CN110658224A - 一种氢核磁定量分析技术测定nmn绝对含量的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氢核磁定量分析技术测定NMN绝对含量的方法，可有效解决对产品中NMN绝对含量的测定，确保产品质量的问题，方法是，测定NMN和内标物对苯二酚在溶剂氘代水中的定量峰；设置核磁共振波谱仪的参数，将内标物对苯二酚溶于氘代水中，得内标物对苯二酚溶液；取内标物对苯二酚溶液，加入NMN，待完全溶解后，上机测试，得到图谱后，进行相位和基线调整；测定含有NMN的样品和内标物对苯二酚的定量目标峰的相对积分面积，根据内标物的质量，计算NMN的质量，然后计算NMN的纯度，即得NMN的绝对含量。本发明方法简单，成本低，测试准确，在测量含量的同时鉴别化合物的结构，测试样品无需对比品，操作简单，测试时间短，测试不会破坏样品的结构，样品可回收。

Description

一种氢核磁定量分析技术测定NMN绝对含量的方法
技术领域
本发明涉及质量检测，特别是一种氢核磁定量分析技术测定NMN绝对含量的方法。
背景技术
NMN即β-烟酰胺单核苷酸(Nicotinamide mononucleotide，NMN)，是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+，辅酶I)的生物合成前体。NAD+是维生素PP(烟酸和烟酰胺)的衍生物，它在细胞的新陈代谢反应中起着至关重要的作用，如糖酵解，糖异生，三羧酸循环和呼吸等细胞生理过程。人体的衰老过程伴随着体内NAD+含量的减少，服用NMN可作为人体NAD+合成的有效补救途径，可以延缓细胞衰老过程。临床实验发现NMN具有治疗帕金森病、阿尔兹海默症、改善听力等方面的功效。NMN的功效引起了广泛关注，目前市场上出现了很多以NMN为主要成分的保健品、药物和化妆品。由于NMN原料和产品价格高昂，在工业合成和产品生产过程中，高效准确的NMN含量检测方法对其质量控制具有重要意义。
核磁共振技术在解析化合物的结构的同时，也能定量测定化合物的含量，即定量核磁共振技术(quantitative nuclear magnetic resonance，qNMR)。定量核磁共振技术是一种基于核磁共振原理的定量分析方法，原理是不同于化学环境的氢原子共振峰面积，只与其原子数有关。该方法收录《美国药典》和《欧洲药典》，2010版《中国药典》也增加此方法。该方法快捷、不破坏样品，使用已知含量的普通化学物质替代待测组分的高纯度对照品为参比，相比于高效液相法、气质及液质联用等定量技术具有不受杂质响应值影响，能同时给出定性的结构信息和定量分析结果，不依赖与被测物的高纯度标准品的优势，定量成本大大降低。利用定量核磁共振氢谱法，选择内标物代替使用目标测试物的标准品做外标的高效液相色谱法的研究具有重要意义。
发明内容
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种氢核磁定量分析技术测定NMN绝对含量的方法，可有效解决对产品中NMN绝对含量的测定，确保产品质量的问题。
本发明解决的技术方案是，一种氢核磁定量分析技术测定NMN绝对含量的方法，包括以下步骤：
(1)、测定NMN和内标物对苯二酚在溶剂氘代水中的定量峰；
(2)、设置核磁共振波谱仪的参数，包括脉冲宽度、驰豫延迟时间、采样温度、采样次数，将内标物对苯二酚溶于氘代水(重水)中，得内标物对苯二酚溶液；取内标物对苯二酚溶液，加入NMN，待完全溶解后，上机测试，得到图谱后，进行相位和基线调整；
(3)、测定含有NMN的样品和内标物对苯二酚的定量目标峰的相对积分面积，积分面积是将定量目标峰值积分5次，积分数值除去最大值和最小值，取中间三个值的平均值，得到积分面积；
(4)、根据内标物的质量，计算NMN的质量，然后计算NMN的纯度，即得NMN的绝对含量。
