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Diese
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Materialien
in einer teilchenförmigen
Form. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein solches Verfahren
und eine solche Vorrichtung unter Verwendung einer Substanz in einem überkritischen
fluiden Zustand.
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Bestimmte
kompressible Fluide, z. B. Gase, können als Lösungsverhinderungsmittel wirken.
Ein „Lösungsverhinderungsmittel" ist eine Substanz,
welche, wenn sie mit einem Lösungsmittel,
wie einem organischen Lösungsmittel,
gemischt wird, das Vermögen
des Lösungsmittels
zum Lösen
von Gelöstem verringert.
Folglich, wenn ein Lösungsverhinderungsmittel
mit einer Lösung
eines Gelösten
in einem Lösungsmittel
gemischt wird, kann die Löslichkeit
des Gelösten
derart verringert werden, dass das Gelöste aus der Lösung ausfällt. Zum
Beispiel können
einige verdichtete Gase als Lösungsverhinderungsmittel wirken,
zum Beispiel Kohlendioxid bei Drucken von etwa ca. 30 bar. Jedoch
tritt der Antisolvent-Effekt von kompressiblen Fluiden am stärksten auf,
wenn das Fluid in einem überkritischen
fluiden Zustand vorliegt.
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Ein „überkritisches
Fluid", wie es hier
bezeichnet wird, ist ein Fluid, welches gleichzeitig bei oder über seinem
kritischen Druck (Pc) und seiner kritischen Temperatur (Tc) vorliegt.
Ein solches Fluid liegt unter derartigen Bedingungen vor, dass sein Molvolumen
und Solvatisierungsvermögen
durch Variieren der Temperatur und des Druckes des Fluids wesentlich
verändert
werden kann. Fluide, welche knapp unter ihrer wirklichen kritischen
Temperatur und ihrem wirklichen kritischen Druck vorliegen, können auch
solche Charakteristika zeigen und der Ausdruck „überkritisches Fluid" wie hier verwendet schließt auch
solche Fluide ein.
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Die
Verwendung von überkritischen
Fluiden bei der Herstellung von festen Materialien in einer teilchenförmigen Form
wurde in einer sehr umfangreichen Weise dokumentiert, siehe zum
Beispiel Tom J. W. und Debenedetti P. G. „Particle formation with supercritical
fluids – A
review" in J. Aerosol.
Sci. 22(5), 555–584
(1991).
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Eine
Anzahl von Verfahren unter Verwendung von überkritischen Fluiden bei der
Herstellung von Teilchen ist bekannt. Diese schließen das
Verfahren einer schnellen Expansion einer überkritischen Lösung („RESS"), siehe zum Beispiel
Tom J. W. und Debenedetti P. G. (vorstehend zitiert), das Gas-Lösungsverhinderungsmittel(„GAS")-Verfahren, siehe zum
Beispiel Gallagher P. M. et al., „Supercritical fluid science
and technology",
ACS Symp. Ser., 406, S. 334 (1989), und das Verfahren einer lösungsverbesserten
Dispersion unter Verwendung von überkritischen
Fluiden („SEDS"), siehe zum Beispiel
Universität
von Bradford
GB 2,322,326
A ,
WO-A-9501221 ,
WO-A-9600610 , ein.
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Momentane
GAS-Verfahren, welche überkritische
Fluide bei der Herstellung von Teilchen verwenden, isolieren Teilchen
von Gelöstem
durch Ausfällen
aus einer Lösung
unter Verwendung eines überkritischen
Fluids wie Kohlendioxid als ein Lösungsverhinderungsmittel. Sie
sind im Allgemeinen Chargenverfahren, bei welchen es schwierig ist,
das Produkt von Gelöstem
aus der Teilchenbildungskammer zu entfernen und bei welchen andere
Nachteile bestehen. Feine Teilchen, welche aus einem schnellen Kristallisationsverfahren
resultieren, können, während sie
dem überkritischen
Fluid bei diesen Verfahren lange ausgesetzt sind, Kristallwachstum
unterliegen und während
dem Cyclus des Druckablassens, welcher zum Ernten des Produkts erforderlich ist,
können
Veränderungen
an dem Material stattfinden. Kleine, technisch gut geformte und
kontrollierte Teilchen, wünschenswerterweise
annähernd
oder unter einem Mikron, sind unter Verwendung von bekannten überkritisches
Fluid-GAS-Verfahren des Typs, auf welchen vorstehend Bezug genommen wird,
schwierig zu erreichen.
WO 97/31691 (Universität von Kansas)
offenbart ein Verfahren zur Teilchenfällung und -beschichtung unter
Verwendung eines überkritisches
Fluid-GAS-Verfahrens.
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US-A-5,639,441 offenbart
ein Verfahren zum Bilden von Teilchen einer Substanz, welches das
Auflösen
der Substanz in einem ersten nicht gasförmigen Fluid, um eine Lösung zu
bilden, Mischen dieser Lösung
mit einem zweiten, überkritischen
Fluid, anschließend
schnelles Reduzieren des Drucks, um eine gasgetragene Dispersion
feiner Teilchen der Substanz zu bilden, umfasst.
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Verfahren
wie RESS bauen auf Sättigungskammern,
um ein Material vor der Teilchenbildung zu lösen. Dies sind halbkontinuierliche
Verfahren, welche einige Stunden dauern können, und es bestehen wieder
Nachteile. Wenn die Sättigung
erschöpft
ist, kann die resultierende Lösung
in der Konzentration variieren. Zusätzlich kann das Material in
der Sättigung
bei fortgeschrittenen Zeiten, erhöhten Temperaturen und erhöhten Drucken,
welche mit einbezogen sind, einem Abbau oder einer Veränderung
der physikalischen Form ausgesetzt sein.
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Bei
dem/der SEDS-Verfahren und -Vorrichtung lässt man ein Gemisch eines überkritischen
Fluids und eines Lösungsmittels
in einem stromabwärts liegenden
Teilchenbildungsbehälter,
welcher mit einer Gegendruckregulierungsvorrichtung bereitgestellt
wird, expandieren. Das SEDS-Verfahren bezieht eine komplexe Düsenstruktur
und eine Gegendruckregulierungsvorrichtung ein.
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Es
ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein alternatives, verbessertes
Verfahren zur Herstellung von Teilchen unter Verwendung von überkritischen
Fluiden bereit zu stellen, welches wenigstens teilweise die Probleme
dieser Verfahren des Standes der Technik löst. Andere Aufgaben und Vorteile
der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung
offensichtlich.
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Beschreibung der Erfindung
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Gemäß dieser
Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Teilchen aus einem
Material gemäß Anspruch
1 bereitgestellt.
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Eine
Vorrichtung, welche zur Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens
geeignet ist, kann umfassen:
eine Vorrichtung zum miteinander
in Kontakt bringen eines Stroms der Lösung des Materials im Lösungsmittel
und eines Stroms einer kompressiblen fluiden lösungverhindernden Substanz,
so dass die Ströme sich
unter Bildung eines Gemisches unter derartigen Bedingungen vereinigen,
dass sich die Substanz in einem verdichteten Zustand befindet,
eine
Leitung, die von dem Bereich, in dem die Ströme in Kontakt kommen, stromabwärts zu einer Öffnung verläuft, welche
das Gemisch entlang fließen
kann,
eine Vorrichtung, um den Druck und die Temperatur des
Gemisches in der Leitung derart zu veranlassen, dass die Substanz
zumindest über
einen Teil entlang der Leitung in einem verdichteten Zustand bleibt,
einen
Bereich, welcher stromabwärts
mit der Öffnung in
Wechselwirkung steht, wobei in diesem Bereich die Druck- und Temperaturbedingungen
derart sind, dass sich die kompressible fluide Antisolvent-Substanz
ausdehnt und das Material als ein Feststoff gewonnen wird.
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In
einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform
liegt die kompressible fluide Antisolvent-Substanz in einem überkritischen
fluiden Zustand vor und wenn sich die Substanz ausdehnt, expandiert
die Substanz und geht in einen gasförmigen Zustand über und
das Material wird als ein Feststoff gewonnen.
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Der
Ausdruck „Öffnung" wie hier verwendet schließt Auslass,
Durchlass oder Loch, welche einen begrenzten Strom ermöglichen,
z. B. einen Teil der Leitung, welcher enger ist als ein stromaufwärts liegender
Teil der Leitung, oder ein Ventil, ein.
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Der
Ausdruck „kompressible
fluide Antisolvent-Substanz" wie
hier verwendet schließt
ein Fluid ein, dessen Dichte durch Veränderungen beim Druck variiert
werden kann, was in einer Veränderung
des Vermögens
der Substanz, Material von Interesse zu lösen, resultiert. Typischerweise
zeigt ein solches Fluid ein geringeres Vermögen, das Material zu lösen als
das Lösungsmittel.
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Bevorzugt
wird bei dem Verfahren und einer Vorrichtung dieser bevorzugten
erfindungsgemäßen Ausführungsform
das Gemisch veranlasst, durch die Öffnung in einen stromabwärts liegenden
Bereich zu fließen,
in welchem die Druck- und Temperaturbedingungen derart sind, dass
die überkritische
fluide Substanz in einen gasförmigen
Zustand übergeht
und das Material in einem teilchenförmigen Zustand isoliert wird.
