ES2717754T3 - Síntesis e ingeniería de partículas de cocristales - Google Patents

Description

DESCRIPCIÓN

Síntesis e ingeniería de partículas de cocristales

La presente invención se refiere a la producción de cocristales y particularmente, pero no exclusivamente, a un procedimiento libre de disolvente, fácilmente escalable, que es compatible con procesos farmacéuticos continuos y que permite síntesis de cocristales e ingeniería de partículas en una operación de una sola etapa sin la necesidad de cualquier procesamiento posterior.

Desde la llegada de la química combinatoria y de las plataformas de rastreo de fármacos de alto rendimiento en los 90, el número de entidades químicas nuevas (NCE) que alcanzan los ciclos de venta de las empresas farmacéuticas se ha incrementado exponencialmente. Una gran preocupación es que el 70-90 % de esas moléculas que presentan potencial terapéutico presentan también restricciones de solubilidad (es decir BCS de clase II y de clase IV). La solubilidad baja determina biodisponibilidad limitada, condicionando la efectividad terapéutica del fármaco. Para superar este problema y promover el traslado con éxito de entidades químicas bioactivas novedosas al ámbito clínico, se han usado diferentes plataformas que permiten la ingeniería y formulación tal como reducción en tamaño de partículas, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes, complejos de ciclodextrina, formas de sales, cocristales o dispersiones amorfas sólidas.

El enfoque y la forma en el estado sólido preferidas dependerán de la naturaleza de la molécula y de la actuación dirigida. Sin embargo, los API se desarrollan más convenientemente como formas de dosificación oral si están en el estado cristalino.

Los cocristales llegaron a conocerse como una plataforma de ingeniería cristalina alternativa para mejorar las propiedades fisicoquímicas de las moléculas cristalinas exigentes. Aunque son una tecnología emergente, los cocristales se están considerando ahora como una alternativa potencial a fármacos amorfos y a dispersiones sólidas amorfas, debido a su estabilidad general y rendimiento mejorados (documento Cryst. Growth Des. 2011, 11, 2662­ 79).

Los cocristales farmacéuticos son cristales de múltiples componentes de, al menos dos moléculas (por ejemplo un API, o la sal de un API y un coformador) para lograr un complejo molecular estable (documento J. Am. Chem. Soc.

2004, 126, 13335-42). Como no hay requerimientos estructurales específicos para formación de cocristales, en oposición por ejemplo a la formación de sales donde la molécula se requiere que tenga grupos ionizables, la cocristalización puede, en teoría, aplicarse a cualquier molécula (ácidos, bases, moléculas no ionizables). Ejemplos de los API preferidos incluyen, pero no exclusivamente, los que son de velocidad de disolución y solubilidad limitada (es decir BCS de clase II) (documento J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8456-57), poco estables (documento Int. J. Pharm. 2006, 320, 114-23), higroscópicos (documento Cryst. Gowth Des. 2005, 5(3), 1013-21) o poco comprimibles (documento Cryst. Growth Des. 2008, 8(5), 1575-79). El coformador usado es un ingrediente activo o no activo (por ejemplo excipientes farmacéuticos, vitaminas, minerales, aminoácidos, otros API) que tiene una interacción favorable con el API, promoviendo formación de puentes de hidrógeno, fuerzas de van der Waals o apilamiento pi (documentos US 2012/0258170 A1; US 2014/0031403A1). El cocristal resultante presenta propiedades fisicoquímicas muy diferentes comparadas con el API parental, el co-formador o su mezcla física.

Otras oportunidades para cocristales están relacionadas con permeabilidad y potenciación de biodisponibilidad de API (es decir BCS de clase III y IV) (documento US 2011/0028435 A1), mejora de procesabilidad posterior (por ejemplo tamaño de partículas, morfología, fluidez), entre otras propiedades fisicoquímicas (por ejemplo pureza, toxicidad, sabor) (documento Pharmaceutical Salts and Co-crystals. 2012. 110-27). Además, la cocristalización se puede aplicar para el beneficio del proceso de producción en sí mismo. Por ejemplo, la cocristalización se ha usado como una técnica de separación bien por reacciones biológicas o bien por reacciones químicas. La formación del cocristal se promueve con uno de los productos finales resultantes a partir de la fermentación, con el fin de facilitar la eliminación del producto e incrementar el rendimiento del procedimiento (documento Cryst Growth Des. 2010, 10(3), 1171-79). En un segundo ejemplo, se ha promovido cocristalización para superar los típicos retos en las etapas de mezcla, a saber la eliminación de variabilidad de mezcla lote a lote y los problemas de segregación de partículas durante la ingeniería de los productos y el transporte de los productos (documento US 2011/0028435 A1).

A pesar del gran potencial de cocristalización, producir cocristales con eficacia alta a escalas industriales es exigente debido a las ventanas de cristalización termodinámica y cinética estrechas necesarias para lograr la forma cristalina deseada.

Los típicos procedimientos de elaboración usados para la producción de cocristales incluyen, pero no se limitan a, procedimientos de cristalización de solución y a procedimientos mecanoquímicos. En procedimientos basados en solución, los cocristales se sintetizan generalmente por disolución y recristalización a través de evaporación lenta (documento Pharm. Res. 200725(3), 530-41) o enfriamiento (documento Cryst. Growth Des. 2010, 10(8), 3763-69) o por la adición de un antidisolvente líquido (documento Eur. J. Pharm. Bio. 2013, 85, 854-61). En los procedimientos basados en mecanoquímica tales como molienda, los sólidos se molieron conjuntamente en condiciones secas [es decir molienda pura (documento Pharm. Res. 2006, 23(10), 2381-92)] o con la presencia de disolventes [es decir molienda de goteo de disolvente (documento Cryst. Growth Des. 2009, 9(2), 1106-23)].

El uso de estas técnicas tradicionales presenta los siguientes retos:

- procedimientos basados en solución aunque susceptibles a aumentar de escala de forma reproducible en tanques agitados requieren volúmenes relativamente grandes de disolventes orgánicos (ambientalmente indeseables) y un tiempo largo para obtener los productos de reacción. Además, debería haber conocimiento del diagrama de fase ternaria entre los constituyentes de co-cristales de compuestos puros o la formación y el disolvente, de otro modo el riesgo de precipitación de compuestos puros o la formación de otras formas cristalinas es alto. Otros problemas incluyen el hecho de que API y el/los conformador(es) pueden sufrir interacciones indeseadas con disolventes orgánicos, que se pueden incorporar en el retículo cristalino con la posibilidad de formación de hidratos/solvatos;

- el uso de molienda pura o molienda asistida por disolvente en cocristalización se considera un procedimiento más respetuoso con el medio ambiente, sin embargo, más difícil de aumentar de escala. Los cocristales resultantes pueden también llegar a estar cargados electrostáticamente como resultado del estrés aplicado durante la molienda. Los procedimientos de molienda pueden generar también algún grado de amorfización y/o defectos cristalinos en los productos resultantes.

