JP2002532244A

JP2002532244A - 超臨界流体を用いる粒子の製法およびその装置

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Publication number: JP2002532244A
Application number: JP2000589274A
Authority: JP
Inventors: デイビッド・ロイ・メリフィード; クリストファー・エドモンド・バルダー
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2002-10-02
Anticipated expiration: 2019-12-21
Also published as: EP1169117B1; EP1169117B2; ATE306314T1; US6830714B1; CY1105172T1; DK1169117T4; JP4718011B2; EP1169117A1; ES2251250T3; DE69932948D1; WO2000037169A1; DK1169117T3; AU1876100A; GB9828204D0; ES2251250T5; DE69932948T3; DE69932948T2

Abstract

(57)【要約】材料の溶媒中分散物の流れと圧縮可能な流体抗溶媒物質の流れとをその物質が圧縮可能な流体抗溶媒の状態にあるような条件下で混合する、材料の粒子を製造するための方法および適当な装置を提供する。ついで、その混合物をオルフィス（１８）に向かって導管（１７）に沿って流し、そこから圧縮可能な流体抗溶媒物質を圧縮解除し、材料を粒子の状態にて単離する下流領域にその混合物を流す。好ましくは、抗溶媒物質は超臨界流体である。該方法および装置は適当な水性または溶媒をベースとする担体ビヒクルに導入することのできる材料と添加剤との共同処方を生成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、粒子形態の固形材料を製造する方法およびその方法を実施するため
の装置に関する。特に、本発明は、超臨界流体状態の物質を用いるかかる方法お
よび装置に関する。

【０００２】（背景技術）ある特定の圧縮可能な流体、例えば、気体は、抗溶媒として作用できる。「抗
溶媒」とは、有機溶媒のような溶媒と混合するとき、溶媒の溶質を溶解する力を
減少させる物質である。その結果として、抗溶媒を溶媒中における溶質の溶液と
混合する場合、溶質が溶液から沈殿するように溶質の溶解性を減少させることが
できる。例えば、いくつかの圧縮気体、例えば、二酸化炭素は約３０バール以上
の圧力で、抗溶媒として作用することができる。しかしながら、圧縮可能な流体
の抗溶媒効果は、流体が超臨界流体状態にある場合に最も明白である。

【０００３】本明細書で使用される場合、「超臨界流体」とは、同時にその臨界圧力（Ｐｃ
）および臨界温度（Ｔｃ）にあるか、または臨界圧力および臨界温度以上にある
流体である。かかる流体は、そのモル容積および溶媒力が流体の温度および圧力
の変化により有意に改変できるような状態にある。実際の臨界温度および圧力よ
りもわずかに低い流体もまた、かかる特徴を示すことができ、本明細書で使用さ
れる「超臨界流体」なる語はかかる流体も包含する。

【０００４】粒子形態の固形材料の生産における超臨界流体の使用は、広範囲に文書で示さ
れてきた（例えば、Tom J. W.およびDebenedetti P. G., J. Aerosol Sci. 22 (
5), 555-584 (1991)における"Particle formation with supercritical fluids
- A review"を参照）。

【０００５】粒子の生産において超臨界流体を使用する多くの方法が知られている。これら
は、超臨界溶液の急速膨張（the Rapid Expansion of Supercritical Solution
「ＲＥＳＳ」）法（例えば、Tom J. W.およびDebenedetti P.G.（前掲）を参照
）、気体抗溶媒（the Gas Anti-Solvent 「ＧＡＳ」）法（例えば、Gallagher P
. M.ら、"Supercritical fluid science and technology", ACS Symp. Ser., 40
6, p334 (1989)を参照）および超臨界流体を使用する溶液強化分散（the Soluti
on Enhanced Dispersion using Supercritical Fluids 「ＳＥＤＳ」）法（例え
ば、University of Bradford GB 2322326A, PCT/GB94/01426およびPCT/GB95/015
23を参照）を包含する。

【０００６】粒子の生産において超臨界流体を使用する現行のＧＡＳ法は、二酸化炭素のよ
うな超臨界流体を抗溶媒として用いて、溶液からの沈殿によって溶質粒子を単離
する。一般に、それらは、溶質生産物を粒子形成チャンバーから取り出すことが
困難であって、他の欠点があるバッチ法である。急速結晶化法から得られた微粒
子は、これらの方法において超臨界流体に長時間曝露している間に結晶成長する
ことができ、生産物を採集するために必要な減圧サイクルの間に材料への変化が
起こることができる。小さく、よく処理され、かつ制御された粒子、望ましくは
、１ミクロン近くまたは１ミクロン以下の粒子は、上記の型の既知の超臨界流体
ＧＡＳ法を用いて達成することが困難である。ＷＯ９７／３１６９１（Universi
ty of Kansas）は、ＧＡＳ超臨界流体法を用いる粒子沈殿およびコーティングの
方法を開示している。

【０００７】ＲＥＳＳのような方法は、粒子形成前に材料を溶解するための飽和チャンバー
に依存する。これらは、幾時間か持続することのできる半連続的な方法であり、
さらに欠点がある。飽和槽が涸渇すると、得られる溶液は濃度が変化することが
ある。さらに、飽和槽内の材料は、関連する長時間、高温および高圧で物理的形
態の崩壊または変化を受けるかもしれない。

【０００８】ＳＥＤＳ法および装置において、超臨界流体および溶媒の混合物を背圧調節器
を備えた下流の粒子形成容器中に膨張させる。ＳＥＤＳ法は、複合ノズル構造お
よび背圧調節器を含む。

【０００９】本発明の目的は、粒子の生産において超臨界流体を使用する別法の改善された
方法であって、その一部が少なくともこれらの先行技術の方法の問題を解決する
方法を提供することにある。本発明の他の目的および利益は、下記の記載から明
らかであろう。

【００１０】（発明の開示）本発明によると、材料の粒子の生産において圧縮可能な流体抗溶媒物質を用い
る方法であって：材料の溶媒中分散物の流れと、圧縮可能な流体抗溶媒物質の流れとを、その物
質が圧縮可能な流体抗溶媒の状態にあるような条件下で、それらの流れが合わさ
って混合物を形成するように相互に接触させ、ついで、その混合物をそれらの流れが接触する領域から導管のオルフィス開口
部に向かって下流に伸びる導管に沿って流し、その場合、導管中の混合物の圧力
および温度は圧縮可能な流体抗溶媒物質が導管の長さの少なくとも一部において
圧縮された状態を維持するような圧力および温度であり、ついで圧縮可能な流体抗溶媒物質が圧縮解除して気体状態となり、材料が粒子
の状態にて単離される下流領域にその混合物を流すことからなる方法が提供される。

【００１１】第２の態様において、本発明はさらに、本発明の方法を実施するのに適当な装
置を提供する。かかる装置は：材料の溶媒中分散物の流れと、圧縮可能な流体抗溶媒物質の流れとを、その物
質が圧縮可能な流体抗溶媒の状態にあるような条件下で、それらの流れが合わさ
って混合物を形成するように相互に接触させるための手段と、その流れが接触する領域からオリフィスに向かって下流に伸び、それに沿って
混合物を流すことのできる導管と、導管中の混合物の圧力および温度が、物質が導管の少なくとも一部において圧
縮可能な流体抗溶媒の状態を維持するような圧力および温度とする手段と、圧力および温度条件が、圧縮可能な流体抗溶媒物質を圧縮解除し、その材料が
固体として回収されるような領域であって、オリフィスと連絡している下流にあ
る領域とからなってもよい。

【００１２】好ましくは、その圧縮状態において、物質は圧縮可能な流体抗溶媒状態である
。本発明の好ましい具体例において、圧縮可能な流体抗溶媒物質は超臨界流体状
態にあり、物質が減圧する場合、物質は膨張し、気体状態に転換し、材料は固体
として回収される。

