CN114502145A - 制备纳米微粒活性成分的方法 - Google Patents

Abstract

制备纳米微粒活性成分的方法包括以下步骤：a)提供溶剂、溶解在溶剂中的药物活性成分、液体抗溶剂和溶解在溶剂或抗溶剂中的稳定剂，并且其中抗溶剂与溶剂可混溶；b)在微混合器中混合溶剂、活性成分、抗溶剂和稳定剂，从而获得包含活性成分、溶剂和抗溶剂的沉淀物的悬浮液。活性成分沉淀物以纳米颗粒的形式存在，所述纳米颗粒具有根据ISO 22412:2017通过动态光散射(DLS)测定的≥10nm至≤999nm的平均粒度和粒度分布，具有多分散性指数≤0.2。

Description

制备纳米微粒活性成分的方法

本发明涉及制备纳米微粒活性成分的方法，其包括以下步骤：a)提供溶剂、溶解在溶剂中的药物活性成分、液体抗溶剂和溶解在溶剂中或溶解在抗溶剂中的稳定剂，并且其中该抗溶剂可混溶在该溶剂中；b)在微混合器中混合溶剂、活性成分、抗溶剂和稳定剂，从而获得包含活性成分的沉淀物、溶剂和抗溶剂的悬浮液。

高生物利用度和短溶解时间是药物最终产品的理想属性。据估计，制药行业中40％甚至更多的药物属于生物制药II类(低溶解度-高渗透性)和IV类(低溶解度-低渗透性)类别。在解决溶解度问题的各种策略中，减小药物粒度已成为有效且通用的选择。

开发了许多自上而下和自下而上的方法，如超细机械研磨、喷雾干燥和高压均化，以产生微米或纳米药物颗粒。然而，它们仍然具有一些局限，如高能量输入、低产率、药物污染以及难以控制的粒度和表面特性，从而限制了它们的应用和进一步的商业化。

如上所述的沉淀方法通常用于生产微米级和纳米级颗粒。

具有优异混合特性的反应器有望有利于形成均匀的药物纳米颗粒。微通道反应器(MCR)提供了反应体积和微通道，其在浓度、温度、传质和传热方面更均匀，从而更好地控制反应或管理粒度及其分布的沉淀步骤，即成核和生长。

因此，MCR似乎是药物微粉化的有前途的平台。在各种出版物中描述了与MCR技术结合以产生微米级和纳米级颗粒的沉淀，报告的平均粒度在100nm至80μm范围内。

Hong Zhao等人，Ind.Eng.Chem.Res.2007,46,8229–8235提出在微通道反应器(MCR)中采用液体抗溶剂沉淀(LASP)方法从而直接合成无添加剂的达那唑纳米颗粒。据报道，在MCR中的LASP方法后，平均粒度从55μm减小到364nm，比表面积据报道从0.66增加到14.37m²/g。据报道，通过调节MCR设置的参数可以轻松控制平均粒度。据报道，根据FT-IR和XRD分析，所制备的达那唑纳米颗粒的化学组分和物理特征在加工后没有展示出变化。相应地，据报道，与原始达那唑颗粒相比，纳米颗粒在5分钟内的溶解速率从35％增强到100％。

C.Beck等人，Chemical Engineering Science 2010,65,21,5669–5675，报道液体抗溶剂(LAS)方法的颗粒形成涉及两个步骤：混合溶液-抗溶剂流以产生颗粒的过饱和和沉淀(其包括通过凝结和凝聚的成核和生长)。据报道，均匀的混合条件可确保快速和均匀的过饱和，使其成为沉淀控制的方法，其中粒度不受混合条件的进一步影响，并导致有窄粒度分布(PSD)的超细颗粒沉淀。在这项工作中，作者报道，使用超声波驱动的T形混合装置显著改善了溶液和抗溶剂流的混合，以在连续操作模式下沉淀超细颗粒。LAS沉淀多种活性药物成分(API)的超细颗粒，如伊曲康唑(ITZ)、抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbyl palmitate，ASC)、非诺贝特(fenofibrate，FNB)、灰黄霉素(griseofulvin，GF)和磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole，SFMZ)，粒度范围为0.1–30μm，据报道，已经从其在丙酮、二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)和乙醇(EtOH)中的有机溶液中进行。均匀成核的经典理论已被用于分析结果，据报道这表明较高的成核率导致更细的粒度。据报道，过饱和度的实验测定表明，较高的过饱和度并不一定会导致较高的成核率，并且成核率可能与溶剂极性相关。

