BR102017015979A2

BR102017015979A2 - Processo de secagem por atomização utilizando a preparação contínua de soluções com compostos com baixa solubilidade e/ou baixa estabilidade

Info

Publication number: BR102017015979A2
Application number: BR102017015979-5A
Authority: BR
Inventors: Hugo Miguel Lisboa Oliveira; Matheus Augusto De Bittencourt Pasquali
Original assignee: Universidade Federal De Campina Grande - Pb
Priority date: 2017-07-26
Filing date: 2017-07-26
Publication date: 2019-03-19

Abstract

processo de secagem por atomização utilizando a preparação contínua de soluções com compostos com baixa solubilidade e / ou baixa estabilidade" a presente invenção visa solucionar o seguinte problema: na preparação de substâncias de fármacos amorfos, um insumo farmacêutico ativo é dissolvido em um ou mais solventes juntamente com um ou mais excipientes farmaceuticos e depois é seco por secagem por atomização. muitos desses ingredientes farmacêuticos ativos têm baixa solubilidade em solventes aquosos ou não aquosos, ou baixa cinética de dissolução que requer muitas horas para dissolução total usando métodos descontínuos. além disso, muitos ingredientes farmacêuticos ativos possuem baixa estabilidade enquanto se solubilizam em um determinado solvente, tornando o modo de preparação descontínuo um método inadequado, devido aos grandes tempos de permanência da solução os quais que levam à formação de impurezas. assim a presente invenção visa a solução do problema através de: um método contínuo para a dissolução rápida, usando uma bomba de alta pressão combinada com pelo menos um micro-reator e um microcanal para aumentar a mistura por cisalhamento, diminuir o tamanho de partícula e aumentar espontaneamente a temperatura combinada com uma técnica contínua de secagem por atomização para a produção de substâncias sólidas de drogas amorfas.

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE [001]Campo da Invenção: O presente pedido de patente de invenção está relacionado com um processo de secagem por atomização de soluções com compostos com baixa solubilidade e/ou baixa estabilidade. Especificamente, um processo de secagem por atomização de soluções com compostos com baixa solubilidade e/ou baixa estabilidade em que a preparação da solução é contínua. Mais especificamente, a presente invenção está relacionada com um processo de secagem por atomização de soluções com compostos com baixa solubilidade e/ou baixa estabilidade, onde a solução é preparada continuamente usando uma bomba de alta pressão, mistura, moagem e transferência de calor espontâneas e depois secagem por atomização.

[002] Estado da técnica: As substâncias constituídas por fármacos amorfos são substâncias medicamentosas usada quando o insumo farmacêutico ativo (IFA) tem baixa solubilidade em meio aquoso, como fluidos humanos. Na produção de tais produtos farmacêuticos, quando se utiliza por exemplo secagem por atomização, um insumo farmacêutico ativo e pelo menos um excipiente

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2/16 farmacêutico são dissolvidos em pelo menos um solvente aquoso ou não aquoso e depois são secos por atomização. Muitos desses compostos, tais como os insumos farmacêuticos ativos ou os polímeros podem apresentar baixa solubilidade não só na água, mas também em outros solventes. Além disso, por vezes a sua cinética de dissolução é baixa, exigindo muitas horas para a dissolução completa, o que torna o processo mais oneroso. Em alguns processos, a dissolução dos compostos representa o gargalo em termos de produtividade. Tempo de residência, é definido pelo tempo que um determinado composto permanece em um determinado equipamento e, para esses compostos, os tempos de residência tendem a levar muitas horas ou até dias. Deste fato, surge um outro problema, uma vez que esses compostos geralmente têm baixa estabilidade, o que significa que as moléculas do insumo farmacêutico ativo tendem a reagir com outras moléculas, isso acareta por vezes a produção de impurezas. Assim, quanto maior o tempo de residência, mais impurezas são produzidas e consequentemente quanto

mais impurezas	forem	produzidas, menor	é o	valor	do
processo.
[003]Uma	forma	de superar esses	problemas	de
instabilidade	é escolhendo um solvente	não	ideal	em

termos de solubilidade. Esta metodologia geralmente reduz o rendimento porque o insumo farmacêutico ativo acaba