【００１３】したがって、本発明の方法の好ましい具体例において、材料の粒子の生産にお
いて超臨界流体を使用する方法であって：溶媒中の材料の分散物の流れおよび超臨界流体物質の流れが互いに接触させら
れて、流れが合わさって、該物質が超臨界流体状態にあるような条件下で混合物
を形成し、次いで、流れが接触するようになる領域から、導管から開いているオリフィス
へ向かって下流に延びている導管に沿って混合物が流され、導管中の混合物の圧
力および温度は、導管の長さの少なくとも一部にわたって該物質が超臨界流体状
態のままであるような圧力および温度であり、次いで、混合物が、該物質が気体状態に転換するような圧力および温度条件で
あって、材料が粒子状態で単離される下流領域中に流される方法が提供される。

【００１４】この好ましい方法を実施するための装置であって：溶媒中の材料の分散物の流れおよび超臨界流体物質の流れを、流れが合わさっ
て該物質が超臨界流体状態にあるような条件下で混合物を形成するように、互い
に接触させる手段、混合物がそれに沿って流れることができる、流れが接触するようになる領域か
らオリフィスに向かって下流に延びている導管、導管中の混合物の圧力および温度を、導管の少なくとも一部にわたって物質が
超臨界流体状態のままであるような圧力および温度にするための手段、圧力および温度条件が該物質が気体状態に転換するような条件であって、材料
が固体として回収されるオリフィスと下流で連絡する領域からなる装置もまた、提供される。

【００１５】本明細書で使用される場合、「オリフィス」なる語は、制限された流量を与え
る出口、開口部または穴、例えば、導管の上流部分よりも狭い導管の一部または
バルブを包含する。本明細書で使用される場合、「圧縮可能な流体抗溶媒物質」なる語は、圧力変
化によってその密度を変化させることができ、物質の目的の材料を溶解できる能
力に変化をもたらす流体を包含する。典型的には、かかる流体は、溶媒よりも低
い材料溶解能を示す。

【００１６】好ましくは、本発明のこの好ましい態様の方法および装置において、混合物は
、オリフィスを通じて、圧力および温度条件が超臨界流体物質が気体状態に転換
するような条件であって、材料が粒子状態で単離される下流領域に流される。本明細書で使用される場合、「分散物」なる語は、材料が溶媒中の溶質として
溶液中にある真の溶液、および材料の固体粒子または液体滴（例えば、分散物の
温度が材料の融点より高い場合）が溶媒中に懸濁している懸濁液（いくらかの溶
解した材料を含有していてもよい）を包含する。「分散した」のような派生語は
相応じて理解される。

【００１７】粒子形成は、流れの混合後のいずれかの地点で方法および装置において起こり
うる。例えば、混合物中、材料は溶媒および／または混合物中に溶解していても
よく、粒子形成はＲＥＳＳ型方法によって起こってもよい。さらにまたは別法で
は、材料は溶媒中に溶解していてもよく、粒子形成は、圧縮可能な流体抗溶媒物
質、特にこれが好ましい超臨界流体物質である場合の抗溶媒効果のために、材料
が溶液から生じるＧＡＳ型方法によって起こってもよい。

【００１８】本発明の方法は、完全に連続的であってもよく、少なくとも一部が、上記で強
調した粒子の生産において超臨界流体を使用する先行技術の方法の問題を克服す
る。飽和チャンバーは必要なく、超臨界流体中の材料の滞留時間を最小にするこ
とができる。本発明の方法は、特に、医薬材料、例えば、薬物材料である材料を用いる使用
に適当である。例えば、該方法は、経口投与形、例えば、錠剤、丸薬などに成形
するために、または粒子吸入のために所定の形態の粒子が必要とされる場合、か
かる材料を加工処理するのに適当である。

【００１９】圧縮可能な流体抗溶媒物質として使用できる適当な物質は、窒素、エタン、エ
チレン、二酸化炭素、一酸化二窒素、六フッ化硫黄、キセノン、およびトリフル
オロメタンおよびクロロフルオロメタン、例えば、クロロトリフルオロ−メタン
のような含ハロゲン炭素化合物を包含する。しかしながら、とりわけ、安価で不
燃性で無毒で、かつ、環境に優しい（申立によると、「温室効果」ガスであるが
）ので、二酸化炭素が好ましく、本発明の方法において好ましい。例えば、約３
０バール以上の圧力、例えば、４０バールまたはそれ以上の二酸化炭素を使用し
てもよい。該物質はリサイクル可能であり、環境汚染を最小にしうる。

【００２０】超臨界流体物質として使用できる適当な物質は、一般に当業者に知られている
物質であり、例えば、上記のようなエタン、エチレン、二酸化炭素、一酸化二窒
素、六フッ化硫黄、キセノン、およびトリフルオロメタンおよびクロロフルオロ
メタン、例えば、クロロトリフルオロメタンのような含ハロゲン炭素化合物であ
る。超臨界流体水もまた、いくつかの応用に使用してもよい。しかしながら、二
酸化炭素がさらに好ましい。超臨界流体物質は、１以上の修飾剤を含んでいても
よく、それは、臨界点または臨界点周辺における超臨界流体の固有の特性を変化
させうる。適当な修飾剤は当該分野で知られており、例えば、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノールおよびアセトンを包含し、もし存在するならば、超臨
界流体物質の２０％までを構成していてもよい。

【００２１】かかる物質の超臨界状態を達成するために適当な温度および圧力条件は、文献
から既知であり、例えば、二酸化炭素の場合、Perry's Chemical Engineers Han
dbookから既知である。典型的には、超臨界流体物質の圧力および温度は、１．
０１Ｔｃ〜４．０Ｔｃおよび１．０１Ｐｃ〜７．０Ｐｃの範囲にあるようである
。例えば、二酸化炭素はＴｃ３１℃およびＰｃ７４バールを有し、超臨界流体状
態を生じるために適当な温度および圧力条件は、３５〜２５０℃および圧力４０
〜３００バール、好ましくは４０〜８０℃および５０〜１２０バール、典型的に
は約７０℃および約８０バールである。

【００２２】材料の融点よりも低い導管および入口の作用温度を用いることが望ましく、そ
れは例えば、圧縮可能な流体抗溶媒物質のＴｃよりも低い温度であってもよい。
また、超臨界流体物質の密度を増加させるためにより低温を用いることが望まし
い。確実に物質が超臨界流体状態にあるための高圧の使用もまた望ましい。特に材料の溶解のために適当な溶媒は、有機溶媒、例えば、酢酸エチルのよう
なＣ_１−５アルキルＣ_１−５アルカノエートエステル、メタノールのようなＣ_１ _−５アルコールおよびアセトンのようなジ−Ｃ_１−５アルキルケトン、水および
その混合液、例えば、メタノール−アセトン混合液のようなアルコール−ケトン
混合液を包含する。例えば、既知のＧＡＳ法において使用されるような他の溶媒
、例えば、ハロゲン化有機溶媒もまた使用してもよい。溶媒は、二相系（液体お
よび蒸気）として導入してもよい。

【００２３】材料の分散物、例えば、溶液に適当な溶液濃度は、実験に基づいて決定されて
もよく、例えば、１〜１０００ｇ／Ｌ、例えば、８０〜２００ｇ／Ｌ、典型的に
は、約１００ｇ／Ｌである。典型的には、溶媒は材料で飽和されるか、またはほ
ぼ飽和されていてもよいが、本発明の方法は飽和されていない希釈溶液でも使用
できる。分散物および混合物中の材料の適当な濃度、例えば、溶液濃度は、実験
に基づいて決定することができる。超臨界流体中における溶媒の存在は、超臨界
物質の溶媒能力を変化させるであろう。溶媒の混合液は、材料の溶解性がかかる
混合液の１の成分中において別の成分中におけるよりも低い場合、かかる溶媒混
合液中における材料の溶液の飽和度が、加工処理または他の考慮から固定させる
ことが望ましい全体の濃度を変化させることなく変化しうるという利点を有する
。アセトンおよびメタノールはどちらも超臨界二酸化炭素と混和できるので、メ
タノール−アセトン混合液が好ましい。

