La presente invenzione si riferisce alla produzione di sostanze con proprietà farmacologiche, in particolare solfoni e solfonammidi, quali ad esèmpio Nimesulide, N-(4-Nitro-2-fenossifenil)metansolfonammide, CAS 51803-78-2, Rofecoxib, 4-[4-(metilsolfonil)fenil]-3-fenil-furan-2(5H)-one, CAS 162011-90-7, Celecoxib, 4-[3-(1',1',1'-trifluorometil)-5-(4-metilfenil)-pirazol-1-il]-benzensolfonammide, CAS 169590-42-5, in forma di micronizzato, caratterizzato da particelle amorfe o semicristalline di diametro micronico e submicronico. Stato della tecnica
Numerosi solfoni, solfonammidi e loro derivati sono noti come sostanze ad azione farmacologica in varie classi terapeutiche quali analgesici, batteriostatici, antibiotici, antiipertensivi, antiinfiammatori, antireumatici, antipiretici e diuretici.
Tra esse, la Nimesulide (una solfonammide) è un principio attivo non steroide con proprietà analgesiche e antiinfiammatorie, utilizzato in numerosi farmaci quali Nisulid, Aulin, Flogovital, Mesulid, Nimed, Sulidene. Presenta scarsa solubilità in acqua e modesta biodisponibilità. Si può parzialmente ovviare a questo fatto producendolo in forma di sale sodico, micronizzato mediante spray drying o macinazione, fino a dimensioni dei cristalli comprese tra 5 e 20 mu m (Patente Europea EP 937 709 A1, 25.08.1999, Helsinn Healthcare SA). Rofecoxib (un solfone), Celecoxib (una solfonammide) e Nimesulide sono inibitori delle cicloossigenasi, enzimi produttori di prostaglandine. Infatti le proprietà farmacologiche spesso sono riconducibili a una particolare SAR (Structure Activity Relationship) e effettivamente i gruppi funzionali solfone e solfonammide sono bioisosterici.
La similitudine strutturale è all'origine anche di proprietà chimico-fisico simili, in particolare il comportamento di queste sostanze nel processo di micronizzazione mediante SAS, oggetto della presente invenzione.
La loro farmacocinetica dipende, oltre che dalla loro natura chimico-fìsica, anche dalle dimensioni delle particelle che compongono il solido.
I processi industriali di sintesi normalmente applicati, producono solidi cristallini, micronizzabili in seguito con metodi fisici, ad esempio Jet milling: questo metodo permette di ridurre in numerosi casi le dimensioni del cristallo fino a limiti dell'ordine di 4-5 mu m con una distribuzione molto ampia, nell'ordine di 20-30 mu m.
Altre tecniche utilizzate per la produzione di polvere micronizzate con dimensioni nell'ordine di qualche mu m sono la precipitazione da liquidi, il plasma-spray, il freeze drying e lo spray drying.
Queste tecniche, oltre ad essere limitanti per le dimensioni raggiungibili, danno distribuzioni granulometriche assai ampie, generano problemi di stabilità termica e di contaminazione da solvente. Ciò limita quindi la solubilità e in particolare la velocità di solubilizzazione del solido. Tale limitazione ha importanti implicazioni farmaceutiche, segnatamente per la preparazione di soluzioni iniettabili e per nuove applicazioni del principio attivo, ad esempio come inalabile; inoltre, la farmacocinetica dei principi attivi è notoriamente influenzata dalla sua velocità di passaggio nel circolo sanguigno dopo la loro assunzione.
Rispetto allo stato cristallino, lo stato amorfo pone minori difficoltà all'interazione tra le molecole di solvente e le molecole della fase solida da disperdere nelle prime. La produzione di una fase amorfa richiede una solubilizzazione del prodotto in un solvente, e in seguito la sua solidificazione in condizioni che impediscano la formazione del cristallo.
