CN104230910A - 一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿奇沙坦中间体化合物，具体涉及一种阿奇沙坦甲酯的晶型及其晶体的制备方法。该晶体为三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为： α＝95.459(11)°，β＝106.226(11)°，γ＝116.524(8)°，晶胞体积为

Description

一种阿奇沙坦中间体的晶型及其晶体的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种阿奇沙坦甲酯的晶型及其晶体的制备方法。
背景技术
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)是国际最新推荐的抗高血压药物，其疗效强，没有咳嗽副作用，作用时间长，患者耐受性好，并且应用剂量小，谷峰比值高。
日本武田制药公司(Takeda)研发的阿齐沙坦(azilsartan)是新一代选择性AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类抗高血压药，它与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点，市场前景十分广阔。
由阿奇沙坦甲酯I水解制备阿奇沙坦是最常用的方法之一。但目前为止，未发现阿奇沙坦中间体化合物I的晶型和晶体制备方法的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿奇沙坦中间体化合物I的晶型及其晶体的制备方法。本发明通过溶剂缓慢挥发法得到阿奇沙坦中间体化合物I的晶体，通过重结晶得到其稳定的晶型，其制备方法简单，晶型稳定性高，得到的中间体纯度达到99％以上，对制备高纯度的阿奇沙坦有显著效果。
本发明所述的阿奇沙坦中间体化合物I，其结构式为：
阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法可以先将阿奇沙坦中间体化合物I在无水乙醇中进行重结晶，具体为，将阿奇沙坦中间体化合物I与无水乙醇以1:8-30g/mL的比例混合，搅拌、加热回流使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解，回流一段时间后，停止加热，自然冷却至室温，室温下搅拌析晶，将析出的晶体过滤、洗涤、干燥，得到白色固体，
通过上述“无水乙醇重结晶”方法所制备的晶型的X射线粉末衍射的反射角2θ在8.059±0.2°，9.819±0.2°，10.840±0.2°，13.520±0.2°，15.000±0.2°，15.280±0.2°，16.201±0.2°，17.121±0.2°，18.221±0.2°，19.619±0.2°，20.420±0.2°，21.100±0.2°，21.520±0.2°，22.679±0.2°，23.139±0.2°，24.521±0.2°，25.061±0.2°，26.880±0.2°处具有特征峰；
阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法还可以先将阿奇沙坦中间体化合物I在乙酸乙酯中进行重结晶，具体为，将阿奇沙坦中间体化合物I与乙酸乙酯以1:8-30g/mL的比例混合，搅拌、加热回流使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解，回流一段时间后，停止加热，自然冷却至室温，室温下搅拌析晶，将析出的晶体过滤、洗涤、干燥，得到白色固体，
通过上述“乙酸乙酯重结晶”方法所制备的晶型的X射线粉末衍射的反射角2θ在8.079±0.2°，9.819±0.2°，10.602±0.2°，10.840±0.2°，13.500±0.2°，14.960±0.2°，15.300±0.2°，15.661±0.2°，16.220±0.2°，17.121±0.2°，17.820±0.2°，18.201±0.2°，19.038±0.2°，19.620±0.2°，20.418±0.2°，21.099±0.2°，21.620±0.2°，22.660±0.2°，23.139±0.2°，24.520±0.2°，25.040±0.2°，26.881±0.2°，27.381±0.2°，28.659±0.2°，29.639±0.2°，33.361±0.2°处具有特征峰。
本发明还提供了一种上述阿奇沙坦中间体化合物I的晶体的制备方法：采用溶剂缓慢挥发法，先将阿奇沙坦中间体化合物I在乙酸乙酯中溶解，然后在稳定的环境中，于10-40℃下让晶体自然生长，得到晶体，
具体的操作为：在50mL烧杯中，加入50mg纯的阿奇沙坦中间体化合物I，加入10mL乙酸乙酯，加热使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解，停止加热冷却至室温，再补加乙酸乙酯至10mL处，将所述的烧瓶用保鲜膜封口，留小孔可缓慢透过溶剂，放置于20℃下静置让晶体自然生长3天，得到晶体。