【００２４】例えば、本発明の方法および装置の好ましい具体例において、「Ｔ」字または
「Ｙ」字管系を用いて、材料の分散物および圧縮可能な流体抗溶媒物質、例えば
、超臨界流体物質を互いに接触させ、導管に提供してもよい。例えば、材料は分
散していてもよく、例えば、適当な溶媒、好ましくは、上記のような有機溶媒中
の溶質として溶解していてもよく、温度制御したオーブン中において、溶液は、
Ｔ字またはＹ字管の１つのリムに計量しながら供給されてもよい（本明細書で使
用される場合、「リム」なる語は、「Ｔ」字または「Ｙ」字形状の垂直軸または
側面のアームのいずれかをいう）。温度制御されたＴ字またはＹ字管のもう１つ
別のリムに、圧縮可能な流体抗溶媒物質、好ましくは超臨界流体状態の物質、例
えば、圧縮可能な、好ましくは超臨界の、二酸化炭素を計量しながら供給する。
かかる配置において、Ｔ字またはＹ字の第三のリムは導管を構成する。リムの接
合点は、単純な「Ｔ」字または「Ｙ」字接合点であってもよく、または混合チャ
ンバー、例えば、管の拡大されたものが接合点で提供されてもよい。

【００２５】少なくとも第三のリムにおいて、およびリムの接合点にて、温度および圧力は
物質が圧縮可能な流体抗溶媒状態にあるように、該方法の好ましい形態において
は超臨界状態にあるように維持される。好ましくは、物質は、導管の全長にわた
って、例えば、リムの接合点からオリフィスまで超臨界流体状態のままである。
例えば、好ましい二酸化炭素の場合、上記した典型的に約７０℃および約８０バ
ールが超臨界流体状態を達成するのに適当な温度および圧力条件を代表する。

【００２６】圧縮可能な流体抗溶媒物質、例えば超臨界流体物質：分散物の適当な流速比は
、実験に基づいて決定されうる。５０以下：１、例えば、５０：１〜１０：１の
範囲、例えば典型的には約３０：１〜１５：１の超臨界流体物質：分散物、例え
ば溶液比が好ましい。Ｔ字またはＹ字管のリムの接合点で２つの流れが合流し、
混合が始まる。また、混合が生じ、および／または溶液として持続してもよく、
圧縮可能な流体抗溶媒物質はＴ字またはＹ字の第三のリムに沿って流れる。

【００２７】方法および装置のこの具体例において、オリフィスは導管の下流末端に提供さ
れてもよく、例えば、導管が上記のＴ字またはＹ字管のリムからなる場合、オリ
フィスはリムの接合点から遠方のリムの末端にあってもよい。

【００２８】添加剤および修飾剤の導入本発明の方法のさらなる具体例において、１以上の添加剤および／または修飾
剤を材料、溶媒および圧縮可能な抗溶媒物質の混合物中に導入してもよく、この
目的で装置にかかる添加剤および／または修飾剤の導入のための導入手段を提供
してもよい。かかる１以上の添加剤は液体または固体またはその混合物であって
もよい。例えば、添加剤、特に固形添加剤を適当な担体ビヒクル、典型的には液
体または気体中の分散物（上記のとおり）として導入してもよい。１以上のかか
る添加剤が固体または液体である場合、添加剤導入の実行は、材料および添加剤
の共同処方であることができ、該方法のこの具体例の生産物は、溶質および添加
剤の混合物であってもよい。材料に相対的な添加剤の量および割合は、有利なこ
とに、正確に測定することができる。

【００２９】かかる１以上の添加剤は、本発明の方法および装置における種々の地点で導入
してもよい。例えば、添加剤、例えば、固形添加剤は、適当な担体ビヒクル中の分散物（上
記のとおり）として材料の分散物および／または圧縮可能な流体抗溶媒物質の投
入される流れ中に導入してもよく、装置にこの目的のための適当な導入手段を提
供してもよい。さらにまたは別法では、添加剤（もし使用されるならば、その担
体ビヒクルを含む）は、例えば、投入される前に材料の分散物中に添加剤を溶解
または懸濁することによって、投入される流れの１つまたは両方と混合してもよ
い。

【００３０】さらにまたは別法では、１以上の添加剤を別々に、流れが合流する領域中に導
入してもよく、装置にこの目的のために適当な投入手段を提供してもよい。さらにまたは別法では、かかる添加剤、例えば、固形添加剤をもし使用される
ならばその担体ビヒクルと一緒に、分散物および圧縮可能な流体抗溶媒物質の流
れが互いに接触する領域で、装置中の適当な導入手段を介して分散物および圧縮
可能な流体抗溶媒物質の混合物中に導入してもよい。例えば、溶液および圧縮可
能な流体抗溶媒物質の流れが互いに接触する領域での添加剤の導入手段は、「Ｘ
」字管配置からなり、材料の分散物および圧縮可能な流体抗溶媒物質の各流れは
、例えば、「Ｘ」字管配置の２つの各リムを介して導入されており、添加剤（も
し使用されるならば、その担体ビヒクルを含む）は、「Ｘ」字管の第三のリムを
介してフロー中に導入されてもよく、「Ｘ」字の第四のリムは導管を構成しても
よい。該配置において、オリフィスはリムの接合点から遠方の第四のリムの末端
にあってもよい。

【００３１】さらにまたは別法では、かかる添加剤（もし使用されるならば、その担体ビヒ
クルを含む）は、溶液および圧縮可能な流体抗溶媒物質が合流する領域とオリフ
ィスとの間の導管中において、添加剤を導管中に与えるために配置された装置中
の適当な導入手段を介して分散物および圧縮可能な流体抗溶媒物質の混合物中に
導入されてもよい。例えば、添加剤およびその担体ビヒクル（もし使用するなら
ば）を導管中に導入する手段は、分散物および圧縮可能な流体抗溶媒物質が合流
する地点の下流に配置されたさらなる「Ｔ」字または「Ｙ」字管配置からなって
もよい。例えば、導管は、それに沿って分散物および圧縮可能な流体抗溶媒物質
の混合物が流れるかかる「Ｔ」字または「Ｙ」字管の２つのリムからなってもよ
く、添加剤およびいずれかの流体ビヒクル（もし使用されるならば）は、「Ｔ」
字または「Ｙ」字管の第三のリムを介してフロー中に導入されてもよい。

【００３２】添加剤（もし使用されるならば、担体ビヒクルを含む）は、方法および装置の
、圧縮可能な流体抗溶媒物質が減圧し、例えば、超臨界流体物質が気体状態に転
換し、材料が固体として分離する部分の下流地点で混合物中に導入されてもよい
。

【００３３】かかる添加剤は、製薬技術において理解されるような賦形剤材料であってもよ
い。賦形剤材料は、例えば、担体材料、充填剤またはマトリックス形成材料、例
えば、シリカなどの不活性無機材料、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど
のセルロースおよびセルロース誘導体、糖類、例えば、マンニトールなどの多糖
類、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤（いくつかの界面活性剤は液体で
ある）および他の界面修飾剤を含んでもよい。賦形剤材料は、また、材料の粒子
をコートするコーティング材料を含んでもよい。例えば、分散物が材料の固体粒
子を含有する場合、これらは、例えば、下流領域における混合物の膨張によって
、これが溶液から出現するように溶解した賦形剤でコートされてもよい。

【００３４】担体ビヒクルは、例えば、有機液体のような溶媒または懸濁物質であってもよ
い。担体ビヒクルは、水性流体、例えば、水自体または有機液体との混合液中の
水であってもよい。かかる水性流体は、抗溶媒効果によって混合物からの溶媒材
料の粒子の形成を促進するという有利な効果を有していてもよく、例えば、溶解
した賦形剤に対する良好な溶媒であってもよい。

【００３５】流体担体ビヒクルを使用する場合、担体および添加剤の混合物の組成は、いず
れかの特定の要件を満たすように、例えば、混合物中における所望の割合の賦形
剤材料に溶質を提供するように、実験に基づいて決定されてもよい。賦形剤に対
する材料の割合は、材料および賦形剤の性質に依存して幅広い範囲にわたり変化
してもよく、例えば、ほんの小さな割合の界面活性剤が必要とされうるが、マト
リックス形成賦形剤は、材料と大量の共同処方を構成してもよい。プラシーボ処
方の場合、生産物は１００％賦形剤、例えば、充填剤またはマトリックス形成賦
形剤であってもよい。例えば、賦形剤は、賦形剤：材料比０．０１〜１００：１
で導入されてもよい。いずれかの担体ビヒクル中における添加剤、例えば、賦形
剤の濃度は、特定の目的を満足するように実験に基づいて決定されてもよい。