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Das
Material ist in dem Lösungsmittel
gelöst und
eine Teilchenbildung findet über
ein Verfahren vom GAS-Typ statt, bei welchem das Material aus der
Lösung
kommt aufgrund des Antisolvent-Effekts der kompressiblen fluiden
Antisolvent-Substanz, insbesondere wenn diese die bevorzugte überkritische fluide
Substanz ist.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
kann vollständig
kontinuierlich ablaufen und überwindet
zumindest teilweise die Probleme von Verfahren des Standes der Technik
unter Verwendung von überkritischen
Fluiden bei der Herstellung von vorstehend herausgestellten Teilchen.
Es besteht kein Bedarf für eine
Sättigungskammer
und die Verweilzeit des Materials in einem überkritischen Fluid kann minimiert werden.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
ist besonders zur Verwendung mit Materialien geeignet, welche pharmazeutische
Materialien, z. B. Arzneistoffmaterialien, sind. Zum Beispiel ist
das Verfahren zur Verarbeitung von solchen Materialien geeignet,
wo Teilchen von definierter Form zur Verarbeitung zu oralen Dosierungsformen,
z. B. Tabletten, Pillen, usw., oder für teilchenförmige Inhalation erforderlich sind.
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Geeignete
Substanzen, welche als die kompressible fluide Antisolvent-Substanz
verwendet werden können,
schließen
Stickstoff, Ethan, Ethylen, Kohlendioxid, Stickstoff(I)-oxid, Schwefelhexafluorid, Xenon
und Halogenkohlenstoffe wie Trifluormethan und Chlorfluormethane
z. B. Chlortrifluormethan ein. Jedoch ist Kohlendioxid bevorzugt,
unter anderem deshalb, weil es billig, nicht entflammbar, nicht
toxisch und unschädlich
für die
Umwelt (obwohl es vermutlich ein „Treibhaus"-Gas ist) ist und es ist im vorliegenden
Verfahren bevorzugt. Zum Beispiel kann Kohlendioxid bei einem Druck
von über
ca. 30 bar, z. B. 40 bar oder höher
verwendet werden. Die Substanz kann recycelt werden, so dass die
Umweltverschmutzung minimiert werden kann.
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Geeignete
Substanzen, welche als die überkritische
fluide Substanz verwendet werden können, sind jene, welche dem
Fachmann im Allgemeinen bekannt sind, z. B. Ethan, Ethylen, Kohlendioxid,
Stickstoff(I)-oxid, Schwefelhexafluorid, Xenon und Halogenkohlenstoffe
wie Trifluormethan und Chlorfluormethane z. B. Chlortrifluormethan,
wie vorstehend aufgelistet. Überkritisches
fluides Wasser kann auch bei einigen Verwendungen verwendet werden.
Jedoch ist Kohlendioxid wieder bevorzugt. Die überkritische fluide Substanz
kann gegebenenfalls einen oder mehrere Modifikator(en) einschließen, welche(r) die
intrinsischen Eigenschaften des überkritischen Fluids
bei oder etwa dem kritischen Punkt verändern kann/können. Geeignete
Modifikatoren sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen zum
Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol und Aceton ein, welche wenn
vorhanden bis zu 20% der überkritischen
fluiden Substanz ausmachen können.
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Geeignete
Bedingungen von Temperatur und Druck zum Erreichen eines en Zustandes
für solche
Materialien sind aus der Literatur bekannt, zum Beispiel im Falle
von Kohlendioxid aus Chemical Engineers Handbook von Perry. Typischerweise
liegen der Druck und die Temperatur der überkritischen fluiden Substanz
wahrscheinlich im Bereich von 1,01 Tc bis 4,0 Tc und 1,01 Pc bis
7,0 Pc. Zum Beispiel hat Kohlendioxid eine Tc von 31°C und einen
Pc von 74 bar und geeignete Bedingungen von Temperatur und Druck
zur Erzeugung eines überkritischen
fluiden Zustandes sind 35 bis 250°C
und ein Druck von 40 bis 300 bar, bevorzugt 40 bis 80°C und 50
bis 120 bar, typischerweise ca. 70°C und ca. 80 bar.
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Es
kann wünschenswert
sein, eine Arbeitstemperatur in der Leitung und den Einlässen zu
verwenden, welche unter dem Schmelzpunkt des Materials liegt und
welche zum Beispiel unter der Tc der kompressiblen fluiden Antisolvent-Substanz
sein kann. Es kann auch wünschenswert
sein, niedrigere Temperaturen zur Erhöhung der Dichte einer überkritischen
fluiden Substanz zu verwenden. Die Verwendung eines hohen Druckes,
um sicher zu stellen, dass sich die Substanz im überkritischen fluiden Zustand
befindet, kann auch wünschenswert
sein.
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Geeignete
organische Lösungsmittel
zum Lösen
des Materials schließen
C1-5-Alkyl-C1-5-alkanoatester wie
Ethylacetat, C1-5-Alkohole wie Methanol und
Di-C1-5-Alkylketone wie Aceton und Gemische davon,
wie ein Alkohol-Keton-Gemisch wie ein Methanol-Aceton-Gemisch, ein. Andere
organische Lösungsmittel,
z. B. wie sie in bekannten GAS-Verfahren verwendet werden, wie halogenierte
organische Lösungsmittel
können
auch verwendet werden. Das Lösungsmittel
kann als ein Zwei-Phasen-System (Flüssigkeit und Dampf) eingebracht
werden.
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Geeignete
Lösungskonzentrationen
für das Material
können
experimentell bestimmt werden, z. B. 1 bis 1000 g pro 1, z. B. 80
bis 200 g pro 1, typischerweise ca. 100 g pro 1. Typischerweise
kann das Lösungsmittel
mit dem Material gesättigt
oder nahezu gesättigt
sein, aber das erfindungsgemäße Verfahren
kann auch mit nicht gesättigten
und verdünnten
Lösungen
verwendet werden. Geeignete Konzentrationen des Materials in der
Lösung
und dem Gemisch, z. B. Lösungskonzentrationen,
können
experimentell bestimmt werden. Die Gegenwart von Lösungsmittel(n)
in einem überkritischen
Fluid wird das Lösungsmittelvermögen der überkritischen
Substanz verändern.
Gemische von Lösungsmitteln
haben den Vorteil, dass, wenn die Löslichkeit des Materials in
einer Komponente eines solchen Gemisches niedriger ist als in einer
anderen Komponente, der Sättigungsgrad
einer Lösung
des Materials in einem solchen Gemisch von Lösungsmitteln verändert werden
kann ohne die Gesamtkonzentration zu verändern, für welche es aufgrund von Verarbeitung
oder anderen Erwägungen
wünschenswert
sein kann, dass sie nicht verändert
wird. Ein Methanol-Aceton-Gemisch ist bevorzugt, da sowohl Aceton
als auch Methanol mit überkritischem
Kohlendioxid mischbar sind.
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Zum
Beispiel kann in einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform des Verfahrens und
in der Vorrichtung, mit welcher es durchgeführt werden kann, ein „T"- oder „Y"-Rohrsystem verwendet
werden, um die Lösung
des Materials und die kompressible fluide Antisolvent-Substanz,
z. B. die überkritische
fluide Substanz, miteinander in Kontakt zu bringen und um die Leitung
bereit zu stellen. Zum Beispiel ist das Material als ein Gelöstes im
organischen Lösungsmittel
wie vorstehend beschrieben gelöst,
und die Lösung
kann in ein Glied (der hier verwendete Ausdruck „Glied" betrifft jedweden der vertikalen Rohransätze oder
der Seitenarme einer „T"- oder „Y"-Figur) eines T-
oder Y-Rohrs in einem Temperatur geregelten Ofen dosiert werden.
In ein anderes Glied des Temperatur geregelten T- oder Y-Rohrs wird die kompressible
fluide Antisolvent-Substanz dosiert, bevorzugt in einem überkritischen
fluiden Zustand, wie kompressibles, bevorzugt überkritisches, Kohlendioxid.
In einer solchen Anordnung umfasst das dritte Glied des T- oder
Y-Rohrsystems die Leitung. Der Übergang
der Glieder kann ein einfacher „T"- oder „Y"-Übergang
oder eine Mischkammer sein, z. B. kann eine Vergrößerung des
Rohres an dem Übergang
bereitgestellt werden.
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Mindestens
im dritten Glied und am Übergang
der Glieder werden die Temperatur und der Druck derart aufrechterhalten,
dass die Substanz in einem kompressiblen fluiden Antisolvent-Zustand vorliegt;
in der bevorzugten Form des Verfahrens in einem überkritischen Zustand.
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Bevorzugt
bleibt die Substanz in einem überkritischen
fluiden Zustand über
die gesamte Länge der
Leitung, z. B. von dem Übergang
der Glieder bis zur Öffnung.
Zum Beispiel im Falle des bevorzugten Kohlendioxids sind die vorstehend
erwähnten
typischen ca. 70°C
und ca. 80 bar repräsentativ
für geeignete
Temperatur- und Druckbedingungen, um einen überkritischen fluiden Zustand
zu erreichen.
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Geeignete
Strömungsgeschwindigkeitsverhältnisse
der kompressiblen fluiden Antisolvent-Substanz, z. B. überkritische fluide Substanz:Lösung können experimentell
bestimmt werden. Ein Verhältnis
von überkritischer
fluider Substanz:Lösung,
z. B. Lösung,
von 50 oder weniger:1 ist bevorzugt, zum Beispiel im Bereich von
50:1 bis 10:1, zum Beispiel typischerweise etwa 30:1 bis 15:1. Am Übergang
der Glieder des T- oder Y-Rohrs treffen die zwei Ströme aufeinander
und ein Mischen beginnt. Ein Mischen kann auch stattfinden und/oder
sich fortsetzen, wie die Lösung
und die kompressible fluide Antisolvent-Substanz entlang dem dritten
Glied des T- oder Y-Rohrsystems fließen.