通过上述“溶剂缓慢挥发法”制备出的晶体为三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为， α＝95.459(11)°，β＝106.226(11)°，γ＝116.524(8)°，晶胞体积为晶胞的不对称单位中包含两分子构象不同的化合物I和一分子乙酸乙酯溶剂，分子间通过N—H···N键的作用连接并堆积，两个构象不同的阿奇沙坦中间体化合物I分子中苯并咪唑环与相邻苯环间的二面角分别为86.11°和79.59°，两个相连苯环间的二面角分别为50.79°和43.98°，5-氧代-1,2,4-噁二唑环与相连苯环间的二面角分别为58.57°和59.44°。
附图说明
图1是实施例1中阿奇沙坦中间体化合物I晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图2是实施例2中阿奇沙坦中间体化合物I晶型的X-射线粉末衍射图谱。
图3是实施例3中阿奇沙坦中间体化合物I晶体的X-射线粉末衍射图谱。
图4是实施例3中阿奇沙坦中间体化合物I晶体的分子结构椭球图。
图5是实施例3中阿奇沙坦中间体化合物I晶体的晶胞堆积图。
具体实施方式
本发明试验中的X-射线粉末衍射仪使用日本Rigaku D/max-2500PC X-射线粉末衍射仪，石墨单色器，管压40KV，管流100mA，2θ扫描范围2-70°，扫描速度4°/分，步长0.02°，狭缝条件：发散狭缝1°，限高狭缝10mm，放散射狭缝1°，接收狭缝0.15mm，Cu/K靶。
本发明试验中的X-射线单晶衍射仪使用Bruker APEX II DUO X-射线单晶衍射仪，数据处理和结构精修软件使用SHELXTL软件。
本发明试验中的阿奇沙坦中间体化合物I的HPLC纯度大于99.0％。
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法一如下：
100mL圆底烧瓶中，加入5g阿奇沙坦中间体化合物I，加入60mL无水乙醇，搅拌，加热回流使其全部溶解，回流1小时后，停止加热，自然冷却至室温(25℃，下同)，室温下搅拌析晶1小时后，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到新晶型的白色固体样品4.3g，纯度99.63％，熔点为187-189℃。
将上述白色固体做X-射线粉末衍射，得到的数据如下所示：
表1实施例1中晶型X-射线粉末衍射数据表
但是，在本实施例制备的白色固体中，未能得到可以进行X-射线单晶衍射测试的规则晶体。
实施例2
阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法二如下：
100mL圆底烧瓶中，加入5g阿奇沙坦中间体化合物I，加入100mL乙酸乙酯，搅拌，加热回流使其全部溶解，回流1小时后，停止加热，自然冷却至室温，室温下搅拌析晶1小时后，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得到新晶型的白色固体样品4.4g，纯度99.54％，熔点为186-188℃。
将上述白色固体做X-射线粉末衍射，得到的数据如下所示：
表2实施例2中晶型X-射线粉末衍射数据表
但是，在本实施例制备的白色固体中，未能得到可以进行X-射线单晶衍射测试的规则晶体。
实施例3
阿奇沙坦中间体化合物I晶体的培养方法如下：
50mL烧杯中，加入50mg阿奇沙坦中间体化合物I，加入10mL乙酸乙酯，加热使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解，停止加热，冷却至室温，再补加乙酸乙酯至10mL处，将烧瓶用保鲜膜封口，留小孔可缓慢透过溶剂，放置于稳定的环境中，于20℃下静置让晶体自然生长，3天后有无色块状晶体长出，晶体生长完全后，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得到新晶型的晶体样品43.5mg，纯度99.77％，熔点为188-189℃。
将上述晶体研磨成粉末后进行X-射线粉末衍射，得到的数据如下：
表3实施例3中晶体的X-射线粉末衍射数据表
在本实施例制备的晶体中，挑选合适的晶体做X-射线单晶衍射，得到的数据如下所示：
表4实施例3中单晶衍射数据表
晶体的稳定性实验显示，在正常存储条件下(如75％相对湿度，25℃)下，实施例3中制备的晶体具有很好的稳定性，能够很好地保持晶型且不发生化学变化。
将本实施例中得到的阿奇沙坦中间体化合物I晶体10g，分散于45mL的水中，再加入溶质质量分数为20％的氢氧化锂水溶液5.0mL，室温下搅拌16小时后，冰水浴下用稀盐酸酸化到pH＝3，过滤、乙醇重结晶得到阿奇沙坦产品，纯度为99％。
上述制备的阿奇沙坦产品的核磁共振氢谱数据如下：
H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.47(3H,t,J＝7.0),4.67(2H,q,J＝7.0),5.77(2H,s),7.07-7.70(11H,m)。