Recientemente, se han desarrollado nuevos procedimientos en el campo de la cocristalización farmacéutica. Estos procedimientos buscan la facilidad de la escalabilidad, el procesamiento continuo, la solidez y la rentabilidad cumpliendo mientras la tendencia global hacia tecnologías verdes y sostenibles. Por ejemplo, Padrela et al. exploraron la implementación de procedimientos basados en CO² para el rastreo y el diseño de cocristales. Loa autores mostraron que el CO² supercrítico puede actuar como un disolvente, anti-disolvente o potenciador de atomización (documento Eur. J. Pharm. Sci. 2009, 38, 9-17). La posibilidad de obtener cocristales en una forma particulada a partir de morfologías, formas y tamaños de partículas diferentes (desde nano hasta micro) (documento J. of Supercritical Fluids. 2014, 86, 129-36) combinada con el uso de disolventes “verdes” se presenta como una ventaja. A pesar de los resultados prometedores los aparatos a escala comercial no están aún disponibles debido a la alta inversión requerida (documento Scale-up issues for supercritical fluid processing in compliance with GMP.

2004, capítulo 15, Marcel Dekker, Inc.).

El secado por pulverización (SD) se ha evaluado para la preparación de cocristales farmacéuticos “sometidos a ingeniería”, debido a que ello también ofrece la posibilidad de manipular las propiedades de partículas de cocristales. Aunque típicamente usados para preparar materiales amorfos, los cocristales basados en teofilina con características de partículas optimizadas con propósitos de inhalación se obtuvieron exitosamente por Alhalaweh et al. (documento AAPS PharmSciTech. 2013, 14(1), 265-76). El secado por pulverización es una técnica bien establecida para procesamiento de material y para aumentar de escala, aunque las limitaciones inherentes al uso de los disolventes no deberían desatenderse (es decir tiempo de procedimientos, costes, impacto ambiental).

La homogeneización a presión alta (HPH) y la extrusión de doble husillo (TSE) son dos de las tecnologías más recientes usadas para formación de cocristales continua (documentos Cryst. Growth Des. 2013, 13, 2013-24; US 2010/013035 A1). El uso de homogeneizadores también permite la posibilidad de obtener un producto final con las propiedades deseadas (es decir distribución por tamaño de partículas) en una etapa de procedimiento individual, pero por otro lado ello implica el uso de disolventes. En contraposición la extrusión es un procedimiento libre de disolventes, pero con desventajas asociadas con el procesamiento posterior de los extrudidos. El procesamiento adicional por molienda, granulación o sedimentación puede conducir a cambios en el estado sólido indeseables (por ejemplo amortización, transiciones polimórficas).

El nuevo procedimiento descrito en el presente documento para la producción de cocristales está regido por los mismos principios de SD y TSE. Se puede considerar una tecnología híbrida y comprende las ventajas de obtener el producto final en una forma particulada, en una operación de una sola etapa sin la necesidad de procesamiento posterior alguno. Además es un procedimiento «verde» y libre de disolventes. Este procedimiento se puede llevar a cabo en el mismo aparato de SD, solo con modificaciones menores, haciendo así fácilmente disponible el aumento de escala comercial del procedimiento (documento Chimica Oggi - Chemistry Today. 2013, 31(5), 69-72). La ausencia de disolventes durante el procedimiento de cocristalización cumple con los requerimientos de química “verde”, permite reducción de costes y evita la formación de hidratos o solvatos. El nuevo procedimiento descrito en el presente documento implica una etapa de fusión, que está de acuerdo con las propiedades fisicoquímicas del API y coformadores; puede tener lugar a temperaturas altas y así debería prestarse atención a compuestos lábiles al calor y a perfiles de degradación.

La presente invención divulga un procedimiento escalable y libre de disolventes para producir cocristales. De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de fabricación de cocristales, con al menos una primera sustancia y una segunda sustancia que pueden formar cocristales, en la que la primera sustancia es un ingrediente farmacéutico activo (API) o un derivado farmacéuticamente aceptable, tal como una sal, de un API, procedimiento que comprende las etapas de:

a) suministrar una mezcla fundida de el al menos una primera sustancia y una segunda sustancia en un atomizador;

b) atomizar la mezcla fundida en gotitas;

c) solidificar las gotitas en partículas; y

d) recoger las citadas partículas.

De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, se proporciona un procedimiento para fabricar cocristales, cuyo procedimiento comprende las etapas de:

a) suministrar una mezcla fundida de al menos una primera sustancia y una segunda sustancia que pueden formar cocristales en un atomizador;

b) atomizar la mezcla fundida a gotitas;

c) solidificar las gotitas a partículas;

d) Recoger dichas partículas.

En particular, el procedimiento de la invención permite que se obtengan cocristales en forma de partículas. Preferentemente, el procedimiento se lleva a cabo sin el uso de cualesquiera disolventes es decir está libre de disolventes. Preferentemente, el procedimiento se lleva a cabo en una operación de una sola etapa. El procedimiento implica formar una mezcla congelada de al menos dos sustancias, aunque se pueden usar más de dos sustancias si se desea. Las al menos dos sustancias deberían ser tales que sean capaces de formar co­ cristales, particularmente según las condiciones de procedimientos preferidas aplicables para las sustancias elegidas. Preferentemente, la etapa de solidificar las gotitas comprende enfriamiento y se puede usar cualquier forma de enfriamiento. Inesperadamente, el enfriamiento de las gotitas de área de superficie alta genera las partículas cocristalinas. Las condiciones de enfriamiento requeridas son dependientes del sistema probado y de sus requerimientos termodinámicos y cinéticos, como estará claro para aquellos expertos en esta técnica particular. El tamaño y la morfología de las partículas cocristalinas obtenidas puede también controlarse variando los parámetros de procedimiento. Las composiciones basadas en partículas usando partículas fabricadas de acuerdo con la invención se divulgan también en esta invención.

De acuerdo con ello, la diculgación describe usos de cocristales fabricados de acuerdo con el procedimiento de la invención en la formulación de una composición farmacéutica.

La divulgación también describe cocristales obtenibles u obtenidos por el procedimiento de la presente invención. En particular, la divulgación describe cocristales en forma de partículas obtenibles u obtenidas por el procedimiento de la invención. Las partículas se fabrican preferentemente por enfriamiento controlado.

La divulgación describe una composición farmacéutica que comprende cocristales fabricados de acuerdo con el procedimiento de la invención. En particular, la divulgación describe una composición farmacéutica que comprende cocristales en forma de partículas hechas de acuerdo con el procedimiento de la invención.