Durante lo scorso decennio sono state proposte tecniche di micronizzazione basate sulle proprietà dei fluidi supercritici che hanno permesso di ottenere particelle microniche e submicroniche con distribuzione granulometrica controllata. Tra queste la tecnica Solvente-Antisolvente Supercritico (SAS) nella quale il composto che si intende micronizzare non è solubile nel fluido supercritico e viene sciolto in un solvente organico, solubile a sua volta nel fluido supercritico. La soluzione viene portata a contatto con il fluido supercritico e in esso si rigonfia solubilizzandosi completamente. Durante questo processo il soluto contenuto inizialmente nel solvente organico viene completamente rilasciato in forma di particelle.
La velocità del processo e l'estrema dispersione del solido in formazione nel fluido supercritico non permettono la formazione di cristalli, così che il solido precipita in forma di particelle amorfe con dimensioni di qualche micrometro o di qualche centinaio di nanometri, a seconda delle condizioni applicate.
La tecnica utilizzata è descritta come metodo semi-continuo da Gallagher et al. (Supercritical fluids Science and Technology, ACS Symp. Series 406, 1989, p. 334), come metodo continuo da Yeo et al. (Biotech. Bioeng., 41, 341 [1993]), e da Reverchon et al. (Ind. Eng. Chem. Res., 34, 4087, [1995], Pat. It. ITSA970 010 A 19 970 701 [0.-07.97] e infine discontinuo da Debenedetti et al. [EP 0 542 314 A1 1992]). Con questa tecnica sono state descritte produzioni di proteine, esplosivi, propellenti solidi, polimeri, precursori di ceramiche superconduttive e farmaci antibiotici quali amoxicillina e salbutamolo.
Fino ad oggi la tecnica SAS non è stata utilizzata per la produzione di solfani e solfonammidi.
La presente invenzione utilizza la tecnica SAS per la produzione di solfoni, solfonammidi e di loro derivati in forma di particelle amorfe o semicristalline aventi diametro tra 100 nm e 3 mu m, cioè dimensioni fino a 100 nm, utilizzabili per la produzione di preparati farmaceutici. Elenco dei disegni Fig. 1. Descrizione dell'apparecchiatura per il processo di precipitazione: 1. Camera di precipitazione del solido micronizzato 2. iniettore per l'immissione della soluzione contenente quale soluto la sostanza da micronizzare, con ugello per l'atomizzazione della soluzione in goccioline 3. iniettore per il fluido supercritico antisolvente 4. Setto poroso per la raccolta della polvere micronizzata e per l'evacuazione del solvente e del fluido supercritico antisolvente 5.
Via d'uscita per il solvente e per il fluido supercritico antisolvente 6. Sonda per la misura della temperatura e della pressione nella camera 1 Fig. 2. Fotografia SEM del prodotto micronizzato Il prodotto ottenuto dal processo SAS può essere analizzato al microscopio elettronico a scansione per la verifica delle dimensioni delle particelle, del loro grado di aggregazione e della distribuzione granulometrica. Nella fotografia sono visualizzate le particelle prodotte secondo l'esempio di produzione 1. Ingrandimento: 50 000 x . Riferimento di dimensione: 1 mm = 40 nm Fig. 3. Curva di distribuzione granulometrica Mediante software specifico (Sigma Scan 5.0) viene ricavata dalla fotografia SEM la curva granulometrica in forma di istogramma (% particelle vs diametro delle particelle).