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3/16 sendo menos solubilizado, o que reduz a economia de produção. Já outros métodos existentes também podem ser utilizado, sendo que eles requerem a adição de uma ou mais substâncias para aumentar a solubilidade ou a estabilidade da formulação pretendida. Esta abordagem geralmente é mais cara e, no final, a substância adicionada tem menor composição em percentagem da substância medicamentosa. Na patente US 2010/0029667, os autores afirmam que resolveram o problema de fármacos pouco solúveis em solventes orgânicos voláteis por codissolução do insumo farmacêutico ativo em uma base e um solvente orgânico volátil. Considerando que a adição de mais elementos na mistura torna o processo mais caro e não é desejável obter tal compostos adicionais após o passo de secagem, na Patente US 2015/0338439, os autores descrevem um método de dissolução de um insumo farmacêutico ativo com baixa solubilidade adicionando um polímero de carboxi-vinil e alterando o pH.

[004] Insumos farmacêuticos ativos com baixa cinética de solubilidade são normalmente moídos para diminuir o tamanho da partícula e assim aumentar a área superficial. A partícula sólida com área de superfície aumentada está mais exposta à solvatação pelo solvente e, portanto, o tempo necessário para a dissolução diminui. Embora esta técnica seja efetiva, ela constitui pelo menos um passo descontínuo adicional na preparação da

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4/16 solução e, dependendo do processo usado para moer o insumo farmacêutico ativo sólido, isso pode acabar sendo mais um passo a ser utilizado no processo.

[005]0 método mais utilizado para a preparação de soluções para a produção de substâncias amorfas sólidas ainda é o método descontínuo. Neste método, os solventes escolhidos são adicionados a um recipiente de mistura, em que os polímeros são primeiro dissolvidos e, depois disso, o insumo farmacêutico ativo passa a ser dissolvido. Este método normalmente pode demorar várias horas ou dias, já que tanto o polímero quanto o insumo farmacêutico ativo podem ter baixa cinética de dissolução. Uma vez preparada, a solução é bombeada para um secador por atomização e, dependendo do volume inicial e das taxas de fluxo do processo, o mesmo pode durar de 1 h a mais de 24 h. Enquanto isso, devido a baixa estabilidade que os insumos farmacêuticos ativos podem

apresentar,	os mesmos	podem
dissolvem, reduzindo a ;	pureza
Isso causa	problemas	para
substâncias	medicamentosas,
farmacêutico	ativo pode	não

longo do lote. Este é o caso se degradar enquanto se das últimas frações secas. a homogeneidade de tais uma vez que o insumo ossuir a mesma dosagem ao i Patente US2005 / 0031692, de 2005, onde os autores reivindicam a formação de uma solução para secagem por atomização dissolvendo um fármaco de baixa solubilidade e um polímero. Apesar de

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5/16 terem identificado problemas semelhantes, eles não apresentarem um método para resolver o problema de operar através de um método descontínuo, o qual foi utilizado para preparação da referida solução para secagem por atomização. Já, na patente US 2014/0319071, os autores revelam um sistema de dissolução de polímero, mas o sistema relacionado não é contínuo.

[006] Antes de alimentar a solução de atomização para o bocal de secagem por atomização, as soluções são geralmente filtradas para remover aglomerados formados pelo excipiente farmacêutico, geralmente um polímero,

quando	está	sendo	dissolvido	usando mistura	de baixo
cisalhamento.	Este	passo é muito	importante,	porque os
bicos	podem	ficar	entupidos	por	tais aglomerados. Na

patente US 5222807, 1993, os autores apresentam um sistema de dissolução contínua apenas para a dissolução do polímero usando uma mistura de baixo cisalhamento.

