CN111902422A - 含有氧化型谷胱甘肽的固体组合物及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供可以通过简便的方法制造、并且为低潮解性且容易处理的含氧化型谷胱甘肽的固体组合物。本发明涉及含有非晶质的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的固体组合物。另外，本发明涉及含有非晶质的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的固体组合物的制造方法，该方法包括：对含有溶解于水性溶剂中的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的溶液进行干燥的工序。
Description
技术领域
本发明涉及含有潮解性得到了抑制的氧化型谷胱甘肽的固体组合物及其制造方法。
背景技术
氧化型谷胱甘肽(GSSG)与还原型谷胱甘肽(GSH)同样，在健康食品、药品、化妆品、肥料等领域是有用的。
氧化型谷胱甘肽(GSSG)是通过使2个分子的还原型谷胱甘肽(GSH)氧化而形成二硫键而得到的分子，上述还原型谷胱甘肽由包含谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸的三肽构成。
作为氧化型谷胱甘肽的制造方法，已知有例如下述方法：首先通过发酵法制备还原型谷胱甘肽的水溶液、酵母液等，将该水溶液、酵母液氧化，由此以水溶液的形式制造上述氧化型谷胱甘肽(专利文献1等)。
在专利文献1中记载了一种含氧化型谷胱甘肽的酵母提取物粉末的制法，该制法的特征在于，在将酵母液氧化而得到的含氧化型谷胱甘肽的酵母提取物溶液中配合选自包括糊精、明胶、酪蛋白钠、乳清蛋白及蛋白的赋形剂中的一种或两种以上并进行干燥。
在专利文献2中，出于提供低潮解性、容易处理、且高水溶性的固体状氧化型谷胱甘肽的目的，公开了一种固体状氧化型谷胱甘肽盐的制造方法，该方法的特征在于，在能够生成选自铵阳离子、钙阳离子及镁阳离子中的至少一种阳离子的物质的存在下，在使氧化型谷胱甘肽与由水和/或水可溶性介质构成的水性介质接触的同时加热至温度30℃以上，由此以固体的形式生成上述氧化型谷胱甘肽与上述阳离子形成的盐。
在专利文献3中，作为稳定性优异、且工业上容易处理的氧化型谷胱甘肽的粉末，公开了一种将氧化型谷胱甘肽六水合物的结晶在40～90℃的温度下干燥而制造的氧化型谷胱甘肽的非晶质无定形体。
在专利文献4中，作为含有氧化型谷胱甘肽作为有效成分的缓释性肥料，记载了一种含有氧化型谷胱甘肽、和羧甲基纤维素钠或其盐的组合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平5-146279号公报
专利文献2：国际公开WO2013/002317
专利文献3：国际公开WO2011/132725
专利文献4：国际公开WO2016/129512
发明内容
发明所要解决的问题
专利文献1中记载的含氧化型谷胱甘肽的酵母提取物粉末存在潮解性高、难以处理的问题。
专利文献2中记载的氧化型谷胱甘肽盐结晶为低潮解性，且处理性优异。然而，该氧化型谷胱甘肽盐结晶的生产中需要通过晶析来生成结晶，因此，从时间和成本的观点考虑，其工业上的利用存在限制。
专利文献3中记载的氧化型谷胱甘肽的非晶质无定形体的生产方法也需要氧化型谷胱甘肽六水合物的结晶作为原料，因此，与专利文献2中记载的方法同样，从时间和成本的观点考虑，其工业上的利用存在限制。
基于此，本发明所要解决的课题在于提供可以通过简便的方法制造、并且为低潮解性且容易处理的含氧化型谷胱甘肽的固体组合物。
解决问题的方法
本发明包含以下的发明。
(1)一种固体组合物的制造方法，该固体组合物含有非晶质的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物，该方法包括：
对含有溶解于水性溶剂中的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的溶液进行干燥的工序。
(2)根据(1)所述的方法，其中，上述工序包括：
通过喷雾干燥、冷冻干燥或转鼓式干燥对上述溶液进行干燥。
(3)根据(1)或(2)所述的方法，其中，
上述溶液中，相对于氧化型谷胱甘肽100质量份，含有水溶性纤维素衍生物1～50质量份。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的方法，其中，