Comparando con la técnica anterior existente, las ventajas de la presente invención incluyen:

- las condiciones de procedimiento (por ejemplo temperatura de la masa fundida, velocidad de enfriamiento, flujo de suministro, entre otras) pueden adaptarse para lograr la forma cristalina deseada, ajustando los requerimientos termodinámicos/cinéticos para composiciones cocristalinas diferentes;

- los cocristales obtenidos están en forma particulada, evitando etapas posteriores subsiguientes que pueden conducir a cambios en el estado sólido (por ejemplo amortización durante procedimientos de molienda);

- la forma y la morfología de la partícula se pueden controlar a través de parámetros de procedimientos, tales como la viscosidad de la masa fundida, el tipo de atomizador usado, la proporción de atomización o la presión. El tamaño de partícula y la morfología son factores determinantes con respecto a la actuación del producto (por ejemplo solubilidad, velocidad de disolución, absorción) y propiedades mecánicas (por ejemplo compresibilidad, propiedades de flujo);

- dado que gotas pequeñas (y no el material a granel) están enfriadas/solidificadas, un enfriamiento más uniforme del material tiene lugar debido al área de superficie alta de las gotitas. Tal uniformidad puede influir en la conversión eficiente a la forma cristalina marcada como objetivo;

- el procedimiento es fácilmente escalable y puede llevarse a cabo usando capacidades de secado por pulverización;

- no se usó ningún disolvente orgánico, siendo un procedimiento de química verde y rentable. No se requiere ninguna etapa adicional para eliminación de disolventes, lo que también evita la formación de hidratos o solvatos. En la etapa a, la mezcla fundida de al menos una primera sustancia y una segunda sustancia se preparan adecuadamente por calentamiento. Preferentemente, las sustancias se expusieron a calo durante al menos un minuto, preferentemente al menos 2 minutos, hasta que se forma mezcla fundida. Como se entenderá, el periodo de tiempo requerido para obtener la mezcla fundida y la temperatura de fusión de mezcla generalmente depende de los materiales usados, de sus propiedades fisicoquímicas (por ejemplo temperatura de fusión) y de su perfil de degradación. Temperaturas de fusión de compuestos orgánicos pueden variar entre -120 y 300 °C, típicamente entre 0 y 200 °C, especialmente entre 20 y 180 °C (documento Cryst. Growth Des. 2004, 4(5), 879-80). El punto de ajuste de la temperatura para fundir la mezcla compuesta de al menos dos sustancias debería ser preferentemente una temperatura alrededor del punto de fusión del cocristal constituyente con el punto de fusión más bajo. Si se sabe que hay el potencial para formar una mezcla eutéctica, la temperatura de ajuste para fundir la mezcla debería ser preferentemente aquella del punto eutéctico. Se ha comunicado que los cocristales pueden formarse a partir de la masa fundida eutéctica. Fuerzas mecánicas adicionales, tales como cizallamiento o presión, se pueden emplear para facilitar la mezcla y el entrelazamiento de los componentes en la mezcla, así como para disminuir su viscosidad. Los ejemplos de mezclar elementos incluyen, pero no se limitan a, barras agitadoras magnéticas, paletas y combinar husillos individuales o dobles termorregulados con el sistema de alimentación/atomización del aparato. El uso de los husillos individuales o dobles o de una extrusora para formar la mezcla fundida también contribuye a una reducción del tiempo durante el que al menos dos sustancias se exponen a la temperatura escogida -en relación al procedimiento convencional que usa un vaso de precipitados calentado o un reactor.

En un aspecto preferido de la invención, la primera sustancia puede ser un ingrediente farmacéutico activo (API) y la segunda sustancia puede ser un conformador. Si se desea, más de un API se puede usar, y/o más de un conformador se puede usar. El API se puede mezclar con el conformador para formar la mezcla fundida, preferentemente en una proporción molar estequiométrica, tal como 1:1, 1:2, 2:1 u otra proporción de números enteros. El API puede ser en principio cualquier API, pero preferentemente uno que tenga al menos un grupo funcional seleccionado de: tioéter, alcohol, tiol, aldehído, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster tiofosfato, éster, tioester, éster sulfato, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ácido fosfínico, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina secundaria, amoniaco, amina terciaria, imina, tiocianato, cianamida, oxima, nitrilo, diazo, organohaluro, nitro, anillo S-heterocíclico, tiofeno, anillo N-heterocíclico, pirrol, anillo O-heterocíclico, furano, epóxido, peróxido, ácido hidroxámico, imidazol y piridina. Ejemplos de API preferidos incluyen, pero no se limitan a, compuestos activos con solubilidad baja y velocidad de disolución baja (es decir BCS de clase II) (documento J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8456-57), compuestos con estabilidad baja (documento Int. J. Pharm. 2006, 320, 114-23), compuestos con higroscopicidad alta (documento Cryst. Gowth Des. 2005, 5(3), 1013-21) o compuestos con compresibilidad pobre (documento Cryst. Growth Des. 2008, 8(5), 1575-79).

El coformador puede ser en principio cualquier coformador adecuado con respecto a la primera sustancia, que es preferentemente un API, pero preferentemente el coformador tiene al menos un grupo funcional seleccionado de: tioéter, alcohol, tiol, aldehído, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster tiofosfato, éster, tioester, éster sulfato, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ácido fosfínico, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina secundaria, amoniaco, amina terciaria, imina, tiocianato, cianamida, oxima, nitrilo, diazo, organohaluro, nitro, anillo S-heterocíclico, tiofeno, anillo N-heterocíclico, pirrol, anillo O-heterocíclico, furano, epóxido, peróxido, ácido hidroxámico, imidazol y piridina. El coformador usado puede ser un ingrediente activo o no activo (por ejemplo excipientes farmacéuticos, vitaminas, minerales, aminoácidos, otros API) que tiene una interacción favorable con el API, promoviendo formación de puentes de hidrógeno, fuerzas de van der Waals o apilamiento pi (documentos US 2012/0258170 A1; US 2014/0031403 A1).

Además de las sustancias primera y segunda, que son preferentemente un API y un coformador adecuado, la mezcla fundida puede incluir también si se desea materiales de matriz funcionales adicionales. La presencia de estos materiales de matriz es típicamente para lograr uno o más de lo siguiente: promover una mezcla mejor entre API y coformador(es), disminuir la temperatura de fusión de la mezcla, o añadir funcionalidad al producto final (por ejemplo actuación mejorada, propiedades mecánicas, entre otras). Ejemplos de materiales de matriz funcionales pueden incluir, pero no se limitan a, agentes con un efecto plastificante, es decir un plastificante (por ejemplo polietilenglicol, dióxido de carbono), tensioactivo, o polímeros (documento J. Pharm. Sci. 7 de mayo de 2014).

En la etapa b, la atomización puede estar hecha en principio usando cualquier técnica adecuada para producir gotitas a partir de una mezcla fundida. Por ejemplo, un aparato que comprende una boquilla de atomizador se puede usar. Preferentemente, la atomización tiene lugar en una boquilla. Preferentemente, el suministro de la mezcla fundida a la boquilla se lleva a cabo por un conducto termorregulado para asegurar temperaturas consistentes. Preferentemente, la boquilla en sí misma también se calienta (por ejemplo, por la circulación de fluido térmico calentado). Esto puede ayudar a controlar la temperatura de mezcla fundida durante la atomización. El tipo de boquilla usada puede incluir por ejemplo, pero no se limita a: boquillas de presión, boquillas de fluidos, boquillas ultrasónicas o atomizadores rotatorios. Se pueden usar otros sistemas de formación de gotitas conocidas por aquellos expertos en la técnica.

