CN103635485A - 固体状氧化型谷胱甘肽盐及其制造方法 - Google Patents

固体状氧化型谷胱甘肽盐及其制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103635485A
CN103635485A CN201280031156.5A CN201280031156A CN103635485A CN 103635485 A CN103635485 A CN 103635485A CN 201280031156 A CN201280031156 A CN 201280031156A CN 103635485 A CN103635485 A CN 103635485A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sleep
promoting factor
salt
solid state
solid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280031156.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103635485B (zh
Inventor
毛利拓
田冈直明
诸岛忠
木下浩一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Original Assignee
Kaneka Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kaneka Corp filed Critical Kaneka Corp
Publication of CN103635485A publication Critical patent/CN103635485A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103635485B publication Critical patent/CN103635485B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C05—FERTILISERS; MANUFACTURE THEREOF
    • C05F—ORGANIC FERTILISERS NOT COVERED BY SUBCLASSES C05B, C05C, e.g. FERTILISERS FROM WASTE OR REFUSE
    • C05F11/00—Other organic fertilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E50/00—Technologies for the production of fuel of non-fossil origin
    • Y02E50/30—Fuel from waste, e.g. synthetic alcohol or diesel
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02W—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES RELATED TO WASTEWATER TREATMENT OR WASTE MANAGEMENT
    • Y02W30/00—Technologies for solid waste management
    • Y02W30/40—Bio-organic fraction processing; Production of fertilisers from the organic fraction of waste or refuse

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

一种固体状氧化型谷胱甘肽盐和其制造方法：通过在能够生成选自铵阳离子、钙阳离子、以及镁阳离子中的至少一种阳离子的物质的存在下，使氧化型谷胱甘肽一边与包含水和/或水溶性介质的水性介质接触，一边加热至温度为30℃以上，从而生成由所述氧化型谷胱甘肽与所述阳离子形成的盐，所述盐为固体。

Description

固体状氧化型谷胱甘肽盐及其制造方法
技术领域
本发明涉及改善氧化型谷胱甘肽的操作性的技术。需要说明的是，氧化型谷胱甘肽作为健康食品、医药品、化妆品、肥料等，或者作为制造这些产品的中间体有用。
背景技术
氧化型谷胱甘肽(GSSG)和还原型谷胱甘肽(GSH)一样，在健康食品、医药品、化妆品、肥料等领域有用，例如，已知有解毒作用(非专利文献1等)。
氧化型谷胱甘肽(GSSG)是通过氧化2分子还原型谷胱甘肽(GSH)形成二硫键而得到的分子，上述还原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸组成的三肽(L-γ-谷氨酰基-L-半胱氨酰-甘氨酸)构成。
作为氧化型谷胱甘肽的制造方法，例如，已知如下的制造方法(专利文献1，专利文献2等)：首先通过发酵法调制还原型谷胱甘肽的水溶液或酵母液等，通过氧化该水溶液或酵母液来制造水溶液形式的上述氧化型谷胱甘肽。如上所述得到的氧化型谷胱甘肽通过例如向其水溶液添加赋形剂等并进行冷冻干燥或喷雾干燥而制成粉末(含有氧化型谷胱甘肽的酵母提取物粉末)。但是，在根据用途不容许使用赋形剂的情况下，也有在其使用上受到制约的情况。
目前，作为不使用赋形剂而取得的固体形式的氧化型谷胱甘肽，已知有例如从上述氧化型谷胱甘肽的水溶液中分离精制氧化型谷胱甘肽后，通过冷冻干燥、喷雾干燥等制得的氧化型谷胱甘肽无水合物的粉末。此外，还已知有氧化型谷胱甘肽的水合物、氧化型谷胱甘肽的盐等3种形态的氧化型谷胱甘肽。但是，在工业上利用这些形态的氧化型谷胱甘肽时存在各种各样的问题。
例如，氧化型谷胱甘肽的无水合物，存在吸湿性和潮解性都非常高的问题。为了避免吸湿或潮解，例如，在保存时、运输时、流通时等时冷藏或者冷冻氧化型谷胱甘肽，或者为了防止吸湿需要特别的包装形态，上述任一项都不适合在工业水平上进行大量供给。此外，无水合物由于其高水溶性而使用在如注射用药剂这样的水溶液制品中，但在水中很容易转变成为水合物。水合物相对于水的溶解度低，有从水溶液制品中析出晶体的危险。
作为氧化型谷胱甘肽的水合物，公知的有氧化型谷胱甘肽·8水合物的晶体(非专利文献2)或氧化型谷胱甘肽·1水合物(专利文献3)的晶体。氧化型谷胱甘肽·8水合物的晶体，其结晶水容易脱离，晶体中的水分量难以保持一定，稳定性低。此外，8水合物的制造缺乏重现性，不适合大量合成或者工业化。氧化型谷胱甘肽·1水合物的晶体，具有低潮解性，另一方面由于水溶解性很低，所以在水溶液中的操作困难，不能制造高浓度的水溶液制品。此外，在氧化型谷胱甘肽的制造中，通常，由于使用碱，因此为了使1水合物析出需要预先除去碱。因此，例如，必须使用离子交换树脂或螯合树脂，在利用这些树脂进行处理时会产生大量的废液，对其废液需要处理等对环境的负荷增大，有成本方面的问题。
作为氧化型谷胱甘肽的盐，公知的有与金属或氨基酸形成的盐。作为氧化型谷胱甘肽的金属盐，公知的除了市售的氧化型谷胱甘肽·2钠盐以外，还有像氧化型谷胱甘肽·2锂盐(专利文献4)这样的碱金属盐。此外，仅报告了像氧化型谷胱甘肽·1鸟氨酸盐(专利文献5)、氧化型谷胱甘肽·1赖氨酸盐(专利文献6)这样的氧化型谷胱甘肽的氨基酸盐，分离的例子很少。氧化型谷胱甘肽·2钠盐、氧化型谷胱甘肽·2锂盐等氧化型谷胱甘肽的碱金属盐，原本就很难以固体形式获得。进一步，潮解性非常高，和氧化型谷胱甘肽的无水合物相同，不适合工业生产。此外，还具有以下问题：对于作为氧化型谷胱甘肽的氨基酸盐的氧化型谷胱甘肽·1鸟氨酸盐、氧化型谷胱甘肽·1赖氨酸盐，其官能基团和氧化型谷胱甘肽相同，因此例如提供给反应的情况下，该氨基酸由于竞争反应会阻碍目的反应，或由于氨基酸是生理活性物质，所以在将其添加至最终产品时存在很多制约。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平5-146279号公报