上述溶液中，相对于除上述溶剂以外的成分的总量，含有氧化型谷胱甘肽20质量％以上。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的方法，其中，
上述溶液中，相对于除上述溶剂以外的成分的总量，含有氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物共计70质量％以上。
(6)一种固体组合物，其含有非晶质的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物。
(7)根据(6)所述的固体组合物，其中，
相对于非晶质的氧化型谷胱甘肽100质量份，含有水溶性纤维素衍生物1～50质量份。
(8)根据(6)或(7)所述的固体组合物，其中，
相对于固体组合物总量，含有非晶质的氧化型谷胱甘肽20质量％以上。
(9)根据(6)～(8)中任一项所述的固体组合物，其是通过下述方法制造的，所述方法包括对含有溶解于水性溶剂中的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的溶液进行干燥的工序。
(10)根据(9)所述的固体组合物，其中，上述工序包括：
通过喷雾干燥、冷冻干燥或转鼓式干燥对上述溶液进行干燥。
(11)根据(6)～(10)中任一项所述的固体组合物，其中，
相对于固体组合物总量，含有非晶质的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物共计70质量％以上。
本说明书中包括作为本申请的优先权基础的日本专利申请号2018-066497号的公开内容。
发明的效果
本发明的含有氧化型谷胱甘肽的固体组合物可以通过简便的方法制造，并且为低潮解性且处理容易。
附图说明
图1示出了在将实验2中制备的喷雾干燥粉末在25℃、相对湿度69％的气氛中保存的试验即将开始之前(0天)和保存48小时后(2天)的外观。
图2示出了在实验5中使用本发明的喷雾干燥粉末作为GSSG原料粉末进行搅拌造粒的结果。图2上段示出了搅拌造粒结束时的造粒机内的状态。图2下段左部示出了在使用本发明的喷雾干燥粉末进行搅拌造粒而得到的造粒物中可通过网眼2mm的筛的粒子，图2下段右部示出了在上述造粒物中残留于网眼2mm的筛上的粒子。
图3示出了在实验5中使用以往的喷雾干燥粉末作为GSSG原料粉末进行搅拌造粒的结果。图3上段示出了搅拌造粒结束时的造粒机内的状态。图3下段左部示出了在使用以往的喷雾干燥粉末进行搅拌造粒而得到的造粒物中可通过网眼2mm的筛的粒子，图3下段右部示出了在上述造粒物中残留于网眼2mm的筛上的粒子。
具体实施方式
＜1.氧化型谷胱甘肽＞
氧化型谷胱甘肽(GSSG)是指，由2个分子的还原型谷胱甘肽(GSH、N-(N-γ-L-谷氨酰基-L-半胱氨酰基)甘氨酸)经由二硫键键合而形成的物质。
在本发明中，所述氧化型谷胱甘肽(GSSG)可以包括：不与其它物质结合而未发生离子化的游离体、由GSSG与酸或碱形成的盐、它们的水合物、它们的混合物等各种形态的GSSG。同样地，在本发明中，关于还原型谷胱甘肽(GSH)，也可以包括：不与其它物质结合而未发生离子化的游离体、由GSH与酸或碱形成的盐、它们的水合物、它们的混合物等各种形态的GSH。
本发明中使用的GSSG也可以是与GSH混合而成的谷胱甘肽，GSSG量优选相对地多于GSH量，更优选实质上不含GSH。更优选相对于GSSG与GSH的总质量(全部换算为游离体的质量)，GSSG的总质量(全部换算为游离体的质量)合计为70质量％以上、更优选为80质量％以上、更优选为90质量％以上、进一步优选为95质量％以上、进一步优选为98质量％以上、最优选为100质量％。
作为GSSG的盐，只要是铵盐、钙盐、镁盐、钠盐、锂盐等中的一种以上盐，就没有特别限定，典型的是选自铵盐、钙盐及镁盐中的一种以上盐。作为GSSG的盐，可示例出GSSG的1铵盐、GSSG的0.5钙盐或1钙盐、GSSG的0.5镁盐或1镁盐等。
可使用的氧化型谷胱甘肽没有特别限定，例如，可以是市售品，也可以是将利用发酵法等公知的方法得到的还原型谷胱甘肽通过公知的方法进行氧化而得到的氧化型谷胱甘肽，还可以是除了这些以外的氧化型谷胱甘肽。
＜2.水溶性纤维素衍生物＞
本发明人惊奇地发现，通过对含有溶解于水性溶剂中的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的溶液进行干燥而得到的含有非晶质的氧化型谷胱甘肽的固体组合物，潮解性低，容易处理。而在使用了水溶性纤维素衍生物以外的高分子化合物的情况下，无法获得这样的效果。需要说明的是，在专利文献4中，记载了含有氧化型谷胱甘肽、和羧甲基纤维素钠或其盐的缓释性肥料，但作为氧化型谷胱甘肽，使用了结晶，与本发明的固体组合物不同。