本发明方法简单，成本低，测试准确，可在测量含量的同时鉴别化合物的结构，测试样品无需对比品，操作简单，测试时间短，测试不会破坏样品的结构，样品还可以回收，节约资源，可以直接进行定量核磁测试，避免前处理对样品和测试结果的影响，有很强的实用价值，易于推广应用，经济和社会效益巨大。
附图说明
图1为本发明NMN的结构示意图。
图2为本发明对苯二酚的结构示意图。
图3为本发明NMN高效液相色谱图。
图4为本发明NMN核磁共振氢谱(溶剂：氘代水)图。
图5为本发明对苯二酚核磁共振氢谱(溶剂：氘代水)图。
图6为本发明NMN和对苯二酚混合样品核磁共振氢谱(溶剂：氘代水)图。
图7为本发明NMN的氘代DMSO核磁共振氢谱图。
图8为本发明NMN的氘代氯仿核磁共振氢谱图。
本发明提供的附图是用来提供对本发明的进一步理解，本发明的实施例及说明用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明的具体实施情况作详细说明。
本发明在具体实施中可由以下具体实施方式给出。
核磁定量分析技术是在适当仪器参数的条件下化合物核磁氢谱信号直接与原子数目成正比。在测定过程中，杂质、待测化合物、内标物和溶剂信号相互干扰会导致积分不准确，影响结果的可靠性。NMN的分子量为334.22，其化学结构式如(图1)，NMN为内盐化合物，很难通过HPLC手段对NMN的含量进行准确检测，所以采用核磁定量应当考虑溶剂对样品和内标的溶解性，溶剂不能与样品发生化学反应，溶剂峰不能遮挡样品峰。NMN在水溶解度较好，不易溶于有机溶剂，所以选择重水作为氘代试剂，溶剂的选择对核磁共振分析具有重要意义。另外，不同的溶剂会产生不同的位移峰，不同的位移峰都会对应不同的倾斜角和驰豫时间等参数，选择合适位置的氢进行定量测定，是目前限制采用氢核磁共振测定NMN绝对含量的技术难题。
通过文献研究和实验数据发现，扫描次数和驰豫时间是建立氢核磁共振定量方法中的两个重要参数，直接决定定量结果的准确性。通过对扫描次数的考察，当扫描次数≥16次时，信噪比均能符合定量限的要求，但增加扫描次数也会增加测试的时间和成本，所以选择扫描16次。通过对驰豫时间的研究，认为弛豫时间D1一般设置为检测目标峰中最长纵向弛豫时间的5倍，所以考察了D1为2,4,6,8s时，对定量峰面积的影响，测试结果显示，当D1≥4s时，样品与内标物的定量峰面积比值无明显变化，所以选择D1＝4s。
根据上述情况，本发明解决的具体技术方案是，一种氢核磁定量分析技术测定NMN绝对含量的方法，包括以下步骤：
(1)、测定NMN和内标物对苯二酚在溶剂氘代水中的定量峰，NMN定量目标峰为NMN中δ8.89的质子峰，内标物对苯二酚的定量目标峰为内标物中δ6.67的质子峰；
(2)、设置核磁共振波谱仪的参数，包括脉冲宽度5.5μs、驰豫延迟时间4s、采样温度25℃、采样次数16次，将内标物对苯二酚87.07mg溶于氘代水(重水)25mL中，得内标物对苯二酚溶液；取内标物对苯二酚溶液0.7mL，加入NMN，待完全溶解后，装入核磁管中，上机测试，得到图谱后，进行相位和基线调整；
(3)、测定含有NMN的样品和内标物对苯二酚的定量目标峰的相对积分面积，得到NMN相对于内标物的质量比为1︰1.255～7.453，具有良好的线性关系，积分面积是将定量目标峰值积分5次，积分数值除去最大值和最小值，取中间三个值的平均值，得到积分面积；
(4)、根据内标物的质量，计算NMN的质量，然后计算NMN的纯度，即得NMN的绝对含量，NMN绝对含量的计算公式为：
Figure BDA0002233656590000031
式中Ws为NMN样品的质量，As和Ar分别为NMN样品定量峰和内标定量峰的积分面积；Es和Er分别为加入的样品和内标物的质子当量质量，相对分子量除以定量峰质子数；Wr为加入的内标物对苯二酚的质量。
所述的NMN的分子量为334.22，化学分子结构式为：
Figure BDA0002233656590000041
