JP4357964B2 - 粒子の製造方法 - Google Patents
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Description
結晶性材料には、互いに化学的に区別不可能であるかどうかに関わりなく、様々な形状または構造で存在できる能力である、多形性として知られる性質がある。結晶の形状または構造は、材料の特性に影響を与える場合もある。そのため、それらの原料の粒径(メッシュ)の制御に加えて、いくつかの業界では、類似の大きさを有する他の形状の結晶を厳密に除いた、非常に明確な形状の結晶が必要とされる。
固体粒子を製造するための伝統的方法としては、製粉または粉砕、凍結粉砕および噴霧
乾燥が挙げられる。しかしながら、これらの方法には、材料の結晶形の破壊や、薬学的活性物質などの有効成分の分解の原因となりうる熱エネルギーの導入や、成分の酸化の原因となりうる空気への露出などの様々な不都合がある。
そうした技術は、超臨界状態(すなわち、自身の臨界温度(二酸化炭素の場合は31℃)より高い温度にありかつ、自身の臨界圧力(二酸化炭素の場合、74バール)より高い圧力にある流体)にある二酸化炭素などの流体が、物質を含んだ媒体と混合し、ほぼ同時にこれを分散させて抽出することにより、前記物質の小粒子を形成できるという特有の性質に依存している。この方法を用いて非常に小さい粒子を形成するためには、媒体中に物質(例えば活性薬学的物質)を含んでなる調合物流を、300〜500バールを超える圧力に耐えうるチャンバに送給する。このチャンバを、超臨界流体の臨界圧力を実質的に超える圧力まで加圧(例えば、二酸化炭素の場合は100〜300バール)するとともに、超臨界流体の臨界温度より高い温度(例えば、二酸化炭素の場合は40〜60℃)に維持する。調合物流を超臨界流体(例えば、40〜60℃の温度かつ100〜300バールの圧力の二酸化炭素)の高速流と接触させる。この高速の超臨界流体流は、調合物流と即座に混ざり、これを液滴に分解し、ほぼ同時に調合物流から媒体を抽出して、それまでに媒体によって保持されていた固体の粒子を形成する。
質を含む第1の調合物を、第1の溶媒流および第2の溶媒流に接触させることにより、第1の物質の粒子を形成する工程であって、第1の溶媒流および第2の溶媒流はいずれも非超臨界状態にある工程と、得られた混合物に対して、第1の溶媒流および第2の溶媒流から第1の物質を分離させる分離処理を行う工程とを含む。このような方法を、以後、本発明の方法と呼ぶ。
物の、第2の溶媒流への混合および分散が促進されることを見いだした。さらに、調合物担体溶媒が第1の溶媒流および第2の溶媒流中に抽出される直前またはそれとほぼ同時に、第2の溶媒流が、第1の調合物と第1の溶媒流との混合物と混合および分散することにより、第1の調合物を比較的長い時間溶媒流と混合する必要なく、所望の回収点において第1の物質の相当に小さい粒子を形成させることができる。
好ましくは、1体積の第1の調合物を、1体積以上の第1の溶媒流、より好ましくは2体積以上の第1の溶媒流、最も好ましくは3体積以上の第1の溶媒流と接触させる。
本発明の他の実施形態によれば、第1の調合物を、同時に第1の溶媒流および第2の溶媒流と接触させて、第1の物質の粒子を形成し、得られた混合物を、分離処理に供して、第1の物質を第1の溶媒流および第2の溶媒流から分離する。
の物質および第2の物質を、第1の溶媒流および第2の溶媒流から分離する。
好ましくは、第2の調合物を第2の溶媒流に接触させて、第2の調合物と第2の溶媒流との混合物を形成し、次にこの第2の調合物と第2の溶媒流との混合物を、第1の調合物と第1の溶媒流との混合物に接触させて、第1の物質および第2の物質の粒子を形成させ、得られた混合物を分離処理に供することにより、第1の物質および第2の物質を、第1の溶媒流および第2の溶媒流から分離する。