作为水溶性纤维素衍生物的具体例，可列举羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素及乙基纤维素以及它们的盐，可以单独使用它们中的一种，也可以组合使用两种以上。作为上述盐，可例示出钠盐、钾盐、锂盐等。特别是选自羧甲基纤维素及羟丙基甲基纤维素以及它们的盐中的一种以上，作为水溶性纤维素衍生物是优选的。
作为水溶性纤维素衍生物，最优选25℃下的1％粘度(mPa·s)为优选10000mPa·s以下、更优选5000mPa·s以下、更优选2000mPa·s以下、最优选500mPa·s以下的水溶性纤维素衍生物。
＜3.固体组合物＞
本发明首先涉及一种含有非晶质的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的固体组合物。
本发明的固体组合物虽含有氧化型谷胱甘肽，但在大气中的潮解性低，因此容易处理，故优选。本发明的固体组合物在大气中的潮解性低，容易与其它成分混合，因此，适于与其它成分配合而用作在肥料等用途中使用GSSG时的GSSG原料粉末。
氧化型谷胱甘肽为非晶质可通过X射线衍射等手段来确认。
本发明的固体组合物中的非晶质的氧化型谷胱甘肽与水溶性纤维素衍生物的配合比率没有特别限定，在一个以上的实施方式中，相对于非晶质的氧化型谷胱甘肽100质量份，水溶性纤维素衍生物优选为1质量份以上、更优选为2质量份以上。非晶质的氧化型谷胱甘肽与水溶性纤维素衍生物的配合比率在该范围的固体组合物的潮解性特别低。另外，相对于非晶质的氧化型谷胱甘肽100质量份，水溶性纤维素衍生物的量的上限没有特别限定，在一个以上的实施方式中，相对于非晶质的氧化型谷胱甘肽100质量份，水溶性纤维素衍生物优选为100质量份以下、更优选为50质量份以下、进一步更优选为10质量份以下。
本发明的固体组合物中的非晶质的氧化型谷胱甘肽的量没有特别限定，为了用作原料粉末，非晶质的氧化型谷胱甘肽的比例越高越优选。就本发明的一个以上实施方式的固体组合物而言，相对于固体组合物总量，非晶质的氧化型谷胱甘肽的含量优选为20质量％以上、更优选为25质量％以上、更优选为30质量％以上、更优选为40质量％以上、更优选为50质量％以上、更优选为60质量％以上、更优选为65质量％以上、更优选为70质量％以上、更优选为80质量％以上、更优选为90质量％以上。
在本发明的固体组合物中，相对于固体组合物总量，非晶质的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的合计量优选为70质量％以上、更优选为80质量％以上、更优选为90质量％以上、更优选为95质量％以上、更优选为98质量％以上。
＜4.固体组合物的制造方法＞
本发明的固体组合物的制造方法没有特别限定，在一个以上优选的实施方式中，是包括对含有溶解于水性溶剂中的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的溶液进行干燥的工序的方法。
在此，作为水性溶剂，只要是以水为基质的液体即可，可示例出水、水与水溶性溶剂的混合溶剂等。作为水溶性溶剂，可示例出乙醇等醇。
作为含有溶解于水性溶剂中的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的溶液，作为一例，可以列举出下述溶液：在将通过发酵法等公知的方法得到的还原型谷胱甘肽利用在水性溶剂中的氧化反应进行氧化而形成的氧化型谷胱甘肽溶液中、或者在从上述氧化型谷胱甘肽溶液中分离出氧化型谷胱甘肽、或在根据需要进一步进行纯化后在将这些分离物或纯化物添加至水性溶剂而得到的溶液中，进一步添加水溶性纤维素衍生物而得到的溶液。在上述分离的操作中，可进行例如溶液的浓缩、稀释、过滤等。
上述氧化反应在水等适当的水性溶剂中利用氧化剂而进行。作为该氧化剂，可列举：氧这样的弱氧化剂；过氧化氢、碘、亚铁氰化钾等这样的强氧化剂等。此外，作为其它的氧化剂，也可以使用气体状物质(例如气体状的氮氧化物)、亚砜等。在该氧化反应中，也可以根据需要而使用例如硫酸铜、硫酸铁、氯化铁(III)等氧化催化剂。另外，在上述氧化反应中，优选对反应液的pH进行调整，期望使pH为例如5～12、优选6～10、进一步优选7～9。通过将pH调整至上述范围，可以将氧化型谷胱甘肽稳定化，而且可以提高反应速度。