NMN的氢核磁共振氢谱归属为：δ：9.37(s,1H,H-1)，9.20(d,1H,J＝5.7Hz,H-2)，8.89(d,1H,J＝8.0Hz,H-3)，8.23-8.17(m,1H,H-4)，6.13(dd,1H,J＝5.8,2.3Hz,H-5)，4.56(q,1H,J＝2.6Hz,H-6)，4.48(dt,1H,J＝5.7,3.7Hz,H-7)，4.37(dt,1H,J＝5.4,2.3Hz,H-8)，4.26-4.20(m,1H,H-9a)，4.10-4.04(m,1H,H-9b)。
所述的内标物对苯二酚的分子结构式为：
对苯二酚的色谱峰归属为δ：6.67(s,1H)。
本发明所述方法在氢核磁定量分析技术测定NMN绝对含量中的应用。
本发明基于氢核磁定量分析技术建立的测定NMN绝对含量的方法与高效液相法相比，具有多种优势，准确性高，可在测定含量的同时鉴别化合物的结构，溶剂用量少，测试样品时无需对照品，操作简便，测试时间短，测试不会破坏样品的结构，样品还可以回收。
对于工业生产中的NMN原料和含有NMN的产品，只要杂质和辅料的色谱峰对NMN和内标物定量峰没有干扰，就无需前处理，可以直接进行定量核磁测试，这样能够避免前处理对样品和测试结果的影响，所以此方法适合推广应用。
本发明采用氘代水为溶剂，解决NMN的溶解问题。选择对苯二酚为内标物，其氢信号峰只有一种，解决了内标物与样品氢信号相互干扰的问题，是申请人科学研究、试验和对实践总结作出的创造性劳动结晶，有关试验情况如下：
1、溶剂的选择
分别采用氘代水、氘代DMSO以及氘代氯仿等常用氘代溶剂溶解NMN，氘代水溶解性较好，且峰形明显，不干扰NMN中各氢核磁共振谱峰。而DMSO和氯仿溶解性较差，峰高较低，难以进行定量。
2、定量峰的选择
通过对NMN的氢核磁共振谱峰进行信号归属，在其氢核磁共振谱峰上发现δ8.89两侧基线平整，不受其他信号的干扰，符合定量峰的选择原则，所以选定δ8.89质子信号的积分面积值作为测定NMN含量的计算依据。
选择对苯二酚为内标物，对苯二酚的氢信号峰只有一个即δ：6.67，且和NMN的定量氢信号峰不干扰，且具有廉价易得、信号简单、化学性质稳定等特点，可作为内标物。
精确称取对苯二酚87.07mg，溶于25ml重水，得到对苯二酚-重水的溶液，取该溶液0.7ml，加入NMN，待完全溶解后，加入5mm核磁管中，上机测试。
NMR测试在600MHz仪器上进行，选定1H NMR的脉冲程序，脉冲宽度为5.5μs，延迟时间为4s，采样温度为25℃，采样次数为16次，调整仪器的参数，放入待测样品采集信号，控温，匀场，对测得的NMR谱图进行相位校正和基线校正，选定定量峰，积分5次，积分数值除去最大值和最小值，取中间三个值的平均值，得到积分结果。采用如下绝对定量公式计算待测组分的含量：
Figure BDA0002233656590000051
其中Ws为样品的质量；
As和Ar分别为样品定量峰和内标定量峰的峰面积；
Es和Er分别为加入的样品和内标物的质子当量质量(相对分子量除以定量峰质子数)；
Wr为加入的内标的质量。
扫描次数考察了16,32,64,128次，测试结果显示，当扫描次数≥16次时，信噪比均能符合定量限的要求，但增加扫描次数也会增加测试的时间和成本，所以选择扫描16次。
弛豫延迟时间D1一般设置为检测目标峰中最长纵向弛豫时间的5倍,所以考察了D1为2,4,6,8s时，对定量峰面积的影响，测试结果显示，当D1≥4s时，样品与内标物的定量峰面积比值无明显变化，所以选择D1＝4s。
选择氘代试剂时，应当考虑到溶剂对样品和内标的溶解性，溶剂不能与样品发生化学反应，溶剂峰不能遮挡样品峰。NMN在水溶解度较好，不易溶于有机溶剂，所以选择氘代水作为氘代试剂，测得1H NMR色谱图见图4。重水与NMN的色谱峰没有重叠和遮挡，氘代水的峰归属为δ：4.79(s,H2O,D2O)。