C1−C4ハイドロフルオロカーボンは、大気圧における沸点が20℃未満、好ましくは10℃未満、より好ましくは0℃未満、特に−10℃未満であってもよい。沸点は−90℃より高く、好ましくは−70℃より高く、より好ましくは−50℃より高くてもよい。
いくつかの用途においては、第1の溶媒流として実質的に純粋なHFC134Aを用いてもよいが、HFC134Aは非常に弱い溶媒であるので、溶媒和特性を調整するために、以下に記載するような他の共溶媒を少量混合してもよい。
共溶媒は、5よりも大きい誘電率を有するような、極性を有する炭化水素であってもよい。適当な誘電性炭化水素共溶媒としては、例えばメチル、エチルおよびイソブチルアルコールなどのアルコール類、アセトンなどのケトン類が挙げられる。
好ましくは、第2の溶媒流は任意の上記定義した第1の溶媒流の特徴を有し得る。好ましくは、第2の溶媒流は第1の溶媒流と同じである。
ンが、典型的には高い比重および/または高い表面張力を有し、そのような高い比重および/または高い表面張力が、1,1,1,2−テオトラフルオロエタンなどの上記化合物が他の流体に混ざり、分散する能力を抑制することを見いだした。ハイドロフルオロカーボンと、物質を含む調合物の有機担体との間で効果的な分散が達成されないと、調合物から相当に大きい物質の粒子が沈殿してしまったり、および/または、例えば装置のフィルタなどの所望の回収点より後に沈殿が生じることにもなりうる。典型的には、ハイドロフルオロカーボンと有機担体との効果的な分散および/または混合を達成して、制御された物質の粒子を製造するためには、ハイドロフルオロカーボンと調合物とを相当に長い時間混合する必要がある。これが、処理能力ひいては製法の実用化の可能性の低下を招く。
適切には、第1の溶媒流および第2の溶媒流(および、あれば第3の溶媒流)の温度は、それぞれ独立して、−20℃以上であり、好ましくは0℃以上である。適切には、第1の溶媒流および第2の溶媒流(および、あれば第3の溶媒流)の温度は、それぞれ独立して、75℃以下であり、好ましくは40℃以下である。
適切には、第1の溶媒流および第2の溶媒流(および、あれば第3の溶媒流)の蒸気圧は、それぞれ独立して、上記好ましい温度において、1バールGを超え、好ましくは2バールG以上である。
調合物の適切な有機溶媒としては、アルコール、特に、メタノール、エタノール、1−プロパノールまたは2−プロパノールなどの脂肪族アルコール;ケトン、特に脂肪族ケトン、好ましくはアセトンやメチルイソブチルケトンなどのジアルキルケトン;有機酸、好ましくは酢酸;例えばN,N’−ジアルキルアミドやアルキルアミドなどのアミド;カルボン酸誘導体、例えば、無水酢酸などの無水物;シアン化物誘導体、例えば、シアン化水素や任意のシアン化アルキル;アンモニア;硫黄含有分子;酢酸塩、好ましくは酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチル;エーテル、好ましくはジメチルエーテルおよびジエチルエーテル;アルカンまたはアルカン誘導体、好ましくはジクロロメタンおよびジクロロエタン;テトラヒドロフラン;トルエン;ヘキサン;ヘプタンおよび石油エーテル混合物が挙げられる。
適切には、第1の調合物の第1の物質は、前記定義したような第1、第2、および/または第3の溶媒流に不溶性であるか、または難溶性である。
好ましくは、第2の物質を含む第2の調合物は、上記定義したような第1の調合物の任意の特徴を有している。好ましくは、第2の物質は有機溶媒に可溶である。適切には、第2の調合物の有機溶媒は、第1の調合物の有機溶媒と同じである。
第2の調合物を用いる本発明の非常に好ましい実施形態において、第2の調合物の第2の物質は、第1の調合物の第1の物質と同じではなく、したがって、第1の物質の粒子と、第2の異なる物質の粒子とが形成される。
その結果、第2の薬学的有効成分または添加剤をそれぞれ第1の調合物中に含めることにより、2つの異なる粒子状薬学的有効成分を含む、または粒子状薬学的有効成分と上記定義したような粒子状薬学的添加剤とを含む薬学的調合物を調製することができる。
