CN102202753A - 方法和产物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供生产共晶的方法，该方法包括以下步骤：提供第一物质和第二物质，其中第一物质和第二物质可以相容以形成共晶，将第一物质和第二物质混合在一起，将延长及持久的足以形成第一物质和第二物质的共晶的压力和剪切力条件施加给第一物质和第二物质的混合物。延长及持久的压力和剪切力条件优选应用在挤出工艺中。也提供了相关的组合物及其用途。

Description

方法和产物
技术领域
本发明涉及在中医药中有用的产物的形成方法，以及通过这种方法形成的产物。本发明尤其关于，但是不专门关于使用挤出形成共晶产物的方法，以及通过这种方法获得的或可获得的产物。
背景技术
目前人们研究了晶体工程作为调整活性剂的物理化学性质的方法。通过重新考虑可以用于借助制药学形成晶体复合物的分子和分子间反应的类型，晶体工程在制药中的应用为更宽范围的包含活性药物成分(API)的多成分结构的系统开发提供了新的途径。晶体工程提供了可以用于提高药物溶解度，溶解和生物利用度的有前途的潜在的可选方法。
共晶(共晶物)可以被认作是由两个或更多成分，通常以化学计量比组成的晶体物料，每个成分是原子、离子化合物或通过非共价键结合在一起的分子。以前将共晶称为二元化合物或分子复合物。可以改变API的物理化学性质和共晶形成物料的性质，同时保持药物分子的内在活性。
在剂型设计的API改性中，药物共晶化物作为多晶型物、盐和溶剂化物的有吸引力的替换物正在兴起(Blagden N.，de Matas M.，Gavan P.T.，YorkP.；2007 Crystal engineering of active pharmaceutical ingredients to improvesolubility and dissolution rat
共晶形成的成功率通常极其低，因为只有当两个(或更多)分子之间的非共价力比处于相应的同构晶体中的分子之间的非共价力大时，才会形成这种异构晶体。目前正在考虑将各种共晶工程技术用于共晶设计。
溶液结晶是最优选的方法(Sudhakar P.，Srivijaya R.，SreekanthB.R.，Jayanthi P.K.，Peddy Vishweshwar.，Moses J.Babu.，Vyas K.，JavedIqbal.，2007.Carboxylic acid-pyridine supramolecular heterocatemer in aco-crystal.Journal of Molecular Structure.In press；Renata Dreos.，LassaadMechi.，Giorgio Nardin.，Lucio Randaccio.，Patrizia Siega.，2005.Alternativeco-crystallization of“almost”enantiomers and true enantiomers in somecis-b-organocobalt salen-type complexes with a-amino acids.Journal ofOrganometallic Chemistry.690，3815-382；Hickey B.Magali.，MatthewL.，Peterson A.，Lisa A.，et al.，2007.Performance comparison of a co-crystal ofcarbamazepine with marketed product.European Journal of Pharmaceutics andBiophamaceutics.67，112-119；Scott L.C.，Kenneth I.H.，2007.4.Co-crystals ofpiroxican with Carboxylic Acids.Crystal Growth and Design.1-14)。该方法尤其是为结构分析获得单晶—在各种不同的固化条件下化学化合物或元素的多个样品从溶液中固化出来。通过改变温度、溶剂或抗溶剂成分、种子、浓度、混合、纯度和其他因素中的一个或多个，可以创造出从溶液中固化出固化形式所必需的条件。该方法的限制是两个成分(活性剂/客体)必须具有非常相似的溶解度；否则其中具有最小溶解度的成分将会沉淀出来。在许多的情况下也观察到这种技术的多晶型形成和明显的失败。
在固体-状态技术如研磨或碾磨中，通过研磨包括至少两个晶体化合物的混合物产生共晶(Xyrofin O.Y.1996.Composition comprising co-crystalsmethods for its manufacture and its use.WO96/07331；Scott L.C.，KennethI.H.，2007.2.Co-crystals of Piroxicam with Carboxylic Acids.Crystal Growthand Design.1-14)。
相比于研磨，对于每个客体，基于溶液的实验产生更多种类的形态。然而，因为筛选技术研磨实验可以鉴定不容易从溶液中得到的形态，因此该技术是传统的基于溶液的实验的很好补充，但是不能代替溶液实验。当筛选共晶时，强调使用多样的实验技术。然而，固态技术如研磨或碾磨是劳动密集型的并且通常很难在小容器如微升孔板中实施。但是这些后者的经验方法开发并没有被很好地理解而且他们的成果使得共晶形成的制备计量学很神秘(Chiarella R.A.，Davey R.J.，Peterson M.L.，2007.MakingCo-crystals The Utility of Ternary Phase Diagrams.Crystal Growth andDesign.Vol.0，1-4)。但是在研磨过程中根据极性选择合适的溶剂，可以控制多晶型物的形成，这是共结晶技术的显著缺点(Andrew V.Trask.，W.D.Samuel Motherwellb and William Jones.，2004.Solvent-dropgrinding：green polymorph control of cocrystallisation.Chem.Commun.890-891)。
研究了通过超声结晶对固体形态进行筛选的技术和使用超声波的共结晶方法(Scott L.C.，2005.Screening for solid form by ultrasound crystallizationand cocrystallization using ultrasound.WO/2005/089375)。对溶液实施超声处理以获得共晶—超声波产生的空穴能量似乎对共晶的生长有作用。也研究了超声波在控制过饱和，成核和晶体生长方面的重要性(Hong Li.，HairongLi.，Zhichao Guo.，Yu liu.，2006.The application of power ultrasound to reactioncrystallization.Ultrasonics Sonochemistry 13，359-363；2.Ruecroft G.，HipkissD.，Tuan Ly.，Maxted N.，Peter W.Cains.，2005.Sonocrystallization：The use ofUltrasound for Improved Industrial Crystallization.Organic Process Researchand Development.9，923-932；Castro et al.，2007)。Bucar等介绍了用于制备具有纳米尺寸的有机共结晶的超声结晶方法并且希望该方法可以用于其他的共结晶体系以影响生物活性物料的物理性质(如溶解度)(Dejan-KresimirBucar.，Leonard R.MacGillivray.，2007.Preparation and Reactivity ofNanocrystalline Cocrystals Formed via Sonocrystallization.J.Am.Chem.Soc.129(1))。然而，容易氧化的APIs或客体不能使用这种技术进行处理。溶剂和抗溶剂对的选择也是关键的。
US5,158,789报导了两个多元醇山梨醇和木糖醇的融化物的挤出，融化物固化后产生了产物，该产物的与糕点相关的性质得到了改进。
挤压机通常在塑料，橡胶和食品工业中具有广泛的工业应用。最近，人们开始意识到挤出在药物应用中的潜力，主要是因为可以在简单连续的操作中实施很多功能。因此，通常通过许多单独的批操作来实施的工艺可以合并，从而增加生产效率和潜在地改进产物一致性。然而，基于挤出的制药工艺设计从传统的塑料加工操作结合专家进料和下游处理技术发展而来—其包括将API分散到各种形式的聚合物基体中。许多常规的聚合物加工机器可以适用于良好生产规范(GMP)环境。据Process AnalyticalTechnology(PAT)的制药工业而得知，挤出工艺操作可以容易地按比例从实验室尺寸放大到生产尺寸并且很好地适应进程检测技术。以下简要地列举制药挤出应用的实例：
固体分散物：
固体分散物的定义是活性药用成分(溶质)和稀释剂或载体(溶剂或连续相)的均匀混合物。在传统的技术中，通常通过熔化或溶剂蒸发方法产生药物的固体分散物，随后，在将产生的物质装入胶囊或压成药片之前，将产生的物质粉碎，过筛，和与辅料混合。熔体挤出是在生产中对这些系统的改进，并且已经用于颗微和分子扩散物。