被测样品和内标物质的定量峰，应当选择易于识别的特征峰，且能与其他信号完全分离。NMN在δ8.89处有一个d峰，对苯二酚在δ6.67处有一个s峰，两个峰没有其他干扰干扰峰，所以选择这两个峰作为定量峰。
按上述方法，用HPLC法测试6个NMN样品的含量，平均含量为98.56％，RSD＝0.93％，含量高于定量核磁法测得的96.63％。由于样品含量未扣除水分、溶剂残留和灰分，相比较而言，定量核磁的测试结果更加可信。
以上清楚表明，本发明所建立的定量核磁共振氢谱法与高效液相法相比，具有多种优势，准确性高，相对标准偏差(RSD)仅为0.93％，可在测定含量的同时鉴别化合物的结构，溶剂用量少，测试样品时无需对照品，操作简便，测试时间短，测试不会破坏样品的结构，样品还可以回收，节约资源，降低成本。对于工业生产中的NMN原料和含有NMN的产品，只要杂质和辅料的色谱峰对NMN和内标物定量峰没有干扰，就无需前处理，可以直接进行定量核磁测试，测试速度快，时间短，能够有效避免前处理对样品和测试结果的影响，易于推广，有很强的实际应用价值，经济和社会效益巨大。

Claims (5)

1.一种氢核磁定量分析技术测定NMN绝对含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、测定NMN和内标物对苯二酚在溶剂氘代水中的定量峰；
(2)、设置核磁共振波谱仪的参数，包括脉冲宽度、驰豫延迟时间、采样温度、采样次数，将内标物对苯二酚溶于氘代水中，得内标物对苯二酚溶液；取内标物对苯二酚溶液，加入NMN，待完全溶解后，上机测试，得到图谱后，进行相位和基线调整；
(3)、测定含有NMN的样品和内标物对苯二酚的定量目标峰的相对积分面积，积分面积是将定量目标峰值积分5次，积分数值除去最大值和最小值，取中间三个值的平均值，得到积分面积；
(4)、根据内标物的质量，计算NMN的质量，然后计算NMN的纯度，即得NMN的绝对含量。
2.根据权利要求1所述的氢核磁定量分析技术测定NMN绝对含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、测定NMN和内标物对苯二酚在溶剂氘代水中的定量峰，NMN定量目标峰为NMN中δ8.89的质子峰，内标物对苯二酚的定量目标峰为内标物中δ6.67的质子峰；
(2)、设置核磁共振波谱仪的参数，包括脉冲宽度5.5μs、驰豫延迟时间4s、采样温度25℃、采样次数16次，将内标物对苯二酚87.07mg溶于氘代水25mL中，得内标物对苯二酚溶液；取内标物对苯二酚溶液0.7mL，加入NMN，待完全溶解后，装入核磁管中，上机测试，得到图谱后，进行相位和基线调整；
(3)、测定含有NMN的样品和内标物对苯二酚的定量目标峰的相对积分面积，得到NMN相对于内标物的质量比为1︰1.255～7.453，具有良好的线性关系，积分面积是将定量目标峰值积分5次，积分数值除去最大值和最小值，取中间三个值的平均值，得到积分面积；
(4)、根据内标物的质量，计算NMN的质量，然后计算NMN的纯度，即得NMN的绝对含量，NMN绝对含量的计算公式为：
Figure FDA0002233656580000011
式中Ws为NMN样品的质量，As和Ar分别为NMN样品定量峰和内标定量峰的积分面积；Es和Er分别为加入的样品和内标物的质子当量质量，相对分子量除以定量峰质子数；Wr为加入的内标物对苯二酚的质量。
3.根据权利要求1或2所述的氢核磁定量分析技术测定NMN绝对含量的方法，其特征在于，所述的NMN的分子量为334.22，化学分子结构式为：
Figure FDA0002233656580000021
4.根据权利要求1或2所述的氢核磁定量分析技术测定NMN绝对含量的方法，其特征在于，所述的内标物对苯二酚的分子结构式为：
5.权利要求1-4所述方法在氢核磁定量分析技术测定NMN绝对含量中的应用。
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