En la etapa c, la solidificación de las gotitas se hace preferentemente por enfriamiento controlado. El enfriamiento controlado puede comprender (para promover el enfriamiento) una corriente de gas a favor de corriente o a contracorriente. Esta puede ser por ejemplo, pero no está limitada a, aire, nitrógeno o dióxido de carbono. La temperatura de la entrada de gas es importante en determinar la velocidad de enfriamiento de las gotitas fundidas y por lo tanto debería de ajustarse dependiendo del sistema probado. La temperatura del gas de entrada, por ejemplo, varía desde -20 hasta 200 °C. Las dimensiones de la cámara son también importantes para segurar suficiente tiempo de residencia de la gotita para un enfriamiento controlado. El volumen de cámara interna, puede, por ejemplo, estar por debajo de 50 m3, pero preferentemente está por debajo de aproximadamente 10 m3. Para materiales que requieren velocidades de enfriamiento más lentas para lograr la forma cristalina objetivo, se puede aplicar un aparato “de congelación por pulverización fluidizada”, que usa una corriente a contracorriente de gas con la temperatura adecuada y el caudal adecuado. Los conceptos de cámara libre también son factibles.

En la etapa d, las partículas obtenidas preferentemente tienen un tamaño de partícula típico desde 1 hasta 500 pm. La recuperación de partículas se puede llevar a cabo a través de un número de aproximaciones adecuadas diferentes. Los ejemplos incluyen recuperación en la cámara fría, o después de un ciclón. Aquellos expertos en la técnica estarán seguros de otros sistemas de recuperación de partículas. En un aspecto preferido del procedimiento de la invención, se obtienen partículas que comprenden al menos el 50 % (p/p) de pureza co-cristalina, más preferentemente el 75 % (p/p) de pureza co-cristalina, especialmente el 90 % (p/p) o más de pureza co-cristalina. La determinación de la pureza del producto cocristalino obtenido se refiere a la cuantificación de sus precursores cristalinos que no se convirtieron en cristales. Estos componentes puros se consideran como impurezas y pueden impactar en la realización general del producto cocristalino final (por ejemplo solubilidad, biodisponibilidad, estabilidad, compresibilidad, entre otras). Las técnicas analíticas para la cuantificación de pureza cocristalina incluyen, pero no están limitadas a, infrarrojo transformado de Fourier (FTIR), infrarrojo próximo (NIR), Raman, difracción en polvo de rayos X (XRPD), calorimetría de escaneo diferencial (DSC), cromatografía líquida de alto rendimiento (H^p LC) (documentos J. Pharm. Bio. Ana. 2014, 89, 166-175; Drug Dev. Ind. Pharm. 2012, 38(8), 923­ 929; J. Supercritical Fluids. 2013, 83, 78-85).

Si se desea, las etapas a a c pueden hacerse funcionar como procesamiento por lotes o como procesamiento continuo.

Opcionalmente, en particular para sistemas difíciles de co-cristalizar, o donde la conversión a la forma cocristalina no es suficiente durante la etapa de enfriamiento, el procesamiento posterior adicional puede llevarse a cabo o puede requerirse. Esto puede, por ejemplo, comprender exposición de partículas a condiciones controladas de temperatura y humedad para favorecer la conversión en la forma cristalina adecuada. El procesamiento posterior de las partículas se puede llevar a cabo si se desea y puede abarcarse dentro del alcance de esta invención.

Partículas obtenibles u obtenidas por el procedimiento de la invención pueden formularse en composiciones, por ejemplo dentro de una composición farmacéutica, que se puede usar en el tratamiento, la prevención o el diagnóstico de afecciones médicas. La divulgación se refiere a una composición, en particular una composición farmacéutica, que comprende partículas cocristalinas obtenibles u obtenidas por el procedimiento de la presente invención y por uno o más excipientes adecuados, por ejemplo uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de excipientes tras la formulación típica incluyen, pero no se limitan a, agentes de densidad (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, entre otras), aglutinantes (por ejemplo almidón, celulosas, polivinilpirrolidona entre otros), disgregantes (glucolato de almidón sodio, polivinil pirrolidona reticulada, entre otros) y agentes humectantes. Ejemplos de formas farmacéuticas para administración de cocristales sintetizados a través del procedimiento descrito en el presente documento pueden incluir, a modo de ejemplo solamente, formas de dosificación sólida tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, sedimentos o polvos.

Preferentemente, el aparato usado en etapas b a d comprende una congelación por pulverización (también referido como refrigeración por pulverización, enfriamiento por pulverización o coagular la masa fundida). Esto se define como un procedimiento por el que una masa fundida líquida se atomiza en una pulverización de gotitas finas de forma esférica dentro de una cámara fría. Aquí, las gotitas encuentran una corriente de aire suficientemente fría para solidificar las gotitas. La transición de una masa fundida desde un estado blando o fluido a un estado rígido o sólido por enfriamiento se llama congelación. Estudios anteriores han mostrado el uso de congelación de pulverización para la preparación de micropartículas con el objetivo de incrementar la solubilidad y la velocidad de disolución de API con solubilidad de agua baja (documento Int. J. Pharm. 2009, 381(2), 176-83), obteniendo formas de dosificación de liberación controlada (documento Eur. J. Pharm. Bio. 2008, 70, 409-20) y aplicaciones enmascaradoras del sabor (documento Chem. Pharm. Bull. 1999, 47(2), 220-25). La congelación de pulverización se puede llevar a cabo a diferentes escalas (desde de laboratorio hasta industrial) con alta eficacia.

Para una mejor comprensión de la presente invención y con el fin de demostrar la utilidad de la congelación de pulverización en formación de cocristales, tres ejemplos de la presente invención incluyen dos API modelo (es decir cafeína y carbamazepina) y tres coformadores adecuados (es decir ácido glutárico, ácido salicílico y nicotinamida). Tanto los API como los comonómeros seleccionados son sistemas modelo típicos comunicados en la bibliografía. Los cocristales “modelo” usados como ejemplos para esta invención están enumerados en la Tabla 1, conjuntamente con la referencia a publicaciones científicas que han explorado también la cocristalización de estos mismos sistemas.

Tabla 1. Sistemas cocristalinos comunicados que se usaron como ejemplos de realizaciones de la presente invención.