Diametro minimo (particelle di dimensione minima): 121 nm Diametro massimo (particelle di dimensione massima): 385 nm Diametro medio: 244 nm Deviazione standard dal valore medio: 5,3% Il 70% delle particelle ha un diametro compreso tra 190 e 300 nm Presentazione dettagliata dell'invenzione
Secondo la presente invenzione, solfoni e solfon-ammidi vengono prodotte in forma di polveri micronizzate amorfe o semicristalline partendo da una soluzione di queste sostanze in un solvente organico, ad esempio dimetilsolfossido (DMSO), 1-metil-2-pirrolidone (NMP), alcol etilico, acetone, acetato di etile o dimetilformammide. Il dispositivo utilizzato per la precipitazione della polvere micronizzata è descritto nella Fig. 1. Esso permette il processo SAS come descritto in letteratura (Reverchon, Della Porta, Taddeo, Pallado, Stassi, Ind. Eng. Chem Res., 34, 4087, (1995); Reverchon, Celano, Della Porta, Pace, Istituto Nazionale per la FISI (IT): Pat. It. ITSA970010 A 19970701 (0.-07.97); Reverchon, Celano, Della Porta, J. Mat. Res., Vol. 13, No. 2, Feb. 1998).
Esso consiste in una camera di precipitazione 1 munita di due entrate indipendenti: l'iniettore 2 per l'immissione della soluzione della sostanza da micronizzare (soluto) in solvente liquido e l'iniettore 3 per l'immissione del fluido supercritico antisolvente. L'iniettore 2 è munito alla sua estremità di un ugello per l'atomizzazione della soluzione alla sua entrata nella camera 1. Nella camera 1 è inoltre fissata una sonda 6 per la misura della pressione e della temperatura nella zona di formazione delle particelle.
Gli iniettori 2 e 3 sono posti di preferenza parallelamente come in figura 1. Sul fondo della camera è posto un setto poroso 4, di preferenza in materiale sinterizzato con una porosità apparente preferibilmente tra 50 e 100 mu m, in grado di trattenere le particelle, lasciando invece fluire sia il solvente sia l'antisolvente attraverso l'uscita 5. La soluzione (solvente-soluto) viene inviata da una prima pompa nella camera di precipitazione 1, atomizzata mediante l'iniettore 2 con formazione di microscopiche goccioline di diametro 20-120 mu m. L'elevata superficie di scambio ottenuta favorisce il processo di solubilizzazione del solvente nel fluido supercritico che scorre in continuo nella camera di precipitazione 1 grazie all'azione di una seconda pompa che lo invia nella camera 1 attraverso l'entrata 3.
Solubilizzandosi nel fluido supercritico il solvente aumenta il suo volume di un fattore tra 10 e 100. Lo stesso fluido supercritico favorisce quindi la precipitazione del soluto in esso insolubile. Il solido si deposita sul setto 4, mentre solvente e antisolvente vengono scaricati attraverso l'uscita 5. Il solvente viene in seguito ricuperato attraverso l'evaporazione spontanea del fluido -supercritico. Il pompaggio della soluzione e dell'antisolvente con pompe indipendenti, la pressurizzazione del fluido supercritico antisolvente, il recupero del solvente e l'eventuale riciclaggio del fluido supercritico antisolvente avvengono secondo la comune tecnologia degli impianti per processi con fluidi supercritici, descritta in letteratura (Reverchon, Celano, Dalla Porta, J. Mater. Res., Vol. 13, No. 2, Feb. 1998).
L'effetto micronizzante è determinato dalla velocità del processo di espansione e dall'affinità, del solvente per il fluido supercritico. La natura del solvente e dell'antisolvente scelti, la pressione dell'antisolvente e la temperatura dello stesso, misurate con la sonda 6, la concentrazione di soluto nella soluzione, il rapporto tra la portata della soluzione e la portata dell'antisolvente sono i fattori che determinano le dimensioni delle particelle prodotte e la distribuzione granulometrica delle stesse. Nel caso della presente invenzione sono stati impiegati quali solventi NMP, DMSO, alcol etilico, acetone, acetato di etile o dimetilformammide; quale antisolvente si sono impiegati anidride carbonica, protossido di azoto, propano, etilene, acqua o trifluorometano in fase supercritica.
