RU2482868C1 - Средство для лечения диабета, фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний - Google Patents
Средство для лечения диабета, фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2482868C1 RU2482868C1 RU2011154539/15A RU2011154539A RU2482868C1 RU 2482868 C1 RU2482868 C1 RU 2482868C1 RU 2011154539/15 A RU2011154539/15 A RU 2011154539/15A RU 2011154539 A RU2011154539 A RU 2011154539A RU 2482868 C1 RU2482868 C1 RU 2482868C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- copper
- palladium
- cysteinyl
- glycine
- glutamyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 32
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims abstract description 32
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims abstract description 13
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- UUDFBRWLHZIIQX-UHFFFAOYSA-M sodium;5-(dithiolan-3-yl)pentanoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 UUDFBRWLHZIIQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- -1 CuCl 2 or CuBr 2 Chemical class 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000598 lipoate effect Effects 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002668 Pd-Cu Inorganic materials 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZIIHZVKHFWOENY-UHFFFAOYSA-N 5,5-dihydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound OC1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O ZIIHZVKHFWOENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010073391 Platelet dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- XPPWAISRWKKERW-UHFFFAOYSA-N copper palladium Chemical compound [Cu].[Pd] XPPWAISRWKKERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005895 oxidative decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000028503 regulation of lipid metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/34—Copper; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой обладающую гипогликемизирующей, гипохолестеринемической, гиполипидемической и (или) антиоксидантной активностью комбинацию бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина в виде динатриевой соли и липоевой кислоты в виде натриевой соли, и координационных соединений, образованных палладием, медью и γ-L-глутамил-L-цистеинил-глицином, где мольное соотношение бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина динатриевая соль: липоат натрия: палладий: медь находится в диапазоне 100-10000:100-10000:1-10:1-10. Изобретение обеспечивает повышение терапевтической эффективности. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 пр., 2 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к бионеорганической химии и медицине, а именно к области получения лекарственных препаратов, и может быть использовано в бионеорганической химии, фармакологии, медицине и ветеринарии.
Предшествующий уровень техники
Повышение терапевтической эффективности биологически активных молекул, востребованных в фармакологических решениях, посредством оптимизации их фармакокинетики и/или фармакодинамики и/или снижения токсичности за счет химической модификации структуры молекулы и/или ее сочетанным использованием с другим химическим соединением или соединениями является одним из направлений создания лекарственных препаратов нового поколения, проявляющих свою активность в физиологически более оптимальных дозах.
Гипогликемизирующий, гипохолестеринемический, гиполипидемический, антиоксидантный фармакологические эффекты тиоктовой кислоты востребованы в лечении метаболического синдрома, сахарного диабета второго типа и их осложнений. Однако достижение необходимого в терапии фармакологического действия сопряжено с необходимостью введения доз тиоктовой кислоты, приводящих к развитию тяжелых побочных эффектов, в числе которых наиболее опасны кратковременная задержка или затруднение дыхания, повышение внутричерепного давления, судороги, дисфункции тромбоцитов.
В этой связи существует необходимость в фармакологическом решении, позволяющем сохранить всю полноту спектра востребованной фармакологической активности тиоктовой кислоты при ее введении в организм человека или другого млекопитающего в физиологически адекватных дозах в составе лекарственной формы энтерального, парентерального и иного возможного способа введения.
Сущность изобретения
Задачей данного изобретения является создание нового средства на основе тиоктовой кислоты, которое могло бы применяться по обычным для тиоктовой кислоты показаниям, и в частности для лечения диабета и родственных заболеваний.
Данная задача решается тем, что предложена комбинация бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина или его соли и липоевой кислоты или ее солей и координационных соединений, образованных палладием, медью и γ-L-глутамил-L-цистеинил-глицином. Указанная комбинация далее обозначается как «средство по изобретению».
Целесообразно, когда в комбинации бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицин представлен в виде натриевой соли, а липоевая кислота представлена в виде натриевой соли.
Мольное соотношение бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина динатриевой соли: липоата натрия: палладия: меди предпочтительно находится в диапазоне 100-10000:100-10000:1-10:1-10, например 1000:1000:1:1.
В качестве источника палладия может быть выбран цис-диаминодихлорпалладий, а в качестве источника меди - медь двухлористая.