Sistema de API/coformador Proporción Procedimiento de Referencia*

molar procesamiento

Cafeína/Ácido glutárico Molienda de gotas de disolvente Trask et al. (2004) (CAF/GLU AC) Molienda en el estado sólido Lu et al. (2008) Cafeína/Ácido salicílico 1:1 Procedimiento de suspensión Lu et al. (2008) (CAF/SAL AC)

Carbamazepina/Nicotinamida 1:1 Procedimiento de suspensión Lu et al. (2008) (CARB/NIC) Molienda en el estado sólido Chieng et al. (2009)

Procedimiento de fusión Liu et al. (2012)

* Trask et al. Chem. Commun. 2004, 7, 890-91; Lu et al. Cryst. Eng. Comm. 2008, 10, 665-68; Chieng et al. Cryst. Growth Des. 2009, 9(5). 2377-86; Liu, et al. Pharm. Res. 2012, 29, 806-17._________________________________ Referencia a las figuras acompañantes, descripción detallada de condiciones de procedimiento y resultados obtenidos se exponen en las secciones más adelante.

Descripción de las figuras

La presente invención está ilustrada adicionalmente más adelante, a modo de ejemplos, con referencia a las figuras acompañantes, en las que:

La FIG. 1 muestra las curvas de flujo de calor mDSC correspondientes al análisis térmico de CAF pura, GLU AC puro, mezcla física de CAF:GLU AC (1:1) y polvo de CAF:^g L^u AC (congelado) (1:1).

La FIG. 2 muestra los patrones de XRPD correspondientes a la CAF pura, el GLU AC puro, la mezcla física de CAF:GLU AC (1:1) y el polvo de CAF:GLU AC (congelado) (1:1).

Las FIG.3a a 3c muestran las micrográficas de SEM correspondientes a polvo de CAF:GLU AC (congelado) (1:1) a aumentos de 100x, 350x y 650x, respectivamente.

La FIG. 4 muestra las curvas de flujo de calor mDSC correspondientes al análisis térmico de CAF pura, SAL AC puro, mezcla física de CAF:SAL AC (1:1) y polvo de CAF:SAL AC (congelado) (1:1).

La FIG. 2 muestra los patrones de XRPD correspondientes a la CAF pura, el SAL AC puro, la mezcla física de CAF:SAL AC (1:1) y el polvo de CAF:SAL AC (congelado) (1:1).

Las FIG.6a a 6c muestran las micrográficas de SEM correspondientes a CAF:SAL AC (congelado) (1:1) a aumentos de 500x, 1000x y 5000x, respectivamente.

La FIG. 7 muestra las curvas de flujo de calor mDSC correspondientes al análisis térmico de CARB pura, NIC pura, mezcla física de CARB:NIC (1:1) y polvo de CARB:NIC (congelado) (1:1).

La FIG. 8 muestra los patrones de XPRD correspondientes al análisis térmico de CARB pura, NIC pura, mezcla física de CARB:NIC (1:1) y polvo de CARB:NIC (congelado) (1:1).

Las FIG.9a a 9b muestran las micrográficas de SEM correspondientes a polvo de CARB:NIC (congelado) (1:1) a 300x y 650x, respectivamente.

Se describen ejemplos adecuados más adelante. Estos se desean para ilustrar la presente invención y no limitan el alcance de la misma.

Ejemplo 1:

Una mezcla de cafeína (CAF, p-cafeína anhidra de Sigma-Aldrich Company, Ltd) y ácido glutárico (GLU AC, de Sigma-Aldrich Company, Ltd), en una proporción molar 1:1 (masa total de ~50 gramos), se mezcló físicamente en un mezclador Turbula durante 10 minutos a 46 rpm. La mezcla física se suministró lentamente en un vaso de precipitados provisto de camisa con un agitador magnético en su interior. Un fluido térmico, que está calentado en un baño termostático, circula dentro de la camisa del vaso de precipitados, tubo de alimentación y boquilla con el fin de guardar la mezcla en un estado fundido hasta atomización. El punto de ajuste de temperatura del baño termostático se ajustó inicialmente a una temperatura alrededor del punto de fusión del constituyente cocristalino con el punto de fusión más bajo. Después, la temperatura se incrementó, a través de incrementos de temperatura menores, hasta que se observó una fusión total tanto de API como de conformador (es decir, 140 °C).

Los cocristales se produjeron usando un secador por pulverización a escala de laboratorio (4M8-TriX ProCepT, Zelzate, Bélgica), adaptada para congelación de pulverización y puesta en funcionamiento en modo de ciclo abierto (es decir sin recirculación del nitrógeno de congelación). La altura de la cámara fría se ajustó a su máximo (aparato expandido ~197cm). La atomización se llevó a cabo con una boquilla de dos fluidos encamisada (punta de 1,20 mm y su tapa respectiva) que se usó para atomizar la masa fundida. Un caudal de 11 l/minuto se ajustó durante la atomización con nitrógeno. El nitrógeno a favor de corriente se usó para promover la solidificación de la masa fundida después de la atomización. El caudal de gas de congelación se ajustó a 0,35 m3/min.

Antes de suministrar la masa fundida a la boquilla, la unidad de congelación de pulverización se estabilizó con nitrógeno para asegurar las temperaturas de entrada (T_in) t de salida (T_out) estables (es decir, 140 °C y 75 °C). Después de estabilización, la masa fundida se suministró presurizando el vaso de precipitados usando un regulador de presión a la velocidad de suministro de líquidos. Las gotitas se enfriaron después en la cámara de congelación de pulverización por el nitrógeno a favor de corriente. La corriente que contiene el producto se dirigió a un ciclón para separar los sólidos del gas.

Al final del procedimiento, los polvos se enfriaron y se analizaron por calorimetría de escaneo diferencial (mDSC), difracción en polvo de rayos X (XRPD) y microscopía electrónica de escaneo (SEM) por caracterización. El API puro, el coformador puro y la mezcla física respectiva (misma proporción molar) se analizaron también por mDSC y XRPD por comparación.

La FIG.1 muestra las curvas de flujo de calor totales mDSC correspondientes al análisis térmico de CAF pura, GLU AC puro, mezcla física de CAF:GLU AC 1:1 y polvo de CAF:GLU AC 1:1 obtenido por congelación de pulverización. Los experimentos de DSC se llevaron a cabo en un TA Q1000 (TA Instruments, New Castle, Delaware, EE.UU.) equipado con un sistema de congelación refrigerado (RCS). La respuesta de entalpía se calibró usando indio. Las muestras que pesan entre 5-10 mg se analizaron en bandejas de aluminio de DSC porosas y en purga de nitrógeno seca continua (50 ml/min). Las muestras se analizaron usando una rampa de calentamiento modulada desde 25 °C hasta 300 °C a una velocidad de calentamiento de 5 °C/minuto usando un periodo de 60 s y una amplitud de 0,8 °C. Los datos se analizaron y se procesaron usando el TA Universal Analysis 2000 Software.