剤は、当業者にとっては周知であり容易に入手できる。
流との混合物を第2の調合物流と第2の溶媒との混合物と混合するように設計され得る。
適切には、母液を、第1の領域に比べて圧力の低い第2の領域に受け渡すことにより、第1の調合物(およびあれば第2の調合物)の担体溶媒から第1の溶媒流および第2の溶媒流が蒸発し分離される。第1の溶媒流および第2の溶媒の蒸発は、気化潜熱と等しい熱を第2の領域に与えることによって助けてもよい。
第1の溶媒および/または第2の溶媒をさらに供給することにより、分離された物質を洗浄し、続いて乾燥させることにより、非常に狭い範囲の粒径と、独特の形態的に区別できる構造、形態および形状を有した結晶の粉末として、物質を得ることができる。
、勾配(sheer)、第1の溶媒の量、調合物中の物質の相対濃度、溶媒混合物の相対組成、および第1の溶媒に対する第2の溶媒の比率などの物理的性質を変化させる技術を、随意で、上記工程のうちの任意の工程またはすべての工程において使用してもよい。
最も好ましくは、本発明の方法は、設計によって、特定の範囲の粒径および結晶形状を有する粒子を製造することができる。適切には、本発明の方法は、1〜3μm、5〜10μm、10〜20μm、および20〜50μmの範囲の粒径を有する所定の結晶形状を有する粒子を製造することができる。
粒子の粒径、形状および均一性は、以下の可変パラメータによって制御することができる。
・調合物中の物質の濃度
・調合物中で用いる担体溶媒の種類
・第1、第2および(あれば)第3の溶媒の組成
・本方法において用いられるすべての流れの体積流量
・第1、第2および(あれば)第3の溶媒において用いられる共溶媒の種類および比率
・第1、第2および(あれば)第3の溶媒の調合比
・ノズル装置への各流入口の径
・各流入口の体積流量/入口断面積
・圧力およびノズルの混合ゾーンの前後での圧力差
・温度およびノズルの混合ゾーンの前後での温度差
・各流れの向きおよび各混合ゾーンの形状および大きさに関する、ノズル装置の設計。
さらなる態様に従えば、本発明は、物質の粒子を製造するための装置を提供し、該装置は、上記で定義したような第1溶媒を含む第1の溶媒源に接続された第1の入口と、上記で定義したような第2溶媒を含む第2の溶媒源に接続された第2の入口と、上記で定義したような第1の物質を含む第1の調合物に接続された第3の入口と、第1の物質を第1の溶媒および第2の溶媒から分離するための分離手段に接続された出口とを有する上述のような混合機を含む。好ましくは、本方法は、上記で定義したような第2の物質を含む第2の調合物に接続された第4の入口をさらに含む。
図1には、上端に入口4と下端に出口6を有した調合物を収容するための第1の容器2が示されている。容器2は、モータによって駆動される攪拌機(図示せず)または他の適当な攪拌手段、および出口6の上方に配置される濾過グリッド(図示せず)を備えていてもよい。
ハイドロフルオロカーボン溶媒(HFC)を収容するための第2の容器12は、その上
端において入口14を介して凝縮器16に接続し、下端において出口18を介してポンプ20に接続する。ポンプ20は2つの別々の点22,24においてインラインミキサ9に接続されることにより、2つの別個のハイドロフルオロカーボン流をインラインミキサに導入することができる。
随意選択として、蒸発容器28には、容器28の壁を介した伝導により、あるいは容器28のチャンバにマイクロ波エネルギーを導入することにより、熱を供給することができる。すべての容器は、温度制御手段を与えるためにカバーを施してもよい。