Sono state applicate portate comprese tra 0.1 e 100 ml/min per la soluzione e tra 1000 e 10 000 ml gas a STP/min per l'antisolvente. Per la concentrazione della soluzione sono state scelti valori compresi tra 0.1 e 100 mg/ml.
Lo stato fisico del prodotto ottenuto può essere analizzato al microscopio elettronico a scansione (SEM); l'immagine SEM permette di verificare: - lo stato amorfo (tipicamente in forma di sfere) oppure cristallino (aghi, cubi o altre forme geometriche a seconda della natura della sostanza) - il grado di eventuale aggregazione - la distribuzione granulometrica della polvere micronizzata mediante un software specifico, ad esempio Sigma Scan.
Le informazioni ricavatali dall'analisi al microscopio SEM permettono di ottimizzare i parametri di processo (ad esempio pressione del fluido supercritico antisolvente, temperatura della camera di precipitazione, concentrazione della soluzione, portata della soluzione e del fluido supercritico antisolvente) in funzione delle caratteristiche preferite per il prodotto, ad esempio dimensione media delle particelle, curva granulometrica, grado di aggregazione delle particelle. Realizzazione dell'invenzione
Esempio di produzione 1 .
Sono state prodotte mediante SAS particelle amorfe o semicristalline di Nimesulide sciogliendo il prodotto cristallino preferibilmente in 1-metil-2-pirrolidone (NMP) in concentrazione compresa tra 0.1 e 100 mg/ml, preferibilmente 10 mg/ml.
La soluzione viene introdotta nella camera con una portata compresa tra 0.1 e 10 ml/min, preferibilmente 1 ml/min, con densità di 1100 kg/m<3>, in quantità compresa tra 20 e 50 ml, preferibilmente 30 ml.
L'antisolvente, preferibilmente anidride carbonica, viene inviato attraverso la camera con una portata compresa tra 1000 e 10 000 ml(gas STP)/min, preferibilmente di 8000 ml(gas STP)/min ad una pressione compresa tra 78 e 400 bar, preferibilmente 85 bar e a temperatura compresa tra 30 DEG C e 60 DEG C, preferibilmente 40 DEG C. Il rapporto portata soluzione/portata antisolvente risulta essere di 1.25E-04. Il prodotto viene lavato con flusso di solo antisolvente per 60-100 min, preferibilmente 80 minuti.
Risultati: - Resa: La resa in Nimesulide recuperata (300 mg) è risultata > 95%. - Identificazione sulla base di dati di natura fisica: il prodotto raccolto dal fondo della camera 1 è analizzato al microscopio elettronico a scansione (SEM), con ingrandimento 50 000 x , dal quale si è ottenuta la Fig. 2:
Si osserva notevole regolarità delle dimensioni delle particelle e una loro parziale aggregazione.
Le dimensioni delle particelle e la distribuzione granulometrica sono state ricavate dalla fotografia SEM mediante uno specifico software (Sigma Scan 5.0). La forma sferica delle particelle è tipica dello stato amorfo del composto, che altrimenti cristallizza in forma di aghi.
La curva di distribuzione granulometrica è riprodotta dalla Fig. 3: in essa viene riportato in forma di istogramma il numero di particelle (particelle, %) in funzione del diametro: si evidenzia un diametro medio (Mean) di 244 nm, un diametro minimo (Min) di 121 nm, massimo (Max) di 385 nm, con una deviazione standard (S.D.) del 5.3%. Oltre il 70% delle particelle possiede un diametro compreso tra 190 e 300 nm.
Esempio di produzione 2.
Sono state prodotte mediante SAS particelle amorfe o semicristalline di Nimesulide sciogliendo il prodotto cristallino preferibilmente in 1-metil-2-pirrolidone (NMP) in concentrazione da 0.1 a 100 mg/ml, preferibilmente 10 mg/ml.