[007] Na Patente US 5857773, 1999, os autores utilizam uma bomba de pressão para acelerar uma mistura de polímero e solução através de misturadores estáticos para a dissolução de compostos sob pressão. Os polímeros também podem formar aglomerados se a mistura de alto cisalhamento não for utilizada, tornando obrigatório o uso de um passo de filtração. Na patente W02010 / 111132 A2, os autores reivindicam um processo de secagem por atomização, em que a solução de atomização é formada por

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6/16 uma suspensão de alimentação, sendo que aquela suspensão de alimentação a uma temperatura Tl é passada através de um permutador de calor aumentando a temperatura para T2, usando entrada de energia externa, e assim os componentes na suspensão de alimentação se solubilizam devido ao aumento da temperatura que forma a solução de atomização.

[008]Na patente US2009 / 0269250 Al e na patente US6221332B1, os autores reivindicam um sistema para processar continuamente pelo menos dois fluxos de alimentação liquida através de uma bomba alta pressão e microreatores.

[009]O objetivo da presente invenção é resolver os problemas do estado da arte em relação à solubilização de insumos farmacêuticos ativos com baixa solubilidade e / ou baixa estabilidade. Mais especificamente, o presente invento pretende divulgar um método para solubilizar tais insumo farmacêutico ativo, resolvendo continuamente o problema de solubilidade e estabilidade, uma vez que o insumo farmacêutico ativo não estará em contato com a solução mais tempo que aquele necessário para o seu bombeamento.

[010]A presente invenção é mais otimizada do que o estado da arte, porque, o aumento de temperatura não é suficiente para a dissolução sendo que a redução do tamanho das partículas de polímero e do insumo farmacêutico ativo também são necessárias.

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7/16 [011] No presente invento, não só o processo de secagem por atomização é otimizado, porque a preparação da solução é contínua, mas a preparação da solução também é otimizada porque a moagem espontânea dos componentes sólidos e a troca de calor espontânea ocorrem sem a adição de mais energia. Ambos os fenômenos aumentam a cinética de dissolução permitindo o uso de tais equipamentos de forma contínua.

[012] No presente invento é utilizado apenas uma corrente líquida que é alimentada continuamente a um secador por atomização para obter um material sólido no final do processo.

[013]Na presente invenção, um processo mais eficiente, do que o estado da arte é obtido na medida que a energia não é utilizada para aquecer a solução e não é necessário nenhum passo adicional para moer o insumo farmacêutico ativo sólido. O uso de filtração em linha também é dispensado do processo, uma vez que o processo

decorre em	taxas de cisalhamento elevadas evitando-se a
formação de	aglomerados.
[014]O	presente	invento resolve os	problemas do
estado da	arte, ao	tornar um processo	descontínuo em

continuo, resolver o problema de tempos de dissolução elevados e degradação do insumo farmacêutico ativo, provocar diminuição do tamanho de partícula e aumentar a temperatura da solução fazendo o bombeamento em alta

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8/16 pressão de todos os componentes para uma série de microcanais e micro-reatores antes de chegar no bico de atomização e assim aumentar a produtividade porque não há desperdício de tempo preparando a solução e

dispensando esse passo adicional.
[015] 0	ato inventivo	da	presente	invenção	é a
utilização do	bombeamento de	alta pressão	combinado	com
micro-canais	e micro-reatores	para a	moagem	dos

componentes sólidos por cavitação e alto cisalhamento e aumento de temperatura do solvente por fricção para dissolver rapidamente o insumo farmacêutico ativo e o(s) excipiente(s) farmacêutico(s) antes do bico de atomização e secagem por atomização. Compreende-se ainda que a presente invenção tem ampla aplicação industrial, não só pelo uso de equipamentos simples, mas porque o problema de solubilidade é recorrente. Além disso a conversão de processos descontínuos em processos contínuos é tipicamente um objetivo industrial.