図3は、3つの流入口50,52,54と、フィルタを介して蒸発容器に接続する出口56とを有する代替の好ましいインラインミキサ9を示している。図3のインラインミキサの動作様式は、図2に例示したインラインミキサと同様である。調合物を導入するための入口50が、ノズル60の形状の出口58を有する内側の孔56を規定する。HFC流を導入するための入口52が、ノズル60の領域内の閉じたヘッドスペース66内に出口64を有する外側の孔62を規定する。閉じたヘッドスペース66は、調合物とHFCとに対する第1の混合ゾーンを規定する。第1の混合ゾーンは、第2の混合ゾーンを規定する第2の閉じたヘッドスペース68内への出口を有する。別のHFC流を導入するための入口54は、第2の混合ゾーンの領域内に出口72を有する管状路70を規定して、第2のHFC流を、調合物と第1のHFC流との混合物と接触させる。
HFCとの混合物を形成する。第2の調合物と第1のHFCとの混合物は、第2の混合ゾーン96にて第1の調合物と接触して、第1の調合物と第2の調合物と第1のHFCとの混合物を形成する。HFCは、調合物流を希釈し、調合物流がHFCと同様の比重および表面特性を有するように、第1の調合物流および第2の調合物流の物理的性質を改変する。第1の調合物と第2の調合物と第1のHFCとの混合物は、第3の混合ゾーン100にて第2のHFC流と接触する。第2のHFC流は、第1の調合物と第2の調合物と第1のHFC流との混合物に、非常に迅速かつ効率的に混ざって、出口82を通過する第1の物質および第2の物質の固体粒子の均質な混合物をほとんど即座に沈殿および形成させる。
図5において、調合物流は、90°の角度で第1のHFC流と第2のHFC流の2つの対向流に同時に接触される。
溶媒と第2の溶媒とに区別可能な2段階で接触させることにより、調合物を非超臨界状態にある単一の溶媒と接触させる場合に比べて、より小さい粒径の粒子を高い収率で製造できることを実証するものである。さらに、本発明の方法に界面活性剤を含めることにより、界面活性剤を含まない対照的方法に比べてより小さい粒径の粒子を高い収率で製造することができる。
実施例1
(a)1段混合の比較例
エタノール中に10%(w/v)アジピン酸(ヘキサン二酸)を含有する溶液10mLを、調合物貯蔵容器に充填した。HFC134を36mL/分の流速でこの貯蔵容器から、混合ノズルと0.5μ遮断能を有するインラインフィルタとを介して、蒸発容器に揚送した。HFC134は、連続的に再使用するためにガス圧縮器および凝縮器を用いて、該蒸発容器から戻して再利用した。アジピン酸溶液を0.5mL/分の流速で、ノズルを介して揚送した。このノズルにおいて、アジピン酸溶液をHFC134Aの単一の流れと混合してアジピン酸を沈殿させた。得られたスラリーをインラインフィルタを介して蒸発容器に案内した。HFC134Aは前述のように連続的に再循環させた。10mLのアジピン酸溶液が使い果たされるまで実験を続けた。HFC134Aはすべて貯蔵容器に戻し、メタノールは蒸発容器から除去し、アジピン酸の固体粒子をインラインフィルタから取り出して顕微鏡観察した。
(b)本発明に従う2段混合
本実験におけるノズル装置は、図6に示したように構成した。HFC134A流を2本の流れに分割して、そのそれぞれが流速18mL/分でノズルの異なる混合ゾーンに流入するようにした。アジピン酸溶液(10mLのエタノール中に10%(w/v)のアジピン酸)を、流速0.5mL/分で第1の混合ゾーン中へ揚送し、ここで第1のHFC134A流と混合した。殆ど即座に結合流は第2の混合ゾーンに流入し、ここで結合流を第2のHFC134A流と接触させて、2つの相を迅速に相互分散させるとともに、アジピン酸を結晶固体粒子として沈殿させた。得られたスラリーをインラインフィルタを介して蒸発容器に案内した。前述したようにHFC134Aは連続的に再循環させた。10mLのアジピン酸溶液が使い果たされるまで実験を続けた。HFC134Aはすべて貯蔵容器に戻し、メタノールは蒸発容器から除去し、アジピン酸の固体粒子をインラインフィルタから取り出して顕微鏡観察した。
実施例2
アジピン酸の代わりにメタノール(10mL)中に2%(w/v)硝酸銀を含有する溶液を用いて、実施例1の実験を繰り返した。実施例1と同様に、(a)1段混合ノズルと(b)本発明の改良型2段ノズルとの間で直接比較を行った。
