CN112121014A - 一种制备稳定无定型药物固体制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备稳定无定型药物固体制剂的方法,首先,在尼洛替尼无定型制备时,使用反溶剂结晶法来制备无定型;其次,在对无定型进行表征时,采用测定无定型的PXRD从而获得PDF,测定无定型的DSC从而计算出Rc信息;然后,在确定制备稳定无定型的最优工艺参数时,采用对所有无定型样品的PDF进行PCA,从而获得最优工艺能数。本发明构建了结合使用PDF、Rc和PCA这三种方法来评价无定型药物稳定性的体系,这是前人文献从未见到道的新方法,为无定型药物的稳定性研究提供了非常有用的参考。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体是一种制备稳定无定型药物固体制剂的方法。
背景技术
药物的无定型颗粒更容易分散,可以提高溶出度和溶解度,进而提高药物的生物利用度。但由于无定型处于动力学及热力学不稳定状态,容易发生重结晶,从而导致溶解度下降和生物利用度降低。通常评价药物无定型稳定性的做法是做温度加速实验,此过程需花费一到两年的时间,存在费时费力的缺点。因此,如何克服这一缺点就成为本研究要解决的问题。
无定型通过测定其PXRD时得到的都是单个的光环峰(Halo peak)。因此,对于光环峰来说,传统的晶体结构分析方法已不能充分理解无定型材料的真实结构信息。即从这类峰中,我们无法找到不同无定型样品之间的差异。因此为了克服此缺点,通过查阅文献发现,可以把PXRD测得的数据转换为PDF数据,它是一种超越布拉格散射分析或传统晶体学的方法,是基于总散射模式(包括布拉格散射和漫射散射)研究局域原子结构的新方法[7]。PDF给出了在给定距离r 处原子与原点原子配对的概率。换句话说,它可以理解为一种键长分布。此外, PDF的相对强度与这些原子对的数目直接相关。通过数据约简,从PXRD数据就可以得到PDF数据。而我们知道无定型是分子无序排列的,越是无序,说明无定型的稳定性越好。因此通过PDF数据,就可以知道不同无定型的无序程度。因此,可以通过PDF来评价无定型的稳定性,即PDF特征峰相对强度越低,说明它越无序,它就越稳定。
另外,通过查阅文献还发现,用DSC测得的数据可以计算出Rc,它同样能用于评价无定型的稳定性。无定型的Rc值越高,从无定型转变成晶型的阻力越大。而低Rc值的无定型固体将迅速转变为晶型固体。
在统计学中,PCA是一种简化数据集的技术,它是一个线性变换。这个变换把数据变换到一个新的坐标系统中,使得任何数据投影的第一大方差在第一个坐标(称为第一主成分)上,第二大方差在第二个坐标(第二主成分)上,依次类推。主成分分析经常用减少数据集的维数,同时保持数据集的对方差贡献最大的特征。
本发明以抗肿瘤药尼洛替尼为模型药物,来完成其无定型的制备及稳定性评价体系的构建。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备稳定无定型药物固体制剂的方法,以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
一种制备稳定无定型药物固体制剂的方法,包括以下步骤:
步骤1,尼洛替尼无定型药物的制备:其包括以下步骤:
步骤11,将尼洛替尼溶于二甲基亚砜(DMSO)溶剂中,制成一定浓度的尼洛替尼溶液;
步骤12,选择尼洛替尼难溶的溶剂水作为反溶剂,在搅拌条件下将尼洛替尼溶液按一定溶剂与反溶剂体积比加入到反溶剂中,两溶剂互溶后形成富含尼洛替尼颗粒的混悬液;
步骤13,将混悬液抽滤后水洗再进行真空干燥,最后制得多组尼洛替尼无定型的干粉;
步骤2:对步骤1中尼洛替尼无定型进行稳定性评价,包括以下步骤:
步骤21,样品通过射线粉末衍射仪进行扫描,以获得尼洛替尼固体的结构数据;
步骤22,取样品通过差示扫描量热法对样品进行分析,获得无定型热力学数据;
步骤23,稳定性参数数据的转换及计算:
1)射线粉末衍射无定型的结构数据转换为对分布函数数据:将射线粉末衍射无定型的结构数据进行傅里叶反变换得到对分布函数数据,根据以下公式计算:
2)由无定型热力学数据计算出降低的结晶温度:根据差示扫描量热法测得的结果,分别获得玻璃转化温度(Tg)、结晶温度(Tc)和熔点温度(Tm),再根据以下公式计算得出降低的结晶温度(Rc);
步骤24,确定制备稳定无定型的最优工艺参数:将对分布函数数据数据进行主成分分析,根据分析结果,通过比较尼洛替尼无定型样品与尼洛替尼晶型PDF的差异来确定制备稳定尼洛替尼无定型的最优工艺参数。
作为本发明进一步的方案:步骤1中,尼洛替尼无定型药物制备样品共五组,每组样品过程中,反溶剂与溶剂体积比分别为5、15、25、35、45,搅拌条件下搅拌速率分别为200rpm、500rpm、750rpm、1000rpm、1500rpm,尼洛替尼溶液添加速率分别为0.1mL/min、0.5mL/min、3.5mL/min、35mL/min、 70mL/min,陈化时间分别为5min、10min、20min、40min、60min,干燥时间分别为5h、10h、15h、20h和25h。
作为本发明进一步的方案:步骤21中,射线粉末衍射仪使用电压为45KV,电流为15mA。
作为本发明进一步的方案:步骤21中,射线粉末衍射仪,每组样品以0.02°/s 的恒定扫描速率,从5°持续扫描到40°。
作为本发明进一步的方案:步骤22中,差示扫描量热仪温度从30℃上升到300℃,恒定加热速率为10℃/min,且样品都置于密闭的样品盘中中以50 ml/min的氮气吹扫量测得。
作为本发明进一步的方案:还包括步骤3:采用常规的温度加速实验方法进行稳定性评价。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:首先,在尼洛替尼无定型制备时,使用反溶剂结晶法来制备无定型。其次,在对无定型进行表征时,采用测定无定型的PXRD从而获得PDF,测定无定型的DSC从而计算出Rc信息。然后,在确定制备稳定无定型的最优工艺参数时,采用对所有无定型样品的PDF 进行PCA,从而获得最优工艺能数。本发明构建了结合使用PDF、Rc和PCA 这三种方法来评价无定型药物稳定性的体系,这是前人文献从未见到道的新方法,为无定型药物的稳定性研究提供了非常有用的参考。
附图说明
图1为本发明中无定型稳定性评价数据转换示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例一,一种制备稳定无定型药物固体制剂的方法,采用反溶剂沉淀法制备尼洛替尼无定型,包括以下步骤:
步骤11,将尼洛替尼溶于二甲基亚砜(DMSO)溶剂中,制成一定浓度的尼洛替尼溶液;
步骤12,选择尼洛替尼难溶的溶剂水作为反溶剂,在搅拌条件下将尼洛替尼溶液按一定溶剂与反溶剂体积比加入到一定温度的反溶剂中,两溶剂互溶后迅速形成富含尼洛替尼颗粒的混悬液;
步骤13,将混悬液抽滤后进行真空干燥,最后制得尼洛替尼无定型的干粉。
上述步骤中,反溶剂与溶剂体积比为5,搅拌条件下搅拌速率为200rpm,尼洛替尼溶液添加速率为0.1mL/min,陈化时间5min,干燥时间5h。
实施例二,尼洛替尼无定型的制备与实施例一所不同的是:本实施例中,反溶剂与溶剂体积比为15,搅拌条件下搅拌速率为500rpm,尼洛替尼溶液添加速率为0.5mL/min,陈化时间10min,此外,混悬液抽滤后先水洗再进行真空干燥,水洗体积60mL,干燥时间10h。
实施例三,本实施例与上述实施例不同的是:本实施例中,反溶剂与溶剂体积比为25,搅拌条件下搅拌速率为750rpm,尼洛替尼溶液添加速率为3.5 mL/min,陈化时间20min,混悬液抽滤后先水洗再进行真空干燥,水洗体积 120mL,干燥时间15h。
实施例四,本实施例与上述实施例不同的是:本实施例中,反溶剂与溶剂体积比为35,搅拌条件下搅拌速率为1000rpm,尼洛替尼溶液添加速率为35 mL/min,陈化时间40min,混悬液抽滤后先水洗再进行真空干燥,水洗体积 180mL,干燥时间20h。
实施例五,本实施例与上述实施例不同的是:本实施例中,反溶剂与溶剂体积比为45,搅拌条件下搅拌速率为1500rpm,尼洛替尼溶液添加速率为70 mL/min,陈化时间60min,混悬液抽滤后先水洗再进行真空干燥,水洗体积 240mL,干燥时间25h。
取上述实施例的样品对尼洛替尼无定型进行稳定性评价,包括以下步骤:
步骤21,样品通过射线粉末衍射仪(PXRD,Bruker D8-ADVANCE,德国,铜Kα辐射波长)进行扫描,使用电压为45KV,电流为15mA。每个样品以0.02°/s的恒定扫描速率,从5°持续扫描到40°,以为了获得尼洛替尼固体的结构信息;
取样品通过差示扫描量热法(DSC,Q2000 TA仪器,美国)对样品进行分析,温度从30℃上升到300℃,恒定加热速率为10℃/min。样品都在密闭的样品盘中(T161116,TAInstrument,美国)中以50ml/min的氮气吹扫量测得。
步骤22,如图1,稳定性参数数据的转换及计算:
1)PXRD转换为PDF:运用软件PDFget3,可将PXRD数据进行傅里叶反变换就可以得到PDF数据,见公式1
2)DSC计算出Rc:根据DSC测得的结果,分别找到玻璃转化温度(Tg)、结晶温度(Tc)和熔点温度(Tm),再根据公式2就可以计算得出Rc。
步骤23,确定制备稳定无定型的最优工艺参数,即PCA分析:通过软件 SIMCA 15,将PDF数据进行主成分分析,根据分析结果,通过比较尼洛替尼无定型样品与尼洛替尼晶型PDF的差异来确定制备稳定尼洛替尼无定型的最优工艺参数。
为了验证稳定性评价参数PDF和Rc的准确性及PCA分析结果的准确性,还采用常规的温度加速实验方法进行稳定性评价,通过对比新方法和常规方法的测试结果,来验证本发明所采用新方法的可靠性及准确性,最终完成稳定性评价体系的构建。
对于本领域技术人员而言,显然本发明不限于上述示范性实施例的细节,而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下,能够以其他的具体形式实现本发明。因此,无论从哪一点来看,均应将实施例看作是示范性的,而且是非限制性的,本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定,因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外,应当理解,虽然本说明书按照实施方式加以描述,但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案,说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见,本领域技术人员应当将说明书作为一个整体,各实施例中的技术方案也可以经适当组合,形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (6)
1.一种制备稳定无定型药物固体制剂的方法,其特征在于:包括以下步骤:
步骤1,尼洛替尼无定型药物的制备:其包括以下步骤:
步骤11,将尼洛替尼溶于二甲基亚砜(DMSO)溶剂中,制成一定浓度的尼洛替尼溶液;
步骤12,选择尼洛替尼难溶的溶剂水作为反溶剂,在搅拌条件下将尼洛替尼溶液按一定溶剂与反溶剂体积比加入到反溶剂中,两溶剂互溶后形成富含尼洛替尼颗粒的混悬液;
步骤13,将混悬液抽滤后水洗再进行真空干燥,最后制得多组尼洛替尼无定型的干粉;
步骤2:对步骤1中尼洛替尼无定型进行稳定性评价,包括以下步骤:
步骤21,样品通过射线粉末衍射仪进行扫描,以获得尼洛替尼固体的结构数据;
步骤22,取样品通过差示扫描量热法对样品进行分析,获得无定型热力学数据;
步骤23,稳定性参数数据的转换及计算:
1)射线粉末衍射无定型的结构数据转换为对分布函数数据:将射线粉末衍射无定型的结构数据进行傅里叶反变换得到对分布函数数据,根据以下公式计算:
2)由无定型热力学数据计算出降低的结晶温度:根据差示扫描量热法测得的结果,分别获得玻璃转化温度(Tg)、结晶温度(Tc)和熔点温度(Tm),再根据以下公式计算得出降低的结晶温度(Rc):
步骤24,确定制备稳定无定型的最优工艺参数:将对分布函数数据数据进行主成分分析,根据分析结果,通过比较尼洛替尼无定型样品与尼洛替尼晶型PDF的差异来确定制备稳定尼洛替尼无定型的最优工艺参数。