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In
dieser Ausführungsform
des Verfahrens und der Vorrichtung kann die Öffnung am stromabwärts liegenden
Ende der Leitung bereitgestellt werden; zum Beispiel, wenn die Leitung
ein Glied des vorstehend erwähnten
T- oder Y-Rohrs umfasst, kann die Öffnung am Ende des Gliedes
entfernt vom Übergang
der Glieder vorhanden sein.
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Einbringung von Additiven
und Modifikatoren
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In
einer weiteren Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens
können
ein oder mehrere Additiv(e) und/oder Modifikator(en) in das Gemisch aus
dem Material, dem Lösungsmittel
und der kompressiblen fluiden Antisolvent-Substanz eingebracht werden
und für
diesen Zweck kann die Vorrichtung mit Einbringungsvorrichtungen
zur Einbringung eines/von solchen Additiv(s/en) und/oder Modifikator(s/en)
bereitgestellt werden. Ein oder mehrere solche Additive können Flüssigkeiten
oder Feststoffe oder Gemische davon sein. Zum Beispiel kann das Additiv,
insbesondere ein festes Additiv, als eine Dispersion (wie vorstehend
definiert) in ein geeignetes Trägermedium,
typischerweise in eine Flüssigkeit oder
ein Gas, eingebracht werden. Wenn ein oder mehrere solche(s) Additiv(e)
ein Feststoff oder eine Flüssigkeit
ist/sind, kann die Wirkung der Einbringung des Additivs eine Coformulierung
des Materials und des Additivs sein und das Produkt dieser Ausführungsform
des Verfahrens kann ein Gemisch des Gelösten und des Additivs sein.
Die Menge und Anteile des Additivs relativ zu dem Material können vorteilhafterweise
genau dosiert werden.
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Ein
oder mehrere solche Additive können
bei unterschiedlichen Punkten in das erfindungsgemäße Verfahren
und die Vorrichtung, in welcher es durchgeführt wird, eingebracht werden.
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Zum
Beispiel kann das Additiv, z. B. ein festes Additiv, als eine Dispersion
(wie vorstehend definiert) in einem geeigneten Trägermedium
in den Zufuhrstrom der Lösung
aus dem Material und/oder der kompressiblen fluiden Antisolvent-Substanz
eingebracht werden und die Vorrichtung kann mit geeigneten Einbringungsvorrichtungen
für diesen
Zweck bereitgestellt werden. Zusätzlich
oder alternativ kann das Additiv, einschließlich seines Trägermediums wenn
verwendet, mit einem oder beiden der Zufuhrströme zum Beispiel durch Lösen oder
Suspendieren des Additivs in der Lösung des Materials vor dessen Zufuhr
gemischt werden.
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Zusätzlich oder
alternativ kann/können
das eine oder mehrere Additiv(e) getrennt in den Bereich eingebracht
werden, in dem sich die Ströme
mischen, und die Vorrichtung kann mit geeigneten Zufuhrvorrichtungen
für diesem
Zweck bereitgestellt werden.
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Zusätzlich oder
alternativ kann ein solches Additiv, z. B. ein festes Additiv zusammen
mit seinem Trägermedium
wenn verwendet, in das Gemisch aus der Lösung und der kompressiblen
fluiden Antisolvent-Substanz in dem Bereich eingebracht werden, in
dem die Ströme
der Lösung
und der kompressiblen fluiden Antisolvent-Substanz über geeignete
Einbringungsvorrichtungen in der Vorrichtung miteinander in Kontakt
kommen. Zum Beispiel kann die Einbringungsvorrichtung für das Additiv
in dem Bereich, in dem die Ströme
der Lösung
und der kompressiblen fluiden Antisolvent-Substanz miteinander in
Kontakt kommen, eine „X"-Rohranordnung umfassen,
wobei die jeweiligen Ströme
der Lösung
des Materials und der kompressiblen fluiden Antisolvent-Substanz
zum Beispiel über
zwei einzelne Glieder der „X"-Rohranordnung eingebracht
werden, wobei das Additiv, einschließlich seines Trägermediums
wenn verwendet, in den Strom über
ein drittes Glied des „X"-Rohrs eingebracht
werden kann und das vierte Glied des „X"-Rohrsystems die Leitung umfassen kann.
Bei dieser Anordnung kann die Öffnung
am Ende des vierten Gliedes entfernt vom Übergang der Glieder vorhanden
sein.
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Zusätzlich oder
alternativ kann/können
ein solche(s) Additiv(e), einschließlich seines/ihres Trägermediums
wenn verwendet, in das Gemisch aus der Lösung und der kompressiblen
fluiden Antisolvent-Substanz in der Leitung zwischen dem Bereich, in
dem die Lösung
und die kompressible fluide Antisolvent-Substanz aufeinandertreffen,
und der Öffnung über eine
geeignete Einbringungsvorrichtung in der Vorrichtung, welche zum
Einführen
des Additivs in der Leitung lokalisiert ist, eingebracht werden.
Zum Beispiel kann die Einbringungsvorrichtung für das Additiv und sein Trägermedium,
wenn verwendet, in der Leitung eine weitere „T"- oder „Y"-Rohranordnung umfassen, welche stromabwärts liegend
von dem Punkt lokalisiert ist, in dem die Lösung und die kompressible fluide
Antisolvent-Substanz
aufeinandertreffen. Zum Beispiel kann die Leitung zwei Glieder eines
solchen „T"- oder „Y"-Rohrs umfassen, welche entlang das
Gemisch aus der Lösung
und der kompressiblen fluiden Antisolvent-Substanz fließt, und
das Additiv und jedweder fluide Träger wenn verwendet kann in
den Strom über
das dritte Glied des „T"- oder „Y"-Rohrs eingebracht
werden.
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Das
Additiv, einschließlich
seines Trägermediums
wenn verwendet, kann in das Gemisch an dem Punkt unterhalb dem Teil
des Verfahrens und der Vorrichtung eingebracht werden, in dem sich
die kompressible fluide Antisolvent-Substanz ausdehnt, z. B. in
dem eine überkritische
fluide Substanz in einen gasförmigen
Zustand übergeht
und sich das Material als ein Feststoff abtrennt.
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Ein
solches Additiv kann ein Exzipient, wie es in der pharmazeutischen
Technologie verstanden wird, sein. Ein Exzipient kann zum Beispiel
ein Trägermaterial,
einen Füllstoff
oder ein Matrix bildendes Material wie inerte anorganische Materialien
wie Kieselsäure,
Cellulose und Cellulose-Derivate wie Hydroxypropylmethylcellulose,
Polysaccharide wie Zucker, z. B. Mannitol, oberflächenaktive
Mittel (einige oberflächenaktive
Mittel sind Flüssigkeiten)
und andere Oberflächen-modifizierende
Mittel wie Natriumlaurylsulfat umfassen. Ein Exzipient kann auch
ein Beschichtungsmaterial umfassen, welches Teilchen des Materials überzieht.
Wenn die Lösung
zum Beispiel feste Teilchen des Materials enthält, können diese mit einem gelösten Exzipienten überzogen
werden, wie dieser aus der Lösung
kommt, z. B. über
Expansion des Gemisches im stromabwärts liegenden Bereich.
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Das
Trägermedium
kann zum Beispiel ein Lösungsmittel
oder eine Suspensionssubstanz, wie eine organische Flüssigkeit,
sein. Das Trägermedium kann
ein wässriges
Fluid zum Beispiel Wasser selbst oder Wasser als ein Gemisch mit
einer organischen Flüssigkeit
sein. Ein solches wässriges
Fluid kann die vorteilhafte Wirkung einer Stimulierung der Bildung von
Teilchen des Lösungsmittelmaterials
aus dem Gemisch mit Hilfe eines Antisolvent-Effekts aufweisen und
kann zum Beispiel ein gutes Lösungsmittel für einen
gelösten
Exzipienten sein.
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Wenn
ein fluides Trägermedium
verwendet wird, kann die Zusammensetzung aus dem Gemisch des Trägers und
dem Additiv experimentell bestimmt werden, so dass jedwede besondere
Anforderung erfüllt
wird, zum Beispiel die Bereitstellung eines gewünschten Anteils des Exzipienten
im Gemisch mit dem Gelösten.
Der Anteil des Materials in Bezug auf den Exzipienten kann über große Bereiche
abhängig von
der Natur des Materials und des Exzipienten variieren, zum Beispiel
kann nur ein kleiner Anteil eines grenzflächenaktiven Mittels benötigt werden,
aber ein Matrix bildender Exzipient kann die Masse einer Coformulierung
mit einem Material umfassen. Im Falle von Plazeboformulierungen
kann das Produkt zu 100% Exzipienten wie einen Füllstoff oder einen Matrix bildenden
Exzipienten aufweisen. Zum Beispiel kann der Exzipient in einem
Verhältnis
von Exzipient:Material von 0,01 bis 100:1 eingebracht werden. Die
Konzentration an Additiv, z. B. an Exzipient in jedwedem Trägermedium,
kann experimentell bestimmt werden, so dass sie für besondere
Zwecke geeignet ist.