控制释放给药：
相比于传统的剂型，控制释放给药系统提供了很多好处。生产控制释放片剂的最普通工艺包括湿法制粒工艺和直接压片技术，这两者都有装量差异和隔离问题。熔体挤出技术有助于控制释放口服剂型的设计和开发，而不需要使用水或溶剂。具有下游微粒化或滚圆能力的单或双螺杆挤出机用于生产颗粒状物或挤出的片剂。可以加工亲水的和疏水的物料而且只有一个成分必须熔化或软化以有助于物料流动。
经皮给药的薄膜：
挤出的薄片和薄膜在制药工业中使用，两者都是用于产物包装和经皮给药药物给药系统。在应用于后者的情况下，活性成分与载体均匀混合并且应用到基质中。传统的挤出机与又宽又薄的模具连接以直接在水冷式滚筒上生产连续的薄膜wound，使厚度小于30μm。对卷带速度和滚筒温度的控制实现一定程度上的对薄膜结晶度和分子取向的控制。可以通过共挤出，层压或包装生产多层薄膜。
湿法制粒：
在医药术语中，造粒是指通过较小颗粒的团聚形成颗粒的工艺。可以通过直接压紧，湿法制粒或干法制粒完成制粒工艺。通常通过使用机械混合，流体化，或这两者剪切力一床粉合料以批模式进行湿法制粒。相比与湿法制粒的其他方法，双螺杆挤出机具有优势，因为螺杆的灵活性可以控制分配和分散混合的停留时间和强度。从而以相对短的工艺停留时间实现对团聚和均化程度的控制，工艺停留时间大约为1分钟。结果，相比于传统的湿法制粒方法，双螺杆挤出提供了改进的质量，空间利用度和降低的开发时间。
挤出滚圆：
挤出滚圆是制造均匀尺寸的球形颗粒的多步骤工艺，该工艺可以用于立即释放和控制释放这两种应用中。这些颗粒用于填充明胶胶囊或压缩到片剂中。挤出滚圆的主要优点是将高水平的活性药物成分与相对小的颗粒合并的能力。挤出滚圆工艺将湿法制粒工艺，球形颗粒的形成，干燥，尺寸分布的筛选和可能的涂层组合在一起。滚圆工艺通过具有固定的外壁的碗状部分和具有凹槽表面的快速转动的基座的作用将杆状颗粒挤出转换成均匀的球形颗粒。
如上所述，药物应用中使用的基于挤出的现有方法都是建立在将API和聚合物载体组分组合的基础上。
发明内容
在制药领域和其他领域需要改进的形成共晶的方法。
根据第一方面，本发明提供了制造共晶的方法，该方法包括以下步骤：
—提供第一物质和第二物质，其中第一物质和第二物质可以相容以形成共晶；
—将所述第一物质和第二物质混合在一起；以及
—将延长及持久的足以形成第一物质和第二物质的共晶的压力和剪切力条件施加给第一物质和第二物质的混合物。
术语共晶是指一种组合物，该组合物可以被认为是由两个或多个组分组成的晶体物质；特别的是两个或多个组分形成的晶体结构与这两个组分各自的晶体结构都不同。共晶也可以被认为是，而且有时被称作为，多组分分子晶体。有用的定义是：共晶可以被定义为一种晶体物料，该晶体物料由两个或多个分子(电中性的)种类通过非共价力结合在一起，其中所有组分在室温下都是固体(参考Akeroy，Crystal engineering：strategies andarchitectures，Acta Cryst.B53(1997)569-586；和S.L.Morissette，O.Almarsson，M.L.Peterson，J.F.Remenar，M.J.Read，A.V.Lemmo，S.Ellis，M.J.Cima，C.R.Gardner，High Throughput crystallization：polymorphs，salts，co-crystals and solvatesof pharmaceutical solids，Adv.Drug Deliv.Rev.56(2004)275-300。)
在一般水平上，应该注意，共晶与固体分散物不同。“固体分散”是用于描述化合物在惰性载体中的分子和近分子分散的通用术语。这包括简单的共晶混合物和固熔体。简单的共晶混合物由两个在液态中完全互溶，但是在固态中只互溶非常有限程度的化合物组成。当两个熔化物质的混合物冷却时，它们同时结晶出来从而产生非常细(但是互相分离)的晶体的物理混合物。不管组分的数量，固熔体可以与只由一个相组成的液体溶液相提并论。经典的固熔体具有晶体结构，其中在晶格中溶质分子代替溶剂分子。然而，其中没有新的晶体结构的形成，因为在共晶的情况下，溶质原子只是代替溶剂分子，而不改变结构或位于溶剂分子之间的空隙中。在具有空隙的固熔体中，溶质分子的体积通常处于不到溶剂的20％的水平。这区分了结晶固熔体和共晶，共晶表现出系统的包装图谱，使客体和主体分子以化学计量比通过非共价力结合在一起穿过晶格以形成新的晶体结构。在非晶形固熔体中，溶质分子以分子形态，不规则地分散在非晶形溶剂中。固熔体也可以包括分散在非晶形或半结晶基质中的超细结晶药物颗粒(参考Improving drug solubility for oral delivery using soliddispersion，C.Leuner and J.Dressman，Eur.J.Pharm and Biopharm50(2000)47-60)。
另外，关于现有的聚合物和API挤出技术，应该很清楚，共晶与固熔体和固体分散物两者都具有不同的结构，在基于聚合物的挤出中，如上简要描述的，两者都是普通的固体形式。在基于聚合物的挤出内容中，前者是API和聚合物的非晶形混合物，后者是API在半结晶聚合物基质中的分散物。
可以通过本领域的技术人员公知的许多分析技术鉴定共晶的存在。这些技术中最严密的可能是X射线晶体学，其包括对晶体结构的详细鉴定和潜在地包括对单个原子尺寸的分辨率。然而，X射线晶体学是费时并且复杂的方法。另一个时间更短并且更简单的研究晶体结构(很适合鉴别晶体的形成)的方法是使用粉末X射线衍射(PXRD)表征。通常可以通过一个或多个新PXRD峰的出现鉴别共晶结构的存在。非晶体形式显示出漫散的粉末X射线衍射图谱，而共晶显示出额外的特征峰/多个特征峰，该特征峰在单个组分或它们的物理混合物的PXRD图谱中没有示出。通过对第一物质和第二物质(在一些情况下是这些物质的各种多晶型形态)的PXRD图谱的了解，当与第一物质和第二物质相比时，可以通过一个或多个新PXRD峰的出现鉴别共晶结构的存在。因此，本发明的实施例可以包括鉴别共晶的存在的步骤，该步骤是通过如上所述的将通过方法得到的产物的PXRD图谱与每个第一物质和第二物质的PXRD图谱分别对比，或与第一物质和第二物质的混合物的PXRD图谱对比，或与所关注的共晶的已知PXRD图谱相比。
具体实施方式
本发明的优选方法是连续的流水作业法。与传统的分批处理法相比，以连续工艺实施合成方法的能力是显著的优势。相比于分批处理法，优势包括效率的改进，按比例扩大的简化，产物特征的一致性，和对清洗需求的降低。
在优选的实施例中，第一物质是活性药物成分(API)。如上所述，在制药领域特别需要改进的制造共晶的方法。本领域的现有技术的劣势包括劳动密集，慢，不一致和/或不稳定，不遵循按比例放大问题或这些问题的组合。然而，应该注意到本发明具有超出制药领域的应用，包括，例如，农用化学品，炸药，保健食品，色素，染料，润滑油添加剂，照相药品，建筑材料和电子材料等。
优选第一物质和第二物质在压力和剪切力条件下持续进行至少1分钟，优选2分钟或2分钟以上，尤其是2到40分钟，特别是从2到30分钟。应该理解，形成共晶所需的时间长度通常取决于第一物质和第二物质受到的压力和剪切力条件的剧烈程度，但是也发现持久的和持续的暴露通常导致改进的共晶形成。然而，在许多情况下，尽管在剪切力和压力条件下花费了过多的时间，但是在可能的API降解和共晶形成所需时间量之间存在平衡。这种平衡是为了优化，取决于所使用的物料和强加在这些物料上的条件；对于本领域的技术人员来说，这种优化可能一般是常规的。
优选该方法适于获得包括至少20％w/w共晶，40％w/w共晶的产物，更优选至少60％w/w共晶，特别是80％w/w共晶的产物。在根据本发明的方法中，已经发现可以获得90％w/w或90％w/w以上的共晶纯度，其代表了共晶生产中的相当高的百分比纯度。
因此，在本发明的非常优选的实施例中，该方法适于形成包括90％w/w或90％w/w以上共晶的产物，优选95％w/w或95％w/w以上的共晶，特别是99％w/w或99％w/w以上的共晶。通常，似乎可以通过优化穿过时间和/或压力和剪切力条件的强度获得更高的百分比产率。
在优选的实施例中，挤出方法使用压力和剪切力。令人惊讶的是，挤出工艺可以用于获得共晶，如以上所讨论的，目前很难获得共晶。另外，挤出提供了大量生产高产率共晶的方法。相比于现有共晶化技术，这提供了显著的优势。
挤出意味着将物质运送穿过拉长腔，同时施加压力和剪切力；通常至少部分地通过运送物质穿过腔管的方法来施加压力和剪切力。挤出也可以包括将物质穿过模具以成形或以别的方式操作挤出工艺的产物，尽管这通常对于共晶形成不是必要的。
通常挤出优选是基于螺杆的挤出方法。尽管在一些实施例中单螺杆挤出方法可能是合适的，但是通常优选的方法是基于螺杆的，其中在挤出工艺中两个或两个以上的螺杆与第一物质和第二物质的混合物相互作用的挤出方法。这种方法提供更高程度的混合和以其他方式操作混合物以获得需要的共结晶。
在优选的实施例中，基于螺杆的挤出方法是双螺杆挤出方法。双螺杆方法为尽量降低挤出设备的复杂性提供了有用的平衡，同时提供了按需求操作挤出工艺的能力。当然，可能可以使用其中三个或三个以上螺杆相互作用的挤出工艺—而且对于聚合物的挤出，这种系统是公知的。
所使用的双螺杆挤出方法优选是同向转动(共轴旋转)方法。然而，在一些实施例中，可以发现反向转动方法提供一些优点。
