン５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を水２５ｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液３０ｇを調製し、さらに水酸化マグネシウム０．２４ｇ（４．１ｍｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝０．５）を添加した。温度４０℃に加温したメタノール１００ｍｌ（対水溶液容量比＝３．５）に、前記水溶液（ｐＨ＝３．４）を１時間かけて添加したところ、固体が析出した。温度３０℃で３０分保持した後、室温まで冷却し、固体を濾取した。濾取した固体を減圧乾燥し酸化型グルタチオン・０．５マグネシウム塩４．８ｇ（含量：９８質量％）を得た。
　融点範囲：１７９－１８６℃（融解と共に分解）
　非晶質固体（粉末Ｘ線回折にて確認）
　実施例９
　還元型グルタチオン２０ｇ（６５ｍｍｏｌ）を水１８０ｇに溶解して還元型グルタチオン含有水溶液２００ｇを調製した。この液に２５％アンモニア水溶液４．４ｇ（６５ｍｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝１）添加してｐＨを７．８にした後、空気雰囲気下で攪拌することで還元型グルタチオンを酸化した。この水溶液に３５％塩酸３．４ｇ（３３ｍｍｏｌ）を添加した後（ｐＨ＝３．５）、温度４０℃に加温し、メタノール４００ｍｌ（対水溶液容量比＝２）を１時間かけて添加したところ、固体が析出した。温度４０℃で３０分保持した後、室温まで冷却し、固体を濾取した。濾取した固体を減圧乾燥し酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩１９．６ｇ（含量：９６質量％）を得た。
　融点、Ｘ線回折、元素分析の結果は、実施例２記載の酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩と同じであった。
　実施例１０
　酸化型グルタチオン３．５ｋｇ（５．７ｍｏｌ）を水１４ｋｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液を調製し、さらに２５％アンモニア水溶液０．３９ｋｇ（５．７ｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝１）を添加した。この水溶液（ｐＨ＝３．５）を６０℃に加温し、撹拌所要動力１ｋｗ／ｍ3で撹拌しながら、メタノール１７．５ｋｇ（２１Ｌ、対水溶液容量比＝１．３）を１時間かけて添加したところ、固体が析出した。撹拌を続けながら温度６０℃で２時間保持した後、室温まで冷却し、固体を濾取した。濾取した固体を減圧乾燥して酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩３．６ｋｇ（収率９９％）を得た。
　融点、Ｘ線回折、元素分析の結果は、実施例２記載の酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩と同じであった。
　実施例１１
　酸化型グルタチオン３．５ｋｇ（５．７ｍｏｌ）を水１４ｋｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液を調製し、さらに２５％アンモニア水溶液０．３９ｋｇ（５．７ｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝１）を添加した。この水溶液（ｐＨ＝３．５）を５０℃に加温し、撹拌所要動力１ｋｗ／ｍ3で撹拌しながら、メタノール１７．５ｋｇ（２１Ｌ、対水溶液容量比＝１．３）を１時間かけて添加したところ、固体が析出した。撹拌を続けながら温度５０℃で２時間保持した後、室温まで冷却し、固体を濾取した。濾取した固体を減圧乾燥して酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩３．６ｋｇ（収率９９％）を得た。
　融点、Ｘ線回折、元素分析の結果は、実施例２記載の酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩と同じであった。
　実施例１２
　酸化型グルタチオン３．５ｋｇ（５．７ｍｏｌ）を水１４ｋｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液を調製し、さらに２５％アンモニア水溶液０．３９ｋｇ（５．７ｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝１）を添加した。この水溶液（ｐＨ＝３．５）を４５℃に加温し、撹拌所要動力１ｋｗ／ｍ3で撹拌しながら、メタノール１７．５ｋｇ（２１Ｌ、対水溶液容量比＝１．３）を１時間かけて添加したところ、固体と油状物の混合物が析出し、乳化状態となった。そのまま、４５℃で１時間保持したところ油状物は全て固化した。その後、室温まで冷却し、得られた固体を濾取して融点、Ｘ線回折を行った結果、酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩であることが確認された。
　比較例１
　酸化型グルタチオン５ｇ（８．２ｍｍｏｌ）を水２５ｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液３０ｇを調製し、さらに２５％アンモニア水溶液０．５６ｇ（８．２ｍｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝１）を添加した。この水溶液を凍結乾燥することで、酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩の固体を取得しようとしたが、得られた酸化型グルタチオン・１アンモニウム塩はすぐに油状化し、固体として取り扱える様なものではなかった。