[016]Descrição geral da invenção: A presente invenção descreve um processo para a secagem por atomização contínua, em que uma solução de atomização constituída por um insumo farmacêutico ativo com baixa solubilidade ou baixa estabilidade, um excipiente farmacêutico e pelo menos um solvente são alimentados continuamente a um bico que atomiza a referida solução de atomização em gotículas no interior de uma câmara de

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9/16 secagem onde um gás de secagem evapora os solventes de cada goticula formando partículas sólidas que são recolhidas na extremidade da câmara de secagem por um ciclone. A referida solução de atomização é formada pela alimentação de um insumo farmacêutico ativo sólido com baixa solubilidade ou baixa estabilidade, um excipiente farmacêutico e pelo menos um solvente que forma uma suspensão que é alimentada a uma bomba de alta pressão. Todos os compostos são puxados para dentro da câmara de alta pressão e depois empurrados através de pelo menos dois microcanais e pelo menos um microreator, assim formando continuamente uma solução de atomização que é alimentada continuamente a um equipamento de secagem por atomização para produzir um produto sólido composto por

um insumo farmacêutico ativo de	baixa solubilidade e/ou
baixa estabilidade	e pelo	menos um	excipiente
farmacêutico.
[017] A presente	invenção	proporciona	um aparato

simples compreendido por um tanque para armazenamento de solvente (a) , uma tremonha para distribuição de sólidos (b) ambos conectados a um tanque tampão (c) conectado a uma bomba de alta pressão (d) conectada a pelo menos um micro -reactor e pelo menos dois microcanais (e) e estes componentes são conectados a um bico dentro da câmara de secagem de um secador por atomização (f) e um ciclone no final para coletar a substância de fármaco sólido (g).

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10/16 [018]Breve descrição dos Desenhos. Desenho 1. Uma comparação entre etapas de processo no estado da arte e a presente invenção.

[019]Desenho 2. Processo de Processo de Invenção atual: a) Tanque de Solvente; B) Dispensador de Sólidos; C) Tanque Tampão; D) Bomba de Alta Pressão; E) Microreatores e Micro-canais; F) Secagem por atomização; G) ciclone [020]Descrição detalhada da invenção: A presente invenção descreve um processo para a secagem continua por atomização caracterizado por proporcionar um aparelho que tenha uma bomba de alta pressão conectada a microreatores através de microcanais e estes componentes são conectados a um aparelho de secagem por atomização. No presente invento é também revelado que uma solução de atomização constituída por: um insumo farmacêutico ativo dissolvido com baixa solubilidade ou baixa estabilidade, um excipiente farmacêutico e pelo menos um solvente, é alimentada continuamente a um bico que atomiza a referida solução de atomização em gotículas dentro de uma câmara de secagem, na qual um gás de secagem evapora os solventes de cada gotícula formando partículas sólidas que são recolhidas em um ciclone de alta eficiência no final da câmara de secagem. É também revelado que a referida solução de atomização é formada por alimentação de um insumo farmacêutico ativo sólido com baixa

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solubilidade

ou baixa estabilidade e um excipiente

farmacêutico a pelo menos um solvente que forma uma

suspensão de

atomização a uma temperatura T1. Essa

suspensão é então alimentada a uma bomba de alta pressão, sendo todos os compostos cavitados por redução de pressão no momento que são puxados para dentro da câmara de alta pressão, no interior da bomba de alta pressão, assim como depois de aumentar a pressão, recalcando a referida suspensão de atomização através de pelo menos um micro-reator e pelo menos dois microcanais, os quais conduzem a mistura com alto cisalhamento e

transferência	de calor por fricção para assim formar
continuamente	uma solução de atomização à temperatura T2,
superior à	temperatura Tl, a qual é alimentada
continuamente	a um equipamento de secagem por atomização

para produzir uma substância medicamentosa sólida.