当需要非常高的剪切力时使用反向转动螺杆，因为反向转动螺杆在两个反方向的转动螺杆之间产生高压力和剪切力力。在需要非常高强度的剪切力和压力以形成共晶的情况下，这种反向转动螺杆可能是有用的。然而，反向转动螺杆系统会有滞留空气，低最大螺杆速度和产出的问题；这些在特定的应用中可能是不利因素。
同向转动系统可以实现物料的高程度混合和运送并且可以在高速下操作，从而获得高产出率。相比于反向转动系统，同向转动系统更不容易磨损。
在有多个螺杆存在的情况下，优选螺杆是至少基本上互相啮合的，优选完全啮合。当每个螺杆的螺旋螺纹区域的螺棱尖端达到其他螺杆的中心轴时，可以认为一对螺杆是完全啮合的；通常会有小间隙以提供机械间隙，但是通常会将间隙保持在最小。为了试图量化这个术语，可以建议当一个螺杆的螺棱尖端和另一个螺杆中心轴之间的间隙是螺杆中心轴的总深度的10％或10％以下(更优选5％或5％以下)时一对螺杆基本上互相啮合。互相啮合的系统具有自洁功能和防止系统中的物料局部过热的优势。
当然，应该注意到，在本发明的某些实施例中，可能优选使用非啮合的系统。在需要将大量的挥发性物质从系统移除的情况下，或当高粘度的物料可能导致施加在系统上的不能接受的高程度扭转力时，可以使用非啮合系统。
在本方法中使用的另一个可能的挤出机类型是往复式挤出机。往复式挤出机通常是双螺杆系统，其中一批原料可以被加工一段预定的时间直到从系统排出。虽然这种挤出机没有更常规的非往复式挤出机使用广泛，但是这种挤出机(例如Haake Minilab)可以用于各种用途。非往复式机通常也不如常规的挤出机适于按比例放大，是分批处理系统。然而，非往复式机加工小量(如低至5g)的能力确实使它们适于一些药物研究。
通常优选的是，只单独地使用可以形成共晶的第一物质和第二物质实施方法，尤其是使用API和共晶形成体或“客体”物料(其本身可以是API)。应该注意到可能2个以上的物质可以协作以形成共晶，因此也可以存在其他共晶形成物质。因此优选的是，本发明的方法在基本上不含有任何非晶体形成原料(例如，溶剂或润滑剂)的情况下实施。本发明的方法的显著优势是共晶可以在缺乏溶剂或其他额外物质的情况下形成。在生产之后移除这些额外的物质是很困难或不可能的，而且这些物质的存在，即使是很低的量，可能是显著的安全问题，或至少是监管障碍。当然，应该理解，会有其中如润滑剂或溶剂的存在可能是需要的，以及本发明的方法与这些添加剂的夹杂兼容的情况，但是这些添加剂可以从方法中省去是重要的优势。
为了避免疑虑，应该提及的是，参与形成共晶的物料应该是能够形成结晶结构的物料。在本发明的工艺中，那些形成非晶形或“半结晶”结构的聚合物不适合形成共晶。
可能需要将额外的热量施加给所述第一物质和第二物质的混合物。“额外的热量”意味着将热量施加给混合物，该热量超过室温和超过挤出工艺中由于摩擦产生的热量。
在某些实施例中，优选的是工艺在大约为具有最低熔点的共晶形成物质的熔点温度下实施，实施时间是工艺的至少一部分持续时间。通常优选的是温度稍微低于具有最低熔点的共晶形成物质的熔点，尽管也可能是处于熔点或稍微高于熔点。在优选的实施例中，温度可以是熔点的20℃范围内，更优选是熔点的10℃范围内。在其中组分之一是共晶混合物的情况下，相对的熔点可能是混合物的熔点。据发现，在使用这种温度的情况下，对于共晶形成是有利的。
取决于为了获得具有理想性质和产量的共晶而需要的在挤出工艺中使用的剪切力和压力条件以及持续时间，可以改变螺杆或多个螺杆的构造。通常，双螺杆或其他多螺杆更容易进行构造的改变，但是单螺杆挤出机可能较小程度地改变构造。可以修改挤出装置或工艺的以下方面，除了其他的还有：料筒的长度，料筒的长径比(L/D比)，螺杆部件的构成(例如，分散或分布的混合部件，向前或反向进料部件，螺杆中心轴的深度(即螺纹深度)，螺杆转动速度，进料方法(饥饿(少量)进料对洪水(足量)进料)，穿过挤出机的沟槽的数量。这些方面可以实现对挤出工艺以及所得共晶产物的高程度的控制。
据发现，在挤出过程中，L/D比率优选是15/1或15/1以上(即长度是螺杆的直径的15倍或15倍以上)。L/D比率优选是20/1或20/1以上，并且在一些实施例中可以优选比率是30/1或30/1以上。已经发现L/D比率为40/1时很适合共晶的形成。这些比率尤其适用于双螺杆系统，但是也可以用于其他挤压系统。
在挤出过程中，优选的是将混合物进行至少一段时间的分布或分散混合。通常优选的是，将混合物进行至少一段时间的分散混合；在剪切力，压力和加热生产方面，分散混合更积极，因此通常在促进共晶形成方面显得有益。通常，最优选的是混合物把分布混合和分散混合这两者都进行至少一段时间。
挤出机(尤其是双螺杆或其他多螺杆挤出机)的螺杆可以包括很多不同的部件，这些部件决定了在挤出过程中物料所受到的条件。应该注意到，这些部件并不总是严格意义上的“螺杆”，它们可以不包括连续的螺旋螺纹，但是尽管如此，术语螺杆是用于涉及作为整体的部件，而不管构成如何。通常螺杆的长度的主要部分将包括螺旋螺纹，一般其长度的一半或一半以上将包括螺旋螺纹。
组成螺杆的部件通常组装在轴上以形成完整的螺杆。一般轴具有阻止部件相对于轴转动的横截面，例如多边形，而且在很多情况下是六边形。相对于螺杆的总长度，每个部件一般很短。就挤出机的螺杆的直径部分而言，讨论部件的长度最方便。
螺旋螺纹部件用于运送物料穿过挤出机，并且螺旋螺纹部件提供相对低程度的混合以及压力和剪切力的运用。例如，通过改变多螺杆挤出机中的这种螺旋部件的啮合程度，以及改变这种部件的深度和/或螺距，可以改变这种螺旋部件施加的压力和剪切力程度。可以使用不同的螺旋螺杆类型，例如向前运送部件，排放部件，或反向螺杆部件。
在需要更强的混合以及剪切力和压力的运用时，可以通过使用混合部件实现，尤其是混合桨。混合桨一般包括有叶桨，如椭圆的或类似形状的部件，其不包括螺旋螺纹。该桨提供弧形的平坦混合表面。在双螺杆挤出机中，在每个螺杆上可以具有一对或多对相应的有叶部件。布置一个螺杆上的有叶部件使得其相对于另一个螺杆上的有叶部件是转动互补的，对于双叶(如一般是椭圆形的)桨通常是布置成90°，使得当部件转动时，有叶部件的混合表面被狭窄的间隙分离，由于一对桨的相应形状，在转动的过程中，狭窄的间隙可以保持基本上恒定，或可能在转动过程中稍微变化。对于三叶桨或其他类型的合适的混合部件，可以使用不同的补偿角度。这种混合桨的效果是使混合物在一对桨之间拖尾(smear)并且该混合物在高剪切力和压力下受到相对强烈的混合。另外，混合表面的平坦特征表示没有强烈地促进向前运输，因此混合物容易停留在这些部件中；混合物的向前运输主要是通过上游的混合物施加的压力驱动的，该上游的混合物由上游的运送部件推进，尽管如下所述，混合部件的特定构造可以提供一定程度的向前运输。
混合的程度以及剪切力和压力的运用可以取决于混合部件的数量和构造。分布混合是挤出领域公知的术语并且可以被定义成—“分布混合是将少量的组分分散到基质中以获得良好的空间分布的工艺”。可以通过提供一系列成对的混合部件(如叶状的)实现分布混合，其中每对混合部件相对于上一对混合部件都是转动补偿的，即，处于交错的角度。通常下一个混合部件在与提供向前运输的螺旋部分的方向相同的方向上补偿。一般每个混合部件(例如叶状的部件)的长度可以是螺杆直径的0.25倍，优选至少是螺杆直径的0.125倍；例如，对于16mm的螺杆直径，每个部件可以具有4mm的长度。分布混合可以看成是主要通过重新安排物质混合物的流动路径而进行的混合。实际上每个混合部件的相对短的长度意味着混合物在混合部件之间搅动，而且高度限制的拖尾(smear)程度是相对低的。转动补偿的数量决定传输的数量，这种分布混合序列在一定程度上提供混合的剧烈程度。其中一对混合部件在与进料螺杆上的螺旋相同的方向上从上一对混合部件进行约10°到45°(一般是30°)的补偿，提供显著程度的向前传输；约46°到65°(一般是60°)的补偿提供稍微少些的传输；以及约75°到90°的补偿提供显著少些的传输-90°的补偿基本上不提供混合物的传输。
分散混合是混合的剧烈形式并且对混合物提供高程度的剪切力和压力。分散混合是挤出领域公知的术语并且可以定义成—“分散混合包括降低团聚的少量组分如固体颗粒或液滴束的尺寸”。当推进混合物穿过拉长的混合区域时可以实现分散混合，在混合区域中，混合物被压缩并且在混合部件的混合表面之间拖尾(smear)。可以通过一个或多个混合部件提供分散混合，例如双叶部件，该混合部件提供具有混合表面的拉长区域，没有任何转动补偿；即，通过一对基本上没有转动补偿的相对较长的混合部件(每一个分别位于双螺杆系统的每个螺杆上)可以提供具有混合表面的拉长区域，或可以有多个依次减短的混合部件，这些混合部件与后续的部件之间基本上没有转动补偿。例如，包括叶状混合部件并且没有转动补偿的，长度是螺杆的直径的0.5倍的区域可以提供分散混合。合宜地是分散混合区域可以包括两个或两个以上互相之间不补偿的叶状部件，即它们提供基本上连续的混合表面。实际上分散混合的显著方面是至少一部分混合物被推进通过混合部件，在混合部件之间混合物被拖尾并且被施加了高程度的压力和剪切力—这可以使用如上所述的混合部件来实现。
然而，应该注意到，上述分布和分散混合系统是本发明使用的优选系统的示意性说明。本领域的技术人员可以设想其他实现分布或分散混合的方法。论天Ica Manas-Zloczower，Analysis of Mixing in Polymer ProcessingEquipment，Rheology Bulletin Vol.66，No.1(January 1997)中提供了分布和分散混合的讨论。
