CN1371388A - 调节新陈代谢,增殖,分化和细胞程序死亡的含稳定二硫键的六肽和其衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及调节新陈代谢,增殖,分化和细胞程序死亡机理的合成物,用来治疗多种医学病况,合成物包括氧化型谷胱甘肽基化合物,其具有二硫键,和金属物料,具体地其中金属物料是铂或钯。氧化型谷胱甘肽基化合物和金属物料可以比率3000∶1存在,较好地以1000∶1存在。氧化型谷胱甘肽基化合物可以是氧化型谷胱甘肽本身或盐或衍生物。本发明的一个特点是合成物具有比氧化型谷胱甘肽基化合物本身更稳定的二硫键,显著地增强了合成物的生物－药理学活性,并增加其进行化学修饰产生具有新型治疗作用的新型产物的能力。本文提供了制备合成物的方法,这种方法的优点在于提供高产量高纯度的合成物。还公开了使用本发明的合成物治疗各种医学病况的方法。

Description

调节新陈代谢，增殖，分化和细胞程序死亡 的含稳定二硫键的六肽和其衍生物
本发明的领域
本发明涉及医药，更具体地，涉及药理学，即涉及依据使用在临床实践中，通过对正常和转化细胞的新陈代谢，增殖，分化和细胞程序死亡过程的不同影响，来预防和治疗多种病理症状和疾病的肽源的活性代谢物来制备医疗试剂的方法。
本发明的背景
现代药理学工业持续不断地在临床药物中强化实施抗炎性和抗肿瘤化学疗法促使产生了两个医疗-生物学问题：对药物试剂产生抗性(耐药性和药理学效力降低)，包括激活MDR-基因系统的情况；产生不需要的吸收作用，首先是，通过改变免疫活性细胞系统和血细胞生成，表现对心脏，肝，肾和神经毒性。产生这些问题的典型原因是广泛服用化学疗法试剂，和由于它们的物理化学性质可能相当有效的，但它们的真正属性对于生物体可能也是异源的单细胞微生物制备的试剂。
因此，理论和临床医药研究目前将更多注意力放在天然的主要代谢物上，即，天然确定的，为生理学上重要并适当的过程，触发内源产生和修饰许多生物化学产物链反应的，肽源通常的天然细胞内生物化学因素。
已知进行广泛研究的代谢物是，具体地是含硫肽和其衍生物，首先这是硫羟基团。在给定的基团中，三肽“谷胱甘肽”(γ-谷氨酰基-半胱氨酰基-甘氨酸；本文后面称为-GSH)的生物学作用已进行了广泛地研究。
谷胱甘肽三肽二聚物，氧化型谷胱甘肽(双-(γ-谷氨酰基)-L-半胱氨酰基-双-甘氨酸；本文后面称为-GSSG)，其中具有前述分子式的三肽的两个分子通过半光氨酸残基间的共价键结合，也是众所周知的。
还发现了GSSG刺激/调节内源产生细胞因子和造血因子(包括集落刺激，即生长因子)的独特性质[1]。而且，以氧化形式外源引入GSSG到生物基质中在药物试剂[1]寿命方面显示的稳定性增强了这些效果。在与以细胞因子对主要信号传导系统和对细胞基因组的总影响，并通过后者确定细胞因子对增殖，分化和细胞程序死亡调节作用为条件的细胞因子相互作用后，在细胞(组织，进而器官)中发展的事件是众所周知的。
在国际申请[2]中，当通过在GSSG和另一种化合物之间产生共价键获得后者时，得到一组以含有氧化型谷胱甘肽(GSSG)衍生物作为起作用原理的药物试剂如：其盐，或包括GSSG和其盐的组合的组合物药物；或作为新组合物的衍生物，即新化合物的配方。而且，首先证明所有在GSSG分子二硫结构方面具有不同程度稳定性的技术溶液，可显著有效地在正常条件下诱导细胞因子和造血因子产生，并在病理条件下达到较大程度。并且，由于二硫形式在生物介质中形成了新的药物代谢动力学特点，并具有能诱导产生决定一定范围细胞因子如IL-2的广泛调节作用，而不仅仅是其刺激作用以及再生作用的多种细胞因子和造血因子的特点，GSSG衍生物的药物形式具有较高程度的GSSG分子稳定性。
从还原型谷胱甘肽(GSH)前体中获得谷胱甘肽三肽二聚体，即氧化型谷胱甘肽，GSSG的方法是众所周知的。
目前有三种氧化还原型谷胱甘肽形式的主要方法。首先，可使用这种温和的氧化剂如空气氧[4，5]氧化GSH[3]中半胱氨酸的相当不稳定的巯基-SH-基团。然而，在这种情况中反应速度相当低，因此所需产量需要很长的时间(许多天)。使用重金属催化，具体地，使用有毒的铜催化会给获取纯的药物带来明显的问题。
在另一种氧化方法中使用更有效的氧化剂如过氧化氢，碘，氰亚铁酸钾等[6，7]。这些反应通常进行非常快(数十分钟到几个小时)，然而，不利之处是很难控制反应状况，会导致氧化产物如相应酸的衍生物，对产品的显著污染。因此，需要加入额外的，有时是相当消耗劳力的会大大方法成本的提纯过程。
另一种氧化方法包括使用气态物质(氮氧化物)，亚砜和其他化合物作为氧化剂，然而，这些氧化剂可能是稀少的并且对于放大是不可接受的。
在技术本质上是最接近的，另一种预先知道的获得氧化的谷胱甘肽作为具有稳定二硫键的合成物的方法包括使用过氧化氢作为氧化剂[6]。这种方法在室温下使用过氧化氢等同物在PH约8.0-8.5的水溶液中实施。反应时间为约1小时，产率是90％。主要的杂质(多达10％)是其他氧化产物，其只能通过会大大增加药物成本的昂贵的制备性HPLC分离法除去。
本发明的概述
本发明涉及制备具有基于GSSG，即氧化型谷胱甘肽结构类似物，换句话说是基于具有稳定二硫键的六肽的预定性质的新型药物可接受的化合物，以及其药物可接受的衍生物，用来基于调节内源产生细胞因子和造血因子并因此调节正常细胞的新陈代谢，增殖和分化并诱导肿瘤-和/或病毒转化细胞的细胞程序死亡来治疗多种疾病。
在申请的发明中，包括较好的实施方案的实施例，使用了下列此领域中已接受的术语。
一般，“合成物”是指不同化学物种的混合物。“混合物”可以是物理混合物或化学混合物，即，具有包括化学键或静电相互作用的化学相互作用。在一个实施方案中，混合物可通过在溶液中溶解和/或分散不同化学物种，并沉淀或过滤出产物固体制备。在另一个实施方案中，混合物可以是含有不同化学物种，大部分情况中不多于两种的通过配位作用(氢)或弱共价键结合的试剂的均相溶液。
“氧化型谷胱甘肽-基化合物”是指具有谷胱甘肽二聚体基本结构的任何化合物，其中二聚体的每个单元包括在其上获得盐的阳离子基团，或与半胱氨酸基团结合的谷氨酸衍生物，或甘氨酸基团的盐衍生物，三肽的每个单元相应地彼此通过半胱氨酸硫原子键合形成硫-硫键(二硫键)。“衍生物”可通过将氧化型谷胱甘肽-基化合物或前体的至少一个反应基团与另一种化学物种反应制备。氧化型谷胱甘肽-基化合物的一个实施例是GSSG·Pt本身，即具有稳定二硫键的六肽。
使用在本申请中的“药物可接受的盐”包括使用在身体中对身体没有不需要的有害作用的可接受的任何盐形式的合成衍生物，包括如钠，锂，锌或钒阳离子，即分别为钠盐，锂盐，锌盐或钒盐。
使用在本申请中的“药物可接受的组合物”(衍生物)包括合成物，或其衍生物，作为药物可接受的物质，并且可以包括与GSSG·Pt共价结合的一组活性代谢物或其他化学化合物。如这样的衍生物是与苯丙氨酸共价结合的GSSG·Pt或与半胱氨酸共价结合的GSSG·Pt。
“新陈代谢”，如使用在本申请中的，包括发生在有生命的生物体内的，在所说的生物体中决定生命功能维持的所有生物化学反应的总体[12]。
“增殖”如本申请所使用的，包括由于组成(细胞)要素相同形式(细胞)的繁殖或扩增[13，14]。
“分化”如使用在本申请中的，涉及带有相当简单的功能到较复杂，特异性功能的细胞转化的细胞变化，包括获得或拥有区别于源细胞的性质，如通过组织特异基因表达给定细胞种类所发生的形态上和/或功能上异质性[15，16，17，18]。
“细胞程序死亡”如本申请所使用的，包括由细胞外或细胞内信号启动的形态上可区别形式的遗传学上编程性，生理学细胞死亡[19，20。21]。
“细胞因子”如本申请所使用的，包括由在免疫反应发育，造血作用和不同疾病发病机理中起到重要作用，通过基因激活实施它们的作用，参与调节所有免疫系统事件的不同细胞种类产生的肽源调节化合物[19，22]。
“医疗药物”如本申请所使用的，包括含有本发明合成物如GSSG·Pt和衍生物的任何药物形式，其对肿瘤疾病，感染性疾病，血液疾病，免疫疾病，神经退行性变疾病或其他疾病有治疗效果。
如本文所使用的，“肿瘤和感染性疾病”，“不同起源的造血作用和免疫抑制”和“其他疾病”意指任何肿瘤或感染性疾病，由红细胞或骨髓细胞抑制或免疫参数功能或量上的减少引起的或伴生的任何病况，以及任何其他疾病或病理状况，在这些病况中此领域中的技术人员会认为对刺激/调节前面所述的细胞因子和/或造血因子内源生成和/或细胞程序死亡机理诱导是有利的。
本发明公开了大量具有稳定二硫键的氧化型谷胱甘肽基化合物，具体地，以约3000∶1到约1∶1之间比率含有本发明的化合物和金属物质的合成物，其中金属物质包括从下列包括铂和钯的组中选取的金属，其中氧化型谷胱甘肽基化合物以化学方法与金属物质相互作用。选择给出的金属组是由于铂和钯在氧化反应方面具有催化属性。较好地，金属是铂，因为在低浓度时它是有效的催化剂。理想地，金属物质，与氧化型谷胱甘肽基化合物组合，使合成物可溶解在生物介质中。
本发明的一个方面提供了含有氧化型谷胱甘肽基化合物和金属物质的合成物。一小部分金属物质可以是不溶的，只要不溶部分不会对生物系统产生任何毒性或有害的影响。铂物料可以从下列组中选取，包括铂盐，配位化合物和有机金属化合物。较好地，铂物料是铂配位化合物如顺式-铂(顺式-Pt(NH3)2Cl或顺式-二氨二氯铂(氯化铂或铂的氯盐)或铂的钾盐)。
在一个较好的实施方案中，本发明涉及制备新型氧化型谷胱甘肽基化合物和顺式-二氨二氯铂或铂酸钾。本文会使用便利的简短形式符号，如含有GSSG本身和顺式-铂的合成物将表达为GSSG·Pt。衍生物将附带新型附着化学基团表示如，双-[组氨酰基]-GSSG。
本发明还提供一种新型方法，用来获得作为具有化学式为双-(γ-L-谷氨酰基)-L-半胱氨酰基-双-甘氨酸二钠盐的二硫键和铂物料如顺式-二氨二氯铂或铂酸钾的合成物的氧化型谷胱甘肽，较好地，以摩尔比3000∶1；更好地，以摩尔比1000∶或10∶1。
依据本发明，合成物特点在于具有稳定二硫键，由于将二硫键引入到生物介质中，从而在生物介质中以二硫键形式提供了较长的药物半衰期。
用来制备合成物的本发明方法的一般步骤包括当过氧化氢氧化剂与与铂物料催化剂，具体地，顺式-二氨二氯铂或铂酸钾结合时，使用还原型谷胱甘肽进行氧化反应。本方法允许使用较少量的过氧化氢(如，0.9当量的)，使得在产生高产率GSSG(根据HPLC数据高于98％)时消除过氧化产物产生。这样，获得的产物具有高纯度并且不需要额外的提纯。
应指出的是，将通过任何前述过程获得的现成的氧化型谷胱甘肽与复合铂化合物以给定的比率简单混合产生显著低的技术上和经济上的效果。在这种情况中，会招致购买现成氧化型谷胱甘肽的额外花费(其价格是还原型的2-3倍)或招致实施氧化形式合成的额外花费，为获得药物提纯花费资金，即产生两-阶段的合成物制备。
本发明的另一个方面提供了一种稳定氧化型谷胱甘肽基化合物的二硫键的方法。方法包括将氧化型谷胱甘肽基化合物与金属物质相互作用。金属物质包括从包括铂和钯的金属组中选取的。“稳定二硫键”是指维持GSSG半胱氨酸的两个硫原子之间的键并预防氧化型谷胱甘肽基化合物(GSSG)回到还原型形式(GSH)的容易顺畅的逆转。通过维持GSSG形式的谷胱甘肽基化合物较长的一段时间，化合物可以在相当长的一段时间在生物介质中具有药物有效性。
在一个实施方案中，“将氧化型谷胱甘肽基化合物与金属物质相互作用”包括提供谷胱甘肽基化合物，并将这种化合物与氧化剂和铂物料反应。“谷胱甘肽基化合物”是指任何具有包括谷氨酸/盐/衍生物结合半胱氨酸/盐/衍生物结合甘氨酸/盐/衍生物结构的化合物。谷胱甘肽基化合物的实例包括谷胱甘肽自身或任何衍生物，其中衍生物可以通过将反应基与另一种化学物种反应来制备。产物将是氧化型谷胱甘肽的结构类似物，即具有稳定二硫键的六肽。因此，在本发明的这个实施方案中，谷胱甘肽基化合物是还原形式的，如GSH，与氧化剂反应包括氧化谷胱甘肽基化合物制备硫-硫键。氧化剂可以是任何可以裂解谷胱甘肽基化合物的S-H键产生氢和具有硫基自由基的化合物的物种，硫基自由基最终与另一个硫基自由基反应提供硫-硫键。可实施这种S-H键裂解的多种氧化剂在此领域中是众所周知的。在一个较好的实施方案中，氧化剂是从下列组中选取的，包括氧和过氧化氢。
在这种方法中，谷胱甘肽基化合物与氧化剂和铂物料的反应包括氧化反应。反应物的相对量较好地为约1当量的谷胱甘肽基化合物和少于约1当量的氧化剂如过氧化氢，更好地，约0.9当量的过氧化氢。在另一个实施方案中，在存在少于1当量的氧化剂的情况下，氧化反应包括反应约1当量的谷胱甘肽基化合物和约0.0003当量到约1当量之间的铂物料，更好地，约0.001当量到约0.1当量之间的铂物料，更好地，约0.001当量到约0.01当量之间的铂物料。在另一个实施方案中，在存在少于1当量的氧化剂的情况下，约1当量的谷胱甘肽基化合物与约1当量的铂物料反应。
在一个实施方案中，方法包括用约0.9当量的过氧化氢和约0.001当量的顺式-铂氧化谷胱甘肽基化合物。这种方法的一个有利特点是增加氧化谷胱甘肽基化合物的速度。这种方法的另一个有利特点是产物合成物的产率增加到大于约98％的量，并且这种产率的增加伴随着纯度增加。合成物的提纯简单到显著的程度，因为可以实施液体色谱获得合成物纯度高于99％，其符合药物标准。依据这种方法，先有技术方法已经获得仅为75％-93％的氧化型谷胱甘肽。
在一个较好的实施方案中，合成物在存在顺式-二氨二氯铂的情况下通过氧化还原型谷胱甘肽一个步骤合成。反应条件可以通过使用少于1当量的过氧化氢精确调节。因此，可以减少过氧化产物形成，产生接近定量产率的产物。这样，一个步骤的合成物合成提供了显著的技术上的简化并产生具有稳定二硫键的合成物GSSG·Pt。
在一个较好的实施方案中，反应在含有还原型谷胱甘肽单钠盐的溶液中实施，并在室温下搅拌加入约0.9当量的过氧化氢和约0.001当量的具有下列组合的下列复合水溶铂或钯化合物：
a)Pt[(NH3)2]Cl2顺式-二氨二氯铂(II)，
b)K2[PtCl4]四氯铂酸钾(II)，
c)K2[PtCl4]四氯钯酸钾(II)，并以它们作为GSH分子氧化反应的催化剂。氧化反应一般进行约1.5-2小时。可通过HPLC测定法实施对氧化过程完成的控制。通过将反应溶液冻干产生含有摩尔比为1000∶1(通过对铂和钠的光谱分析证实)的氧化型谷胱甘肽和顺式二氨二氯铂的合成物完成反应过程。根据氨基酸测试，NMR(1H)光谱，HPLC的停留时间的数据，获得的合成物的肽组成与六肽，双-(γ-L-谷氨酰基)-L-半胱氨酰基-双-甘氨酸对应。混合物质不超过2％，计算干合成物作为二钠盐的产物产率为96％-98％。
本发明的另一个方面提供了一种刺激内源产生细胞因子和造血因子的方法，包括给需要刺激细胞因子和造血因子或两者的哺乳动物体内引入，有效量的含有比率在约3000∶1到约1∶1之间的氧化型谷胱甘肽基化合物和金属物料的合成物的步骤，其中金属物料包括从下列包括铂和钯的组中选取的金属。
本发明的另一个方面提供了一种增强和延长氧化型谷胱甘肽基化合物刺激内源产生细胞因子和造血因子的能力的方法。所说的方法包括将氧化型谷胱甘肽基化合物与金属物料以约3000∶1到约1∶1的比率相互作用的步骤，其中金属物料包括从下列包括铂和钯的组中选取的金属。
并且，本发明另一个方面提供了一种治疗患有疾病的受试体的方法，疾病是从包括下列疾病的组中选取的：致癌性疾病，感染性疾病，缺血性疾病或神经退行性变疾病。方法包括给需要这种治疗的受试体服用，刺激内源产生细胞因子和/或造血因子或两者的有效量的，含有比率为约3000∶1到约1∶1之间的氧化型谷胱甘肽基化合物和金属物料的合成物，以获得治疗效果。“治疗效果”包括缓和患者病况，预防或治疗不需要的身体状况，并可以包括从下列组中选取的过程，包括调节正常细胞的增殖，调节正常细胞的分化，诱导转化细胞的细胞程序死亡，其中转化细胞可包括病理上改变的细胞，首先，包括肿瘤转化细胞和病毒转化细胞。
在一个实施方案中，氧化型谷胱甘肽基化合物具有通式：
Figure A9981338800281
其中A，B，D，E，G和H每个可以是从包括有机单元和有机单元的盐的组中选取的。较好地，“有机单元”允许谷胱甘肽基化合物在生物介质中保持可溶性，另外，有机单元不应给应用剂量的氧化型谷胱甘肽基化合物带来毒性。可以理解认为，A，B，D，E，G和H可以是相同的或是不同的。较好地，A-H基团每个可以包括从下列组中选取的单元，包括胺基团，羧基基团和酰胺。如，A-H可以表示氨基酸或通过酰胺键结合的衍生物。可替换地，A-H中的任何两个可通过至少一个共价键彼此结合。这样，A-H可形成环状结构。
在一个实施方案中，合成物包括比金属物料超量较多的氧化型谷胱甘肽基化合物，较好地比率在约3000∶1到1∶1之间，更好地比率在约1000∶1到10∶1之间，更好地比率在约1000∶1到约100∶1之间。在另一个实施方案中，合成物包括等量的氧化型谷胱甘肽基化合物和金属物料，即比率为约1∶1。
在一个实施方案中，氧化型谷胱甘肽基化合物是氧化型谷胱甘肽本身(GSSG)和其盐，其中A和E都是-CO2H，B和D都是-NH2，G和H都是-CO2M，M是抗衡离子。抗衡离子可以是质子，有机基离子如四烷基-铵，碱性金属，碱土金属，或过渡金属元素。可以理解认为，在水溶介质中，A-H的任何一个可以包括离子化基团，如A和E可以是-CO2，B和D可以是-NH2 +，离子化基团可通过适当的抗衡离子中和。
碱性合成物可通过前述方法制备，在存在氧化剂的情况下从金属和还原型谷胱甘肽相互作用中制备。
获得的包括GSSG·Pt物质的这些化合物和其药物可接受的药物形式，可用作治疗用途的医疗药物，根据需要这种药物的受试体的初始受试体生物学状况，来刺激/调节大范围的细胞因子和造血因子的内源产生，和/或再生细胞因子的作用以及实施涉及正常细胞(新陈代谢，增殖和分化调节)和转化细胞(细胞程序死亡机理诱导)的分化作用。“转化细胞”是指肿瘤转化细胞和/或病毒转化细胞。
GSSG·Pt物质和其药物可接受的衍生物，具体地其盐的治疗致癌疾病和包括病毒感染的感染性疾病的治疗效果，可以解释为刺激广泛的内源细胞因子产生，具有专门激活转化细胞的细胞程序死亡的独特能力。
实施的试验和临床研究表明，从GSSG·Pt物质和其衍生物中获得的药物的治疗效果取决于可考虑认为是在治疗多种疾病中的它们的合适用途的，多细胞因子激活作用和再生细胞因子和造血因子作用的能力。
依据本发明，对具体器官/组织具有最大亲和力和生物-药理学作用的，提供调节正常细胞中的新陈代谢，增殖和分化过程，及在肿瘤和/或病毒转化细胞中诱导细胞程序死亡机理的医疗试剂包括前述合成物，GSSG·Pt，即具有稳定二硫键的六肽，作为活性原理。
依据本发明，医疗试剂设计用来调节内源产生细胞因子和造血因子，和/或再生细胞因子的作用，因此，提供调节新陈代谢，增殖，分化和细胞程序死亡的过程。
依据本发明，医疗试剂被设计用来治疗致癌疾病，感染性疾病，免疫学疾病，血液学疾病，缺血性疾病，神经退行性变疾病，新陈代谢病变和内分泌疾病。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗肺癌的医疗试剂包括含有GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗恶性黑素瘤的医疗试剂包括含有双-[3-碘代-酪氨酰基]-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗脑肿瘤的医疗试剂包括含有双-[多巴胺]-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗结肠直肠癌的医疗试剂包括含有双-[半胱胺]-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗乳腺癌的医疗试剂包括含有半胱胺-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗前列腺癌的医疗试剂包括含有GSSG·Pt锌盐的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗卵巢癌的医疗试剂包括含有茶碱-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗急性成淋巴细胞白血性增生的医疗试剂包括含有GSSG·Pt锂盐的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗急性成骨髓细胞白血性增生的医疗试剂包括从含有GSSG·Pt锂盐和半胱胺-GSSG·Pt和它们的组合的合成物组中选取的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗肺结核的医疗试剂包括含有双-[组氨酰基]-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗从包括病毒性肝炎B，病毒性肝炎C和它们混合感染的疾病组中选取的疾病的医疗试剂包括从含有GSSG·Pt和次黄苷-5-monophosphatyl-GSSG·Pt的合成物组中选取的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗从包括脑膜炎，脓毒症的疾病组中选取的疾病的医疗试剂包括含有四-多巴胺-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗腹膜炎的医疗试剂包括从含有GSSG·Pt和四-多巴胺-GSSG·Pt和它们的组合的合成物组中选取的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗病毒源，具体地是Rift Valley热，和/或细菌源，具体地是兔热病的特别危险的感染的医疗试剂包括从含有体细胞抗原-GSSG·Pt和/或抗体(抗体细胞抗原的)-GSSG·Pt的合成物组中选取的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗急性胰腺炎的医疗试剂包括从含有GSSG·Pt和次黄苷-5-monophosphatyl-GSSG·Pt和它们的组合的合成物组中选取的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗化脓性手术后后遗症的医疗试剂包括从含有GSSG·Pt和次黄苷-5-monophosphatyl-GSSG·Pt和它们的组合的合成物组中选取的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗AIDS的医疗试剂包括从含有GSSG·Pt和尿嘧啶核苷-[5-monophosphatyl]-GSSG·Pt和它们的组合的合成物组中选取的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗感染源免疫抑制性疾病的医疗试剂包括从含有GSSG·Pt和尿嘧啶核苷-[5-monophosphatyl]-GSSG·Pt和它们的组合的合成物组中选取的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗血管球性肾炎的医疗试剂包括从含有GSSG·Pt和GSSG·Pt锂盐和它们的组合的合成物组中选取的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗风湿性关节炎的医疗试剂包括从含有GSSG·Pt和GSSG·Pt锂盐和它们的组合的合成物组中选取的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗胶原性疾病的医疗试剂包括从含有GSSG·Pt和GSSG·Pt锂盐和它们的组合的合成物组中选取的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗系统性红斑狼疮的医疗试剂包括从含有GSSG·Pt和GSSG·Pt锂盐和它们的组合的合成物组中选取的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗过敏性病况的医疗试剂包括从含有GSSG·Pt和二氢氟化物-GSSG·Pt和它们的组合的合成物组中选取的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗I类糖尿病的医疗试剂包括含有GSSG·Pt钒盐的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗II类糖尿病的医疗试剂包括含有双-[lipoyl]-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗缺血性大脑病况的医疗试剂包括含有双-[苯丙氨酰基]-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗缺血性心脏病的医疗试剂包括含有双-[carnosyl]-GSSG·Pt([β-丙氨酰基-L-组氨酰基]-GSSG·Pt)的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗主要表现为功能性心肌失调症的缺血性心脏病的医疗试剂包括含有丙三醇-[1，3-二phosphatyl]GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗神经退行性变疾病的医疗试剂包括含有双-[3，4-二羟基苯丙氨酰基]-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗脱髓鞘症的医疗试剂包括含有双-[3，4-二羟基苯丙氨酰基]-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗大脑组织缺氧的医疗试剂包括含有γ-羟基-[丁酰基]-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗狂燥-抑郁性精神病的医疗试剂包括含有γ-氨基-[丁酰基]-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗表现为在脉管动脉硬化-形成脂蛋白平衡中的新陈代谢紊乱的疾病的医疗试剂包括含有双-[烟酰基]-GSSG·Pt的合成物。
依据本发明，较好的医疗试剂被用来治疗由下丘脑-脑垂体-卵巢的改变引起的内分泌疾病的医疗试剂包括含有folliculyl-[琥珀酰基]-GSSG·Pt的合成物。
本发明用附随示图演示，示图是示意的，不意味着对范围的限定。在这些图中，在不同图中演示的每个相同或接近相同的组成由单一数字表示。为了清楚，在演示不是使此领域中普通技术人员理解本发明所必需的情况下，不是每一个组成在每一张图中都标出，也不是本发明的每个实施方案的每种组成都显示出。
本发明附图的简述
图1表示双-(γ-L-谷氨酰基)-L-半胱氨酰-双-甘氨酸二钠盐和顺式-二氨二氯铂的结构。
图2表示氧化型谷胱甘肽二钠亚和顺式-二氨二氯铂的合成物的合成流程。
图3显示了由于氮原子的孤对电子，铂和两个NH3基团间的供体-受体键。
图4显示了GSSG分子二硫键稳定化的提议机理，由于配体交换-二硫键上的NH3基团-和通过由于硫原子的孤对电子在铂原子和两个硫原子间形成的供体-受体键。