[021] A	solução de atomização que é alimentada
continuamente	ao bico de secagem por atomização é

constituída por um insumo farmacêutico ativo que está dissolvido, mas tem baixa solubilidade ou baixa estabilidade, um excipiente farmacêutico e pelo menos um solvente. Mais especificamente, o excipiente farmacêutico pode ser um polímero dos seguintes grupos de polímeros, tais como polissacarídeos, por exemplo, polímeros

celulósicos,	quitina e quitosana, alginatos e
karragenatos,	ou outras famílias de polímeros, tais como

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12/16 polímeros de vinilo, tais como poli-vinil pirrolidona e

polímeros	com grupos acrílicos, tais como polímeros
acrílicos	e qualquer outro polímero. Os solventes
utilizados	na referida solução de atomização podem ser um

ou mais dos seguintes, água, metanol, etanol, propanol, acetona, butanona, tetrahidrofurano, diclorometano,

hexano, acetato orgânicos.	de etilo,	n-heptano e	outros	solventes
[022]O	tipo	de bico no	interior da	câmara de secagem
do secador	por	atomização	pode	ser	um bico	de dois
fluídos, um	bico	de pressão, um	bico	rotativo,	um bico
ultra-sônico	ou	qualquer	outro	dispositivo	capaz de

atomizar uma solução, ou preferencialmente, qualquer dispositivo capaz de formar gotículas de uma solução. Mais preferencialmente, é utilizado um bico de pressão, capaz de atomizar a referida solução de atomização tendo as referidas pressões da solução de atomização variação de 1 a 500 bar. As gotículas formadas na presente invenção variam de 1 micrometro a 1000 micrometros, de preferência entre 30 micrometros a 130 micrometros.

[023] Uma câmara de secagem tendo tempo de residência suficiente ou, de preferência, volume suficiente para acomodar a solução de atomização, a qual é atomizada com uma taxa de fluxo entre 0.1 kg/h a 100 kg/h. De preferência, o tempo de residência suficiente para secar a solução de atomização atomizada e formar

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partículas	sólidas	de	fármaco que,	quando atingem	as
paredes da	câmara	de	secagem ou	o ciclone	de alta
eficiência,	já estão	na	forma sólida.
[024]Um gás	de	secagem compreendendo	um	dos
seguintes gases, puros	ou não puros,	ar atmosférico,	ar

atmosférico desumidificado, nitrogênio, hélio. Um gás de secagem compreendendo uma vazão suficientemente alta para evaporar a maior parte do solvente, ou de preferência, uma vazão variando de 0.1 kg/h a 5000 kg/h e com uma temperatura de entrada que varia entre -40 °C a 250 °C. O gás de secagem pode ser reciclado através de uma unidade de condensação para condensar a maior parte do solvente e depois ser aquecido a temperaturas variando de -40 °C a 250 °C antes de entrar na câmara de secagem. A unidade de condensador tipicamente funciona a temperaturas variando de -20 °C a 20 °C.

[025] Na presente invenção, a suspensão de atomização compreendida por pelo menos um solvente, um insumo farmacêutico ativo e por pelo menos um excipiente farmacêutico está a uma temperatura Tl que varia de 15 °C a 35 °C. A preparação da suspensão de atomização é compreendida por pelo menos um solvente, a ser bombeado para um tanque tampão com taxas de fluxo variando de 0,1 kg/h a 200 kg/h, por um insumo farmacêutico ativo e por pelo menos um o excipiente farmacêutico a serem deslocados por meio de uma tremonha combinada com

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14/16 parafuso de alimentação para deslocar os referidos sólidos com vazões variando de 0,01 kg/h a 50kg/h.