Qianxia Zhang等，Journal of Chemical Industry and Engineering(China)2011,7，报道用抗溶剂沉淀法在T型接头微通道(T-junction microchannel)中制备了二丙酸倍氯米松(BDP)纳米颗粒作为模型药物。探索了表面活性剂对颗粒形态的影响，以及表面活性剂浓度、BDP溶液流速、抗溶剂流速、BDP溶液浓度和沉淀温度对粒度的影响。报道该结果以表明添加表面活性剂(HPMC)的情况下，BDP的形态是球形。此外，据报道，随着BDP溶液流速的降低、抗溶剂流速的增加和沉淀温度的降低，粒度减小。然而，据报道，随着BDP浓度的增加，粒度达到最小值。据报道，平均粒度为200-260nm且粒度分布窄的BDP纳米颗粒可在以下条件下制备：BDP溶液流速为4ml/min，抗溶剂流速为80ml/min，溶液浓度为0.03g/ml。此外，通过扫描电子显微术(SEM)、X射线衍射(XRD)、Fourier变换红外分光光度法(FTIR)和表面积分析仪对粗BDP和纳米级BDP进行了表征。据报道，结果显示，没有HPMC的情况下沉淀的BDP是结晶的，而有HPMC的情况下沉淀的BDP是完全无定形的。此外，据报道，所制备的BDP具有与原料药(raw drug)相同的分子结构，且具有原料药2倍的比表面积。据报道，T型接头微通道将成为制备纳米药物的高效、低成本技术平台。

US 2005/0206022 A1公开了通过沉淀制备小颗粒的方法。该专利申请涉及此类方法，该方法使用包含溶剂和待沉淀溶质以及非气态抗溶剂的流体溶液，所述溶剂可溶于或与抗溶剂混溶，并且所述溶质基本上不溶于抗溶剂，其中该方法包括以下连续步骤：将流体溶液流和抗溶剂流补料入混合区，在混合区中将两种流充分混合以达到超饱和状态，而确保在混合期间几乎不发生任何成核；将所得流体溶液和抗溶剂的混合物补料入成核区，使成核开始；使在成核区中形成的核生长成体积加权平均直径不超过50μm，优选不超过7μm的颗粒；并且收集颗粒并从抗溶剂分离它们。

EP 1 423 096 B1涉及制备药物物质的结晶颗粒的方法，所述方法包括再循环抗溶剂通过混合区，溶解药物物质到溶剂中以形成溶液，添加溶液到混合区以在抗溶剂中形成颗粒浆料，并且再循环至少一部分颗粒浆料返回通过混合区。还公开了由该方法产生的颗粒。据报道，所公开的发明能够以连续方式操作，从而产生更有效的方法和更均匀的产品。据报道，本发明具有能够在相对低的溶剂比下操作的能力的额外优势，从而增加药物与赋形剂的比。

US 2013/0012551 A1描述了在微射流反应器中通过受控沉淀、共沉淀和自组织方法生产水溶性和水不溶性物质的微颗粒或纳米颗粒的方法，将含有至少一个靶分子的溶剂和非溶剂以射流的形式混合，所述射流在微射流反应器中以定义的压力和流速相互碰撞，从而实现非常快速的沉淀、共沉淀或化学反应，在该过程期间形成微颗粒或纳米颗粒。为了创建此类方法(通过该方法可以特定地控制所得微颗粒或纳米颗粒的粒度)，建议通过溶剂和非溶剂碰撞的温度、溶剂的流速和非溶剂和/或气体的量，在较低温度、高溶剂和非溶剂流速和/或完全没有气体的情况下获得较小的颗粒尺寸。

上述制备微或纳米颗粒的方法存在以下缺点：1)混合、成核和颗粒生长同时发生，在混合区中可能形成核，导致粒度分布(PSD)和粒度大；2)有时需要较长的停留时间来制备纳米颗粒，这反过来会增加粒度；3)还需要高流体速度来实现喷射条件，需要高能量输入和4)方法中采用的其他因素，如超声技术或超临界流体技术是成本密集型的。