Указанная комбинация может применяться в терапии. Она обладает гипогликемизирующей, гипохолестеринемической, гиполипидемической и(или) антиоксидантной активностью.
Предложена также фармацевтическая композиция, содержащая указанную комбинацию и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Такая композиция обладает гипогликемизирующей, гипохолестеринемической, гиполипидемической и(или) антиоксидантной активностью.
Предложен также способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей метаболический синдром, сахарный диабет второго типа и их осложнения, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят указанную комбинацию или фармацевтическую композицию.
Подробное описание изобретения
Средство по изобретению оказывает эффекты, присущее тиоктовой кислоте, при существенно меньших дозах тикотовой кислоты, что дает возможность избежать присущих тиоктовой кислоте побочных эффектов.
Тиоктовая кислота (липоевая кислота, альфа-липоевая кислота) - это 1,2-дитиолан-3-пентановая кислота формулы
Альфа-липоевая кислота (тиоктовая кислота) является веществом, которое эндогенно присутствует в организме, синтезируется в высоких концентрациях клетками, регулирует обмен веществ и выполняет роль коферментов в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот. По характеру биохимического действия близка к витаминам группы В.
Альфа-липоевая кислота участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, влияет на обмен холестерина. Улучшает функции печени (в т.ч. детоксицирующую), защищает ее от действия экзо- и эндогенных повреждающих факторов, оказывает гепатопротективное и дезинтоксикационное действие. Улучшает трофику нейронов. Уменьшает содержание сахара в крови и увеличивает содержание гликогена в печени. Обладает способностью связывать свободные радикалы.
Применяют тиоктовую кислоту при полинейропатии (диабетической, алкогольной), коронарном атеросклерозе, заболеваниях печени (гепатит, цирроза печени), отравлениях.
Известно, что тиоктовая кислота обладает гепатопротективным, дезинтоксикационным, гипохолестеринемическим, гиполипидемическим, антиоксидантным действием.
Как фармацевтический препарат тиоктовая кислота обычно находится в виде амида или натриевой соли.
Глутатион, гамма-глутаминил-цистеинил-глицин, представляет собой трипептид, образованный остатками трех аминокислот: глутаминовой кислоты, цистеина и глицина.
Глутатион содержится во всех живых организмах и имеет важное значение для окислительно-восстановительных реакций в связи со способностью сульфгидрильной группы (SH-) цистеина вступать в обратимую реакцию:
Восстановленный глутатион (GSH) в данном описании обозначен как (γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицин. Окисленная форма глутатиона (GSSG) обозначена как бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицин.
Если не указано иное, под глутатионом в данном описании подразумевается восстановленный глутатион.
Глутатион способен образовывать соли с катионами, в частности Na.
Комбинация по изобретению содержит d-металлы. Источниками d-металлов, палладия и меди могут служить их различные соли, которые при растворении в воде приводят к образованию комплексных соединений. В частности, при внесении в водный раствор простых солей меди(II), таких как CuCl2 или CuBr2, происходит их аквотация, сопровождающаяся последующим гидролизом и образованием в растворе олигоядерных аквагидроксокомплексов меди(II). Палладий также может быть добавлен в виде его подходящих солей, в частности цис-диаминодихлорпалладия.
Химическая реакция получения средства по изобретению GSSGNa2/липоат Na/Pd/Cu=1000/1000/1/1 соответствует уравнению
Получение средства по изобретению может быть реализовано несколькими способами.
Один из вариантов реализации процесса получения средства по изобретению заключается в предварительном получении палладиево-медного катализатора (координационных соединений палладия и меди и γ-L-глутамил-L-цистеинил-глицина) с последующим внесением полученного раствора катализатора в реакционную массу, проведением оксиления, смешиванием полученного раствора с раствором тиоктовой кислоты, фильтрации и лиофилизации.
В другом варианте реализации предложен вариант получения палладиево-медного катализатора in situ, с последующим проведением окисления, смешиванием полученного раствора с раствором тиоктовой кислоты, фильтрации и лиофилизации.
В третьем варианте реализации предложен вариант раздельного получения с введением дополнительной стадии вакуумно-сублимационной сушки (лиофилизации) раствора динатриевой соли бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина (содержащем координационные соединения палладия и меди), последующим растворением полученного лиофилизата, смешиванием с раствором тиоктовой кислоты, фильтрацией и лиофилизацией раствора средства по изобретению.