La soluzione viene introdotta nella camera con una portata compresa tra 0.1 e 10 ml/min, preferibilmente 1 ml/min, con densità di 1100 kg/m<3>, in quantità tra 20 e 50 ml, preferibilmente 30 ml.
L'antisolvente, preferibilmente anidride carbonica, viene inviato attraverso la camera con una portata tra 1000 e 10 000 ml(gas STP)/min, preferibilmente di 8000 ml(gas STP)/min ad una pressione tra 78 e 400 bar, preferibilmente 100 bar e a temperatura di tra 30 DEG C e 60 DEG C, preferibilmente 40 DEG C. Il rapporto portata soluzione/portata antisolvente risulta essere di 1.25E-04. Il prodotto viene lavato con flusso di solo antisolvente per 60-100 min, preferibilmente 60 minuti.
Risultati: - Resa: la resa in Nimesulide recuperata (300 mg): 93%. - Identificazione sulla base di dati di natura fisica: il prodotto raccolto dal fondo della camera 1 è analizzato al microscopio elettronico a scansione (SEM), con ingrandimento 50 000 x .
Si osserva notevole regolarità delle dimensioni delle particelle e una loro parziale aggregazione.
Le dimensioni delle particelle e la distribuzione granulometrica sono state ricavate dalla fotografia SEM mediante uno specifico software (Sigma Scan 5.0). La forma sferica delle particelle è tipica dello stato amorfo del composto, che altrimenti cristallizza in forma di aghi.
La curva di distribuzione granulometrica: diametro medio (Mean) di 235 nm, diametro minimo (Min) di 120 nm, massimo (Max) di 375 nm, con una deviazione standard (S.D.) del 5,8%.
Il 70% delle particelle possiede un diametro compreso tra 180 e 300 nm.
The present invention relates to the production of substances with pharmacological properties, in particular sulfones and sulfonamides, such as for example Nimesulide, N- (4-Nitro-2-phenoxyphenyl) methanesulfonamide, CAS 51803-78-2, Rofecoxib, 4- [4 - (methylsulfonyl) phenyl] -3-phenyl-furan-2 (5H) -one, CAS 162011-90-7, Celecoxib, 4- [3- (1 ', 1', 1'-trifluoromethyl) -5- ( 4-methylphenyl) -pyrazol-1-yl] benzenesulfonamide, CAS 169590-42-5, in the form of micronized, characterized by amorphous or semicrystalline particles of micronic and submicronic diameter. State of the art
Numerous sulfones, sulfonamides and their derivatives are known as substances with a pharmacological action in various therapeutic classes such as analgesics, bacteriostatics, antibiotics, antihypertensives, anti-inflammatories, antirheumatics, antipyretics and diuretics.
Among them, Nimesulide (a sulfonamide) is a non-steroid active ingredient with analgesic and anti-inflammatory properties, used in numerous drugs such as Nisulid, Aulin, Flogovital, Mesulid, Nimed, Sulidene. It has poor water solubility and modest bioavailability. This can be partially remedied by producing it in the form of a sodium salt, micronized by spray drying or grinding, up to crystal sizes between 5 and 20 mu m (European Driving License EP 937 709 A1, 25.08.1999, Helsinn Healthcare SA). Rofecoxib (a sulfone), Celecoxib (a sulfonamide) and Nimesulide are cyclooxygenase inhibitors, prostaglandin-producing enzymes. In fact the pharmacological properties are often referable to a particular SAR (Structure Activity Relationship) and indeed the sulfone and sulfonamide functional groups are bioisosteric.
The structural similarity is at the origin also of similar chemical-physical properties, in particular the behavior of these substances in the SAS micronization process, object of the present invention.
Their pharmacokinetics depends not only on their chemical-physical nature, but also on the size of the particles that make up the solid.
The normally applied industrial synthesis processes produce crystalline solids, which can be micronised later by physical methods, for example Jet milling: this method allows to reduce in many cases the dimensions of the crystal up to the order of 4-5 mu m with a very wide distribution, in the order of 20-30 mu m.