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Modifikatoren,
welche Flüssigkeiten
oder Gase sind, können
zur Einstellung des Lösungsmittelvermögens des
Lösungsmittels,
der kompressiblen fluiden Antisolvent-Substanz oder des Gemisches
davon verwendet werden und können
zusätzlich
oder alternativ an den vorstehend erwähnten Punkten in das Verfahren
und die Vorrichtung eingebracht werden, in denen Additive eingebracht
werden können.
Wie vorstehend erwähnt,
schließen
geeignete Modifikatoren Methanol, Ethanol, Isopropanol und Aceton
ein.
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Man
nimmt an, dass das vorstehend beschriebene Verfahren und die Vorrichtung
zur Durchführung
des Verfahrens, wobei ein Gemisch aus einem Material und dem Additiv
durch Einbringen des Additivs, typischerweise als eine Suspension
oder Lösung
in einem fluiden Trägermedium,
in einen Strom hergestellt wird, welcher das Material und eine kompressible
fluide Antisolvent-Substanz, insbesondere eine überkritische fluide Substanz,
typischerweise in der Gegenwart eines Lösungsmittels für das Material,
unter Bedingungen umfasst, bei welchen die Substanz in einem kompressiblen
fluiden Antisolvent-, z. B. überkritischen
fluiden, Zustand vorliegt und dann veranlasst wird, dass der gemischte
Strom in einen stromabwärts
liegenden Bereich fließt,
wo sich die kompressible fluide Antisolvent-Substanz ausdehnt, neu
sind und eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform darstellen.
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Druck- und Temperaturregelung
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Der
Druck und die Temperatur des Gemisches der Komponenten in dem erfindungsgemäßen Verfahren
können
durch verschiedene Techniken in dem Verfahren und der Vorrichtung
zur Durchführung der
Erfindung geregelt werden.
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Bei
einer Technik werden der Druck und die Temperatur des Gemisches,
ob ein Additiv eingebracht ist oder nicht, in der Leitung mit Hilfe
der Abmessungen der Leitung derart beibehalten, dass ein Gegendruck
in einem Teil oder der gesamten Leitung zwischen dem Bereich, in
dem die Ströme
aufeinandertreffen, und der Öffnung
erzeugt wird. Die Länge einer
solchen Leitung ist derart, dass die Verweilzeit des Gemisches in
der Leitung derart ist, dass die Teilchenbildung in der Leitung
stattfindet. Zum Beispiel kann die Leitung ein Rohr mit einer wesentlich
größeren Länge als
seine Bohrung sein.
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Zum
Beispiel können
Leitungslängen
von 0,1 cm bis 5000 cm, bevorzugt von 1 bis 100 cm, mit Innenbohrungen
von 0,01 bis 1 mm unter Verwendung der vorstehend hier in Bezug
auf das erfindungsgemäße Verfahren
erwähnten
Strömungsbedingungen zum
Beibehalten eines solchen Gegendrucks geeignet sein, aber andere
geeignete Abmessungen, z. B. bei einer Maßstabsvergrößerung des Verfahrens in den
Herstellungsmaßstab,
können
experimentell bestimmt werden. Solche Abmessungen können natürlich maßstäblich vergrößert werden
oder es können mehrere
solche Leitungen parallel verwendet werden, um ein Verfahren im
Industriemaßstab
bereit zu stellen.
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Bei
einer anderen Technik kann ein unter Druck stehendes Gas in den
Strom des Gemisches zwischen dem Bereich, in dem die Ströme aufeinandertreffen,
und der Öffnung,
d. h. in die Leitung, eingebracht werden, und die Vorrichtung kann
mit einer geeigneten Einbringungsvorrichtung für unter Druck stehendes Gas
bereitgestellt werden, um dies durchzuführen. Bei dieser Technik kann
die Leitung wieder ein Rohr mit einer wesentlich größeren Länge als
seine Bohrung sein. Die Einbringung des unter Druck stehenden Gases
kann unterstützend
sein, dass der Druck und die Temperatur des Gemisches in der Leitung
derart sind, dass die kompressible fluide Antisolvent-Substanz in
einem überkritischen
fluiden Zustand bleibt, wobei der Bedarf für eine Gegendruckregelungseinrichtung
vermieden wird, welche dazu neigen kann, blockiert zu werden, was
die Verwendung einer mechanisch vereinfachten Vorrichtung ermöglicht.
Zusätzlich
kann das unter Druck stehende Gas unterstützend sein, die Leitung und/oder
die Öffnung
frei von Blockaden zu halten und es kann unterstützend sein, das Lösungsmittel
von den gebildeten Teilchen abzuziehen.
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Wie
vorstehend erwähnt
kann der Druck des eingebrachten unter Druck stehenden Gases einen Gegendruck
und eine Temperatur in diesem Teil der Leitung erzeugen, um die
kompressible fluide Antisolvent-Substanz in einem überkritischen
Zustand beizubehalten, insbesondere zwischen dem Punkt, in dem sich
die Ströme
vereinigen, und dem Punkt, in dem das unter Druck stehende Gas eingebracht
wird.
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Die
Einbringungsvorrichtung für
das unter Druck stehende Gas kann eine Vorrichtung zur direkten
Einbringung des unter Druck stehenden Gases in die Leitung umfassen.
Dies kann zum Beispiel einen Seiteneinlass in die Leitung, durch
welchen das unter Druck stehende Gas in die Leitung eingebracht
werden kann, umfassen.
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Zum
Beispiel kann die Leitung selbst in der Form eines „T"- oder „Y"-Rohrs sein, wobei
die Leitung zwei Glieder des T- oder Y-Rohrs umfasst und der Seiteneinlass
das dritte Glied des T- oder Y-Rohrsystems umfasst. Der Einlass
kann irgendwo zwischen dem Punkt, in dem die Ströme der Lösung und der kompressiblen
fluiden Antisolvent-Substanz wie ein überkritisches Fluid aufeinandertreffen,
und der Öffnung,
z. B. irgendwo entlang der Länge
der Leitung, positioniert sein, aber es kann bevorzugt sein, den
Seiteneinlass nahe der Öffnung
zu positionieren, z. B. innerhalb 30% des Abstandes von der Öffnung zu
dem Punkt, wo die Ströme
aufeinandertreffen oder in dem das Additiv eingebracht wird. Durch
Einbringen des unter Druck stehenden Gases an dieser Position oberhalb
der Öffnung
ist es möglich,
sicher zu stellen, dass das unter Druck stehende Gas einen Gegendruck
oberhalb der Öffnung
erzeugt, wobei es ermöglicht
wird, dass das Gemisch in der Leitung oberhalb des Punktes, in dem
das unter Druck stehende Gas eingebracht wird, bei einem geeigneten Druck
vorliegt, zum Beispiel derart, dass die Substanz in einem überkritischen
fluiden Zustand vorliegt. Es ist bevorzugt, das unter Druck stehende
Gas unterhalb des Punktes in der Leitung, in dem die Teilchenbildung
stattfindet, einzubringen, um so zum Beispiel sicher zu stellen,
dass die Teilchenbildung in einer überkritischen fluiden Umgebung
stattfindet. Dieser Punkt kann experimentell bestimmt werden.
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Jedwedes
unter Druck stehende Gas kann verwendet werden, welches unter praktischen
Gesichtspunkten relativ zum Material, zum Lösungsmittel, zu der kompressiblen
fluiden Antisolvent-Substanz und zu den Additiven, wenn verwendet,
inert ist. Zum Beispiel schließen
geeignete Gase Stickstoff, Luft oder Kohlendioxid ein. Typischerweise kann
das eingebrachte Gas bei einem Druck von zum Beispiel 50 bis 100
bar, zum Beispiel ca. 100 bar, vorliegen. Das unter Druck stehende
Gas kann auf eine geeignete Temperatur vorgewärmt werden, z. B. auf im Wesentlichen
die gleiche Temperatur wie sie das Gemisch in der Leitung vor der
Einbringung in die gemischten Ströme aufweist, um die Wahrscheinlichkeit einer
Kühlung
des gemischten Stroms zu verringern.
-
Bei
einer anderen Regelungstechnik, wobei das fluide Gemisch der gebildeten
Komponenten in jedweder Stufe des vorstehend beschriebenen Verfahrens
entlang der Leitung in der Richtung von einem stromaufwärts vorhandenen
hohen Druck zu einem stromabwärts
vorhandenen niedrigen Druck fließt, ist der Strom des Gemisches
in der Leitung zwischen einer stromaufwärts liegenden Hochdruckzone
und einer stromabwärts
liegenden Niederdruckzone begrenzt und ein Strömungsregelungsfluid wird oberhalb
der Begrenzung in die Leitung eingebracht, wobei der Druck des Strömungsregelungsfluids gleich
oder größer als
der Druck des strömenden
Fluids oberhalb der Begrenzung ist.
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Geeigneterweise
kann die Vorrichtung eine Begrenzung in der Leitung einschließen und
kann für eine
Einbringung eines solchen Strömungsregelungsfluids
in die Leitung auf der stromaufwärts
liegenden Seite der Begrenzung bereitgestellt werden.
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Diese
Technik bei dem Verfahren und der Vorrichtung kann eine Regelung
des Druckes in dem strömenden
Fluid entweder unterhalb oder oberhalb der Begrenzung zwischen zwei
Zonen bei unterschiedlichen Drucken ermöglichen. Diese Art der Regelung
kann weniger empfindlich für
Verschmutzung sein und kann ein Mittel zur Verhinderung von Kondensation
oder Verfestigung eines expandierenden strömenden Fluids bereitstellen.