含有溶解于水性溶剂中的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的溶液中的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的浓度没有特别限定，只要是能够通过将上述溶液干燥的工序将溶剂除去的浓度即可。上述溶液中的氧化型谷胱甘肽和水溶性纤维素衍生物的量及比率可以根据想要得到的固体组合物中的各成分的量及比率来确定。优选将上述溶液中的上述溶剂以外的成分(不会因干燥而挥发的固体成分)中的氧化型谷胱甘肽和水溶性纤维素衍生物的量和/或比率设定为作为固体组合物中的各成分的量和/或比率而记载的优选范围。
上述对溶液进行干燥的工序可以通过喷雾干燥、冷冻干燥、转鼓式干燥等干燥方法进行。
实施例
＜实验1＞
制备了含有氧化型谷胱甘肽(GSSG)17质量％、并且以相对于100质量份的GSSG(以游离体换算质量计的质量份，以下相同)为10质量份的量含有下表中示出的任意赋形剂的水溶液。在对照实验中，制备了含有17质量％的GSSG且不含赋形剂的水溶液。
对上述水溶液进行喷雾干燥，获得了喷雾干燥粉末。
喷雾干燥是使用Nihon BUCHI株式会社制造的Mini Spray Dryer B-290型，在入口温度170℃、出口温度90～110℃(未控制)的条件下进行的。
将喷雾干燥粉末在40℃、相对湿度75％的气氛中放置24小时，通过肉眼观察而确认了潮解的有无。
[表1]
＜实验2＞
制备了含有氧化型谷胱甘肽(GSSG)11质量％、并且以相对于100质量份的GSSG为10质量份或3质量份的量含有下表中示出的任意赋形剂的水溶液。在对照实验中，制备了含有GSSG11质量％且不含赋形剂的水溶液。
对上述水溶液进行喷雾干燥，获得了喷雾干燥粉末。
喷雾干燥是使用Nitro公司制造的Mobile Miner 2000型，在入口温度170℃、出口温度85～90℃(未控制)的条件下进行的。
将喷雾干燥粉末在25℃、相对湿度69％的气氛中放置48小时，通过肉眼观察而确认了潮解的有无。
[表2]
图1中示出了在上述气氛中的保存试验即将开始之前(0天)和保存48小时后(2天)的各喷雾干燥粉末的外观。
＜实验3＞
制备了含有氧化型谷胱甘肽(GSSG)11质量％、并且以相对于100质量份的GSSG为1质量份、2质量份、3质量份、5质量份、10质量份或50质量份的量含有Celogen(注册商标)WS-C(第一工业制药株式会社)(CMC Na)的水溶液。
对上述水溶液进行喷雾干燥，获得了喷雾干燥粉末。
喷雾干燥是使用Nihon BUCHI株式会社制造的Mini Spray Dryer B-290型在入口温度170℃、出口温度90～110℃(未控制)的条件下进行的。
将喷雾干燥粉末在40℃、相对湿度75％的气氛中放置24小时，通过肉眼观察确认了潮解的有无。
[表3]
| CMC Na添加量 | 潮解的有无 | |
| 实施例31 | 1质量份(相对于100质量份的GSSG)CMC Na | 无 |
| 实施例32 | 2质量份(相对于100质量份的GSSG)CMC Na | 无 |
| 实施例33 | 3质量份(相对于100质量份的GSSG)CMC Na | 无 |
| 实施例34 | 5质量份(相对于100质量份的GSSG)CMC Na | 无 |
| 实施例35 | 10质量份(相对于100质量份的GSSG)CMC Na | 无 |
| 实施例36 | 50质量份(相对于100质量份的GSSG)CMC Na | 无 |
＜实验4＞
制备了含有氧化型谷胱甘肽(GSSG)11质量％、并且以相对于100质量份的GSSG为3质量份或10质量份的量含有Celogen(注册商标)WS-C(第一工业制药株式会社)(CMC Na)的水溶液。在对照实验中，制备了含有11质量％的GSSG且不含赋形剂的水溶液。
通过冷冻干燥或转鼓式干燥对上述水溶液进行干燥，获得了干燥粉末。
冷冻干燥使用了东京理化器械株式会社制造的冷冻干燥机FD-5N型。
转鼓式干燥是使用KATSURAGI INDUSTRY株式会社制造的转鼓式干燥器(转鼓尺寸：φ400mm×L500、转鼓表面积：0.625m2×2个、转鼓型式：双转鼓、给液宽度：500mm、转鼓有效面积：1.25m2)，在蒸汽压力：0.3MPa、转鼓转速0.2rpm、转鼓间隙小于0.1mm的条件下进行的。
将干燥粉末在40℃、相对湿度75％的气氛中放置24小时，通过肉眼观察确认了潮解的有无。
[表4]
| CMC Na添加量 | 干燥法 | 潮解的有无 | |
| 对照41 | - | 冷冻干燥 | 有 |
| 实施例41 | 3质量份(相对于100质量份的GSSG)CMC Na | 冷冻干燥 | 无 |
| 实施例42 | 10质量份(相对于100质量份的GSSG)CMC Na | 冷冻干燥 | 无 |
| 对照42 | - | 转鼓式干燥 | 有 |