【００３６】液体または気体である修飾剤を、溶媒、圧縮可能な流体抗溶媒物質またはその
混合物の溶媒能力を調整するために使用してもよく、さらにまたは別法では、添
加剤が導入されうる方法および装置の上記の地点で導入されてもよい。上記のよ
うに、適当な修飾剤はメタノール、エタノール、イソプロパノールおよびアセト
ンを包含する。

【００３７】添加剤、典型的には流体担体ビヒクル中における懸濁液または溶液を材料およ
び圧縮可能な流体抗溶媒物質、特に超臨界流体物質よりなる流れ中に、典型的に
は材料のための溶媒の存在下、物質が圧縮可能な流体抗溶媒状態、例えば、超臨
界流体状態にある条件下で導入され、次いで混合された流れが圧縮可能な流体抗
溶媒物質が減圧する下流領域中に流されることによって、材料および添加剤の混
合物が生じる上記の方法および該方法を実施するための装置は、新規であると考
えられ、本発明のさらなる態様である。

【００３８】圧力と温度の制御本発明の方法における成分の混合物の圧力および温度は、本発明の方法および
装置における種々の技法により制御することができる。一の方法において、混合物の圧力および温度は、添加剤が導入されていてもい
なくても、導管中にて、導管の寸法を、流れが出会う領域とオリフィスの間の導
管の一部または全管にて背圧が生じるような寸法とすることにより維持される。
このような導管の長さは、混合物が導管中にある時間内に導管中にて粒子形成が
生じるような長さとすべきである。例えば、導管はその孔よりも実質的に長い管
とすることができる。例えば、導管の長さは、内孔が０.０１ないし１ｍｍの、０.１ｃｍないし５０
００ｃｍ、好ましくは１ないし１００ｃｍとするのが、本発明の方法に関連して
当該明細書中に記載のフロー条件を用いて背圧を維持するのに適しているが、例
えば、該方法を生産規模に応じて拡大する場合には、他の適当な寸法を実験的に
決定することもできる。もちろん、かかる寸法を規模拡大してもよく、あるいは
このような数本の導管を並行して用いて工業的規模の工程を供給することもでき
る。

【００３９】もう一つ別の技法においては、流れが出会う領域とオリフィスの間、すなわち
、導管中にある混合物の流れの中に加圧気体を導入してもよく、このために適当
な加圧気体導入手段が装置に設けられていてもよい。この技法において、該導管
もまた、その孔よりも長さが実質的に大きな管であってもよい。加圧気体を導入
することで、導管中の混合物の圧力および温度が、圧縮可能な流体抗溶媒物質が
超臨界流体の状態を維持するような圧力および温度である手助けとなり、そのた
め遮蔽することともなり得る背圧調節器の必要性が回避され、機構的に簡単な装
置とすることができる。加えて、加圧気体は導管および／またはオリフィスを遮
断物がなくクリアーを維持する手助けともなり、形成された粒子から溶媒を除去
することもできる。上記したように、導入された加圧気体の圧力により、導管のある部分にて、特
に流れが一緒になる地点と加圧気体が導入される地点の間にて、圧縮可能な流体
抗溶媒物質を超臨界状態に維持するための背圧および温度を生成することができ
る。

【００４０】加圧気体導入手段は、導管中に加圧気体を直接導入するための手段を有してい
てもよい。例えば、この手段は導管に導入するための側方流入口を有していても
よく、それにより加圧気体を導管中に導入することができる。例えば、導管それ自体が、ＴまたはＹ管の２本のリムを含む導管、およびＴま
たはＹの第３のリムを含む側方流入口を含む、「Ｔ」または「Ｙ」字型管の形態
であってもよい。その流入口は分散物の流れと圧縮可能な流体抗溶媒物質、例え
ば超臨界流体が出会う地点とオリフィスの間のどの地点にあってもよく、例えば
、導管の長さに沿ったどの地点にあってもよいが、その側方流入口の位置はオリ
フィス寄りに、例えばオリフィスから流れが出会う地点または添加物が導入され
る地点までの距離の３０％以内の地点であることが好ましい。このオリフィスの
上流地点で加圧気体を導入することにより、加圧気体がオリフィスの上流にて背
圧を生じさせることができ、それにより加圧気体が導入される地点の上流の導管
中の混合物を適当な圧力とすることができ、例えば物質が超臨界流体の状態であ
るようにすることができる。例えば、粒子形成が超臨界流体の環境下で起こるよ
うに、粒子形成が生じる導管の地点より下流に加圧気体を導入することが好まし
い。この地点は実験的に決定することができる。

【００４１】操作工程の間、材料、溶媒、圧縮可能な流体物質および使用するならば添加剤
に対して不活性である加圧気体を用いることができる。例えば、適当な気体は、
窒素、空気または二酸化炭素を包含する。典型的には、例えば、５０−１００バ
ール、例えば約１００バールの圧力の導入気体とすることができる。混合した流
れが冷却される可能性を少なくするために、加圧気体は、混合した流れに導入す
る前に、適当な温度、例えば、導管中の混合物と実質的に同じ温度に予め加熱し
ていてもよい。もう一つ別の制御方法において、上記した工程のいずれかの段階で形成される
成分の流体混合物が上流の高圧から下流の低圧の方向に導管に沿って流れるとし
た場合、その混合物のフローは上流の高圧域と下流の低圧域の間の導管にて制限
され、フロー制御流体はその絞りの上流にある導管に導入され、そのフロー制御
流体の圧力は絞りの上流のフロー流体の圧力と等しいかまたはそれ以上となる。適当には、該装置は絞りを導管中に含んでいてもよく、かかるフロー制御流体
を絞りの上流で側方から導管中に導入するための装置を備えていてもよい。

【００４２】当該方法および装置におけるこの技法は、圧力の異なる２つの領域の間にある
絞りの下流または上流のいずれかでフロー流体の圧力を制御することができる。
この制御方法は汚れに対してあまり感受的でないとすることができ、膨張性のフ
ロー流体の凝縮または固化を妨げる手段を提供することができる。絞りは導管の細くなっている部分であってもよく、例えば、絞りはオリフィス
または弁あるいは導管の上流部よりも細い導管部であってもよい。流速を制御す
るために、導管の絞りの断面は絞りの上流および下流にある導管の部分の間で所
定の圧力差が得られるように、その間のフロー流体が最大フローを得るのに必要
な断面と同じまたはそれ以上の断面でなければならない。

【００４３】絞りは導管のいずれの位置にあってもよく、例えば、流体混合物が流れる導管
に沿った地点、または導管が膨張管と一緒になる地点であってもよい。例えば、
このオリフィスは、本発明の方法および装置におけるオリフィスの上流、適当に
はすぐ上流に、例えば、オリフィスが下流領域と一緒になる地点に設けることが
できる。この手段により、オリフィスの上流の圧力および該オリフィスを通るフ
ローを制御することができる。制御されるべき流速と、制御流体の流速と、絞りの断面域の関係は、技術的計
算法を用いて決定することができる。フロー制御流体は気体または液体のいずれであってもよい。フロー制御流体は
、例えば、圧縮可能な流体抗溶媒物質と同じ物質とすることができる。フロー制
御流体は、例えば、上記した加圧気体を含んでいてもよく、この加圧気体の導入
を該システムを制御するのに用いることができる。

【００４４】フロー制御流体を絞りの上流にあるフロー流体の流れの中に導入し、例えば、
１またはそれ以上の側方流入口により導管中に導入することができる。そのフロ
ー制御流体は絞りのすぐ上流に、またはその上流付近に導入することができる。導管中の成分の混合物を混合する前のフロー制御流体の圧力は、フロー制御流
体がフロー流体中を流れ、例えば、フロー流体が側方流入口に入ることは望まし
くないため、絞りのすぐ上流にあるフロー流体の最大圧力と少なくとも同じでな
ければならない。フロー制御流体の流速を変えることで、絞りの上流にある圧力
はフロー流体の流速とは独立して制御することができる。例えば、フロー制御流
体の流速がゼロである場合、フロー流体の流速を最大とすることができる。