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Die
Begrenzung kann jedwede Verengung der Leitung sein, zum Beispiel
kann die Begrenzung eine Öffnung
oder ein Ventil oder ein Stück
der Leitung sein, welches enger ist als ein stromaufwärts liegendes
Stück der
Leitung. Damit die Strömungsgeschwindigkeit
regulierbar ist, sollte die Querschnittsfläche der Leitung an der Begrenzung
gleich oder größer sein,
als beim maximalen Strom des strömenden
Fluids zwischen den Teilen der Leitung oberhalb und unterhalb der
Begrenzung für
den gegebenen Druckunterschied zwischen diesen Teilen erforderlich
ist.
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Die
Begrenzung kann an jedweder Position in der Leitung platziert sein,
zum Beispiel an einem Punkt entlang der Leitung, entlang welcher
das Fluidgemisch fließt,
oder an einem Punkt, in dem die Leitung und ein Expansionsbehälter aneinanderstoßen. Zum
Beispiel kann die Öffnung
oberhalb, geeigneterweise direkt oberhalb der Öffnung bei dem Verfahren und
Vorrichtung der Erfindung lokalisiert sein, z. B. an dem Punkt,
in dem die Öffnung
und der stromabwärts liegende
Bereich aneinanderstoßen.
Durch diese Vorrichtung kann der Druck oberhalb der Öffnung und
der Strom durch die Öffnung
geregelt werden.
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Das
Verhältnis
zwischen der Strömungsgeschwindigkeit,
welche geregelt wird, der Strömungsgeschwindigkeit
des Regelungsfluids und der Querschnittsfläche der Begrenzung kann unter
Verwendung von technischen Berechnungen bestimmt werden.
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Das
Strömungsregelungsfluid
kann auch ein Gas oder eine Flüssigkeit
sein. Das Strömungsregelungsfluid
kann zum Beispiel die gleiche Substanz wie die kompressible fluide
Antisolvent-Substanz sein. Das Strömungsregelungsfluid kann zum
Beispiel das vorstehend erwähnte
unter Druck stehende Gas umfassen und die Einbringung dieses unter Druck
stehenden Gases kann zur Regelung des Systems verwendet werden.
-
Das
Strömungsregelungsfluid
wird in den Strom des strömenden
Fluids oberhalb der Begrenzung eingebracht und kann zum Beispiel
in die Leitung mit Hilfe von einem oder mehreren Seiteneinlässen eingebracht
werden. Das Strömungsregelungsfluid
kann direkt, oder in einem kleinen Abstand, oberhalb der Begrenzung
eingebracht werden.
-
Der
Druck des Strömungsregelungsfluids
vor dem Mischen mit dem Gemisch der Komponenten in der Leitung sollte
mindestens gleich dem maximalen Druck des strömenden Fluids direkt oberhalb
der Begrenzung sein, um sicher zu stellen, dass das Strömungsregelungsfluid
in das strömende
Fluid fließt und
dass zum Beispiel das strömende
Fluid nicht unerwünschterweise
in einen Seiteneinlass eintritt. Durch Variieren der Strömungsgeschwindigkeit
des Strömungsregelungsfluids
kann der Druck oberhalb der Begrenzung unabhängig von der Strömungsgeschwindigkeit
des strömenden
Fluids geregelt werden. Zum Beispiel wenn die Strömungsgeschwindigkeit
des Strömungsregelungsfluids
null ist, kann die Strömungsgeschwindigkeit
des strömenden
Fluids maximal sein.
-
Wenn
die Strömungsgeschwindigkeit
des Strömungsregelungsfluids
am höchsten
ist, ist die Stömungsgeschwindigkeit
des strömenden
Fluids nahe null und hängt
vom Druck des Strömungsregelungsfluids
vor dem Mischen ab. In einer solchen Situation kann die Begrenzung
dem Strom des Strömungsregelungsfluids
entgegenstehen und dabei einen Gegendruck oberhalb der Begrenzung
erzeugen, um den Strom des strömenden
Fluids zurückzuhalten.
Wenn der Druck des Strömungsregelungsfluids über dem
Druck des strömenden
Fluids oberhalb der Begrenzung liegt, wird das Strömungsregelungsfluid
als eine Druckschleuse zwischen einer Hochdruckzone oberhalb der
Begrenzung und einer Niederdruckzone unterhalb der Begrenzung wirken. Wenn
der Druck des Strömungsregelungsfluids gleich
dem Druck in der Zone oberhalb der Begrenzung ist, findet keine
Strömung
des strömenden
Fluids statt. Vorteilhafterweise jedoch ist eine solche Anordnung
in der Lage einen Druckausgleich der Hochdruckzone herbeizuführen. Wenn
der Druck des Strömungsregelungsfluids
etwas unter dem Druck in der Zone oberhalb der Begrenzung des Strömungsregelungsfluids
liegt, findet eine Entlüftungsströmung des strömenden Fluids
von der Hochdruckzone zur Niederdruckzone statt.
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Eine
Diffusionsströmung
kann von der Hochdruckzone zur Niederdruckzone stattfinden. Die
Vorrichtung und das erfindungsgemäße Verfahren können so
angeordnet werden, dass eine Diffusionsströmung minimiert wird.
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Der
Druck und die Strömungsgeschwindigkeiten
des jeweiligen strömenden
Fluids und des Strömungsregelungsfluids
können
unter Verwendung von auf dem Fachgebiet der Strömungsregelung herkömmlicher
Ausrüstung,
z. B. Druck- und Strömungssensoren,
Ventilen usw., geregelt werden. Zur Regelung des Druckes eines strömenden Fluids in
einer Hochdruckzone oberhalb der Begrenzung kann unabhängig von
der Strömungsgeschwindigkeit des
Fluids zum Beispiel der folgende Regelungsmechanismus verwendet
werden.
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Ein
Drucksensor kann in der Hochdruckzone oberhalb des Punktes, in dem
das Strömungsregelungsfluid
in das strömende
Fluid eingebracht wird, platziert werden. Das Signal dieses Sensors
wird zur Regelung der Strömungsgeschwindigkeit
des Strömungsregelungsfluids
verwendet, z. B. unter Verwendung von Regelungssystemen, welche
für den Fachmann
offensichtlich sind. Verschiedene Typen von Regelungssystemen können zur
Regelung der Strömungsgeschwindigkeit
des Strömungsregelungsfluids
verwendet werden, wie ein betätigtes Ventil
oder eine regelbare Pumpe. Alternative Regelungssysteme werden für den Fachmann
offensichtlich sein.
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Nachteilige
Kondensation oder Verfestigung des strömenden Fluidstroms kann wegen
der Kühlwirkung
der Expansion stattfinden. Folglich kann es notwendig sein, um eine
Kondensation oder Verfestigung zu verhindern, dass Wärme auf
ein expandierendes Fluid übertragen
wird. Direktes Mischen des expandierenden Fluids mit einem Wärmetransportmittel
ist der schnellste Weg, um dies zu erreichen. Zum Beispiel kann
beim erfindungsgemäßen Verfahren
ein Wärmetransportfluid
in das entlang der Leitung fließende
Gemisch eingebracht werden. In der vorliegenden Erfindung kann das
Strömungsregelungsfluid
selbst ein Wärmetransportmittel
sein und seine Temperatur kann gewählt oder geregelt werden, um
eine Kondensation oder Verfestigung zu verhindern. Wenn Kohlendioxid
bei 70°C
und 150 bar adiabatisch expandiert, dann wird als ein Beispiel flüssiges Kohlendioxid
oder Trockeneis bei Drucken unter 73 bar gebildet. Durch Zugabe
von überschüssigem Stickstoff,
Luft oder Kohlendioxid einer Temperatur von deutlich über 70°C ist eine
Expansion auf Atmosphärendruck
ohne die Bildung von Trockeneis möglich.
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Zum
Beispiel kann das Strömungsregelungsfluid
vor der Einbringung in die Strömung
des strömenden
Fluids vorgewärmt
werden. Eine geeignete Temperatur, auf welche das Strömungsregelungsfluid
vorgewärmt
werden kann, kann durch Beobachten des strömenden Fluids, z. B. des Vorhandenseins
von Kondensation oder Verfestigung, unterhalb der Begrenzung bestimmt
werden.
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Die
vorstehenden Regelungstechniken können zusammen oder getrennt
verwendet werden.
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Solche
Parameter des erfindungsgemäßen Verfahrens
und der Vorrichtung, in welcher es durchgeführt wird, wie die Zufuhrstrombedingungen
der Lösung,
der kompressiblen fluiden Antisolvent-Substanz, des Additivs und
des Fluids und des Strömungsregelungsfluids,
zum Beispiel in die jeweiligen Glieder der „T"-, „Y"- oder „X"-Rohranordnungen, die Länge und/oder
die Bohrung der Leitung, die Abmessungen der Öffnung, die Position in der
Leitung, bei welcher das Additiv (wenn verwendet) oder das unter Druck
stehende Gas (wenn verwendet) eingebracht wird, und der Druck, bei
welchem das Gas eingebracht wird, werden gewählt, um einen Gegendruck in
der Leitung zwischen dem Punkt, in dem sich die Ströme der Lösung und
der überkritischen
fluiden Substanz mischen, und der Öffnung zu ergeben, welcher
sicherstellt, dass bei der Temperatur in der Leitung die Substanz
bei oder nahe dem überkritischen Zustand
vorliegt. Zum Beispiel im Falle des bevorzugten Kohlendioxids ist
bei den vorstehend erwähnten
typischen ca. 70°C
ein Gegendruck von ca. 80 bar geeignet. Die Zufuhrbedingungen, z.
