TW202128138A - 製備奈米顆粒活性成分之方法 - Google Patents

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Abstract

一種製備奈米顆粒活性成分之方法，包含以下步驟：a)提供溶劑、溶解於溶劑中的醫藥活性成分、液體反溶劑及溶解於溶劑中或反溶劑中的安定劑，且其中該反溶劑可混溶於該溶劑中；b)將該溶劑、該活性成分、該反溶劑及該安定劑在微型混合器中混合，由此獲得包含該活性成分之沉澱物、該溶劑及該反溶劑之懸浮液。該活性成分沉澱物係以奈米顆粒的形式存在，其具有根據ISO 22412:2017之動態光散射(DLS)所測定的≥ 10 nm至≤ 999 nm之平均粒度及具有≤ 0.2之多分散性指數的粒度分布。

Description

製備奈米顆粒活性成分之方法
本發明關於製備奈米顆粒活性成分之方法，其包含以下步驟：a)提供溶劑、溶解於溶劑中的醫藥活性成分、液體反溶劑及溶解於溶劑中或反溶劑中的安定劑，且其中反溶劑可混溶於溶劑中；b)將溶劑、活性成分、反溶劑及安定劑在微型混合器中混合，由此獲得包含活性成分之沉澱物、溶劑及反溶劑之懸浮液。
高生物利用率及短溶解時間為藥學最終產品的合意屬性。據估計藥學工業中的40%或更多的藥物係屬於生物藥學級別II (低溶解度-高穿透性)及級別IV (低溶解度–低穿透性)類型。在解決溶解度問題的各種策略之中，減小藥物粒度已成為有效且通用的選擇。
開發了許多由上而下法及由下而上法，諸如超細機械研磨、噴霧乾燥及高壓均質化，以產生微藥物或奈米藥物顆粒。不過，該等方法仍有一些限制，諸如高能量輸入、低產率、醫藥污染物及難以控制的粒度和表面性質，限制了該等的應用及進一步的商業化。
如上文所述之沉澱方法通常用於生產微米及奈米級顆粒。
預期具有極佳的混合性質之反應器有益於形成均勻的藥物奈米顆粒。微型通道反應器(MCR)提供關於濃度、溫度、質量轉移及熱轉移更均勻的反應體積及微型通道，導致對支配粒度及其分布之反應或沉澱步驟(亦即成核及生長)更好的控制。
因此，MCR似乎為藥物微粉化之有希望的平台。與MCR技術組合以生產微米及奈米級顆粒之沉澱法已說明於各種出版物中，所報導之平均粒徑係在100 nm至80 μm之範圍內。
Hong Zhao等人之Ind. Eng. Chem. Res. 2007, 46, 8229 – 8235提出在微型通道反應器(MCR)中的液體反溶劑沉澱(LASP)方法，以直接合成丹納唑(danazol)奈米顆粒而無需添加劑。在MCR中的LASP方法後，據報導平均粒度自55 μm減小至364 nm及據報導比表面積自0.66增加至14.37 m2 /g。經報導平均粒度係藉由調整MCR設置之參數而容易地控制。根據FT-IR及XRD分析，據報導證明因此製備之丹納唑奈米顆粒的化學組成及物理特性在加工後未改變。相應地，據報導奈米顆粒在5 min內的溶解率與原始丹納唑顆粒相比而自35%增強至100%。
C. Beck等人之Chemical Engineering Science 2010, 65, 21, 5669 – 5675報導以液體反溶劑(LAS)方法之顆粒形成包含兩個步驟：溶液–反溶劑流之混合以產生過飽和及顆粒沉澱(其包括以凝聚及冷凝之成核及生長)。據報導均勻的混合條件確保快速且均勻的過飽和，使其成為控制沉澱之方法，其中粒度不進一步受混合條件的影響且導致具有窄粒徑分布(PSD)之超細顆粒沉澱。在此項運作中，作者報導使用經超聲波驅動之T型混合裝置顯著地改進溶液與反溶劑流之混合，以連續操作模式沉澱超細顆粒。據報導具有0.1至30μm之粒度範圍的多種活性醫藥成分(API)(諸如伊曲康唑(itraconazole)(ITZ)、抗壞血酸棕櫚酸酯(ASC)、非諾貝特(fenofibrate)(FNB)、灰黃黴素(GF)和磺胺甲㗁唑(sulfamethoxazole)(SFMZ))的超細顆粒之LAS沉澱法係自彼等於丙酮、二甲亞碸(DMSO)、四氫呋喃(THF)及乙醇(EtOH)中的有機溶液進行。已使用勻相成核之經典理論分析結果，據報導示意越高的成核速率導致越細的粒度。據報導過飽和度的實驗測定表明越高的過飽和不一定導致越高的成核速率且成核速率可與溶劑極性互相關聯。