При каталитическом окислении тиолов RSH одной из наиболее важных функций палладия является образование координационных соединений - продуктов присоединения к иону палладия тиолат-ионов RS- с последующим их окислением и разрушением координационного полиэдра.
Экспериментальные исследования каталитических систем с применением медно-палладиевых катализаторов показывает их значительно большую каталитическую эффективность по сравнению с биядерными тиолатмостиковыми соединениями палладия(II). В отличие от водных растворов окисленного глутатиона GSSG, содержащих тиолатные комплексы меди Cu| k(SR)m, водные растворы, содержащие Pd-Cu катализаторы, по данным 1H ЯМР, ИК спектроскопии и ВЭЖХ устойчивы к процессам разложения.
Исследования показывают, что в Pd-Cu катализаторах соотношения Pd:Cu оптимально лежат в пределах от 1:0.2 до 1:2.
Для процессов мягкого селективного окисления GSH до GSSG можно сделать вывод о том, что биядерные тиолатмостиковые комплексы палладия(II) выполняют основную функцию катализаторов окисления, а тиолатные комплексы меди(I) следует отнести к химическим сайтам, меняющим их каталитическую активность или, говоря иначе, управляющим их каталитической активностью.
Таким образом, сочетание функциональных биядерных палладиевых координационных соединений, например формулы [Pd2 ||(µ-SR)2(NN3)4], с бидентатномостиковой координацией глутатиона с управляющим сайтом типа {Cu| k(SR)m}, образующимся из солей меди CuX2 (где Х=Cl- или Br-), превращающихся в среде тиолов в соответствующие тиолатные производные комплексов меди(I), показывает один из наиболее эффективных подходов к управлению активностью каталитических систем на основе комплексов палладия Pd2 || и Cu|.
Образование комплексного соединения, включающего Cu, Pd и GSH в сопоставимых количествах, обеспечивает биологический эффект предложенной комбинации.
Для получения фармацевтических композиций по изобретению используют фармацевтически приемлемые эксципиенты. В частности, это неорганические или органические носители. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для регулирования осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты и другие необходимые компоненты.
В общем, все продукты и способы по изобретению альтернативно могут включать в себя, состоять или по существу состоять из любых подходящих компонентов и стадий, раскрытых в данном описании или известных специалисту из уровня техники, и такие продукты или способы по изобретению могут дополнительно или альтернативно исключать какой-либо компонент, или стадию, или объект, который использован в продукте или способе, известном из уровня техники, или который не является необходимым для достижения технического результата данного изобретения.
Примеры осуществления изобретения
Пример.1. Получение средства по изобретению (GSSGNa2/липоат Na/Pd/Cu=1000/1000/1/1)
330 г (1,074 моль) восстановленного глутатиона суспендируют в 3100 мл воды. К полученной суспензии добавляют 42,96 г (1,074 моль) гидроксида натрия в виде 16% водного раствора. После окончания выделения углекислого газа реакционную массу охлаждают и добавляют 0,1135 г (0,537 ммоль) цис-диаминодихлорпалладия и 0,0915 г (0,537 ммоль) хлорида меди 2-водного. К полученному раствору добавляют 304,5 г 6% р-ра (0,537 моль) перекиси водорода, контролируя температуру (не более 15ºС). После добавления перекиси полученный раствор выдерживают при комнатной температуре 1,5 часа. К полученному раствору окисленного глутатиона добавляют 122,6 г (0,537 моль) липоата натрия, растворенного в минимальном количестве воды, фильтруют через фильтр 0,22µ и лиофилизируют. Выход соединения GSSGNa2/липоат Na/Pd/Cu (1000/1000/1/1) составляет 99%.
Пример. 2. Изучение гипогликемизирующего, гипохолестеринемического, гиполипидемического, антиоксидантного эффектов средства по изобретению
Приготовление растворов исследуемых соединений для проведения исследования.
Белые кристаллические вещества хранили при 4ºС; непосредственно перед началом эксперимента вещество растворяли в физиологическом растворе. Раствор стерилизовали пропусканием через фильтры 0,22 мкм Millex-GS (Millipore) в стерильном ламинарном боксе. Для изучения гипогликемического действия исследуемые вещества вводили мышам натощак внутривенно в физиологическом растворе тиоктовая кислота в дозе 100 мг/кг, 200 мг/кг, средство по изобретению (GSSGNa2/липоат Na/Pd/Cu=1000/1000/1/1) в дозе 10 и 20 мг/кг.