图5显示了GSSG分子稳定化的提议机理，通过在图4中给出的机理以及通过谷胱甘肽的NH2基团上的NH3配体的交换(NH2基团汇集和GS片段，相对地)形成GSSG·Pt合成物的新“生物物理学”，用方块(□)表示供体部位，圆环表示(  )受体部位。
图6显示GSSG·Pt分子化学修饰的主要部位(圆环内的)。
图7显示双-苯丙氨酰基-GSSG·Pt的结构。
图8显示了双-(L-苯丙氨酰基γL-谷氨酰基)-L-半胱氨酰基-双-甘氨酸和顺式-二氨二氯铂的合成流程。
图9显示了双-(γL-谷氨酰基)-L-半胱氨酰基-双-甘氨酸的结构。
图10显示了源产物的处理步骤，即还原型谷胱甘肽和过氧化氢，PH＝8(GSSG·Pt锂盐的合成流程步骤)。
图11显示了单体六肽双-(γL-谷氨酰基)-L-半胱氨酰基-双-甘氨酸的提取(III，GSSG·Pt锂盐合成流程的步骤)。
图12显示了将氧化型GSSG(III)形式转化成GSSG·Pt锂盐。
图13显示了对照组(1)，和用GSSG(2)，GSSG·Pt(3)温育48小时治疗后正常细胞的DNA降解特性。
图14显示了对照组(1)，和用GSSG(2)，GSSG·Pt(3)温育48小时治疗后HL-60细胞的DNA降解特性。
图15(a)显示了S-硫乙胺·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图15(b)显示了双-[DL-6，8-thioetic acid]·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图15(c)显示了[β-丙氨酰基-L-组氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图15(d)显示了[9-β-D-ribofuranosyl腺嘌呤基1]·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图15(e)显示了双-[L-2-氨基-4-[甲基硫代]丁酸]·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图16(a)显示了双-[甲硫氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图16(b)显示了双-[天冬氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图16(c)显示了双-[组氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图16(d)显示了双-[3-碘代-酪氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图16(e)显示了双-[γ-氨基丁酰基]·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图16(f)显示了双-[γ-羟基丁酰基]·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图16(g)显示了双-[3，4-二羟基苯丙氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图17(a)显示了双-烟酰基-谷胱甘肽二硫化物(双-[嘧啶-3-羰基])·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图17(b)显示了尿苷-5’-monophosphatyl·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图17(c)显示了次黄苷-5’-monophosphatyl·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图17(d)显示了folliculyl琥珀酰基·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图17(e)显示了丙三醇-1，3-二phosphatyl·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图18(a)显示了四-多巴胺·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图18(b)显示了茶碱·谷胱甘肽二硫化物的结构。
图19(a)显示了双-carnosyl·谷胱甘肽二硫化物(双-[β-丙氨酰基-L-组氨酰基]-GSSG·Pt)的结构。
图20(a)显示了非-对称的混合二硫化物化合物的结构。
图20(b)显示了对称的混合二硫化物化合物的结构。
图20(c)显示了对称的和双桥连混合二硫化物化合物的结构。
图21(a)显示了二钒酸盐的结构。
图21(b)显示了二氢氟酸盐的结构。
图21(c)显示了二锂盐的结构。
图21(d)显示了锌盐的结构。
图22显示了polipeptide[抗原或抗体]·谷胱甘肽二硫化物的结构。
合成物合成流程在图2中提供。
GSSG·Pt合成物获得为是氧化型谷胱甘肽的结构类似物的给定化合物，即，依据其化学式具有稳定二硫键的六肽，提供了两个方向的新作用。
首先-用铂化合物对二硫键的稳定作用显著地增强了GSSG·Pt在生物介质中氧化型形式的寿命，大大延伸了对GSSG特异的生物药理学作用。此外，铂物料和氧化型谷胱甘肽(GSSG)分子之间的相互作用提供了配体交换的可能性，即，替换NH3基团，拥有两对孤对电子的两个硫原子可与铂原子包含在供体/受体键中。由于氧化型谷胱甘肽基化合物的NH2基团的汇集和通常GSSG构象的稳定作用(图5)，还可以考虑增加有关前述二硫键的稳定作用的可能性。
其次-在合成物内存在铂化合物以同样显著的方式增加了GSSG·Pt化学修饰能力，以GSSG·Pt和另一种化学(生物化学)化合物之间的共价键为基础，获得多种其衍生物作为新型化合物(新物质结构式)。而且，在合成物中的Pt是GSSG·Pt和另一种化学/生物化学组成之间共价键形成的催化剂。
通过对基本GSSG·Pt分子的化学修饰，可能产生新型药物，其中在拥有以氧化型谷胱甘肽与顺式-二氨二氯铂为基础的已表现出高度医疗生物活性的基本结构的分子中，有其他共价键合生物化学化学分子的片段。对共价键合组合的应用使得多种重要药物特性如稳定性和组合物的标准化属性得到增强。化学修饰的基础是具有两个初级谷氨酸氨基基团，胱氨酸二硫键和甘氨酸的羧基基团和谷氨酸的α-羰基基团的GSSG·Pt六肽核(图6)。
有意选取的生物化学上显著的分子的共价键合片段可以显著地改善基本GSSG·Pt物料的医疗生物特性，使得它们对每种具体治疗目的更具有选择性，在所需的治疗过程中产生明显的改善。其可能以在生物化学活性机理方面片段添加的作用，向靶细胞或靶分子转运药物分子的明显改善，增强的对受体的亲和力，氧化-还原(氧化还原作用)潜能必要的重新分布和多种因素以及它们的组合为条件。因此，应做的事情是获得多种具有预定属性的新型化学化合物。
在一个实施方案中，氧化型谷胱甘肽基化合物可以是谷胱甘肽和半胱胺的衍生物。谷胱甘肽可以在合成物制备后衍生，或可以在制备合成物前衍生，即GSH可以在氧化成二聚物前衍生。图15(a，b，c，d)描述了不同谷胱甘肽基化合物及接着获得氧化型谷胱甘肽基化合物的多种实施例。
在一个实施方案中，氧化型谷胱甘肽基化合物具有酰化的初级谷氨酸氨基基团。这种变体最适合通过N-保护的活化氨基酸衍生物进行酰化，其中在半胱氨酸巯基基团的临时保护步骤后接着缩合(活化酯法)，除去N-和S-保护基团，通过加入顺式-二氨二氯铂用过氧化氢氧化，产生在谷氨酸氨基基团上被氨基酸修饰的GSSG·Pt合成物。在这个实施方案中，氧化型谷胱甘肽基化合物可以从下列组中选取，包括：双-[甲硫氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物(图16a)，双-[天冬氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物(图16b)，双-[组氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物(图16c)，双-[3-碘代-酪氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物(图16d)，双-[γ-氨基丁酰基]·谷胱甘肽二硫化物(图16e)，双-[γ-羟基丁酰基]·谷胱甘肽二硫化物(图16f)，双-[3，4-二羟基苯丙氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物(图16g)。
当合成物包括苯丙氨酰基基团时，化合物是双-苯丙氨酰基-GSSG·Pt(参看图7)。
根据这种基本流程，依据通过被保护的氨基酸，羟基酸，碳酸和它们的衍生物的衍生物对氨基基团的酰化作用，合成所有其他GSSG·Pt修饰。由于修饰分子的具体性质对方法作出少许改变是可能的。初始GSH化合物的保护基团包括Bam(N-羟甲基苯甲酰胺)。氨基酸(AA)可以用如BOC(氨基甲酸丁酯)或O-Su(N-羟基琥珀酰亚胺酯；具体细节参看图8)基团来保护。
当合成物是双-甲硫氨酰基-GSSG·Pt时，即(Met)2GSSG·Pt，甲硫氨酸的掺入可包括缩合步骤后BOC-保护基团解封闭。
当合成物是双-天冬氨酰基-GSSG·Pt时，天冬氨酸基团可依据前述通用流程引入。β-羧基基团的保护基较好地除去，如果可能，如果需要同时使用BOC保护基。N-BOC-天冬氨酸的β-叔丁基酯，即BOC-Asp(OBU’)-OSu，可在缩合步骤使用。保护基可通过三氟乙酸(TFA)除去。
当合成物是双-组氨酰基-GSSG·Pt时，组氨酸咪唑环可通过二-叔丁基-氧羰基组氨酸衍生物保护，即BOC-His(BOC)-OSu，其可使用在缩合步骤。如在前面情况中，保护基可通过三氟乙酸除去。
当合成物是双-3-碘代-酪氨酰基-GSSG·Pt时，可能的保护基是对酸不稳定的保护基如叔丁基酯。使用在缩合步骤的酪氨酸衍生物可以是BOC-Tyr(OBu’)-OSu。
当合成物是GAGA-GSSG·Pt(γ-氨基丁酰基-GSSG·Pt)时，对酸不稳定的保护性叔丁氧基羰基(BOC)基团可使用在缩合步骤。
当合成物是GOBA-GSSG·Pt(γ-羟基丁酰基-GSSG·Pt)时，对酸不稳定的基团叔丁基酯(其可通过三氟乙酸溶液除去)可用来保护GOBA羟基基团。使用在缩合步骤的衍生物可以是GAGA(OBu’)-OSu。
当合成物是双-lipoyl-GSSG·Pt时，可以相信认为，硫辛酸的副功能基团不需要特别保护。在缩合步骤中可能使用硫辛酸的活化(羟基琥珀酰亚胺)酯。也不需要TFA处理。
当合成物是双-3，4-二羟基苯丙氨酰基-GSSG·Pt(双-DOPA-GSSG·Pt)时，为了引入DOPA分子，需要通过叔丁酯预先保护3，4-二羟基苯丙氨酸的两个羟基基团及通过BOC-保护基保护氨基基团。对于使用合成物前体的缩合步骤，可获得超摩尔量使用的活化酯(羟基琥珀酰亚胺或戊氟代苯基酯)。使用三氟所有溶液除去保护基可同时进行。
当合成物是双-[carnosyl]-GSSG·Pt(双 β 丙氨酰基-L-组氨酰基-GSSG·Pt)，在缩合步骤前，肌肽可保护为β丙氨酸氨基基团和组氨酸咪唑基团的双-BOC衍生物。然后，如前所述实施缩合步骤和接着的解封闭。双-[carnosyl]-GSSG的结构可在图19a中找到。
在另一个实施方案中，氧化型谷胱甘肽基化合物含有与从包括杂环碳酸和核苷酸的组中选取的单元键合的酰胺或磷酰胺。氧化型谷胱甘肽基化合物所实例包括双-烟酰基-谷胱甘肽二硫化物(双-[嘧啶-3-羰基]·谷胱甘肽二硫化物)(图17a)，尿苷-5’-monophosphatyl·谷胱甘肽二硫化物(图17b)，次黄苷-5’-monophosphatyl·谷胱甘肽二硫化物(图17c)，folliculyl琥珀酰基·谷胱甘肽二硫化物(图17d)，和丙三醇-1，3-二phosphatyl·谷胱甘肽二硫化物(图17e)。
当合成物是双-烟酰基-GSSG·Pt(双-嘧啶-3-羰基-GSSG·Pt)时，不含副功能基团的烟碱酸可引入到与合成物前体的缩合物中，并且没有获得保护的衍生物作为相应的活化酯如羟基琥珀酰亚胺或戊氟代苯基。TFA处理除去保护基也不需要。
当合成物是尿苷-5’-monophosphatoyl-GSSG·Pt(UMP-5’-GSSG·Pt)时，存在N，N-二环己基-碳化二亚胺的尿苷-5’-单磷酸可在与酰胺的反应中形成磷酰胺连接[10]。合成物前体可含有保护的羧基基团，如用作为氨基组成的四三甲基甲硅烷基衍生物。解封闭可在柔和的水-醇体系中实施。
当合成物是次黄苷-5’-monophosphatoyl-GSSG·Pt时，IMP-5’-GSSG·Pt，合成流程与前述衍生物的合成流程相似(UMP-5’-GSSG)。
当合成物是folliculyl琥珀酰基-GSSG·Pt时，在GSSG·Pt和雌酮之间的连接可通过酰胺和酯键通过琥珀酰残基产生。雌酮可通过与琥珀酐反应转化到活化衍生物中，接着通过N，N-二环己基碳化二亚胺和保护的或封闭的合成物前体还有四-三甲基甲硅烷基衍生物缩合。解封闭可在水-醇溶液中实施。
当合成物是丙三醇-1，3-二phosphatyl-GSSG·Pt时，修饰可使用保护的合成物前体，四-三甲基甲硅烷基衍生物作为氨基组成，通过碳化二亚胺法实施。合成法与磷酰胺衍生物合成法相似(参看实施例13和14)。
在另一个实施方案中，氧化型谷胱甘肽基化合物可从包括四-多巴胺·谷胱甘肽二硫化物(图18a)和茶碱·谷胱甘肽二硫化物(图18b)的组中选取。酰胺连接的形成可出现在合成物羧基基团和酰胺之间。全部四个羧基基团的反应性非常相似，因此，可获得混合产物。
当合成物是四-多巴胺-GSSG·Pt时，多巴胺的3，4-二叔丁基酯可用作氨基组成和二叔丁基氧羰基衍生物，合成物可用作羧基组成。缩合可通过N，N-二环己基-碳化二亚胺实施，除去保护基可使用三氟乙酸溶液实施。
当合成物是GSSG·Pt-茶碱时，茶碱可用作氨基组成，合成物前体可用作羧基组成，如二-叔丁基氧羰基衍生物。缩合可使用“F”复合物实施。除去保护基可使用三氟乙酸溶液实施。
在另一个实施方案中，氧化型谷胱甘肽基化合物可以包括混合的二硫化物。可能的组合结构可包括混合二硫化物的形成(对称和非对称的)。(参看图20a-20c)
一种结构(图20b)可通过巯基起始物料的共同氧化形成。这可以不需要其他保护基和缩合方法。
另一种化合物(图20a)可通过在半胱胺氨基基团和合成物前体的一个羧基基团之间形成酰胺键获得。其可能需要引入N-保护基及活化合成物前体的羧基基团。由于存在羧基基团，其需要控制化学当量和/或对产物实施色谱分离。
由于存在其他氨基组成等同物，合成条件与结构20b不同。在色谱提纯中，使用结构20b作为参考。
其从结构20c获得，通过在巯基反应中形成其他二硫键。在产品的色谱分离中，其需要使用结构20b作为参考。
在另一个实施方案中，氧化型谷胱甘肽基化合物可以是从包括碱金属盐，碱土金属盐和过渡金属盐的组中选取的盐。这种盐的实例包括二钒酸盐(图21a)，二氢氟酸盐(图21b)，二锂盐(图21c)，二多巴铵盐和二锌盐(图21d)。
这些盐可通过加入相应量的盐形成组成，碱或酸获得。含有氨基基团的盐的实例包括GSSG·Pt的二钒酸盐((HVO3)2-GSSG·Pt)或GSSG·Pt的二氢氟化物((HF)2·GSSG·Pt)。含有羧基基团的盐的实例包括二锂盐GSSG·Pt(参看实施例2)，GSSG·Pt二多巴铵盐或GSSG·Pt锌盐。
在本发明的另一个方面中，依据前面描述的方法，可获得包含合成物如六肽双-(-L-谷氨酰基)-L-半胱氨酰基-双-甘氨酸二钠盐和顺式-二氨二氯铂(顺式-铂)的药物。
其他较好的衍生物包括GSSG·Pt物料衍生物的钠盐形式，锂盐，钾盐，钙盐，锌盐，钼盐，钒盐和其他盐形式，以及通过与苯丙氨酸共价键合获得的GSSG·Pt衍生物，或与甲硫氨酸和包括本文描述氨基酸的D和L形式的其他氨基酸；或与半胱胺，硫锌酸，或与次黄苷共价键合获得的GSSG·Pt衍生物。
在一个实施方案中，当使用组合物包括50％的GSSG·Pt和全部L形式的氨基酸以及50％的GSSG·Pt和两种化学上相当的氨基酸，一种表示为D形式，另一种表示为L形式时，在这种情况中，可获得GSSG·Pt治疗效果的免疫学，生物学和分子生物学作用的表现。
在一个实施方案中，基于GSSG·Pt和蛋白质分子(多肽源物质)之间的共价键形成，形成了多肽化合物。重要的是，作为蛋白质物质，使用的或者是从微生物获得的抗原，或者是从用抗原免疫动物身体后获得的抗体。在图22中，有一个基于一种物质的羧基基团和另一种物质的氨基基团之间的肽键CO-NH形成，形成GSSG·Pt和蛋白质物质的化合物的实例。蛋白质分子与GSSG·Pt分子的缀合物可通过GSSG·Pt的一个羧基基团和蛋白质的α-或ε-NH2基团之间肽(酰胺)键形成而获得。水溶碳化二亚胺或戊二醛可用作缀合试剂。目标产品可通过透析或凝胶色谱法提纯。
在血液和组织(器官)中引入到生物介质中的新型GSSG·Pt的药物代谢动力学(与GSSG本身比较)表明GSSG·Pt分子对GSSG代谢酶适用性很小，首先对依赖NADP·H+还原酶，将GSSG还原成GSH的主要酶，适用性很小。据此，在生物介质中二硫化物形式的GSSG·Pt的半衰期就显著地增加了(参看表5，6和7和实施例3和4)。
将具有稳定二硫键的六肽(GSSG·Pt)的新型药物代谢动力学与结构类似物，即氧化型谷胱甘肽(GSSG)进行根本上的比较，为新确定下列生物-药理学作用提供最优表现：
·在放射和化学免疫抑制的条件下，刺激/调节内源产生显著广泛范围的细胞因子，生长和造血因子(IL-1α和γ，IL-2，IL-3，IL-4，IL-6，IL-8，IL-10和IL-12，TNF-α，IFN-α和IFN-γ，促红细胞生成素，集落-刺激因子)(参看实施例5-7)；
·由于机理诱导免疫显著基因的氧化还原敏感性表达和细胞信号-传导系统的关键蛋白质“鉴定”半胱氨酸修饰，再生一些细胞因子作用(IL-2，IL-12，IFN-α和IFN-γ)；
·调节在细胞中，特别是免疫细胞，神经元以及肝和肾细胞中形成氧化还原-轮廓的主要酶的活性；
·在接受放射和高剂量组合化疗的患者中恢复降低的骨髓造血作用，包括红细胞，白细胞和血小板数量以及CD3+，CD4+，CD8+，CD16/56+，CD19/20+，CD25+，CD34+，CD95+(参看实施例9-13)；
·嗜肝作用以及减小心脏，肾和神经毒性症候(在活性抗细菌，抗病毒和抗肿瘤化疗条件下)；
·有关正常细胞(包括在功能应激作用下的细胞)和转化细胞的分化作用，即，在在正常细胞/组织中的新陈代谢，增殖和分化刺激，同时，能仅在肿瘤和/或病毒转化细胞中诱导细胞程序死亡。
本发明药物的另一个有利特点是GSSG·Pt物料和其盐对新陈代谢异常现象的纠正作用，特别是对II类糖尿病的碳水化合物代谢损伤的纠正作用。在这种情况中(参看实施例7)，由于GSSG·Pt物料(其钒盐)的作用，恢复组织中正常cAMP/cGMP比率以及硫醇-二硫化物比率，在患者血液中提供稳定固定到正常值的葡萄糖含量，这是很可观的治疗效果。
制备合成物的方法使合成作为设计药物具有多种新性质基础的不同种合成物成为可能，也就是：
·增加的生物化学药物稳定性，即，GSSG新陈代谢酶的“非-攻击能力”(即对这些酶功能非常小的影响)，首先，依赖NADP·H+谷胱甘肽还原酶的“非-攻击能力”，基本上增加了在生物介质中二硫化物形式的药物半衰期；
·具有高水平供体-受体潜能的新生物物理学组成；
·在所说的分子内存在新活性位点，因此完全新的进行化学修饰的能力。
合成物的属性使其可作为单一细胞的“回转仪”，在极端外部环境因素(物理，化学和生物因素)条件下提供恢复下列平衡：
·在细胞因子分布内，即主要调节增殖的细胞因子；主要调节免疫活性细胞分化的细胞因子；
·细胞氧化还原势能的比率，包括由于恢复硫醇-二硫化物新陈代谢，电子动力学的供体/受体平衡；NAD/NAD·H和NADP/NADP·H的比率；
·cAMP/cGMP比率，细胞外和细胞内离子化钙的变化；
·转录分化因子(NFκB)和增殖因子(AP-1)的关系；p53，p21和Ras-蛋白质的功能活性表现的关系，因此，考虑到在正常和转化细胞中这些作用基本上不同的表现，提供细胞增殖，分化和细胞程序死亡的平衡。
在氧化型谷胱甘肽基化合物的二硫键和铂物料之间存在化学的相互作用形成对生物系统的电子平衡方案的新生物物理学感应。同时不受任何理论的约束，化学的相互作用可被认为是供体/受体对，其中在硫原子上的孤电子对能潜在地与电子缺乏物质相互作用，如铂物料。再者，同时不受任何机理的约束，如果细胞活性和细胞物理状态至少部分由整个生物系统的供体/受体相互作用来确定，那么，在电子供体和具有等同生物势能的受体间的平衡可以是一种生命参数。这种平衡的变化可用来调节不同细胞的功能和物理性质[11]。移动电子源可以包括π-电子，如氮，氧和硫的孤对电子。在正常细胞中只有很少的受体基团(如-C＝O-基团)能通过供体电子如π-电子的供体/受体动力学来平衡。
恶性细胞的特点在于剧烈地破坏了供体/受体的平衡，具有过量的供体电子。在癌细胞中几乎没有受体分子。对在这种情况中的这种不平衡的可能解决方法是存在在相同分子内具有供体/受体特性的分子，如GSSG·Pt物料。将GSSG·Pt引入到生物介质中可使生物介质中电子平衡的恢复。这种恢复可包括在涉及形成活性氧的反应中铂原子的催化作用，如过氧化物阴离子自由基，纯氧。
在当前情况中，细胞电子平衡是GSSG·Pt物料与细胞GSH相互作用产生氧化还原，即供体/受体对(这说明所说的供体是GSH)。如果在细胞中有高含量的GSH，这是具有高增殖性动力，助氧化性的，即氧化性的肿瘤转化细胞的特点，那么GSSG·Pt物料的性质就以最显然的方式表现了。在这种情况中，在肿瘤细胞中形成氧化应激，仅使肿瘤细胞线粒体功能改变，产生细胞程序死亡诱导的细胞内信号。
对于正常但“劳累”，“疲劳”的细胞，可存在有氧化-还原势能优化作用，新陈代谢转化的生物能量提供，基因组功能位点，具体地，免疫显著基因和转录因子的氧化还原敏感性适当表达。
对于转化细胞，GSSG·Pt可能有与涉及π-电子的链转化反应重要功能的不相容性，破坏沿呼吸链的电子/质子转化反应的线粒体氧化还原反应(从线粒体中释放细胞色素C)，混乱NAD·H+/NADP·H比率，即产生细胞程序死亡的细胞内信号。
作用原理，具有能刺激/有益地调节内源细胞因子和造血因子产生以及诱导转化细胞细胞程序死亡的稳定二硫键的，GSSG与从包括铂和钯的组中选取的金属物质的合成物(GSSG·Pt/Pd)，可通过下列新颖的，由作者研究的肽合成技术获得。GSSG与复合铂(II)或钯(II)化合物的合成物的合成方法
将170克(0.55摩尔)的还原型谷胱甘肽(GSH)悬浮在200毫升水，伴随搅拌，和139毫升(0.55摩尔)的4N氢氧化钠溶液中，然后将下列溶液中的一种加入：
a)170毫升0.05％顺式-二氨二氯铂顺式-[Pt(NH3)2Cl]水溶液(0.28毫摩尔)；
b)235毫升0.05％四氯铂钾K2[PtCl4]水溶液(0.28毫摩尔)；
c)185毫升0.05％四氯钯钾K2[PdCl4]水溶液(0.28毫摩尔)；
将获得的透明，淡黄色溶液冷却到18-20℃，将283毫升的3％过氧化氢溶液(H2O2溶液)以小部分经5分钟加入，以反应化合物的温度不超过22-25℃(浸没的温度计)的速度加入。
加入过氧化氢溶液(H2O2溶液)30分钟后，测定pH值。然后将4N腐蚀性苏打溶液逐滴加入，使pH达到5.6-5.8，并伴随温度控制，温度应在22-25℃内。然后，将冷却停止但搅拌在室温继续进行30分钟以上。
通过HPLC测定实施对氧化反应完成的控制。制备HPLC用的液相色谱装置，Beckman，Sol.类，136型，Det.168，LunaPhenomenex ODS 4.6×250毫米柱，或同样的柱。为制备HPLC移动相，将20立方厘米的甲基氰和1立方厘米的新鲜蒸馏的三氟乙酸加入到1000立方厘米量瓶中，加入去离子水将体积增加到刻度上。混合溶液并通过在真空中晃动脱气。
在加入全部量的过氧化氢30分钟后，通过高产液相色谱(HPLC)法核查氧化反应完成。使用微注射器，取10μl反应化合物并将它们溶解到1毫升的移动相(0.1％三氟乙酸∶甲基氰，98∶2)中。将20μl获得的溶液加入到色谱Beckman 126溶剂型，Diod排列探测器168型，Luna Phenomenex ODS 4.6×250毫米柱，或同样的柱中。用等度法实施洗脱，以1毫升/分钟流速在0.1％三氟乙酸∶甲基氰，98∶2的系统中洗脱30分钟，在220纳米检测，扫描190-600纳米。
在前述条件下，对于还原型谷胱甘肽，停留时间是5.0±0.5分钟，对于氧化型谷胱甘肽停留时间是11.0±0.5分钟。
如果依据标准色谱谱整合后的HPLC数据，氧化型谷胱甘肽的量少于97％，那么以相同方式搅拌继续30分钟以上，并重复HPLC控制。
如果产物等于或超过97％时，则认为反应完成了，可以进入反应溶液过滤阶段，这时，使用孔大小不超过0.7μm的过滤器。
在真空(1毫米汞柱)中氯化钙和五氧化二磷上在100℃干燥到恒重，干燥中的重量损失不超过5％。
根据HPLC数据在制备的产物中主要物质含量不低于98％。
这样，获得了氧化型谷胱甘肽与Pt(II)或Pd(II)复合化合物的合成物。
表观：白色无味粉末。
溶解性：溶解于水，注射用0.9％氯化钠等张溶液；不溶于95％乙醇，氯仿，醚和其他有机溶剂。
溶液透明度和颜色：10毫升水中0.05克药物溶液是透明并无色的溶液。
1％溶液的pH值：电势测定为5.0-6.0，装置是pH/mV/℃仪Cole Parmer，59003-15型或相同的。
真实性：
a)氨基酸分析(6N盐酸，110℃，20小时)，
甘氨酸-2.0±15％；谷氨酸-2.0±15％；半胱氨酸-2.0±40％；氨基酸分析仪AAA T-339M Prague或相同的。
b)HPLC-在排放时，其对应双-(-L-谷氨酰基)-L-半胱氨酰-双-甘氨酸二钠盐的标准。
色谱条件：装置-BECKMAN“Gold Nouveau色谱数据系统”6.0版，Diod排列探测器126型或相同的。
测定-移动相中20μl的0.1％药物溶液，在ULTRASPEREODS 250±4.6毫米柱上用转化C18相，在等度条件甲基氰-0.1％三氟乙酸(2∶98)中色谱；流速为1毫升/分钟，在220纳米测定，扫描190-600纳米。
纯度(主要物质含量)：
a)在HPLC中不少于98％；
b)在氨基酸分析中：不少于85％(依据部分“真实性”分析，“a”项使用精确重量)。
元素含量确定方法：
将精确测定的重量(约50毫克)溶解在50毫升重蒸馏水中，并将溶液用作分析。
在由英国VG Elemental制备的装置上，使用感应结合等离子体，通过质谱测定分析法定量确定铂含量。分析法的相对精确度是5％。
在由美国Therno Jarell Ash制备的装置上，使用感应结合等离子体，通过原子发射光谱法定量确定其他元素含量。分析法的相对精确度是5％。
c)依据发射光谱法测定钠(Na)含量为7.0±0.5％。
d)依据质谱法测定铂(Pt)含量为0.032±0.01％。
e)依据质谱法测定铂(Pd)含量为0.017±0.01％。元素含量，μg/克：
    银(Ag)     ＜1.0(少于0.0001％)
    铝(Al)     2.0
    砷(As)     ＜1.0