Qianxia Zhang等人之Journal of Chemical Industry and Engineering (China) 2011, 7報導作為模式藥物之倍氯米松二丙酸酯(beclomethasone dipropionate)(BDP)奈米顆粒係使用反溶劑沉澱方法在T型接合微型通道中製備。探討界面活性劑對顆粒型態的影響，以及界面活性劑濃度、BDP溶液流速、反溶劑流速、BDP溶液濃度及沉澱溫度對粒度的影響。報導之結果表明添加界面活性劑(HPMC)之BDP的型態呈球形。此外，據報導粒度係隨著降低的BDP溶液流速、增加的反溶劑流速及降低的沉澱溫度而減小。然而，據報導粒度係隨著BDP濃度的增加而達到最小。據報導具有200至260 nm之平均粒度及窄粒度分布之BDP奈米顆粒能以下列條件製備：4 ml/min之BDP溶液流速、80 ml/min之反溶劑流速、0.03 g/ml之溶液濃度。而且，原態BDP及奈米級BDP係以掃描式電子顯微術(SEM)、X射缐繞射(XRD)、傅立葉變換紅外線光譜術(FTIR)及表面積分析儀特性化。據報導結果顯示沒有HPMC的沉澱之BDP為晶形，而具有HPMC的沉澱之BDP完全為非晶形。另外，據報導因此製備之BDP具有與原始藥物相同的分子結構及具有比原始藥物高2倍的比表面積。據報導T型接合微型通道將成為製備奈米藥物之高效率、低成本的技術平台。
US 2005/0206022 A1揭示通過沉澱用於製備小顆粒之方法。該專利申請案關於使用包含溶劑及欲沉澱之溶質的流體溶液及非氣態反溶劑之此種方法，該溶劑可溶於反溶劑中或與反溶劑可混溶及該溶質實質上不可溶於反溶劑中，其中該方法包含以下的連續步驟：將流體溶液流及反溶劑流進料至混合區中，兩種流在此充分混合以達成過飽和狀態，同時確保在混合期間幾乎不發生任何成核作用；將流體溶液與反溶劑之所得混合物進料至成核區，容許開始成核；容許在成核區中形成之核生長成具有不超過50 μm，較佳為不超過7 μm之體積加權平均直徑的顆粒；及收集顆粒且將其與反溶劑分離。
EP 1 423 096 B1關於製備藥物的結晶顆粒之方法，該方法包含使反溶劑通過混合區循環，將藥物溶解於溶劑中以形成溶液，將溶液添加至混合區中以形成在反溶劑中的顆粒漿液且將至少一部分的顆粒漿液通過混合區反循環。亦揭示自該方法生產之顆粒。據報導所揭示之發明具有以連續方式操作之能力，導致更有效的方法及更均勻的產物。據報導本發明具有以相對低的溶劑比操作之能力的額外優點，由此增加藥物對賦形劑之比。
US 2013/0012551 A1說明在微噴射反應器中以受控制之沉澱、共沉澱及自組織製程生產水溶性及非水溶性物質的微顆粒或奈米顆粒之方法，將含有至少一種標的分子之溶劑與非溶劑混合作為噴射流，在微噴射反應器中以限定的壓力及流速相互碰撞，且由此達到非常快速的沉澱、共沉澱或化學反應，在此過程期間形成微顆粒或奈米顆粒。為了建立可具體地控制所得微顆粒或奈米顆粒的粒度之此種方法，所以提出藉由溶劑與非溶劑碰撞的溫度、溶劑和非溶劑的流速及/或氣體的量來控制粒徑，在較低的溫度下、在高溶劑和非溶劑流速下及/或在完全沒有氣體的存在下獲得更小的粒度。
上述製備微顆粒或奈米顆粒之方法遭受到以下的缺點：1)混合、成核及顆粒生長係同時發生，核可能於混合區中形成，其導致大的粒度分布(PSD)及粒度；2)有時需要長的滯留時間以製備奈米顆粒，其因而增加粒度；3)亦需要較高的流體速度以達成噴射條件，迫使高能量輸入；及4)在製程中使用的其他因素都使成本加重，諸如超聲波技術或超臨界流體技術。
本發明具有至少部分地克服現有技術的缺點之目的。 該目的特別地提供用於製備可再分散的藥物奈米顆粒之方法。
此目的已由根據請求項1之方法達成。有利的實施態樣為附屬項之標的。除非上下文另有明確的指示，否則彼等可自由地組合。
因此，一種製備奈米顆粒活性成分之方法包含以下步驟： a) 提供溶劑、溶解於溶劑中的醫藥活性成分、液體反溶劑及溶解於溶劑中或反溶劑中的安定劑，且其中反溶劑可混溶於溶劑中， b) 將溶劑、活性成分、反溶劑及安定劑在微型混合器中混合，由此獲得包含活性成分之沉澱物、溶劑及反溶劑之懸浮液， 其中活性成分沉澱物係以奈米顆粒的形式存在，其具有根據ISO 22412:2017之動態光散射(DLS)所測定的≥ 10 nm至≤ 999 nm之平均粒度及具有≤ 0.2 (較佳為＞ 0至≤ 0.15，更佳為＞ 0至≤ 0.1)之多分散性指數的粒度分布。