Other techniques used for the production of micronized powder with dimensions in the order of a few mu m are liquid precipitation, plasma-spray, freeze-drying and spray drying.
These techniques, in addition to being limiting for the achievable dimensions, give very wide particle size distributions, generate problems of thermal stability and solvent contamination. This therefore limits the solubility and in particular the solubilization speed of the solid. This limitation has important pharmaceutical implications, particularly for the preparation of injectable solutions and for new applications of the active principle, for example as inhalable; moreover, the pharmacokinetics of the active ingredients is notoriously influenced by its speed of passage in the bloodstream after their intake.
Compared to the crystalline state, the amorphous state poses minor difficulties to the interaction between the solvent molecules and the solid phase molecules to be dispersed in the former. The production of an amorphous phase requires a solubilization of the product in a solvent, and then its solidification in conditions that prevent the formation of the crystal.
During the past decade micronization techniques have been proposed based on the properties of supercritical fluids that have allowed to obtain micronic and submicronic particles with controlled particle size distribution. Among these the Supercritical Solvente-Antisolvente (SAS) technique in which the compound that is to be micronized is not soluble in the supercritical fluid and is dissolved in an organic solvent, soluble in turn in the supercritical fluid. The solution is brought into contact with the supercritical fluid and swells in it completely dissolving. During this process the solute initially contained in the organic solvent is completely released in the form of particles.
The speed of the process and the extreme dispersion of the solid in formation in the supercritical fluid do not allow the formation of crystals, so that the solid precipitates in the form of amorphous particles with dimensions of a few micrometres or a few hundred nanometers, depending on the conditions applied .
The technique used is described as a semi-continuous method by Gallagher et al. (Supercritical fluids Science and Technology, ACS Symp. Series 406, 1989, p. 334), as a continuous method by Yeo et al. (Biotech. Bioeng., 41, 341 [1993]), and from Reverchon et al. (Ind. Eng. Chem. Res., 34, 4087, [1995], Pat. It. ITSA970 010 A 19 970 701 [0.-07.97] and finally discontinuous from Debenedetti et al. [EP 0 542 314 A1 1992] ). With this technique, the production of proteins, explosives, solid propellants, polymers, superconducting ceramic precursors and antibiotic drugs such as amoxicillin and salbutamol have been described.
To date, the SAS technique has not been used for the production of sulfans and sulfonamides.
The present invention uses the SAS technique for the production of sulfones, sulfonamides and their derivatives in the form of amorphous or semicrystalline particles having a diameter between 100 nm and 3 mu m, i.e. dimensions up to 100 nm, usable for the production of pharmaceutical preparations. List of drawings Fig. 1. Description of the equipment for the precipitation process: 1. Precipitation chamber of the micronized solid 2. injector for placing the solution containing the substance to be micronized as solute, with nozzle for atomizing the solution in droplets 3. injector for the supercritical antisolvent fluid 4. Porous septum for collecting the micronized powder and for the evacuation of the solvent and the supercritical antisolvent fluid 5.
Way out for the solvent and for the anti-solvent supercritical fluid 6. Probe for measuring the temperature and pressure in the chamber 1 Fig. 2. SEM photograph of the micronized product The product obtained from the SAS process can be analyzed by scanning electron microscope for checking particle sizes, their degree of aggregation and particle size distribution. The photo shows the particles produced according to the production example 1. Magnification: 50 000 x. Size reference: 1 mm = 40 nm Fig. 3. Particle size distribution curve Through specific software (Sigma Scan 5.0) the granulometric curve is obtained in the form of a histogram (% particles vs particle diameter).