El perfil de DSC correspondiente a la CAF pura presentó dos picos endotérmicos, uno a 140 °C y el otro a 233 °C. De acuerdo con Pinto et al. el primer pico correspondía a la transición de p-cafeína (o forma II) a a-cafeína (o forma I) y el segundo pico correspondía a la formación de un líquido isótropo cuando se calentó la forma a-anhidro (documento J. Chem. Thermodynamics. 2006, 38, 1515-22). De forma similar, el perfil de DSC de GLU AC puro presentó también dos picos endotérmicos (es decir 70 °C y 95 °C, respectivamente), en los que el primero se refiere a una transformación sólido-sólido y el segundo pico a la fusión de la fase sólida nueva formada (documento Pharm. Res. 2006, 23(8), 1888-97). En el termograma de la mezcla física de CAF:GLU AC 1:1, el primer pico a 71 °C puede corresponder a la transformación de fase de GLU AC puro, el segundo a 83 °C correspondió a la fusión de la eutéctica de CAF:GLU AC y el tercer pico a 94 °C a la fusión del cocristal formado (Cryst. Eng. Comm. 2008, 10, 665-68).

La observación de una eutéctica seguida por fusión de cocristales respaldó la formación de cocristales. Más del 50 % de las mezclas binarias orgánicas presentan un punto eutéctico y se comunica que los cocristales se pueden formar a partir de la masa fundida eutéctica (documentos Cryst. Growth Des. 2004, 4(5), 879-80; Cryst. Growth Des.

2009, 9(3), 1621-37). Entre los diferentes procedimientos de rastreo que se han desarrollado para predecir la formación de cocristales, los procedimientos térmicos como microscopía de fase caliente (a menudo referidos como el procedimiento de Kofler) y DSC se han usado para evaluar si un API particular es capaz de cocristalizar usando la información de masa fundida/eutéctica (documentos Cryst. Growth Des. 2008, 8(5), 1697-12; Cryst. Eng. Comm.

2008, 10, 665-68).

Comparando el termograma de la mezcla física de CAF:GLU AC 1:1 con el material cristalino CAF:GLU AC 1:1 producido usando el procedimiento presentado en esta invención, se puede observar que el pico correspondiente a la transición de fase de GLU AC puro desapareció, mientras que la fusión eutéctica y los picos de fusión de cocristales permanecieron. Además las temperaturas obtenidas en ambos casos están también de acuerdo. Estos resultados son indicadores de formación de cocristales de CAF:GLU AC 1:1 usando congelación de pulverización. Los análisis de XRPD se llevaron a cabo con el fin de caracterizar adicionalmente el material. FIG. 2 muestra los patrones de XRPD correspondientes a la CAF pura, GLU AC puro, mezcla física CAF:GLU AC 1:1 y polvo de CAF:GLU AC 1:1 obtenido usando congelación de pulverización Los experimentos de XRPD se llevaron a cabo en un difractómetro D8 Advance Bruker AXS Teta-2Teta con una fuente de radiación de cobre (Cu Kalfa2, longitud de onda = 1,5406 A), voltaje 40 kV y emisión de filamentos 35 mA. Las muestras se midieron a lo largo de un intervalo de 20 desde 3 hasta 70° con un tamaño de etapa de 0,017° y tiempo de etapa de 50 s.

El difractograma de XRPD obtenido con mezcla física de CAF:GLU AC 1:1 era equivalente a los componentes de partida cristalinos puros (CAF y GLU AC). Además, los patrones de XRPD obtenidos para los componentes puros son equivalentes a los patrones hallados en la bibliografía para los mismos compuestos (documentos J. Chem. Soc.

1997, Perkin Trans. 2. 1985-90; Pharm. Res. 2006, 23(8), 1888-97). Por oposición, en el difractograma del ensayo del material congelado por pulverización se detectaron picos nuevos (no característicos de CAF o GLU AC). Estos fueron equivalentes a los difractogramas de cocristales de CAF:GLU AC 1:1 disponibles en la bibliografía (documentos Chem. Commun. 2004, 7, 890-91; Cryst. Growth Des. 2005, 5(3), 1013-21). Los picos de cocristal discriminante incluyen los que están a: 8,4° 20, 11,2° 20, 11,7° 20, 14,8° 20, 16,0° 20, 17,4° 20, 22,3° 20, 22,8° 20, 26,2° 20 y 28,9° 20.

Las FIG.3a a 3c muestran las micrográficas de SEM correspondientes a polvo de CAF:GLU AC 1:1 producido por congelación de pulverización a aumentos de 100x, 350x y 650x, respectivamente. Durante el análisis las muestras se unieron a cintas de carbono adhesivas (Ted Pella Inc., CA, EE.U^u .), fijadas anteriormente a portamuestras de aluminio donde el polvo en exceso se retiró por un chorro de aire presurizado. Las muestras se dejaron al vacío durante 2 horas y después se revistieron con oro/paladio (South Bay Technologies, modelo E5100, San Clement, CA). Un microscopio electrónico de escaneo JEOL JSM-7001F/Oxford INCA Energy 250/HKL (JEOL, Japón) en alto vacío operó aun voltaje de aceleración típico de 15 - 20kV.

Analizando la FIG.3 se obtuvieron partículas aglomeradas grandes que varían en un intervalo amplio de 50 a 100 |jm. Pocos aglomerados presentaron una forma esférica, mientras la mayoría presentó una forma más irregular/prismática. La observación de superficie aglomerada cocristalina sometida a gran aumento reveló que los aglomerados consistían en cocristales individuales en forma de varilla y en forma de placa entrelazados o fusionados entre sí para dar aglomerados esféricos/prismáticos (FIG. 3c).

Ejemplo 2:

Ejemplo 2 de la presente invención consiste en una mezcla de cafeína (CAF, p-cafeína anhidra de Sigma-Aldrich Company, Ltd) y ácido salicílico (SAL AC, a partir de Sigma-Aldrich Company, Ltd), en una proporción molar 1:1 (masa total de ~30 gramos). El procesamiento individual de la mezcla física fue idéntico al procedimiento aplicado en el EJEMPLO 1. La fusión total de la mezcla física se observó a 150 °C. La congelación por pulverización se llevó a cabo en el mismo equipo y en las mismas condiciones que en el EJEMPLO 1 (es decir modo de ciclo abierto, aparato expandido, boquilla de dos fluidos encamisada con punta de 1,20 mm). El caudal de atomización se ajustó a 9,2 l/minuto, mientras que el caudal de gas de congelación se mantuvo a 0,35 m3/min. Las temperaturas de entrada y de salida (es decir T_in y T_out, respectivamente) del gas de congelación después de estabilización fueron 100 °C y 58 °C. Al final del procedimiento, los polvos resultantes se caracterizaron por las mismas técnicas analíticas y los mismos procedimientos experimentales respectivos que en el EJEMPLO 1 (es decir mDSC, XRPD y SEM) para caracterización. El coformador puro y la mezcla física respectiva se analizaron también por mDSC y XRPD para comparación.