若必要時，該方法亦可包括在步驟b)之後的以下步驟： c)自懸浮液移除溶劑及反溶劑。
根據本發明之方法可說明為而不想受限為製備藥物的奈米顆粒之方法，其係使用在微型通道裝置(諸如閥輔助式微型混合器、串級微型混合器、LH型微型混合器等)中進行的反溶劑沉澱方法。該等裝置提供更好的微混合效應，由此進一步窄化粒度分布及粒度。
微型混合器的特徵為小尺寸的流體通道，通常落在10至5000 μm之範圍內。出於此理由，例如有可能以多層混合器產生細的流體層流，由於小的層流厚度而於彼等之間可以擴散發生快速的物質交換。微型混合器較佳地包含具有介於100與400 μm之間的標稱細縫直徑之混合板。
以勻相成核機制為基礎的一步式連續方法更有效率，導致更均勻的產物及更小的平均粒度(例如約65 nm)。該方法具有在大氣壓下無需其他的高能量輸入而使微型通道裝置中的滯留時間能更短(例如0.08至0.09秒)的額外優點。根據本發明之方法可在寬廣的溶劑/反溶劑比之範圍下操作。
醫藥活性成分(較佳為經口投予)可選自多種已知的藥物類別，包括例如止痛劑、抗發炎劑、驅蠕蟲劑、抗心律不整藥物、抗生素(包括青黴素)、抗凝血劑、抗抑鬱劑、抗糖尿劑、抗癲癇藥、抗組織胺、降血壓劑、抗膽鹼劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮鎮靜藥(安眠藥和精神抑制劑)、收斂藥、β-腎上腺素受體阻斷劑、血液產品和代用品、心肌收縮劑、顯影劑、皮質類固醇、止咳藥(袪痰藥和黏液溶解劑)、診斷劑、診斷成像劑、利尿劑、多巴胺激性製劑(抗巴金森氏症藥)、止血劑、免疫劑、脂質調節劑、肌肉鬆弛劑、擬副交感神經藥、副甲狀腺抑鈣素和雙磷酸鹽、前列腺素、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏劑、興奮劑和減食慾藥、擬交感神經藥、甲狀腺劑、血管擴張藥、黃嘌呤及其組合。
醫藥活性成分可特別為非類固醇抗發炎藥物(NSAID)，例如乙醯柳酸衍生物、芳基丙酸衍生物、芳基乙酸衍生物、吲哚乙酸衍生物、鄰胺苯甲酸衍生物、昔康(oxicame)和選擇性COX-2抑制劑。
具體實例包括阿明洛芬(alminoprofen)、苯㗁洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、米洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普𠯤(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、泰普菲酸(tiaprofenic acid)、硫㗁洛芬(tioxaprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、、環氯茚酸(clidanac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯芬酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋羅芬酸(furofenac)、異丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、㗁平酸(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美汀(tolmetin)、齊多美辛(zidometacin)、佐美酸(zomepirac)、氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflunisal)、氟苯柳(flufenisal)、伊索昔康(isoxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、替諾昔康(tenoxican)、乙醯柳酸、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、阿帕宗(apazone)、苯哌隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羥布宗(oxyphenbutazone)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、維司瓜特(vericiguat)、瑞司瓜特(riociguat)或前述物質中至少兩者之混合物。特佳為吲哚美辛、萘普生及維司瓜特。