1段混合
1段混合では、インラインフィルタ上に生成物が全く得られなかった。しかしながら、微量の微細結晶粉末がフィルタの直後の配管内に認められた。このことは、ノズルの混合ゾーン内での混合の速度と効率が不十分であったために、フィルタより後の配管内で粒子が形成されたことを強く示している。
2段混合
本発明の方法に従う2段混合によって、1μm以下から3μmの範囲の粒径を有する粒子がフィルタ上に得られた。結晶形状の強調画像を図13に示す。
実施例3
アジピン酸の代わりにメタノール(10mL)中に10%(w/v)p−ヒドロキノン(Aldrich製1,4,ベンゼンジオール)を含有する溶液を用いて、実施例1の実験を繰り返した。
これらの生成物を調べたところ、本発明に従う2段混合では、対照となる1段混合に比べてより精細な粒子をより高収率で製造できることが分かった。いずれの生成物も結晶の完全性は維持していた。これらの知見は、1段混合によって得られた結晶形状の強調画像(図14a)を2段混合からの画像(図14b)と比較することにより、明確に説明できる。
アジピン酸の代わりにメタノール(10mL)中に2%(w/v)薬学的有効成分、すなわちロピニロールを含有する溶液を用いて、実施例1の実験を繰り返した。
2段混合では、3〜9μmの範囲の粒径を有する白色結晶生成物が得られた。1段混合では、5〜40μmの範囲の粒径を有する結晶生成物が得られた。
これらの生成物を調べたところ、図15aの強調画像(1段混合)と図15bの画像(2段混合)を比較することによって説明できるように、本発明に従う2段混合では、対照となる1段混合に比べてより精細な粒子をより高収率で製造できることが分かった。いずれの生成物も結晶の完全性は維持していた。
1%(w/w)のブリジ(Brij)30(アルドリッチ(Aldrich)製)を、10%(w/v)アジピン酸のエタノール溶液に添加したこと以外は、実施例1(a)の実験(1段混合)を繰り返した。1段混合では90%の収率で結晶生成物が得られた。この生成物は、図16に示したように、10μm以下の大きさを有し、明確かつ均一な晶癖を示すことが観察された。この実験から、界面活性剤を含めることにより、より高い収率かつ小粒径での生成物の形成が促されることが実証された。
実施例6 界面活性剤の添加
1%(w/w)のブリジ(Brij)30の代わりに、ロディア(Rhodia)製の1%(w/w)のアントロクス(Antorox) B12 DF界面活性剤を用いたこと以外は、実施例5を繰り返した。1段混合により、20〜200μmの範囲の粒径を有する桿状結晶生成物が得られた。
実施例7 共沈殿
5%(w/v)のアジピン酸と5%(w/v)の硫酸銅とをメタノール(10mL)中に含む溶液を上記実施例1(b)に記載したように(2段混合)して処理した。図6に図示したように2段混合ノズルを用いた。単離された生成物の顕微鏡分析から、図17に示したように、双方の生成物の均質混合物(アジピン酸および硫酸銅の全重量に基づく収量80%)であることが判明し、この混合物中で硫酸銅の粒径は2〜5μmの範囲にあり、
アジピン酸の粒径は5〜40μmの範囲にあった。
実施例8 共沈殿
サリチル酸(20%(w/v))とアジピン酸(3%(w/v))とを含む溶液をアセトン(10mL)中で調製し、実施例1(b)で使用した2段混合方法および装置を用いて処理した。
単離生成物を顕微鏡観察したところ、図18に図示したように、両生成物の均一かつ均質な混合物であって、それらの妥当な晶癖を有していた。サリチル酸成分の粒径は3μm未満であり、アジピン酸成分の粒径は10μm前後であった。
6%(w/v)のパラセタモール(N−アセチル−p−アミノフェニル)と0.1%(w/v)のコデインとをメタノール(10mL)中に含有する溶液を、上記実施例1(b)に記載したように、図6に示されるような2段装置を用いて処理した。単離生成物の顕微鏡観察から、結晶の大きさが1μm以下の図19に示すような両生成物の均質混合物であることが分かった。