    钡(Ba)     ＜0.50
    铍(Be)     ＜0.05
    钙(Ca)     7.0
    镉(Cd)     ＜0.05
    钴(Co)     ＜0.5
    铬(Cr)     1.7
    铜(Cu)     ＜0.5
    铁(Fe)     ＜1.0
    钾(K)     ＜2.5
    硒(Se)     ＜2.0
    镁(Mg)     ＜2.5
    锰(Mn)     ＜0.2
    钼(Mn)     ＜0.2
    镍(Ni)     ＜0.5
    铅(Pb)     ＜0.40
    锶(Sr)     1.9
    钛(Ti)     ＜0.5
    钒(V)     ＜0.5
    锌(Zn)     0.65
    锑(Sb)     ＜0.5
因此，为了随后使用在动物和人类中的获得的六肽合成物(GSSG·Pt)，可用作为可注射药物形式的药物可接受的GSSG·Pt衍生物，通过将一定量的物质溶解在注射用无菌水中或溶解在任何药物可接受的溶剂中制备，合成浓度为0.01-3.0％。为了在试验设置中体外应用，GSSG·Pt或其衍生物可溶解在表现相应试验可接受的溶剂中，如培养介质，等张盐水溶液，葡萄糖溶液等。
GSSG·Pt，其盐和组合物的可注射药物形式已在动物研究以及对病人的广泛临床试验和中间试验中测试。用于人类和动物的药物形式应在无菌和不含热原的条件下制备，尽力预防药物形式的化学或细菌污染。
本发明提供有益的特性是，含有合成物或其衍生物的药物具有对内源细胞因子产生过程的调节作用，因此，调节T-和B-淋巴细胞亚群(CD+-细胞)的增殖和分化过程。药物诱导可导致产生宽范围的细胞因子和造血因子和CD+-淋巴细胞。因此，在这个范围内，从细胞因子相互作用方面来看，有关它们刺激的效果的刺激剂-细胞因子和拮抗剂-细胞因子都有(如IL-1α和β和IL-4的“关系”)。由此，根据初始患者免疫发生系统状态，超活性或活性不足，本发明的药物能恢复在系统中破坏的平衡。
给出的方案在实施例9-13中演示，实施例显示患有免疫抑制的患者(接受放疗或组合化疗的癌症患者)，细胞因子合成诱导(IL-1α和β，IL-2，IL-3，IL-4，IL-6，IL-10和IL-12，IFN-α和IFN-γ)可伴随着CD3+，CD4+，CD8+，CD16/56+，CD25+，CD34+数量的恢复；患有免疫自攻击症状的患者-在细胞毒性淋巴细胞或成纤维细胞的克隆体上，在病毒肝炎C情况中，Fas-Ag(CD95+)表达，促进细胞程序死亡机理诱导并消除病毒转化和/或“攻击的”细胞。
本发明的另一个有益特性包括，在注射引入GSSG·Pt物料后10分钟(在第30分钟观察到峰值(从淋巴细胞获得的细胞溶质蛋白的最大量磷酸化))发现合成物对分离的人类淋巴细胞的影响，显著增加了淋巴细胞细胞溶质蛋白酪氨酸的磷酸化程度，这是细胞信号传导系统活性的统一特点。由于GSSG·Pt物料的影响(参看实施例8)，cAMP，cGMP，依赖纤维醇-磷酸信号系统的主要因素的这些状态上的改变，引起氧化-还原敏感性基因表达，首先，是与细胞因子和造血因子合成有关的免疫显著基因。因此，用于治疗目的的GSSG·Pt物料不仅刺激细胞因子和造血因子内源产生，还提供生物化学和生理学上细胞因子作用的再生，具体地，在肿瘤和逆转录病毒病理条件下观察到的受体对细胞因子敏感性丧失的情况中。
在肿瘤和/或病毒转化细胞中，细胞程序死亡机理可通过GSSG·Pt物料的多种细胞因子激活作用，其对依赖p53和不依赖p53细胞程序死亡诱导机理的影响，以及通过在恶性细胞(癌细胞)中供体/受体π-电子平衡的变化来诱导(参看实施例14-16)。
根据初始患者生物学状况，包括他的免疫状况：免疫缺损，即活性不足；或免疫自攻击，即超活性；存在肿瘤-或病毒转化细胞-合成物和/或其药物可接受的衍生物能分别用作内源产生细胞因子刺激剂/改造剂，和/或作为细胞程序死亡机理诱导剂。
合成物可通过多种方式服用：口服或以从下列组中选取的溶液服用，包括吸入溶液，局部用滴液，眼滴液，鼻内注入液，表皮涂剂药膏，静脉内溶液，注射液，和栓剂。较好地，谷胱甘肽通过注射服用或局部服用。
在一个实施方案中，合成物以约0.1毫克/公斤体重到约1.0毫克/公斤体重之间的剂量服用。在另一个实施方案中，合成物以约1毫克/平方米体表面积到约100毫克/平方米体表面积的剂量服用。在另一个实施方案中，药物可一天使用一次或多次，通过一天或多天的脉冲服用或连续服用，直到获得所需的治疗效果。
在一个较好的实施方案中，将GSSG·Pt物料药物可接受的衍生物引入到身体中，对于GSSG·Pt或其盐以每公斤体重0.01到0.1毫克的GSSG·Pt物料的剂量；或以每平方米体表面积1到100毫克的剂量，当表皮使用/通过滴入时，也以每平方米体表面积1到100毫克的剂量，每24小时期间至少一次。同样，药物可以通过连续注射或别的方式引入到身体中，对于GSSG·Pt本身和其盐，24小时总剂量从每公斤体重0.1毫克到1.0毫克，及在每24个小时期间从每平方米体表面积1毫克到100毫克。
在合成物以溶液服用时，较好地，溶液含有合成物浓度在约1％到约10％。较好地，注射用的GSSG·Pt物料药物可接受的衍生物是在药物可接受的溶剂中，如，包括水，葡萄糖溶液，氯化钠的等张溶液，合成盐溶液的水溶液。也可使用其他生理学上的溶剂或载体。当合成物以注射形式服用时，较好的可注射形式包括浓度在约0.01％到约3％之间的合成物溶液。
对于包括使用在不同体腔的局部应用，有机溶剂或载体可以膏剂，糊剂，霜剂或栓剂形式使用。
下面给出的本发明实施方案的实施例演示了本发明实践应用的可行性，并证实其有效性，还演示了考虑到宽范围列出的疾病(实施例9-18)使用一组研制的医疗药物的便利方法。本发明实施方案的实施例实施例1
合成双-(L-苯丙氨酰基γL-谷氨酰基)-L-
        半胱氨酰基-双-甘氨酸二钠盐
(I)药物总特性
1.名称：双-(L-苯丙氨酰基γL-谷氨酰基)-L-半胱氨酰基-双-甘氨酸二钠盐，与顺式二氨二氯铂的合成物。
2.结构式-参看图7。
3.总分子式：C38H48N8O14Na2S2·[Pt(NH3)2Cl2]。
4.分子量：950，94C38H48N8O14Na2S2含Pt0.033％。
5.表观：白色无味粉末。
6.溶解性：溶解于水，注射用0.9％氯化钠等张溶液；不溶于95％乙醇，氯仿，醚和其他有机溶剂。
7.溶液透明度和颜色：0.05克药物的10毫升水溶液是透明的无色的。
8. 0.1％溶液的pH值：5.75(电势测定)
9.真实性：
a)氨基酸分析(6N盐酸，110℃，20小时)，(误差量20％，对于半胱氨酸-35％)，相应地：甘氨酸-2.00；谷氨酸-1.92；半胱氨酸-1.81；苯丙氨酸-2.04。
b)NMR(1H)-光谱，依据-“BRUKER”AM 500，500MHz，D2O。
      δ                片段         氨基酸
      7.20     -Cαγ-H    苯丙氨酸
      4.70     -CαH-     半胱氨酸
      3.75     -CαH-     谷氨酸
      3.27     -CH2-      甘氨酸
      2.95     -CH2-      半胱氨酸
      2.52     -CH2-      谷氨酸
      2.15     -CH2-      谷氨酸
10.纯度(主要物质含量)：
a)在HPLC中不少于97％；
装置：BECKMAN“Gold Nouveau色谱数据系统”6.0版，Diod排列探测器126型。测定-移动相中20μl的0.1％药物溶液，在ULTRASPERE ODS 250±4.6毫米柱上用转化C18相，在等度条件甲基氰-0.1％三氟乙酸(2∶98)中色谱；流速为1毫升/分钟，在220纳米测定，扫描190-600纳米，PDA功能-轮廓图，3D。
b)在氨基酸分析中：不少于85％(依据9a项使用精确重量分析)；
c)薄层色谱是均相的，将5μl药物溶液引入到谱带中实施分析。板是Kieselgel60f(Merck)10×5厘米的板，系统：n.丁醇-乙酸-水(4∶1∶1)。依据标准方法实施显像-(水合)茚三酮和氯/对二氨基联苯。Rf＝0.15；
d)依据发射光谱法测定钠(Na)含量为4.8％。
e)依据质谱法测定铂(Pt)含量为0.033％。
元素含量，μg/克：
      银(Ag)             ＜1.0(少于0.0001％)
      铝(Al)                    2.0
      砷(As)                  ＜1.0
      钡(Ba)                  ＜0.50
      铍(Be)                  ＜0.05
      钙(Ca)                    7.0
      镉(Cd)                  ＜0.05
      钴(Co)                  ＜0.5
      铬(Cr)                    1.7
      铜(Cu)                  ＜0.5
      铁(Fe)                  ＜1.0
      钾(K)                   ＜2.5
      硒(Se)                  ＜2.0
      镁(Mg)                ＜2.5
      锰(Mn)                ＜0.2
      钼(Mn)                ＜0.2
      镍(Ni)                ＜0.5
      铅(Pb)                ＜0.40
      锶(Sr)                  1.9
      钛(Ti)                ＜0.5
      钒(V)                 ＜0.5
      锌(Zn)                  0.65
      锑(Sb)                ＜0.5
确定方法：
将精确测定的重量(约50毫克)溶解在50毫升重蒸馏水中，并将溶液用作分析。
在由英国VG Elemental制备的PQe装置上，使用感应结合等离子体，通过质谱测定分析法定量确定铂含量。分析法的相对精确度是5％。
在由美国Therno Jarell Ash制备的TRACE 61E装置上，使用感应结合等离子体，通过原子发射光谱法定量确定其他元素含量。分析法的相对精确度是5％。
12.干燥中的重量损失：10％，干燥直到在100℃真空中(1毫米汞柱)氯化钙和五氧化二磷上恒重。
(II)合成方法描述
13.过程化学流程-参看图8。
14.方法描述
(III)将产物(I)γL-谷氨酰基-L-半胱氨酰基-双-甘氨酸3.07克(10毫摩尔)和N-羟甲基苯甲酰胺(II)5.89克(13毫摩尔)溶解在30毫升无水三氟乙酸(TFA)中在室温混合1小时。然后在40℃真空将溶剂蒸馏，在剩余物中加入30毫升无水乙醇，在真空中再次蒸馏溶剂，这个过程再重复两次。产物通过在50毫升无水二乙基醚中研磨结晶，在过滤器中过滤并用2×20毫升的无水醚冲洗，进-步在真空中在氢氧化钾和五氧化二磷上干燥。在90％乙醇中重结晶。获得产物-5.50克(80％)。Rf＝0.43；Kieselgel60f(Merck)10×5厘米，系统：n.丁醇-乙酸-水(4∶1∶1)。
(V)将产物(III)4.40克(10毫摩尔)在15毫升蒸馏水和25毫升二氧杂环乙烷的混合物中搅拌，混合，加入10毫升(20毫摩尔)的2N氢氧化钠溶液。
然后将3.62克(10毫摩尔)的苯丙氨酸N--羟基琥珀酰亚胺酯(IV)加入到反应混合物中，并在室温下连续搅拌12小时。
然后将混合物在40℃真空蒸发到干燥。将残留物溶解在200毫升乙酸乙酯中并用2×20毫升的1N硫酸，水，重碳酸钠(2×50)冲洗，水和有机层在无水氯化钙上面。然后在40℃真空中将乙酸乙酯蒸馏到干燥，产物从乙酸乙酯/醚中结晶。
通过过滤分离结晶物，并在真空中五氧化二磷上干燥至恒重。获得产物(V)-4.88克(70％)。Rf＝0.43；Kieselgel60f(Merck)10×5厘米，系统：n.丁醇-乙酸-水(4∶1∶1)。
(VI)将产物(V)6.87克(10毫摩尔)溶解在20毫升蒸馏的三氟乙酸中，将溶液在室温下保持2小时。然后将产物用纯醚(约200毫升)沉淀，过滤，并在真空中氢氧化钾上干燥至恒重。获得产物(V)-5.28克(90％)。Rf＝0.48；Kieselgel60f(Merck)10×5厘米，系统：n.丁醇-乙酸-水(4∶1∶1)。
(VII)将产物(IV)5.87克(10毫升)溶解在100毫升甲醇-水的混合物中，然后加入200毫升(10号摩尔)乙酸汞溶液，将混合物在室温搅拌1小时。然后用硫化氢鼓吹流过溶液20分钟。在测试中控制沉淀效率。将硫化汞沉淀过滤；滤出物在真空中蒸发到体积为10毫升；然后加入200毫升异丙醇，冷却到0-4℃产物结晶。将结晶物过滤，用异丙醇，丙酮冲洗，在真空中C2O5上干燥。获得产物(VII)-3.72克(82％)。Rf＝0.30；Kieselgel60f(Merck)10×5厘米，系统：n.丁醇-乙酸-水(4∶1∶1)。
(VIII)将产物(VII)4.54克(10毫摩尔)悬浮到20毫升水中并伴随搅拌，然后加入5毫升(10毫摩尔)2N氢氧化钠溶液和4.8毫升0.05％顺式-二氨二氯铂(cis-[Pr(NH3)2Cl2])的水溶液。将溶液冷却到18-20℃，在一小部分中经约2分钟加入5.1毫升3％的溶液，以温度不超过22-25℃的速度加入。全部量的过氧化氢加入后30分钟测定溶液的pH值，通过加入必要量的4N氢氧化钠溶液将pH调节到5.6-5.8，其碱监测溶液温度(温度在22-25℃内)。在没有外源冷却的情况下连续搅拌溶液30分钟。然后通过HPLC实施对反应混合物的控制分析。为此，将从反应混合物中取出10μl并溶解在1毫升的移动相中。如果，依据HPLC的数据，氧化型形式含量等于或超过95％，反应认为是完成了。否则，在室温下再继续搅拌30分钟，重复HPLC测定。
然后将反应溶液用孔大小不大于0.7μm的过滤器过滤，将滤出物冻干。获得的干燥产物在40℃真空中无水氯化钙上干燥到恒重。获得产物4.51克(95％)。
依据5-12项对制备物质进行分析。实施例2
合成双-(γ-L-谷氨酰基)-L-半胱氨酰基-
               双-甘氨酸锂盐
(I)药物总特性：
1.名称：双-(γ-L-谷氨酰基)-L-半胱氨酰基-双-甘氨酸二锂盐与顺式二氨二氯铂的合成物。
2.结构式-参看图9。
3.总分子式：C20H30N6Oi2Li2S2·[Pt(NH3)2Cl2]。
4.分子量：624.49 C20H30N6O12Li2S2含Pt0.032％。
5.表观：白色无味粉末。
6.溶解性：溶解于水，注射用0.9％氯化钠等张溶液；不溶于95％乙醇，氯仿，醚和其他有机溶剂。
7.溶液透明度和颜色：0.05克药物的10毫升水溶液是透明的无色的。
8. 0.1％溶液的pH值：5.0-6.0(电势测定)
9.真实性：
a)氨基酸分析(6N盐酸，110℃，20小时)，相应地：甘氨酸-2.0(2.0)；谷氨酸-1.9(2.0)；半胱氨酸-1.7(2.0)。
b)NMR(1H)-光谱，相应地：CH2(δ，2.05，2.40，3.00，3.80)；CH(δ，3.72，4.65)。
c)依据产出时间HPLC与标准对应。
10.纯度(主要物质含量)：
a)在HPLC中＞95％；
b)在氨基酸分析中：＞85％；
c)薄层色谱(TLC)是均相的；
d)依据发射光谱法测定锂(Li)含量为2.2±0.1％。
e)依据质谱法测定铂(Pt)含量为0.0l-0.02％。
(II)产物合成步骤流程(A→B→C)
A.还原型谷胱甘肽的氧化(γ-L-谷氨酰基-L-半胱氨酰基-甘氨酸)
A1-在PH＝8时过氧化氢处理源还原型谷胱甘肽的步骤-参看图10。
源化合物(I)：γ-L-谷氨酰基-L-半胱氨酰基-甘氨酸(GSH)
H-γ-L-Glu-L-Cys-Glu-OH
试剂：1)过氧化氢(35％)Fluka
      2)氨水溶液(25％)
反应条件：在20℃(pH＝8.0)搅拌试剂和水溶液(I)20分钟。
A2-分离游离六肽双-(γ-L-谷氨酰基)-L-半胱氨酰基-双-甘氨酸(参看图11)
Figure A9981338800661
源化合物：A1步骤的反应混合物。
试剂：冰乙酸。
反应条件：用冰乙酸酸化A1步骤的反应混合物，至pH＝5.0，溶液过滤并冻干产物。
A氧化步骤过程控制：通过HPLC，在Delta Pack C18柱(0.1％TFA-MeCN，0-25％)上；监测化合物(III)存在的峰值(＞97％)(7.4±0.4分钟)，化合物(I)没有峰值(3.0±0.3分钟)。
B.氧化型形式(III)转化成锂盐(IV)-参看图12。
源化合物：游离六肽(III)。
试剂：1N氢氧化锂溶液。
反应条件：
a)用两个当量的氢氧化锂滴定化合物(III)水溶液
b)在35-40℃真空中蒸发水；
c)用异丙醇沉淀产物；
d)沉淀过滤；
e)用丙酮冲洗沉淀；
f)在35-40℃真空中干燥产物。
B步骤过程控制：监测试剂的量和干燥中的技术条件。
C.获得产物的质量控制。
1.依据HPLC，主要物料含量：＞97％。
在移动相中使用20μl的0.1％药物溶液实施分析，在250±4.6毫米柱上用转化C18相，在等度条件甲基氰-0.1％三氟乙酸(2∶98)中色谱；流速为1毫升/分钟，在220纳米测定。使用在相同条件下获得的步骤峰值实施对比。
2.依据对非-氧化型硫醇基团含量的分光光度分析数据，主要物料含量：＞95％。
分析：将0.12毫升的0.5％药物溶液放在25毫升量瓶中，1毫升0.1％Tris-盐酸溶液用pH＝8，0.01M EDTA和1毫升2％NaBH4溶液缓冲。将反应混合物在20℃温育30分钟。通过在0.05毫升部分经2小时搅拌加入0.6毫升1M盐酸中止反应，并经3分钟搅拌加入2毫升丙酮。然后加入0.25毫升Elman试剂，使用0.1M的磷酸缓冲溶液(pH＝8.0)将体积增至刻度线。在412纳米测定光学密度，水是对比溶液。同时，实施使用标准药物过程，获得的数据进行比较。
3.存在外源混合物：依据TLC数据，药物是均相的。
将5μl的0.1％药物溶液引入到谱带中实施分析。板是Kieselgel60f(Merck)10×5厘米的板，系统：n.丁醇-嘧啶-乙酸-水(150∶100∶30∶120)。依据标准方法实施显像-(水合)茚三酮和氯/对二氨基联苯。
4.依据发射光谱法测定锂(Li)含量为2.2±0.1％。实施例3
在引入静脉内后GSSG·Pt和GSSG在血液血清和
       组织中的药物代谢动力学和新陈代谢
研究在GSSG·Pt和GSSG以不同剂量引入到静脉内后，参与GSSG新陈代谢的酶的活性变化和GSSG的时间-浓度曲线。在以2毫克/公斤和20毫克/公斤剂量静脉内引入单一GSSG·Pt和GSSG后，评定60分钟期间，在动物血液血清，肝，肾，脾和淋巴细胞中氧化型谷胱甘肽浓度的变化。此外，也评定参与GSSG新陈代谢的酶的活性变化(谷胱甘肽还原酶，谷胱甘肽-过氧化酶，谷胱甘肽-S-转移酶，γ-谷氨酰基-转肽酶)。
这些研究在雄性CBA鼠(标准体重-180到200克)中实施。组成5组动物(每组中不少于15只鼠)。下面对组进行描述。
对照组：
#1-接受测试物质的载体的单一注射的(常用盐水-(NS))而不是药物注射的-动物；
测试组：
#2-接受2毫克/公斤剂量的GSSG注射的动物(GSSG溶解在常用盐水中)；
#3-接受20毫克/公斤剂量的GSSG注射的动物(GSSG溶解在常用盐水中)；
#4-接受2毫克/公斤剂量的GSSG·Pt注射的动物(GSSG·Pt溶解在常用盐水中)；
#5-接受接受20毫克/公斤剂量的GSSG·Pt注射的动物(GSSG·Pt溶解在常用盐水中)；
获取1，2，5，10，20，40和60分钟的血液样品，将血清分离并依据标准方法实施浓度分析，其中主要步骤有蛋白质沉淀，从样品中除去非-极性和中度极性化合物，接着在等度和线性梯度洗脱条件下使用分光光度测定法实施色谱分析。
药物静脉内引入中，在血液血清，不同器官和淋巴细胞中GSSG含量的变化在表1-4中列出。
通过Boehringer Mannheim GmbH制备的标准试剂盒确定参与GSSG新陈代谢的酶的活性(谷胱甘肽还原酶：EC.1.6.4.2；谷胱甘肽-过氧化酶：EC.1.11，1，9；谷胱甘肽-S-转移酶：EC.2.5.1.18；γ-谷氨酰基-转肽酶：EC.2.3.2.2)。在GSSG·Pt和GSSG以2毫克/公斤剂量引入到静脉内后，酶活性变化值在表5，6，7中列出。
比较药物在血液血清，肝，肾，脾和淋巴细胞中的药物动力学分布，药物代谢动力学方面GSSG·Pt比GSSG有明显优势是显然的。第10分钟的GSSG浓度几乎与初始的浓度相同，而在相同时间，GSSG·Pt浓度比初始参数超过50倍，并保持在高浓度一直到研究结束。在血液血清中和组织中的最大GSSG·Pt浓度超过GSSG最大浓度的3倍。这些特点决定了与GSSG相比GSSG·Pt作用持续时间更有效。
如从表5，6，7材料中所推出的，使用大量已证实的指数，GSSG药物增加了约两倍的参与硫醇代谢的酶的活性，而GSSG·Pt没有显著地改变硫醇代谢酶，主要是HADP·H-谷胱甘肽还原酶的活性，这说明了作为涉及参与谷胱甘肽新陈代谢的主要酶的底物，GSSG·Pt具有较高的药物稳定性，因此，致使在血液血清和不同器官中较长时间存在氧化型谷胱甘肽形式。目前考虑认为在有关肿瘤转化机理中起到重要作用的GSSG·Pt对谷胱甘肽-S-还原酶的作用，发现是前述内容的非常重要的例外。显示出给出酶的活性受到GSSG·Pt的刺激，而且，与GSSG相比受到较大程度上刺激(表5，6，7)。
因此，对获得数据的分析显示GSSG·Pt对主要谷胱甘肽新陈代谢酶(首先是谷胱甘肽-还原酶)的选择性作用具有较高的稳定性，确定了药物代谢动力学的新动力学。其促进新的生物-药理学作用并因此促进新的GSSG·Pt治疗作用的表现。实施例4
   在静脉内引入试验中比较分析GSSG·Pt和
           GSSG药物代谢动力学
    1.GSSG药物代谢动力学。
    1.1初始数据
   0     1     2     5     10     20     40     60
测试   1-4   5-8  9-12     13-16   17-20     21-24   25-28
药物浓度μg/毫升   0.2   46.7   43.15  17.6     7.0   1.5     1.9   5.6
  0.6   86.8   31.1     7.0   3.2   0.04
  73.6  23.7     19.1   5.6     3.8   0.1
  71   41.3  10.6     7.7   4.8
Ar平均   0.3   68.1   47.3  17.3     10.2   3.8     2.9   1.9
平均误差   0.02   7.6   9.2  3.8     3.0   0.9     1.0   1.8
1.2平均值图示
    静脉内引入GSSG药物代谢动力学曲线
1.3药物代谢动力学参数
直接法 误差 模型上估定 误差
D毫克/公斤   1068.1     7.61         1439      54455      506.5      0.6   1072       6.80.5      0.5446      43452      476.3      0.7     剂量
C最大，μg/毫升   最大浓度
T最大，分钟 达到最大浓度时间
AUC，60分钟，μg/毫升 60分钟前曲线下面积
AUC，t分钟，μg/毫升 曲线下全面积
AUCt/C最大  分钟 有效持续时间
2.GSSG·Pt药物代谢动力学
2.1初始数据
时间，分钟  0     1      2      5     10    20     40   60
  测试        1-4    5-8    9-12  13-   17-    21-  26-2816    20     24
0.15   265.5  213.6  98    5     9      1.6  0.80.3    186.2  11.95  56.7  19.8  6      1.1  0.3112.5         87.4  25.8  6.75   1.1  0.929    9.6   4.4    0.4  0.3
平均浓度μg/毫升 0.23   187.4  112.8  67.8  15.1  5.7    1.1  0.6
  误差 0.01    19    100.8  15.6  4.7   0.6    0.2  0.2
2.2平均药物浓度图示
Figure A9981338800731
静脉内引入GSSG·Pt药物代谢动力学曲线
2.3药物代谢动力学参数
直接法 误差 模型上估定 误差
D毫克/公斤  10187.0         191             11800          1651825.0        172.769.8          0.9     10186.4             181                 11790              1781797.5            1719.65              0.85     剂量
C最大，μg/毫升   最大浓度
T最大，分钟 达到最大浓度时间
AUC，60分钟，μg/毫升 60分钟前曲线下面积
AUC，t分钟，μg/毫升 曲线下全面积
AUCt/C最大分钟 有效持续时间
结论：
对GSSG·Pt和GSSG药物的对比分析显示，通过直接法和通过在模型上估定获得的主要GSSG·Pt药物代谢动力学参数(最大血液浓度和有效药物作用持续时间)超过GSSG药物代谢动力学参数约2-3倍。通过计算GSSG·Pt药物代谢动力学曲线下面积确定的显示药物血液存在持续时间综合指数超过GSSG的相应指数的4倍。因此，由于更有益的药物代谢动力学参数，与GSSG药物相比，GSSG·Pt药物具有更高药理学活性和生物有效性。实施例5
GSSG·Pt和GSSG体外对人类外周血液单核
            白细胞产生细胞因子的影响
评定氧化型谷胱甘肽(GSSG)以及其结构类似物，具有稳定二硫键的六肽，体外对人类外周血液单核白细胞产生细胞因子的影响。
通过在细胞培养介质中加入测试物质后马上加入促细胞分裂原，伴刀豆球蛋白A(ConA)来触发白细胞产生细胞因子。在细胞曝露在ConA和测试物质中的24小时中，取样培养物上清液并保存，直到在-70℃确定细胞因子。
为了在存在测试物质的每个浓度下，评定细胞的功能状况和它们应答促细胞分裂原的能力，在初始同时加入ConA和测试物质后，将对照细胞培养物，含有相同浓度的测试物质，温育72小时。在温育完成前16小时，加入3H-胸苷，掺入到DNA中的标记速度可认为是细胞测试系统功能状况的标准。
将从雄性健康志愿者获取的静脉血收集到塑料肝素化管(测定过内毒素的)中。