通常以聚合型安定劑較佳。顆粒安定劑的實例包括磷脂(phospholipid)、界面活性劑、聚合型界面活性劑、囊泡、聚合物(包括共聚物和均聚物)及生物聚合物及/或分散助劑。適合的界面活性劑包括明膠、酪蛋白、卵磷脂、(磷脂(phospatide))、阿拉伯膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、羥基氯苯胺、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇、聚西托醇(cetomacrogol) 1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如市場上可取得的Tween)、聚乙二醇、聚(環氧乙烷/環氧丙烷)共聚物(例如市場上可取得的泊洛沙姆(Poloxomer)或普盧蘭尼克(Pluronic))、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化矽、磷酸酯、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、非晶纖維素、矽酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇、月桂基硫酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、聚(丙烯酸)及其他的陰離子、陽離子、兩性離子和非離子界面活性劑。其他適合的安定劑詳細地說明於the Pharmaceutical Press於1986年由美國藥學協會及英國藥學會聯合出版的醫藥賦形劑手冊(the Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain)中。此等安定劑為市場上可取得的及/或可以此項技術中已知的技術製備。可改變藥物對安定劑之重量比，但通常係在1:100至100:1之範圍內。
特別佳的是聚乙烯基吡咯啶酮(尤其為PVP K12和PVP K30等級)及N-乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯-共聚物。
適合的有機溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇、三級丁醇、三氟乙醇、多元醇(諸如丙二醇、PEG 400和1,3-丙二醇)、醯胺(諸如N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺)、四氫呋喃、丙醛、丙酮、正丙胺、異丙胺、乙二胺、乙腈、甲基乙酮、乙酸、甲酸、二甲亞碸、1,3-二氧雜環戊烷、六氟異丙醇及其組合。
溶解於溶劑中的藥物濃度較佳地儘可能接近於溶劑在室溫下實際的溶解極限。此濃度係取決於所選擇之藥物及溶劑而定，但通常係在0.1至20.0重量百分比之範圍內。
反溶劑為與溶劑至少部分可混溶且醫藥活性成分實際上不可溶於其中(例如具有少於10 mg/ml，較佳為少於5 mg/ml，且更佳為少於1 mg/ml之溶解度)的液體。所選擇之溶劑較佳地展現與反溶劑理想的混合表現，使得溶液可瞬時分布於整個所得顆粒懸浮液中。
根據本方法的實施態樣，奈米顆粒活性成分具有≥ 20至≤ 300 nm，較佳為≥ 10至≤ 200 nm之平均粒度，其係根據ISO 22412:2017之動態光散射 (DLS)所測定。
根據本方法的另一實施態樣，奈米顆粒活性成分具有球形或近似球形，其具有≤ 2:1，較佳為≤ 5:1之寬高比。
根據本方法的另一實施態樣，在微型混合器中的流動為渦流，且雷諾數(Reynold number) Re為≥ 2300，較佳為Re ≥ 10000，且特佳為Re ≥ 20000。