优选本方法中使用的挤出装置所包括的分散混合区域(即包括混合部件的区域)至少是螺杆总长度的1/40，优选至少是1/30，更优选至少是螺杆总长度的1/20。优选至少有一个分散混合区域，该区域的长度至少是0.5个直径。更优选的是至少有一个分散混合区域，而且所有分散混合区域的总长度是至少1.5个直径或1.5个直径，优选是2个直径或2个直径以上。
在本发明的实施例中，优选具有混合和分散混合区域两者，即包括混合部件的区域。在优选的实施例中，构造包括至少一个分布混合区域连着至少一个分散混合区域。在本发明的优选实施例中，提供了至少两个分布混合区域和至少两个分散混合区域。优选每个分布混合区域的长度是至少1个直径，更优选长度是至少1.5个直径，并且它们的长度可以是2个或2个以上的直径。优选每个分布混合区域的长度是0.5个直径，它们的长度可以是1个或1个以上的直径，而且它们的长度可以是1.5个或1.5个以上的直径。一般优选混合区域的长度是总共5个或5个以上的直径，混合区域更优选10个或10个以上的直径。
一般优选挤出系统的总螺杆长度的一半或一半以下包括混合部件。更通常的是总螺杆长度的2/5或2/5以下，或1/4或1/4以下包括混合部件。当然实际的比例可以根据总螺杆长度变化，而且可以设想其中总长度的一半以上包括混合部件的情形。
如上所述，第一物质和第二物质必须可以形成共晶。还没有明确的规则可以用于预测共晶的形成。然而，通常可以说第一物质和第二物质应该具有理想的非常容易形成氢键的基团。落入理想的目录中的典型物质包括羧酸，胺，酰胺，磺酰胺，羟基醇，酮，氨基酸，糖，和杂环碱，和相应的这种物质，或包括本方法中优选使用的合适的活性基团的物质。通常，需要形成特定API的共晶，而且需要为共晶形成选择合适的客体或共同体(co-former)；即可以自由地改变客体，但是通常不改变API。识别合适的客体通常包括一定程度的试验和错误，但是通常可以用API的化学知识为指导。然而，一般，包含羧酸，酰胺和杂环碱的APIs和客体优选用于本发明中。
合适的APIs的实例列举在以下表1中。
表1
Figure BPA00001332723900161
合适的客体的实例列举在以下表2中。
表2
在本发明的实施例中，可以优选使第一物质和第二物质以化学计量比提供。比率可以是1∶1或可以是另一个整数比，例如1∶2，2∶1等。
在本发明的实施例中，第一物质是苯基烷酸。优选第一物质是布洛芬，第二物质是烟碱。布洛芬对烟碱的合适的w/w比率大约是41.2∶26，即1∶1的摩尔比。
在本发明的另一个实施例中，第一物质是卡马西平，第二物质是糖精。卡马西平对糖精的合适的w/w比例大约是47∶37，即1∶1的摩尔比。
在本发明的另一个实施例中，第一物质是卡马西平，第二物质是烟碱。卡马西平对烟碱的合适的w/w比例大约是118∶61，即1∶1的摩尔比。
在本发明的另一个实施例中，第一物质是咖啡因，第二物质是马来酸。咖啡因对马来酸的合适的w/w比例大约是194∶116，即1∶1的摩尔比，或97∶29，即2∶1的摩尔比。
在本发明的另一个实施例中，第一物质是茶碱，第二物质是马来酸。茶碱对马来酸的合适的w/w比例是45∶29，即1∶1的摩尔比。
在本发明的另一个实施例中，第一物质是水杨酸，第二物质是烟碱。水杨酸对烟碱的合适的w/w比例是69∶61，即1∶1的摩尔比。
本发明值得注意的方面是挤出工艺的产物通常是包括团聚的共晶的颗粒。这些颗粒在其最大维度处的尺寸一般是2到3000μm，并且非常适合被直接装填到片剂或其他单位剂型中。另外，已经证明该团聚物容易溶解在水和胃的体外模型两者中，这在给药中尤其有用。
因此，本发明的另一个方面提供了一种包括以上列举的方法的，形成包含团聚的共晶的颗粒的方法。
在本发明的另一个提供具有团聚的共晶的颗粒的方面中，优选具有2到3000μm的直径。颗粒优选包括至少50％w/w的共晶，更优选至少包括75％w/w的共晶，而且它们可以包括90％或90％w/w以上的共晶。
可选地是方法可以包括将改性剂化合物引入挤出工艺中的步骤。合适的改性剂包括密度改性剂(乳糖，微晶纤维素等)，粘合剂(淀粉，纤维素，聚乙烯吡咯酮等)，崩解剂(羟基乙酸淀粉钠，交联的聚乙烯吡咯酮)，和润湿剂。可以在共结晶基本上完成后，合适地将这种改性剂引入挤出工艺中。如上所述，改性剂被合并到工艺的输出产物中，但是不干扰共结晶工艺。例如，改性剂可以在分散混合的所有区域的下游引入。
在本发明的进一步实施例中提供了形成具有活性剂的单位剂型的方法，该方法包括实施以上列举的方法以形成具有团聚的共晶的颗粒，和可选地在合适的模具中压缩所述颗粒，从而形成单位剂型。合适的是该单位剂型是片剂或类似物。可选地，该方法可以包括提供药学上可接收的赋形剂。合适的赋形剂可以包括以上作为赋形剂所讨论的化合物。
本发明的另一个方面提供包括共晶的组合物，共晶包括第一物质和第二物质，其中第一物质和第二物质已经经过了以上列举的工艺。
本发明的一个实施例提供了包括苯基烷酸和烟碱的共晶的组合物，优选是布洛芬和烟碱。可以通过3.2°2-theta处的共晶特征PXRD峰的存在鉴别共晶的存在。优选产物包括至少50％w/w的共晶，更优选的是至少75％w/w的共晶，尤其至少是90％w/w的共晶。
本发明的一个实施例提供包括卡马西平和糖精的共晶的产物。可以通过7°2-theta处的共晶特征PXRD峰的存在鉴别共晶的存在。优选产物包括至少50％w/w的共晶，更优选的是至少75％w/w的共晶。
本发明的一个实施例提供包括卡马西平和烟碱的共晶的产物。可以通过20.4 2-theta处的共晶特征PXRD峰的存在鉴别共晶的存在。优选产物包括至少50％w/w的共晶，更优选的是至少75％w/w的共晶。
本发明的一个实施例提供包括摩尔比为1∶1的咖啡因和马来酸的共晶的产物。可以通过9，11.1，13.2，14.2，15.5和13.2 2-theta处的共晶特征PXRD峰的存在鉴别共晶的存在。优选产物包括至少50％w/w的共晶，更优选的是至少75％w/w的共晶。
本发明的一个实施例提供包括摩尔比为2∶1的咖啡因和马来酸的共晶的产物。可以通过8.8，10.1，13.5和16 2-theta处的共晶特征PXRD峰的存在鉴别共晶的存在。优选产物包括至少50％w/w的共晶，更优选的是至少75％w/w的共晶。
本发明的一个实施例提供包括茶碱和马来酸的共晶的产物。可以通过9，11.5，13.6和16.8 2-theta处的共晶特征PXRD峰的存在鉴别共晶的存在。优选产物包括至少50％w/w的共晶，更优选的是至少75％w/w的共晶。
本发明的一个实施例提供包括马来酸和烟碱的共晶的产物。可以通过7.8，8.4和9.1 2-theta处的共晶特征PXRD峰的存在鉴别共晶的存在。优选产物包括至少50％w/w的共晶，更优选的是至少75％w/w的共晶。
在发明的另外方面提供包括由以上列举的工艺获得的或可以获得的共晶的组合物。
本发明的另外方面提供包括以上所列举的，与制药上可接受的赋形剂可选地组合在一起的共晶的药物制剂。该药物制剂可以是任何适合给药的形式，例如，颗粒，片剂，胶囊等。
本发明的另外方面提供了用于镇痛和治疗炎症情况的包括布洛芬和烟碱的共晶的组合物。炎症情况的实例包括外伤引起的炎症和自身免疫的情况，例如，风湿性关节炎，红斑狼疮，重症肌无力，天疱疮，Sjogren’s综合症，强直性脊柱炎，炎性肠病等。以上列举了合适的共晶的进一步细节。
本发明的另外方面提供了包括卡马西平和糖精的共晶或卡马西平和烟碱的共晶的组合物，该组合物用于治疗心理紊乱，例如癫痫，双相障碍注意缺陷障碍(ADD)或注意缺陷多动障碍(ADHD)，精神分裂症，幻肢综合征和三叉神经痛。以上列举了合适的共晶的进一步细节。
本发明的另外方面提供了包括咖啡因和马来酸的共晶的组合物，该组合物用于治疗呼吸系统的中枢神经系统的紊乱。
本发明的另外方面提供了包括茶碱和马来酸的共晶的组合物，该组合物用于治疗慢性阻塞性气道疾病(如COPD)，哮喘(尤其是支气管的哮喘)或窒息(尤其是婴儿窒息)。
本发明的另外方面提供了包括水杨酸和烟碱的共晶的组合物，该组合物用于镇痛，退烧，或治疗粉刺，银屑病，硬茧，鸡眼，毛发角化病，和疣(例如通过外用)。
本发明的另外方面提供了包括颗粒，该颗粒包括根据以上列举的方法可以得到的或得到的团聚的共晶。这些颗粒在溶解和紧实性方面具有理想的性质。
本发明的另外方面提供了用于医疗的包括以上列举的共晶的组合物。本发明也提供了包括以上列举的共晶的组合物在药物生产中的应用，该药物用于对以上所述的一个或多个医疗情况进行药物治疗。
附图说明
现参考以下附图，只使用实例来描述本发明的实施例，其中：
—图1示出双螺杆挤出机螺杆部件的实例；
—图2示出包含布洛芬和烟碱的物理状态混合物的PXRD图谱；
—图3示出布洛芬和烟碱的共晶的PXRD图谱，使用具有额外的进料和分布混合区域的15∶1螺杆构造进行挤出成形之后得到该共晶；
—图4示出布洛芬和烟碱的共晶的PXRD图谱，使用具有额外的进料和分布混合区域的40∶1螺杆构造进行挤出成形之后得到该共晶；
—图5示出布洛芬和烟碱的共晶的PXRD图谱，使用具有额外的进料，分布和分散混合区域的40∶1螺杆构造进行挤出成形之后得到该共晶；
—图6示出使用布洛芬和烟碱的单共晶得到的PXRD图谱；
—图6a到图6d示出团聚的布洛芬和烟碱共晶分别被放大350倍，1100倍，1800倍和3500倍的SEM图像。
—图7示出布卡马西平和糖精的共晶的PXRD图谱，使用具有额外的进料，分布和分散区域的40∶1螺杆构造进行挤出成形之后得到该共晶；