Minimum diameter (minimum particle size): 121 nm Maximum diameter (maximum size particles): 385 nm Average diameter: 244 nm Standard deviation from the average value: 5.3% 70% of the particles have a diameter between 190 and 300 nm Detailed presentation of the invention
According to the present invention, sulfones and sulfon-amides are produced in the form of amorphous or semicrystalline micronized powders starting from a solution of these substances in an organic solvent, for example dimethylsulfoxide (DMSO), 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP), ethyl alcohol, acetone, ethyl acetate or dimethylformamide. The device used for the precipitation of the micronized powder is described in Fig. 1. It allows the SAS process as described in literature (Reverchon, Della Porta, Taddeo, Pallado, Stassi, Ind. Eng. Chem Res., 34, 4087, ( 1995); Reverchon, Celano, Della Porta, Pace, National Institute for FISI (IT): Pat. It. ITSA970010 A 19970701 (0.-07.97); Reverchon, Celano, Della Porta, J. Mat. Res., Vol .13, No. 2, Feb. 1998).
It consists of a precipitation chamber 1 provided with two independent inlets: the injector 2 for the introduction of the solution of the substance to be micronized (solute) in liquid solvent and the injector 3 for the introduction of the supercritical antisolvent fluid. The injector 2 is equipped at its end with a nozzle for atomizing the solution at its entry into the chamber 1. In the chamber 1 a probe 6 is also fixed for measuring the pressure and temperature in the area where the particles are formed.
The injectors 2 and 3 are preferably placed parallel as in figure 1. On the bottom of the chamber there is a porous septum 4, preferably made of sintered material with an apparent porosity preferably between 50 and 100 m, capable of retaining the particles. instead letting both the solvent and the antisolvent flow through the outlet 5. The solution (solvent-solute) is sent by a first pump into the precipitation chamber 1, atomized by the injector 2 with formation of microscopic droplets of diameter 20- 120 mu m. The high exchange surface obtained facilitates the solubilization process of the solvent in the supercritical fluid which flows continuously in the precipitation chamber 1 thanks to the action of a second pump which sends it to the chamber 1 through the inlet 3.
Solubilizing itself in the supercritical fluid, the solvent increases its volume by a factor between 10 and 100. The same supercritical fluid therefore favors the precipitation of the insoluble solute. The solid is deposited on the septum 4, while solvent and antisolvent are discharged through the outlet 5. The solvent is subsequently recovered through the spontaneous evaporation of the supercritical fluid. The pumping of the solution and the antisolvent with independent pumps, the pressurization of the antisolvent supercritical fluid, the recovery of the solvent and the possible recycling of the supercritical antisolvent fluid take place according to the common implant technology for processes with supercritical fluids, described in literature (Reverchon , Celano, Dalla Porta, J. Mater. Res., Vol. 13, No. 2, Feb. 1998).
The micronizing effect is determined by the speed of the expansion process and the affinity of the solvent for the supercritical fluid. The nature of the solvent and of the selected antisolvent, the pressure of the antisolvent and the temperature of the same, measured with the probe 6, the concentration of solute in the solution, the ratio between the flow rate of the solution and the flow rate of the antisolvent are the factors which determine the dimensions of the particles produced and their particle size distribution. In the case of the present invention NMP, DMSO, ethyl alcohol, acetone, ethyl acetate or dimethylformamide have been used as solvents; as antisolvent, carbon dioxide, nitrous oxide, propane, ethylene, water or trifluoromethane were used in the supercritical phase.
Flow rates between 0.1 and 100 ml / min were applied to the solution and between 1000 and 10 000 ml gas to STP / min for the antisolvent. Values between 0.1 and 100 mg / ml were chosen for the solution concentration.
The physical state of the product obtained can be analyzed by scanning electron microscope (SEM); the SEM image allows to verify: - the amorphous state (typically in the form of spheres) or crystalline (needles, cubes or other geometric shapes depending on the nature of the substance) - the degree of possible aggregation - the granulometric distribution of the micronized powder by specific software, such as Sigma Scan.