La FIG. 4 muestra las curvas de flujo de calor mDSC correspondientes al análisis térmico de CAF pura, SAL AC puro, mezcla física de CAF:SAL AC (1:1) y polvo de CAF:SAL AC (congelado) (1:1).

La interpretación del perfil de DSC correspondiente a la CAF pura es la misma que la descrita en el EJEMPLO 1. El perfil de DSC de SAL AC pura presentó un pico endotérmico afilado a 156 °C atribuido a la fusión del material seguido por un pico endotérmico ancho que corresponde a degradación. Los picos endotérmicos observados en el termograma de la mezcla física de CAF:SAL AC 1:1 son equivalentes a los observados por Lu et al. (Cryst. Eng. Comm. 2008, 10, 665-68). El primer pico a 119 °C y el segundo pico a 133 °C correspondían a la fusión eutéctica y co-cristalina respectivamente. De nuevo, con el análisis de DSC preliminar de la mezcla CAF:SAL AC 1:1 es posible inferir sobre el potencial de formación de cocristales.

Comparando el termograma de la mezcla física de CAF:SAL AC 1:1 con el material cristalino de CAF:SAL AC 1:1 producido usando congelación de pulverización, se puede observar que el pico correspondiente a la eutéctica desapareció, mientras que el pico de fusión cocristalina permaneció dentro del mismo intervalo de temperaturas (es decir 136 °C). Estos resultados son indicadores de que se formaron cocristales de CAF:SAL AC 1:1 de alta pureza. El mismo sistema de cocristales preparado por el procedimiento de suspensión presentó también una endoterma de fusión individual a ~140 °C atribuida a la fusión de cocristales (documento Cryst. Eng. Comm. 2008, 10, 665-68). La FIG. 5 muestra los patrones de XRPD correspondientes a la CAF pura, GLU AC puro, mezcla física CAF:GLU AC 1:1 y polvo de CAF:GLU AC 1:1 obtenido usando congelación por pulverización

El difractograma de XRPD obtenido para la mezcla física de CAF:SAL AC 1:1 era equivalente a los componentes de partida cristalinos puros (CAF y SAL AC). Además, los patrones de XRPD obtenidos para los componentes puros son equivalentes a los patrones mostrados obtenidos por Lu et al. (Cryst. Eng. Comm. 2008, 10, 665-68).

El difractograma del material congelado de pulverización CAF:SAL AC 1:1 era diferente de aquel de CAF y SAL AC puros cristalinos y similar al patrón de XRPd obtenido por Lu et al. (Cryst. Eng. Comm. 2008, 10, 665-68). Estos resultados indican que otro co-cristal basado en cafeína se observó por este procedimiento innovador. Los picos de cocristal discriminador incluyen los que están a: 6,9° 20, 12,4° 20, 13,6° 20, 25,1° 20, 26,0° 20, 27,4° 20, 2,.9° 20, 28,6° 20.

Las FIG.6a a 6c muestran las micrográficas de SEM correspondientes a polvo de CAF:SAL AC 1:1 obtenidas por congelación de pulverización a aumentos de 500x, 1000x y 5000x, respectivamente.

Analizando la FIG: 6 las partículas aglomeradas esféricas se obtuvieron con un tamaño promedio de partícula entre 10 |jm y 20 jm. La observación de superficie de aglomerado cocristalino en gran aumento reveló que los aglomerados consistieron en cocristales individuales conformados alargados (tubulares o aciculares) unidos de forma cohesiva conjuntamente (FIG. 6c). El hábito cristalino de cocristales individuales obtenidos a partir del mismo API puede diferir debido a las propiedades cristalinas inherentes del co-formador.

Ejemplo 3:

El Ejemplo 3 de la presente invención consiste en una mezcla de carbamazepina (CARB anhidro a partir de TCI Development Co., Ltd.) y nicotinamida (NIC, a partir de Sigma-Aldrich Company, Ltd), en una proporción molar 1:1 (masa total de ~30 gramos). El procesamiento adicional de la mezcla física fue idéntico al procedimiento aplicado en el EJEMPLO 1. La fusión total de la mezcla física se observó a 175 °C. La congelación por pulverización se llevó a cabo en el mismo equipo y en las mismas condiciones que en el EJEMPLO 1 y en el 2 (es decir modo de ciclo abierto, aparato expandido, boquilla de dos fluidos encamisada con punta de 1,20 mm). El caudal de atomización se ajustó a 11,8 l/minuto, mientras que el caudal de gas de congelación se mantuvo a 0,35 m3/min. Las temperaturas de entrada y de salida (es decir T_in y T_out, respectivamente) del gas de congelación después de estabilización fueron 50 °C y 36 °C. Al final del procedimiento, los polvos resultantes se caracterizaron por las mismas técnicas analíticas y los mismos procedimientos experimentales respectivos que en el EJEMPLO 1 y 2 (es decir mDSC, XRPD y SEM) para caracterización. El API puro, el coformador y la mezcla física respectiva se analizaron también por mDSC y XRPD para comparación.

La FIG.7 muestra las curvas de flujo de calor de mDSC correspondientes al análisis térmico de CARB pura, NIC pura, mezcla física de CARB:NIC AC 1:1 y polvo de CARB:NIC 1:1 obtenido usando congelación de pulverización. De forma similar al perfil de DSC de CAF pura, CARB pura primero sufre una transformación polimórfica a 150 °C y segundo sufre la fusión de la nueva fase formada a 186 °C (documento J. Pharm. Sci. 2003, 92(11), 2260-71). El termograma de NIC pura presentó un pico endotérmico individual a 126 °C atribuido a la fusión termodinámica del material. El termograma de la mezcla física CARB:NIC 1:1 mostró dos picos endotérmicos afilados a 122 °C y 157 °C, que corresponden a la fusión eutéctica y cocristalina, respectivamente. Otro pico endotérmico se observó a una temperatura de 103 °C con una entalpía asociada mucho más pequeña comparada con los picos endotérmicos mencionados anteriormente, que pueden corresponder a una transformación de fase. El termograma observado para el polvo producido usando congelación por pulverización estuvo de acuerdo con el termograma de la mezcla física respectiva y fue indicador de que se formaron los cocristales. De forma similar al EJEMPLO 2, el endotelio correspondiente a la eutéctica desapareció mientras que el pico correspondiente a la fusión del cocristal se observó aún a 154 °C. Estos resultados estuvieron de acuerdo con la bibliografía, donde los cocristales de CARB:NIC 1:1 se produjeron usando aproximaciones de elaboración diferentes (documento Cryst. Growth Des. 2009, 9(5). 2377-86; Pharm. Res. 2012, 29, 806-17).

La FIG. 8 muestra los patrones de XPRD correspondientes a la CARB pura, la NIC pura, la mezcla física de CARB:NIC (1:1) y el polvo de CARB:NIC 1:1 producido por congelación por pulverización.