根據本方法的另一實施態樣，在微型混合器中的分離指數Xs為≤ 0.1，較佳為≤ 0.02，特佳的Xs為≤ 0.01，且Xs最佳為≤ 0.005。
根據本方法的另一實施態樣，微型混合器為閥輔助式混合器或串級混合器。在閥輔助式混合器中，止回閥幾乎可完全阻止混合物的任何回流。較佳的閥輔助式微型混合器為具有供應第一子流的第一通道及具有供應第二子流的第二通道之混合器，通道係以平坦的，較佳地以窄的入口間隙通往混合及反應區中且經由出口通道離開混合及反應區，其中回流屏障係佈置在混合及反應區與至少一個供應子流的通道之間。入口間隙之一較佳地具有在其通往混合區之區域內形成的回流屏障。此等微型混合器尤其說明於WO 2005/079964 A1中。
串級混合器之混合原理為分流及重組操作。較佳的是靜態微型混合器，具有用於混合至少兩種流體的供應室，微型通道自此供應室通向混合室，其中該微型通道係佈置在至少兩個相鄰的供應元件中，其中供應元件為楔形板，可將其組裝以形成至少一個環形區段，以曲線圍繞混合室，且提供給各流體的微型通道形成包含至少兩個階段的對稱式分叉串級。此等串級混合器尤其說明於WO 2001/043857 A1中。
根據本方法的另一實施態樣，活性成分在溶劑、反溶劑與安定劑之混合物中具有以總質量為基礎計≤ 1重量%，較佳為≤ 0.1重量%，特佳為≤ 0.01重量%之溶解度。
根據本方法的另一實施態樣，反溶劑為水。
根據本方法的另一實施態樣，水具有＞ 0至≤ 30°C，較佳為＞ 0至≤ 10°C，特佳為＞ 0至≤ 5°C之溫度。
根據本方法的另一實施態樣，溶劑為烷醇。實例包括甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇及含有前述化合物中至少兩者之混合物。
根據本方法的另一實施態樣，溶劑對反溶劑之比為≥ 1:100，較佳為≥ 1:40，更佳為≥ 1:20，最佳為≥ 1:10，最佳為≥ 1:5，且特佳為≥ 1:1。
根據本方法的另一實施態樣，溶劑與溶解之活性成分的流速及反溶劑的流速之比為≥ 1:100至≤ 1:1。較佳的比為≥ 1:60至≤ 1:1，更佳為≥ 1:5至≤ 1:1。
根據本方法的另一實施態樣，在混合物中的安定劑對活性成分之濃度比為≤ 10:1，較佳為≤ 5:1，特佳為≤ 2:1，且最特佳為≤ 1:2。
根據本方法的另一實施態樣，安定劑為聚乙烯基吡咯啶酮。
根據本方法的另一實施態樣，活性成分對安定劑之重量比係在≥ 1:1至≤ 5:1之範圍內。較佳的比為≥ 2:1至≤ 5:1，更佳為≥ 4:1至≤ 5:1。
特佳的是萘普生、作為溶劑的乙醇與作為反溶劑的水之混合物。
本發明將參考以下的實施例及圖形進一步說明，不想受其限制。
圖1顯示用於進行根據本發明之方法的構型。其描述藥物溶劑進料1、反溶劑進料2、清潔溶劑進料3、用於混合溶劑與反溶劑之混合器4、用於成核及顆粒生長之微型通道反應器5、廢料容器6、樣品容器7、後處理裝置8、溫度感測器T及壓力感測器P。
溶劑進料1及反溶劑進料2較佳地在混合器4中完美地互相混合。接著將混合物流入微型通道反應器5中，在此發生成核及顆粒生長。接著可將顆粒懸浮液進料至樣品容器7中以測量標的粒度，以檢查是否符合粒度或其他品質參數。若不符合，則將懸浮液棄置於廢料容器6中。所獲得的懸浮液可根據藥物計量需求處理。例如，若遞送系統需要粉末狀藥物，則將奈米顆粒懸浮液流入後處理裝置8中，諸如冷凍乾燥器、噴霧乾燥器、薄膜蒸發器及類似者，以移除溶劑且獲得無水奈米顆粒粉末。若劑型為奈米顆粒懸浮液，則將原來的懸浮液稀釋或濃縮以獲得適當濃度的藥物懸浮液。視需要地設計清潔溶劑進料3以溶解可能阻塞混合器4、反應器5或任何其他輔助設施的任何藥物顆粒。
實施例1