B. Zufuhrdruck und Zufuhrrate des weiteren Fluids und/oder des unter
Druck stehenden Gases, werden relativ einfach geregelt und stellen
ein praktisches Mittel, durch welches der Gegendruck in der Leitung
einfach abgestimmt werden kann, bereit, zum Beispiel um die Substanz
in der Leitung in dem bevorzugten überkritischen Zustand zu halten.
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Öffnung und stromabwärts liegender
Bereich
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Die Öffnung kann
das offene Ende eines Rohrs mit enger Bohrung, z. B. eine Kapillare,
z. B. das offene Ende einer Leitung mit enger Bohrung umfassen.
Alternativ kann die Öffnung
getrennt am Ende der Leitung bereitgestellt werden, z. B. als ein oder
mehrere lasergebohrte Löcher.
Die Öffnung kann
einen Teil eines Sprühkopfes,
einschließlich Mehrfachöffnungen,
oder ein für
teilchenförmige Feststoffe
tolerantes Ventil umfassen.
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Unterhalb
der Öffnung
befindet sich ein stromabwärts
liegender Bereich, in welchem die Druck- und Temperaturbedingungen
derart sind, dass sich die kompressible fluide Antisolvent-Substanz ausdehnt
und, wenn sie ein überkritisches
Fluid ist, sie in einen gasförmigen
Zustand expandiert und das Lösungsmittel
von dem Material entfernt wird, um Teilchen zu erhalten. Geeignete
Bedingungen für Temperatur
und Druck für
jedwede besondere Verwendung können
experimentell bestimmt werden, aber für die überkritischen fluiden Substanzen
und Lösungsmittel,
auf welche hier Bezug genommen wird, kann typischerweise im stromabwärts liegenden
Bereich der Druck bei 1 bis 20 bar, bevorzugt zum Beispiel bei etwa
atmosphärischem
Druck, liegen und die Temperatur kann 0 bis 50°C, zum Beispiel etwa Umgebungstemperatur,
sein. Die Öffnung kann
sich direkt in den stromabwärts
liegenden Bereich eröffnen.
Es kann wünschenswert
sein, die Umgebung des stromabwärts
liegenden Bereichs derart zu erwärmen,
dass Restlösungsmittel
durch einen Überschuss
der Substanz in einem gasförmigen
Zustand aus dem Produkt entfernt wird. In der Vorrichtung zur Durchführung der
Erfindung umfasst der stromabwärts
liegende Bereich eine Expansionskammer.
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Im
erfindungsgemäßen Verfahren
ist es auch wünschenswert
für das
Sammeln der Teilchen, welche gebildet werden, zu sorgen und die
Vorrichtung, in welcher das Verfahren durchgeführt wird, kann mit einem stromabwärts liegenden
Bereich zum Sammeln der Teilchen bereitgestellt werden. Die Vorrichtung
kaum zum Beispiel eine Vorrichtung zum Sammeln der Teilchen enthalten,
z. B. einen Zyklon zur Trennung der Teilchen von dem expandierten
Gasstrom und/oder einen Filter zum Zurückhalten der Teilchen. Das
Gemisch, welches aus der Öffnung austritt,
enthält
feine Teilchen, welche in dem stromabwärts liegenden Bereich gesammelt
werden. Zum Beispiel kann ein Auslass aus der Expansions-/Sammelkammer,
entlang welchem der gasförmige
Auslass aus der Sammelkammer fließen kann, zu einem solchen
Filter und/oder Zyklon, durch welche das teilchenförmige Produkt
gesammelt wird, führen.
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Für einige
Verwendungen, insbesondere wenn das an der Öffnung auftretende Gemisch
Wasser enthält,
z. B. wenn wie vorstehend erwähnt
ein wässriges
Trägermedium
zur Einbringung eines Additivs verwendet wurde, kann es wünschenswert sein,
eine Trocknungsvorrichtung im stromabwärts liegenden Bereich bereit
zu stellen, um Lösungsmittel
und insbesondere Wasser von dem Produkt zu entfernen. Geeigneterweise
kann die Trocknungsvorrichtung die Teilchen in dem stromabwärts liegenden Bereich
in einem Strom von, bevorzugt erwärmtem, Gas mitführen, welches
zum Beispiel ein inertes Gas oder Luft sein kann. Demgemäß können in
dem erfindungsgemäßen Verfahren
Materialien, welche in einem wässrigen
Träger
getragen werden, getrocknet werden und Wasser kann entfernt werden
und die Vorrichtung der Erfindung kann eine Trocknungsvorrichtung
für diesen
Zweck enthalten. In der Vorrichtung der Erfindung kann für diesen
Zweck ein Sprühtrockner
eines im Allgemeinen bekannten Typs verwendet werden und die Leitung
kann als die Zufuhrbeschickungsleitung eines solchen Sprühtrockners
verwendet werden. Zum Beispiel kann der Sprühkopf des Sprühtrockners
die Öffnung
umfassen oder die Öffnung
kann als der Sprühkopf
eines ansonsten herkömmlichen
Sprühtrockners
verwendet werden. In einem solchen Aufbau wird eine Vorrichtung
zur Einbringung eines Stroms von erwärmtem Gas, z. B. von Luft um
die Öffnung,
wobei es um die Öffnung
fließt,
die in dem Verfahren gebildeten Teilchen mitführt und trocknet, bereitgestellt.
Der Strom aus Gas, z. B. Luft, kann den Strom von Teilchen in die
stromabwärts
liegende Expansionskammer ziehen.
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Zum
Beispiel kann die Öffnung
einen Sprühkopf
am oberen Teil einer Expansionskammer umfassen und der Sprühkopf und/oder
der obere Teil der Kammer können
durch eine geeignete Erwärmungsvorrichtung
erwärmt
werden. Luft kann durch die Erwärmungsvorrichtung
und um den Sprühkopf
gezogen werden, wobei sie die in dem Verfahren gebildeten Teilchen
mitführt.
Die Luft-Teilchen-Suspension kann durch die Expansionskammer, wo
sie trocknet, und in eine Zyklon-Trennvorrichtung gezogen werden.
Zum Beispiel kann der Auslassstrom aus der stromabwärts liegenden
Expansionskammer zu einer Sprühtrockner/Sammelvorrichtung,
wie einem BuchiTM-Sprühtrockner, welcher sowohl einen
Zyklon als auch einen Filter wie einen „HEPA"-(High Efficiency Particulate Air)-Filter
enthält,
führen.
Die festen Teilchen können
in dem Zyklon abgetrennt und gesammelt werden, während die Luft und die aus
der Expansion resultierenden Gase über den HEPA-Filter abgeführt werden.
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Die
Teile der Vorrichtung der Erfindung, welche mit der Dispersion,
dem kompressiblen fluiden Lösungsmittel,
dem Additiv, dem Träger,
dem verdichteten Gas usw. in Kontakt kommen, z. B. die „T"-, „Y"- oder „X"-Rohranordnung der
Vorrichtung, können
aus inertem Metall wie Edelstahl oder einem anderen inerten Material
gebaut werden. Zum Beispiel kann das T-, Y- oder X-Rohr Stahlrohrleitungen
mit enger Bohrung umfassen. Es ist wünschenswert, solche Rohrleitungen
mit einer Bohrung zu verwenden, welche so weit ist, dass sie praktikabel
ist, um ein Blockieren zu verringern. Man fand, dass Rohrleitungen
mit Bohrungen von 0,1 bis 1,00 mm geeignet sind, aber für ein Verfahren
im Industriemaßstab
können
eindeutig Rohrleitungen mit größerer Bohrung verwendet
werden und/oder es können
mehr als eine der vorstehend beschriebenen Vorrichtungen parallel verwendet
werden.
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Die
Vorrichtung kann auch eine Vorrichtung zum Rückgewinnen des Lösungsmittels
und/oder der kompressiblen fluiden Lösungsmittelsubstanz, z. B. des
Kohlendioxids, und gegebenenfalls Recyceln von diesen einschließen. Die
Vorrichtung kann mehr als einen solchen stromabwärts liegenden Bereich umfassen,
wobei der im Wesentlichen kontinuierliche Betrieb der Vorrichtung
durch Schalten von einem stromabwärts liegenden Bereich zu einem
anderen, z. B. über
eine Ventilanordnung an der Leitung, ermöglicht wird. Der stromabwärts liegende
Bereich kann eine geschlossene Kammer sein, was es einfach macht,
sterile Bedingungen aufrecht zu erhalten, und das Risiko von Umweltverschmutzung
und Verunreinigung der Produktteilchen mit der Atmosphäre oder
Feuchtigkeit verringert.
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Geeigneterweise
kann das Material, welches in dem Verfahren und der Vorrichtung
der Erfindung verarbeitet wird, ein pharmazeutisches Material sein und
das Verfahren und die Vorrichtung dieser Erfindung können zur
Isolierung von solchen Materialien als feine Teilchen einer wünschenswert
kleinen Größe, z. B.
von etwa 1 bis 20 Mikron, verwendet werden.