【００４５】フロー制御流体の流速が最大である場合、そのフロー流体の流速は略ゼロであ
って、混合前のフロー制御流体の圧力に依存している。このような状況で、絞り
はフロー制御流体のフローに拮抗してもよく、それでフロー流体の流れを制限す
るために絞りの上流に背圧を形成する。フロー制御流体の圧力が絞りの上流にあ
るフロー流体の圧力よりも上であるならば、そのフロー制御流体は絞りの上流に
ある高圧域と絞りの下流にある低圧域の間の圧力ロックとして機能するであろう
。フロー制御流体の圧力が絞りの上流にある領域の圧力と等しいならば、フロー
流体の流れは生じない。しかし、このような配置は高圧域からの圧力サージを逃
すことが有利である。フロー制御流体の圧力がフロー制御流体の絞りの上流にあ
る領域の圧力よりもわずかに低い場合、フロー流体のブレッドフローが高圧域か
ら低圧域で起こる。

【００４６】ある分散フローが高圧域から低圧域で起こる可能性がある。本発明の装置およ
び方法は分散フローを最小限とするように配置されている。個々のフロー流体およびフロー制御流体の圧力および流速は、装置、例えば、
流体制御の分野にて慣用的な、圧力およびフローセンサー、弁などを用いて制御
することができる。絞りの上流にある高圧域のフロー流体の圧力を制御するため
に、以下の制御機構を流体の流速とは別に用いることができる。圧力センサーをフロー制御流体をフロー流体に導入する地点の上流にある高圧
域に設置することができる。このセンサーのシグナルを用いて、例えば当業者に
明らかな制御システムを用いて、フロー制御流体の流速を制御する。種々の型の
制御システム、例えば、作動弁または制御可能なポンプを用いてフロー制御流体
の流速を制御することができる。別の制御システムもまた当業者に明らかであろ
う。

【００４７】フロー流体の流れの望ましくない凝縮および固化は、膨張による冷却効果とし
て起こり得る。かくして、凝縮または固化を妨げるため、膨張流体に変えるのに
加熱を必要とするかもしれない。膨張流体と加熱流体の直接混合がこの目的を達
成するのに最も確かな方法である。例えば、本発明の方法において、加熱担体流
体を導管に沿って流す混合物中に導入することができる。本発明において、フロ
ー制御流体その自体が加熱担体であってもよく、その温度を凝縮または固化を妨
げるのに選択または調整してもよい。一例として、二酸化炭素が７０℃および１
５０バールで断熱的に膨張すると、その場合、７３バール以下の圧力で液体二酸
化炭素またはドライアイスが形成される。７０℃を大きく越える温度の過剰量の
窒素、空気または二酸化炭素を添加することで、ドライアイスを形成することな
く、大気中に膨張させることが可能である。

【００４８】例えば、フロー流体の流れの中に導入する前にフロー制御流体を予備加熱する
ことができる。フロー制御流体を予備加熱する適当な温度は絞りの下流にあるフ
ロー流体を、例えば、凝縮または固化を存在についてモニターすることで決定す
ることができる。上記した制御方法を一緒にまたは別々に用いてもよい。

【００４９】分散物、圧縮可能な流体抗溶媒物質、添加剤および流体の流入口フロー条件、
および「Ｔ」、「Ｙ」または「Ｘ」字管配置の個々のリムへのフロー制御流体、
導管の長さおよび／または孔、オリフィスの寸法、用いるとすれば添加剤、また
は用いるとすれば加圧気体を導入する導管の位置、ならびに気体を導入する際の
圧力などの、本発明の方法および装置のこのような媒介変数は、分散物の流れと
超臨界流体物質を混合する地点とオリフィスの地点の間の導管に背圧を提供する
ように選択され、導管内の温度で物質が超臨界領域またはその付近であるように
する。例えば、典型的には上記した７０℃の温度にある、好ましくは二酸化炭素
の場合には、約８０バールの背圧が適当である。流入口の条件、例えば、別の流
体および／または加圧気体の流入口の圧力および流入口の速度は、比較的容易に
制御することができ、慣用的手段で提供され、それにより導管内の物質が好まし
い超臨界状態を維持するように、導管内の背圧を容易に逆方向とすることもでき
る。

【００５０】オリフィスおよび下流領域オリフィスは狭い穴の開口端からなっていてもよく、例えば、毛細管、管、例
えば、狭い穴の導管の開口端からなっていてもよい。あるいはまた、オリフィス
は導管の末端に別々に設けられていてもよく、例えば、１またはそれ以上のレー
ザー穿孔された穴として設けられていてもよい。オリフィスは多数のオリフィス
を含むスプレイヘッドの一部を含むものであってもよく、あるいは粒子状固体−
耐久性バルブを含むものであってもよい。オリフィスの下流は、圧縮可能な流体抗溶媒物質が圧縮解除され、それが超臨
界流体である場合には膨張して気体状となり、溶媒が材料から除去されて粒子が
得られるような圧力および温度の条件である下流領域である。個々の適用に適し
た温度および圧力の条件は実験的に決定できるが、典型的には、本明細書にて言
及される下流領域中の超臨界流体物質および溶媒に関する圧力は１〜２０バール
、好ましくは、例えば大気圧付近であり、温度は０〜５０℃であってもよく、例
えば周囲温度付近であってもよい。オリフィスは下流領域中に直接開口していて
もよい。下流領域環境を温めて、過剰の気体状物質により残存溶媒が生成物から
運ばれるようにすることが望ましいかもしれない。本発明の装置中では、下流領
域が膨張チャンバーを含むものであってもよい。

【００５１】本発明の方法において、形成される粒子が収集されるように配置することが望
ましく、本発明の装置には粒子収集のための下流領域が設けられていてもよい。
例えば、装置は粒子収集のための手段、例えば、膨張した気体の流れから粒子を
分離するためのサイクロンおよび／または粒子保持のためのフィルターを含んで
いてもよい。オリフィスから出る混合物は、下流領域において収集される微粒子
を含む。例えば、収集チャンバーからの気体状流出物が流れてもよい膨張／収集
チャンバーから、流出物をかかるフィルターおよび／またはサイクロンに導き、
それにより粒子状生成物を収集してもよい。

【００５２】いくつかの適用例に関して、特に、オリフィスに現れる混合物が水を含む場合
には、例えば、上述のごとく添加物を導入するために水性担体が使用されている
場合には、下流領域中に乾燥手段を設けて溶媒、および特に水を生成物から除去
することが望ましい。適当には、乾燥手段は、下流領域中の粒子を、好ましくは
不活性気体または空気であってもよい加熱された気体の流れに乗せるものであっ
てもよい。したがって、本発明の方法において、水性担体中で運搬される材料を
乾燥させ、水を除去してよく、本発明の装置はこの目的のための乾燥手段を有し
ていてもよい。本発明の装置において、広く知られた噴霧乾燥機をこの目的に使
用してもよく、導管をかかる噴霧乾燥機のインプットフィードラインとして使用
してもよい。例えば、噴霧乾燥機のスプレイヘッドはオリフィスを含むものであ
ってもよく、あるいはオリフィスを慣用的な噴霧乾燥機のスプレイヘッドとして
使用してもよい。かかる構造において、加熱された気体、例えば、オリフィス周
囲の気体の流れを導入するための手段を設けてもよく、気体はオリフィス周囲に
流れ、プロセスにおいて得られた粒子を乗せて乾燥させる。気流、例えば空気流
が粒子の流れを下流膨張チャンバー中に入れるものであってもよい。

【００５３】例えば、オリフィスは膨張チャンバー上部においてスプレイヘッドを含むもの
であってもよく、スプレイヘッドおよび／またはチャンバー上部が適当なヒータ
ーで加熱されるものであってもよい。空気がヒーターおよびスプレイヘッド周囲
を通して吸い込まれてもよく、そこで空気がプロセス中で得られた粒子を乗せる
。空気−粒子懸濁物を膨張チャンバーを通して吸い込んでもよく、そこで懸濁物
が乾燥され、サイクロン分離機中に至る。例えば、下流膨張チャンバーからの流
出口の流れを、サイクロンおよび「ＨＥＰＡ」（高効率粒子空気）フィルターの
ごときフィルターの両方を含むBuchi^TM噴霧乾燥機のごとき噴霧乾燥機／収集機
へと導いてもよい。固体粒子は分離され、サイクロンにて収集されうるが、膨張
により生じた空気および気体はＨＥＰＡフィルターを通って排出される。