专利文献2：日本特开平7-177896号公报
专利文献3：国际公开第2003/035674号小册子
专利文献4：日本特表2002-538079号公报
专利文献5：日本特公昭42-1393号公报
专利文献6：日本特公昭41-14997号公报
非专利文献
非专利文献1：Yoichiro Sugimura及其他1名、[Effect of OrallyAdministered Reduced-and Oxidized-Glutathione againstAcetaminophen-Induced Liver Injury in Rats]、J.Nutr.Sci.Vitaminol.，第44卷，613-624页(1998年)
非专利文献2：Christian Jelsch及其他1名、[The oxydized form ofglutathione]、Acta Cryst.，C55卷，9号，1538-1540页(1999年)
发明内容
发明要解决的问题
本发明着眼于如上所记的事项，其目的是提供固体状氧化型谷胱甘肽，该固体状氧化型谷胱甘肽的潮解性低，容易操作，同时具有高水溶性，并且使用的制约少。
详细说明即为，如上所述现有的氧化型谷胱甘肽的固体，存在潮解性高、或低水溶性的问题。就氧化型谷胱甘肽而言，此外虽然已知有和赋形剂共同形成固体的例子或作为氨基酸盐而形成固体的例子，但其使用有被制约的情况。因此，考虑由使用制约少的氧化型谷胱甘肽的无机盐得到低潮解性、高水溶性的固体，但氧化型谷胱甘肽的无机盐不容易以固体形式分离。例如，在上述专利文献4中，在从还原型谷胱甘肽制造氧化型谷胱甘肽·2锂盐工序的中途形成了氧化型谷胱甘肽·2铵盐，但该铵盐不能以固体形式分离。专利文献4中，通过调整上述铵盐水溶液至pH5并进行冷冻干燥，得到固体形式的氧化型谷胱甘肽的无水合物。尽管由于氧化型谷胱甘肽的等电点为pH2.8左右，当调整铵盐水溶液至pH5的阶段中氧化型谷胱甘肽和氨会继续形成盐，但无法分离氧化型谷胱甘肽的铵盐。进一步，本发明人等实验得出的结果，欲通过对相对于1mol的氧化型谷胱甘肽添加2mol的氨而得到的水溶液(pH在5左右)进行冷冻干燥处理而得到固体状物质，但冷冻干燥产品在返回到室温时会变为油状，用现有公知的方法不能取得作为固体状物质的氧化型谷胱甘肽·2铵盐。在这样的情况下，期待现在还没有的具有低潮解性及高水溶性特征、且容易以商业规模进行生产、流通的氧化型谷胱甘肽盐。
解决问题的方法
本发明人等对此技术问题进行了深刻的讨论后的结果，发现通过特定的加热制造方法，限于铵阳离子、钙阳离子、以及镁阳离子，可以和氧化型谷胱甘肽形成固体状的盐，如此制得的固体状的氧化型谷胱甘肽盐均是具有低潮解性及高水溶性，从而完成了本发明。
即，本发明的固体状氧化型谷胱甘肽盐可通过以下方法制造：在能够生成选自铵阳离子、钙阳离子以及镁阳离子中的至少一种阳离子的物质的存在下，边使氧化型谷胱甘肽与包含水和/或水可溶性介质的水性介质接触，边将氧化型谷胱甘肽加热至30℃以上的温度，由此生成固体形式的盐，所述盐是所述氧化型谷胱甘肽和所述阳离子形成的盐。在上述30℃以上的温度下，其加热时间例如为0.25小时以上。作为上述水可溶性介质，优选醇类(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇)、酮类(丙酮、甲乙酮)等。
此外，本发明的固体状氧化型谷胱甘肽盐为由选自铵阳离子、钙阳离子以及镁阳离子中的至少一种阳离子和氧化型谷胱甘肽形成的氧化型谷胱甘肽盐，其特征在于，在室温下为固体。该谷胱甘肽盐优选即使在室温25℃、常压、相对湿度75%RH的条件下保存2小时以上也不开始潮解，并且即使在受到机械冲击后也可以保持固体状。上述谷胱甘肽盐包括氧化型谷胱甘肽的单铵盐、氧化型谷胱甘肽的0.5钙盐或者单钙盐、氧化型谷胱甘肽的0.5镁盐或者单镁盐等。
本发明还包括含有上述固体状氧化型谷胱甘肽盐的粉末试剂(固体状氧化型谷胱甘肽的含量：0.01质量%以上)、或上述固体状氧化型谷胱甘肽盐溶解者分散在水或含水有机溶剂中而得到的液体试剂。上述有机溶剂为，例如醇类、酮类、醛类、酯类、烃类、亚砜类、醚类等。
发明效果
按照本发明，使用特定的阳离子通过特定的加热制造方法处理氧化型谷胱甘肽，可以容易地制得固体状的氧化型谷胱甘肽盐。
此外，按照本发明，可以通过特定的阳离子形成氧化型谷胱甘肽盐，因此可提供固体状氧化型谷胱甘肽，该固体状氧化型谷胱甘肽具有低潮解性、操作容易，同时还具有高水溶性，并且使用的制约少。
具体实施方式
本发明的目的在于，使氧化型谷胱甘肽的盐以固体形式从含有氧化型谷胱甘肽的溶液中析出。
对能够作为原料使用的氧化型谷胱甘肽不做特别限制，例如，可以是市售的氧化型谷胱甘肽，也可以是将利用发酵法等公知的方法得到的还原型谷胱甘肽通过公知的方法进行氧化而得到的氧化型谷胱甘肽，还可以是除此以外的氧化型谷胱甘肽。
需要说明的是，上述氧化反应是在适当的溶剂(例如水)中通过氧化剂来进行的。作为该氧化剂，可举例：如氧这样的弱氧化剂；如过氧化氢、碘、亚铁氰化钾等这样的强氧化剂等。进一步，作为其他氧化剂，也可使用气态物质(氮氧化物)、亚砜等。在该氧化反应中，可以根据需要使用例如硫酸铜、硫酸铁、氯化铁(III)等氧化催化剂。此外，推荐在上述氧化反应中调整反应液的pH，例如，pH希望为5～12，优选为6～10，更优选7～9。通过调整pH至上述范围内，还原型谷胱甘肽以及氧化型谷胱甘肽能够稳定，此外能够提高反应速度。
也可从上述氧化反应制得的氧化型谷胱甘肽溶液中分离氧化型谷胱甘肽，或在根据需要进行进一步的精制后，将这些分离物或者精制物作为上述氧化型谷胱甘肽原料使用，也可以不进行分离或精制等后处理，而是将氧化型谷胱甘肽溶液直接作为上述氧化型谷胱甘肽原料使用。需要说明的是，就分离操作而言，进行例如溶液的浓缩、稀释、过滤等。
于是，本发明为了达成上述目的进行了深刻讨论的结果，发现通过在能够生成选自铵阳离子、钙阳离子、以及镁阳离子中的至少一种阳离子的物质的存在下，边使氧化型谷胱甘肽与水性介质接触，边将氧化型谷胱甘肽加热至温度为30℃以上，可以生成固体形式的氧化型谷胱甘肽的盐，从而可达成上述目的。例如：在作为阳离子使用了钠阳离子或者锂阳离子的情况下，即使加热至温度30℃以上，也不会生成固体形式的盐。此外，在未加热至30℃以上的温度的情况下，也不会生成固体形式的盐。发现通过组合特定的阳离子和特定的处理条件，可生成固体形式的氧化型谷胱甘肽的无机盐。
作为能够生成上述阳离子的物质，例如可举例有：氨(氢氧化铵等)，卤化铵(氯化铵、溴化铵等)、碳酸铵盐类(碳酸铵、碳酸氢铵等)、磷酸铵、硫酸铵、醋酸铵等含有离子性铵的化合物；氢氧化钙、卤化钙(氯化钙等)、碳酸钙盐类(碳酸钙、碳酸氢钙等)等含有离子性钙的化合物；氢氧化镁、卤化镁(氯化镁等)、碳酸镁盐类(碳酸镁、碳酸氢镁等)、硫酸镁等含有离子性镁的化合物；等等碱。优选碱为氨、钙、镁以外的成分能够成为气体或者水的碱(例如：氨、氢氧化铵、碳酸铵盐、氢氧化钙、碳酸钙盐类、氢氧化镁、碳酸镁盐类等)，特别优选碱为氢氧化物(氢氧化铵(氨水))、氢氧化钙、氢氧化镁等)。上述生成阳离子的物质(特别是碱)可以单独或者组合使用。
需要说明的是，也可以通过预先使上述氨、钙以及镁以外的阳离子和氧化型谷胱甘肽形成盐，再交换其阳离子种类，从而形成铵盐、钙盐、或者镁盐。对于阳离子种类的交换，不做特别限定，例如，可以利用溶解度差和平衡关系。