Los patrones de XRPD obtenidos para los componentes puros son equivalentes a los patrones de forma III de CARB y NIC mostrados por Cheing et al. (Cryst. Growth Des. 2009, 9(5). 2377-86). Además, el difractograma obtenido para la mezcla física CARB:NIC 1:1 fue, como se esperaba, equivalente a los patrones de los componentes de partida cristalinos puros (CARB y NIC). Comparando los últimos resultados con el difractograma XRPD del material producido por congelación de pulverización puede observarse la apariencia de picos cristalinos nuevos y el decrecimiento general en las intensidades de pico de los picos característicos de los componentes puros. Este patrón cocristalino de CARB:NIC 1:1 de XPRD es comparable al difractograma cocristalino obtenido por Chieng et al., quien produjo el mismo cocristal por un procedimiento de molienda en el estado sólido (documento Cryst. Growth Des. 2009, 9(5), 2377-86). Los picos de cocristal discriminador incluyen los que están a: 6,8° 20, 9,1° 20, 10,4° 20, 13,5° 20, 15,8° 20, 18,1° 20, 20,6° 20, 26,6° 20.

Las FIG. 9a y 9b muestran las micrográficas de SEM correspondientes a producto final de CARB:NIC 1:1 obtenido por congelación de pulverización a aumentos de 300x, 650x, respectivamente.

Analizando la FIG. 9 y de forma similar a la FIG. 6 con respecto a los cocristales de CAF:SAL AC 1:1, se obtuvieron partículas aglomeradas esféricas. En general, estas partículas presentan un tamaño de partícula entre 10 jm y 50 |jm. La observación de superficie de aglomerado cocristalino en gran aumento reveló que los aglomerados consistieron en cocristales con forma de aguja individuales fusionados unos con otros.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento de fabricación de cocristales con al menos una primera sustancia y una segunda sustancia que pueden formar cocristales, en el que la primera sustancia es un ingrediente farmacéutico activo (API) o un derivado farmacéuticamente aceptable, como una sal, de un API, procedimiento que comprende las etapas de:

a) suministrar una mezcla fundida de al menos una primera sustancia y una segunda sustancia en un atomizador;

b) atomizar la mezcla fundida en gotitas;

c) solidificar las gotitas en partículas; y

d) recoger las citadas partículas.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además una característica siguiente:

i) en el que el procedimiento es un proceso discontinuo o proceso continuo;

ii) en el que la primera y la segunda sustancias se combinan en una relación estequiométrica, como 1: 1, 1: 2, 2: 1 u otra relación de enteros;

iii) en el que el procedimiento es un procedimiento para hacer co-cristales farmacéuticos; o

iv) en el que la primera sustancia o su derivado farmacéuticamente aceptable tiene al menos un grupo funcional seleccionado de: tioéter, alcohol, tiol, aldehído, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, éster de sulfato, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ácido fosfínico, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina secundaria, amoniaco, amina terciaria, imina, tiocianato, cianamida, oxima, nitrilo, diazo, organohaluro, nitro, anillo heterocíclico S, tiofeno, N- anillo heterocíclico, pirrol, anillo O-heterocíclico, furano, epóxido, peróxido, ácido hidroxámico, imidazol y piridina.

3. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la segunda sustancia es un coformador, opcionalmente en el que el co-formador es un ingrediente activo o no activo.

4. procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el co-formador es un excipiente farmacéutico, una vitamina, un mineral o un aminoácido.

5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, en el que el co-formador tiene al menos un grupo funcional seleccionado de: tioéter, alcohol, tiol, aldehído, cetona, tiocetona, éster de nitrato, éster de fosfato, éster de tiofosfato, éster, tioéster, sulfato éster, ácido carboxílico, ácido fosfónico, ácido fosfínico, ácido sulfónico, amida, amina primaria, amina secundaria, amoniaco, amina terciaria, imina, tiocianato, cianamida, oxima, nitrilo, diazo, organohaluro, nitro, anillo S-heterocíclico, tiofeno, anillo N-heterocíclico, pirrol, anillo O-heterocíclico, furano, epóxido, peróxido, ácido hidroxámico, imidazol y piridina.

6. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la primera y la segunda sustancias se exponen a calor durante al menos 1 minuto, opcionalmente 2 minutos o más, hasta que se forma una mezcla homogénea y fundida.

7. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el cizallamiento y/o la presión se emplean para facilitar la mezcla y el enredo de los componentes en la mezcla, así como para disminuir su viscosidad, opcionalmente en la que el cizallamiento y la presión son promovidos por barras agitadoras magnéticas, paletas, o por un procedimiento de extrusión.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el procedimiento de extrusión es un aparato de extrusión basado en un tornillo conectado al sistema de atomización.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el aparato de extrusión a base de tornillo conectado al sistema de atomización es un aparato de extrusión de tornillo simple o doble tornillo, opcionalmente en el que el aparato de extrusión de doble tornillo es un sistema de giro conjunto o contrario.

10. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además uno o más de los siguientes:

i) en el que la temperatura de fusión de la mezcla está entre -120 y 300 °C, típicamente entre 0 y 200 °C, opcionalmente entre 20 y 180 °C;

ii) en el que la mezcla comprende además uno o más materiales de matriz funcional para promover la mezcla entre la primera y la segunda sustancias, y/o para disminuir la temperatura de fusión de la mezcla, y/o para añadir funcionalidad al producto final, opcionalmente en el que uno o más materiales de matriz funcional comprenden un agente con un efecto plastificante, tal como polietilenglicol, o dióxido de carbono, o uno o más tensioactivos, o uno o más polímeros; y

iii) en el que en la etapa b) la boquilla atomizadora tiene una configuración rotativa, de presión, de fluido o ultrasónica.

11. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que en la etapa c) el enfriamiento es promovido por una corriente de gas o líquido de enfriamiento de co-corriente o contracorriente, con respecto a la dirección de pulverización en estado fundido.

12. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que el tiempo de residencia de las gotitas se controla a través de una corriente en contracorriente de gas o líquido de enfriamiento.

13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, que comprende además uno o más de los siguientes:

(i) en el que la temperatura inicial de la corriente de gas o líquido está entre -20 y 200 °C;

(ii) en el que la corriente de contracorriente de gas de enfriamiento es aire, nitrógeno o dióxido de carbono;

(iii) en el que la corriente contracorriente de líquido refrigerante es dióxido de carbono líquido o nitrógeno líquido.

14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 o 13 (i), que comprende además uno o más de los siguientes:

(i) en el que el gas de enfriamiento es aire, nitrógeno o dióxido de carbono;

(ii) en el que el líquido refrigerante es dióxido de carbono líquido o nitrógeno líquido.

15. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende además uno o más de los siguientes:

(i) en el que las partículas obtenidas comprenden al menos un 50 % (p/p) de pureza de cocristal, más preferentemente al menos un 75 % (p/p) de pureza de cocristal, especialmente un 90 % (p/p) o más pureza de cocristal;

(ii) en el que las partículas obtenidas tienen un tamaño de partícula de 1 a 500 pm.