其中，化学位移δ＝1.47(3H)和4.76(2H)咪唑环上乙氧基的氢；5.77(2H)是苄位的氢，7.07-7.70(11H)是芳香环上的氢。
实施例4
阿奇沙坦中间体化合物I晶体的培养方法对比例如下：
50mL烧杯中，加入50mg阿奇沙坦中间体化合物I，加入10mL无水乙醇，加热使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解，停止加热，冷却至室温，再补加无水乙醇至10mL处，将烧瓶用保鲜膜封口，留小孔可缓慢透过溶剂，放置于稳定的环境中，于20℃下静置让晶体自然生长，3天后有白色晶状固体析出，晶体生长完全后，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到新晶型的晶体样品42.7mg，纯度99.62％，熔点为187-189℃，但是未能得到可以进行X-射线单晶衍射测试的规则晶体。

Claims (7)

1.一种阿奇沙坦中间体化合物I的晶型，其特征在于：所述的化合物的结构式为
所述晶型的X射线粉末衍射的反射角2θ在8.059±0.2°，9.819±0.2°，10.840±0.2°，13.520±0.2°，15.000±0.2°，15.280±0.2°，16.201±0.2°，17.121±0.2°，18.221±0.2°，19.619±0.2°，20.420±0.2°，21.100±0.2°，21.520±0.2°，22.679±0.2°，23.139±0.2°，24.521±0.2°，25.061±0.2°，26.880±0.2°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法，其特征在于：所述的制备方法为重结晶法，具体为，将阿奇沙坦中间体化合物I与无水乙醇以1:8-30g/mL的比例混合，搅拌、加热回流使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解，回流一段时间后，停止加热，自然冷却至室温，室温下搅拌析晶，将析出的晶体过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。
3.一种阿奇沙坦中间体化合物I的晶型，其特征在于：所述的化合物的结构式为
所述晶型的X射线粉末衍射的反射角2θ在8.079±0.2°，9.819±0.2°，10.602±0.2°，10.840±0.2°，13.500±0.2°，14.960±0.2°，15.300±0.2°，15.661±0.2°，16.220±0.2°，17.121±0.2°，17.820±0.2°，18.201±0.2°，19.038±0.2°，19.620±0.2°，20.418±0.2°，21.099±0.2°，21.620±0.2°，22.660±0.2°，23.139±0.2°，24.520±0.2°，25.040±0.2°，26.881±0.2°，27.381±0.2°，28.659±0.2°，29.639±0.2°，33.361±0.2°处具有特征峰。
4.如权利要求3所述的阿奇沙坦中间体化合物I的晶型的制备方法，其特征在于：所述的制备方法为重结晶法，具体为，将阿奇沙坦中间体化合物I与乙酸乙酯以1:8-30g/mL的比例混合，搅拌、加热回流使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解，回流一段时间后，停止加热，自然冷却至室温，室温下搅拌析晶，将析出的晶体过滤、洗涤、干燥，得到白色固体。
5.一种阿奇沙坦中间体化合物I的晶体，其特征在于：所述的化合物的结构式为
所述的晶体为三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为， α＝95.459(11)°，β＝106.226(11)°，γ＝116.524(8)°，晶胞体积为晶胞的不对称单位中包含两分子构象不同的化合物I和一分子乙酸乙酯溶剂，分子间通过N—H···N键的作用连接并堆积，两个构象不同的阿奇沙坦中间体化合物I分子中苯并咪唑环与相邻苯环间的二面角分别为86.11°和79.59°，两个相连苯环间的二面角分别为50.79°和43.98°，5-氧代-1,2,4-噁二唑环与相连苯环间的二面角分别为58.57°和59.44°。
6.如权利要求5所述的阿奇沙坦中间体化合物I的晶体的制备方法，其特征在于：所述的制备方法为溶剂缓慢挥发法，先将阿奇沙坦中间体化合物I在乙酸乙酯中溶解，然后在稳定的环境中，于10-40℃下让晶体自然生长，得到晶体。
7.如权利要求6所述的阿奇沙坦中间体化合物I的晶体的制备方法，其特征在于：所述制备方法的具体步骤为，
在50mL烧杯中，加入50mg阿奇沙坦中间体化合物I，加入10mL乙酸乙酯，加热使阿奇沙坦中间体化合物I全部溶解，停止加热冷却至室温，再补加乙酸乙酯至10mL处，将所述的烧瓶用保鲜膜封口，留小孔可缓慢透过溶剂，放置于20℃下静置让晶体自然生长3天，得到晶体。
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