使用如圖1中所概述之連續式液體反溶劑沉澱方法。微型混合器(閥式混合器)為德國Ehrfeld Mikrotechnik GmbH之Modular MicroReaction System。在製程中使用去離子水作為反溶劑及乙醇作為溶劑。首先，將去離子水在20°C之恒溫下藉助於HPLC恒流泵以80 ml/min之流速連續流入系統中。將乙醇中的5.0重量%之萘普生及2.5重量%之聚乙烯基吡咯啶酮(PVP) K30的50.0克溶劑溶液在1°C之溫度下以HPLC恒流泵以1 ml/min之體積流速泵抽。奈米顆粒懸浮液係藉由將溶劑與反溶劑在實施例中所使用的閥式混合器中混合而形成。顆粒在懸浮液中的粒度分布係使用Malvern Nano series ZSP分析儀(動態光散射)以未過濾測量且給出於圖2中(「Nap」：萘普生顆粒)。接著將顆粒懸浮液引入−50°C至−60°C之溫度下的冷凍乾燥器中。將沉澱實驗重複數次。在冷凍乾燥後，粒度dp (算術平均粒徑)分別為109.2 nm (未經超聲波處理)及106.3 nm (經超聲波處理)。如實施例所示，在樣品以超聲波處理後，粒度沒有改變。在沉澱後，PDI值為約0.18。在冷凍乾燥後，未經超聲波處理之PDI值為約0.16及經超聲波處理之PDI值為0.15。
實施例2
將安定劑PVP K30以與實施例1相同的藥物對安定劑之重量比(2:1)添加至反溶劑水(0.03125重量%)中。其他的實驗條件亦相同。在未過濾之奈米懸浮液中的平均粒度為約225.0 nm (Malvern Nano系列ZSP)且粒度分布描述於圖3中(「Nap」：萘普生顆粒)。
實施例3 將添加至水中的安定劑PVP K30濃度自0.03125重量%改變至2.5重量%。其他的條件與實施例2相同。在未過濾之奈米懸浮液中的平均粒度為約122.4 nm且粒度分布描述於圖4中(「Nap」：萘普生顆粒)。
1:溶劑進料 2:反溶劑進料 3:清潔溶劑進料 4:混合器 5:微通道反應器 6:廢料容器 7:樣品容器 8:後處理裝置
圖1顯示用於進行根據本發明之方法的構型。
圖2顯示在實施例1之懸浮液中的顆粒之粒度分布。
圖3顯示在實施例2之奈米懸浮液中的顆粒之粒度分布。
圖4顯示在實施例3之奈米懸浮液中的顆粒之粒度分布。
無

Claims (15)

  1. 一種製備奈米顆粒活性成分之方法，其包含以下步驟： a) 提供溶劑、溶解於溶劑中的醫藥活性成分、液體反溶劑及溶解於該溶劑中或該反溶劑中的安定劑，且其中該反溶劑可混溶於該溶劑中， b) 將該溶劑、該活性成分、該反溶劑及該安定劑在微型混合器中混合，由此獲得包含該活性成分之沉澱物、該溶劑及該反溶劑之懸浮液， 其特徵在於 該活性成分沉澱物係以奈米顆粒的形式存在，其具有根據ISO 22412:2017之動態光散射(DLS)所測定的≥ 10 nm至≤ 999 nm之平均粒度及具有≤ 0.2之多分散性指數的粒度分布。
  2. 根據請求項1之方法，其中該奈米顆粒活性成分具有根據ISO 22412:2017之動態光散射(DLS)所測定的≥ 20至≤ 300 nm之平均粒度。
  3. 根據前述請求項中之一項之方法，其中該奈米顆粒活性成分具有球形或近似球形，其具有≤ 2:1之寬高比。
  4. 根據前述請求項中之一項之方法，其中在該微型混合器中的流動為渦流且雷諾數(Reynold number) Re為≥ 2300。
  5. 根據前述請求項中之一項之方法，其中在該微型混合器中的分離指數Xs為≤ 0.1。
  6. 根據前述請求項中之一項之方法，其中該微型混合器為閥輔助式混合器或串級混合器。
  7. 根據前述請求項中之一項之方法，其中該活性成分在溶劑、反溶劑與安定劑之該混合物中具有以總質量為基礎計≤ 1重量%之溶解度。
  8. 根據前述請求項中之一項之方法，其中該反溶劑為水。
  9. 根據請求項8之方法，其中該水具有＞ 0至≤ 30°C之溫度。
  10. 根據前述請求項中之一項之方法，其中該溶劑為烷醇。
  11. 根據前述請求項中之一項之方法，其中該溶劑對該反溶劑之比為≥ 1:100。
  12. 根據前述請求項中之一項之方法，其中該溶劑與該溶解之活性成分的流速及該反溶劑的流速之比為≥ 1:100至≤ 1:1。
  13. 根據前述請求項中之一項之方法，其中在該混合物中的安定劑對活性成分之濃度比為≤ 10:1。
  14. 根據前述請求項中之一項之方法，其中該安定劑為聚乙烯基吡咯啶酮。
  15. 根據前述請求項中之一項之方法，其中活性成分對安定劑之重量比係在≥ 1:1至≤ 5:1之範圍內。
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