Проведение исследования.
Для оценки сахаропонижающей активности препарата использовали официально рекомендованные тесты (Методические рекомендации по экспериментальному изучению новых пероральных гипогликемических фармацевтических средств. В сб. «Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению лекарственных средств. Часть 6», М., 1986, с.202; Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Хабриева Р.У. 2 - изд. - М.: Изд. «Медицина». 2005. 832 С):
- гипогликемический тест (снижение содержания сахара в крови у интактных животных);
- тест нагрузки глюкозой (снижение содержания сахара у животных с гипергликемией, вызванной введение глюкозы натощак);
- модель аллоксанового диабета (снижение содержания сахара в условиях экспериментальной хронической инсулиновой недостаточности).
Кровь получали через 1 час пункцией хвостовой вены и определяли уровень глюкозы в сыворотке ортотолуидиновым методом.
Эксперименты по изучению влияния исследуемых веществ на уровень глюкозы в крови выполнялись на белых мышах массой 17-18 г. С вечера накануне эксперимента животные лишались корма. Утром натощак мышам подкожно вводили 10% раствор глюкозы из расчета 1 г/кг (0.1 мл/10 г массы тела). Сразу после введения глюкозы экспериментальным животным подкожно вводили препараты сравнения (инсулин в дозе 0.3 ЕД/кг). Исследуемые вещества вводили внутримышечно: тиоктовую кислоту 5,5, 11, 100 и 200 мг/кг (две первые дозы соответствуют содержанию тиоктовой кислоты в составе средства по изобретению); средство по изобретению - 10 и 20 мг/кг. Уровни глюкозы в крови определяли на протяжении 4 часов с интервалом 1 час.
В другой серии экспериментов использовалась модель аллоксанового диабета. Аллоксановый диабет вызывали однократным подкожным введением аллоксангидрата (фирма «Хемапол», Чехия) в дозе 100 мг/кг голодавшим в течение суток крысам массой 180-200 г. Исследовались следующие группы животных: интактные крысы, нелеченые крысы с диабетом, животные с диабетом, получавшие ежедневно в течение 1 месяца тиоктовую кислоту в дозе 100 мг/кг и средство по изобретению в дозе 10 мг/кг внутрижелудочно 1 раз в день. Введение препаратов начинали через 7 дней, когда уровень глюкозы крови повышался по сравнению с контролем приблизительно в 2 раза. Каждая группа содержала по 20 животных обоего пола. В ходе эксперимента фиксировали общее состояние животных, потребление корма и воды, массу тела, уровни глюкозы, общих липидов, триглицеридов, липопротеидов и холестерина сыворотки крови.
Результаты исследования.
Влияние исследуемых соединений на уровень глюкозы в крови животных после нагрузки глюкозой приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||
| Уровень сахара в крови мышей (ммоль/л, М±m) в тесте нагрузки глюкозой | ||||
| Препарат | Время после введения | |||
| 1 час | 2 часа | 3 часа | 4 часа | |
| Контроль | 4.8±0.3 | 4.4±0.6 | 4.3±0.5 | 4.3±0.4 |
| Средство по изобретению (10 мг/кг) | 2.6±0.7 | 2.5±0.6 | 2.6±0.2 | 3.0±0.4 |
| Средство по изобретению (20 мг/кг) | 1.9±0.6 | 2.0±0.3 | 2.0±0.2 | 2.4±0.5 |
| Инсулин | 1.1±0.1 | 1.1±0.1 | 1.3±0.2 | 2.0±0.1 |
| Тиоктовая к-та 5.5 мг/кг | 4,7±0.2 | 4,7±0.2 | 4.4±0.3 | 4.6±0.1 |
| Тиоктовая к-та 11 мг/кг | 4.5±0.2 | 4.9±0.2 | 4.9±0.7 | 4.9±0.7 |
| Тиоктовая к-та 100 мг/кг | 3.1±0.2 | 3.2±0.4 | 2.9±0.8 | 3.4±0.4 |
| Тиоктовая к-та 200 мг/кг | 2.6±0.5 | 2.6±0.5 | 2.3±0.4 | 2.2±0.2 |
Результаты исследования показывают сопоставимость эффектов тиоктовой кислоты на уровень сахара в крови в дозе 100 и 200 мг/кг и средства по изобретению в дозе 5,5 и 11 мг/кг. Без координационного соединения тиоктовая кислота в дозах 5,5 и 11 мг/кг гипогликемизирующим действием не обладала.