The information obtained from the SEM microscopy analysis allows the optimization of the process parameters (for example pressure of the antisolvent supercritical fluid, temperature of the precipitation chamber, concentration of the solution, flow rate of the solution and of the anti-solvent supercritical fluid) according to the preferred characteristics for the product, for example average particle size, granulometric curve, degree of aggregation of the particles. Realization of the invention
Production example 1.
Amorphous or semicrystalline Nimesulide particles of SAS were produced by dissolving the crystalline product preferably in 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP) in a concentration ranging from 0.1 to 100 mg / ml, preferably 10 mg / ml.
The solution is introduced into the chamber with a flow rate ranging from 0.1 to 10 ml / min, preferably 1 ml / min, with a density of 1100 kg / m 3, in a quantity ranging from 20 to 50 ml, preferably 30 ml.
The antisolvent, preferably carbon dioxide, is sent through the chamber with a flow rate ranging from 1000 to 10 000 ml (STP gas) / min, preferably 8000 ml (STP gas) / min at a pressure of between 78 and 400 bar, preferably 85 bar and at a temperature ranging from 30 DEG C to 60 DEG C, preferably 40 DEG C. The solution flow rate / antisolvent flow rate is 1.25E-04. The product is washed with an antisolvent only flow for 60-100 min, preferably 80 minutes.
Results: - Yield: The yield of recovered Nimesulide (300 mg) was> 95%. - Identification on the basis of data of a physical nature: the product collected from the bottom of the chamber 1 is analyzed by scanning electron microscope (SEM), with 50 000 x magnification, from which Fig. 2 was obtained:
A remarkable regularity of the particle size and a partial aggregation is observed.
Particle size and particle size distribution were derived from SEM photography using specific software (Sigma Scan 5.0). The spherical shape of the particles is typical of the amorphous state of the compound, which otherwise crystallizes in the form of needles.
The granulometric distribution curve is reproduced from Fig. 3: in it is reported in the form of a histogram the number of particles (particles,%) as a function of the diameter: it shows a mean diameter (Mean) of 244 nm, a minimum diameter ( Min) of 121 nm, maximum (Max) of 385 nm, with a standard deviation (SD) of 5.3%. Over 70% of the particles have a diameter between 190 and 300 nm.
Production example 2.
Amorphous or semicrystalline Nimesulide particles of SAS were produced by dissolving the crystalline product preferably in 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP) in a concentration ranging from 0.1 to 100 mg / ml, preferably 10 mg / ml.
The solution is introduced into the chamber with a flow rate ranging from 0.1 to 10 ml / min, preferably 1 ml / min, with a density of 1100 kg / m 3, in amounts between 20 and 50 ml, preferably 30 ml.
The antisolvent, preferably carbon dioxide, is sent through the chamber with a flow rate between 1000 and 10 000 ml (STP gas) / min, preferably of 8000 ml (STP gas) / min at a pressure between 78 and 400 bar, preferably 100 bar and at a temperature of between 30 DEG C and 60 DEG C, preferably 40 DEG C. The solution flow rate / antisolvent flow rate is 1.25E-04. The product is washed with only antisolvent flow for 60-100 min, preferably 60 minutes.
Results: - Yield: recovered Nimesulide yield (300 mg): 93%. - Identification based on physical data: the product collected from the bottom of chamber 1 is analyzed by scanning electron microscope (SEM), with 50 000 x magnification.
A remarkable regularity of the particle size and a partial aggregation is observed.
Particle size and particle size distribution were derived from SEM photography using specific software (Sigma Scan 5.0). The spherical shape of the particles is typical of the amorphous state of the compound, which otherwise crystallizes in the form of needles.
The granulometric distribution curve: mean diameter (Mean) of 235 nm, minimum diameter (Min) of 120 nm, maximum (Max) of 375 nm, with a standard deviation (S.D.) of 5.8%.
70% of the particles have a diameter between 180 and 300 nm.