[026]Uma bomba de alta pressão aspira a suspensão de atomização, criando uma baixa pressão na câmara de alta pressão da bomba. Essa baixa pressão criada está abaixo da pressão de vapor da suspensão de atomização e, por isso, a suspensão de atomização começa a ferver criando cavitação que mói o insumo farmacêutico ativo e excipientes farmacêuticos em suspensão e não dissolvidos. Após este primeiro momento, a bomba recalca a suspensão de atomização, aumentando a pressão hidrodinâmica. A suspensão de atomização é recalcada para uma série de microcanais e micro-reatores onde a turbulência é substancialmente aumentada, e a mistura por ação do alto cisalhamento ocorre diminuindo o tempo de dissolução dos componentes. O número de microcanais e micro-reatores não é limitado e pode ser pelo menos um de cada um, mas de preferência variando de 1 a 10 de cada um. O diâmetro do microcanal varia entre 1 micrometro a 10 micrometros e o diâmetro dos microreatores pode ser de 10 micrometros a 100 micrometros.

[027]Ao sair do último microcanal, a suspensão de atomização é convertida em solução de atomização devido à completa dissolução do insumo farmacêutico ativo e dos excipientes farmacêuticos no solvente ou mistura de solventes que a suspensão de atomização compreendia. A

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15/16 solução de atomização tem agora uma temperatura T2 maior que T1. 0 aumento da temperatura ocorre devido à conversão de energia mecânica em energia térmica por via do atrito da suspensão de atomização com os elementos do equipamento e sem usar qualquer energia adicional além daquela usada para bombear a suspensão de atomização. Uma solução de atomização com uma temperatura T2 superior à temperatura T1 da suspensão de atomização é conduzida para o bico de atomização dentro da câmara de secagem onde a temperatura de entrada do gás de secagem pode ser menor, isso porque a temperatura da solução de atomização está mais próxima da temperatura de bulbo úmido de pelo menos um dos solventes, o que torna o processo da presente invenção mais eficiente em termos energéticos.

[028]A presente invenção pode ser descrita preferencialmente por uma taxa de fluxo de alimentação de 18 kg/h de uma mistura binária dos seguintes solventes Diclorometano / Etanol, consistindo em uma proporção de peso 85:15, a qual é deslocada continuamente para um tanque tampão onde uma mistura de um insumo farmacêutico ativo de baixa solubilidade e baixa estabilidade, Itraconazol, e um excipiente farmacêutico, Hidroxipropil-metil Celulose, numa proporção em peso de 35:65, estão sendo deslocados simultaneamente a uma vazão de 2 kg/h. A suspensão de alimentação assim formada com uma temperatura de 2 0°C é bombeada usando uma bomba de alta

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16/16 pressão, utilizando uma pressão de 250 bar, e uma série de 3 microcanais com 20 micrometros intervalados por 2 micro-reatores um com 200 micrometros e outro com 100 micrometros. A solução de atomização formada atinge o bico de atomização com pressão de 80 bar e uma temperatura de 40°C, formando assim goticulas com tamanhos de 31 micrometros que são secas, usando uma corrente de nitrogênio com uma temperatura de entrada de 63°C e uma temperatura de saida de 40 °C. A substância medicamentosa sólida seca é coletada no ciclone.

[029] Diante da descrição acima, tem-se que o ato inventivo da presente invenção é a utilização do bombeamento de alta pressão combinado com micro-canais e micro-reatores para a moagem dos componentes sólidos por cavitação e alto cisalhamento e aumento de temperatura do solvente por fricção para dissolver rapidamente o insumo farmacêutico ativo e o(s) excipiente (s) farmacêutico (s) antes do bico de atomização e secagem por atomização.