本发明的目的是至少部分地克服现有技术的缺点。具体而言，目的是提供制备可再分散药物纳米颗粒的方法。

该目的已通过根据权利要求1的方法实现。有利的实施方案是从属权利要求的主题。除非上下文另有明确说明，否则它们可以自由组合。

因此，制备纳米颗粒活性成分的方法包括以下步骤：

a)提供溶剂、溶解在溶剂中的药物活性成分、液体抗溶剂和

稳定剂，其溶解在溶剂或抗溶剂中，并且其中抗溶剂可与溶剂混溶，

b)在微混合器中混合溶剂、活性成分、抗溶剂和稳定剂，从而获得包含活性成分的沉淀物、溶剂和抗溶剂的悬浮液，

其中活性成分沉淀以纳米颗粒的形式存在，其具有根据ISO 22412:2017通过动态光散射(DLS)测定的平均粒度≥10nm至≤999nm和具有多分散性指数≤0.2(优选>0至≤0.15，更优选>0至≤0.1)的粒度分布。

如果需要，该方法还可以在步骤b)之后包括以下步骤：

c)从悬浮液中除去溶剂和抗溶剂。

根据本发明的方法可以描述为但不希望受到限制为使用抗溶剂沉淀法制备药物纳米颗粒的方法，其在微通道装置如阀辅助微混合器、级联微混合器、LH型微混合器等中进行。这些装置提供了更好的微混合效果，从而进一步缩小了粒度分布和粒度。

微混合器的特点是流体通道的小尺寸，通常在10到5000μm的范围内。出于这个原因，例如使用多层混合器，可以产生精细的流体薄片，由于它们的厚度小，它们之间可以通过扩散进行快速的物质交换。优选地，微混合器包含标称狭缝直径在100和400μm之间的混合板。

基于均匀成核机制的一步连续方法是更有效的，产生更均匀的产品和更小的平均粒度(例如，约65nm)。该方法具有额外的优点，即在大气压下无需其他高能量输入即可在微通道装置中实现更短的停留时间(例如，0.08至0.09秒)。根据本发明的方法可以在宽范围的溶剂/抗溶剂比下操作。

药物活性成分，优选一种用于口服施用的药物活性成分，可以选自多种已知类别的药物，包括例如镇痛剂、抗炎剂、驱虫剂、抗心律失常剂、抗生素(包括青霉素)、抗凝剂、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分枝杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑镇静剂(催眠药和安定药)、收敛剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、血液制品和替代品、强心剂、造影剂、皮质类固醇、止咳药(祛痰剂和粘液溶解剂)、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能药(抗帕金森病药物)、止血剂、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏剂、兴奋剂和厌食剂、拟交感神经药、甲状腺剂、血管扩张剂、黄嘌呤及其组合。

药物活性成分尤其可以是非甾体抗炎药(NSAID)，例如乙酰水杨酸衍生物、芳基丙酸衍生物、芳基乙酸衍生物、吲哚乙酸衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、肟和选择性COX-2抑制剂。

具体实例包括阿明洛芬(alminoprofen)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬(miroprofen)、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸、噻沙洛芬、吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯芬酸、芬替酸、芬他扎克、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、奥司匹酸(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛、佐美酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康、替诺昔康、乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶、阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松、维瑞卡(vericiguat)、利奥西卡(riociguat)或至少两种上述物质的混合物。特别优选的是吲哚美辛、萘普生和Vericiguat。

通常，优选聚合稳定剂。颗粒稳定剂的实例包括磷脂、表面活性剂、聚合物表面活性剂、囊泡、聚合物，其包括共聚物和均聚物和生物聚合物，和/或分散助剂。合适的表面活性剂包括明胶、酪蛋白、卵磷脂、(磷脂)、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、cetomacrogol 1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，例如可商购的Tweens、聚乙二醇、聚(环氧乙烷/环氧丙烷)共聚物，例如可商购的Poloxomers或Pluronics、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、非晶纤维素、硅酸铝镁、三乙醇胺、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(丙烯酸)和其他阴离子、阳离子、两性离子和非离子表面活性剂。其他合适的稳定剂详细描述于药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，该手册由美国药学协会(American Pharmaceutical Association)和英国药学学会(ThePharmaceutical Society of Great Britain),药学出版社(Pharmaceutical Press)，1986联合出版。此类稳定剂是可商购和/或可以通过本领域已知的技术制备。药物与稳定剂的重量比可能不同，但通常在1:100至100:1的范围内。

特别优选的是聚乙烯吡咯烷酮(尤其是PVP K12和PVP K30等级)和N-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯-共聚物。

合适的有机溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、叔丁醇、三氟乙醇、多元醇如丙二醇、PEG 400和1,3-丙二醇、酰胺如正甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丙醛、丙酮、正丙胺、异丙胺、乙二胺、乙腈、甲乙酮、乙酸、甲酸、二甲亚砜、1,3-二氧戊环、六氟异丙醇及其组合。