Экстраполируя на крыс, можно предположить, что эффективной однократной дозой будет 20 мг/кг средства по изобретению и 200 мг/кг тиоктовой кислоты, вводимой обособленно. Эта дозы и была выбрана для лечения экспериментального диабета у крыс, результаты которого приведены в таблице 2.
| Таблица 2 | ||||
| Интегральные показатели, показатели углеводного и липидного обмена у белых крыс с экспериментальным диабетом (М±m) | ||||
| Показатели | Экспериментальные группы животных | |||
| Интактные | Диабет | Диабет + средство по изобретению | Диабет + тиокт. к-та | |
| 14 дней | ||||
| Процент живых | 100 | 65 | 100 | 100 |
| Масса тела, г | 190±10 | 170±10 | 185±5 | 180±10 |
| Суточное потребление воды | 15±1 | 35±2 | 25±3 | 25±5 |
| Глюкоза, ммоль/л | 4.5±0.3 | 18.4±1.5 | 4.9±0.7 | 6.2±0.8 |
| Общие липиды, г/л | 12.2±1.3 | 19.2±1.8 | 10.8±0.6 | 10.1±1.5 |
| Холестерин, ммоль/л | 1.2±0.2 | 8.7±1.2 | 2.0±0.6 | 2.6±0.8 |
| Триглицериды, ммоль/л | 2.7±0.4 | 4.8±1.4 | 2.4±0.8 | 2.3±0.4 |
| Липопротеиды, г/л | 2.1±0.3 | 2.9±0.9 | 2.2±0.3 | 2.1±0.2 |
| 20 дней | ||||
| Процент живых | 100 | 50 | 100 | 100 |
| Масса тела, г | 195±10 | 165±10 | 190±5 | 185±10 |
| Суточное потребление воды | 17±4 | 45±5 | 20±3 | 22±5 |
| Глюкоза, ммоль/л | 4.2±0.2 | 19.9±2.2 | 4.5±0.2 | 4.7±0.7 |
| Общие липиды, г/л | 11.1±1.3 | 18.8±2.3 | 9.6±1.2 | 10.7±0.9 |
| Холестерин, ммоль/л | 1.4±0.2 | 8.7±0.2 | 1.6±0.3 | 1.9±0.6 |
| Триглицериды, ммоль/л | 2.7±0.2 | 3.9±0.5 | 1.9±0.1 | 2.5±0.8 |
| Липопротеиды, г/л | 2.2±0.3 | 2.6±0.1 | 2.3±0.3 | 2.4±0.5 |
| 30 дней | ||||
| Процент живых | 100 | 25 | 100 | 100 |
| Масса тела, г | 200±15 | 160±10 | 195±5 | 195±10 |
| Суточное потребление воды | 18±2 | 60±5 | 21±3 | 21±3 |
| Глюкоза, ммоль/л | 4.3±0.1 | 16.5±1.5 | 4.0±0.5 | 4.9±0.7 |
| Общие липиды, г/л | 9.5±0.2 | 19.1±0.8 | 10.5±1.5 | 9.7±0.2 |
| Холестерин, ммоль/л | 1.3±0.3 | 8.2±1.2 | 1.4±0.2 | 1.4±0.6 |
| Триглицериды, ммоль/л | 2.1±0.5 | 3.8±0.9 | 1.6±0.2 | 1.8±0.4 |
| Липопротеиды, г/л | 2.1±0.3 | 2.9±0.3 | 2.2±0.1 | 2.1±0.3 |
Полученные результаты свидетельствуют о том, что средство по изобретению оказывает хорошее лечебное действие при диабете средней тяжести, причем эффект препарата сопоставим с эффектом тиоктовой кислоты, вводимой самостоятельно в дозе двадцатикратно превышающей ее количество в составе средства по изобретению. У всех животных, получавших средство по изобретению, отмечалось снижение уровня глюкозы в крови и нормализация показателей липидного обмена. Эти животные нормально набирали вес, а потребление ими воды не отличалось от контрольной группы.