Claims

Reivindicações

1 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE caracterizado por

a) uma suspensão de atomização a ser formada por alimentação de um insumo farmacêutico ativo sólido e um excipiente farmacêutico a pelo menos um solvente à temperatura Tl,

b) que é alimentada a uma bomba de alta pressão e,

c) que aumenta a pressão hidrodinâmica recalcando a referida suspensão de atomização através de pelo menos um micro-reator e pelo menos um microcanal dissolvendo a suspensão de atomização e,

d) formando continuamente uma solução de atomização à temperatura T2,

e) que é conduzida continuamente a um equipamento de secagem por atomização, onde

f) um bico de atomização produz goticulas que são secas por um gás de secagem

g) e separadas do gás por um ciclone

h) recolhendo-se substâncias farmacêuticas sólidas.
2 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por proporcionar um aparato com um tanque de solventes e um equipamento para

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2/6 distribuição de sólidos ambos conectados a um tanque tampão que está conectado a uma bomba de alta pressão conectada a microreatores através de micro-canais, e esses componentes conectados a um aparato de secagem por atomização.
3 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por uma suspensão por atomização constituída por pelo menos um solvente, pelo menos um insumo farmacêutico ativo e pelo menos um excipiente farmacêutico.
4 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por apresentar solventes utilizados na suspensão de atomização consistindo em pelo menos um dos solventes do seguinte lista água, metanol, etanol, propanol, acetona, butanona, tetrahidrofurano, Diclorometano, hexano, acetato de etilo, n-heptano.
5 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por apresentar excipiente farmacêutico utilizado na suspensão de

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3/6 atomização sendo compreendido em pelo menos um composto

da seguinte lista, um polissacárido ou derivado celulósico, um polímero com um grupo vinílico ou um polímero com um grupo acrílico. 6 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A

PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA

SOLUBILIDADE E / OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por uma

suspensão de atomização a ser bombeada com uma pressão variando de 1 a 200 bar.

7 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A

PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA

SOLUBILIDADE E / OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por uma

suspensão de atomização ser bombeada para pelo menos um micro-reator e pelo menos um microcanal, de preferência para um número de microreatores variando de 1 a 10 e microcanais variando de 1 a 10.

8 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A

PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA

SOLUBILIDADE E / OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por micro reatores tendo um diâmetro que varia de 10 micrometros a

1000 micrometros e os microcanais com um diâmetro que varia de 1 micrometro a 10 micrometros.

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9 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por uma solução de atomização formada na extremidade dos micro reatores e série de micro canais serem alimentados continuamente a um bico de atomização.

10 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por temperatura da solução de atomização (T2), ser pelo menos 1 °C superior à temperatura da suspensão de atomização (T1) .

11 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por a solução de atomização ser atomizada usando um bico do grupo seguinte de bicos de atomização, bico de dois fluidos, bico de pressão, bico rotativo, bico ultra-sônico ou qualquer outro dispositivo capaz de atomizar uma solução, ou preferencialmente, qualquer dispositivo capaz de formar goticulas de uma solução.

12 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE acordo com as

Petição 870170100591, de 21/12/2017, pág. 23/27

5/6 reivindicações anteriores caracterizado por as goticulas formadas a partir da solução de atomização variarem entre 1 micrometro a 200 micrometros.

13 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por a solução de atomização ser alimentada para o referido bico com uma pressão hidrodinâmica que varia de 1 a 200 bar.

14 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por o gás de secagem ter uma temperatura de entrada na câmara de secagem variando de -20 °C a 200 °C e, ao sair da câmara de secagem, tem uma temperatura inferior à temperatura de entrada.

15 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por o gás de secagem evaporar o solvente ou solventes nas goticulas de solução de atomização.

16 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo as

Petição 870170100591, de 21/12/2017, pág. 24/27
6/6 reivindicações anteriores, caracterizado por as gotículas secas formarem substâncias medicamentosas sólidas.

17 - PROCESSO DE SECAGEM POR ATOMIZAÇÃO UTILIZANDO A PREPARAÇÃO CONTÍNUA DE SOLUÇÕES COM COMPOSTOS COM BAIXA SOLUBILIDADE E/OU BAIXA ESTABILIDADE de acordo as reivindicações anteriores, caracterizado por as substâncias medicamentosas sólidas serem recolhidas em um ciclone.