—图8a到图8d示出用于构造A，B和C时的四种类型的双螺杆部件的照片：
a)传输构造
b)交错的(即分布)混合构造
c)分散的混合构造
d)排放构造
—图9a到图9d示出分别使用构造A，B，C，对卡马西平和糖精进行研磨或挤出成形之后的PXRD结果图(对于所有的PXRD结果图，X轴示出2-θ而且Y轴示出计数)；
—图9e到9h示出使用构造C生产的团聚的卡马西平和糖精共晶分别被放大600倍，600倍，1000倍和1800倍的SEM图像；
—图10a到10d示出分别使用构造A，B，C，对卡马西平和烟碱进行研磨或挤出成形之后的PXRD结果图；
—图10e示出使用构造C生产的团聚的卡马西平和糖精共晶分被放大1000倍的SEM图像；
—图11a到图11c示出分别使用构造A，B，C，对咖啡因和马来酸(1∶1摩尔比)进行挤出成形之后的PXRD结果图；
—图11d到11g示出使用构造C生产的团聚的咖啡酸因和马来酸共晶(1∶1摩尔比)分别被放大137倍，500倍，600倍和820倍的SEM图像；
—图12a到12c示出分别使用构造A，B，C，对咖啡因和马来酸(2∶1摩尔比)进行研磨或挤出成形之后的PXRD结果图；
—图12d和12e示出使用构造C生产的团聚的咖啡因和马来酸共晶(2∶1摩尔比)分别被放大800倍和2000倍的SEM图像；
—图13a到13d示出分别使用构造A，B，C，对茶碱和马来酸进行研磨或挤出成形之后的PXRD结果图；
—图13e示出使用构造C生产的团聚的咖啡因和马来酸共晶被放大500倍的SEM图像；
—图14a到14c示出分别使用构造A，B，C，对马来酸和烟碱进行挤出成形之后的PXRD结果图；
—图14d和14e示出使用构造C生产的团聚的马来酸和烟碱共晶分别被放大200倍和800倍的SEM图像；以及
—图15a和15b示出螺杆构造A，B和C的示意性表征对挤出装置本身的表征。
挤出成形—背景技术
挤出成形可以被定义成通过推进物料穿过孔或模具形成产品的工艺。该工艺通常通过Archimedean螺杆转动作用以连续的方式在加热的机筒中进行，以防备熔态挤出。对于聚合物，通过经由机筒壁的传导加热和聚合物的粘性剪切力这双重作用完成熔化。挤出机的最简单和最广泛应用形式是使用单螺杆，单螺杆具有简单的单螺棱设计以完成熔料的熔化和计量。
开发的双螺杆挤出机(TSEs)通过使用两个螺杆克服了单螺杆挤出机的较差的混合性能，两个螺杆通常并排布置，以相同的(同向转动)或相反的(反向转动)方向转动。通常将螺杆设计成精密地或完全地啮合，即每个螺杆的螺棱尖端接近相反的螺杆的中心轴，而没有机械间隙的存在。这使得在两个螺杆之间的“啮合”区域中实现高度混合。TSEs通过推进的传输来运转而不是依赖于粘性药物流体，而且螺杆的自洁作用使挤出机更清洁，比单螺杆设计的淤塞少。TSEs螺杆通常由六角钻轴组成，六角钻轴上布置有可更换的螺杆部件。这在螺杆设计中实现了高度的灵活性，取决于用途，该螺杆设计可以容易地被配置成提供具有传输，捏合，混合和排空功能的混合体。TSEs一般是饥饿进料并且以不完全填充的沟槽运转。
反向转动挤出机具有较低程度的混合但是具有较高的进料和传输特征，这是因为物料在挤出机内的移动。如果每个螺杆的螺棱匹配并且完全填充其他螺杆的沟槽，则物料被完全防止与螺杆一起转动，因此在轴方向积极地移动。这种移动不依赖于物料粘度和与机筒和螺杆的金属表面之间的粘着。反向转动TSEs中的停留时间和熔化温度是非常统一的。螺杆之间的物料受到高剪切力力从而导致高压力的产生，因此由于在螺杆之间产生高压，在比同向转动低的螺杆速度下操作反向转动TSEs。一般反向转动TSEs的聚合物用途包括对热降解敏感并且需要低停留时间的材料，例如PVC和木塑复合聚合物。
同向转动挤出机是工业上最重要的一类TSE并且容易具有接近地或完全地啮合螺杆设计。螺杆部件具有自洁功能并且高螺杆速度和高吞吐量对于这种设计是可能的。同向转动TSE具有纵向地和横向地混合物料的能力，因此物料从螺杆的一个空间转移到另一个空间，这引起了非常好的混合和输入到混合物中的高输入能量。与反向转动系统相比，同向转动螺杆提供了高程度的灵活性。通常构造包括传输，捏合和混合部件的混合体。屏障部件可以用于提供熔体密封和具有高压和低压的区域以实现液体的注入或挥发物的移除。同向转动TSE的典型用途包括大多数塑料的混合操作，其中聚合树脂与各种各样的补强填料和添加剂混合。混合和反应挤出也是广泛使用的用途。来自同向转动TSEs的挤出物通常是在后续形成工艺中使用的颗粒状物；由于低排出压力的产生和输出中的内在波动，单就TSE而言，TSE并不是特别地适合产物的生产。
通过双螺杆挤压成形形成共晶—试验方法学
设备
在共晶的形成中使用两个同向转动的双螺杆挤出机，两者的螺杆直径都是16mm。第一个是短挤出机，其中螺杆的长径比(L∶D)是15∶1(ThermoPrism TSE 16TC)，该挤出机具有3个温度控制的机筒区域和1个模具区域。也使用L∶D比率是40∶1的长挤出机，同时并入总共10个温度控制的机筒区域和模具区域。挤出机的长度和螺杆设计共同决定挤出成形过程中可能的停留时间和混合程度。
在15∶1 L∶D挤出机中使用一个螺杆构造，具有由传输部件和一个分布混合区域组成的简单的螺杆设计。在40∶1 L∶D挤出机中使用两个螺杆构造，一个螺杆构造中具有传输部件和3个主要的分布混合部分。第二个构造使用更复杂的分布和分散混合区域的组合以及反向传输部件。这提供了高停留时间和严酷的混合环境。表3a到3b总结了使用了的三个螺杆构造，而且示出主要类型的螺杆部件的实例的照片在图1中展示。
试验步骤
将清洁过的挤出机预热到选择的工艺温度。使用机筒温度范围分布图，一般沿着机筒从冷却的进料区域增加到最大的中途然后朝着模具一端降低。为了这些试验的目的，挤出机不带模具运行。设定挤出机螺杆转动速度；可以实现宽范围的速度，这里使用的挤出机的速度是达到200转每分钟(rpm)。一般将螺杆转动速度设定在20和50rpm之间。然后将活性剂和共同体co-former的预混合混合物引入到挤出机的进料斗中。对于小批量(一般在10-30g之间)手动配料可以显示出方便。对于大批量，可以使用更便利的自动计量进料系统。然后在螺杆的出口处收集药物和共同体co-former的挤出混合物，以粉末，泥浆或熔融形式，这取决于组成成分和设定的操作条件。随后为了共晶形成对收集的物料进行分析。
在试验过程中，可以调整以下参数：
●设定的温度
●螺杆转动速度
●吞吐量
●螺杆设计(即分布和分散混合的程度)
●穿过挤出机的沟槽数
表3a-构造1，螺杆部件的示意性表征
长度(直径) 部件类型
8.5 向前传输
1 30°向前混合
1 60°向前混合
1 90°混合
2 向前传输
1.5 排出
表3b-构造2，螺杆部件的示意性表征
长度(直径) 部件类型
11 向前传输
1 30°向前混合
1 60°向前混合
1 90°混合
6 向前传输
1.5 60°向前混合
8 向前传输
1 60°向前混合
2 90°向前混合
6 向前传输
1.5 排出
表3-构造3，螺杆部件的示意性表征
长度(直径) 部件类型
11 向前传输
1 30°向前混合
1 60°向前混合
1 90°混合
6 向前传输
1.5 60°向前混合
8 向前传输
1 60°向前混合
2 90°向前混合
6 向前传输
1.5 排出
实例1：
通过在Turbula混合机中将41.2g布洛芬和26g烟碱(摩尔比1∶1)混合30分钟制备布洛芬和烟碱的物理混合物。使用L∶D比是15∶1和螺杆直径是16mm的挤出机(Thermo Prism TSE 16TC)。这种并入的螺杆构造1主要由向前进料部件和小分布混合区域组成。前面已经描述了详细的螺杆构造。将机筒温度设定在80℃。一旦温度稳定15min，将物理混合物缓慢地进料给挤出机而且螺杆以20rpm转动。在挤出机出口处收集细小的团聚的产物。物质穿过挤出机的停留时间大约是3分钟。将粉末冷却到室温，然后用粉末X-射线衍射(PXRD)进行表征。
图2示出包含布洛芬-烟碱的物理混合物的PXRD图谱。可以在6°2theta处观察到布洛芬的特征峰。
图3示出挤出成形之后得到的共晶的PXRD图谱，该挤压成形使用具有进料和单个分布混合区域的15∶1的螺杆构造。观察到3.0°2-theta处的共晶特征峰，这清楚地表明在挤出成形工艺过程中形成了共晶。PXRD图谱的6°2theta处也示出了布洛芬晶体的特征峰的存在。这表示一部分布洛芬没有转化成共晶形态。
实例2：
通过在Turbula混合机中将41.2g布洛芬和26g烟碱(摩尔比1∶1)混合30分钟制备布洛芬和烟碱的物理混合物。使用L∶D比是40∶1和螺杆直径是16mm的挤出机(Thermo Prism Eurolab)。这种并入的螺杆构造数2由进料和分布混合区域组成。前面已经描述了详细的螺杆构造。将机筒温度设定在80℃。一旦温度稳定15min，将物理混合物缓慢地进料给挤出机而且螺杆以20rpm转动。物质穿过挤出机的停留时间大约是20分钟。在挤出机出口处收集细小的团聚的产物。将粉末冷却到室温，然后用粉末X-射线衍射(PXRD)进行表征。
如上所述，图2示出包含布洛芬-烟碱的物理混合物的PXRD图谱。可以在6°2theta处观察到布洛芬的特征峰。
如上所述，图4示出挤出成形之后得到的共晶的PXRD图谱，该挤压成形使用具有可替换的进料和分布混合区域的40∶1的螺杆构造。其示出3.2°2-theta处的共晶特征峰的存在。这清楚地表明在挤出成形工艺过程中形成了共晶。PXRD图谱的6°2theta处也示出了布洛芬晶体的小特征峰。使用合适的计算机方法分析PXRD图谱，表明混合物包含大约72％的共晶。