【００５４】分散物、圧縮可能流体溶媒、添加物、担体、加圧気体等に接触する本発明の装
置の部分、例えば、装置の「Ｔ」、「Ｙ」または「Ｘ」字型配管はステンレス鋼
のごとき不活性金属または他の不活性材料で構築されていてもよい。例えば、Ｔ
、ＹまたはＸ管は細い穴のあいた鋼鉄製の管であってもよい。実用的な大きさの
穴のあいた管を用いて詰まりを防止することが望ましい。０．１〜１．００ｍｍ
の穴の管が適当であるとわかったが、明らかに、工業的な規模のプロセス用には
、より広い管を用いてもよく、そして／あるいは上記装置を１つまたはそれ以上
平行して使用してもよい。

【００５５】装置は、溶媒および／または圧縮可能流体溶媒物質、例えば、二酸化炭素を回
収するための手段、ならびに所望によりこれを再循環させるための手段を含んで
いてもよい。装置は１またはそれ以上のかかる下流領域を含んでいてもよく、そ
のことにより、例えば、導管上のバルブ配置を介して１の下流領域を別の下流領
域にスイッチすることによる実質的に連続的な装置の操作が可能となる。下流領
域は、滅菌状態の維持が容易であり、大気または湿分での生成物粒子の環境汚染
または汚染物導入の危険性を減少させる閉じたチャンバーであってもよい。適当には、本発明の方法および装置にて処理される材料は医薬材料であっても
よく、本発明の方法および装置を用いて、望ましくは小さな、例えば、約１〜２
０ミクロンの微粒子のごとき物質を単離してもよい。結局、第３の態様において、本発明は、本発明の方法および／または装置を用
いて得られる粒子状製品を提供する。非限定的な実施例のみを用い、本発明の装置を図式的に示す添付図面１、２お
よび３、ならびにフロー制御流体を用いた制御方法を示す図４を参照して、本発
明を説明する。

【００５６】実施例１．図１を参考にして、本発明のプロセスを実行する１の装置を開示する。１重量％の表面活性剤ドクセートナトリウムと混合された有機カルバペネム抗
生物質化合物を溶液濃度１０ｍｇ／ｍｌで酢酸エチルに溶解し、この溶液をポン
プ（図示せず）によりガス計量器１０を経て温度制御オーブン１２中のＴ字管の
１のリム１１へ１ｍｌ／分で流す。計量バルブ１４を介して二酸化炭素を温度制御Ｔ字管のもう１つのリム１３に
流す。この二酸化炭素は気体の高圧源（図示せず）から得る。かかる源から超臨
界プロセスに使用されるように適切な方法で二酸化炭素を供給するための手段は
当該分野においてよく知られている。リム１１および１３、ならびにリム１１お
よび１３の合流点１５において、モニター１６により温度および圧力をモニター
し、個々の分散物および二酸化炭素をデリバリーするために使用される、オーブ
ン１２の温度制御手段、バルブ１０および１４ならびにポンプ等（図示せず）に
より維持して、二酸化炭素が超臨界状態、すなわち温度７０℃かつ８０バールに
維持されるようにする。Ｔ字管のリム１１、１３は内径０．７５ｍｍ，０．１な
いし１ｍｍのステンレス鋼の管からできており、それらは検討されて適当である
ことがわかっている。Ｔ字管のリム１１および１３の合流点１５において、個々の溶液および超臨界
二酸化炭素の流れが出会い、混合される。その後、超臨界二酸化炭素および溶液
の混合物は、リム１１および１３の合流点１５の下流に伸長していて、Ｔ字管の
幹となっている狭い穴の導管１７を流れる。導管１７の長さは、合流点１５と導
管１７の開口端である下流オリフィス１８との間で背圧が発生して導管中で二酸
化炭素が超臨界状態（例えば、上記のように典型的には約７０℃、背圧約８０バ
ールが適当）のままであるような長さである。実験において、導管１７は、合流点１５とオリフィス間は５５ｃｍの長さで、
内径０．１ｍｍの穴を有する。オリフィス１８は圧力および温度制御された環境中、すなわち膨張チャンバー
１９に開口しており、その中では、温度および圧力条件は、二酸化炭素が通常の
気体状態に膨張するような温度および圧力である（例えば、温度約２０℃、大気
圧が適当）。チャンバー１９中において、溶質カルバペネムおよび表面活性剤の
同時処方が流れから分離し、医薬用途に有用な長さ約８ミクロンの針状微粒子１
１１として容器１９中のフィルター１１０に集まる。容器１９中の圧力および温
度はモニター１１２により監視される。過剰な二酸化炭素および溶媒蒸気は容器
１９から排出チムニー１１３を経て排出され、微細フィルター（図示せず）に導
かれてもよい。容器１９中の温度は知られたタイプのヒーター手段（図示せず）
により制御される。

【００５７】実施例２図２を参考にして、本発明のプロセスを実行するためのもう１つの装置を開示
する。図２において、図１の部分に相当する部分に対応した番号を付し（すなわ
ち、図１の１０、１１、１２等に対応する図２の部分は２０、２１、２２等であ
る）、図２の装置に使用する管の寸法、温度、圧力等は図１に関して説明したの
と同じである。図２の装置において、導管２７は、合流点２５とオリフィス２８
との間の長さが１０ｃｍ、内径０．７５ｍｍであり、すなわち、Ｔ字管のリム２
１および２３と同じである。図２の導管２７はそれ自体Ｔ字管の形態であり、導管２７自身と同じ内径０．
７５ｍｍの管である側方導入管２１４を有する。内径０．１５ｍｍの管について
も検討し、適当であることがわかった。実験において、導管２７の開口端におい
てオリフィス２８から３ｃｍのところで側方導入管２１４を導管２７に結合させ
た。約１００バールの圧縮二酸化炭素をバルブ２１５を介して側方導入管２１４
から導入して、モニター２１６を用いて圧力をモニターしつつ、図１の装置を用
いた実験と同じ材料ならびに同じ温度および圧力を用いて図２の装置を作動させ
た。導入管２１４および導管２７の合流点、ならびに合流点２１７の上流の導入
管２１４の短い部分はオーブン２２中にあって、二酸化炭素を導入管２１４から
導入してプレヒートしておき、次いで、導管内容物と出会うようにすることがで
きる。図１および図２両方の装置の容器１９、２９は、収集された粒子状溶質１１１
、２１１が集まることができるように開口していてもよい。図２の装置を用いた場合、すなわち、加圧気体を導入し場合、容器１９９、２
９中に沈降した生成物カルバペネム１１１、２１１は１ないし３ミクロンの種々
の長さの極度に小さい針状結晶からなる望ましい形態であること、すなわち、上
記実施例１で得られたものよりも小さく、復元特性が良好であることがわかった
。この有利な非常に小さい結晶の生成は、超臨界流体領域において粒子形成を起
こさせるような導管２７中の背圧を生じさせる加圧気体によるものであるかもし
れない。薬剤物質生成物の不純物の特徴は、導入した出発材料の不純物の特徴と
有意には異ならず、溶媒残留は最少であった。