对测试物质(GSSG以及GSSG·Pt)的下列五个最终浓度进行评定：5000μg/毫升；500μg/毫升；50μg/毫升；5μg/毫升；和0.5μg/毫升。通过加入50毫升含有适当量的预先溶解的测试物质的介质，在不少于六个培养皿中建立每个浓度。另外六个培养皿用作对照培养物：仅加入50μl的介质。
在将测试物质加入到培养物中后，立即将50μl含有ConA(含量为最终浓度达到4.0μg/毫升所需的量)(Sigma，细胞培养测试)的介质加入到除了用来评定自发吸收3H-胸苷的另外三个培养皿(不含Con A)的所有培养皿中。
在37℃5％二氧化碳氛围中温育24小时后，(从每组六个相同的培养皿中)将三个培养皿中内容物取出，离心，将上清液冷冻并保存在-70℃下，直到实施细胞因子测定。将(每组六个相同的培养皿中的)另外三个培养皿中的培养物在上述条件下进一步温育。
开始温育后的56个小时，将1.0μCi的3H-胸苷加入到所有保留的培养物中，将板再温育16个小时，然后收获培养皿中的内容物，并将其转移到玻璃纤维过滤器上，用5％三氯乙酸和乙醇处理。将过滤器干燥，使用液体闪烁计数仪，Betaplate 1250(LKB)确定它们的放射性活度(每分钟计数，cpm)。
三份相同培养物的平均放射性活度值用来计算促细胞分裂原刺激作用指数：ConA刺激的培养物的平均cpm值与未刺激的培养物(没有ConA的三个培养物)的平均cpm值的比率。对于测试物质以不同浓度存在的情况，这种刺激作用指数可作为细胞功能状况和细胞应答促细胞分裂原刺激作用的能力的标准。
只有三份它们的72小时对照培养物发展出对ConA的促细胞分裂应答，刺激作用指数的值在范围15到50时，三份24小时培养物的上清液才随后进行细胞因子含量测试。
通过ELISA法，使用购得的试剂盒(Medgenix，Belgium)确定白细胞介素-1b(IL-1b)；白细胞介素-2(IL-2)；白细胞介素-3(IL-3)；白细胞介素-4(IL-4)；白细胞介素-6(IL-6)；白细胞介素-8(IL-8)；白细胞介素-10(IL-10)；白细胞介素-12(IL-12)；肿瘤坏死因子-α，γ(TNF-α，γ)，和干扰素-α，γ(IFN-α，γ)的浓度，并表示为pg/毫升培养物上清液。
在表8，9中列出了显而易见的发现，如能从表8和9中看到，在培养介质中加入GSSG和GSSG·Pt会对人类单核白细胞产生细胞因子产生统计上显著的与剂量相关的刺激作用。然而，与GSSG的作用相比，对研究的细胞因子产生，以及刺激和调节宽范围的细胞因子产生方面，GSSG·Pt的刺激作用更显著(1.5-2倍)。在表8和9中可清楚地看到相关的细胞因子变化的相关性(IL-1b，IL-2，TNF-α，γ增加，IL-4，IL-10减少)。
因此，鉴于它们相互调节作用，通过显著地刺激宽范围的细胞因子释放到培养介质中，表现了GSSG·Pt体外对人类外周单核白细胞作用，并且因此，证实GSSG·Pt对人类血液细胞自然产生细胞因子的刺激和调节作用。实施例6
GSSG·Pt和GSSG对产生细胞因子和造血因子的影响以
及在环磷酰胺诱导的血液-和免疫抑制中对血细胞生成
                   和免疫参数的影响
1.在由服用单一的抑制细胞生长试剂C环磷酰胺(CP)诱导的血液-和免疫抑制鼠科动物模型中评定，氧化型(GSSG)谷胱甘肽以及其结构类似物，具有稳定二硫键的六肽。
设计试验来评定五天时间服用测试物质，对CP-治疗的鼠科动物脾细胞体外产生白细胞介素-1(IL-1)；白细胞介素-2(IL-2)；白细胞介素-3(IL-3)；白细胞介素-4(IL-4)；白细胞介素-6(IL-6)；白细胞介素-8(IL-8)；白细胞介素-10(IL-10)；白细胞介素-12(IL-12)；肿瘤坏死因子-α，γ(TNF-α，γ)，干扰素-α，γ(IFN-α，γ)和G-CSF，M-CSF能力的影响。此外，在服用CP后8天确定血液白细胞和淋巴细胞数和骨髓细胞性(有核细胞数)。然后将一些接受CP的动物用绵羊血红细胞(SRBC)攻击，评定对抗原的体液免疫反应。
给雄性CBA鼠(180到200克体重)腹腔内注射50毫克/公斤剂量的CP。组成四组动物(每组不少于15只鼠)。下面对组进行描述。
对照组：
·#1-接受常用盐水(NS)单一注射而不是CP注射的动物，其进一步用测试物质载体(常用盐水)治疗；
·#2-接受单一CP注射的动物，其进一步用测试物质载体(常用盐水)治疗；
测试组：
·#3-接受单一CP注射的动物，其进一步用5毫克/公斤剂量的测试物质(溶解在常用盐水中的GSSG)治疗；
·#4-接受单一CP注射的动物，其进一步用5毫克/公斤剂量的GSSG·Pt(溶解在常用盐水中)治疗。
CP注射后24小时，将每组中的五只动物用SRBC(0.5毫升NS中107个细胞，腹腔内)免疫接种。
在CP注射第3天(免疫接种后24小时)，开始腹腔内注射测试或参考物质(如上面已作的描述)。注射实施5天，一天一次。
5天治疗过程完成后24小时(CP注射后的第8天)，将鼠无痛苦处死，并无菌制备测定脾淋巴细胞体外自发产生细胞因子和造血因子的脾细胞培养物。
同时，收集血液和骨髓样品进行白细胞，淋巴细胞和骨髓成核细胞计数。
从免疫接种动物获得的血清样品测试SRBC凝集素的量(注射CP后第8天，免疫接种后第7天)。
表10中显示了在环磷酰胺诱导血液-和免疫抑制的背景下，在接受测试物质的鼠中，脾细胞产生细胞因子和造血因子的参数，骨髓和血液计数指数，和对绵羊血红细胞的免疫反应。
依据表10数据，服用GSSG·Pt做到规范细胞因子和造血因子的生成，而GSSG仅有很小的刺激作用。此外，GSSG·Pt还刺激宽范围的细胞因子和造血因子生成，以及对证实在相应病理过程中相关细胞因子变化的具有正相关性的有关细胞因子状况的转变有显著的调节作用。
因此，使用在CP-诱导血液-和免疫抑制动物中的GSSG·Pt产生对内源产生细胞因子和造血因子显著的刺激作用，并会使骨髓和血液细胞指数以及对绵羊血红细胞免疫反应的恢复。
2.此项研究的目的是探究GSSG·Pt对环磷酰胺-诱导的血球减少(myelopenia)模式的功效。
研究在体重160.0克的雄性白鼠上实施。在背部一次皮下注射环磷酰胺，剂量为100毫克/公斤(载体是注射用水)。
组成四组动物(每组不少于15只动物)。下面对组进行描述。
对照组：
·#1-接受单一常用盐水(NS)注射而不是CP注射的动物，其进一步用测试物质载体(常用盐水)治疗；
·#2-接受单一CP注射的动物，其进一步用测试物质载体(常用盐水)治疗；
测试组：
·#3-接受单一CP注射的动物，其进一步用GSSG·Pt治疗(溶解在常用盐水中)，剂量为5毫克/公斤；
在CP注射后第2天，开始腹腔内注射测试物质或参考物质(一天一次，进行10-15天)。
在每一系列试验(10-15天)的最后，将试验动物使用过量醚无痛苦处死，并获取外周血液(尾部静脉)和骨髓(腿节)进行分析。使用通用标准方法实施血液学研究。外周血液分析结果在表11中列出；脊髓X射线选影分析结果在表12中列出。
分析表11的结果可以注意到，根据观察的项目(在第15天有最大量表现)，剂量为100毫克/公斤的环磷酰胺发现对具有绝对和相对的淋巴细胞缺少症的所有形成血液因素实施了显著的细胞减少作用。
应注意到，有四只动物死亡：在第9天，第10天，第12天和第14天。事实上，所有这些动物表现出软弱，体力不足，体重减少。
服用GSSG·Pt提供了显著的刺激作用。可观察到总体状态改善，正性体重变化，在血液中出现未成熟细胞形成说明骨髓造血作用激活。没有动物死亡记录。
对脊髓X射线选影分析显示，剂量为100毫克/根据的环磷酰胺发现实施显著的脊髓毒性作用。红细胞，trombocyto-和淋巴细胞生成特别受到抑制。在第15天脊髓抑制作用是最显著的。
服用GSSG·Pt具有可观的脊髓刺激作用。
经15天每天服用剂量为10毫克/公斤的药物GSSG·Pt可对环磷酰胺诱导的细胞-和脊髓减少症发挥显著的脊髓刺激作用。服用药物提供了治疗动物的100％存活率，而在对照组中有30％死亡率。实施例7
GSSG和(Li·GSSG·Pt)对放射诱导的-血液-
免疫抑制中的细胞因子和造血因子产生以及对血细
            胞生成和免疫参数的影响
在由总剂量为1Gy的单一放射作用诱导的血液-和免疫抑制的鼠科动物模型中[19，22，27-37]，评定氧化型(GSSG)和其结构类似物，其是GSSG·Pt的锂盐(Li·GSSG·Pt)。
设计试验来评定七天时间每天服用测试物质(在放射后2小时开始服药)，对放射处理的鼠科动物脾细胞体外产生白细胞介素-1(IL-1α，β)；白细胞介素-2(IL-2)；白细胞介素-3(IL-3)；白细胞介素-4(IL-4)；白细胞介素-6(IL-6)；白细胞介素-8(IL-8)；白细胞介素-10(IL-10)；白细胞介素-12(IL-12)；肿瘤坏死因子-α，γ(TNF-α，γ)，干扰素-α，γ(IFN-α，γ)和G-CSF，M-CSF能力的功效。此外，在放射后第8天确定血液白细胞和淋巴细胞数和骨髓细胞性(有核细胞数)，以及脾和脊髓集落刺激能力。
给雄性CBA鼠(180到200克体重)单一剂量为180kV用0.5毫米Cu过滤的X-射线的照射(在15mA，距离-70厘米，持续2分钟28秒)。总吸收剂量有约1Gy。
组成四组动物(每组不少于12只鼠)。下面对组进行描述。
对照组：
·#1-接受模拟照射过程以再生应激反应的动物，其进一步用测试物质载体(常用盐水)治疗；
·#2-接受剂量为1Gy放射的动物，其进一步用测试物质载体(常用盐水)治疗；
测试组：
·#3-接受剂量为1Gy放射的动物，其进一步用5毫克/公斤剂量的测试物质(溶解在常用盐水中的GSSG)治疗；
#4-接受剂量为1Gy放射的动物，其进一步用5毫克/公斤剂量的测试物质(溶解在常用盐水中的Li·GSSG·Pt)治疗。
照射后2小时，开始腹腔内注射测试物质或参考物质(如上面所描述的)。注射实施7天：一天一次。
完成7天治疗过程后24小时(照射后第8天)，将鼠无痛苦处死，并无菌制备测定脾淋巴细胞体外自发产生细胞因子和造血因子(白细胞介素-1(IL-1α，β)；白细胞介素-2(IL-2)；白细胞介素-3(IL-3)；白细胞介素-4(IL-4)；白细胞介素-6(IL-6)；白细胞介素-8(IL-8)；白细胞介素-10(IL-10)；白细胞介素-12(IL-12)；肿瘤坏死因子-α，γ(TNF-α，γ)，干扰素-α，γ(IFN-α，γ)和G-CSF，M-CSF)的脾细胞培养物。
同时，收集血液，脾，和骨髓样品进行血液白细胞和淋巴细胞，脾和骨髓成核细胞计数。
此外，通过集落-形成单位(CFU)在静脉内接受从对照组或测试组动物中获取的脾或骨髓细胞的照射损伤CBA鼠的脾中直接计数法，测定脾和骨髓细胞的血细胞生成集落-形成能力。
照射后第8天照射动物的产生细胞因子和造血因子的脾细胞量，血液，骨髓和脾细胞指数，以及骨髓和脾脏中集落形成参数(集落形成单位，CFU)，在表13中列出。
如从表中数据显然得到，服用Li·GSSG·Pt致使脾细胞产生细胞因子和造血因子的统计上显著恢复，而GSSG产生较显著的作用。然而，Li·GSSG·Pt还刺激宽范围的细胞因子和造血因子生成，以及调节与相应病理过程相关的细胞因子状态的变化。
因此，使用Li·GSSG·Pt作为患有发展的放射诱导血液和免疫抑制的动物的适用方法，产生对内源产生细胞因子和造血因子显著的刺激-调节作用，还会导致血液，淋巴和造血器官的细胞组合物以及骨髓和脾脏集落形成活性的有效恢复。实施例8
GSSG·Pt合成物和其盐对磷酸化修饰过程以及对
          带有IL-2受体的淋巴细胞的影响
研究使用GSSG·Pt和其盐再生细胞因子的免疫生物学作用的分子机理。
在对GSSG·Pt合成物和其盐：钠盐(Na)，锂盐(Li)和镁盐(Mg)的研究活动中，在由单一服用抑制细胞生长的环磷酰胺(CF)诱导的血液-和免疫抑制的鼠科动物模型中进行评定。
在这项研究中，评定五天服用测试物质对淋巴细胞细胞溶质蛋白质对酪氨酸的磷酸化程度能力的影响，以及对IL-2受体的“活性”淋巴细胞载体量的影响。
雄性CBA鼠(18到20克体重)腹腔内注射给服单一剂量为50毫克/公斤的CP。注射CP后，24小时后给动物服用剂量为5毫克/公斤的测试物质。测试物质服用五天(每天，一天一次)。服用测试物质完成后24小时，将鼠无痛苦处死，并收集血液样品进行研究。
在梯度Ficoll和3-乙酰氨基-5-乙酰甲氨基-2，4，6-三碘苯甲酸盐(Histopaque，Sigma)中离心分离多形核白细胞部分。将细胞浓度调节到2×106个每1毫升培养介质(RPMI 1640，Sigma)，培养介质含有：HEPES(20mM)；谷氨酰胺(2mM)；庆大霉素(50毫克/毫升)；胎牛血清(10％)。通过锥虫蓝排阻法评定细胞生存能力，将细胞悬浮液置于96-培养皿微滴定板的培养皿中-每个培养皿200,000个细胞。
在单核涂片上依据Hrogan A.F.(1994)，确定IL-2受体的淋巴细胞载体量。IL-2受体的链p53和p75的单核抗体用作第一抗体。为了显示第一抗体，使用抗鼠科动物免疫球蛋白的多克隆兔抗体标记。计数将IL-2受体的淋巴细胞载体数计作与总淋巴细胞数量的百分比。
为代谢标记，将淋巴细胞培养在加入10％牛血清的IgGa介质中。通过在无磷介质DME中温育10-12个小时实施用[32P]正磷酸代谢标记，无磷介质DME含有100μCi/毫升的[32P]正磷酸盐。在每中样品中加入0.2毫升的含同位素介质。温育后，通过移液及在6000g离心作用30分钟破坏细胞。获得的上清液在Fu法(1992)中用作与多克隆抗体免疫沉淀磷酸酪氨酸。蛋白质A-sefarose用来沉淀免疫复合物。沉淀物冲洗三次，在“Gamma”计数仪上计数沉淀物活性。
依据实施研究的结果(表14)，可以发现，在GSSG·Pt合成物对分离淋巴细胞的作用10分钟时(参考表14)，可观察到淋巴细胞细胞溶质蛋白质的酪氨酸的磷酸化程度显著增加，这是信号传导系统活性的综合指示。这些由于GSSG·Pt合成物作用产生的变化，很大程度是由于GSSG·Pt合成物衍生物作用产生的变化，确定了对氧化-还原-敏感性基因表达的调节作用，首先是免疫学上重要的基因，与细胞因子和造血因子合成有关的基因。
在表15中，数据显示了在接受测试物质的具有环磷酰胺诱导血液-和免疫抑制症的CBA鼠中，淋巴细胞细胞溶质蛋白质的酪氨酸的磷酸化程度和IL-2受体的淋巴细胞载体的百分比。
使用GSSG·Pt合成物盐致使IL-2受体的淋巴细胞载体百分比增加，并几乎正常化它们的量(正常值为18.3±1.6％)。当研究淋巴细胞细胞溶质蛋白质的酪氨酸的磷酸化程度时，也发现了相似的规律性。
使用GSSG·Pt合成物盐致使在由环磷酰胺模拟的免疫缺损情况中IL-2受体的淋巴细胞载体的百分比恢复。信号传导系统的淋巴细胞细胞溶质蛋白质的酪氨酸的磷酸化程度增加，可能是所描述的测试物质的免疫刺激作用的一个因素。
因此，样品提供了GSSG·Pt能再生(模拟)多种细胞因子，首先是IL-2的调节作用的证据。我们是指细胞内机理的GSSG·Pt合成物的诱导作用实施对免疫活性系统和造血细胞的细胞因子信号调节作用，如IL-2再生。实施的研究已显示，在环磷酰胺模拟的免疫缺损情况中，器官免疫原生成和血细胞生成的细胞的信号传导系统的淋巴细胞细胞溶质蛋白质的酪氨酸的磷酸化程度的变化产生对活性淋巴细胞内容物的动力学正常化作用。
因此，使用治疗目的的药物形式的GSSG·Pt合成物和其衍生物比仅仅刺激细胞因子和造血因子的内源产生，还提供免疫生物化学细胞因子作用的再生，特别是在主要在肿瘤学的和氧化-还原病毒病理条件中观察到的受体脱敏情况中。实施例9
使用在患有胃癌，腹膜转移，腹水，脾肿大和胆汁
郁积性肝炎患者中的GSSG·Pt的治疗作用和刺激
             内源产生细胞因子的作用
诊断患有胃肿瘤(中度分化程度的腺癌)两年多的33岁患者。1993年患者进行了恶性胃溃疡手术，在porte hepatis中发现大量密集淋巴结，认为是转移。
1994年1月，化疗(5-UF)过程并发了严重的胆汁郁积，实施左右肝胆管的经皮排出。六个月后，通过Brown吻合术使用可改变的肝穿刺排出实施choledochoejunostomy。
1995年11月，患者情况恶化。根据检查，患者患有活性续发性肝炎。肝脏增大并疼痛，从肋拱突出5-6厘米。血液化学指数显示长期异常，并通过实施治疗很难恢复正常：胆红素-40.0由于间接(高达31.0)；转氨酶活性-约比高限正常值高6倍，hypoalbunemia高达26％；还有高丙种球蛋白症；高血胆固醇症，量高达10.2u摩尔/升。
在fibrogastrocopy(1995年11月)期间，证实在胃体的中部区域存在胃癌并延伸约8厘米。肿瘤为类固态。胃壁坚硬。组织检查确定肿瘤为中度分化腺癌。1995年12月，患者进行了探测性剖腹手术。发现腹水及遍及腹膜的多处转移和脾肿大。患者的情况被确认为手术不可治愈的。
作出使用GSSG药物形式的决定。将药物非肠道注射(肌肉内和静脉内)，此外，药物形式通过内窥镜在肿瘤周围局部注射使用。用作肌肉内和静脉内注射的平均剂量为0.1-0.5毫克/公斤，用作局部注射的剂量-在脏器原位高达50毫克。药物的非肠道注射每隔一天使用，一天两次(早上静脉内注射，晚上肌肉内注射)，三周期间，和之后，经四周一周两次。通过内窥镜实施的药物引入七天一次。使用fibrogastroduodenoscopy开始用药物治疗两个月后显示：食道可通过了，粘膜呈粉红色，贲门瓣状体部分闭合。在空胃状态，胃中有中等量的泡沫样分泌物，其被胆汁浓密染色。肿瘤范围为4.8厘米。同时，发现在血液和血液化学指数方面的显著改善，肝的大小减小达3厘米(低于肋拱)。
治疗完成后六个月(1996年7月)，患者情况显著恶化。根据检查续发性肝炎复发。肝脏大小和软弱方面增加，从肋拱突出4厘米。血液化学指数显示异常，并通过实施治疗很难恢复正常：胆红素-36.0由于间接(高达28.0)；转氨酶活性-约比高限正常值高四倍，hypoalbunemia高达21％；还有高丙种球蛋白症；高血胆固醇症，量高达9.42u摩尔/升。
在fibrogastrocopy(1996年7月)期间，证实在胃体的中部区域存在胃癌并延伸约6厘米。肿瘤为类固态。胃壁坚硬。组织检查确定肿瘤为中度分化腺癌。1996年8月，患者进行了探测性剖腹手术。发现腹水及遍及腹膜的多处转移和脾肿大。
考虑到以前实施的治疗方法，作出使用以前服用GSSG药物的结构类似物的新型药物GSSG·Pt的决定。依据相同的服用法引入药物：非肠道(肌肉内和静脉内)注射，此外，药物形式通过内窥镜在肿瘤周围局部注射使用。用作肌肉内和静脉内注射的平均剂量为0.1-0.5毫克/公斤，用作局部注射的剂量-在脏器原位高达50毫克。药物的非肠道注射每隔一天使用，一天两次(早上静脉内注射，晚上肌肉内注射)，三周期间，和之后，经四周一周两次。通过内窥镜实施的药物引入七天一次。
用药物开始治疗后两个月，肝脏突出肋拱1厘米，触诊不软弱。依据超声检查数据：在以前确定的癌症部位有纤维状组织。在fibrogastrocopy中：食道可通过了，粘膜呈粉红色，贲门瓣状体部分闭合。胃壁有弹性。在空胃状态中，胃中有中等量的泡沫分泌物和唾液。肿瘤范围为1.5厘米。十二指肠可自由通过。同时，显示出血液和血液化学指数方面的显著改善。
比较药物GSSG·Pt和GSSG的治疗效果，发现使用前者更有优势，其在临床，生物化学，血液学和免疫指数和fibrogastrocopy方面显示出正性改变(与服用GSSG后肿瘤大小减小40％相比，服用GSSG·Pt时肿瘤大小减小75％)(表16和17)。并且，在表17中可以看出，GSSG·Pt刺激宽范围的细胞因子和造血因子生成，对它们含量变化具有调节作用。
因此，依据本发明的治疗方法致使肿瘤过程显著退化，同时产生在血液学，血液化学和免疫参数方面有显著的有益改变，及对生命质量的显著改善。实施例10
         使用GSSG·Pt治疗肺癌的治疗效果
患者#1：Resnikov Eugeniy Fridrihovich
出生年：1938年
诊断：右肺上部肺叶癌症
组织诊断：#45760(国家肺病研究中心)-小细胞癌
病例史：#4024
受治时病状：咳嗽，有难以吐出的粘痰，轻度用力呼吸困难。
客观检查：患者情况是令人满意的。外周淋巴结没有增大。在右肺的上部和中部区域粗糙呼吸声音减弱。有很弱的干燥罗音，极轻度用力呼吸困难。
X光线照相术(初始数据)：由于增大的右旁管淋巴结上部中隔膜阴影变宽。右根上部模糊阴影变宽。在两肺中显著空隙变化的背景中，在右肺外周S3区域有额外的阴影。右肺叶间边缘变厚。结论：有转移到根部和中隔膜的淋巴结中的症状以及淋巴管炎的声音。
治疗过程：使用GSSG·Pt药物进行三个免疫化疗过程。
治疗后：患者情况显著改善：轻微虚弱还存在，但没有呼吸困难。
客观检查：情况令人满意。外周淋巴结没有增大。在右肺的中部有轻微呼吸声音。在其他部分呼吸声音是肺泡音。没有罗音。
X光线照相术(实施治疗后)：肺域特别透明。在右肺的S区域有轻微渗透症状。根部没有增大。在右根部的投影中没有其他构成。上部中隔膜阴影没有增大。可以确定单旁管淋巴结。
患者#2：Semyonov Petr Alexandrovich
出生年：1945年
诊断：右肺癌症，肝转移
组织诊断：#45998-小细胞癌
病例史：#4076
受治时病状：咳嗽，有难以吐出的粘痰，中度用力呼吸困难。虚弱，腰部区域延伸至胃持续疼痛。在最近六个月期间患者体重减轻6公斤。
客观检查：情况中度严重。巩膜有黄疸。呼吸声音粗糙，在右肺上部和中部减弱。在右锁骨上区域，可以触诊到增大的淋巴结(固体连贯性，几乎不移动，大小-3.0和1.0厘米，无痛感)。听诊时，有粗糙呼吸声音，在右肺中部减弱。有单一干燥罗音，极轻度用力呼吸困难。肝突出肋拱3.5厘米。
检查时发现：中部肺叶支气管癌，中部肺叶换气不足，局限性肺炎。超声检查-有转移性肝损伤的声音。
X光线照相术(初始数据)：右肺中部肺叶尺寸减小(换气不足)。在增加的肺模式背景中，有沿着水平肺叶间胸膜有明显边缘的，密集的，几乎均匀的渗透区域。右根部不能确定。右肺的上部和下部肺叶和左肺没有任何具体特性。纵膈器官不显著地被移位。
治疗过程：使用GSSG·Pt药物进行三个免疫化疗过程。
治疗后：患者情况显著改善：没有虚弱和呼吸困难，出现食欲。患者体重增加5公斤。血液指数恢复。
客观检查：情况令人满意。外周淋巴结没有增大。在右肺中部有微弱呼吸声音。在其他部分是肺泡声。没有罗音。
依据肝脏超声波检查和CAT扫描数据；全质过程衰退。
X光线照相术(实施治疗后)：在胸部X光线图片中中部肺叶有不明显的肺膨胀不全症状。根部是结构性的并且没有增大，右根部轻微向下移位。心脏大小没有增加。
与初始数据相比，有显著的正向进展：在右部肺组织变得更透明(换气不足症状减轻)，没有渗透性阴影。
结论：
评定GSSG·Pt药物的治疗效力，发现如下：
1.指数(总体状况的改善，病理学上症状缺乏，体重增加)临床恢复；
2.X光线照相图片的改变(肺部组织透明度增加，渗透性阴影缺乏，肺膨胀不全和换气不足消失)；
3.血液指数恢复(增加红细胞量和血色素含量，恢复白细胞量)；
4.超声波和CAT扫描数据的改变(全肿瘤过程衰退)；
5.免疫指数恢复和CD16+，CD25+量增加，显示抗肿瘤监视系统恢复；
6.诱导宽范围的细胞因子合成以及调制它们含量的相互调节(IL-1β，IL-4，TNF-α含量变化的相关性)。
因此，在给出的临床实施例中，已显示使用GSSG·Pt药物提供了临床，X光线学上，血液学上和免疫指数的快速恢复，确保免疫和造血系统的更有效的恢复。前述内容说明肿瘤过程衰退，最终产生患者的生命质量显著增加。实施例11
使用GSSG·Pt治疗慢性病毒肝炎B(CHBV)的治疗效果
患者No.1：Kupchenko Vladimir Mikhailovich
出生年：1945年
诊断：CHBV，复制期(PCB HBV+)，中度活性等级
病例史：#1068
受治时症状：虚弱，右肋拱下不舒服，恶心没有食欲。
既往病症：在最近六年期间，患者感到在右肋拱下阶段性呈现钝痛，虚弱，尿颜色变化。检查中发现：胆红素血症，量高达34u摩尔/升，ALT增加到5.4毫摩尔/小时升。在医院检查中确定CHBV血清标记和PCR HBV(+)。
客观检查：患者情况令人满意。肝脏突出肋拱2厘米。肝脏边缘坚硬并软弱。
没有实施预先治疗。
治疗过程：依据服药法服用GSSG药物实施治疗过程。
实施治疗过程后情况：有下列正向改变-显著的总体情况的改善，不虚弱和恶心，消除不舒服感觉。肝脏突出肋拱0.5厘米。肝脏边缘柔软但不软弱。
患者No.2：Lukashenko Igor Mateyevich
出生年：1964年
诊断：CHBV，复制期(PCB HBV+)，中度活性等级
病例史：#1043
受治时症状：相当虚弱，，没有食欲，出汗，尿液黯淡。
既往病症：患者从1996年开始感觉不舒服，当时第一次出现右肋拱下钝痛。体温升高到38.7℃，呕吐，尿液黯淡。通过血清诊断并证实是急性病毒性肝炎B。患者接受解毒和抗菌治疗。然而，后来又观察到增加的Hbs Ag和ALT值，持续的病毒复制期活性。最后一次检查发现：胆红素超量到78微摩尔/升，ALT增加到6.2毫摩尔/小时升。在医院检查中确定CHBV血清标记和PCR HBV(+)。
客观检查：总体情况令人满意，皮肤和巩膜有黄疸。肝脏突出肋拱2.5厘米。肝脏边缘坚硬并软弱。
预先治疗：从97年9月17日，患者服用无环鸟苷21天。这个过程完成后，增加量的ALT-高达2.1毫摩尔/小时升，胆红素到32微摩尔/升。Hbs Ag度没有改变。患者的状态确定为显著生命力衰弱症。
治疗过程：依据服药法服用GSSG·Pt药物实施治疗过程。
实施治疗过程后情况：有下列正向改变-显著的总体情况的改善，不虚弱，出汗和恶心。皮肤和巩膜没有黄疸，尿液变得正常，消除不舒服感觉。肝脏突出肋拱0.5厘米。肝脏边缘柔软但不软弱。
比较(表20和21)：
对GSSG·Pt和GSSG药物的治疗效果进行比较分析，前者显示出优势，表现如下：
1.生物化学指数正常化(ALT和胆红素降低)；
2.显著的HBsAg降低和复制终止；
3.免疫指数正常化及CD95+含量增加，说明在病毒转化细胞中激活细胞程序死亡过程；
4.显著调节宽范围的细胞因子。实施例12使用GSSG·Pt治疗急性病毒性肝炎B(AHBV)的治疗效果
患者全名：Minina Oksana Alexandrovna
性别：女
年龄：20
患者登记卡：678
诊断：急性病毒性肝炎B(HBs Ag“+”)，复制期(PCR HDV“+”)，延续形式；慢性病毒性肝炎D，复制期(PCR，HDV“+”)
检查期间病状：虚弱，食欲减退
既往病症：患者在1997年8月感觉不舒服，当时她注意到明显的虚弱，不舒服，背骨疼痛，体温升高到38.8℃。10天后出现尿液黯淡，巩膜有黄疸。患者受治于病毒感染门诊，门诊中她接受了解毒，解痉，抗菌治疗。然而，复制病毒活性和增加的GPT量仍然存在。持续的细胞溶解型症状提供了服用GSSG·Pt药物的基础。
没有实施预先治疗。
使用GSSG·Pt药物治疗后：从97年10月30日到11月23日。
治疗过程完成后患者的状况：患者的情况令人满意，她感觉到食欲增加，虚弱减少。
结论(表22-24)：
使用GSSG·Pt药物的免疫调节过程提供了下列正向改变：生物化学指数正常化；HBV和HDV复制终止；HBs Ag连贯性终止；诱导病毒感染细胞细胞程序死亡；总体状况改善；稳定的治疗效果。实施例13使用GSSG·Pt治疗慢性病毒性肝炎C(CHCV)的治疗效果