生成阳离子的物质的使用量可根据包含在生成的固体状氧化型谷胱甘肽盐中的阳离子的量而适当设定，但通常，使用时阳离子-氧化型谷胱甘肽之间的摩尔比和上述固体中的摩尔比相同。因此，相对于氧化型谷胱甘肽的阳离子的使用量(摩尔比)多设定在与后述的固体中的摩尔比相同的范围。
上述水性介质包括水和/或水可溶性介质(特别是水溶性有机介质)。作为上述水溶性有机介质，可例举：醇类(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇等)、酮类(丙酮、甲乙酮等)、醚类(四氢呋喃、二烷等)、酯类、腈类(乙腈等)、酰胺类(N,N-二甲基甲酰胺、乙酰胺)等，优选醇类或者酮类。此外，水溶性有机介质的碳原子数，例如可以为5以下，优选3以下，更优选1。考虑到在食品等领域的利用，水性介质优选水、丙酮、乙醇等(特别是水、乙醇等)，但在肥料等食品用途以外的领域中，作为优选的水性介质，除了上述水性介质之外，还可选择甲醇等。需要说明的是，上述水溶性有机介质可以为例如，在温度为25℃下，相对于水100质量份，能够混合100质量份以上的介质，也可以是能够以任意比例和水混合的介质。
上述水性介质，可以单独使用也可以适宜组合2种以上使用，推荐组合使用水和水性介质。该情况下，水发挥氧化型谷胱甘肽的良溶剂的作用，水可溶性介质发挥不良溶剂的作用。相对于水10体积份，水可溶性溶剂的容量例如为1～1000体积份左右，优选5～500体积份左右，更优选10～100体积份左右，特别优选12～50体积份左右。
对相对于水性介质和氧化型谷胱甘肽的总质量的氧化型谷胱甘肽的质量(浓度等)不做特别的限制，例如，可以在0.1质量%以上、60质量%以下的范围内适当进行。从产率或操作性的观点出发，其下限优选1质量%以上，更优选5质量%以上，从生产效率的观点出发特别优选8质量%以上。此外，考虑液体的粘性等，其上限优选40质量%以下，更优选30质量%以下。
需要说明的是，在本发明中，在不对氧化型谷胱甘肽盐的固体化产生不良影响的范围内，根据需要，可以将上述水性介质以外的溶剂和上述水溶性溶剂组合使用。
此外，在本发明中，可以根据需要使用酸。例如，在使用相对于氧化型谷胱甘肽为过量的生成阳离子的物质的情况下，也可以在之后用酸中和多余的生成谷胱甘肽的物质。对可以使用的酸不做特别的限制，从成本、除去的容易性考虑，优选盐酸或硫酸等无机酸。
根据温度、水性介质的有无或其量，使氧化型谷胱甘肽以固体形式生成时的水性介质的pH可以变化成适当的值，虽然难以一概而定，但作为其下限，例如，希望为2.8以上，优选3.0以上，更优选3.2以上，作为其上限，例如，希望为7.0以下，优选为6.0以下，更优选为5.5以下。
只要加热温度在30℃以上就不做特别限定，但优选33℃以上，更优选35℃以上，特别优选40℃以上。如果加热温度低于30℃，即使经过长时间，目标的氧化型谷胱甘肽的盐也不会固化，继续保持油状物的状态等，无法作为固体状物获得。进一步，考虑在工业规模(水性介质的使用量例如为10kg以上，优选100kg以上，更优选500kg以上，30吨以下，优选10吨以下左右的规模)下的作业性，更优选加热温度高于45℃，特别优选48℃以上。即使加热温度为30℃以上，根据其他的条件，也可能析出固化物和油状物的混合物并变为乳化状态，从而在工业规模下生产时难以进行搅拌，但使加热温度在45℃以上时能够增加固体状物质的析出比例，可以防止乳化状态。加热温度的上限不做特别的限定，但要在水性介质的沸点以下实施，从安全出发优选不必要设为高压。此外，具有加热温度越高，用于析出规定量的氧化型谷胱甘肽的盐所需要的时间越长的倾向。从该观点出发，上述加热温度例如为80℃以下，优选70℃以下，特别优选60℃以下。特别是在工业规模下的生产中，从析出速度和得到的氧化型谷胱甘肽的盐的性状两方面出发，加热温度特别优选53～60℃的范围。
需要说明的是，上述加热通常在常压下实施，也可以在加压下实施，也可以在减压下实施。
可以在氧化型谷胱甘肽盐的固体化所需要的范围内适宜设定加热时间，根据加热温度也可以变化为适当的时间，虽然难以一概而定，但作为其下限，例如，为0.25小时以上，优选0.5小时以上，更加优选1小时以上，特别在加热温度高的情况下(例如，45℃以上的情况下)或在工业规模的生产中，有优选2小时以上，进一步优选3小时以上的情况。其上限，例如，为48小时以下，优选24小时以下，更优选10小时以下。更优选从氧化型谷胱甘肽的盐的固化开始，在上述示例的时间段内，保持30℃以上的状态。
加热处理中，希望边搅拌边使氧化型谷胱甘肽和水性介质接触，对搅拌强度不做特别限定，但作为搅拌所需要的动力，其下限通常为0.001kW/m3以上，优选为0.03kW/m3以上，更优选为0.2kW/m3以上，其上限为5kW/m3以下，优选为2kW/m3以下，更优选1kW/m3以下。
本发明中，在给定的生成阳离子的物质的存在下，边使氧化型谷胱甘肽和水性介质接触，边加热至30℃以上即可，对到达该状态为止的过程不做特别制约。例如，对生成阳离子的物质、氧化型谷胱甘肽、以及水性介质的混合顺序不做特别限制，可以以任意顺序混合。此外，在水性介质由2种以上构成的情况下，适宜设定其混合顺序、时机。
优选的操作顺序中，将给定的生成阳离子的物质和氧化型谷胱甘肽与水混合(第1步混合)后(优选将氧化型谷胱甘肽和生成阳离子的物质溶解在水中之后)，根据需要进一步将该第1步混合液和水可溶性介质(不良溶剂)混合(第2步混合)。上述第1步混合中，希望将生成阳离子的物质和氧化型谷胱甘肽中任一方(优选为两方)预先溶解在水中，使之成为溶液后再混合。此外，第2步混合中，可向第1步混合液中添加水可溶性介质，也可向水可溶性介质中添加第1步混合液，还可以在同一时间将第1步混合液和水可溶性介质添加到另一容器中。
上述优选操作顺序中，可以适宜设定加热至30℃以上的时机，可以在第1步混合前、第1步混合中、第1步混合后，以及在第2步混合前、第2步混合中、第2步混合后中的任一者，最优选最迟在第2步混合开始前加热至30℃以上，之后保持该加热温度。
对加热至温度为30℃以上后的氧化型谷胱甘肽盐的固体化的工序也不做特别限制，可以经过各种工序。例如，例1)可以从含有氧化型谷胱甘肽的溶液析出固体状氧化型谷胱甘肽盐，例2)也可以从含有氧化型谷胱甘肽的溶液或者浆液中将氧化型谷胱甘肽以油状物(油析(oil out))或凝胶状化物的形式分离后，使这些油状物或者凝胶状物固化，3)还可以边从含有氧化型谷胱甘肽的溶液或者浆液中除去溶剂边使氧化型谷胱甘肽盐固化。
例1(固体析出)的情况，具体的，可从溶解氧化型谷胱甘肽的上述第2步混合液中，将氧化型谷胱甘肽作为固体析出。例如，就上述最优选的加热时机(第2步混合前开始加热)而言，通常，氧化型谷胱甘肽的盐作为固体析出。此外，即使在第2步混合开始后加热至30℃以上的情况下，若其加热开始不是很迟，有时氧化型谷胱甘肽的盐作为固体析出。进一步，根据加热温度、第2步混合的混合速度等，还有在第2步混合中氧化型谷胱甘肽的盐作为固体开始析出，在浆化的同时进行混合的情况。
需要说明的是，例1(固体析出)的情况下，可以根据需要加入晶种，促进氧化型谷胱甘肽盐的固化。
作为例2(油状物或凝胶状物的固化)，具体可举例在第2步混合开始后加热至30℃以上的温度的上述情况，该加热开始越迟，油状化(油析)或凝胶状化越容易发生。此种情况下，若继续加热至30℃以上的温度，上述油状物或凝胶状物固化。需要说明的是，从工业的观点出发，在加热处理油状物的情况下，需要注意溶剂的吸入或集块的形成等不良情况。