実施例10
アジピン酸の代わりに5.7%(w/v)のイブプロフェン(2−(p−イソブチル)プロピオン酸)をメタノール(10mL)中に含有する溶液を用いて実施例1(b)の実験を繰り返した。
2段混合により、白色結晶生成物が得られた。
アジピン酸の代わりに、メタノール(10mL)に溶解した8%(w/v)パラセタモールと、1%(w/w)のBrij30とを用いて、実施例1(b)の実験(2段混合)を繰り返した。2段混合により、図20に示したような、大きさが3μm以下の均一な晶癖を有する生成物が得られた。
実施例12 非溶媒としてのR227ea(1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)の使用
上述の方法と同様の方法によって、R227aを非溶媒として用い、これを、専売薬学的化合物のメタノール溶液(3%(w/v))と接触させた。生成物を回収し、顕微鏡観察したところ、結晶サイズは5μm以下であることが分かった。
Claims (26)
- 物質の粒子の調製方法であって、第1の物質を含む第1の調合物を第1の溶媒流に接触させて、第1の調合物と第1の溶媒流との混合物を形成し、次に、第1の調合物と第1の溶媒流との混合物を第2の溶媒流に接触させて、第1の物質の粒子を形成させる工程を含み、前記第1の溶媒流と第2の溶媒流はいずれも非超臨界状態にあり、得られた混合物を第1の溶媒流および第2の溶媒流から第1の物質を分離させる分離処理に供する方法。
- 第1の調合物、第1の溶媒流および第2の溶媒流を、第2の物質を含む第2の調合物に接触させることにより、第1の物質および第2の物質の粒子を形成させる工程と、得られた混合物を分離処理に供することにより、第1の物質および第2の物質を第1の溶媒流および第2の溶媒流から分離する工程とをさらに含む請求項1に記載の方法。
- 第1の調合物を第1の溶媒流に接触させて、第1の調合物と第1の溶媒流との混合物を形成し、第1の調合物と第1の溶媒流との混合物を第2の調合物および第2の溶媒流に接触させることにより、第1の物質および第2の物質の粒子を形成させ、得られた混合物を分離処理に供することにより、第1の物質および第2の物質を第1の溶媒流および第2の溶媒流から分離させる請求項2に記載の方法。
- 第1の調合物と第1の溶媒流との混合物を、第2の調合物と第2の溶媒流とに同時に接触させる請求項3に記載の方法。
- 第2の調合物を第2の溶媒流に接触させて第2の調合物と第2の溶媒流との混合物を形成し、第2の調合物と第2の溶媒流との混合物を、第1の調合物と第1の溶媒流との混合物に接触させることにより、第1の物質および第2の物質の粒子を形成させる請求項3に記載の方法。
- 第1の調合物を第1の溶媒流および第2の調合物に接触させて、第1の調合物と第2の調合物と第1の溶媒流との混合物を形成し、次に、第1の調合物と第2の調合物と第1の溶媒流との混合物を第2の溶媒流に接触させることにより、第1の物質および第2の物質の粒子を形成させる請求項2に記載の方法。
- 第1の調合物と、第2の調合物と、第1の溶媒流と、第2の溶媒流とを、非超臨界状態にある第3の溶媒流と接触させることにより、第1の物質および第2の物質の粒子を形成させる工程と、得られた混合物を分離処理に供することにより、第1の物質および第2の物質を第1の溶媒流、第2の溶媒流および第3の溶媒流から分離させる工程とをさらに含む請求項2乃至6のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の調合物を第1の溶媒流と第2の溶媒流とに接触させて、第1の調合物と第1の溶媒流と第2の溶媒流との混合物を形成し、第2の調合物を第3の溶媒流に接触させて、第2の調合物と第3の溶媒流との混合物を形成し、第1の調合物と第1の溶媒流と第2の溶媒流との混合物を、第2の調合物と第3の溶媒流との混合物に接触させることにより、第1の物質および第2の物質の粒子を形成させる請求項7に記載の方法。