实例3：
通过在Turbula混合机中将41.2g布洛芬和26g烟碱(摩尔比1∶1)混合30分钟制备布洛芬和烟碱的物理混合物。将L∶D比是40∶1的，(ThermoPrism Eurolab)并且具有可更换的进料、分布和分散混合螺杆区域的，以及在最末进料区域之前具有反向进料螺杆部分(构造3)的挤出机的温度设定在80℃。一旦温度稳定15min，将物理混合物缓慢地进料给挤出机而且螺杆以20rpm转动。物质穿过挤出机的停留时间大约是33分钟。在末端区域收集细小的团聚的产物。将粉末冷却到室温，然后用粉末X-射线衍射(PXRD)进行表征。
如上所述，图2示出包含布洛芬-烟碱的物理混合物的PXRD图谱。可以在6°2theta处观察到布洛芬的特征峰。
图5示出挤出成形之后得到的共晶的PXRD图谱，该挤压成形使用40∶1的螺杆构造3。其示出3.2°2-theta处的共晶特征峰的存在。这清楚地表明在挤出成形工艺过程中形成了共晶。PXRD图谱的6°2theta处没有示出布洛芬晶体的特征峰。使用合适的计算机方法分析PXRD图谱，表明混合物的共晶含量大约是94％。
图6示出使用布洛芬-烟碱单共晶(为了对比，这通过溶剂技术产生)得到的PXRD图谱。
图6a到6d示出使用螺杆构造3生产的布洛芬-烟碱晶体形成的团聚状共晶的扫描电子显微图(SEM)(放大350倍，1100倍，1800倍，和3500倍)。
实例4：
通过在Turbula混合机中将47g卡马西平和37g糖精(摩尔比1∶1)混合30分钟制备卡马西平和糖精的物理混合物。在并入了螺杆构造数3的，由进料、分布混合和分散混合区域组成的TSE中进行挤压成形。前面已经描述了详细的螺杆构造。将机筒温度设定在140℃。一旦温度稳定15min，将物理混合物缓慢地进料33分钟。在末端区域处收集细小的团聚的产物。将粉末冷却到室温，然后用粉末X-射线衍射(PXRD)进行表征。
图7示出使用40∶1螺杆构造3的挤出成形之后得到的共晶的PXRD图谱。其示出了7°2-theta处的卡马西平-糖精共晶特征峰的存在。这清楚地表明在挤出成形工艺过程中形成了共晶。
使用双螺杆挤压成形的共晶形成—进一步的试验方法学
进行额外的试验以评价剪切力、混合和停留时间对共晶产量的影响。
实例5到10的所有试验都在螺杆直径是16mm的和长径比(L∶D)是40∶1的Thermo Pharmalab HME 16同向转动双螺杆挤出机上进行。
使用3个螺杆构造(在图15a和15b中示意性地示出)评价剪切力，混合和停留时间对共晶产量的影响。下文中将螺杆构造分别称为A，B，C并且分别代表混合的低、中和高程度。以下详细地描述构造：
构造A
构造A提供最小水平的混合强度，并且由纯粹地向前传输的部件，和处于螺杆尖端的计量部件组成。如下表所示，可以列表显示该构造：
表4：螺杆构造A，从进料到排出排序。
长度(直径) 部件类型
38.5 向前传输
1.5 排出
构造B
构造B提供中间程度的分布混合并且是用于传统聚合物组合(混合)操作的典型螺杆构造类型。这里使用一系列长度为D/4的，与前一个部件成特定角度-30，60或90°而布置的双叶混合浆完成分布混合(通过重新排布流体路径而混合)。以向前传输的方向布置这些桨，即30°的混合浆提供最向前的传输，60°提供较少的向前传输作用而90°提供0向前传输作用只是纯粹地混合。
如下表所示，可以列表显示该构造：
表5：螺杆构造B，从进料到排出排序。
长度(直径) 部件类型
11 向前传输
1 30°向前混合
1 60°向前混合
1 90°混合
6 向前传输
1.5 60°向前混合
8 向前传输
1 60°向前混合
2 90°向前混合
6 向前传输
1.5 排出
构造C
构造C提供高水平的分布和分散混合。通过在相同的方向将成对的混合浆放置在一起(即没有交错角度)完成分散混合(破坏团聚物的高剪切力作用)。这有效地创造了宽混合浆，其推进更多的物料经过桨的高剪切力端。
如下表所示，可以列表显示该构造：
表6：螺杆构造C，从进料到排出排序。
长度(直径) 部件类型
19 向前传输
1 30°向前混合
1 60°向前混合
1 90°混合
2 向前传输
0.5 0°混合
1 向前传输
0.5 0°混合
2 向前传输
0.5 0°混合
1 向前传输
0.5 0°混合
2 90°混合
6.5 向前传输
1.5 排出
图8a到图8d示出用于构造A，B和C时的四种类型的双螺杆部件的照片：
e)传输构造
f)交错的(即分布)混合构造
g)分散的混合构造
h)排放构造
在图15a和15b中，挤出装置的机筒的示意性表征在左边示出。装置的长度分解成10个区域(在图中标记为“Blocks”)—这些区域对应于以下表中列举的温度区域。长度进一步分解成40个长度单位，每个对应于螺杆直径的单位—即标记“D”，代表直径。对于右边，示意性地列举出三个螺杆构造A，B和C。再次，直径量度用于示出构造内的每个部件的长度。FS代表“进料螺杆”，即提供最小混合的传输螺杆。其中提供了桨，到什么程度的转动补偿度用数字示出，就像是部件的数量—每个混合浆的长度是0.25D。30，60或90度的补偿对应于分布混合，0度的补偿对应于分散混合的区域。对混合部件补偿角度的注记“f”和“a”不显著。三个构造都以排除螺杆为完成。
实例5：卡马西平∶糖精(1∶1)
步骤：
在Turbula混合机中将236g卡马西平和183g糖精(即1∶1的化学计量关系)混合30分钟。将L∶D比是40∶1(Pharmalab HME 16，Therrmo)的，带有在构造A，B或C中提到的不同螺杆几何形状的，不具有模具的挤出机设定在表8中提到的温度。一旦温度稳定，将混合物进料给挤出机并且螺杆以20rpm转动。在区域10的末端处收集细小的团聚的产物。将粉末冷却到室温，然后进行分析。
表7
Figure BPA00001332723900301
表8
Figure BPA00001332723900302
图9a到图9d示出分别使用构造A，B，C，在研磨或挤出成形之后的PXRD结果图(N.B.对于所有的PXRD结果图，X轴示出2-θ而Y轴示出计数)；
图9a示出只通过混合基本上没有得到共晶，峰2-θ＝7的缺少可以证明。
如图9b所示，使用构造A没有得到共晶：
—没有观察到共晶处于2-θ＝7的特征峰。
—显著地观察到脱水卡马西平处于2-θ＝8.9的特征峰。
如图9c所示，使用构造B得到低纯度的共晶：
—具有处于2-θ＝7的共晶的特征峰，但是强度很低。
—观察到脱水卡马西平处于2-θ＝8.9的特征峰。
如图9d所示，使用构造C得到高水平的共晶：
—处于2-θ＝7的特征峰。
—2-θ＝8.9处没有峰，没有观察到脱水卡马西平的特征。
图9e到9h示出使用构造C得到的卡马西平-糖精共晶团聚物(1∶1)的SEM图像(分别被放大600倍，600倍，1000倍和1800倍)。
实例6：卡马西平∶烟碱(1∶1)
步骤：
在Turbula混合机中将236g卡马西平和122g烟碱(即1∶1的化学计量关系)混合30分钟。将L∶D比是40∶1(Pharmalab HME 16，Therrmo)的，带有在构造A，B或C中提到的不同螺杆几何形状的，不具有模具的挤出机设定在表10中提到的温度。一旦温度稳定，将混合物进料给挤出机并且螺杆以20rpm转动。在区域10的末端处收集细小的团聚的产物。将粉末冷却到室温，然后进行分析。
表9
Figure BPA00001332723900311
表10
Figure BPA00001332723900312
图10a到图10d示出分别使用构造A，B，C，在研磨或挤出成形之后的PXRD结果图(对于所有的PXRD结果图，X轴示出2-Theta(θ)而Y轴示出计数)；
如图10a所示，只通过混合基本上没有得到共晶，峰2-θ＝20.4的缺少可以证明。
如图10b所示，使用构造A得到低纯度的共晶：
—观察到处于2-θ＝20.4的共晶的特征峰，但是比使用构造C的强度低得多。
如图10c所示，使用构造B得到低纯度的共晶：
—观察到处于2-θ＝20.4的共晶的特征峰，但是比使用构造C的强度低得多。
—观察到处于2-θ＝6.6，8.9，10.1，13.3，15.5，17.8和26.5的峰；这些峰看起来也是共晶的代表，但是没有20.4显著。
如图10d所示，使用构造C得到高纯度的共晶：
—观察到处于2-θ＝20.4的共晶的特征峰。
—也观察到处于2-θ＝6.6，8.9，10.1，13.3，15.5，17.8和26.5的峰。
图10e示出使用构造C得到的卡马西平和烟碱共晶团聚物(1∶1)的SEM(放大1000倍)。
实例7：咖啡因∶马来酸(1∶1)
步骤：
在Turbula混合机中将194g咖啡因和116g马来酸(即1∶1的化学计量关系)混合30分钟。将L∶D比是40∶1(Pharmalab HME 16，Therrmo)的，带有在构造A，B或C中提到的不同螺杆几何形状的，不具有模具的挤出机设定在表12中提到的温度。一旦温度稳定，将混合物进料给挤出机并且螺杆以20rpm转动。在区域10的末端处收集细小的团聚的产物。将粉末冷却到室温，然后进行分析。
表11
表12
Figure BPA00001332723900331
图11a到图11d示出分别使用构造A，B，C，在挤出成形之后的PXRD结果图(对于所有的PXRD结果图，X轴示出2-Theta(θ)而Y轴示出计数)；