-
Die
Erfindung wird nun über
den Weg des nicht-einschränkenden
Beispiels nur mit Bezug auf die 1, 2 und 3 der
angefügten
Zeichnungen, welche schematisch Vorrichtungen dieser Erfindung zeigen,
und 4, welche eine Regelungstechnik unter Verwendung
eines Strömungsregelungsfluids
zeigt, beschrieben.
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Beispiel 1
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Bezugnehmend
auf 1 wird eine Vorrichtung zur Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens
offenbart.
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Ein
Material, welches eine organische antibiotische Carbapenem-Verbindung
ist, wird zusammen mit 1% w/w oberflächenaktivem Mittel Docusat-Natrium
in Ethylacetat in einer Lösungskonzentration
von 10 mg/ml gelöst
und diese Lösung
wird bei einer Strömungsgeschwindigkeit
von 1 ml/min über
eine Pumpe (nicht gezeigt) durch ein Dosierungsventil 10 in
ein Glied 11 eines T-Rohrs in einem Temperatur geregelten
Ofen 12 dosiert.
-
Kohlendioxid
wird in ein anderes Glied 13 des Temperatur geregelten
T-Rohrs über
ein Dosierungsventil 14 dosiert. Dieses Kohlendioxid wird
aus einer Hochdruckquelle des Gases (nicht gezeigt) erhalten. Vorrichtungen
zur Bereitstellung von Kohlendioxid in einer geeigneten Weise aus
einer solchen Quelle zur Verwendung in einem überkritischen fluiden Verfahren
sind auf dem Fachgebiet bekannt. In den Gliedern 11 und 13 und
am Übergang 15 der Glieder 11 und 13 werden
die Temperatur und der Druck durch Beobachtungsvorrichtungen 16 beobachtet
und durch Temperaturregelungsvorrichtungen des Ofens 12,
Ventile 10 und 14 und die Pumpen usw. (nicht gezeigt)
aufrechterhalten, welche zur Bereitstellung der jeweiligen Dispersion
und des Kohlendioxids verwendet werden, so dass das Kohlendioxid
in einem überkritischen
Zustand gehalten wird, wobei eine Temperatur von 70°C und 80
bar verwendet wird. Die Glieder 11, 13 des T-Rohrs
wurden aus Edelstahlrohrleitungen mit einer Innenbohrung von 0,75
mm hergestellt, wobei 0,1 bis 1 mm Innenbohrung auch untersucht
und als geeignet befunden wurden.
-
Am Übergang 15 der
Glieder 11 und 13 des T-Rohrs treffen die jeweiligen
Ströme
der Lösung
und des überkritischen
Kohlendioxids aufeinander und vermischen sich. Das Gemisch aus Lösung und überkritischem
Kohlendioxid fließt
dann die Leitung 17 mit enger Bohrung, welche vom Übergang 15 der
Glieder 11 und 13 stromabwärts verläuft und der Stamm des T-Rohrs ist, hinunter.
Die Länge
der Leitung 17 ist derart, dass zwischen dem Übergang 15 und
einer stromabwärts
liegenden Öffnung 18,
welche das offene Ende der Leitung 17 ist, ein Gegendruck
erzeugt wird, so dass in der Leitung das Kohlendioxid in einem überkritischen
Zustand bleibt, zum Beispiel bei den vorstehend erwähnten typischen
ca. 70°C;
ein Gegendruck von ca. 80 bar ist ein geeigneter Gegendruck.
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Im
beschriebenen Experiment hat die Leitung 17 zwischen dem Übergang 15 und
der Öffnung 18 eine
Länge von
55 cm mit einer Innenbohrung von 0,1 mm.
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Die Öffnung 18 eröffnet in
eine Druck und Temperatur geregelte Umgebung, d. h. in eine Expansionskammer 19,
in welcher die Temperatur- und Druckbedingungen derart sind, dass
sich das Kohlendioxid in einen normalen gasförmigen Zustand ausdehnt; zum
Beispiel sind eine Temperatur von ca. 20°C und atmosphärischer
Druck geeignet. In der Kammer 19 trennt sich eine Coformulierung
aus dem Gelösten
Carbapenem und dem grenzflächenaktiven Mittel
von der Strömung
und sammelt sich in einem Filter 110 in dem Behälter 19 als
feine Teilchen 111 in Nadelform, welche ca. 8 Mikron lang
sind und für pharmazeutische
Zwecke nützlich
sind. Der Druck und die Temperatur in dem Behälter 19 werden durch die
Beobachtungsvorrichtung 112 beobachtet. Überschüssiges Kohlendioxid
und Lösungsmitteldampf treten
aus dem Behälter 19 über einen
Austrittsstutzen 113, welcher zu einem Feinstfilter (nicht
gezeigt) führen
kann, aus. Die Temperatur im Behälter 19 wird durch
eine Heizvorrichtung von bekanntem Typ (nicht gezeigt) geregelt.
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Beispiel 2
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Bezugnehmend
auf 2 wird eine andere Vorrichtung zur Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens
offenbart. In 2 sind Teile, welche jenen von 1 entsprechen,
entsprechend nummeriert (d. h. die Merkmale in 2,
die den Merkmalen 10, 11, 12, usw. in 1 entsprechen,
sind in 2 als 20, 21, 22,
usw. nummeriert) und die Rohrabmessungen, Temperaturen, Drucke,
usw., welche in der Vorrichtung von 2 verwendet
wurden, waren wie vorstehend mit Bezug auf 1 beschrieben.
In der Vorrichtung von 2 hatte die Leitung 27 zwischen dem Übergang 25 und
der Öffnung 28 eine
Länge von
10 cm mit einer Innenbohrung von 0,75 mm, d. h. die gleiche Bohrung
wie die T-Rohrglieder 21, 23.
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Die
Leitung 27 von 2 hat selbst die Form eines
T-Rohrs mit einem Seiteneinlassrohr 214 einer Rohrleitung
mit der gleichen Bohrung von 0,75 mm wie die Leitung 27 selbst.
Eine Rohrleitung mit einer Bohrung von 0,15 mm wurde auch untersucht
und als geeignet befunden. Im Experiment verbindet sich der Seiteneinlass 214 mit
der Leitung 27 an einem Punkt, welcher 3 cm oberhalb der Öffnung 28 am
offenen Ende der Leitung 27 liegt. Man ließ die Vorrichtung von 2 unter
Verwendung der gleichen Materialien wie im Experiment unter Verwendung
der Vorrichtung von 1 und bei der gleichen Temperatur und
dem gleichen Druck laufen, während
verdichteter Stickstoff bei ca. 100 bar durch den Seiteneinlass 214 über das
Ventil 215 eingebracht wurde, wobei der Druck unter Verwendung
der Beobachtungsvorrichtung 216 beobachtet wurde. Der Übergang 217 des
Einlasses 214 und der Leitung 27 und eine kurze Länge des
Einlasses 214 oberhalb des Übergangs 217 liegt
innerhalb des Ofens 22, um zu ermöglichen, dass der Stickstoff
vorgewärmt
vor dem Aufeinandertreffen der Inhalte der Leitung 27 durch
den Einlass 214 eingeführt
wird.
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Der
Behälter 19, 29 der
Vorrichtung von sowohl 1 als auch von 2 kann
geöffnet
werden, um zu ermöglichen,
dass das gesammelte teilchenförmige
Gelöste 111, 211 gesammelt
wird.
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Es
wurde gefunden, dass unter Verwendung der Vorrichtung von 2,
d. h. mit der Einbringung von unter Druck stehendem Gas, das Produkt
Carbapenem 111, 211, welches in dem Behälter 19, 29 abgeschieden
wurde, eine wünschenswerte
Morphologie aufwies, welche sehr kleine nadelförmige Kristalle umfasste, die
in der Länge
von 1 bis 3 Mikron variierten, d. h. die kleiner waren als jene,
welche über Beispiel
1 vorstehend erhalten wurden, und gute Rekonstitutionseigenschaften
aufwiesen. Diese vorteilhafte Bildung von sehr kleinen Kristallen
kann auf das unter Druck stehende Gas zurückgeführt werden, welches einen Gegendruck
in der Leitung 27 erzeugt, so dass eine Teilchenbildung
in einem überkritischen fluiden
Bereich auftritt. Das Verunreinigungsprofil des Arzneistoffsubstanzprodukts
unterschied sich nicht wesentlich von dem des Zufuhrausgangsmaterials und
die Lösungsmittelreste
waren minimal.
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Beispiel 3
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Eine
weitere Vorrichtung der Erfindung ist in 3 gezeigt.
In 3 sind Teile, welche jenen von 1 entsprechen,
entsprechend nummeriert (d. h. die Merkmale in 3,
die den Merkmalen 10, 11, 12, usw. in 1 entsprechen,
sind in 3 als 30, 31, 32,
usw. nummeriert).
-
In
die Vorrichtung von 3 wurden eine Lösung der
Arzneistoffverbindung Nabumeton und überkritisches Kohlendioxid
in eine „T"-Rohranordnung wie
in den 1 und 2 eingebracht, wobei die Innenbohrungen
der Einlassrohre 31, 33 0,75 mm waren. Der gemischte
Strom floss entlang der Leitung 37, welche eine Innenbohrung
von ca. 0,5 mm (1/48 Zoll) aufwies. An einem Punkt 318,
welcher 2,4 cm von dem Übergang 35 lokalisiert
war, verbindet sich ein Seiteneinlass 319 mit der Leitung,
wobei ein „T"-Übergang gebildet wird. Durch
den Seiteneinlass 319 wurde ein Strom aus einer Suspension
eingebracht, welche Exzipienten umfasste, die mit Wasser hergestellt
worden waren. Der Strom dieses Gemisches wird durch das Ventil 320 und
die Beobachtungsvorrichtung 321 geregelt.