| 实施例43 | 10质量份(相对于100质量份的GSSG)CMC Na | 转鼓式干燥 | 无 |
＜实验5＞
将在实验2的实施例21中制备的喷雾干燥粉末(本发明的喷雾干燥粉末)、或在实验2的对照实验中制备的喷雾干燥粉末(以往的喷雾干燥粉末)作为GSSG原料粉末，与其它成分组合，通过搅拌造粒而进行了造粒。
造粒方法：将GSSG原料粉末17.1质量％、硫酸铵(住友化学株式会社制)35.6质量％、磷酸二氢铵(下关三井化学株式会社制)20.0质量％、硫酸钾(三井物产株式会社制)24.3质量％、直链烷基苯磺酸钠(Lion株式会社制)1质量％、羧甲基纤维素钠(第一工业制药株式会社制)2质量％混合，并相对于得到的混合物100质量份而添加适量的水(4质量份)，使用协立理工株式会社制造的样品磨机进行了造粒。
将使用本发明的喷雾干燥粉末作为GSSG原料粉末进行搅拌造粒的结果示于图2。图2上段示出了搅拌造粒结束时的造粒机内的状态。图2下段左部示出了使用本发明的喷雾干燥粉末进行搅拌造粒而得到的造粒物中可通过网眼2mm的筛的粒子，图2下段右部示出了上述造粒物中残留于网眼2mm的筛上的粒子。上述造粒物的大部分是可通过网眼2mm的筛的微细粒子。
将使用以往的喷雾干燥粉末作为GSSG原料粉末进行搅拌造粒的结果示于图3。图3上段示出了搅拌造粒结束时的造粒机内的状态。图3下段左部示出了使用以往的喷雾干燥粉末进行搅拌造粒而得到的造粒物中可通过网眼2mm的筛的粒子，图3下段右部示出了上述造粒物中残留于网眼2mm的筛上的粒子。上述造粒物的大部分为无法通过网眼2mm的筛的大小的块状物。
＜实验6＞
将实验1的实施例11～18、实验2的实施例21～23、实验3的实施例31～36、实验4的实施例41～43的含GSSG的干燥粉末作为试样，利用粉末X射线衍射装置(株式会社理学制Mini Flex II)确认了X射线衍射图像，在结晶中未观察到特征峰。由此可以确认，各粉末含有非晶质的GSSG。
将本说明书中引用的全部的发行物、专利及专利申请通过直接引用而引入本说明书。
Claims (11)
1.一种固体组合物的制造方法，所述固体组合物含有非晶质的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物，
其中，该方法包括：
对含有溶解于水性溶剂中的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的溶液进行干燥的工序。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述工序包括：
通过喷雾干燥、冷冻干燥或转鼓式干燥对所述溶液进行干燥。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
所述溶液中，相对于氧化型谷胱甘肽100质量份，含有水溶性纤维素衍生物1～50质量份。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，
所述溶液中，相对于除所述溶剂以外的成分的总量，含有氧化型谷胱甘肽20质量％以上。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，
所述溶液中，相对于除所述溶剂以外的成分的总量，含有氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物共计70质量％以上。
6.一种固体组合物，其含有非晶质的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物。
7.根据权利要求6所述的固体组合物，其中，
相对于非晶质的氧化型谷胱甘肽100质量份，含有水溶性纤维素衍生物1～50质量份。
8.根据权利要求6或7所述的固体组合物，其中，
相对于固体组合物总量，含有非晶质的氧化型谷胱甘肽20质量％以上。
9.根据权利要求6～8中任一项所述的固体组合物，其是通过下述方法制造的，所述方法包括对含有溶解于水性溶剂中的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物的溶液进行干燥的工序。
10.根据权利要求9所述的固体组合物，其中，所述工序包括：
通过喷雾干燥、冷冻干燥或转鼓式干燥对所述溶液进行干燥。
11.根据权利要求6～10中任一项所述的固体组合物，其中，
相对于固体组合物总量，含有非晶质的氧化型谷胱甘肽及水溶性纤维素衍生物共计70质量％以上。
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