Следовательно, средство по изобретению обладает достаточным гипогликемизирующим, гипохолестеринемическим, гиполипидемическим, антидиабетическим действием, что при экспериментальном диабете проявилось нормализацией значений показателей углеводного и липидного обмена, в частности достоверном снижении уровня холестерина в крови экспериментальных животных.
Таким образом, средство по изобретению характеризует присущая тиоктовой кислоте фармакологическая активность подобной степени выраженности, но достигаемая при меньших дозах действующего вещества.
Пример 3. Получение лекарственной формы средства по изобретению
В емкости для приготовления раствора вместимостью 1,0 л к 0,8 л воды для инъекций добавляют 13,6 г ацетата натрия 3-водного, 60 г субстанции средства по изобретению и перемешивают до растворения с последующим доведением общего объема до 1,0 л. Определяют значение рН с помощью рН-метра и доводят 20% уксусной кислотой до рН 6,0±0,2. Проводят стерилизующую фильтрацию с использованием стерилизующего фильтра с размером пор 0,22 мкм и проводят розлив (1 мл - 1 ампула) в стеклянные ампулы. В результате получают 970 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для внутривенного или внутримышечного введения, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 3 лет и имеющей следующий состав:
| Средство по изобретению | 60 г |
| Ацетат натрия, 3-водный | 13,6 г |
| Уксусная кислота | до рН 6,0 |
| Вода | до 1000 мл |
Пример 4. Получение лекарственной формы средства по изобретению
В емкости для приготовления раствора вместимостью 1,0 л к 0,8 л воды для инъекций добавляют 13,6 г ацетата натрия 3-водного, 30 г субстанции средства по изобретению и перемешивают до растворения с последующим доведением общего объема до 1,0 л. Определяют значение рН с помощью рН-метра и доводят 20% уксусной кислотой до рН 6,0±0,2. Проводят стерилизующую фильтрацию с использованием стерилизующего фильтра с размером пор 0,22 мкм и проводят розлив (1 мл - 1 ампула) в стеклянные ампулы. В результате получают 970 ампул (с учетом потерь), содержащих композицию для внутривенного или внутримышечного введения, соответствующую требованиям нормативной документации в течение 3 лет и имеющую следующий состав:
| Средство по изобретению | 30 г |
| Ацетат натрия, 3-водный | 13,6 г |
| Уксусная кислота | до рН 6,0 |
| Вода | до 1000 мл |
Claims (7)
1. Обладающая гипогликемизирующей, гипохолестеринемической, гиполипидемической и (или) антиоксидантной активностью комбинация бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина в виде динатриевой соли и липоевой кислоты в виде натриевой соли, и координационных соединений, образованных палладием, медью и γ-L-глутамил-L-цистеинил-глицином, где мольное соотношение бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина динатриевая соль: липоат натрия: палладий: медь находится в диапазоне 100-10000:100-10000:1-10:1-10.
2. Комбинация по п.1, где мольное соотношение бис-(γ-L-глутамил)-L-цистеинил-глицина динатриевая соль: липоат натрия: палладий: медь составляет 1000:1000:1:1.
3. Комбинация по п.1, где в качестве источника палладия выбран цис-диаминодихлорпалладий.
4. Комбинация по п.1, где в качестве источника меди выбрана медь двухлористая.