-
Unterhalb
des Punktes 318 wird die Länge der Leitung 37 bei
einem praktikablen Minimum gehalten und die Innenbohrung wird auf
0,25 mm verengt. Die Öffnung 38 eröffnet in
die Expansionskammer 39, in welcher der Druck durch die
Beobachtungsvorrichtung 312 beobachtet wird. Die Expansionskammer 39 enthält keinen
Filter, aber an dessen Stelle führt
ein Auslass 322 zu einem Zyklon 323, mit Hilfe
von welchem das teilchenförmige
Produkt 324 gesammelt wird, und zu einem HEPA-Filter 325, durch
welchen der gasförmige
Ausstoß in
die Atmosphäre
austritt.
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Unter
Verwendung der Vorrichtung von 3 wurde
das folgende Experiment durchgeführt. Eine
Lösungsphase
von 16,0 g der Verbindung Nabumeton, welche in einem Gemisch von
80 ml Methanol und 120 ml Aceton gelöst worden war (eine nahezu
gesättigte
Lösung),
wurde mit einer Rate von 3 ml/min in das Glied 31 des „T"-Rohrs eingebracht. Kohlendioxid
wurde in das Glied 33 des „T"-Rohrs mit einer Rate von 10 ml/min
eingebracht. Man ließ das Gemisch
entlang der Leitung 37 fließen, welche das dritte Glied
des „T"-Rohrs war. Der Temperaturregelungsofen 32 wurde
auf 100°C
eingestellt, aber die genaue Temperatur in der Leitung 37 wurde
nicht gemessen, sondern war ca. 55°C und der maximal gemessene
Druck betrug 40 bar.
-
Eine
Suspension, welche 4,0 g Exzipienten wie Matrix bildende Materialien
und grenzflächenaktive
Mittel, gelöst
in und aufgefüllt
auf 200 ml mit Wasser, umfasste, wurde mit einer Rate von 3 ml/min
in die Leitung 37 über
den Einlass 319 eingebracht.
-
Man
ließ das
Gemisch aus der Öffnung 38 am
Ende der Leitung 37 in die Sammelkammer 39, wobei
die Temperatur davon auf ca. 40°C
gesetzt wurde, mit einem Innendruck von atmosphärischem Druck, aussprühen. Das
teilchenförmige
Produkt, welches im Filter 323 gesammelt worden war, war
in der Form von feinen, kugelförmigen
oder halbkugelförmigen
weißen
Teilchen, welche Aggregate einer Coformulierung von Nabumeton und
den Exzipienten mit einer Größe von unter
20 Mikron waren, die im Wesentlichen wasserfrei waren und gute Lösungscharakteristika
aufwiesen. Der Anteil an Nabumeton lag über eine Anzahl von Läufen des
Verfahrens konstant zwischen 78,9 und 80,5% w/w.
-
3 zeigt
auch in schraffierter Ausführung eine
alternative Position für
den Seiteneinlass bei 324 anstelle beim Punkt 318.
Die Anordnung am Übergang 35 ist
ein „X"-Rohrsystem, wobei
die wässrige
Substanz in dem Punkt eingebracht wird, in dem die Lösung und
die überkritische fluide
Substanz aufeinandertreffen. Das Ventil 325 und die Beobachtungsvorrichtung 326 regeln
die Zufuhr der wässrigen
Substanz am Punkt 324. In diesem alternativen Aufbau wird
die Länge
der Leitung 37 zwischen dem Übergang 35 und der Öffnung 318 minimal
gehalten und die Innenbohrung der Leitung beträgt 0,25 mm.
-
Bezug
nehmend auf 4 wird ein Aufbau gezeigt, welcher 41 insgesamt
zeigt, der für
den Übergang 217 von 2 geeignet
ist. Der Aufbau 41 umfasst eine Leitung 42, welche
eine Röhre
ist, z. B. die Leitung 27 von 2, welche
entlang ein strömendes
Fluid (z. B. Kohlendioxid bei 200 bar und 80°C) in der durch den Pfeil ,A' gezeigten Strömungsrichtung
von einer stromaufwärts
liegenden Hochdruck- zu einer stromabwärts liegenden Niederdruckrichtung
fließt.
Es befindet sich eine Begrenzung 43 in der Leitung, welche
eine Verengung (z. B. mit 150 Mikrometern Durchmesser) in der Querschnittsfläche der
Röhre 42 ist.
Im Bereich 4H oberhalb der Begrenzung 43 liegt
das strömende
Fluid bei einem hohen Druck P1 vor und im Bereich 4L unterhalb
der Begrenzung 43 liegt das strömende Fluid bei einem niedrigeren
Druck P2 als P1 vor (z. B. ist P1 200 bar und P2 ist atmosphärischer
Druck). Die Querschnittsfläche
der Begrenzung 43 ist an ihrer engsten Stelle gleich oder
größer als
jene, welche erforderlich ist, um die maximal geplante Strömung des
strömenden Fluids
entlang der Leitung 42 zu ermöglichen, wobei zum Beispiel
mit den Abmessungen der Vorrichtung der 1, 2 und 3 die
geplante maximale Strömungsgeschwindigkeit
3 kg CO2 pro Stunde beträgt.
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Es
ist eine Vorrichtung 45 vorhanden, welche eine Seiteneinlassröhre (z.
B. 0,5 mm Durchmesser) ist, durch welche ein Strömungsregelungsfluid (z. B. Kohlendioxid
bei 200 bar und einer Temperatur von bis zu 200°C) in die Leitung 42 bei
einem Druck von größer als
oder gleich dem Druck P1 in den stromaufwärts liegenden Bereich 44H eingebracht
werden kann. Die Einlassröhre 45 ist
direkt oberhalb der Begrenzung 43 lokalisiert.
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Der
Druck, die Strömungsgeschwindigkeit und
die Temperatur des strömenden
Fluids und des Strömungsregelungsfluids
und andere optionale Bedingungen wie das Vorhandensein von festen
oder flüssigen
Teilchen oder Tropfen (z. B. Eis, Trockeneis oder flüssigem Kohlendioxid)
unterhalb der Begrenzung 43 können durch Beobachtungsvorrichtungen 46, 47, 48 nachgewiesen
werden. Das Ausgangssignal der Beobachtungsvorrichtungen 46, 47 und 48 wird
zu einem Regelungssystem (nicht gezeigt) geleitet und zur Regelung
der Vorrichtung verwendet. Zum Beispiel kann die Zufuhr des Strömungsregelungsfluids
mit Hilfe eines Regelungsventils 49 in der Einlassröhre 45 geregelt
werden. Zum Beispiel kann die Temperatur des Strömungsregelungsfluids mit Hilfe
einer elektrischen Heizvorrichtung oder eines Wärmetauschers geregelt werden.
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Bei
Verwendung wird eine Strömung
des strömenden
Fluids entlang der Leitung 42 geführt und geht durch eine Begrenzung 43.
Ein Strömungsregelungsfluid
wird über
einen Einlass 45 eingebracht. Wenn der Druck P3 des Strömungsregelungsfluids
größer ist
als der Druck P1 in dem stromaufwärts liegenden Bereich 44H,
dann erzeugt die Strömungsregelung
einen Gegendruck gegen den Strom des strömenden Fluids in der Strömungsrichtung.
Dieser Gegendruck verringert die Strömung des strömenden Fluids
und wenn der Druck P3 und die Strömungsgeschwindigkeit des Strömungsregelungsfluids
hoch genug sind, kann die Strömung
des strömenden
Fluids durch die Begrenzung 43 geregelt, minimiert oder
für praktische
Zwecke vollständig unterbrochen
werden, so dass tatsächlich
nur das Strömungsregelungsfluid
durch die Begrenzung 43 fließt.
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Das
Strömungsregelungsfluid
kann vor der Einbringung in den stromaufwärts liegenden Bereich 44 der
Leitung 42 vorgewärmt
werden, zum Beispiel mit Hilfe der Einlassröhre 45, welche durch
einen Vorwärmungsbereich
(nicht gezeigt) vor ihrem Übergang
in die Leitung 42 geführt
wird.
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Obwohl
in 4 der stromabwärts
liegende Bereich 45 der Leitung 42 als eine röhrenförmige Fortsetzung
des stromaufwärts
liegenden Bereichs 44 gezeigt ist, könnte der Bereich 45 genauso
ein Behälter
oder ein anderer Bereich bei einem niedrigeren Druck P2 als P1 sein.
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Zum
Beispiel kann in einer speziellen Form der Vorrichtung 41 der
stromaufwärts
liegende Bereich der Leitung 44H eine Röhre sein, der stromabwärts liegende
Bereich 44L kann ein Expansionsbehälter, wie 19, 29 und 39 der 1, 2 und 3 bei
im Wesentlichen Umgebungsdruck und -temperatur, sein und das Strömungsregelungsfluid
kann verdichtetes Kohlendioxid sein. Der Druck P1 und die Temperatur
T1 im stromaufwärts
liegenden Bereich 44H können
derart sein, dass das Kohlendioxid in einem überkritischen Zustand (T1 > 31°C und P1 > 70 bar) vorliegt. Deshalb kann eine solche
Vorrichtung 41 stromaufwärts liegend lokalisiert sein,
z. B. direkt oberhalb der Öffnung 18, 28, 38.