上述例1(固体析出)或例2(油状物或凝胶状物的固化)中，可以通过加压过滤、离心分离、离心沉淀、倾析等通常的固液分离操作从水性介质中将固体状氧化型谷胱甘肽盐分离。分离的固体状氧化型谷胱甘肽，根据需要，可进一步进行通常所说的减压干燥或鼓风干燥这样的干燥操作。此外，可通过将该固体状氧化型谷胱甘肽盐再次溶解在上述水性介质中，在和上述相同的加热处理条件下再度固化(重结晶、再凝聚等)，来精制氧化型谷胱甘肽盐。
作为例3(除去溶剂兼固化)，可例举利用喷雾干燥的方法。即，通过将上述第1混合液或者第2混合液喷雾到高温的气体中，边将该混合液加热至30℃以上的温度边蒸馏除去溶剂，也可制得氧化型谷胱甘肽盐的固体。
以上的工序，根据生成阳离子的物质的种类，可适宜地进行优化。例如在使用含有离子性铵的化合物将氧化型谷胱甘肽的铵盐制成固体的情况下，最优选边加热含有氧化型谷胱甘肽的铵盐的水溶液至温度为30℃以上边加入水可溶性介质(不良溶剂)。对水可溶性介质的添加时间不做特别限定，但例如通常进行5分钟以上，优选进行10分钟以上，考虑产率时，可进行30小时以下，优选20小时以下，特别优选10小时以下。另一方面，在使用含有离子性钙的化合物、含有离子性镁的化合物等使氧化型谷胱甘肽的钙盐或镁盐固化的情况下，从固化的容易程度等观点出发，将溶解了氧化型谷胱甘肽和生成阳离子的物质(含有离子性钙的化合物和/或含有离子性镁的化合物)的溶液(特别是水溶液)添加到水可溶性介质(不良溶剂)中的顺序，与其逆向的添加顺序相比更为优选，但可根据需要选择添加顺序。
按照上述的方法，可获得固体形式的氧化型谷胱甘肽盐。作为固体的产量，相对于加入的氧化型谷胱甘肽，例如为80质量%以上，优选为90质量%以上，更优选95质量%以上。
如上所述得到的氧化型谷胱甘肽盐由选自铵阳离子、钙阳离子、以及镁阳离子中的至少一种阳离子和氧化型谷胱甘肽构成，在室温(例如25℃)下可以保持固体状。需要说明的是，阳离子和氧化型谷胱甘肽的量的比，可根据阳离子的价数而适宜设定。阳离子的摩尔量为C1，阳离子的价数为n1，谷胱甘肽的摩尔量为G时，n1×C1与G的比(前者/后者)为0.5～4左右，优选0.7～3左右，更优选1～2左右。需要说明的是，存在多种不同阳离子的情况下，推荐各个阳离子的摩尔量(C1、C2、C3、……)和各个阳离子的价数(n1、n2、n3……)的乘积的和(n1×C1+n2×C2+n3×C3+……)与谷胱甘肽的摩尔量G的比(前者/后者)在上述范围内。
在氧化型谷胱甘肽的铵盐的情况下，氨和氧化型谷胱甘肽的摩尔比(前者/后者)，优选为1～4，更优选1～3，更加优选1～2，特别优选1。在氧化型谷胱甘肽的钙盐或者镁盐的情况下，钙或者镁和氧化型谷胱甘肽的摩尔比(前者/后者)，优选为0.5～2，更优选0.5～1.5，更加优选0.5～1，特别优选0.5或者1。
以上的固体状氧化型谷胱甘肽盐，具有低潮解性，同时又具有高水溶性。固体状氧化型谷胱甘肽的潮解性，可以通过对该盐的粉末在25℃的温度、常压(例如1个大气压)、相对湿度75%RH的气体氛围中放置时是否开始潮解进行目测观察来评价。本发明的氧化型谷胱甘肽在上述条件下，放置例如2小时、优选10小时、更优选24小时也不开始潮解。
此外，本发明的固体状氧化型谷胱甘肽盐在水(温度25℃)中的溶解度按照下式计算，例如为10质量%以上，优选20质量%以上，更加优选30质量%以上。溶解度的上限不做特别限制，但例如可以在80质量%以下，特别优选在60质量%以下左右。
溶解度(%)=溶解氧化型谷胱甘肽的质量/(水的质量+溶解氧化型谷胱甘肽的质量)×100
进一步，本发明的固体状氧化型谷胱甘肽盐，其特征在于，即使在接受机械冲击后也可以保持固体状。
以上的固体状氧化型谷胱甘肽盐可以是晶体，也可以是非晶质。此外，也可制成粉体、粒状物等各种形态。此外可根据需要，进行破碎、粉碎，或加工成纳米颗粒，也可以进行胶囊化。进一步，不管含量如何，可以含有水分或溶剂，也可进行水合或者溶剂合(优选无水合物，无溶剂合物，特别优选无水物、无溶剂物)。
本发明的固体状氧化型谷胱甘肽盐具有低潮解性并且高水溶性，所以可以作为水溶性的粉末试剂适当利用。粉末试剂的大小优选在1cm以下，更优选1mm以下，特别优选0.1mm以下。粉末试剂可以全部溶解于水中，也可以使其具有部分溶解的缓释性。氧化型谷胱甘肽盐的粉末试剂的氧化型谷胱甘肽含量为0.01质量%以上，优选0.1质量%以上，更优选1质量%以上，特别优选3质量%以上。该氧化型谷胱甘肽粉末试剂中，作为其他的成分，可以含有赋形剂、润滑剂、结合剂、崩解剂。
作为赋形剂，可例举：粘土等无机物；糖类、糖醇、多糖类等有机物。作为糖类，例如，可例举：乳糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖等。糖醇包括例如：甘露醇、还原麦芽糖浆、还原帕拉金糖、麦芽糖醇、麦芽酚、乳糖醇(ラクチトール)、木糖醇、山梨醇、赤藓醇等。多糖类，例如为β-环糊精、结晶纤维素等。上述赋形剂可以选择任意的1种或者2种以上的组合。
作为润滑剂，可以列举例如，蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石、十二烷基硫酸钠、轻质无水硅酸等。这些润滑剂，可选择任意的1种或者2种以上组合。
作为结合剂，可举例例如：甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、丙烯酸类高分子、聚乙烯醇、明胶、琼脂、阿拉伯树胶、阿拉伯树胶粉、黄原胶、Torangamu(トランガム)、瓜尔胶、结冷胶、剌槐豆胶、部分α化淀粉、聚乙二醇等。这些结合剂中，可选择任意1种或者2种以上的组合。
作为崩解剂，可示例：玉米淀粉、马铃薯淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠。这些崩解剂中，可选择任意1种或者2种以上的组合。
本发明的固体状氧化型谷胱甘肽盐，可适当地溶解或者分散(特别是溶解)在水或者含水有机溶剂中，作为液体试剂(特别是溶液试剂)利用。对该液体试剂中使用的上述有机溶剂不做特别的限定，但上述固体状氧化型谷胱甘肽盐的溶解能力越高越优选，优选例如：甲醇、乙醇、正丙醇、丁醇、异丙醇、乙二醇、甘油等醇类；丙酮、甲乙酮、二乙基酮等酮类；甲醛、乙醛、福尔马林等醛类；乙酸乙酯等酯类；环己烷、甲苯等烃类；二甲亚砜等亚砜类；四氢呋喃等醚类，特别优选醇类、酮类、醛类、酯类、以及烃类。这些有机溶剂可以单独使用，或者以任意比率混合2种以上使用。
根据用途适宜设定液体试剂中的氧化型谷胱甘肽的浓度，例如，为0.001质量%以上，优选为0.01质量%以上，特别优选0.1质量%以上。考虑到运输或流通，特别优选10质量%以上。上限是饱和溶解度，可根据用途选择浓度。
本发明基于2011年6月30日提出申请的日本专利申请第2011-146574号要求优先权。引用2011年6月30日提出申请的日本专利申请第2011-146574号的说明书的全部内容作为本发明的参考。
实施例
以下记载了本发明的实施例，但本发明不限定于这些实施例。
需要说明的是，在实施例中，使用HPLC进行氧化型谷胱甘肽的定量以及阳离子种类的定量，其条件如下述HPLC条件-1、2所示。此外，对实施例中得到的固体状氧化型谷胱甘肽盐进行晶体解析、熔点测定、以及元素分析，使用了下述装置。
1)HPLC
HPLC条件-1(氧化型谷胱甘肽的定量)
色谱柱：株式会社YMC生产“YMC-Pack ODS A”(长度150mm×内径4.6mm)
柱温：40℃
检测仪：UV检测仪(波长210nm)
HPLC条件-2(阳离子的定量)
色谱柱：株式会社岛津制作所生产“SHIMADZU Shim-pack(注册商标)IC-C3”(长度100mm×内径4.6mm)
柱温：40℃
检测仪：电导率检测仪
2)晶体解析
X射线粉末衍射装置(株式会社Rigaku生产“Mini FlexII”)
3)熔点测定
熔点测定器(Stanford Research Systems(SRS)公司生产OptiMeltMPA1000)