2.根据权利要求1所述的一种制备稳定无定型药物固体制剂的方法,其特征在于:步骤1中,反溶剂与溶剂体积比分别为5、15、25、35、45,搅拌条件下搅拌速率分别为200rpm、500rpm、750rpm、1000rpm、1500rpm,尼洛替尼溶液添加速率分别为0.1mL/min、0.5mL/min、3.5mL/min、35mL/min、70mL/min,陈化时间分别为5min、10min、20min、40min、60min,干燥时间分别为5h、10h、15h、20h和25h。
3.根据权利要求1所述的一种制备稳定无定型药物固体制剂的方法,其特征在于:所述步骤21中,射线粉末衍射仪使用电压为45KV,电流为15mA。
4.根据权利要求3所述的一种制备稳定无定型药物固体制剂的方法,其特征在于:所述步骤21中,射线粉末衍射仪,每组样品以0.02°/s的恒定扫描速率,从5°持续扫描到40°。
5.根据权利要求1所述的一种制备稳定无定型药物固体制剂的方法,其特征在于:所述步骤22中,差示扫描量热仪温度从30℃上升到300℃,恒定加热速率为10℃/min,且样品都置于密闭的样品盘中中以50ml/min的氮气吹扫量测得。
6.根据权利要求1所述的一种制备稳定无定型药物固体制剂的方法,其特征在于:还包括步骤3:采用常规的温度加速实验方法进行稳定性评价。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105622614A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-06-01 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种依鲁替尼无定型物及其制备方法 |
US20170174662A1 (en) * | 2015-12-22 | 2017-06-22 | Olon S.P.A. | Crystalline and amorphous forms of olaparib |
US20170209372A1 (en) * | 2014-08-01 | 2017-07-27 | Hovione International Ltd | A Method of Preparing Amorphous Solid Dispersion in Submicron Range by Co-Precipitation |
CN111217807A (zh) * | 2018-11-26 | 2020-06-02 | 安礼特(上海)医药科技有限公司 | 一种达沙替尼无定型及其制备方法 |
-
2020
- 2020-08-19 CN CN202010835237.7A patent/CN112121014A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170209372A1 (en) * | 2014-08-01 | 2017-07-27 | Hovione International Ltd | A Method of Preparing Amorphous Solid Dispersion in Submicron Range by Co-Precipitation |
CN105622614A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-06-01 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种依鲁替尼无定型物及其制备方法 |
US20170174662A1 (en) * | 2015-12-22 | 2017-06-22 | Olon S.P.A. | Crystalline and amorphous forms of olaparib |
CN111217807A (zh) * | 2018-11-26 | 2020-06-02 | 安礼特(上海)医药科技有限公司 | 一种达沙替尼无定型及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
李仁峰: ""液态 Ga 高压局域结构演化研究"", 《中国博士学位论文全文数据库 (工程科技Ⅰ辑)》 * |
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