- 第1の調合物は第1の調合物流を含む請求項1乃至8のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の調合物および/または第1の溶媒流および/または第2の溶媒流は、界面活性剤を含む請求項1乃至9のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の調合物は第2の調合物流を含む請求項2乃至8のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の調合物は、界面活性剤を含む請求項11に記載の方法。
- 第1の溶媒流の成分は、第2の溶媒流の成分と同じである請求項1乃至12のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の溶媒流は、C1〜C4ハイドロフルオロカーボン溶媒を含む請求項1乃至13のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の溶媒流は、C1〜C4ハイドロフルオロカーボン溶媒を含む請求項1乃至14のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の調合物は有機溶媒を含む請求項1乃至15のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の調合物は有機溶媒を含む請求項2乃至8のいずれか1項に記載の方法。
- 第2の物質は、香味料、香料、プラスチック、顔料、染料、生物活性化合物、および、安定剤、分散剤、界面活性剤、味増強添加剤または味マスキング添加剤、酸化防止剤および吸湿防止剤のいずれか1つの組み合わせから選ばれる添加剤から選択される請求項2乃至8および17のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の物質は第2の物質とは異なる請求項17または18に記載の方法。
- 第1の物質は、香味料、香料、プラスチック、顔料、染料および生物活性化合物、特に生物活性化合物から選ばれる請求項1乃至19のいずれか1項に記載の方法。
- 分離処理は、フィルタ上での物質の固体粒子の回収を含む請求項1乃至20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の物質は、第1の溶媒および/または第2の溶媒に、不溶性であるか、または難溶性である請求項1乃至21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の物質は、第1の溶媒および/または第2の溶媒に、不溶性であるか、または難溶性である請求項2乃至8のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の調合物は第2の物質をさらに含む請求項1乃至23のいずれか1項に記載の方法。
- 第1の調合物は、2つ以上の溶液を配合してなる請求項1乃至24のいずれか1項に記載の方法。
- 非超臨界状態にある第1の溶媒を含む第1の溶媒源に接続された第1の入口と、非超臨界状態にある第2の溶媒を含む第2の溶媒源に接続された第2の入口と、第1の物質を含む第1の調合物に接続された第3の入口と、第1の溶媒および第2の溶媒から第1の物質を分離するための分離手段に接続可能な出口とを有する混合機を含み、
前記第1の溶媒と前記第1の調合物との混合物を形成するために前記第1の溶媒と前記第1の調合物とを導入し、次に、前記第1の溶媒と前記第1の調合物と前記第2の溶媒との混合物を形成するために前記第2の溶媒を導入するように構成される、物質の粒子を調製するための装置。
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