患者全名：Zubov Vitaliy Valerievich
性别：男
年龄：18
患者病例号：1043
诊断：慢性病毒性肝炎C，复制期(PCR HCV“+”)，中度表现活性；慢性病毒性肝炎B，整合期(PCR HBV“-”)；麻醉药物中毒，麻醉剂瘾。
检查期间病状：1997年8月患者开始注意到膝关节和背骨疼痛。血液测试中，发现胆红素量达到34u摩尔/升，GPT量达到2.1毫摩尔/小时升。在从1997年8月15日在医院检查期间，发现抗-HCV免疫球蛋白和肝炎C病毒的复制活性。
既往病历：患者14岁开始服用毒品，到检查时，他每天服用多达2克海洛因。他在戒瘾症状中。
没有实施预先治疗。
使用GSSG·Pt药物进行免疫调节治疗过程：从1997年8月15日到1997年9月7日。
治疗过程完成后患者状况：患者状况令人满意。他感觉到明显的虚弱减少。在右肋下和关节中没有痛感。据患者描述在较短的时间内在几乎没有痛苦情况下戒瘾症状减小。生物化学指数正常化及病毒复制活性消除显著。
结论：使用GSSG·Pt药物的免疫调节治疗过程提供了正向改变，其表现为：生物化学和血清指数正常化；HCV复制终止。免疫指数和细胞因子状态参数与感染过程控制和病毒复制消除相关。治疗后使用FasAg(CD95+)的单克隆抗体通过液相色谱检查患者外周血液淋巴细胞显示，CD95+细胞增加，说明在病毒感染细胞中激活编程性细胞死亡过程。在监测中，在治疗后一个月和三个月中这种状况的稳定性显著。
在使用GSSG·Pt药物中，药物中毒伴随戒瘾症状可快速改正，患者痛苦较小。
在使用GSSG·Pt药物对具有复制活性并伴随药物中毒的慢性肝炎C的免疫调节过程中，提供下列结果：
1.血液中的生物化学指数正常化；
2.血液学上的指数正常化；
3.HCV复制终止；
4.免疫血液指数和细胞因子状况正常化；
5.诱导外周血液淋巴细胞中的细胞程序死亡过程；
6.快速改正毒品戒瘾症状；
7.稳定的治疗效果。实施例14
对比分析在正常细胞和转化细胞中GSSG·Pt和GSSG对
    生长发育和细胞程序死亡DNA降解作用的影响
对比分析在正常细胞和转化细胞(HL-60)中GSSG·Pt和GSSG对生长发育和细胞程序死亡DNA降解作用的影响。为此，将GSSG和GSSG·Pt与从健康的志愿者血液中获取的HL-60脊髓种系细胞和正常人类淋巴细胞温育24小时。
将从健康的志愿者血液中获取的静脉血液收集到肝素化的测试管中，其已测试过内毒素。血液白细胞的单核部分通过在ficoll-3-乙酰氨基-5-乙酰甲氨基-2，4，6-三碘苯甲酸盐(Histopaque，Sigma)梯度中离心获得。细胞浓度调节到2×10个细胞每毫升细胞培养介质(RPMI 1640)，含有20mM HEPES，2mM谷氨酰胺，50毫克/毫升庆大霉素和10％胎牛血清。通过锥虫蓝排阻法评定细胞生存能力，将细胞悬浮液置于24-和96-培养皿微滴定板的培养皿中-每个培养皿250,000个细胞。
HL-60脊髓种系细胞在加入10％胎牛血清的RPMI-1640介质中培养。培养在封闭烧瓶内实施，介质体积是12毫升，每四天替换，在测试新鲜介质中的细胞悬浮液前，直接倒入24-培养皿微滴定板中(每个培养皿的细胞浓度为每个培养皿250,000个细胞)，测试物质-GSSG和GSSG·Pt-加入到相应的培养皿中直到最终浓度为100μg/毫升。
在测试物质加入到培养物中后24，48小时，实施测试测试物质的作用。
分析过程包括下列：温育24-48小时后，通过锥虫蓝排阻法计算总细胞量和死亡细胞量；之后，将细胞悬浮液离心(在Eppendorf-测试管中12.000g离心10分钟)。在DNA分离前将细胞碎片冷冻并保持在-70℃。通过Kirbi-Georgiyev苯酚法实施DNA分离。向细胞碎片中加入0.5毫升10％SDS和0.5毫升的TE-缓冲液，TE-缓冲液含有0.1M EDTA和0.1M Tris-盐酸，pH为8.0(“A”缓冲液)，通过将管晃动15分钟将碎片重新悬浮。然后将等量苯酚加入，通过pH为8.0的0.01M Tris-盐酸调节，将产物混合2分钟，并在Eppendorf-测试管中以12.000g离心15分钟。离心完成后，将上层水相再一次用苯酚处理。用苯酚处理后，将上层水相用与水相以等量混合的苯酚-氯仿混合物(1∶1)处理两次。在12.000g通过离心10分钟分离水相。泵出并与等量氯仿一次混合。之后，将其在12.000g离心，分离上层相，与双倍量的蒸馏乙醇混合，冷却到-20℃，并在-20℃保持一夜。通过在12.000g离心10分钟收集DNA沉淀。将上清液除去，用200μl 70％乙醇冲洗沉淀，冷却到-20℃5分钟。以相同的条件再一次离心，之后将沉淀空气干燥1小时。然后，将其稀释到10μl的A缓冲液中，通过Dishe法确定DNA的量，并在2％琼脂糖凝胶(使用由“Pharmacia LKB，生物化学有限公司”(奥地利)制备的NA等级琼脂糖)中实施电泳。DNA电泳分离在由“Pharmacia LKB，生物化学有限公司”(奥地利)制备的装置中的一块2％琼脂糖凝胶中实施。使用缓冲溶液0.04M Tris-盐酸，pH7，含有0.02M乙酸钠和0.02M EDTA。琼脂糖(2％)制备在电极缓冲液中。将DNA样品(2-5ug)置于凝胶槽中。使用电场强度6W/厘米实施电泳3小时。根据溴-苯酚蓝运动观察样品推进。电泳完成时，将凝胶块从装置中取出，放入内有溴化etidium溶液(3ug/毫升水)的盘中，在暗处放30分钟。温育完成后，将凝胶用水冲洗，并在由“PharmaciaLKB，生物化学有限公司”(奥地利)制备的透照仪上使用波长254纳米在递质紫外线照射中检测。使用带有红色滤光片的ZenitE照相机给凝胶拍照。
研究结果在表28和29和图13和14中列出。在表28和29的数据中可以看出，GSSG和GSSG·Pt对正常细胞和转化细胞的影响是具有可替换特性的。GSSG和GSSG·Pt刺激正常细胞增殖(表28)。从正常细胞获得的DNA(表28)的电泳显示，在有生命力细胞的均匀大分子组成特性的背景下，仅存在可检测量的细胞程序死亡部分。
相反，在脊髓源(HL-60)癌细胞培养物中，由于两种药物的影响(表29，图14)，观察到激活细胞程序死亡以及抑制细胞分裂。作用的多样性是定量性的。
因此，GSSG作用后死亡HL-60细胞的量比GSSG·Pt作用后的死亡HL-60细胞量确实少(表29)。(GSSG·Pt与GSSG相比)对HL-60细胞有较强影响效力的明显指示是电泳分析后获得的细胞程序死亡部分的特点。没有与药物一起温育的HL-60细胞的DNA电泳显示存在有生命力的细胞的大分子的，几乎均匀的DNA特性(图14，#2带)。与GSSG·Pt和GSSG一起温育24小时和48小时的细胞的DNA电泳显示，DNA寡聚核小体降解(图14，分别为1和3带)，即，细胞程序死亡梯谱，就是编程性细胞死亡的不可争议的标志。然而，用GSSG治疗的HL-60细胞的细胞程序死亡梯谱中含有大量的有生命力细胞的大分子DNA特性(图14，#1带)，而，用GSSG·Pt治疗的细胞的大分子DNA基本上不存在(图14，#3带)。
HL-60细胞缺失p53基因(p53基因缺失)，通过GSSG和GSSG·Pt治疗诱导细胞程序死亡仅在没有包括p53产品的情况中才出现。因此，可以说GSSG和GSSG·Pt药物激活与p53基因产品无关的编程性细胞死亡的内部轮廓。P53缺失存在于约半数癌症病理情况中。试验结果可以认为是显示了GSSG和，特别是GSSG·Pt对肿瘤化疗的效力。
结论：
实施的研究得到的数据显示GSSG和GSSG·Pt药物能增加正常细胞(淋巴细胞)的生存力，相反，并能诱导转化细胞的细胞程序死亡，即行使抗肿瘤活性。此外，依据客观生存力标准，即用GSSG治疗后显著地显示存在大分子DNA，而在GSSG·Pt治疗后几乎不存在大分子DNA，涉及诱导转化细胞细胞程序死亡的GSSG·Pt活性显著优越于GSSG药物的活性。因此，从作为细胞程序死亡诱导中重要试剂的缺失p53基因的脊髓种系HL-60细胞中获得的数据中，我们可以得到：
GSSG和GSSG·Pt药物诱导与p53基因产品无关的细胞程序死亡发展的内部轮廓；
基于合成物的GSSG·Pt药物比GSSG具有较高的化疗活性(根据在转化细胞中的诱导细胞程序死亡作用)。实施例15
分析在正常细胞和缺失p53抗肿瘤基因具有增加的ras-
基因表达的转化细胞中GSSG·Pt对生长发育和细胞程
                 序死亡DNA降解的作用
根据p53基因是细胞程序死亡发展的重要因素，ras-基因是有关细胞反应的能产生多种效果的因素，对比分析GSSG·Pt对不同种系的转化细胞(HL-60，C-8，A-4)的生长发育和细胞程序死亡DNA降解的影响。HL-60细胞培养物是缺失p53基因的myeloluekosis源的人类细胞。细胞培养物C-8和A-4是转化的鼠科动物成纤维细胞，具有含ras基因和是腺病毒抗原片段的Ela表达增强因子的基因的质粒。而且，A-4细胞缺失p53基因，C-8细胞含有完整p53基因。供体血液淋巴细胞片用作为含有完整p53基因的人类细胞对照物。
HL-60(p53--)脊髓种系细胞在加入10％胎牛血清的RPMI-1640介质中培养。细胞悬浮液培养在封闭烧瓶内实施，介质体积是12毫升，每四天替换。在测试新鲜介质中的细胞悬浮液前，直接倒入24-培养皿微滴定板中(每个培养皿的细胞浓度为每个培养皿250,000个细胞)，测试物质-GSSG·Pt-加入到相应的培养皿中直到最终浓度为10-100μg/毫升。
将健康志愿者的静脉血液收集到肝素化的测试管中，其已测试过内毒素。血液白细胞的单核部分通过在ficoll-3-乙酰氨基-5-乙酰甲氨基-2，4，6-三碘苯甲酸盐(Histopaque，Sigma)梯度中离心获得。细胞浓度调节到2×10个细胞每毫升细胞培养介质(RPMI 1640)，含有20mM HEPES，2mM谷氨酰胺，50毫克/毫升庆大霉素和10％胎牛血清。通过锥虫蓝排阻法评定细胞生存能力，将细胞悬浮液置于24-和96-培养皿微滴定板的培养皿中-每个培养皿250,000个细胞。
鼠科动物转化成纤维细胞在加入10％胎牛血清的DMEM介质中培养。细胞悬浮液培养在封闭烧瓶内实施，介质体积是12毫升，每四天替换。在测试新鲜介质中的细胞悬浮液前，直接倒入24-培养皿微滴定板中(每个培养皿的细胞浓度为每个培养皿50,000个细胞)，测试物质-GSSG·Pt-加入到相应的培养皿中直到最终浓度为10-100μg/毫升。
在测试物质加入到培养物中后24，48小时，实施测试测试物质的作用。
分析过程包括下列：温育24-48小时后，通过锥虫蓝排阻法计算总细胞量和死亡细胞量；之后，将细胞悬浮液离心(在Eppendorf-测试管中3.000g离心10分钟)。在DNA分离前将细胞碎片冷冻并保持在-70℃。通过Kirbi-Georgiyev苯酚法实施DNA分离。向细胞碎片中加入0.5毫升10％SDS和0.5毫升的TE-缓冲液，TE-缓冲液含有0.1M EDTA和0.1M Tris-盐酸，PH为8.0(“A”缓冲液)，通过将管晃动15分钟将碎片重新悬浮。然后将等量苯酚加入，通过PH为8.0的0.01M Tris-盐酸调节，将产物混合2分钟，并在Eppendorf-测试管中以12.000g离心15分钟。离心完成后，将上层水相再一次用苯酚处理。用苯酚处理后，将上层水相用与水相以等量混合的苯酚-氯仿混合物(1∶1)处理两次。在12.000g通过离心10分钟分离水相。泵出并与等量氯仿一次混合。之后，将其在12.000g离心，分离上层相，与双倍量的蒸馏乙醇混合，冷却到-20℃，并在-20℃保持一夜。通过在12.000g离心10分钟收集DNA沉淀。将上清液除去，用200μl 70％乙醇冲洗沉淀，冷却到-20℃5分钟。以相同的条件再一次离心，之后将沉淀空气干燥1小时。然后，将其稀释到10μl的A缓冲液中，通过Dishe法确定DNA的量，并在2％琼脂糖凝胶(使用由“Pharmacia LKB，生物化学有限公司”(奥地利)制备的NA等级琼脂糖)中实施电泳。DNA电泳分离在由“Pharmacia LKB，生物化学有限公司”(奥地利)制备的装置中的一块2％琼脂糖凝胶中实施。使用缓冲溶液0.04M Tris-盐酸，PH7，含有0.02M乙酸钠和0.02M EDTA。琼脂糖(2％)制备在电极缓冲液中。将DNA样品(2-5ug)置于凝胶槽中。使用电场强度6W/厘米实施电泳3小时。根据溴-苯酚蓝指示仪运动观察样品推进。电泳完成时，将凝胶块从装置中取出，放入内有溴化etidium溶液(3μg/毫升水)的盘中，在暗处放30分钟。温育完成后，将凝胶用水冲洗，并在由“Pharmacia LKB，生物化学有限公司”(奥地利)制备的透照仪上使用波长254纳米在递质紫外线照射中检测。使用带有红色滤光片的Zenit E照相机给凝胶拍照。
研究结果在表30，31，32和33中列出。从表31中明显得到，GSSG·Pt诱导缺失p53基因的HL-60细胞培养物中细胞程序死亡。在浓度为10μg/毫升时作用有些显示。然而，在浓度为100μg/毫升时作用更明显。并且，还观察到多种DNA核小体大小的DNA细胞程序死亡片段的聚集，这是编程性细胞死亡不可争议的标志。
相反，GSSG·Pt对正常细胞有刺激作用，即，观察到某种增殖(表30)。从正常细胞获得的DNA电泳显示出，它表现了有生命力细胞的均匀大分子组成特性。
因此，对正常细胞和转化细胞的药物作用的不同是根本上的不同。GSSG·Pt不同作用的机理可能以通过ras-信号传导系统激活不依赖于p53的细胞程序死亡途径为条件。Ras-系统能通过促细胞分裂因子级联刺激细胞增殖和分化，及通过另一种细胞信号级联诱导程序细胞死亡(编程性细胞死亡)。
为了核实这一点，比较GSSG·Pt对具有增强的ras-基因表达但在完整p53基因(野生型)存在方面不同的鼠科动物成纤维细胞-细胞C-8(p53++)，或p53基因缺失(基因缺失)-(细胞A-4(p53--))的影响。从表32和33中可以看出，在两种细胞种系中都呈现GSSG·Pt作用。细胞程序死亡诱导表现显著。这说明了不依赖于p53细胞程序死亡途径的激活。在两种细胞种系中都存在激活的ras-基因可以作为在转化的成纤维细胞中比在HL-细胞中表现更显著的细胞程序死亡的一种解释。这证实了通过ras-信号传导系统诱导细胞程序死亡。在浓度为10μg/毫升时GSSG·Pt对A-4和C-8细胞的作用没有区别。在浓度为100μg/毫升时，GSSG·Pt对A-4细胞的影响显著大于对C-8细胞的影响。缺失p53-蛋白质甚至可以认为增强了肿瘤细胞中细胞程序死亡诱导的ras-信号传导途径。
P53基因缺失出现在约半数癌症疾病情况中。这些试验的结果可以说明GSSG·Pt对这些肿瘤化疗的效力
结论：
从这些研究获得的数据显示，GSSG·Pt能增加正常细胞(淋巴细胞)生存能力，反之，能诱导转化细胞中的细胞程序死亡，即，形使抗肿瘤活性。此外，在药物高浓度情况下，涉及转化细胞(缺失p53基因)细胞程序死亡诱导的GSSG·Pt活性甚至超过对具有完整p53基因的细胞的GSSG·Pt诱导活性。依据客观生存力标准，即存在大分子DNA，在正常供体细胞(从淋巴细胞片上获取)用GSSG·Pt治疗后大量出现，细胞死亡事实上不存在，而在GSSG·Pt对转化细胞作用情况中，观察到DNA细胞程序死亡降解，即，甚至在缺失p53基因的细胞中(特别刺激)有不可逆转的细胞程序死亡诱导的标志。以前，在实施例9中显示了在GSSG·Pt治疗后激活细胞因子的范围。考虑到细胞因子作用可能通过ras-信号-传导途径激活作用来确定，细胞因子刺激作用也能通过与ras-蛋白质的相互作用产生抗肿瘤效果。实施例16
在缺失抗肿瘤基因的鼠科动物转化细胞中分析GSSG·Pt
        对生长发育和细胞程序死亡DNA降解的影响
GSSG·Pt对具有活性ras-基因和完整p21基因(p21++；C-8细胞)的细胞种系的转化成纤维细胞和剔除p21基因(p21--)的鼠科细胞的生长发育和细胞程序死亡DNA降解的影响。
P21++种系细胞是鼠科状况成纤维细胞，具有含ras基因和是腺病毒抗原片段的Ela表达增强因子的基因的质粒，但含有完整p53基因和p21基因。P21(--)种系含有完整p53基因和ras基因，但缺失p21基因。在细胞分裂G1相的减弱调节条件下，它可以评定GSSG·Pt对细胞程序死亡诱导的影响。
细胞培养物在加入10％胎牛血清的DMEM介质中培养。细胞悬浮液培养在封闭烧瓶内实施，介质体积是12毫升，每四天替换。在测试新鲜介质中的细胞悬浮液前，直接倒入24-培养皿微滴定板中(每个培养皿的细胞浓度为每个培养皿50,000个细胞)，测试物质-GSSG·Pt-加入到相应的培养皿中直到最终浓度为100μg/毫升。
在测试物质加入到培养物中后24，48小时，实施测试测试物质的作用。
分析过程包括下列：温育24-48小时后，通过锥虫蓝排阻法计算总细胞量和死亡细胞量；之后，将细胞悬浮液离心(在Eppendorf-测试管中3.000g离心10分钟)。在DNA分离前将细胞碎片冷冻并保持在-70℃。通过Kirbi-Georgiyev苯酚法实施DNA分离。加入0.5毫升10％SDS实施细胞裂解。加入等量苯酚，用pH为8.0的0.01M Tris-盐酸调节，产物混合2分钟，并在Eppendorf-测试管中以13.000g离心15分钟。苯酚脱蛋白重复两次。之后将水相用苯酚-氯仿混合物(1∶1)处理两次，并用氯仿处理一次。通过在20℃加入两倍体积的96％的乙醇过夜沉淀核酸。通过在13.000g离心30分钟收集DNA，轻轻倒出并用70％乙醇冲洗，空气干燥。干燥后将沉淀溶解在TE缓冲液中、在获得的溶液中确定DNA浓度(通过Dishe法)。通过在2％琼脂糖凝胶(使用由“Pharmacia LKB，生物化学有限公司”(奥地利)制备的NA等级琼脂糖)中电泳确定核酸的组分含量。DNA电泳分离在由“Pharmacia LKB，生物化学有限公司”(奥地利)制备的装置中的一块2％琼脂糖凝胶中实施。电泳在TAE缓冲液中PH7.4(0.04M Tris，0.02M乙酸钠和0.02M EDTA)电场强度6W/厘米实施3小时。根据溴-苯酚蓝指示仪运动观察样品推进。在将凝胶用溴化etidium(5μg/毫升水)干燥后，电泳结果在由“Pharmacia LKB，生物化学有限公司”(奥地利)制备的透照仪上(波长＝254纳米)在递质紫外线照射中检测。
研究结果在表34和35中列出。从表34中明显得到，GSSG·Pt诱导具有活性ras-基因的p21细胞培养物中的细胞程序死亡，表现为多种DNA核小体尺寸的DNA细胞程序死亡片段的聚集。
在具有非活性ras-信号-传导系统但缺失在G1相中的细胞周期延迟控制的P21(--)细胞中，GSSG·Pt诱导细胞程序死亡比在p21++细胞中诱导程度要小(表34，35)。这可能与ras系统能通过促细胞分裂因子级联刺激细胞增殖和分化和通过另一种细胞信号级联来诱导细胞程序死亡(编程性细胞死亡)的事实有关。缺失p21基因表达可在ras-信号传导途径的特异级联的相互关系产生变化，从而在缺失p21基因情况中减弱药物的细胞程序死亡刺激作用。
由于P21基因缺失不常出现在肿瘤疾病中，考虑除了对p21基因突变的肿瘤具有较低的效力外，这些试验的结果可以说明GSSG·Pt对这些肿瘤化疗的效力。
结论：
实施研究获得的数据表明，GSSG·Pt药物能在转化细胞中活性诱导细胞程序死亡，即，形使抗肿瘤活性。增强的ras基因表达促进转化细胞C-8中的细胞程序死亡诱导，说明通过ras-信号-传导系统实施GSSG·Pt抗肿瘤活性。在p21基因表达缺失的情况中减弱的药物效力可通过ras-信号-传导途径的促细胞分裂和细胞程序死亡级联中的因子重新分配来确定。
然而，在GSSG·Pt作用后，甚至在p21缺失细胞中，发现存在DNA细胞程序死亡降解，即，不可逆转细胞程序死亡诱导的标志。
根据前述内容我们可以得到GSSG·Pt合成物基的药物：
·通过依赖ras细胞程序死亡途径的诱导实现涉及肿瘤转化细胞的化疗活性；
·在包括p21缺失细胞的肿瘤转化细胞中诱导细胞程序死亡发展。实施例17
   GSSG·Pt钒盐对患有糖尿病患者的治疗作用
患者：Bronavetz Lidia Sergeyevna
性别：女
年龄：37
门诊卡：#63
诊断：糖尿病，不依赖胰岛素类-II类，糖尿病血管病，IV级
既往病症：在31岁时开始显示高血糖。1994年10月，患者受治于医院#16的内分泌科。在患者遗传史母亲方有糖尿病病例。糖尿病逐渐发展，血液葡萄糖含量从12.1到15.7毫摩尔/升波动，糖尿7％。
预先治疗：在疾病开始时，患者经常到医院受治；在1994年六个月期间，她服用Insulinlente S.N.C-32 IU和磺脲基团的口服低血糖症试剂；然后取消胰岛素，患者使用抗糖尿病试剂-对氨苯磺酰丁脲(Bucarban)，氨磺丁脲(Diabeton)。血液葡萄糖含量从10.7到15.4毫摩尔/升变化，糖尿3-7％。
1998年1月，患者到医院受治，使用下列治疗用药法：氨磺丁脲(Diabeton)0.08克-一天两次一次两片，Glucobay 0.1每天三次。
血液葡萄糖含量：
    9.00                     12.6毫摩尔/升
    12.00                    12.0毫摩尔/升
    14.00                    15.3毫摩尔/升
    17.00                    19.1毫摩尔/升
    6.0                      11.5毫摩尔/升
糖尿-达3％。
由于预先治疗无效，决定使用GSSG·Pt钒盐药物。
GSSG·Pt钒盐的医院治疗用药法：从98年1月17日开始10天期间一天一次-静脉内注射GSSG·Pt钒盐(每天剂量-0.01-0.5毫克/公斤)。
接着10天期间-每隔一天静脉内注射GSSG·Pt钒盐(每天剂量-0.01-0.5毫克/公斤)。
接着10天期间(第三个10天)-每天一次静脉内注射GSSG·Pt钒盐(每天剂量-0.01-0.5毫克/公斤)。
GSSG·Pt钒盐治疗伴随着氨磺丁脲(Diabeton)和Glucobay变化的治疗用药。氨磺丁脲(Diabeton)服用0.08一天两次，Glucobay 0.08一天三次。
餐后血液葡萄糖恢复到正常值，没有超过8.2-10.6毫摩尔/升。出院后，患者在门诊接受GSSG·Pt钒盐治疗一个月。
GSSG·Pt钒盐的门诊治疗用药：
一个月一天一次肌肉内注射GSSG·Pt钒盐(每天剂量-0.01-0.5毫克/公斤)。
用GSSG·Pt钒盐药物治疗的随后两个月期间，记录两个阶段的葡萄糖含量降低到1.5-2.5毫摩尔/升，因此，降低抗糖尿病药物剂量。治疗两个月后，取消Glucobay。
治疗过程完成后患者状况：
在服用GSSG·Pt钒盐药物作为维持基础治疗四个月后，患者总体状况显著改善，评定为满意。血液学，生物化学，免疫学血液指数的发展在表36和37中提供。
评价葡萄糖，cAMP/cGMP，硫醇-二硫化物比率和其他分析参数的指数发展。
葡萄糖含量发展是抗糖尿病药物的作用效果的综合标准。服用GSSG·Pt钒盐药物和口服抗糖尿病药物(Diabeton和Glucobay)的组合治疗致使血液葡萄糖正常化，降低Diabeton的治疗剂量并取消Glucobay。血液学，生物化学和免疫参数变化特性显示了新陈代谢和系统反应总体恢复，还不能确定GSSG·Pt钒盐药物的抗糖尿病要素。使用下列指数-cAMP/cGMP，硫醇-二硫化物比率-可以基本上定性GSSG·Pt钒盐影响稳定血液葡萄糖含量的细胞反应复合物的分子机理。具体地，关键的细胞内信使-cAMP和cGMP-确定葡萄糖流入细胞内新陈代谢过程的强度。而且，依赖于-cGMP的酶细胞系统确定细胞葡萄糖摄入强度。接着，cGMP含量由细胞氧化势能来确定。具体地，氧化剂增加cGMP含量，相反，抗氧化剂实施对其含量的抑制作用。因此，反映抗-和过氧化剂平衡的细胞内硫醇-二硫化物比率决定细胞内-cAMP/cGMP指数的值。将生物体考虑为一个整体，我们可以分析血液中的这些指数作为与葡萄糖含量波动相关的综合性内在介质，因为葡萄糖新陈代谢以及硫醇-二硫化物新陈代谢和环状核苷酸系统，对于我们生物体中的所有细胞种类的功能形使是不能废弃的要素。
获得的结果显示了GSSG·Pt钒盐药物降低葡萄糖的作用。此外，这种作用遵从cGMP含量增加的发展(cAMP/cGMP指数的降低)和TDR值的降低(硫醇氧化形式的增加)。考虑到血液葡萄糖调节作用中氧化硫醇形式和cGMP的调节可能性，可以说出GSSG·Pt钒盐药物的调节低血糖作用的基本机理。尤其是，GSSG·Pt钒盐药物对细胞氧化还原轮廓的调节作用，提供增大的氧化剂要素含量，接着以对cGMP有利重新分布环状核苷酸系统中的平衡(诱导鸟苷酸环化酶，抑制磷酸二酯酶，分别为cGMP的合成和破坏酶)。cGMP的调节作用刺激葡萄糖转运过程到依赖胰岛素组织中，致使血液葡萄糖含量降低。
结论：
在组合糖尿病治疗方案中使用GSSG·Pt钒盐药物可获得下列治疗效果：
·生命质量改善血液葡萄糖含量稳定；
·降低葡萄糖药物的用药剂量降低；
·血液学，生物化学和免疫学指数恢复到正常值。实施例18
对比研究在伤寒热和新鲜兔热病疫苗模式中GSSG·Pt
               和GSSG·Pd的辅助性活性
在用化学合成的伤寒热和新鲜兔热病疫苗免疫接种的白鼠试验中测定GSSG·Pt和GSSG·Pd的辅助性活性。
试验中，使用从“Rappolovo”工厂(医疗科学俄罗斯学院)获得的体重18-20克的随意饲养的成年雄性鼠。使用购得的药物实施免疫接种。兔热疫苗腹腔内引入，剂量为250个微生物细胞，伤寒热疫苗皮下引入，以等同于0.2倍人类疫苗的预先选取优化剂量。
在免疫接种前，及在免疫接种当天，在剂量为每次注入5毫克/公斤的抗原注射前40-60分钟，引入0.5毫升量的GSSG·Pt和GSSG·Pd，通过腹腔内途径一天一次，共2天。在相同时期对照动物注入0.5毫升的氯化钠等张溶液。
通过迟发型超敏反应(DTHR)并确定特异抗体的方式，通过它们对细胞和体液免疫的作用测定GSSG·Pt和GSSG·Pd的辅助性效用。在免疫接种后第14天实施测试。为了获得DTHR，给鼠在右后腿皮下注射0.05毫升相应抗原(S.Typhi的土拉菌素或O-抗原)，在左后腿注射相同量的氯化钠等张溶液。24小时后，用过量醚无痛苦处死鼠，在踝关节处切掉两条后腿并称重，然后计算反应指数。兔热病和伤寒热试剂的菌体抗原的抗体通过采用相应抗原红细胞诊断测试法的间接凝集测试法确定；GSSG·Pt和GSSG·Pd对抗体发展的作用可用两个标准来测定-血清转化频率和抗体滴定度值。
获得的数据显示，在免疫接种前三次腹腔内注入剂量为5毫克/公斤的GSSG·Pt和GSSG·Pd产生对化学合成的伤寒热和新鲜兔热病疫苗增强的免疫反应，(与对照动物相比)表现出对这些微生物的菌体抗原的更密集的抗体发展和更大程度的DTHR。依据这些应注意到，两种研究药物的辅助性功能实际上是相似的，因为免疫反应值的不明显的差异在统计上是可忽略的。
因此，含有铂和钯的氧化型谷胱甘肽的新型衍生物是具有与兔热病和伤寒热试剂的抗原有关的辅助性作用的生物学-药理学活性化合物。
此领域中的技术人员会容易地意识到，本文所列出的所有参数仅是实施例，实际的参数将取决于使用本发明的方法和设备的具体应用。因此，可以理解认为，前述实施方案仅是以实施例方式演示，在所附权利要求书和其等同物的范围内，本发明可以用不同于本文具体描述的其他方式实施。