　比較例２
　酸化型グルタチオン３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を水７ｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液１０ｇを調製し、さらに２５％アンモニア水溶液０．３３ｇ（４．９ｍｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝１）を添加した。この水溶液の温度を室温（２５℃）に維持しながら、メタノール２０ｍｌ（対水溶液容量比＝２）を２時間かけて添加したところ、油状物が沈降し、固形物は得られなかった。
　比較例３
　酸化型グルタチオン３ｇ（４．９ｍｍｏｌ）を水７ｇに溶解して酸化型グルタチオン含有水溶液１０ｇを調製し、さらに水酸化ナトリウム０．３９ｇ（９．８ｍｍｏｌ：対グルタチオンモル比＝１）を添加した。この水溶液を４０℃に加温し、メタノール６０ｍｌ（対水溶液容量比＝６）を１時間かけて添加したところ、油状物が沈降し、固形物は得られなかった。
　評価１：酸化型グルタチオン塩の水に対する溶解度（２５℃、常圧）と潮解性
　（１）溶解度
　上記各実施例で得られた固体状の各酸化型グルタチオン塩の粉末を水に溶解しなくなるまで添加した。各スラリーを３０分以上攪拌した後、上清を取得し、ＨＰＬＣにより、各酸化型グルタチオンおよび塩の濃度を算出した。なお比較として、公知の以下の固体状酸化型グルタチオン類の溶解度も同様にして調べた。
　酸化型グルタチオン無水和物（国際公開第２００３／０３５６７４号パンフレット（特許文献３）の参考例１の方法で調製）
　酸化型グルタチオン１水和物（国際公開第２００３／０３５６７４号パンフレット（特許文献３）の実施例１の方法で調製し、粉末Ｘ線回折により確認したもの）
　酸化型グルタチオン・２ナトリウム塩（ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＯＲＩＣＨ製）
　（２）潮解性
　上記各実施例で得られた固体状の各酸化型グルタチオン塩の粉末を温度２５℃、常圧、相対湿度７５％ＲＨの雰囲気下で放置した。２時間後又は２４時間後に、形状の変化の有無を目視で観察することで、潮解性の有無を調べた。なお比較として、市販されている上記固体状酸化型グルタチオン類の潮解性も同様にして調べた。
　結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１より明らかな様に、従来の固体状酸化型グルタチオン類（コントロール）は、潮解性が高いか、水溶性が低いかのいずれかであり、高水溶性と低潮解性を両立することができない。上記実施例の固体状酸化型グルタチオン塩は、高水溶性と低潮解性を両立することができる。
　本発明の酸化型グルタチオン塩は、健康食品、医薬品、化粧品、肥料等として、もしくはこれらを製造する為の中間体として有用である。

Claims (12)

  1. 　アンモニウムカチオン、カルシウムカチオン、及びマグネシウムカチオンから選択される少なくとも一種のカチオンを生成し得る物質の存在下、水及び／又は水可溶性媒体から構成される水性媒体と接触させながら酸化型グルタチオンを温度３０℃以上に加温することによって、前記酸化型グルタチオンと前記カチオンとの塩を固体として生成させることを特徴とする固体状酸化型グルタチオン塩の製造方法。
  2. 　前記温度３０℃以上での加温時間が０．２５時間以上である請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記水可溶性媒体が、アルコール類及びケトン類から選択される少なくとも一種である請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　前記アルコール類がメタノール、エタノール、プロパノール、及びブタノールから選択される少なくとも一種であり、前記ケトン類がアセトン及びメチルエチルケトンから選択される少なくとも一種である請求項３に記載の製造方法。
  5. 　アンモニウムカチオン、カルシウムカチオン、及びマグネシウムカチオンから選択される少なくとも一種のカチオンと、酸化型グルタチオンとから構成される酸化型グルタチオン塩であって、室温で固体であることを特徴とする固体状酸化型グルタチオン塩。
  6. 　温度２５℃、常圧、相対湿度７５％ＲＨの条件で２時間以上保管しても潮解が始まらず、かつ機械的衝撃を受けた後でも固体状を維持可能である請求項５に記載の固体状酸化型グルタチオン塩。
  7. 　酸化型グルタチオンの１アンモニウム塩である請求項５又は６に記載の固体状酸化型グルタチオン塩。
  8. 　酸化型グルタチオンの０．５カルシウム塩又は１カルシウム塩である請求項５又は６に記載の固体状酸化型グルタチオン塩。
  9. 　酸化型グルタチオンの０．５マグネシウム塩又は１マグネシウム塩である請求項５又は６に記載の固体状酸化型グルタチオン塩。
  10. 　請求項５～９のいずれかに記載の固体状酸化型グルタチオン塩を含有する粉末剤であって、酸化型グルタチオンを０．０１質量％以上含有することを特徴とする粉末剤。
  11. 　請求項５～９のいずれかに記載の固体状酸化型グルタチオン塩を、水又は含水有機溶媒に溶解又は分散させたことを特徴とする液剤。
  12. 　前記有機溶媒が、アルコール類、ケトン類、アルデヒド類、エステル類、炭化水素類、スルホキシド類、及びエーテル類から選択される少なくとも一種である請求項１１に記載の液剤。
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