测定条件加热速度1.0℃/分钟
4)元素分析
元素分析装置(Elementar Analytical公司生产“vario MICRO cube”)
燃烧管温度：1150℃
还原管温度：850℃
实施例1
将氧化型谷胱甘肽5g(8.2mmol)溶解在25g水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液30g，进一步添加25%氨水溶液0.56g(8.2mmol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=1)。边保持该水溶液(pH=3.5)的温度于室温(25℃)，边花费30分钟添加乙醇90ml(相对于水溶液的体积比=3)，然后从混合液中分离油状物。
将上述乙醇添加液加热至30℃时，油状物固化。保持该状态在30℃的温度保持15分钟。冷却至室温后，过滤回收固体，进行减压干燥，得到了氧化型谷胱甘肽单铵盐3.5g(含量：95质量%)。
熔点范围：170-176℃(熔融的同时分解)
非晶性固体(通过X射线粉末衍射确认)
实施例2
将氧化型谷胱甘肽3g(4.9mmol)溶解在7g水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液10g，进一步添加25%氨水溶液0.33g(4.9mmol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=1)。加热该水溶液(pH=3.5)的温度至40℃，花费1小时向其中添加甲醇20ml(相对于水溶液的体积比=2)后，析出了固体。在40℃的温度保持30分钟后，冷却至室温，过滤回收固体。将过滤回收的固体进行减压干燥，得到氧化型谷胱甘肽单铵盐2.9g(含量：99质量%)。
熔点范围：179-183℃(熔融的同时分解)
非晶性固体
X射线粉末衍射(衍射角(2θ°)，()表示相对强度)
6.02(25),17.4(46),17.4(53),17.6(72),17.9(62),18.7(22),18.8(23),18.9(21),20.0(40),20.2(60),20.2(62),21.1(42),21.4(100),21.9(76),22.8(29),22.8(29),23(44),23.4(96),23.6(76),24.7(50),26.2(34),28.0(27),28.2(23),30.8(28),30.9(24),35.6(34),35.7(37),35.8(34),35.9(26)
元素分析
分子式：C20H34N7O12S2
分子量：630.7
理论值：[N]16%、[C]38%、[S]10%
分析结果：[N]15%、[C]38%、[S]10%
实施例3
将氧化型谷胱甘肽3g(4.9mmol)溶解在7g水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液10g，进一步添加25%氨水溶液0.33g(4.9mmol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=1)。加热该水溶液(pH=3.5)的温度至40℃，花费1小时向其中添加异丙醇30ml(相对于水溶液的体积比=3)后，析出了固体。在40℃的温度保持30分钟后，冷却至室温，过滤回收固体。将过滤回收的固体进行减压干燥，得到氧化型谷胱甘肽单铵盐2.9g(含量：96质量%)。
熔点、X射线衍射、元素分析的结果，和实施例2所述的氧化型谷胱甘肽单铵盐相同。
实施例4
将氧化型谷胱甘肽3g(4.9mmol)溶解在7g水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液10g，进一步添加25%氨水溶液0.66g(9.6mmol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=2)。然后，加热该水溶液(pH=4.8)的温度至40℃，花费1小时向其中添加甲醇20ml(相对于水溶液的体积比=2)后，析出了固体。在40℃的温度保持30分钟后，冷却至室温，过滤回收固体。将过滤回收的固体进行减压干燥，得到氧化型谷胱甘肽单铵盐2.9g(含量：95质量%)。
熔点、X射线衍射、元素分析的结果，和实施例2所述的氧化型谷胱甘肽单铵盐相同。
实施例5
将氧化型谷胱甘肽3g(4.9mmol)溶解在7g水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液10g，进一步添加氢氧化钙0.36g(4.9mmol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=1)。将上述水溶液(pH=5.3)花费1小时添加到加热至温度40℃的甲醇100ml(相对于水溶液的体积比=约10)后，析出了固体。在40℃的温度保持30分钟后，冷却至室温，过滤回收固体。将过滤回收的固体进行减压干燥，得到氧化型谷胱甘肽单钙盐2.9g(含量：98质量%)。
熔点范围：194-205℃(熔融的同时分解)
非晶性固体(通过X射线粉末衍射确认)
实施例6
将氧化型谷胱甘肽3g(4.9mmol)溶解在7g水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液10g，进一步添加氢氧化钙0.18g(2.5mmol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=0.5)。将上述水溶液(pH=3.4)花费1小时添加到加热至温度40℃的甲醇100ml(相对于水溶液的体积比=约10)后，析出了固体。在40℃的温度保持30分钟后，冷却至室温，过滤回收固体。将过滤回收的固体进行减压干燥，得到氧化型谷胱甘肽0.5钙盐2.9g(含量：97质量%)。
熔点范围：188-195℃(熔融的同时分解)
非晶性固体(通过X射线粉末衍射确认)
元素分析
分子式：C20H30N6O12S2Ca0.5
分子量：631.7
理论值：[N]13%、[C]38%、[S]10%
分析结果：[N]13%、[C]39%、[S]10%
实施例7
将氧化型谷胱甘肽5g(8.2mmol)溶解在25g水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液30g，进一步添加氢氧化镁0.48g(8.2mmol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=1)。将上述水溶液(pH=4.7)花费30分钟添加到加热至温度25℃的甲醇100ml(相对于水溶液的体积比=3.5)后，得到了凝胶状的沉淀物。通过倾析除去上清液后，边加热温度至50℃边对残留物进行6小时减压干燥，得到氧化型谷胱甘肽单镁盐5.0g(含量：95质量%)。
熔点范围：186-197℃(熔融的同时分解)
非晶性固体(通过X射线粉末衍射确认)
实施例8
将氧化型谷胱甘肽5g(8.2mmol)溶解在25g水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液30g，进一步添加氢氧化镁0.24g(4.1mmol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=0.5)。将上述水溶液(pH=3.4)花费1小时添加加热至温度40℃的甲醇100ml(相对于水溶液的体积比=3.5)后，析出了固体。在30℃的温度保持30分钟后，冷却至室温，过滤回收固体。将过滤回收的固体进行减压干燥，得到氧化型谷胱甘肽0.5镁盐4.8g(含量：98质量%)。
熔点范围：179-186℃(熔融的同时分解)