如图11a所示，使用构造A得到低纯度的共晶，因为相比于处于高剪切力的批次，PXRD图谱在2-θ＝9，11.1，13.2，14.2和15.5处示出非常低强度的特征峰，而处于2-θ＝12的无水β-咖啡因的特征峰很强。
如图11b所示，使用构造B得到低纯度的共晶，因为相比于处于高剪切力的批次，PXRD图谱在2-θ＝9，11.1，13.2，14.2和15.5处示出非常低强度的特征峰，同时观察到处于2-θ＝12的无水β-咖啡因的小特征峰。
如图11c所示，使用构造C得到高纯度的共晶，因为PXRD图谱在2-θ＝9，11.1，13.2，14.2和15.5示出特征峰，处于2-θ＝13.2处的峰具有最高的强度。
图11d到11g示出使用构造C生产的咖啡因和马来酸共晶团聚物的分别被放大137倍，550倍，600倍和820倍的SEM图像。
实例8：咖啡因∶马来酸(2∶1)
步骤：
在Turbula混合机中将388g咖啡因和116g马来酸(即2∶1的化学计量关系)混合30分钟。将L∶D比是40∶1(Pharmalab HME 16，Therrmo)的，带有在构造A，B或C中提到的不同螺杆几何形状的，不具有模具的挤出机设定在表14中提到的温度。一旦温度稳定，将混合物进料给挤出机并且螺杆以20rpm转动。在区域10的末端处收集细小的团聚的产物。将粉末冷却到室温，然后进行分析。
表13
表14
Figure BPA00001332723900342
图12a到图12c示出分别使用构造A，B，C，在挤出成形之后的PXRD结果图(对于所有的PXRD结果图，X轴示出2-Theta(θ)而Y轴示出计数)；
如图12a所示，使用构造A得到非常低纯度的共晶。
—相比于处于高剪切力的批次，在2-θ＝8.8，10.1，13.5和16处示出非常低强度的峰。
—处于2-θ＝12的无水β-咖啡因的特征峰的强度很高。
如图12b所示，使用构造B得到低纯度的共晶。
—在2-θ＝8.8，10.1，13.5和16处观察到2∶1共晶的特征峰。
—处于2-θ＝12的无水β-咖啡因的特征峰的强度更高。
如图12c所示，使用构造C得到良好纯度的共晶。
—在2-θ＝8.8，10.1，13.5和16处观察到2∶1共晶的特征峰。
—处于2-θ＝12的无水β-咖啡因的特征峰不明显。
图12d到12e示出使用构造C得到的咖啡因和马来酸共晶团聚物(2∶1摩尔比)的SEM图像(放大800倍和2000倍)。
实例9：茶碱∶马来酸(1∶1)
步骤：
在Turbula混合机中将180g茶碱和116g马来酸(即1∶1的化学计量关系)混合30分钟。将L∶D比是40∶1(Pharmalab HME 16，Therrmo)的，带有在构造A，B或C中提到的不同螺杆几何形状的，不具有模具的挤出机设定在表16中提到的温度。一旦温度稳定，将混合物进料给挤出机并且螺杆以20rpm转动。在区域10的末端处收集细小的团聚的产物。将粉末冷却到室温，然后进行分析。
表15
Figure BPA00001332723900351
表14
Figure BPA00001332723900352
图13a到图13c示出分别使用构造A，B，C，在研磨或挤出成形之后的PXRD结果图(对于所有的PXRD结果图，X轴示出2-Theta(θ)而Y轴示出计数)；
如图13a所示，示出只通过混合基本上没有得到共晶，因为共晶特征峰的缺少可以证明。2θ＝12.5处的峰时茶碱的特征。
如图13b所示，使用构造A得到非常低纯度的共晶。
—观察到共晶处于2θ＝9，11.5，13.6，和16.8的特征峰，但是具有非常低和不显著的强度。
—显著地观察到茶碱处于2θ＝12.5的特征峰。
如图13c所示，使用构造B得到低纯度的共晶。
—观察到处于2θ＝9，11.5，13.6，和16.8的共晶的特征峰，但是与处于高剪切力的批次相比，具有低强度。
—具有处于2θ＝12.5的茶碱的显著特征峰。
如图13d所示，使用构造C得到良好纯度的共晶。
—观察到处于2θ＝9，11.5，13.6，和16.8的共晶的特征峰。
—具有处于2θ＝12.5的茶碱的显著特征峰。
图13e示出使用构造C得到的茶碱和马来酸共晶团聚物(1∶1)的SEM图像(放大550倍)。
实例10：水杨酸∶烟碱(1∶1)
步骤：
在Turbula混合机中将138g水杨酸和122g烟碱(即1∶1的化学计量关系)混合30分钟。将L∶D比是40∶1(Pharmalab HME 16，Therrmo)的，带有在构造A，B或C中提到的不同螺杆几何形状的，不具有模具的挤出机设定在表18中提到的温度。一旦温度稳定，将混合物进料给挤出机并且螺杆以20rpm转动。在区域10的末端处收集细小的团聚的产物。将粉末冷却到室温，然后进行分析。
表17
Figure BPA00001332723900361
表18
Figure BPA00001332723900362
图14a到图14c示出分别使用构造A，B，C，在挤出成形之后的PXRD结果图(对于所有的PXRD结果图，X轴示出2-Theta(θ)而Y轴示出计数)；
如图14a所示，使用构造A得到低纯度的共晶。
—观察到处于2θ＝7.8，8.4和9.1处的共晶的特征峰，但是与高剪切力挤出成形相比，具有较低的强度。
如图14b所示，使用构造B在适中的剪切力下得到良好纯度的共晶。
—观察到处于2θ＝7.8，8.4和9.1的共晶的特征峰。
如图14c所示，使用构造C得到良好纯度的共晶。
—观察到处于2θ＝7.8，8.4和9.1的共晶的特征峰。
图14d和14e示出使用构造C得到的马来酸和烟碱共晶团聚物的SEM图像(分别放大200倍和800倍)。
从实例5到10可以看出，构造C一直提供具有相对高纯度的共晶。因此，可以进行如下总结：
—挤出成形提供了用于从各种APIs和客体物质生产共晶的可靠方法。
—在实现共结晶中混合的剧烈程度是很重要的。
—在实现高水平的共晶形成中提供分散混合的区域是很重要的。
溶解数据(体外药物释放)
实施以下试验，在水和模拟胃液中比较根据实例5形成的共晶与纯卡马西平的饱和溶解度和体外溶解性。
卡马西平∶糖精
通过将已知量的过量样品加入到20ml水中进行纯卡马西平和卡马西平-糖精共晶的饱和溶解度测定。将样品在水浴(37±0.5℃)中以20rpm搅拌24h。然后将样品通过0.45μm膜过滤器进行过滤，用水稀释后使用分光光度计(Jasco V-630，Jasco Corporation，Japan)在320nm下进行分析。与卡马西平(0.29mg/ml)相比，卡马西平-糖精共晶(0.78mg/ml)显现出明显提高的饱和溶解度。
表19
序号 描述 饱和溶解度(mg/ml)
1 卡马西平 0.29
2 卡马西平-糖精共晶 0.78
卡马西平∶糖精—体外溶解性测试
使用USP24型Ⅱ溶解性测试装置在900ml模拟胃液(SGF)中进行纯卡马西平和卡马西平—糖精共晶团聚物(等效于200mg卡马西平)的溶解性研究，其中卡马西平—糖精共晶团聚物是根据上述实例5，使用构造C生产的。用2g/LNaCl和1g/LTriton X-100制备SGF，然后用HCl酸化到pH2。将水浴保持在37±0.5℃并且以100rpm搅拌。在15，30和60min收集样品并且用新鲜的溶解介质代替。经过离心法之后，通过0.45μm膜过滤器过滤，然后适当地溶解，用分光光度计在320nm下确定卡马西平的浓度。
表20
结论
在SGF中的60min过程中，纯卡马西平粉末只表现出69.11％的药物释放。然而，卡马西平-糖精共晶表现出86.79％的药物释放。与纯药物相比，共晶团聚物的最初药物释放更快。共晶在15min时表现出74.74％的药物释放，在30min时表现出82.89％的药物释放，而纯卡马西平在15min时只表现出43.48％的药物释放，在30min时只表现出59.29％的药物释放。因此结果表明本方面的产物特别适合提高被包括在共晶结构中的活性剂的生物利用度。
可压缩性研究(形成片剂)
对构造C挤出的成批产物进行分析，分析其压缩特性和片剂形成特性。
卡马西平∶糖精共晶(1∶1)
使用安装了10mm直径的平底冲头的压缩研究压力机(Caleva ProcessSolutions Ltd.，英国)进行可压缩性研究。在每次压缩之前，用丙酮清洁和用硬脂酸镁预润滑模具壁。将300mg的卡马西平-糖精共晶团聚物手动填充到模具中。在100mm/min，保压负载水平是10,000N，保压时间是0.1秒的条件下操作加压和减压，并且记录由压力引起的体积变化。使用厚度计量器(Mitutoyo，日本)测定片剂的厚度并且使用硬度测试仪(Schleuniger-4M，Copley)测试硬度。
表21
Figure BPA00001332723900391
布洛芬-烟碱共晶(1∶1)
使用安装了10mm直径的平底冲头的压缩研究压力机(Caleva ProcessSolutions Ltd.，英国)进行可压缩性研究。在每次压缩之前，用丙酮清洁和用硬脂酸镁预润滑模具壁。将400mg的布洛芬-烟碱共晶团聚物手动填充到模具中。在100mm/min，保压负载水平是5,000N，保压时间是0.1秒的条件下操作加压和减压，并且记录由压力引起的体积变化。使用厚度计量器(Mitutoyo，日本)测定片剂的厚度并且使用硬度测试仪(Schleuniger-4M，Copley)测试硬度。
表22
结论
通过这种技术生产的共晶团聚物是可直接压缩的，而这些成分的物理混合物在同样的条件下不能压缩。从抗断强度方面来说，通过本发明得到的粉末物料的可压缩性显示出使用共晶团聚物得到的压缩物与使用物理混合物得到的压缩物相比抗断强度更高。