【００５８】実施例３本発明のさらなる装置を図３に示す。図３において、図１に対応する部分に対
応した番号を付す（すなわち、図１の１０、１１、１２等に対応する図３の部分
に、図３において番号３０、３１、３２等を付す）。図３の装置において、薬剤化合物ナブメトンの溶液および超臨界二酸化炭素を
、図１および２と同様の「Ｔ」字管中に導入し、導入管３１、３３の内径は０．
７５ｍｍである。混合された流れは内径約０．５ｍｍ（１／４８インチ）の導管
３７を通る。の合流点３５から２．４ｃｍのところのポイント３１８において、
側方導入管３１９は導管につながって「Ｔ」字合流点を形成する。側方導入管３
１９を通って、水を含む賦形剤からなる懸濁物の流れが導入された。この混合物
の流れはバルブ３２０およびモニター３２１により制御される。ポイント３１８の下流の導管３７の長さは実用上最短に維持され、内径は０．
２５ｍｍにまで狭められている。オリフィス３８は膨張チャンバー３９中に開口
し、そこでモニター３１２により圧力が監視される。膨張チャンバー３９はフィ
ルターを含まないが、そのかわり出口３２２がサイクロン３２３およびＨＥＰＡ
フィルター３２５につながっており、サイクロンは粒子状生成物を収集するもの
であり、ＨＥＰＡフィルターから気体排出物が大気中に出る。図３の装置を用いて以下の実験を行った。８０ｍｌのメタノールおよび１２０
ｍｌのアセトンの混合物に溶解された１６．０ｇの化合物ナブメトンからなる溶
液相（ほぼ飽和溶液）を、「Ｔ」字管のリム３１中へ３ｍｌ／分の流速で導入し
た。二酸化炭素を「Ｔ」字管のリム３３中に１０ｍｌ／分の流速で導入した。混
合物を「Ｔ］字管の第３のリムである導管３７に流した。温度制御オーブン３２
を１００℃にセットしたが、導管中の正確な温度は測定せず、約５５℃であり、
測定した最大圧力は４０バールであった。マトリックス形成材料のごとき賦形剤４．０ｇおよび水に溶解され水で２００
ｍｌとされた表面活性剤からなる懸濁物を、導入管３１９を介して導管３１７中
に３ｍｌ／分の流速で導入した。導管３７末端のオリフィス３８から混合物をスプレイして収集チャンバー３９
中に出し、収集チャンバー温度は約４０℃であり、内圧は大気圧であった。フィ
ルター３２３中に収集された粒子状生成物は微細な球状または半球状の白色粒子
であり、ナブメトンおよび賦形剤が同時処方された２０ミクロン以下のサイズの
凝集物であった。ナブメトンの割合はプロセスの作動回数にかかわらず一定で７
８．９〜８０．５重量％であった。さらに図３は、ポイント３１８でなくポイント３２４にある側方導入管に関す
るもう１つの位置を破線の輪郭で示す。合流点３５の配置は「Ｘ」字管システム
であり、水性物質が当該ポイントから導入され、そので溶液と超臨界流体物質と
が出会う。バルブ３２５およびモニター３２６は位置３２４における水性物質の
流入を制御する。このもう１つの構成において、合流点３５とオリフィス３１８
との間の導管３７の長さは最短のままであり、導管内径は０．２５ｍｍである。

【００５９】図４を参考にして、図２の合流点２１７に適した構成全体４１を示す。構成４
１は、パイプ、例えば図２の導管２７である導管４２を含み、その中のフロー流
体（例えば、２００バール、８０℃で二酸化炭素）が矢印「Ａ」で示す方向に高
圧上流から低圧下流へと流れる。導管中に絞り４３があり、パイプ４２の断面積
が狭くなっている（例えば、直径１５０ミクロン）。絞り４３の上流の領域４Ｈ
において、フロー流体は高圧Ｐ１であり、絞り４３の下流の領域４Ｌにおいて、
フロー流体はＰ１よりも低圧Ｐ２である（例えば、Ｐ１は２００バール、Ｐ２は
大気圧）。最も狭い部分において絞り４３の断面積は、導管４２を流れる流体の
最大予想流速を可能にする断面積に等しいかまたはそれより大きいものであり、
例えば、図１、２および３の装置のディメンジョンの場合、予想最大流速は１時
間に３ｋｇのＣＯ_２である。側方導入パイプ（例えば、直径０．５ｍｍ）である手段４５があり、それによ
りフロー制御流体（例えば、２００バール、２００℃までの二酸化炭素）が導管
４２に導入され、圧力は上流領域４４ＨにおけるＰ１よりも高圧かまたはそれに
等しい。導入パイプ４５は絞り４３のすぐ上流に配置される。絞り４３の下流のフロー流体およびフロー制御流体の圧力、流速および温度な
らびに固体または液体粒子もしくは液滴の存在のごとき他の最適条件をモニター
４６、４７、４８により検出してもよい。モニター４６、４７および４８からの
出力シグナルは制御システム（図示せず）を通って、デバイスを制御するために
使用される。例えば、フロー制御流体の流入を、導入パイプ４５中の制御バルブ
４９を用いて制御してもよい。例えば、電気ヒーターまたは熱交換器によりフロ
ー制御流体の温度を制御してもよい。使用に際して、フロー流体の流れは導管４２を流れて、絞り４３を通過する。
フロー制御流体は導入管４５を介して導入される。フロー制御流体の圧力Ｐ３が
上流領域４４Ｈにおける圧力よりも高い場合には、フロー制御流体は流れ方向に
おいてフロー流体の流れに対して背圧を生じさせる。この背圧はフロー流体の流
れを減少させ、フロー制御流体の圧力Ｐ３および流速が十分に高い場合には、絞
り４３を通ってフロー流体の流れが制御され、最小化されあるいは実用的な目的
のためにカットオフされて、事実上フロー制御流体のみが絞り４３を通って流れ
ることもありうる。導管４２の上流領域４４に導入する前に、例えば、導管４２との合流点に到達
する前のプレヒーター領域（図示せず）を通る導入パイプ４５を用いることによ
り、フロー制御流体を前以て温めてもよい。図４において導管４２の下流領域４５は上流領域から続くパイプ様のものとし
て示されているが、領域４５はＰ１よりも低圧のＰ２における容器または他の領
域であっても十分である。例えば、デバイス４１の特別な形態において、導管の上流領域４４Ｈはパイプ
であってもよく、下流領域４４Ｌは図１、２および３の１９、２９および３９の
ごとき周囲圧力および周囲温度の膨張容器であってもよく、フロー制御流体は圧
縮された二酸化炭素であってもよい。上流領域４４Ｈにおける圧力Ｐ１および温
度Ｔ１は、二酸化炭素が超臨界状態であるような温度および圧力であってもよい
（Ｔ１＞３１℃かつＰ１＞７０バール）。それゆえ、かかるデバイス４１は、例
えば、オリフィス１８、２８、３８のすぐ上流にあってもよい。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の方法を実施するための「Ｔ」字型管の典型的な装置を示
す。