非晶性固体(通过X射线粉末衍射确认)
实施例9
将还原型谷胱甘肽20g(65mmol)溶解在180g水中，制备含有还原型谷胱甘肽的水溶液200g。向该液体中添加25%氨水溶液4.4g(65mmol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=1)使pH达到7.8后，在气体气氛中搅拌以氧化还原型谷胱甘肽。向该水溶液中添加35%的盐酸3.4g(33mmol)后(pH=3.5)，加热至温度为40℃，并花费1小时向其中添加甲醇400ml(相对于水溶液的体积比=2)后，析出了固体。在温度为40℃下保持30分钟后，冷却至室温，过滤回收固体。将过滤回收的固体减压干燥，得到氧化型谷胱甘肽单铵盐19.6g(含量：96质量%)。
熔点、X射线衍射、元素分析的结果，和实施例2所述的氧化型谷胱甘肽单铵盐相同。
实施例10
将氧化型谷胱甘肽3.5kg(5.7mol)溶解在14kg水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液，进一步添加25%氨水溶液0.39kg(5.7mol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=1)。加热该水溶液(pH=3.5)的温度至60℃，边以搅拌所需动力1kw/m3进行搅拌，边花费1小时添加甲醇17.5kg(21L，相对于水溶液的体积比=1.3)后，析出了固体。继续搅拌的同时在60℃的温度保持2小时后，冷却至室温，过滤回收固体。将过滤回收的固体进行减压干燥，得到氧化型谷胱甘肽单铵盐3.6kg(回收率：99质量%)。
熔点、X射线衍射、元素分析的结果，和实施例2所述的氧化型谷胱甘肽单铵盐相同。
实施例11
将氧化型谷胱甘肽3.5kg(5.7mol)溶解在14kg水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液，进一步添加25%氨水溶液0.39kg(5.7mol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=1)。加热该水溶液(pH=3.5)的温度至50℃，边以搅拌所需动力1kw/m3进行搅拌，边花费1小时添加甲醇17.5kg(21L，相对于水溶液的体积比=1.3)后，析出了固体。继续搅拌的同时在50℃的温度保持2小时后，冷却至室温，过滤回收固体。将过滤回收的固体进行减压干燥，得到氧化型谷胱甘肽单铵盐3.6kg(回收率：99质量%)。
熔点、X射线衍射、元素分析的结果，和实施例2所述的氧化型谷胱甘肽单铵盐相同。
实施例12
将氧化型谷胱甘肽3.5kg(5.7mol)溶解在14kg水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液，进一步添加25%氨水溶液0.39kg(5.7mol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=1)。加热该水溶液(pH=3.5)的温度至45℃，边以搅拌所需动力1kw/m3进行搅拌，边花费1小时添加甲醇17.5kg(21L，相对于水溶液的体积比=1.3)后，析出了固体和油状物的混合物，成为乳化状态。直接在45℃下保持1小时后，油状物全部固化。之后，冷却至室温，过滤回收得到的固体，进行熔点、X射线衍射的结果，确认为氧化型谷胱甘肽单铵盐。
比较例1
将氧化型谷胱甘肽5g(8.2mmol)溶解在25g水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液30g，进一步添加25%氨水溶液0.56g(8.2mmol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=1)。通过将该水溶液冷冻干燥，取得氧化型谷胱甘肽单铵盐的固体，但得到的氧化型谷胱甘肽单铵盐立刻油状化，不能作为固体进行操作。
比较例2
将氧化型谷胱甘肽3g(4.9mmol)溶解在7g水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液10g，进一步添加25%氨水溶液0.33g(4.9mmol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=1)。边保持该水溶液的温度在室温(25℃)，边花费2小时添加甲醇20ml(相对于水溶液的体积比=2)后，油状物沉降，未得到固体状物质。
比较例3
将氧化型谷胱甘肽3g(4.9mmol)溶解在7g水中，制备含有氧化型谷胱甘肽的水溶液10g，进一步添加氢氧化钠0.39g(9.8mmol：相对于谷胱甘肽的摩尔比=1)。加热该水溶液的温度至40℃，花费1小时向其中添加甲醇60ml(相对于水溶液的体积比=6)后，油状物沉降，未得到固体状物质。
评价1：氧化型谷胱甘肽盐在水(25℃，常压)中的溶解度和潮解性
(1)溶解度
添加上述各实施例中得到的固体状的各氧化型谷胱甘肽盐的粉末直至在水中不能溶解。对各浆液进行搅拌30分钟以上，取得上清液，通过HPLC，算出各氧化型谷胱甘肽以及盐的浓度。需要说明的是，作为比较，对公知的以下的固体状氧化型谷胱甘肽类的溶解度也进行相同的调查。
氧化型谷胱甘肽无水合物(按照国际公开第2003/035674号小册子(专利文献3)的参考例1的方法进行制备)
氧化型谷胱甘肽1水合物(按照国际公开第2003/035674号小册子(专利文献3)的实施例1的方法进行制备，通过X射线粉末衍射确认的物质)
氧化型谷胱甘肽2钠盐(SIGMA-ALDORICH生产)
(2)潮解性
将上述各实施例中得到的固体状的各氧化型谷胱甘肽盐的粉末放置在温度为25℃、常压、相对湿度为75%RH的气氛下。2小时后或者24小时后，通过目测观察有无形状变化，以调查有无潮解性。需要说明的是，作为比较，对市售的上述固体状氧化型谷胱甘肽类的潮解性也进行相同的调查。
结果如表1所示。
Figure BDA0000445058210000191
根据表1表明了现有的固体状氧化型谷胱甘肽类(对照)具有潮解性高、或者水溶性低中任意性质，无法同时实现高水溶性和低潮解性。上述实施例的固体状氧化型谷胱甘肽盐可以同时实现高水溶性和低潮解性。
工业实用性
本发明的氧化型谷胱甘肽盐，作为健康食品、医药品、化妆品、肥料等，或者作为制造这些产品的中间体有用。

Claims (12)

1.固体状氧化型谷胱甘肽盐的制造方法，该方法包括：在能够生成选自铵阳离子、钙阳离子、以及镁阳离子中的至少一种阳离子的物质的存在下，使氧化型谷胱甘肽一边与包含水和/或水溶性介质的水性介质接触，一边加热至温度为30℃以上，从而生成由所述氧化型谷胱甘肽与所述阳离子形成的盐，所述盐为固体。
2.权利要求1所述的制造方法，其中，所述在温度为30℃以上的加热时间为0.25小时以上。
3.权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述水溶性介质为选自醇类以及酮类中的至少一种。
4.权利要求3所述的制造方法，其中，所述醇类为选自甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇中的至少一种，所述酮类为选自丙酮以及甲乙酮中的至少一种。
5.固体状氧化型谷胱甘肽盐，其为包含选自铵阳离子、钙阳离子、以及镁阳离子中的至少一种阳离子与氧化型谷胱甘肽的氧化型谷胱甘肽盐，且在室温为固体。
6.权利要求5所述的固体状氧化型谷胱甘肽盐，其即使在温度为25℃、常压、相对湿度为75%RH的条件下保存2小时以上也不会开始潮解，并且，即使受到机械冲击后也能保持为固体状。
7.权利要求5或6所述的固体状氧化型谷胱甘肽盐，其为氧化型谷胱甘肽的单铵盐。