5. Комбинация по пп.1-4 для применения в терапии.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемизирующей, гипохолестеринемической, гиполипидемической и (или) антиоксидантной активностью, содержащая комбинацию по пп.1-5 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
7. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей метаболический синдром, сахарный диабет второго типа, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят комбинацию по любому из пп.1-5 или фармацевтическую композицию по п.6.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011154539/15A RU2482868C1 (ru) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | Средство для лечения диабета, фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний |
| PCT/RU2012/001119 WO2013100821A2 (ru) | 2011-12-30 | 2012-12-27 | Средство для лечения диабета |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011154539/15A RU2482868C1 (ru) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | Средство для лечения диабета, фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2482868C1 true RU2482868C1 (ru) | 2013-05-27 |
Family
ID=48698767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011154539/15A RU2482868C1 (ru) | 2011-12-30 | 2011-12-30 | Средство для лечения диабета, фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2482868C1 (ru) |
| WO (1) | WO2013100821A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019098877A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju "Iva Farm" | Pharmaceutical composition comprising glutatione disulfide and glutathione disulfide s-oxide |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992021368A1 (en) * | 1991-06-06 | 1992-12-10 | Life Sciences' Technologies, Inc. | Composition and method for disease treatment |
| WO1997021444A1 (en) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Mark Borisovich Balazovsky | Cytokine and hemopoietic factor endogenous production enhancer and methods of use thereof |
| RU2153350C1 (ru) * | 1998-11-23 | 2000-07-27 | Закрытое акционерное общество "ВАМ" | Композит гексапептида со стабилизированной дисульфидной связью с веществом металлом, фармацевтические композиции на его основе, способы их получения и применения для лечения заболеваний на основе регуляции метаболизма, пролиферации, дифференцировки и механизмов апоптоза в нормальных и патологически измененных тканях |
-
2011
- 2011-12-30 RU RU2011154539/15A patent/RU2482868C1/ru active
-
2012
- 2012-12-27 WO PCT/RU2012/001119 patent/WO2013100821A2/ru active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992021368A1 (en) * | 1991-06-06 | 1992-12-10 | Life Sciences' Technologies, Inc. | Composition and method for disease treatment |
| WO1997021444A1 (en) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Mark Borisovich Balazovsky | Cytokine and hemopoietic factor endogenous production enhancer and methods of use thereof |
| RU2153350C1 (ru) * | 1998-11-23 | 2000-07-27 | Закрытое акционерное общество "ВАМ" | Композит гексапептида со стабилизированной дисульфидной связью с веществом металлом, фармацевтические композиции на его основе, способы их получения и применения для лечения заболеваний на основе регуляции метаболизма, пролиферации, дифференцировки и механизмов апоптоза в нормальных и патологически измененных тканях |
| EP1131340A2 (en) * | 1998-11-23 | 2001-09-12 | Novelos Therapeutics, Inc. | Hexapeptide with the stabilized disulfide bond and derivatives thereof regulating metabolism, proliferation, differentiation and apoptosis |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019098877A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju "Iva Farm" | Pharmaceutical composition comprising glutatione disulfide and glutathione disulfide s-oxide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013100821A2 (ru) | 2013-07-04 |
| WO2013100821A3 (ru) | 2013-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2001110097A (ru) | Терапевтические композиции (ii) | |
| EA010948B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая лактат, и ее применение | |
| TW201318623A (zh) | 慢性腎臟病的改善、預防劑 | |
| JP4638106B2 (ja) | 医薬的使用のための溶液中における浸透圧剤としての、ｌ−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の使用 | |
| TWI564291B (zh) | 一氧化氮生成調節劑 | |
| JP2019530700A (ja) | ポリエチレングリコールロキセナチドを含有する薬物製剤及びその製造方法 | |
| ES2704848T3 (es) | Agente de tratamiento y/o agente profiláctico para efectos secundarios de fármacos de cáncer | |
| WO2013054755A1 (ja) | エリスロポエチン産生促進剤 | |
| RU2482868C1 (ru) | Средство для лечения диабета, фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний | |
| JP6052736B2 (ja) | 敗血症の予防剤及び／又は治療剤 | |
| EP2664621A1 (en) | Antiviral agent | |
| CA2580759C (en) | Method and composition for treating patients undergoing kidney dialysis | |
| CN109481459A (zh) | 一种复方电解质葡萄糖注射液及其制备方法 | |
| JP5881722B2 (ja) | がん性貧血改善・予防剤 | |
| DE2743704C2 (de) | L- oder DL-Phenylglycine enthaltende Arzneimittel | |
| EA000879B1 (ru) | Инфузионный раствор "реамберин" | |
| EP2736507B1 (en) | Basic alpha lipoic acid solution and its uses | |
| RU2189813C1 (ru) | Лекарственное средство антигипоксического действия | |
| RU2482869C1 (ru) | Гемостимулирующее средство, фармацевтическая композиция и способ стимулирования гемопоэза | |
| RU2465268C1 (ru) | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью | |
| JP5840927B2 (ja) | 食欲改善剤及び血中ホモシステイン濃度上昇抑制剤 | |
| RU2435574C1 (ru) | Средство для лечения наследственной анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов | |
| RU2467744C1 (ru) | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью | |
| JP2008201705A (ja) | ＋４価オキソバナジウムおよび／または＋２価亜鉛を含有する単核および複核錯体による抗糖尿病薬剤 | |
| JPS62221628A (ja) | 内臓機能の改善剤 |