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表一  在以不同剂量静脉注射GSSG后，GSSG在CBA鼠血清
             中含量(μg/ml)的变化。M±m
时间间隔，分钟                   GSSG剂量
    2mg/kg     20mg/kg
                        GSSG含量，μg/ml
    0     0.3±0.02     0.42±0.03
    1     12.4±1.3*     130±12.2*
    2     9.4±0.87     89.5±9.1*
    5     3.3±0.28*     35.6±4.2*
    10     0.6±0.005*     4.2±0.37*
    20     0.44±0.4     3.9±0.31*
    40     0.32±0.05*     3.4±0.32*
    60     0.3±0.05     3.3±0.27*
*p＜0.01-相对于0分钟时含量计算p值。表二  在以不同剂量静脉注射GSSG后，GSSG·Pt在CBA鼠
       血清中含量(μg/ml)的变化。M±m
时间间隔，分钟                 GAAG·Pt剂量
    2mg/kg     20mg/kg
                        GSSG含量，μg/ml
    0     0.2±0.01     0.37±0.04
    1     56.4±5.3     572±56.3*
    2     33.2±0.24*     345±32.1*
    5     23.3±1.4     227±20.3*
    10     13.2±1.5*     129±13.5*
    20     10.6±1.2*     107±10.2*
    40     9.4±0.91*     98±9.3*
    60     9.1±0.93     94±9.3*
*p＜0.01-相对于0分钟时含量计算p值。表三  在以2μg/ml剂量静脉注射GSSG后，GSSG在CBA鼠
    血清和不同器官中含量的变化。M±m
时间间隔，min 血清，μg/ml   肝脏   肾脏     脾脏  淋巴细胞f×105个细胞
μg/克组织
    0   0.3±0.02   9.1±0.9   5.3±0.6   3.3±0.4   8.9±0.96
    1   12.4±1.3*   402±41*   212±22.3*   137±0.14*   356±32.1
    2   9.4±0.87   292±33.2*   105±11.4   98.6±9.5   157±16.2*
    5   3.3±0.28*   94.3±9.7   74.3±7.6*   67.5±6.4*   89.3±8.4*
    10   0.6±0.05*   17.2±1.4*   16.3±1.4   12.8±3.5*   21.8±2.6
    20   0.44±0.4   9.5±0.9*   6.1±0.6*   4.1±0.56   10.3±1.1
    40   0.32±0.05*   9.3±0.9   6.7±0.5*   3.7±0.32   9.6±0.9
    60   0.3±0.05   8.9±0.9*   5.5±0.47*   3.5±0.4*   8.7±0.8*
*p＜0.01-相对于没有注射药物的动物的相似参数计算p值
**-f(fitogram)-10-15克表四  在以2ug/ml剂量静脉注射GSSG后，GSSG·Pt在CBA
        鼠血清和不同器官中含量的变化。M±m
时间间隔，min 血清，μg/ml     肝脏     肾脏   脾脏 淋巴细胞f×105个细胞
                      ug/克组织
    0   0.2±0.01   9.1±0.9     5.3±0.6   3.3±0.4   8.9±0.96
    1   56.4±53   2613±220.3*     1842±194.1*   936±92.7*   2247±229.3
    2   33.2±0.24*   1315±132.4*     832±87.7*   447±42.7   1216±123.3*
    5   23.3±1.4   754±76.8     449±45.6*   219±23.6*   715±82.4*
    10   13.2±1.5*   382±33.7*     227±23.2*   107±10.3*   306±33.3*
    20   10.6±1.2*   378±31.2*     216±22.3   105±10.1*   296±28.2*
    40   9.4±0.91*   369±29.3*     213±21*   103±10.1*   289±24.1
    60   9.1±0.93   367±32.9*     215±21.2*   102±10.4   287±20.8*
*p＜0.01-相对于没有注射药物的动物的相似参数计算p值
**-f(fitogram)-10-15克表五  在完整CBA鼠中参与硫醇新陈代谢的酶的活性，M±m
酶活性 肝脏  肾脏  脾脏  胸腺
谷胱甘肽-还原酶(1) 65±3  89±5  31±4  11±3
谷胱甘肽-过氧化酶(2) 32±4  29±6  12±2  8±2
谷胱甘肽-S-转移酶(2) 242±14  310±18  87±6  41±4
γ-谷氨酰基-转肽酶(3) 46±8  96±6  12±3  14±2
(1)-HADP用量的活性，微摩尔/分/每1毫克蛋白质
(2)-还原谷胱甘肽用量的活性，微摩尔/分/每1毫克蛋白质
(3)-以μkat/L表示的活性表六  在以20μg/毫升剂量静脉注射GSSG后，在CBA鼠中参
       与硫醇新陈代谢的酶活性的变化，M±m
酶活性 肝脏 肾脏 脾脏 胸腺
谷胱甘肽-还原酶(1) 128±13* 169±12* 74±6* 24±4*
谷胱甘肽-过氧化酶(2) 54±6* 46±8* 18±3* 14±2*
谷胱甘肽-S-转移酶(2) 351±20.8* 510±14* 162±8* 81±6*
γ-谷氨酰基-转肽酶(3) 96±7* 189±20* 23±4* 28±3*
(1)-HADP用量的活性，微摩尔/分/每1毫克蛋白质
(2)-还原谷胱甘肽用量的活性，微摩尔/分/每1毫克蛋白质
(3)-以μkat/L表示的活性
*p＜0.01-相对于没有注射药物的动物的相似参数计算p值表七  在以20μg/毫升剂量静脉注射GSSG·Pt后，在CBA鼠
      中参与硫醇新陈代谢的酶活性的变化，M±m
酶活性 肝脏  肾脏  脾脏  胸腺
谷胱甘肽-还原酶(1) 67±3*  91±4  37±4  13±2*
谷胱甘肽-过氧化酶(2) 33±4  31±4*  14±2  9±1
谷胱甘肽-S-转移酶(2) 513±28  324±22  93±7  44±5
γ-谷氨酰基-转肽酶(3) 49±5*  99±8  15±2*  16±1
(1)-HADP用量的活性，微摩尔/分/每1毫克蛋白质
(2)-还原谷胱甘肽用量的活性，微摩尔/分/每1毫克蛋白质
(3)-以μkat/L表示的活性
*p＜0.01-相对于没有注射药物的动物的相似参数计算p值
表八  GSSG对体外人类单核白细胞产生细胞因子的影响，M±m
产生细胞因子(pg/h毫升)                           GSSG(μg/ml)
    0.5     5.0     50     500     5000     对照(RPMI)
IL-1β   56.0±9.1   88.5±13.5*   202±24.9*   275±39.3*   259±36.8*   46.0±6.8
IL-2   87.2±7.5   123±10.6*   234±21.5*   310±32.1*   348±29.4*   51±5.4
IL-6   430±55.6   550±61.3*   1810±205*   2103±132*   2518±264*   129±12.4
INF-α   130±14.9   109±12.1*   407±51.4*   514±56.2*   811±64.1   98.3±14.0
TNF-α   99.1±11.6   314±44.7*   813±90.8*   1525±163*   1900±206*   88.7±9.3
注：(*)-与对照物比较数值间的差异显著表九  GSSG·Pt对体外人类单核白细胞产生细胞因子的影响，M±m
 产生细胞因子(pg/毫升)                                GSSG(μg/ml)
    0.5     5.0     50     500     5000   对照物(RPMI)
  IL-1β   83.0±7.8   212±31.7*   511±55.1*   650±67.1*   620±61.3*  46±6.8
  IL-2   117±11.5   263±20.6*   532±52.5*   703±72.0*   848±89.4  51±5.4
  IL-3   436±43   543±55.2*   754±74.5*   965±87.4*   1024±108*  206±22.4
  IL-4   160±14.9   143±14.1*   124±13.3*   107±10.1*   84.9±7.1  175.3±16.0
  IL-6   851±111   1680±207*   3859±425*   4007±419*   4035±518*  129±12.4
  IL-8   123±13.7   134±13.2*   138±13.5*   140±13.6   143±13.9*  114±11.3
  IL-10   174±16.4   153±14.9*   126±11.4*   109±9.7*   94±9.2  206±19.2
  IL-12   146±13.2   164±15.6*   186±17.9*   208±19.5   227±21.4*  115±10.3
  INF-α   150±14.9   176±17.1*   468±69.3*   905±141   849±1121  98.3±14.0
  IFN-γ   156±14.8   175±16.9*   194±18.5*   205±21.4*   267±25.1*  132±11.4
  TNF-α   318±47.8   502±86.4*   1308±164*   2100±294*   2640±355  88.7±9.3
  TFN-γ   167±15.8   386±37.5*   584±57.7*   796±78.4*   1063±10*  109±9.5
表十  在用环磷酰胺治疗的鼠中，GSSG和GSSG·Pt对脾
脏细胞产生细胞因子和造血因子，骨髓和血液指数，和对
                  SRBC免疫反应的影响，M±m
    参数   N 完整动物                       环磷酰胺治疗动物
常用盐水 常用盐水     GSSG GSSG·Pt
血液白细胞数，109/升   10   11.9±1.81   4.7±1.25*   8.5±0.81◆ 12.4±1.2◆
血液淋巴细胞数，109/升   10   7.4±0.85   3.1±0.56*   6.0±1.28◆ 6.9±1.04◆
骨髓成核细胞数量，106/升   10   53.7±8.5   23.8±5.0*   45.4±3.9◆ 62.3±4.7◆
SRBC凝集素滴定度(log2)   10   5.33±0.74   1.47±0.35*   3.08±0.59◆ 5.42±0.54◆
IL-1β   10   54±3.7   10.2±1.6*   23.4±2.5◆ 49.7±5.4◆
IL-2   10   76±6.8   14.6±1.3*   35±4.0◆ 74.1±7.2◆
IL-3   10   178±16.5   34.5±3.7*   72.4±6.9◆ 174±16.8◆
IL-4   10   89±18.9   113.8±4.6*   105.8±7.6◆ 87±17.4◆
IL-6   10   98±8.7   19.6±1.8*   42.7±4.1◆ 95.7±9.4◆
IL-8   10   102±9.5   23.4±2.4*   52.6±4.9◆ 97.8±8.9◆
IL-10   10   86.8±17.3   137.8±14.9*   126.9±15.4◆ 84.0±8.9◆
IL-12   10   96±8.5   18.7±1.7*   38.3±3.6◆ 92.5±8.5◆
INF-α   10   113±11.2   26.4±2.5*   57.2±5.2◆ 109.5±9.7◆
IFN-γ   10   126±11.9   24.8±2.2*   49.6±4.1◆ 118.6±12.0◆
TNF-α   10   93±8.5   17.4±1.6*   36.1±3.2◆ 89.7±9.1◆
TFN-γ   10   115±10.6   22.7±2.5*   47.4±5.1◆ 111.3±12.3◆
GM-CSF   10   180±14.2   48.2±7.2*   119.5±13.4◆ 178.2±18.1◆
G-CSF   10   150±13.7   26.7±3.1*   67±6.1◆ 148.4±14 2◆
M-CSF   10   130±10.03   34.2±2.7*   71±6.9◆ 125.7±11.4◆
与完整动物组比较(*)：-与对照组比较(CP+常用盐水)(◆)差异显著(p＜0.05)
表11  在预先注射100毫克/公斤剂量的环磷酰胺及用10
毫克/公斤剂量GSSG·Pt治疗后，对患有血球减少症的雄
            性鼠的总体血液分析，M±m
    参数 完整动物           环磷酰胺治疗动物
常用盐水 常用盐水 GSSG·Pt
                              10天
    血色素，g/dl     13.3±0.4   10.3±0.3*   12.7±0.3*
    血细胞比容，g％     48.4±0.9   36.2±0.8*   45.3±1.1*
    红细胞，1012/L     6.1±0.2   3.5±0.3*   5.5±0.3*
    颜色指数(MCH)，pg     17.8±0.3   15.5±0.3*   16.5±0.5*
    ESR，mm/小时     5.3±0.2   6.6±0.3*   5.5±0.2*
    血小板，109/L     808±36   342±52*   735±42*
    白细胞，109/L     7.8±0.1   1.2±0.1*   5.6±0.2*
    伤口嗜中性粒细胞，％     0   0   0
    片段嗜中性粒细胞，％     14.4±1.0   58.2±4.6*   19.2±2.5*
    嗜碱细胞，％     0   0   0
    淋巴细胞，％     82.0±1.5   34.7±0.9*   50.0±0.8*
    嗜曙红细胞，％     1.3±0.3   0   2.0±0.3*
    单细胞，％     2.1±0.2   7.9±0.7*   2.8±0.3*
    浆细胞，％     0   0   2.0±0.2*
    网状细胞，％     2   1   2
    正常红血球，％     0     0     1
    多色细胞，％     0     2     1
                               15天
    血色素，g/dl     14.3±0.3     10.0±0.3*     13.0±0.3*
    血细胞比容，g％     49.7±1.0     30.4±1.0*     46.7±0.7*
    红细胞，1012/L     6.2±0.1     3.4±1.0*     5.7±0.2*
    颜色指数(MCH)，pg     18.2±0.2     14.7±0.2*     17.0±0.3*
    ESR，mm/小时     5.3±0.2     7.6±0.2*     5.6±0.3*
    血小板，109/L     824±41     225±49*     773±40*
    白细胞，109/L     8.0±0.1     1.2±0.21*     5.5±0.3*
    伤口嗜中性粒细胞，％     0     0     0
    片段嗜中性粒细胞，％     13.7±1.7     42.2±2.5*     18.0±2.2*
    嗜碱细胞，％     0     0     0
    淋巴细胞，％     77.3±2.0     35.2±3.5*     71.0±1.8*
    嗜曙红细胞，％     1.0±0.3     0     0
    单细胞，％     2.1±0.2     4.5±0.5*     2.2±0.3*
    浆细胞，％     0     0     2.0±0.2*
    网状细胞，％     2     1     1
    正常红血球，％     0     0     0
    多色细胞，％     0     3     1
注：*表示，对置信水平为P＞0.95的完整组的显著性区别
表12  在预先注射100毫克/公斤剂量的环磷酰胺及用10
毫克/公斤剂量GSSG·Pt治疗后，对患有血球减少症的雄
           性鼠的脊髓X线选影照片，M±m
    参数   完整动物           用环磷酰胺治疗的动物
  常用盐水   常用盐水   GSSG·Pt
                              10天
    细胞量，1011/L     71.4±5.5     33.4±4.2*   63.0±7.4*
    未分化的成细胞，％     0.4±0.1     0*   1.0±0.2*
    前成红细胞，％     0     0   0
    成红细胞，％     0.8±0.2     0.3±0.1*   1.8±0.4*
    前成正常红细胞，％     0.6±0.1     0.2±0.1*   0.5±0.1*
    嗜碱性成正常红细胞，％     7.5±1.0     3.2±0.4*   6.2±1.08
    多色，成正常红细胞，％     8.4±1.2     3.1±0.8*   16.5±2.2*
    嗜曙红成正常红细胞，％     5.8±1.2     2.3±0.6*   8.3±2.0*
    红细胞有丝分裂数，％     0.56±0.09     0.18±0.08*   0.75±0.22
    成骨髓细胞，％     2.1±0.5     1.2±0.02   3.6±0.6*
    前骨髓细胞，％     4.0±0.5     1.8±0.5   5.6±0.8*
    骨髓细胞，％     6.1±0.7     3.4±1.1*   7.5±0.88
    晚幼粒细胞，％     8.5±1.2     4.5±0.8*   6.7±1.1*
    伤口嗜中性细胞，％     11.6±1.5     4.2±1.0*   9.9±1.4
    片段嗜中性细胞，％     16.7±3.5     37.4±5.2*   44.3±5.0*
    嗜曙红细胞，％     7.2±1.2     3.1±1.0*   7.0±1.2*
    嗜碱性细胞，％     0     0   0.1±0.05*
    白血球有丝分裂数，％     0.44±0.10     0.15±0.04*     0.58±0.14
    前淋巴细胞，％     0     0     0.5±0.2*
    淋巴细胞，％     8.1±0.7     2.2±0.5*     16.4±2.18*
    浆细胞，％     1.3±0.3     0     2.4±0.2*
    前单细胞，％     0     0     0
    单细胞，％     0.8±0.2     0.1±0.05*     0.5±0.2*
    网状细胞，％     2.6±0.7     0.9±0.3     3.5±1.2*
    巨核细胞和成巨核细胞，％     00.45±0.08     0.12±0.08*     0.62±0.11*
                                15天
    细胞量，1011/L     70.8±6.0     36.8±5.0*     66.1±6.5*
    未分化的成细胞，％     0.5±0.1     0*     1.2±0.2
    前成红细胞，％     0     0     0.1±0.05
    成红细胞，％     0.8±0.2     0.4±0.1     2.2±0.5*
    前成正常红细胞，％     0.6±0.1     0.3±0.1     0.5±0.1
    嗜碱性成正常红细胞，％     7.6±0.8     2.4±0.5*     6.8±1.1
    多色，成正常红细胞，％     8.3±1.1     3.3±0.9*     15.7±2.6*
    嗜曙红成正常红细胞，％     5.7±1.1     3.2±0.9*     7.7±2.2*
    红细胞有丝分裂数，％     0.58±0.11     0.22±0.12*     0.71±0.14*
    成骨髓细胞，％     2.0±0.4     1.5±0.4     4.0±0.8**
    前骨髓细胞，％     4.1±0.6     1.5±0.3*     5.0±0.8*
    骨髓细胞，％     5.9±0.8     3.1±0.6*     6.8±0.7*
    晚幼粒细胞，％     8.4±1.2     3.3±0.9     6.5±0.8**
  伤口嗜中性细胞，％     11.5±1.5     3.5±0.6*   11.3±1.3*
  片段嗜中性细胞，％     16.2±2.2     42.1±5.8   33.1±4.7*
  嗜曙红细胞，％     7.4±1.3     3.2±0.8*   4.0±1.5*
  嗜碱性细胞，％     0     0   0
  白血球有丝分裂数，％     0.42±0.10     0.17±0.05*   0.57±0.13*
  前淋巴细胞，％     0     0   0.4±0.2*
  淋巴细胞，％     8.0±0.6     2.0±0.4   14.3±0.2*
  浆细胞，％     1.4±0.3     0   2.6±0.6*
  前单细胞，％     0     0   0.1
  单细胞，％     0.8±0.2     0.1±0.05*   0.5±0.2*
  网状细胞，％     2.4±0.6     1.6±0.4   4.1±0.8*
  巨核细胞和成巨核细胞，％     0.50±0.10     0.15±0.05*   0.54±0.1*
注：*表示，对置信水平为P＞0.95的完整组的显著性区别
表13  在照射动物中，GSSG和GSSG·Pt对脾细胞产生细胞
因子和造血因子，骨髓，脾脏和血液细胞指数，以及骨髓和
         脾脏造血细胞集落形成能力的影响，M±m
    参数   N   拟照射动物                          照射动物
  常用盐水   常用盐水     GSSG   GSSG·Pt
血液白细胞数，109/L   12   12.7±1.3   3.4±0.9*     6.7±1.3◆   10.7±2.0◆
血液淋巴细胞数，109/L   12   7.9±0.7   2.2±1.3*     5.2±0.8◆   7.4±0.8◆
骨髓成核细胞数量，106/L   12   45.1±3.2   14.0±1.0*     23.3±5.2◆   42.0±4.0◆
脾细胞数，107/器官   12   9.8±1.5   4.8±1.3*     6.3±1.2◆   8.9±2.0◆
骨髓CFU   12   59.4±3.2   11.6±2.2*     34.3±3.9◆   56.3±3.9◆
脾CFU   12   93.2±4.1   40.0±5.4*     56.3±6.8◆   89.6±4.7◆
IL-1β   12   56±3.2   8.3±1.5*     1.8±2.5◆   52.7±5.4◆
IL-2   12   73±6.2   10.6±1.4*     28±4.0◆   70.6±7.1◆
IL-3   12   169±16.7   41.7±4.7*     82.4±7.9◆   167±16.1◆
IL-4   12   86±10.4   136.3±12.9*     126.8±6.4   84±8.2◆
IL-6   12   98±8.7   19.6±1.8*     42.7±4.1◆   95.7±9.4◆
IL-8   12   103±10.5   25±4±2.4*     57.6±5.9◆   99.8±9.8◆
IL-10   12   96±10.3   154.8±14.9*     132.9±8.4◆   98.0±9.9◆
IL-12   12   97±8.7   28.7±2.7*     48.3±4.6◆   95.5±9.5◆
INF-α   12   118±11.4   29.4±3.7*     56.2±5.9◆   105.6±9.1◆
IFN-γ   12   116±12.9   35.8±3.2*     47.6±4.3   113.8±11.0◆
TNF-α   12   95±9.5   21.4±2.6*     34.5±3.8   91.7±9.3◆
TFN-γ   12   115±10.6   22.7±2.5*     47.4±5.1◆   111.3±12.3◆