【図２】加圧気体を導入すべく側方導入管を設置した「Ｔ」字型管の装置
を示す。

【図３】さらに収集チャンバーを設け、「Ｘ」字型管システムを形成する
装置を示す。

【図４】絞りによりフロー制限流体を用いた図２の合流点２１７の拡大構
成図を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者クリストファー・エドモンド・バルダーイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウスＦターム(参考） 4G075 AA02 AA27 BB02 BB05 CA51 DA02 EB21 EC01 EE01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】材料の溶媒中分散物の流れと、圧縮可能な流体抗溶媒物質の
流れとを、その物質が圧縮可能な流体抗溶媒の状態にあるような条件下で、それ
らの流れが合わさって混合物を形成するように相互に接触させ、ついで、その混合物をそれらの流れが接触する領域から導管のオルフィス開口
部に向かって下流に伸びる導管に沿って流し、その場合、導管中の混合物の圧力
および温度は圧縮可能な流体抗溶媒物質が導管の長さの少なくとも一部において
圧縮された状態を維持するような圧力および温度であり、ついで圧縮可能な流体抗溶媒物質が圧縮解除して気体状態となり、材料が粒子
の状態にて単離される下流領域にその混合物を流すことを特徴とする材料の粒子の製法。
【請求項２】圧縮可能な流体抗溶媒物質が超臨界流体状態下にある物質で
あり、その物質を圧縮解除すると、該物質は膨張して気体状態に変化することを
特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】圧縮可能な流体抗溶媒物質が二酸化炭素を含むことを特徴と
する、請求項１または請求項２記載の方法。
【請求項４】二酸化炭素が約３０バールより大きな圧力状態にあることを
特徴とする、請求項３記載の方法。
【請求項５】二酸化炭素が超臨界状態下にあることを特徴とする、請求項
４記載の方法。
【請求項６】溶媒がＣ_１−５アルキルＣ_１−５アルカノエートエステル、
Ｃ_１−５アルコールおよびジ−Ｃ_１−５アルキルケトン、ハロゲン化有機溶媒、
水およびその混合物から選択される有機溶媒であることを特徴とする、上記した
請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】溶媒が材料で飽和しているか、飽和状態に近いことを特徴と
する、上記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】超臨界流体物質：分散物が５０：１またはそれ以下の割合で
あることを特徴とする、請求項２ないし７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項９】１またはそれ以上の添加剤および／または修飾剤を材料、溶
媒および圧縮可能な流体抗溶媒物質の混合物中に導入することを特徴とする、上
記した請求項のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１０】１またはそれ以上の添加剤が固体であり、分散物として担
体ビヒクル中に導入されることを特徴とする、請求項９記載の方法。
【請求項１１】材料および／または圧縮可能な流体抗溶媒物質の分散物の
流入物の流れ中に添加剤および／または修飾剤を導入することを特徴とする、請
求項９または１０記載の方法。
【請求項１２】添加剤および／または修飾剤をこれを投入する前に一方ま
たは両方の流入物の流れと混合することを特徴とする、請求項９または１０記載
の方法。
【請求項１３】その流れが混合する領域に、１またはそれ以上の添加剤お
よび／または修飾剤を個々に導入することを特徴とする、請求項９または１０記
載の方法。
【請求項１４】分散物および圧縮可能な流体抗溶媒物質の流れが相互に接
触する領域で、１またはそれ以上の添加剤および／または修飾剤をその分散物お
よび圧縮可能な流体抗溶媒物質の混合物中に導入することを特徴とする、請求項
９または１０記載の方法。
【請求項１５】溶液および圧縮可能な流体抗溶媒物質が出会う領域とオリ
フィスの間の導管中にある分散物および圧縮可能な流体抗溶媒物質の混合液中に
、１またはそれ以上の添加剤および／または修飾剤を導入することを特徴とする
、請求項９または１０記載の方法。
【請求項１６】圧縮可能な流体抗溶媒物質を圧縮解除する工程より下流に
ある地点で１またはそれ以上の添加剤を混合物中に導入することを特徴とする、
上記した請求項９または１０記載の方法。
【請求項１７】１またはそれ以上の添加剤が賦形剤材料であることを特徴
とする、請求項９ないし１６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８】流体担体ビヒクル中の添加剤を材料および圧縮可能な流体
抗溶媒物質を含む流れ中に導入し、ついでその混合した流れを圧縮可能な流体抗
溶媒物質を圧縮解除する下流領域に流すことにより、材料および添加剤の混合物
を製造する、材料と添加剤の共同処方を形成する方法。
【請求項１９】導管中の混合物の圧力および温度が、導管の寸法を流れが
出会う領域とオリフィスの間の導管の一部または全管で背圧を生成するようにす
ることで維持されることを特徴とする、上記した請求項のいずれか１つに記載の
方法。
【請求項２０】流れが出会う領域とオリフィスの間の混合物のフロー中に
加圧気体を導入することを特徴とする、上記した請求項のいずれかに記載の方法
。
【請求項２１】混合物のフローを、導管中、上流の高圧域と下流の低圧域
の間で制限し、フロー制御流体を絞りの上流にある導管中に導入し、フロー制御
流体の圧力を絞りの上流にあるフロー流体の圧力と等しいかまたはそれよりも大
きくすることを特徴とする、上記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】加熱担体流体を導管に沿って流れている混合物中に導入す
ることを特徴とする、上記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】下流領域の圧力が大気圧付近であり、温度が０−５０℃で
ある、上記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】乾燥手段を下流領域に設けることを特徴とする、上記した
請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】水性ビヒクルにて運ばれる材料を乾燥手段により乾燥する
ことを特徴とする、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】乾燥手段が下流領域にある粒子を気流にて浮遊させて運ぶ
ことを特徴とする、請求項２４または２５記載の方法。
【請求項２７】この方法にて形成された粒子を集めることを特徴とする、
上記した請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】上記したいずれかの請求項に記載の方法を用いて製造され
る粒子製品。
【請求項２９】材料の溶媒中分散物の流れと、圧縮可能な流体抗溶媒物質
の流れとを、その物質が圧縮可能な流体抗溶媒の状態にあるような条件下で、そ
れらの流れが合わさって混合物を形成するように相互に接触させるための手段（
１１、１３、２１、２３、３１、３３）と、その流れが接触する領域からオリフィス（１８、２８、３８）に向かって下流
に伸び、それに沿って混合物を流すことのできる導管（１７、２７、３７）と、導管（１７、２７、３７）中の混合物の圧力および温度が、物質が導管（１７
、２７、３７）の少なくとも一部において圧縮可能な流体抗溶媒の状態を維持す
るような圧力および温度とする手段と、圧力および温度条件が、圧縮可能な流体抗溶媒物質を圧縮解除し、その材料が
固体として回収されるような領域であって、オリフィスと連絡している下流にあ
る領域（１９、２９、３９）とからなることを特徴とする、請求項１に記載の方法を行うのに適する装置。
【請求項３０】材料の溶媒中分散物の流れと、超臨界流体物質の流れとを
、その物質が超臨界流体の状態にあるような条件下で、それらの流れが合わさっ
て混合物を形成するように相互に接触させるための手段（１１、１３、２１、２
３、３１、３３）、流れが接触する領域からオリフィス（１８、２８、３８）に向かって下流に伸
び、それに沿って混合物を流すことのできる導管（１７、２７、３７）と、導管（１７、２７、３７）中の混合物の圧力および温度が、物質が導管（１７
、２７、３７）の少なくとも一部において超臨界流体の状態を維持するような圧
力および温度とする手段、および圧力および温度条件が、その物質を気体状態に変え、その材料が固体として回
収されるような領域であって、オリフィス（１８、２８、３８）と連絡している
下流にある領域（１９、２９、３９）により特徴付けられる、請求項２９記載の装置。
【請求項３１】材料の分散物および圧縮可能な流体抗溶媒物質を相互に接
触させる「Ｔ」または「Ｙ」字型管システム（１５、２５）であり、導管（１７
、２７）を備えていることにより特徴付けられる、請求項２９または３０記載の
装置。
【請求項３２】材料を「Ｔ」または「Ｙ」字型管の一方のリム（１１、２
１）に計量して供給し、圧縮可能な流体抗溶媒物質を温度制御されたＴまたはＹ
管の別のリム（１３、２３）に計量して供給することができ、ＴまたはＹ管の第
３のリムが導管（１７、２７）を含む、請求項３１記載の装置。
【請求項３３】オリフィス（１８、２８、３８）がリムの接続部（１５，
２５）から遠く離れたリムの末端部にある、請求項３２記載の装置。
【請求項３４】１またはそれ以上の添加剤および／または修飾剤を導入す
るための導入手段（３１９、３２５）により特徴付けられる、請求項２９ないし
３３のいずれか１つに記載の装置。
【請求項３５】導入手段が「Ｘ」字型管配置（３１、３３、３２５、３７
）を含み、材料および圧縮可能な流体抗溶媒物質の個々の流れが「Ｘ」字型管配
置の２つの個々のリム（３１、３３）を介して導入され、添加剤が「Ｘ」字型管
の第３のリム（３２５）を介してフロー中に導入され、「Ｘ」字型の第４のリム
（３７）が導管を含むことを特徴とする、請求項３４記載の装置。
【請求項３６】導入手段が分散物および圧縮可能な流体抗溶媒物質が出会
う地点の下流にある位置にて、さらに「Ｔ」または「Ｙ」字型管配置（３７、３
１９）を含むことを特徴とする、請求項３５記載の装置。
【請求項３７】流れが一緒になる領域とオリフィス（１８、２８、３８）
の間の導管の一部または全部で背圧が形成されるような寸法の導管（１７、２７
、３７）により特徴付けられる、請求項２９ないし３６のいずれか１つに記載の
装置。
【請求項３８】加圧気体を導管（２７）に直接導入するための加圧気体導
入手段（２１４）により特徴付けられる、請求項２９ないし３７のいずれか１つ
に記載の装置。
【請求項３９】形成される粒子を乾燥させるための乾燥手段により特徴付
けられる、請求項２９ないし３８のいずれか１つに記載の装置。
【請求項４０】乾燥手段がオリフィスの回りに加熱気流を導入することを
特徴とする、請求項３９記載の装置。
【請求項４１】粒子を集めるための下流領域を設ける、請求項２９ないし
４０のいずれか１つに記載の装置。