溶解在溶剂中的药物浓度优选地尽可能接近溶剂在室温下的溶解度极限。此类浓度将取决于所选的药物和溶剂，但通常在0.1至20.0重量百分比的范围内。

抗溶剂是至少部分与溶剂混溶并且药物活性成分实际上不溶于其中的液体，例如具有溶解度小于10mg/ml，优选小于5mg/ml，更优选小于1mg/ml。优选地，所选择的溶剂与抗溶剂展示出理想的混合行为，使得溶液可以瞬时分布在所得的颗粒悬浮液中。

根据该方法的实施方案，纳米微粒的活性成分具有≥20至≤300nm，优选≥10至≤200nm的平均粒度，其根据ISO 22412:2017通过动态光散射(DLS)测定。

根据该方法的另一个实施方案，纳米微粒的活性成分具有球形或接近球形的形状，其长宽比≤2:1，优选≤5:1。

根据该方法的另一个实施方案，微混合器中的流动是湍流的并且Reynold数Re≥2300，优选Re≥10000，特别优选Re≥20000。

根据微混合器中方法的另一个实施方案，分离指数Xs≤0.1，优选≤0.02，特别优选Xs≤0.01，最特别优选Xs≤0.005。

根据该方法的另一个实施方案，微混合器是阀门辅助混合器或级联混合器。在阀门辅助混合器中，止回阀几乎可以完全防止混合物的任何回流。优选的阀辅助微混合器是具有用于提供第一子流的第一通道和具有用于提供第二子流的第二通道的混合器，它们以平坦的、优选狭窄的入口间隙(entry gap)开放入混合和反应区，并经由出口通道离开混合和反应区，其中在混合和反应区与至少一个用于供应子流的通道之间设置回流屏障。入口间隙之一优选具有形成在其开放到反应区的区域中的回流屏障。此类微混合器尤其描述于WO 2005/079964 A1中。

级联混合器的混合原理是分流复合操作(split-and-recombine operation)。优选的是有用于至少两种待混合流体的供应室的静态微混合器，微通道从该供应室通向混合室，其中所述微通道设置在至少两个相邻的供应元件中，其中供应元件是楔形板，其可以组装以形成至少一个环形扇形体，该环形扇形体以曲线围绕混合室，并且为每种流体提供的微通道形成包含至少两级的对称分叉级联。此类级联混合器尤其描述于WO 2001/043857A1中。

根据该方法的另一个实施方案，活性成分在溶剂、抗溶剂和稳定剂的混合物中具有基于总质量的溶解度≤1重量％，优选基于≤0.1重量％，特别优选≤0.01重量％。

根据该方法的另一个实施方案，抗溶剂是水。

根据该方法的另一个实施方案，水具有温度>0-≤30℃，优选>0-≤10℃，特别优选>0-≤5℃。

根据该方法的另一个实施方案，溶剂是烷醇。实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和含有至少两种上述化合物的混合物。

根据该方法的另一个实施方案，溶剂与抗溶剂的比为≥1:100，优选≥1:40，更优选≥1:20，最优选≥1:10，最优选≥1:5并且特别优选≥1:1。

根据该方法的另一个实施方案，有溶解的活性成分的溶剂的流速和抗溶剂的流速的比率为≥1:100至≤1:1。优选的比是≥1:60至≤1:1，更优选≥1:5至≤1:1。

根据该方法的另一个实施方案，混合物中稳定剂与活性成分的浓度比为≤10:1，优选≤5:1，特别优选≤2:1，非常特别优选≤1:2。

根据该方法的另一个实施方案，稳定剂是聚乙烯吡咯烷酮。

根据该方法的另一个实施方案，活性成分与稳定剂的重量比在≥1:1至≤5:1的范围内。优选的比是≥2:1至≤5:1，更优选≥4:1至≤5:1。

特别优选萘普生、乙醇作为溶剂以及水作为抗溶剂的组合。

本发明将参考以下实施例和附图，但不希望受其限制，进来一步描述，。

图1显示用于实施根据本发明的方法的配置。描绘了药物溶剂进料1、抗溶剂进料2、清洁溶剂进料3、用于混合溶剂和抗溶剂的混合器4、用于成核和颗粒生长的微通道反应器5、废物容器6、样品容器7、后处理装置8、温度传感器T和压力传感器P。