GM-CSF   12   173±17.2   39.2±3.6*     127.5±12.4   169.2±16.7◆
G-CSF   12   156±15.3   28.7±2.7*     59±5.6◆   139.4±13.5◆
M-CSF   12   121±12.6   45.2±4.8*     78±7.5◆   118.7±11.1◆
(*)与完整动物相比差异显著；(◆)与服用常用盐水的照射动物对照组相比差异显著(p＜0.05)。
表14显示细胞因子增生作用的GSSG·Pt合成物的
          免疫调节作用的分子机理
试验条件 细胞因子含量(ug/毫升) CD25+含量(％) 淋巴细胞细胞溶质蛋白质的酪氨酸磷酸化量(脉冲/分钟)
IL-1 IL-6 TNF-α IFN-γ
1  2  3  4  5  6  7
0(零点作为对照) 45±4  120±7  90±7  90±6  3.7±0.9 6640±270
10 50±6  126±9  89±4  101±9  3.6±0.5 19240±360*
30 48±7  128±6  93±6  102±8  3.8±0.4 48960±620*
1小时 52±6  142±11  108±6  134±6  3.9±0.5 22350±370*
6小时 174±17*  392±12  402±8*  214±22*  4.1±0.4 11210±260*
12小时 275±39*  2132±132*  1525±163*  514±56*  5.9±0.5* 8420±170
24小时 251±23*  1621±36*  1021±56*  496±36*  17.6±2.3* 6780±420
48小时 189±17*  1241±12*  893±43*  247±21  20.5±4.3* 6320±210
注：(1)临时点表现从以100μg/毫升浓度注入GSSG·Pt合成物时刻起的间隔特性。
(2)按照零点作为对照量符号*指变化的可靠性(p＜0.01)。
表15在环磷酰胺诱导情况下，GSSG·Pt合成物盐对CBA
鼠的携带IL-2受体的淋巴细胞与总淋巴细胞量间分百分
             比和对酪氨酸磷酸化量的影响
    测试物质   携带IL-2受体淋巴细胞的含量(％)   酪氨酸的磷酸化量(脉冲、分钟)
  Na--GSSG·Pt     16.8±1.1*     28980±420*
  Li--GSSG·Pt     20.2±1.9*     34550±790*
  Mg-GSSG·Pt     18.6±0.8*     29800±880*
  常用盐水(对照)     4.3±1.3     11710±340
*P＜0.05相对于从常用盐水应用中获得的数据计算p值。
表16在患有胃癌，腹膜转移，腹水和脾肿大的患者中GSSG对
           血液和免疫指数和细胞因子量的影响
参数 治疗前 治疗开始后2个月
血液学
红细胞，1012/升 3.2  3.7
血色素，克/升 112  121
血小板，109/升 205  195
白细胞，109/升 12.4  8.9
嗜中性粒细胞(伤口)，％ 12  8
嗜中性粒细胞(片段)，％ 54  44
嗜曙红细胞，％ 5  4
淋巴细胞，％ 21  36
单细胞，％ 8  7
ESR，mm/小时 54  15
生物化学
总量蛋白质，克/升 62  76
清蛋白，％ 26  42
α1-球蛋白，％ 3  7
α2-球蛋白，％ 14  12
β-球蛋白，％ 7  10
γ-球蛋白，％ 50  26
A/G比率 0.35  0.72
尿素，毫摩尔/升 6.6  6.1
肌氨酸酐，毫摩尔/升 0.11  0.09
胆红素，mcmol/升 40.0  32.4
缀合胆红素，μmol/升 31.0  21.4
凝血素指数，％ 75  79
葡萄糖，毫摩尔/升 5.9  5.3
SGOT，毫摩尔/小时/升 4.8  1.21
SGPT，毫摩尔/小时/升 3.8  1.21
免疫学
淋巴细胞，106/升 260.4  1204
辅助性T细胞(CD4+)，106/升 132.8  524
抑制性T细胞(CD8+)，106/升 13  374
(CD4+)/(CD8+) 10.2  1.4
NK-细胞(CD16+)，106/升  26  224
B-淋巴细胞(CD20+)  26  152
携带IL-2受体细胞(CD25+)，106/升  26.8  398
携带HLA11-受体细胞，106/升  13  158
IgA，g/L  3.2  2.38
IgG，g/L  21.82  14.34
IgM，g/L  3.6  0.58
细胞因子状况
IL-2，pg/ml  145  367
IL-1β，pg/ml  92  527
IL-6，pg/ml  118  506
IFN-γ，pg/ml  105  624
TNF-α，pg/ml  183  507
GM-CSF，集落/105个细胞  43.5  108
表17 在患有胃癌，腹膜转移，腹水和脾肿大的患者中GSSG·
        Pt对血液和免疫指数和细胞因子量的影响
参数 治疗前 治疗开始后2个月
血液学
红细胞，1012/升 3.1  4.4
血色素，克/升 110  135
血小板，109/升 215  275
白细胞，109/升 12.2  8.1
嗜中性粒细胞(伤口)，％ 11  2
嗜中性粒细胞(片段)，％ 57  47
嗜曙红细胞，％ 4  3
淋巴细胞，％ 22  39
单细胞，％ 6  9
ESR，mm/小时 54  15
生物化学
总量蛋白质，克/升 64  82
清蛋白，％ 21  50
α1-球蛋白，％ 3  11
α2-球蛋白，％ 15  7
β-球蛋白，％ 6  13
γ-球蛋白，％ 50  19
A/G比率 0.26  1.0
尿素，毫摩尔/升 6.5  7.4
肌氨酸酐，毫摩尔/升  0.10  0.82
胆红素，mcmol/升  36.0  20.1
缀合胆红素，μmol/升  28.7  14.4
凝血素指数，％  73  95
葡萄糖，毫摩尔/升  6.1  4.2
SGOT，毫摩尔/小时/ 升  3.8  0.21
SGPT，毫摩尔/小时/升  3.2  0.17
免疫学
淋巴细胞，106/升  476.2  3320
辅助性T细胞(CD4+)，106/升  157.2  1454
抑制性T细胞(CD8+)，106/升  15.1  908
(CD4+)/(CD8+)  10.4  1.6
NK-细胞(CD16+)，106/升  39  776
B-淋巴细胞(CD20+)  44  398
携带IL-2受体细胞(CD25+)，106/升  42  2000
携带HLA11-受体细胞，106/升  45  754
IgA，g/L  3.0  2.42
IgG，g/L  24.7  13.2
IgM，g/L  2.8  0.4
细胞因子状况
IL-2，pg/ml  214  1237
IL-1β，pg/ml  115  1113
IL-3，pg/ml  87  589
 IL-4，pg/ml 230  108
 IL-6，pg/ml 215  1553
 IL-8，pg/ml 136  157
 IL-10，pg/ml 432  116
 IL-12，pg/ml 89  626
 IFN-α，pg/ml 86.4  962
 IFN-γ，pg/ml 129  919
 TNF-α，pg/ml 202  1080
 TNF-γ，pg/ml 163  745
 GM-CSF，集落/105个细胞 45.3  213
 G-CSG，集落/105个细胞 32.7  174
 M-CSF，集落/105个细胞 25.6  146
表18  在患有肺癌并发肝转移的患者中GSSG对血液，
    生物化学，免疫指数发展和细胞因子含量的影响
指数 治疗前 治疗后3个月
血液学
红细胞，1012/升  3.2  3.9
血色素，克/升  91  118
伤口嗜中性粒细胞，％  19.6  6
片段嗜中性粒细胞，％  39  47
白细胞，109/升  12.9  9.1
淋巴细胞，％  15  39
ESR，mm/小时  65  27
生物化学
ALT(毫摩尔/小时升)  0.7  0.59
AST(毫摩尔/小时升)  1.8  0.5
胆红素，总量(μm/升)  17.4  7.0
尿素，毫摩尔/升  8.4  4.4
肌氨酸酐，毫摩尔/升  0.11  0.066
免疫学
辅助性T细胞(CD4+)，106/升  325  692
抑制性T细胞(CD8+)，106/升  112  320
NK-细胞(CD16+)，106/升  138  194
B-淋巴细胞(CD20+)  192  260
携带IL-2受体细胞(CD25+)，106/升  141  236
细胞因子状况
IL-2，pg/ml  159  360
IL-1β，pg/ml  120  375
IFN-γ，pg/ml  198  213
TNF-α，pg/ml  535  822
表19在患有肺癌并发肝转移的患者中GSSG对血液，生物
    化学，免疫指数发展和细胞因子含量的影响
指数 治疗前 治疗后3个月
血液学
红细胞，1012/升 2.7  4.2
血色素，克/升 62  141
血小板，109/升 336  302
伤口嗜中性粒细胞，％ 14.8  8.9
片段嗜中性粒细胞，％ 20.5  2
白细胞，109/升 42  59
淋巴细胞，％ 18.5  36
ESR，mm/小时 43  13
生物化学
ALT(毫摩尔/小时升) 1.4  0.16
AST(毫摩尔/小时升) 1.0  0.1
胆红素，总量(μm/升) 24.0  6.2
尿素，毫摩尔/升 5.0  4.0
肌氨酸酐，毫摩尔/升 110  100
免疫学
T-淋巴细胞(CD3+)，％ 41  57
T-淋巴细胞(CD3+)，106/升 1148  1824
辅助性T细胞(CD4+)，％ 13  26
辅助性T细胞(CD4+)，106/升  364  532
抑制性T细胞(CD8+)，％  14  16
抑制性T细胞(CD8+)，106/升  292  412
(CD4+)/(CD8+)  0.93  1.6
NK-细胞(CD16+)，106/升  98  454
携带IL-2受体细胞(CD25+)，106/升  120  460
B-淋巴细胞(CD72+)，％  7  13
B-淋巴细胞(CD72+)，106/升  196  416
细胞因子状况
IL-1β，pg/ml  220  413
IL-2，pg/ml  150  492
IL-4，pg/ml  230  184
IL-6，pg/ml  173  354
IL-10，pg/ml  918  626
IFN-α，pg/ml  284  383
IFN-γ，pg/ml  217  584
TNF-α，pg/ml  168  835
表20在患有慢性HBV(病毒性肝炎B)的患者中GSSG对血液，生物化学，血清，免疫指数和细胞因子含量的变化的影响
参数 治疗前 治疗后1个月
血液学
红细胞，1012/升 4.1  4.3
血色素，克/升 100  115
白细胞，109/升 9.9  6.2
淋巴细胞，％ 16  25
伤口嗜中性粒细胞，％ 8  3
片段嗜中性粒细胞，％ 65  62
单细胞，％ 9  7
嗜曙红细胞，％ 2  3
ESR，mm/小时 35  17
血液生物化学
ALT(毫摩尔/小时升) 5.4  2.2
胆红素-总量(μm/升) 34.6  26.0
血清学
HBs Ag(ng/毫升) 183  178
抗HBcor IgG +++  +++
抗HBcor IgM -  -
PCR HBV +  -
抗HBs Ag ＜10U/ml  ＜10U/ml
免疫学
 CD4+，106/L  325  692
 CD8+，106/L  112  320
 CD16+，106/L  138  94
 CD72+，106/L  192  160
 CD95+，(Fas AG)，％  10  21
 细胞因子状况
 IL-1β，pg/ml  187  97
 IL-2，pg/ml  138  79
 IFN-γ，pg/ml  283  252
表21在患有慢性HBV(病毒性肝炎B)的患者中GSSG·Pt对血液，生物化学，血清，免疫指数和细胞因子含量的变化的影响
参数 治疗前 治疗后1个月
血液学
红细胞，1012/升 3.8  4.5
血色素，克/升 105  130
白细胞，109/升 10.5  5.6
淋巴细胞，％ 19  28
伤口嗜中性粒细胞，％ 10  3
片段嗜中性粒细胞，％ 42  64
单细胞，％ 22  3
嗜曙红细胞，％ 7  2
ESR，mm/小时 42  11
血液生物化学
ALT(毫摩尔/小时升)  6.2  0.8
胆红素-总量(μm/升)  78.3  12.0
血清学
HBs Ag(ng/毫升)  198  69
抗HBcor IgG  +++  +++
抗HBcor IgM  -  -
PCR HBV  +  -
抗HBs Ag  ＜10U/ml  ＜10U/ml
免疫学
CD4+，106/L  306  785
CD8+，106/L  121  528
CD16+，106/L  143  85
CD72+，106/L  260  144
CD95+，(Fas AG)，％  7  75
细胞因子状况
IL-1β，pg/ml  195  76
IL-2，pg/ml  156  59
IL-4，pg/ml  1550  300
IL-6，pg/ml  124  323
IL-10，pg/ml  1362  686
IFN-γ，pg/ml  275  192
TNF-α，pg/ml  720  184
表22  患有急性病毒性肝炎B的患者用GSSG·Pt药物治疗后
      和前血液，血清和生物化学参数的变化
参数 治疗前 治疗后 治疗后1个月
血液学
红细胞，1012/升 3.9  4.1  4.2
血色素，克/升 116  125  134
白细胞，109/升 4.5  4.7  4.6
淋巴细胞，％ 46  38  35
伤口嗜中性粒细胞，％ 6  6  5
片段嗜中性粒细胞，％ 42  51  58
单细胞，％ 3  2  1
血小板，千×109/升 120  240  236
嗜曙红细胞，％ 3  3  1
血清学
HBs Ag(ng/ml) 129  117  -
HBcor lgG +++  +++  +++
HBcor lgM +  -  -
PCR HBV +  +  -
抗HBs Ag 10U/ml  10U/ml  10U/ml
PCR HDV +  +  -
血液生物化学
胆红素(μm/升) 19.0  13.0  12.0
ALT(毫摩尔/小时升) 2.8  0.09  0.38
表23患有急性病毒性肝炎B患者用GSSG·Pt药物
            治疗时，患者免疫学状况
    指数     治疗前     治疗后
    CD4+     680     504.5
    CD8+     467     560.7
    CD4+/L CD8+     1.     0.93
    CD4+CD8+     363     256
    CD16+     595.7     378.4
    CD72+     483.4     485.9
    CIC     112.85     93.2
    HLADR     513     467
    FasAg(CD95+)，％     1.3     23
表24患有急性病毒性肝炎B患者用GSSG·Pt
    药物治疗时，患者细胞因子状况
    指数     治疗前     治疗后
    IL-1β     296.5     98.5
    IL-2     121     92
    IL-6     189     260
    IL-10     1001     226
    IFN-γ     350.9     108
    IL-4     1650     450
    TNF-α     1073     158
表25在患有慢性病毒性肝炎C患者中使用GSSG·Pt药物治疗
    前和后，血液，血清和生物化学参数的变化
参数 治疗前 治疗后 治疗后1个月 治疗后3个月
血液学
红细胞，1012/升 4.1  4.0  4.4  4.6
血色素，克/升 120  140  136  148
白细胞，109/升 8.9  6.7  5.7  5.8
淋巴细胞，％ 30  47  46  17
伤口嗜中性粒细胞，％ 5  2  1  2
片段嗜中性粒细胞，％ 52  41  38  68
单细胞，％ 10  8  11  12
血小板，千×109/升 240  280  215  265
嗜曙红细胞，％ 3  2  4  1
血清学
HBs Ag(ng/ml) -  -  -  -
抗HBcor IgG +++  +++  +++  +++
H抗Bcor IgM -  -  -  -
PCR HBV +  -  -  -
抗HBs Ag 10U/ml  10U/ml  75U/ml  75U/ml
抗HCV IgG +++cor  +++cor  +++cor++ns  +++cor++ns
血液生物化学
胆红素(μm/升) 34.0  22.0  24.0  18.0
ALT(毫摩尔/小时升) 1.8  0.52  0.18  0.3
表26患有慢性病毒性肝炎C的患者在用GSSG·Pt
    药物治疗后和前，患者的免疫状况
    指数     治疗前     治疗后
    CD4+     519     679
    CD8+     541     450
    CD4+/L CD8+     1     1.23
    CD4+CD8+     363     2568
    CD16+     573.7     358
    CD72+     676     459
    CIC     180.7     92
    HLADR     715     424
    CD95+(FasAg)，％     5     45
表27患有慢性病毒性肝炎C的患者在用GSSG·Pt
    药物治疗后，患者细胞因子状况
    指数   治疗前(pg/毫升)   治疗后(pg/毫升)
    IL-1β     239.5     108.3
    IL-2     128     88
    IL-6     156     250
    IL-10     1133     887
    IFN-γ     307.9     280
    IL-4     1800     600
    TNF-α     976     358
表28体外48小时温育后GSSG和GSSG·Pt对正常淋巴
    细胞量的作用结果(M±m)(p＜0.05)
测试物质(100μg/毫升浓度) 细胞状况 24小时，×103  48小时，×103
对照** 细胞总数死亡细胞-％ 264±307.0±1.2  285±3612.0±1.4
GSSG 细胞总数死亡细胞-％ 265±348.0±1.5  280±3813.0±1.3
GSSG·Pt 细胞总数死亡细胞-％ 269±326.0±1.1  287±3512.0±1.6
*-初始细胞量-250,000/毫升
**-没有药物在加入10％胎牛血清的RPMI 1640中温育
表29用GSSG和GSSG·Pt治疗后48小时期间HL-60
    细胞的生长发育(M±m)(p＜0.05)
测试物质(100μg/毫升浓度) 细胞状况 24小时，×103 48小时，×103
对照** 细胞总数死亡细胞-％ 800±303.0±1.2 2785±3616.0±1.4
GSSG 细胞总数死亡细胞-％ 515±5427.0±3.3** 780±3853±6.3**
GSSG·Pt 细胞总数死亡细胞-％ 360±3287.0±8.5**x 283±35100**x
*-初始细胞量-250,000/毫升
**-与对照物相比差异显著-GSSG(p＜0.05)
**-没有药物在加入10％胎牛血清的RPMI 1640中温育
表30体外48小时温育期间GSSG·Pt对正常淋巴细胞量
             的影响(M±m)(p＜0.05)
GSSG·PtUg/毫升 细胞状况 24小时，×103  48小时，×103
对照xx 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 264±307.0±1.2-  285±3612.0±1.4-
10 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 266±287.5±1.5-  285±3411.0±2.0-
100 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 269±326.0±1.1-  287±3512.0±1.6-
*-初始细胞量-250,000/毫升
xx-没有药物在加入10％胎牛血清的RPMI 1640中温育
表31用GSSG·Pt治疗后48小时温育期间HL-60细胞
    生长和细胞程序死亡发展(M±m)(p＜0.05)
GSSG·Pt浓度Ug/毫升 细胞状况 24小时，×103 48小时，×103
对照xx 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 800±303.0±1.2- 2785±36.16.0±1.4-+
10 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 611±5226.0±4.2**+ 778±3549±5.0**+
100 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 360±3287.0±8.5**x+ 283±35100**x+
*-初始细胞量-250,000/毫升**-与对照物相比差异显著-GSSG(p＜0.05)xx-没有药物在加入10％胎牛血清的RPMI 1640中温育
表32用GSSG·Pt治疗后48小时温育期间C-8细胞
    生长和细胞程序死亡发展(M±m)(p＜0.05)
GSSG·Pt浓度Ug/毫升 细胞状况 24小时，×103  48小时，×103
对照xx 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 109.0±4.01.5±0.5-  188±5.56.0±1.5-
10 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 54.4±3.832.0±4.0**+  59.7±3.552±6.0**+
100 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 32.6±3.376.3±7.8**x+  22.1±2.8100**x+
*-初始细胞量-50,000/毫升
**-与对照物相比差异显著-GSSG(p＜0.05)
xx-没有药物在加入10％胎牛血清的RPMI 1640中温育
表33用GSSG·Pt治疗后48小时温育期间A-4细胞生长
    和细胞程序死亡发展(M±m)(p＜0.05)
GSSG·Pt浓度Ug/毫升 细胞状况 24小时，×103 48小时，×103
对照xx 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 98.1±5.22.0±0.5- 167±5.84.5±1.5-
 10 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 53.7±4.133.0±3.0**+ 59.7±3.555±5.0**+
100 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 24.7±2.561.6±6.5**x+ 13.7±2.4100**x+
*-初始细胞量-50,000/毫升
**-与对照物相比差异显著-GSSG(p＜0.05)
xx-没有药物在加入10％胎牛血清的RPMI 1640中温育
表34用GSSG·Pt治疗后48小时温育期间C-8细胞生长
    和细胞程序死亡发展(M±m)(p＜0.05)
GSSG·Pt浓度Ug/毫升 细胞状况 24小时，×103 48小时，×103
对照xx 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 109.0±4.01.5±0.5- 188±5.56.0±1.5-
100 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 32.6±3.376.3±7.8**x+ 22.1±2.8100**x+
*-初始细胞量-50,000/毫升
**-与对照物相比差异显著-GSSG(p＜0.05)
xx-没有药物在加入10％胎牛血清的RPMI 1640中温育
表35用GSSG·Pt治疗后48小时温育期间p21(--)细胞
    生长和细胞程序死亡发展(M±m)(p＜0.05)
GSSG·Pt浓度Ug/毫升 细胞状况 24小时，×103  48小时，×103
对照xx 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 109.0±4.30.5±0.5-  191±6.41.5±0.5-
 100 细胞总量死亡细胞-％DNA细胞程序死亡降解 46.7±5.364.5±6.5**x+  31.2±2.578.0±7.3**x+
*-初始细胞量-50,000/毫升
**-与对照物相比差异显著-GSSG(p＜0.05)
**-没有药物在加入10％胎牛血清的RPMI 1640中温育
表36在患有糖尿病患者中与之高度相关的血液葡萄糖和生
        物化学血液指数(r1和r2＞0.85)*
    指数     治疗前     治疗后1个月   治疗后4个月
血液葡萄糖，毫摩尔/升     11.5-19.1     8.2-10.6     4.8-7.6
CAMP/cGMP     7.8     6.5     4.1
TDR(硫醇-二硫化物比率)     1.6     1.3     0.9
*-r1-血液葡萄糖发展和CAMP/cGMP比率变化的相关性比率；r2-血液葡萄糖发展和硫醇-二硫化物比率变化的相关性比率
表37  在患有糖尿病的患者中血液，生物化学和免疫指数
指数 治疗前 治疗后1个月 治疗后4个月
血液学
红细胞，1012/升 3.9  4.1  4.4
血色素，克/升 120  131  143
血小板，109/升 199  211  263
白细胞，109/升 8.1  7.3  6.1
伤口嗜中性粒细胞，％ 5  4  4
片段嗜中性粒细胞，％ 38  53  57
淋巴细胞，％ 52  37  34