这些试验的结果表明以上列举的挤出成形工艺的产物很适合直接通过压缩形成片剂。这对于简化片剂生产极其有用。

Claims (45)

1.一种制造共晶的方法，所述方法包括以下步骤：
—提供第一物质和第二物质，其中所述第一物质和所述第二物质是相容的以形成共晶；
—将所述第一物质和所述第二物质混合在一起；以及
—将所述第一物质和所述第二物质的混合物置于足以形成所述第一物质和所述第二物质的共晶的延长及持久的压力和剪切力条件下。
2.根据权利要求1所述的方法，包括鉴定共晶存在的步骤：将上述的方法的输出产物的PXRD图谱与所述第一物质和所述第二物质各自的PXRD图谱单独进行对比或与所述第一物质和所述第二物质的混合物的PXRD图谱进行对比，或与已知相关的共晶PXRD图谱进行对比。
3.根据权利要求1或2所述的方法是连续的流水作业法。
4.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是活性药物成分(API)。
5.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中将所述第一物质和所述第二物质置于持久的压力和剪切力条件的时间是至少1分钟，优选2分钟或2分钟以上，特别是2分钟到40分钟，尤其是从2分钟到30分钟。
6.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述方法适合获得包括至少20％w/w共晶，40％w/w共晶，更优选至少60％w/w共晶，尤其至少80％w/w共晶的输出产物。
7.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述方法适合获得包括至少90％w/w或可以达到90％w/w以上的共晶纯度的输出产物。
8.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述压力和剪切力应用在挤压法中。
9.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述压力和剪切力应用在基于螺杆的挤压法中。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述基于螺杆的方法是多个基于螺杆的挤压法。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述基于螺杆的挤压法是双螺杆挤压法。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述双螺杆挤压法是同向转动的方法。
13.根据权利要求10到12中任意一项所述的方法，其中所述多个螺杆至少是基本接合的。
14.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中仅使用可以形成共晶的所述第一物质和所述第二物质来实施所述方法。
15.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中将所述第一物质和所述第二物质的混合物置于附加的加热下。
16.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中在所述方法的至少部分持续时间内，以熔点最低的共晶形成物质的熔点附近的温度实施所述方法。
17.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，包括选择挤出机的一个或多个以下属性：螺杆或机筒的长度，螺杆的长度与直径比(L/D比)，螺杆部件的构造(例如分散混合或分布混合部件，向前进料或反向进料部件)，螺杆中心轴深度(即螺纹深度)，螺杆转动速度，进料方法(例如少量进料对足量进料)，和贯穿所述挤出机的沟槽数量。
18.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述螺杆长度对螺杆直径的比率(L/D比)是15/1或15/1以上，优选20/1或20/1以上，优选30/1或30/1以上，而且可选地在40/1左右。
19.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，将所述混合物在至少一段时间进行分布混合或分散混合。
20.根据权利要求19所述的方法，将所述混合物在至少一段时间进行分散混合。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述方法中使用的所述挤出装置包括分散混合区域，所述分散混合区域至少是所述螺杆总长度的1/40，优选至少是1/30，更优选至少是所述螺杆总长度的1/20。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中至少有一个分散混合区域，而且全部所述分散混合区域的总长度至少是螺杆直径的1.5倍或1.5倍以上，优选是螺杆直径的2倍或2倍以上。
23.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中每个所述第一物质和所述第二物质是以下物质之一：羧酸，胺，酰胺，磺酰胺，羟基醇，酮，氨基酸，糖，和杂环碱。
24.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是以下物质之一：萘普生，布洛芬，酮洛芬，托美丁，非诺洛芬，吲哚美辛，水杨酸，萘普酮，吡罗昔康，吡格列酮，格列吡嗪，格列美脲，甲苯磺丁脲，华法令，阿托伐他汀(他汀类药物)，哌唑嗪，卡托普利，硝苯地平，非洛地平，氨氯地平，利多卡因，拉莫三嗪，安非他明，二甲双胍，氟西汀，伯氨喹，咖啡因，茶碱。卡马西平，塞来考昔，伐地考昔，阿替洛尔，和普萘洛尔。
25.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述第二物质是以下物质之一：戊二酸，柠檬酸，富马酸，丙二酸，草酸，苯甲酸，苹果酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸，肥酸，水杨酸，肉桂酸，氨茴酸，马尿酸，酪氨酸，赖氨酸，精氨酸，异亮氨酸，色氨酸，组氨酸，胱氨酸，糖精，果糖，甘露醇，葡萄糖，阿斯巴甜，和烟碱。
26.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中按化学计量比提供所述第一物质和所述第二物质。
27.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是苯基烷酸。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述第一物质是布洛芬，所述第二物质是烟碱。
29.根据权利要求1到26中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是卡马西平，所述第二物质是糖精。
30.根据权利要求1到26中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是卡马西平，所述第二物质是烟碱。
31.根据权利要求1到26中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是咖啡因，所述第二物质是马来酸。
32.根据权利要求1到26中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是茶碱，所述第二物质是马来酸。
33.根据权利要求1到26中任意一项所述的方法，其中所述第一物质是水杨酸，所述第二物质是烟碱。
34.根据上述权利要求中任意一项所述的方法，包括在共结晶基本完成之后将改性剂化合物加入挤出工艺中的步骤。
35.一种形成包括团聚的共晶颗粒的颗粒物的方法，所述方法包括根据权利要求1到34中任意一项所述的方法。
36.一种形成活性剂的单位剂型的方法，包括实施根据权利要求1到35中任意一项所述的方法，以及可选地在合适的模具中压缩所述颗粒以形成所述单位剂型。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述方法包括对团聚状共晶的颗粒进行压缩以形成所述单位剂型。
38.一种包括共晶的组合物，所述共晶包括第一物质和第二物质，其中将所述第一物质和所述第二物质置于根据权利要求1到37中任意一项所述的方法。
39.一种包括一种或多种以下共晶的产物：
—苯基烷酸和烟碱，优选布洛芬和烟碱；
—卡马西平和糖精；
—卡马西平和烟碱；
—咖啡因和马来酸；
—茶碱和马来酸；以及
—水杨酸和烟碱。
40.根据权利要求39所述的产物，包括至少50％共晶w/w，更优选至少75％共晶w/w。
41.一种组合物，所述组合物包括通过根据权利要求1到37中任意一项所述的方法得到的或可以得到的共晶。
42.根据权利要求41所述的组合物，包括团聚状共晶颗粒，优选具有2到3000μm的直径。
43.一种包括组合物的药物制剂，所述组合物包括根据权利要求38到42的任意一项所述的共晶，所述组合物可选地与制药上可接收的赋形剂组合在一起。
44.根据权利要求38到43中任意一项所述的共晶，所述共晶用在医学治疗中。
45.根据权利要求38到42中任意一项所述的共晶在用于治疗疾病的药剂制造中的用途。
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