溶剂进料1和抗溶剂进料2优选地在混合器4中彼此理想地混合。然后混合物流入发生成核和颗粒生长的微通道反应器5。随后可以将颗粒悬浮液进料到样品容器7中以测量靶颗粒尺寸以检查是否满足颗粒尺寸或其他质量参数。如果没有，将悬浮液丢弃到废物容器6中。获得的悬浮液可以根据药物剂量要求进行处理。例如，如果递送系统需要粉末药物，那么纳米颗粒悬浮液将流入后处理装置8，如冷冻干燥机、喷雾干燥机、薄膜蒸发器等，以去除溶剂并获得干燥的纳米颗粒粉末。如果剂型是纳米颗粒悬浮液，则原始悬浮液将稀释或浓缩以获得适当浓度的药物悬浮液。任选地，清洁溶剂进料3设计成溶解可阻断混合器4、反应器5或任何其他辅助设施的任何药物颗粒。

实施例1

使用了如图1中概述的连续液体抗溶剂沉淀方法。微混合器，阀门混合器是Ehrfeld Mikrotechnik GmbH,Germany的模块化微型反应系统(Modular MicroReactionSystem)。在该方法中使用去离子水作为抗溶剂，并使用乙醇作为溶剂。首先，去离子水通过HPLC恒流泵在20℃恒温下以80ml/min的流速连续流入系统。通过HPLC恒流泵在1℃的温度下以1ml/min的体积流速泵送50.0克5.0重量％的萘普生和2.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30在乙醇中的溶剂溶液。通过在实施例中使用的阀门混合器中混合溶剂和抗溶剂来形成纳米颗粒悬浮液。使用Malvern Nano系列ZSP分析仪(动态光散射)在不过滤的情况下测量悬浮液中颗粒的粒度分布，并在图2(“Nap”：萘普生颗粒)中给出。然后将颗粒悬浮液引入温度为-50℃至-60℃的冷冻干燥机中。沉淀实验重复数次。冷冻干燥后的粒度dp(算术平均颗粒直径)分别为109.2nm(未经超声处理)和106.3nm(经超声处理)。如实施例所示，样品经超声处理后粒度没有变化。沉淀后的PDI值约为0.18。未经超声处理的情况下冷冻干燥后的PDI值约为0.16，有超声处理的情况下为0.15。

实施例2

将稳定剂PVP K30加入抗溶剂水中(0.03125重量％)，药物与稳定剂的重量比(2:1)与实施例1的相同。其他实验条件也相同。未经过滤的纳米悬浮液中的平均粒度为约225.0nm(Malvern Nano series ZSP)，粒度分布如图3所示(“Nap”：萘普生颗粒)。

实施例3

添加到水中的稳定剂PVP K30的浓度从0.03125重量％变为2.5重量％。其他条件与实施例2相同。未经过滤的纳米混悬浮液的平均粒度为约122.4nm，粒度分布如图4所示(“Nap”：萘普生颗粒)。

Claims (15)

1.制备纳米微粒活性成分的方法，其包括以下步骤：

a)提供溶剂、溶解在所述溶剂中的药物活性成分、液体抗溶剂和

稳定剂，其溶解在所述溶剂或所述抗溶剂中，并且其中所述抗溶剂可混溶于所述溶剂中，

b)在微混合器中混合所述溶剂、所述活性成分、所述抗溶剂和所述稳定剂，从而获得包含所述活性成分的沉淀物、所述溶剂和所述抗溶剂的悬浮液，

其特征在于

所述活性成分沉淀物以纳米颗粒的形式存在，所述纳米颗粒具有根据ISO 22412:2017通过动态光散射(DLS)测定的≥10nm至≤999nm的平均粒度和具有≤0.2的多分散性指数的粒度分布。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述纳米微粒活性成分具有≥20至≤300nm的根据ISO 22412:2017通过动态光散射(DLS)测定的平均粒度。

3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述纳米微粒活性成分具有球形或接近球形的形状，所述形状具有≤2:1的长宽比。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述微混合器中的流动是湍流，并且Reynold数Re为≥2300。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所述微混合器中，分离指数Xs为≤0.1。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述微混合器是阀辅助混合器或级联混合器。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中基于总质量，所述活性成分在所述溶剂、抗溶剂和稳定剂的混合物中具有≤1重量％的溶解度。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗溶剂是水。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述水具有>0至≤30℃的温度。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂是烷醇。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述溶剂与所述抗溶剂的比率为≥1:100。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中具有溶解的活性成分的所述溶剂的流速和所述抗溶剂的流速的比率为≥1:100至≤1:1。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述混合物中稳定剂与活性成分的浓度比率为≤10:1。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述稳定剂是聚乙烯吡咯烷酮。

15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中活性成分与稳定剂的重量比率在≥1:1至≤5:1的范围内。

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