单细胞，％ 3  3  4
嗜曙红细胞，％ 2  2  1
ESR，mm/小时 17  13  10
血液生物化学
ALT，μmol/hr.L 0.49  0.37  0.28
AST，μmol/hr.L 0.32  0.36  0.31
蛋白质总量，克/升 75  71  72
胆红素总量，μ摩尔/升 11.2  9.4  8.1
胆固醇总量，μ摩尔/升 8.60  7.52  6.1
甘油三酸酯，μ摩尔/升 4.8  3.9  2.7
尿素，毫摩尔/升 4.7  4.3  3.8
肌氨酸酐，毫摩尔/升 0.146  0.104  0.097
免疫学
B-淋巴细胞(CD20+)，106/升 486  409  391
辅助性T细胞(CD4+)，106/升 1432  1109  932
抑制性T细胞(CD4+)，106/升 1104  969  710
CD25+，106/升 463  537  499
循环免疫复合物，U 221  156  102
表38剂量为5毫克/公斤的GSSG·Pt和GSSG·Pd对
        兔热病O-抗原的抗体发展的影响
    组 每组动物数 血清转化频率(％) 抗体滴定度(IU)     P
 GSSG·Pt     12     80     1∶80(1∶20-1∶80) ＜0.05
 GSSG·Pd     15     93     1∶80(1∶20-1∶160) ＜0.05
 对照组     15     66     1∶20(1∶5-1∶20)
表39剂量为5毫克/公斤的GSSG·Pt和GSSG·Pd对抗
    兔热病O-抗原的DTHR(迟发型超敏反应)的影响
    组   每组动物数   正向反应频率(％)   DTH指数
  GSSG·Pt     11     73     4.18*
  GSSG·Pd     10     80     6.5*
  对照组     10     50     0.7
注：*P＜0.05
表40剂量为5毫克/公斤的GSSG·Pt和GSSG·Pd对
       S.Typhi的O-抗原的抗体发展的影响
    组 每组动物数   血清转化频率(％)   抗体滴定度(IU)     P
GSSG·Pt     14     100   1∶160(1∶160-1∶320)     ＜0.05
GSSG·Pd     15     93   1∶80(1∶40-1∶160)     ＜0.05
 对照组     15     66   1∶20(1∶10-1∶40)
表41  剂量为5毫克/公斤的GSSG·Pt和GSSG·Pd对抗
S.Typhi的O-抗原的DTHR(迟发型超敏反应)的影响
    组   每组动物数   正向反应频率(％)     DTH指数
  GSSG·Pt     12     100     21.17*
  GSSG·Pd     10     90     18.42*
  对照组     12     50     12.8
注：*P＜0.05

Claims (121)

1.一种合成物，包括比率为约3000∶1到约1∶1之间的氧化型谷胱甘肽基化合物和金属物料，其中金属物料包括从含有铂和钯的组中选取的金属。
2.依据权利要求1的合成物，其中合成物包括比率为约1000∶1到约1∶1之间的氧化型谷胱甘肽基化合物和金属物料。
3.依据权利要求2的合成物，其中合成物包括比率为约1000∶1到约10∶1之间的氧化型谷胱甘肽基化合物和金属物料。
4.依据权利要求2的合成物，其中合成物包括比率为约1000∶1到约100∶1之间的氧化型谷胱甘肽基化合物和金属物料。
5.依据权利要求1的合成物，其中金属是是铂。
6.依据权利要求3的合成物，其中铂物料从下列组中选取的，包括铂盐，配位化合物和有机金属化合物。
7.依据权利要求6的合成物，其中铂物料是铂配位化合物。
8.依据权利要求7的合成物，其中配位化合物是顺式-铂。
9.依据权利要求1的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物
具有下列结构式：
Figure A9981338800031
其中A，B，D，E，G和H可以是相同的或是不同的，每个是从包括有机单元和有机单元的盐的组中选取的。
10.依据权利要求9的合成物，其中A，B，D，E，G和H可以是相同的或是不同的，每个包括从下列单元组中选取的单元，包括氨基基团，羧基基团和酰胺。
11.依据权利要求10的合成物，其中A，B，D，E，G和H中的任何两个通过至少一个共价键彼此键合。
12.依据权利要求11的合成物，其中A，B，D，E，G和H中的任何两个通过酰胺键彼此键合。
13.依据权利要求10的合成物，其中A，B，D，E，G和H可以是相同的或是不同的，每个包括一个氨基酸。
14.依据权利要求10的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物是氧化型谷胱甘肽，其中A和E都是-CO2H，B和D都是-NH2，G和H都是-CO2M，M是抗衡离子。
15.依据权利要求10的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物是S-硫乙胺·谷胱甘肽二硫化物。
16.依据权利要求10的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物是双-[DL-6，8-thioetic acid]·谷胱甘肽二硫化物。
17.依据权利要求10的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物是[β-丙氨酰基-L-组氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物。
18.依据权利要求10的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物是[9-β-D-ribofuranosyl腺嘌呤基1]·谷胱甘肽二硫化物。
19.依据权利要求10的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物是双-[L-2-氨基-4-[甲基硫代]丁酸]·谷胱甘肽二硫化物。
20.依据权利要求10的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物是双-[L-苯基丙氨酰基]谷胱甘肽二硫化物。
21.依据权利要求10的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物具有氧化型谷胱甘肽的酰化的初级谷氨酸氨基基团。
22.依据权利要求21的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物是从下列组中选取的，包括：双-[甲硫氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物；双-[天冬氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物；双-[组氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物；双-[3-碘代-酪氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物；双-[γ-氨基丁酰基]·谷胱甘肽二硫化物；双-[γ-羟基丁酰基]·谷胱甘肽二硫化物；双-[lipoyl]·谷胱甘肽二硫化物；和双-[3，4-二羟基苯丙氨酰基]·谷胱甘肽二硫化物。
23.依据权利要求8的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物含有与从包括杂环碳酸和核苷酸的组中选取的单元键合的酰胺或磷酰胺。
24.依据权利要求23的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物是从下列组中选取的，包括：双-[嘧啶-3-羰基]·谷胱甘肽二硫化物，尿苷-5’  -monophosphatoyl·谷胱甘肽二硫化物，次黄苷-5’-monophosphatoyl·谷胱甘肽二硫化物，folliculyl琥珀酰基·谷胱甘肽二硫化物和丙三醇-1，3-二phosphatyl·谷胱甘肽二硫化物。
25.依据权利要求10的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物是从下列组中选取的，包括四-多巴胺·谷胱甘肽二硫化物和茶碱·谷胱甘肽二硫化物。
26.依据权利要求1的合成物，其中氧化型谷胱甘肽基化合物与金属物料化学上相互作用。
27.依据权利要求26的合成物，其中合成物具有下列结构式：
28.一种稳定氧化型谷胱甘肽基化合物的二硫键的方法，包括将氧化型谷胱甘肽基化合物与金属物料相互作用，金属物料包括从含有铂和钯的组中选取的金属。
29.依据权利要求28的方法，其中金属是铂。
30.依据权利要求29的方法，其中铂物料以相对于氧化型谷胱甘肽基化合物约0.0003当量到约1当量之间的量存在。
31.依据权利要求29的方法，其中铂物料以相对于氧化型谷胱甘肽基化合物约0.001当量到约0.01当量之间的量存在。
32.依据权利要求29的方法，其中铂物料以相对于氧化型谷胱甘肽基化合物约0.001当量到约0.1当量之间的量存在。
33.依据权利要求29的方法，其中铂物料以相对于氧化型谷胱甘肽基化合物约0.001当量到约1当量之间的量存在。
34.依据权利要求29的方法，其中铂物料从下列组中选取的，包括铂盐，配位化合物和有机金属化合物。
35.依据权利要求29的方法，其中铂物料是顺式-铂。
36.依据权利要求28的方法，其中氧化型谷胱甘肽基化合物具
有下列结构式：
其中A，B，D，E，G和H可以是相同的或是不同的，每个是从包括有机单元和有机单元的盐的组中选取的。
37.依据权利要求28的方法，其中相互作用包括：提供谷胱甘肽三肽基化合物；将谷胱甘肽三肽钠盐与氧化剂和从包括铂和钯的组中选取的金属物相互作用反应，获得三肽二聚物，这是一种氧化型谷胱甘肽的结构类似物，就是说，是具有稳定二硫键的六肽。
38.依据权利要求37的方法，其中氧化剂是从包括氧和过氧化氢的组中选取的。
39.依据权利要求38的方法，其中氧化剂是过氧化氢。
40.依据权利要求39的方法，其中反应步骤包括将1当量的谷胱甘肽基化合物与少于约1当量的过氧化氢和在约0.0003当量到约1当量之间的铂物料反应。
41.依据权利要求39的方法，其中反应步骤包括将将1当量的谷胱甘肽基化合物与少于约1当量的过氧化氢和在约0.001当量到约0.1当量之间的铂物料反应。
42.依据权利要求39的方法，其中反应步骤包括将将1当量的谷胱甘肽基化合物与少于约1当量的过氧化氢和在约0.001量到约0.01当量之间的铂物料反应。
43.依据权利要求40的方法，其中反应步骤包括将将1当量的谷胱甘肽基化合物与少于约1当量的过氧化氢和在约0.001当量到约1当量之间的铂物料反应。
44.依据权利要求40的方法，其中反应步骤包括将将1当量的谷胱甘肽基化合物与约0.9当量的过氧化氢和在约0.0003当量到约1当量之间的铂物料反应。
45.依据权利要求40的方法，其中反应步骤包括将将1当量的谷胱甘肽基化合物与约0.9当量的过氧化氢和在约0.001当量到约0.1当量之间的铂物料反应。
46.依据权利要求40的方法，其中反应步骤包括将将1当量的谷胱甘肽基化合物与约0.9当量的过氧化氢和在约0.001当量到约0.01当量之间的铂物料反应。
47.依据权利要求44的方法，其中反应步骤包括将将1当量的谷胱甘肽基化合物与约0.9当量的过氧化氢和在约0.001当量到约1当量之间的铂物料反应。
48.依据权利要求28的方法，其中相互作用包括在约1当量的氧化型谷胱甘肽基化合物中加入约0.0003当量到约1当量之间的铂物料。
49.依据权利要求28的方法，其中氧化型谷胱甘肽基化合物是从包括碱金属盐，碱土金属盐和过度金属盐的组中选取的一种盐。
50.依据权利要求49的方法，其中氧化型谷胱甘肽基化合物是从下列组中选取的一种盐，包括锂盐，钠盐，钾盐，镁盐，钙盐，钒盐，锰盐，铁盐，钼盐，辛盐和银盐。
51.依据权利要求37和50的方法，其中从包括碱金属盐，碱土金属盐和过度金属盐的组中选取的氧化型谷胱甘肽基盐是获得的，即是合成的。
52.依据权利要求28的方法，其中氧化型谷胱甘肽基化合物是含氟盐。
53.一种刺激内源产生细胞因子和造血因子的方法，包括给需要刺激产生细胞因子或造血因子或两者的哺乳动物体内引入有效量的合成物，包括比率在约3000∶1到约1∶1之间的氧化型谷胱甘肽基化合物和金属物料，其中金属物料包括从含有铂和钯的组中选取的金属，经一段时间获得治疗作用。
54.依据权利要求53的方法，其中比率在约1000∶1到约1∶1之间。
55.依据权利要求53的方法，其中比率在约1000∶1到约10∶1之间。
56.依据权利要求53的方法，其中比率在约1000∶1到约100∶1之间。
57.依据权利要求53的方法，其中金属物料是铂物料。
58.依据权利要求54的方法，其中铂物料是顺式-铂。
59.依据权利要求53的方法，其中合成物是口服的。
60.依据权利要求53的方法，其中疾病是从下列疾病组中选取的，包括肿瘤疾病，感染性疾病，免疫疾病，缺血性疾病，神经退行性变疾病，新陈代谢疾病，内分泌疾病和其他疾病。
61.依据权利要求60的方法，其中肿瘤疾病是从下列疾病组中选取的，包括肺癌，恶性黑素瘤，脑肿瘤，结肠直肠癌，乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，急性成淋巴细胞白血性增生和急性成骨髓细胞白血性增生。
62.依据权利要求60的方法，其中感染性疾病是从下列疾病组中选取的，包括肺结核，病毒性肝炎B，病毒性肝炎C，混合感染(HBV和BCV)，疱疹，脑膜炎(脓毒症)，腹膜炎，急性胰腺炎和化脓性手术后后遗症。
63.依据权利要求60的方法，其中免疫疾病是从下列疾病组中选取的，包括AIDS，感染性源的免疫抑制，放射性源的免疫抑制，毒性源的免疫抑制，血管球性肾炎，风湿性关节炎，胶原性疾病，系统性红斑狼疮和过敏病况。
64.依据权利要求60的方法，其中缺血性疾病是从下列疾病组中选取的，包括缺血性脑病况和缺血性心脏病。
65.依据权利要求60的方法，其中神经退行性变疾病是从下列疾病组中选取的，包括Alzheimer症，Parkinson症，遗传性(Huntington症)舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，神经-AIDS，脱髓鞘症。
66.依据权利要求60的方法，其中神经退行性变疾病是从下列疾病组中选取的神经行为疾病，包括麻醉剂戒瘾，脑组织氧，燥狂-抑郁精神病和精神分裂症。
67.依据权利要求60的方法，其中新陈代谢疾病是动脉硬化症。
68.依据权利要求60的方法，其中内分泌疾病与下丘脑-垂体
-卵巢功能病变有关。
69.依据权利要求53的方法，其中治疗作用包括从下列组中选取的过程，包括调节正常细胞的增殖，调节正常细胞的分化和诱导转化细胞的细胞程序死亡。
70.依据权利要求53的方法，其中合成物服用剂量在约0.1毫克/公斤体重到约1.0毫克/公斤体重之间。
71.依据权利要求53的方法，其中合成物服用剂量在约1毫克/平方米体表面积到约100毫克/平方米体表面积之间。
72.依据权利要求53的方法，其中合成物以从下列组中选取的溶液形式服用，包括吸入溶液，局部用注入液，眼滴液，鼻内注入液，表皮涂剂药膏，静脉内溶液，注射液，和栓剂。
73.依据权利要求71的方法，其中溶液含有浓度从约1％到约10％的合成物。
74.依据权利要求53的方法，其中合成物以可注射形式服用。
75.依据权利要求73的方法，其中可注射形式包括溶液中合成物浓度在约0.01％到3％之间。
76.依据权利要求73的方法，其中合成物服用剂量在约0.01毫克/公斤体重到约1.0毫克/公斤体重之间。
77.依据权利要求73的方法，其中合成物服用剂量在约1毫克/平方米体表面积到约100毫克/平方米体表面积之间。
78.一种增强并延长氧化型谷胱甘肽基化合物刺激内源产生细胞因子和造血因子的能力的方法，所说的方法包括以比率在约3000∶1到约1∶1之间将氧化型谷胱甘肽基化合物与金属物料相互作用，其中金属物料包括从含有铂和钯的组中选取的金属。
79.依据权利要求53的方法，其中所说的细胞是哺乳动物体内的细胞，所说的合成物至少一天至少一天一次以从约0.01毫克/公斤体重到约1.0毫克/公斤体重的量引入到所说的身体中。
80.依据权利要求53的方法，其中所说的细胞是哺乳动物体内的细胞，所说的合成物以从约1.0毫克/平方米局部区域面积到约100毫克/平方米局部区域面积的量局部引入到局部区域。
81.一种治疗患有疾病的受试体的方法，包括：给需要这种治疗的受试体服用有效量的合成物以刺激内源产生细胞因子和/或造血因子或两者，以获得治疗作用，合成物包括比率在约3000∶1到约1∶1之间的氧化型谷胱甘肽和金属物料，其中金属物料包括从含有铂和钯的组中选取的金属。
82.依据权利要求53的方法，其中比率在约1000∶1到约1∶1之间。
83.依据权利要求53的方法，其中比率在约1000∶1到约10∶1之间。
84.依据权利要求53的方法，其中比率在约1000∶1到约100∶1之间。
85.调节内源产生细胞因子和造血因子和/或再生细胞因子作用的医疗试剂，提供在正常细胞，肿瘤细胞和/或转化细胞中新陈代谢，增殖，分化和细胞程序死亡的过程调节，含有有效量的依据权利要求1-27的合成物作为活性成分。
86.依据权利要求85的医疗试剂，设计用来治疗肿瘤疾病，感染性疾病，免疫疾病，血液疾病，缺血性疾病，神经退行性变疾病，新陈代谢病变和内分泌疾病。
87.依据权利要求85-86的试剂，包括含有GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗肺癌。
88.依据权利要求85-86的试剂，包括含有双-[3-碘代-酪氨酰基]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗恶性黑素瘤。
89.依据权利要求85-86的试剂，包括含有双-[多巴胺]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗脑肿瘤。
90.依据权利要求85-86的试剂，包括含有双-[半胱胺]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗结肠直肠癌。
91.依据权利要求85-86的试剂，包括含有半胱胺-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗乳腺癌。
92.依据权利要求85-86的试剂，包括含有GSSG·Pt二锌盐的衍生合成物，设计用来治疗前列腺癌。
93.依据权利要求85-86的试剂，包括含有茶碱-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗卵巢癌。
94.依据权利要求85-86的试剂，包括含有GSSG·Pt锂盐的衍生合成物，设计用来治疗急性成淋巴细胞白血性增生。
95.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有GSSG·Pt二锂盐和半胱胺-GSSG·Pt和它们的组合的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗急性成脊髓细胞白血性增生。
96.依据权利要求85-86的试剂，包括含有双-[组氨酰基]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗肺结核。
97.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有GSSG·Pt和次黄苷-5-monophosphatyl-GSSG·Pt的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗从包括病毒性肝炎B，病毒性肝炎C，和它们的混合感染的组中选取的疾病。
98.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有GSSG·Pt和次黄苷-5-monophosphatyl-GSSG·Pt的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗疱疹。
99.依据权利要求85-86的试剂，包括含有四-多巴胺-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗从包括脑膜炎，脓毒症的组中选取的疾病。
100.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有GSSG·Pt和四-多巴胺-GSSG·Pt的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗腹膜炎。
101.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有抗原-GSSG·Pt和/或抗体-GSSG·Pt的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗病毒源引起的特别危险的感染，具体地是Rift Valley热和细菌源引起的特别危险的感染，具体地是兔热病。
102.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有GSSG·Pt和次黄苷-5-monophosphatyl-GSSG·Pt和它们的组合的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗急性胰腺炎。
103.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有GSSG·Pt和次黄苷-5-monophosphatyl-GSSG·Pt和它们的组合的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗化脓性手术后后遗症。
104.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有GSSG·Pt和尿苷-[5-monophosphatyl]-GSSG·Pt和它们的组合的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗AIDS。
105.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有GSSG·Pt和尿苷-[5-monophosphatyl]-GSSG·Pt和它们的组合的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗感染性源的免疫抑制。
106.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有GSSG·Pt和GSSG·Pt锂盐和它们的组合的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗血管球性肾炎。
107.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有GSSG·Pt和GSSG·Pt锂盐和它们的组合的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗风湿性关节炎。
108.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有GSSG·Pt和GSSG·Pt锂盐和它们的组合的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗胶原性疾病。
109.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有GSSG·Pt和GSSG·Pt锂盐和它们的组合的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗系统性红斑狼疮。
110.依据权利要求85-86的试剂，包括从含有GSSG·Pt和二氢氟化物-GSSG·Pt和它们的组合的组中选取的衍生合成物，设计用来治疗遗传性过敏症形式的过敏病况。
111.依据权利要求85-86的试剂，包括GSSG·Pt合成物的钒盐，设计用来治疗糖尿病-I类。
112.依据权利要求85-86的试剂，包括含有双-[lipoyl]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗糖尿病-II类。
113.依据权利要求85-86的试剂，包括含有双-[苯基丙氨酰基]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗缺血性脑病况。
114.依据权利要求85-86的试剂，包括含有[β-丙氨酰基-组氨酰基]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗缺血性心脏病。
115.依据权利要求85-86的试剂，包括含有丙三醇-[1，3-diphosphatyl]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗主要表现为功能性心肌失调症的缺血性心脏病。
116.依据权利要求85-86的试剂，包括含有双-[3，4-二羟基苯基丙氨酰基]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗神经退行性变疾病。
117.依据权利要求85-86的试剂，包括含有双-[3，4-二羟基苯基丙氨酰基]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗脱髓鞘症。
118.依据权利要求85-86的试剂，包括含有γ-羟基-[丁酰基]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗脑组织缺氧。
119.依据权利要求85-86的试剂，包括含有γ-氨基-[丁酰基]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗燥狂-抑郁性精神病。
120.依据权利要求85-86的试剂，包括含有双-[nicotinoyl]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗表现为在形成脉管动脉硬化脂蛋白平衡中新陈代谢病变的疾病。
121.依据权利要求85-86的试剂，包括含有folliculyl-[琥珀酰基]-GSSG·Pt的衍生合成物，设计用来治疗内分泌疾病。
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