8.权利要求5或6所述的固体状氧化型谷胱甘肽盐，其为氧化型谷胱甘肽的0.5钙盐或单钙盐。
9.权利要求5或6所述的固体状氧化型谷胱甘肽盐，其为氧化型谷胱甘肽的0.5镁盐或单镁盐。
10.粉末试剂，其为含有权利要求5～9中任一项所述的固体状氧化型谷胱甘肽盐的粉末试剂，且该粉末试剂含有0.01质量%以上的氧化型谷胱甘肽。
11.液体试剂，其是将权利要求5～9中任一项所述的固体状氧化型谷胱甘肽盐溶解或分散在水或含水有机溶剂中而得到的。
12.权利要求11所述的液体试剂，其中，所述有机溶剂为选自醇类、酮类、醛类、酯类、烃类、亚砜类以及醚类中的至少一种。
CN201280031156.5A 2011-06-30 2012-06-28 固体状氧化型谷胱甘肽盐及其制造方法 Active CN103635485B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011-146574 2011-06-30
JP2011146574 2011-06-30
PCT/JP2012/066510 WO2013002317A1 (ja) 2011-06-30 2012-06-28 固体状酸化型グルタチオン塩及びその製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103635485A true CN103635485A (zh) 2014-03-12
CN103635485B CN103635485B (zh) 2016-04-20

Family

ID=47424203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280031156.5A Active CN103635485B (zh) 2011-06-30 2012-06-28 固体状氧化型谷胱甘肽盐及其制造方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9303062B2 (zh)
EP (1) EP2727932B1 (zh)
JP (1) JP6055408B2 (zh)
CN (1) CN103635485B (zh)
AU (1) AU2012276691B2 (zh)
BR (1) BR112013031550B1 (zh)
ES (1) ES2795672T3 (zh)
MY (1) MY162454A (zh)
TW (1) TWI540140B (zh)
WO (1) WO2013002317A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107207377A (zh) * 2015-02-09 2017-09-26 株式会社钟化 含有氧化型谷胱甘肽的缓释性肥料
CN107922283A (zh) * 2015-07-03 2018-04-17 株式会社钟化 含有氧化型谷胱甘肽和肥料成分且用于对叶进行施用的肥料组合物
CN110191871A (zh) * 2017-01-20 2019-08-30 株式会社钟化 包含谷胱甘肽的粒状肥料
CN110678477A (zh) * 2017-06-08 2020-01-10 协和发酵生化株式会社 氧化型谷胱甘肽二阳离子盐的晶体及其制造方法
CN111902422A (zh) * 2018-03-30 2020-11-06 株式会社钟化 含有氧化型谷胱甘肽的固体组合物及其制造方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108602851B (zh) 2016-01-29 2022-04-01 株式会社钟化 含肽组合物及肽的稳定剂、稳定化方法及保存方法
JP7307026B2 (ja) * 2020-04-01 2023-07-11 トヨタ自動車株式会社 アーバスキュラー菌根菌の共生促進剤及び共生促進方法
CN111499683A (zh) * 2020-04-24 2020-08-07 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种谷胱甘肽杂质的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1371388A (zh) * 1998-11-23 2002-09-25 诺维洛斯医疗公司 调节新陈代谢,增殖,分化和细胞程序死亡的含稳定二硫键的六肽和其衍生物
CN1498111A (zh) * 2001-02-08 2004-05-19 诺维洛斯医疗公司 包括含二硫键的肽和含氮碱基的化合物及其医学应用
US20040250751A1 (en) * 2001-10-25 2004-12-16 Tsuyoshi Shimose Crystals of oxidized glutathione and process for producing the same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS421393Y1 (zh) 1964-02-24 1967-01-27
GB1110392A (en) * 1964-09-28 1968-04-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Composition containing glutathione and an amino acid or amino acids, and salts thereof
JPS4114997Y1 (zh) 1965-09-25 1966-07-13
JPH021393A (ja) 1988-05-27 1990-01-05 Dainippon Printing Co Ltd 転写シートおよび貼合シート
JP3160335B2 (ja) 1991-11-26 2001-04-25 協和醗酵工業株式会社 グルタチオン含有飲料
JPH07177896A (ja) 1993-12-22 1995-07-18 Kohjin Co Ltd アスコルビン酸を酸化する酵素を用いた酸化型グルタチオ ンの製法。
US6251857B1 (en) * 1995-12-14 2001-06-26 Novelos Therapeutics, Inc. Cytokine and hemopoietic factor endogenous production enhancer and methods of use thereof
RU2089179C1 (ru) * 1995-12-14 1997-09-10 Закрытое акционерное общество "ВАМ" Стимулятор эндогенной продукции цитокинов и гепопоэтических факторов и способ его использования
US6312734B1 (en) 1998-11-23 2001-11-06 Novelos Therapeutics, Inc. Methods for production of the oxidized glutathione composite with cis-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells
US20070142267A1 (en) * 1998-11-23 2007-06-21 Novelos Therapeutics, Inc. Methods for production of the oxidized glutathione composite with CIS-diamminedichloroplatinum and pharmaceutical compositions based thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptotic mechanisms for normal and transformed cells

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1371388A (zh) * 1998-11-23 2002-09-25 诺维洛斯医疗公司 调节新陈代谢,增殖,分化和细胞程序死亡的含稳定二硫键的六肽和其衍生物
CN1498111A (zh) * 2001-02-08 2004-05-19 诺维洛斯医疗公司 包括含二硫键的肽和含氮碱基的化合物及其医学应用
US20040250751A1 (en) * 2001-10-25 2004-12-16 Tsuyoshi Shimose Crystals of oxidized glutathione and process for producing the same

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTIAN JELSCH AND CLAUDE DIDIERJEAN: "The oxidized form of glutathione", 《ACTA CRYST.》 *
叶武龙等: "氧化型谷胱甘肽-二茂铁的合成及其电化学性质研究", 《无机化学学报》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107207377A (zh) * 2015-02-09 2017-09-26 株式会社钟化 含有氧化型谷胱甘肽的缓释性肥料
CN107922283A (zh) * 2015-07-03 2018-04-17 株式会社钟化 含有氧化型谷胱甘肽和肥料成分且用于对叶进行施用的肥料组合物
CN110191871A (zh) * 2017-01-20 2019-08-30 株式会社钟化 包含谷胱甘肽的粒状肥料
US11091405B2 (en) 2017-01-20 2021-08-17 Kaneka Corporation Glutathione-containing granular fertilizer
CN110678477A (zh) * 2017-06-08 2020-01-10 协和发酵生化株式会社 氧化型谷胱甘肽二阳离子盐的晶体及其制造方法
CN111902422A (zh) * 2018-03-30 2020-11-06 株式会社钟化 含有氧化型谷胱甘肽的固体组合物及其制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2795672T3 (es) 2020-11-24
TW201313744A (zh) 2013-04-01
JPWO2013002317A1 (ja) 2015-02-23
WO2013002317A1 (ja) 2013-01-03
JP6055408B2 (ja) 2016-12-27
BR112013031550B1 (pt) 2022-01-18
US9303062B2 (en) 2016-04-05
MY162454A (en) 2017-06-15
EP2727932A4 (en) 2015-01-28
AU2012276691B2 (en) 2016-10-13
EP2727932B1 (en) 2020-05-13
US20140194371A1 (en) 2014-07-10
CN103635485B (zh) 2016-04-20
BR112013031550A2 (pt) 2017-02-21
TWI540140B (zh) 2016-07-01
AU2012276691A1 (en) 2013-12-12
EP2727932A1 (en) 2014-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103635485B (zh) 固体状氧化型谷胱甘肽盐及其制造方法
Janssens et al. Recovery and reuse of heteropolyacid catalyst in liquid reaction medium through reversible encapsulation in Cu 3 (BTC) 2 metal–organic framework
CN102268037A (zh) 一种草铵膦的纯化工艺
JP2003518476A (ja) 乳酸の連続的製造方法
EP2054367B1 (en) Process for the preparation of sodium salt of ibuprofen of different particle sizes
CN103201212A (zh) 通过乳液的同时乳化和爆轰连续合成纳米材料的方法
CN1246306C (zh) 一种制备布洛芬精氨酸盐的方法
JP5338770B2 (ja) 無水トレハロースの製造方法
EP2269982B1 (en) Method for crystallization of 2-amino-2-[2-[4-(3- benzyloxyphenylthio)-2-chlorophenyl]ethyl]-1,3-propanediol hydrochloride
CN114983990A (zh) 一种稳定的冰醋酸-醋酸钠复合物及其应用
EP2088144A1 (en) Method of producing s-(-)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchromane-2-carboxylic acid and product obtained by the method
Larpent et al. Nonionic metal-chelating surfactants mediated solvent-free thermo-induced separation of uranyl
CN103204856B (zh) 氘代阿普唑仑及其制备方法
CN112094237A (zh) 氟苯咪唑的合成方法
CN116178108A (zh) 一种碱金属醇盐的制备方法
Kaupp How are Waste Entirely Avoided in Solid-State Productions
JP4467230B2 (ja) 有機物の造粒方法
CN102344392A (zh) 一种蛋白脱乙酰酶抑制剂伏立诺他的精制方法
CN102001982A (zh) 一种蛋氨酸螯合钙的制备方法
CN103864798A (zh) 氘代艾司唑仑及其制备方法
CN104230910A (zh) 一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法
JPS63159338A (ja) 酢酸マグネシウムの製造方法
JP2590206B2 (ja) ８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸の製造方法
JPS61251695A (ja) 糖脂肪酸エステルの精製法
CN103408536A (zh) 紫外线吸剂异氰脲酸三苯并三唑的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant